Способ получения устройств для остеосинтеза, устройства и имплантаты для остеосинтеза, изготовленные из полусинтетического гибридного материала, полученного структурной модификацией компонентов природного морского биоматериала

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения полусинтетического гибридного материала из природного гибридного биоматериала. Способ получения полусинтетического природного гибридного биоматериала, который представляет собой перламутровый арагонитовый слой двустворчатых моллюсков, выбранный из группы, состоящей из Pinctada maxima, Pinctada margaritifera, Tridacnae maxima, Tridacnae gigas и других видов Pinctada, который содержит неорганическую фракцию и органическую фракцию, причем способ включает стадию модификации рН и стадию перекрестного сшивания органической фракции указанного природного гибридного биоматериала, в котором стадия модификации рН осуществляется путем погружения природного гибридного биоматериала в ванну с микробиологически контролируемой водопроводной водой, доведенной до температуры кипения до получения искомого рН, стадия перекрестного сшивания осуществляется с помощью перекрестно-сшивающего агента и/или физических агентов, при определенных условиях. Полусинтетический гибридный материал. Способ изготовления устройства или имплантата для остеосинтеза, выполненного из полусинтетического гибридного материала. Устройство или имплантат для остеосинтеза. Вышеописанное изобретение позволяет прилучить материал для остеосинтеза, который может быть сохранен на месте перелома постоянно и является альтернативой металлического материала для остеосинтеза. 4 н. и 5 з.п. ф-лы., 13 пр., 12 ил.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к полусинтетическому гибридному материалу, полученному путем структурной модификации компонентов природного морского биоматериала, в частности, перламутрового арагонитового слоя двухстворчатых морских моллюсков, таких как Pinctada maxima, Pinctada margaritifera, Tridacnae maxima, Tridacnae gigas и другие виды Pinctada. Настоящее изобретение также относится к получению устройств и имплантатов для остеосинтеза из указанного полусинтетического гибридного материала.

Контекст изобретения

Способ, наиболее часто используемый при переломах, за исключением редукции внешними способами, является остеосинтезом, который включает выравнивание раздробленных сегментов с помощью пластин, винтов, гвоздей и наружных фиксаторов, изготовленных из нержавеющей стали или из сплавов титана, кобальта и т.п., таким образом, чтобы иммобилизовать раздробленные фрагменты для образования костной мозоли.

Наличие ортопедического материала на протяжении всего периода консолидации создает новые механические и метаболические условия, так как, с одной стороны, материал для остеосинтеза не имеет тех же механических и физических свойств, что и кости, особенно модуль Юнга, прочность на изгиб, упругость, твердость, плотность, а с другой стороны, материал страдает от коррозионного воздействия соляной среды жидкостей, циркулирующих в организме человека, чье действие высвобождает металлические микрочастицы, ионы и различные соли металлов. За этим следует появление воспалительных явлений, которые могут привести к образованию фиброзной оболочки и могут вызвать боль, отеки, инфекции, свищи, абсцессы, резорбцию кости и секвестры на периферии имплантата, признаки которых могут появиться через несколько месяцев после имплантация материала. Таким образом, у некоторых пациентов, у которых ортопедический материал был имплантирован только 2 года назад, можно было наблюдать в образцах тканей, взятых вокруг материала для остеосинтеза, относительно высокую скорость металлических включений, хроническое воспаление, окислительно-восстановительные реакции, гальваническую коррозию, фиброз, металлоз или некроз тканей, что объясняется деградацией пластин и выделением токсичных металлических ионов, таких как кобальт, алюминий и т.д.

Ввиду металлического характера материала для остеосинтеза, инфекция в участке хирургического вмешательства, как правило, может трудно поддаваться лечению, так как металл является непроницаемым по своей природе и, таким образом, выступает против диффузии лечебного средства. Также оказалось, что во время изгибания пластин для приспособления к топографии контура кости на участке имплантации, происходило образование трещин и надломов, усугубленных действием циркулирующих жидкостей и механических стрессов, за счет разницы в физических и химических характеристиках кости и металла. Кроме того, через несколько месяцев или даже через несколько лет после операции, иногда можно наблюдать миграцию пластин за счет подвижности крепежных винтов, так как в свете природы металла может быть сложно изменить его трибологические свойства. Действительно, любая модификация состояния поверхности металла может сделать его уязвимым к коррозии и может изменить его механические свойства. Для того чтобы улучшить трибологические свойства материала для остеосинтеза и металлических имплантатов, они были покрыты покрытием из гидроксиапатита методом спекания с помощью плазменного факела, для того чтобы получить адгезию кости, образовавшейся из надкостницы, к поверхности раздела во время заживления кости. Тем не менее, в большинстве случаев покрытие высвобождается, и образуется волокнистая ткань, что приводит к подвижности материала для остеосинтеза или имплантатов.

Изначально предполагалось, что материал для остеосинтеза будет удаляться сразу после клинического или рентгенологического подтверждения консолидации перелома. Тем не менее, в значительном числе случаев материал для остеосинтеза остается на месте, так как новая операция для его удаления потребовала бы дальнейшей госпитализации и хирургического вмешательства практически идентичного первому, с обычными осложнениями, связанными с любым хирургическим вмешательством, особенно на кости. Действительно, удаление материала для остеосинтеза оставляет кости с отверстиями и с утонченной корой из-за отсутствия васкуляризации, вызванной давлением пластины. Это приводит к ослаблению участка хирургического вмешательства с возможностью перелома.

Некоторые случаи требуют срочного изъятия материала для остеосинтеза по следующим причинам: жалобы со стороны пациента, локализованная боль, неровность материала, локализованные инфекции, псевдоартроз, миграция и разрыв материала, перелом кости вокруг имплантата, токсичность и аллергия.

Удаление также является практически обязательным условием в случае переломов ключицы, требующих хирургического лечения, из-за подкожной ситуации и наличия сосудов и нервов, таких как плечевое сплетение и подключичная артерия, а также риска псевдоартроза в результате ишемии, вызванной давлением пластины на плоскую кость.

Удаление также имеет важное значение в детской ортопедической хирургии, которая не подчиняется тем же правилам, что и взрослая хирургия; в частности, когда перелом вовлекает эпифизарную-диафизарную область длинной кости, эта область у ребенка включает метафиз, участок соединяющего хряща, ответственного за рост кости. Постоянное присутствие материала для остеосинтеза на этом уровне в течение слишком длительного периода времени приведет к нарушению роста конечности. По этим причинам у детей ортопедический материал удаляют на ранней стадии для того, чтобы избежать этого недостатка. При этом иногда наблюдается псевдоартрозы и переломы, которые вызваны ослаблением кости, не говоря уже об осложнениях, связанных с удалением материала.

Известно также, что во время лечения перелома путем остеосинтеза, процесс консолидации костей изменяется. В самом деле, когда имплантируемые пластины и винты изготовлены из металла, сплава или любого другого материала, необходимо опорожнить гематому перелома, даже если она содержит все остеокомпетентные клетки, а также молекулы, такие как митогенные вещества, факторы роста, такие как TGF-бета, убиквитарные росторегулирующие белки, а также PDGF. Эта гематома также содержит остеоиндуктивные факторы BMP, FGF, IGF, а также важные элементы в виде перецитов, которые при высвобождении из базальной пластинки эндотелия капилляров, поврежденных переломом, участвуют в процессе стимуляции ангиогенеза, синтеза коллагена, протеогликанов и остеокальцина, а также в инициации фагоцитоза.

Отсутствие всех этих факторов будет значительно замедлять образование костной мозоли. Кроме того, учитывая тот факт, что в ходе консолидации остеосинтезированного перелома, ремоделирование должно продолжаться в течение, по меньшей мере, 18 месяцев, а удаление ортопедического материала до этой даты, по какой-либо причине, увеличивает риск осложнений, таких как переломы, псевдоартроз или инфекция.

В заключение отметим, что удаление материала для остеосинтеза требует нового хирургического вмешательства на участке, который уже пострадал от травмы с последующим первым хирургическим вмешательством на кости и окружающих тканях, что приводит к образованию рубцовых изменений, которые нарушают полное восстановление исходной анатомии и мешают детекции анатомических структур. Все это идет вразрез с определением остеосинтеза, который представляет собой маневр, состоящий из консолидации раздробленной кости в анатомическом положении без риска выхода из строя имплантата, всё это, невзирая на итоговые социально-экономические последствия.

Таким образом, существует реальная потребность в материале для остеосинтеза, который оптимально регулируется на месте перелома, который может быть сохранен на этом месте постоянно и который предлагает альтернативное решение проблем, связанных с присутствием и/или удалением существующего металлического материала для остеосинтеза, таких как выброс токсичных веществ, металлоз перипротезных тканей, системные эффекты и ослабление костей.

Авторы настоящего изобретения показали, что материал для удовлетворения этих потребностей может быть получен из природного гибридного биоматериала, которым является перламутровый арагонитовый слой двустворчатых моллюсков, выбранных из группы, включающей Pinctada maxima, Pinctada margaritifera, Tridacnae maxima, Tridacnae gigas и другие виды Pinctada. Они также доказали, что этот биоматериал может быть использован для получения устройств и имплантатов для остеосинтеза, таких как: пластины и винты для остеосинтеза, клинья для остеотомии, ушной дренаж, интерсоматические клинья и кейджи, интрамедуллярные гвозди, плечевые и бедренные головки, суставные полости, большеберцовые плато, мыщелки бедренной кости, тела позвонков, semi-maxillaries, кости цепи слуховых косточек, хирургические анкеры для восстановления связок и/или сухожилий, шины для остеосинтетической репозиции оскольчатых переломов с малыми фрагментами, удерживающих мембрану винтов и зубных имплантатов, действующих в качестве постоянных аутологичных трансплантатов.

Перламутровые арагонитовый слой двустворчатых моллюсков, выбранных из группы, включающей Pinctada maxima, Pinctada margaritifera, Tridacnae maxima, Tridacnae gigas и других видов Pinctada представляет собой органический и неорганический композитный материал биогенного происхождения и гибридной структуры. Фактически перламутровый арагонитовый слой этих двустворчатых моллюсков представлен в виде многоуровневой архитектуры, чередующей минеральный компонент, состоящий из нанокристаллов арагонита, карбоната кальция кристаллизованного в орторомбической системе, организованных в виде листов, и органического компонента, состоящего из линейных и разветвленных биополимеров организованных в трехмерной решетке. Эта сборка дает биоматериал ламеллярной архитектуры особенно подходящей для поглощения и распределения сил и воздействий, противодействующих излому.

Было показано, что прочность пластинчатой структуры связана с органическим компонентом, а жесткость - с минеральным компонентом, и что полимеры представляют собой идеальную структуру для поглощения и отвода энергии разрушения. Тем не менее, процесс развития и роста створок, в особенности перламутрового арагонитового слоя, может быть модифицирован за счет эндогенных факторов, таких, как физиология и патофизиология, которые отличаются от одного моллюска к другому, и экзогенных факторов, таких как биотоп, вариации в морской среде, температура воды, состав зоопланктона и фитопланктона, агрессии патогенных агентов и хищников.

Это приводит к изменению макро-, микро- и нанометрового архитектурного расположения компонентов и, следовательно, качества арагонита, что повлияет на механические свойства, которые, по этой причине, не являются воспроизводимыми от одной створки к другой.

Путем конструирования было показано, что расположение структур в соотношении 10/1, то есть отношение 400 нанометров жестких структур на 40 нм мягких структур, составляет стандарт для производства гибридных ламеллярных структур, что приводит к получению биоинспирированных синтетических материалов арагонитового типа, воспроизводящих альтернативную организацию органических-неорганических поверхностей контакта, для получения трехмерного материала, такого как морской арагонит вышеупомянутых моллюсков.

Кроме того, особый характер органической решетки, разделяющей и объединяющего неорганические листы арагонита, заключается в том, что она имеет сообщающиеся поры разного диаметра, сообщающиеся по всей ее толщине, и придающие ей непрерывную пористость и открытую пористость с открытыми порами.

Кость представляет собой вязкоупругий материал, вязкий характер которого обусловлен наличием интерстициальных жидкостей, пропитывающих кость, и, в частности, биополимеров, таких как коллагены, глюкозаминогликаны и протеогликаны, входящие в ее состав.

Вязкоупругие свойства более значительны в свежей кортикальной кости, другими словами, у кости, пропитанной интерстициальными жидкостями (плазма, сыворотка крови и т.д.), чем у сухой кости. То же самое относится к перламутровому арагонитовому слою моллюсков, объекту настоящего изобретения, который даже в сухом состоянии содержит от 2 до 3% воды, в основном расположенной в биополимерных слоях, из которых состоит слой.

Во французском патенте 09 54066 и патенте США № 8 485 458 дано описание того, что органическая часть перламутрового арагонитового слоя двустворчатых моллюсков, выбранных из группы, включающей Pinctada maxima, Pinctada margaritifera, Tridacnae maxima, Tridacnae gigas и других видов Pinctada, содержит диффундируемые и растворимые молекулы, обладающие остеогенными свойствами, которые участвуют в росте и минерализации кальцифицированных тканей. Слой также содержит биополимеры, состоящие в основном из коллагенов I и II типа, низкомолекулярных гликопротеинов, из которых некоторые относятся к факторам роста, цитокинам и другим остеокомпетентным молекулам, участвующим в регенерации кости и/или хряща. Эта органическая фракция также содержит почти все аминокислоты, в частности, аргинин, глицин, аспарагиновую кислоту, молекулы, обладающие свойствами хемотаксиса, благоприятствующие адгезии клеток, а также металлоферменты, металлопорфирины, металлопротеиды, молекулы, участвующие в многочисленных метаболических реакциях в процессе остеогенеза. Кроме карбоната кальция, минеральная фракция также содержит многочисленные минеральные вещества, а также металлы, участвующие в биосинтезе кальцифицированных тканей.

Авторы изобретения показали (CR Acad. Sc. Paris 1988, C.R. Acad. Sc. Paris 1989, CLINICAL MATERIAL 0267-6605/90/S03-50 1990), что биоматериал закрепляется во внутрикостном участке, образуя плотную спайку с принимающей костью. Кроме того, активные молекулы, содержащиеся в арагоните вышеупомянутых моллюсков не имеют цитотоксического эффекта, у них отсутствует мутагенный эффект и отсутствует системный эффект, их взаимодействие оказывает влияние только на потенцирование и стимулирование локальных факторов рубцевания и регенерации костной ткани.

С помощью биомеханики, то есть исследования механических свойств костей, было продемонстрировано, что существует тесная связь между трехмерной структурой костей, их анатомическим расположением и функциями. Пространственные и временные ответы, таким образом, были адаптированы к внутренним и внешним силам и напряжениям, нагрузки, приложенные к костным структурам, различаются в зависимости от их функций и их анатомического позиционирования.

Механические свойства костей, таким образом, отличаются в зависимости от их формы, их функции и их отношения к различным уровням опорно-двигательного аппарата. Значения различных типов показателей прочности, таких как модуль Юнга, разрывная прочность на изгиб и сдавливание, относительное удлинение при разрыве, таким образом, варьируют в зависимости от того, применены ли они к длинным трубчатым костям, таким как бедренная кость, берцовая кость, малоберцовая кость, плечевая кость, лучевая и локтевая кость, к коротким костям, таким как кости запястья, пясти, предплюсны и плюсны, к скелетным массам, таким как тела позвонков, кости таза и к плоским костям, таким как кости лица и черепа, а также ключицы и лопатки.

Хорошо известно, что поведение на границе раздела между костью и остеосинтетической пластиной или имплантатом является нелинейным и, что приложенные нагрузки динамичны. Поэтому поведение устройства для остеосинтеза будет отличаться в зависимости от анатомического расположения рассматриваемой кости.

Кроме того, было показано, что арагонит створок указанных моллюсков имеет механические свойства, для которых измеряемые параметры (модуль Юнга, разрывная прочность на изгиб и сдавливание), имеют значения, которые значительно различаются и четко зависят от географического происхождения, биотопа, изменения в морской среде, температуры воды и состава зоопланктона и фитопланктона. Можно заметить, что существует соответствие между масштабами разнообразия значений этих параметров и механическими свойствами кости, в зависимости от его функции и ее расположения, как описано выше.

Для изготовления устройств и/или имплантатов для остеосинтеза из арагонита створок указанных моллюсков, авторы изобретения предлагают выбирать их, в зависимости от их происхождения и условий культивирования, из популяций, имеющих значения механических параметров, совместимые с и адаптированные для целей предполагаемых устройств и имплантатов для остеосинтеза.

Авторы настоящего изобретения показали, что активность остеокластов у источника костной реорганизации, проходила также и у биоматериала, на границе раздела между костью и биоматериалом, но была ограничена по времени, и сочеталась с сопутствующей активностью аппозиции кости, вновь образованной остеобластами. Другими словами, это биологическое явление подтверждает остеомиметический характер биоматериала и объясняет, почему на внутрикостном участке биоматериал присоединяется к принимающей кости.

Физиологически наблюдается высвобождение и стимуляция, in situ, всех клеточных сигналов и молекул, необходимых для индукции биологического каскада, участвующего в реорганизации поврежденной ткани хозяина.

Более того, в области одонтостоматологии, где после экстракции распространены потери вещества, а также при парадонтитах, при которых было предложено использовать заменитель кости, метод заключается в использовании резорбируемых или нерезорбируемых мембран, которые требуют применения удерживающих винтов, в большинстве случаев из титана или нержавеющей стали, для того, чтобы удерживать мембраны на месте и сформировать пространство, необходимое для защиты заменителя костной ткани под мембраной. Известно, что удерживать материал заполнителя кости на участке сложно, особенно если он имеет форму гранул, так как материал выталкивается через линию надреза или фиброзную слизистую оболочку. Для того чтобы сохранить материал наполнителя и мембрану на месте, мини-винты, изготовленные из титана, используются для образования пространства над заполняемой зоной. Протокол включает удаление этих винтов после рубцевания и регенерации кости, с абляцией мембраны, в случае нерезорбируемости.

Подобным образом в оральной имплантологии, где большинство имплантатов из оксида титана и циркония, наблюдаются такие же биологические признаки как и в случае материалов для остеосинтеза и винтов фиксации, признаки которых указаны выше.

По этим причинам, авторы настоящего изобретения разработали новый полусинтетический гибридный материал, делающий возможным изготовление устройств и имплантатов для остеосинтеза, предназначенных для постоянного нахождения на месте участка перелома, таких как: пластины и винты для остеосинтеза, клинья для остеотомии, ушной дренаж, интерсоматические клинья и кейджи, интрамедуллярные гвозди, плечевые и бедренные головки, суставные полости, большеберцовые плато, мыщелки бедренной кости, тела позвонков, semi-maxillaries, кости цепи слуховых косточек, хирургические анкеры для восстановления связок и/или сухожилий, шины для остеосинтетической репозиции оскольчатых переломов с малыми фрагментами, удерживающих мембрану винтов и зубных имплантатов, действующих в качестве постоянных аутологичных трансплантатов.

Таким образом, настоящее изобретение относится к полусинтетическому гибридному материалу, которым является перламутровый арагонитовый слой двустворчатых моллюсков, выбранных из группы, включающей Pinctada maxima, Pinctada margaritifera, Tridacnae maxima, Tridacnae gigas и другие виды Pinctada, где указанный полусинтетический гибридный материал содержит неорганическую фракцию и поперечно-сшитую органическую фракцию, имеющую рН от 7 до 7,4. Настоящее изобретение также относится к способу получения этого материала путем структурной модификации натурального гибридного биоматериала, которым является перламутровый арагонитовый слой двустворчатых моллюсков, выбранных из группы, включающей Pinctada maxima, Pinctada margaritifera, Tridacnae maxima, Tridacnae gigas и другие виды Pinctada. Настоящее изобретение также относится к способам получения устройств и имплантатов для остеосинтеза.

Подробное описание изобретения

В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к полусинтетическому гибридному материалу, который является перламутровым арагонитовым слоем двустворчатых моллюсков, выбранных из группы, включающей Pinctada maxima, Pinctada margaritifera, Tridacnae maxima, Tridacnae gigas и другие виды Pinctada, где указанный полусинтетический гибридный материал содержит неорганическую фракцию и сшитую органическую фракцию, имеющую рН от 7 до 7,4. Благодаря своему химическому составу и своим вариабельным структурным свойствам, которые зависят от характеристик места происхождения и культивирования, полусинтетический гибридный материал согласно изобретению имеет, в частности, по сравнению с материалом из титана или стали, подходящие механические свойства, совместимые с различными типами кортикальной кости.

Полусинтетический гибридный материал имеет слоистую структуру, т.е. суперпозицию неорганических фракций и органических фракций. В частности, органическая фракция не имеет минеральных включений.

Полусинтетический гибридный материал не синтезируется, а получается путем модификации текстурных и структурных свойств перламутрового арагонитового слоя двустворчатых моллюсков, выбранных из группы, включающей Pinctada maxima, Pinctada margaritifera, Tridacnae maxima, Tridacnae gigas и других видов Pinctada, в частности, модификации рН и сшивки органического слоя.

Значение рН полусинтетического гибридного материала согласно изобретению измеряют в аликвоте материала, превращенного в порошок и диспергированного в воде. Значение рН полусинтетического гибридного материала по изобретению близко к рН биологических жидкостей и внутренней среды (которая находится на уровне около 7,4), и это позволяет устройствам и/или имплантатам для остеосинтеза из этого материала хорошо переносится больными и подвергаться совершенной биологической интеграции. Кроме того, такой рН создает условия для индукции поперечной сшивки биополимерных цепей органической фракции гибридного материала.

Сшивание характеризуется разнонаправленными взаимосвязями цепей линейных и разветвленных биополимеров, составляющих указанную органическую фракцию. Сшивание вызывает высокую энергию связи, увеличение поверхностной энергии и, как следствие, увеличение липкости и гидрофильности полусинтетического гибридного материала по изобретению. Также целью является повышение устойчивости органической фракции биоматериала к коррозионному воздействию биологических жидкостей, за счет снижения ее растворимости и препятствия ее старению, а также к действию механических напряжений, которым подвергается биоматериал.

Эти структурные модификации также создают условия для пропитки устройства и/или имплантата для остеосинтеза, полученных из полусинтетического гибридного материала согласно изобретению, с помощью биологических жидкостей и/или композиций, содержащих фармацевтически активные вещества.

Изобретение также относится к способу получения полусинтетического гибридного материала из натурального гибридного биоматериала, который содержит неорганическую фракцию и органическую фракцию, причем указанный способ включает этап изменения рН и стадию перекрестного сшивания органической фракции упомянутого гибридного биоматериала.

В способе согласно изобретению, природный гибридный биоматериал представляет собой перламутровый арагонитовый слой двустворчатых моллюсков, выбранных из группы, включающей Pinctada maxima, Pinctada margaritifera, Tridacnae maxima, Tridacnae gigas и другие виды Pinctada.

Механические тесты, проведенные на образцах арагонита из рассматриваемых двустворчатых моллюсков, среди прочего включающие определение модуля Юнга или разрывного усилия, показали, что этот биоматериал имеет, в зависимости от его географического происхождения и условий культивирования, широкий диапазон значений, совместимых с изготовлением материала и имплантатов для остеосинтеза в зависимости от их назначения, то есть типа соответствующей кости.

Для гарантии того, что в зависимости от изначально обнаруженных происхождения и условий культивирования, наблюдаемые механические свойства биоматериала сохранятся около средних значений, совместимых с его применением в качестве материала и/или имплантата для остеосинтеза для соответствующего типа кости, следовательно, необходимо было найти способ, способный конструктивно усиливать биоматериал таким образом, чтобы его существенные механические свойства сохранялись в соответствии с целью изготовления устройства и/или имплантата для остеосинтеза.

В соответствии со слоистым гибридным характером арагонита вышеуказанных моллюсков, авторы настоящего изобретения, таким образом, предлагают подвергнуть биополимерный компонент конкретной полимерной обработке, для того, чтобы изменить структуру арагонита так, чтобы усилить его механические свойства.

Действительно, в области инженерии и, в частности, в области химии полимерных пластмасс, было показано, что перекрестное сшивание консолидирует механические свойства. Поэтому авторы настоящего изобретения предложили способ поперечной сшивки, в частности, с помощью рибофлавина, коллагеновых фракций протеогликанов и гликозаминогликанов в органической фракции створок процитированных моллюсков, путем поперечного сшивания корнеального коллагена, который является биологической фибриллой, соединенной ковалентными связями.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что для использования естественного гибридного биоматериала при изготовлении устройств и/или имплантатов для остеосинтеза важно консолидировать его исходные механические свойства путем перекрестного сшивания цепей биополимеров, входящих в состав органической фракции биоматериала. Для осуществления этого в первую очередь было необходимо снизить его рН, который, как правило, составляет от 9 до 12, до уровня от 7 до 7,4, близкого к значениям pH циркулирующих биологических жидкостей, что благоприятно скажется на переносимости и биологической интеграции устройства для остеосинтеза и/или имплантата на и в месте получения.

В соответствии с конкретным воплощением, стадия модификации рН осуществляется путем погружения в ванну с микробиологически контролируемой водопроводной водой, доведения до кипения, например, в смеси равных частей микробиологически контролируемой водопроводной воды и осмосной воды, до достижения искомого рН. Обработка длится, например, в течение от 60 до 180 минут, предпочтительно от 60 до 120 минут. Значение рН может быть измерено в аликвотах биоматериала, превращенного в порошок, и диспергированного в воде.

В соответствии с конкретным воплощением, стадию перекрестного сшивания проводили с помощью сшивающего агента, такого как рибофлавин, витамин С, полиол, такой как маннит, и/или с помощью физических агентов, таких как ионизирующее излучение.

Изобретение также относится к способу получения устройства или имплантата для остеосинтеза, выполненного из полусинтетического гибридного материала, определенного выше. Указанный способ включает следующие стадии:

а) выбор створок, предварительно подвергнутых обнажению их перламутрового арагонитового слоя, из моллюсков, выбранных из группы, включающей Pinctada maxima, Pinctada margaritifera, Tridacnae maxima, Tridacnae gigas и другие виды Pinctada;

b) вырезания предварительных форм и получение материала для остеосинтеза, при необходимости, после цифрового моделирования;

c) изменения рН и перекрестного сшивания; и

d) модификации состояния поверхности;

порядок стадий b) и c) является несущественным.

Стадия а) включает выбор створки моллюска в соответствии с его происхождением и условиями его культивирования, а также в соответствии с целью предусматриваемого материала для остеосинтеза, причем эта створка, имеет толщину и физическую и структурную целостность, которые позволяют получить предварительно форму с размером, адаптированным для предполагаемого устройства, которое необходимо вырезать из предварительно обнаженного перламутрового арагонитового слоя.

Для обнажения перламутрового арагонитового слоя, периостракум и внешний призматический кальцитовый слой шлифуются истиранием, в частности, с помощью мелкозернистого алмазного круга, например, со скоростью 3000 оборотов в минуту под струей воды. Толщина измеряется с помощью штангенциркуля. Физическая и структурная целостность арагонитового слоя выбранной створки проверяется в оптической камере, например, с помощью источника света, 500 Вт галогенной лампы.

Створка затем обрабатывали щеткой и промывали под струей микробиологически контролируемой водопроводной воды при температуре 55°С.

Стадия b) вырезания и изготовления включает в первой фазе вырезание предварительной формы, предназначенной для изготовления устройства для остеосинтеза в соответствии с предварительно отпечатанными контурами, на одной или другой из поверхностей створки, до размеров указанных устройств.

В соответствии с подходящим воплощением, эту фазу разрезания стадии b) осуществляли с помощью струи воды, заряженной абразивом. Разрезание струей воды заряженной абразивом имеет преимущество, которое заключается в том, что она не вызывает вибраций, которые могут вызвать образование микротрещин, а также не вызывает экзотермических реакций, способных деградировать гибридный материал.

Предпочтительно, абразив будет состоять из зерен арагонита, тем самым предотвращая загрязнение материала материалом другой природы.

Например, разрезание может быть осуществлено следующим образом: указанную створку помещают в подходящие удерживающие рамы, которые закреплены на ленте режущего устройства, например, с 5 осями, с использованием струи воды, заряженной абразивом. Абразив может состоять из зерен арагонита с размером от 0,1 до 200 мкм. Вода, заряженная абразивными зернами, пульсирует при давлении от 4000 до 6200 бар, с помощью фокусирующей пушки диаметром от 0,50 до 1,2 мм, и режущими соплами диаметром от 0,12 до 0,40 мм.

Второй этап стадии b) включает производство с помощью прецизионного шлифования или обточки устройств и/или имплантатов для остеосинтеза, необязательно, после цифрового моделирования, позволяющего использовать эти данные станками с цифровым управлением.

В соответствии с конкретным воплощением, возможная зона вставки моделируется цифровым образом на основании анатомических компонентов, так чтобы геометрия внутренней поверхности получаемого устройства или имплантата для остеосинтеза была приспособлена как можно ближе к топографии этой зоны. Устройство или имплантат для остеосинтеза, таким образом, получают гомологичным образом для правой или левой конечности.

Согласно другому предпочтительному воплощению, чертежи и эскизы устройств преобразуются в цифровую форму для изготовления с помощью обточки или прецизионного шлифования.

Фаза производства прецизионным шлифованием или обточкой на стадии b) может быть осуществлена, в соответствии с конкретным воплощением, с помощью станков с цифровым управлением с использованием алмазного или керамического абразивных ротационных инструментов.

В соответствии с другим конкретным воплощением, для рассматриваемых устройств, фаза прецизионной шлифовки поверхности на стадии b) может быть осуществлена микроразрезанием струей станка с заряженной водой.

Стадия с) модификации рН и перекрестной сшивки включает изменение физических и химических свойств гибридного материала.

В соответствии с конкретным воплощением, модификацию рН на стадии с) проводили путем погружения в ванну с микробиологически контролируемой водопроводной водой, доводили до кипения, например, в смеси равных частей микробиологически контролируемой водопроводной воды и осмосной воды, до достижения искомого значения рН. Обработка может продолжаться, например, в течение от 60 до 180 мин., предпочтительно в течение от 60 до 120 минут.

В соответствии с конкретным воплощением, перекрестное сшивание на стадии с) проводили с помощью сшивающего агента, такого как рибофлавин, витамин С или полиол, такой как маннит. Обычно перекрестное сшивание проводят при температуре выше 20°C. В случае использования рибофлавина, за пропиткой гибридного биоматериала рибофлавином преимущественно проводится актиническое воздействие УФ-А. Сшивание также может быть получено с помощью физических агентов, таких как ионизирующее излучение.

Авторы настоящего изобретения предпочитают действие рибофлавина, или витамина В2, в качестве перекрестно-сшивающего агента, в силу его фармакологических, биохимических и физических свойств. Действительно, рибофлавин очень легко выдерживает стерилизацию и заморозку и стимулирует клеточный метаболизм. Рассматриваемый в качестве фактора роста клеток, рибофлавин участвует в синтезе белков, углеводов и липидов и обладает мощными антиоксидантными свойствами, которые противодействуют свободным радикалам, производимым актиническим действием во время перекрестного сшивания. Таким образом, должно быть видно, что применение водорастворимого рибофлавина оказывает воздействие не только изменения структуры полусинтетического материала, но и на придание ему новых фармакологических свойств, полезных для регенерации костной ткани и рубцевания.

Стадия d) включает изменение состояния поверхности указанного устройства или имплантата для остеосинтеза с применением четырех последовательных обработок пескоструйной обработкой, очисткой с помощью ультразвука, криогенной техникой, а также применением наночастиц. Цель заключается в том, чтобы с одной стороны, улучшить трибологические свойства, особенно прочные связи ковалентного типа в источнике агрегации наночастиц и их взаимодействие с принимающей средой, а с другой стороны, увеличить соотношение поверхность/объем между устройством и раздробленной кортикальной костью для того, чтобы обеспечить стабильность их, и, наконец, чтобы способствовать освобождению растворимых остеогенерирующих молекул, которые активируют локальные факторы остеогенеза, содержащиеся в них.

В соответствии с конкретным воплощением, пескоструйная обработка на стадии d), включает модификации состояния поверхности устройства или имплантата для остеосинтеза с целью улучшения закрепления его на кости.

Например, оно может быть осуществлено следующим образом: упомянутое устройство помещается в пескоструйный аппарат и обрабатывается последовательным распылением, при помощи системы избыточного давления, предпочтительно зерен арагонита с размером от 25 до 70 мкм, приводимых в движение с помощью круглых пескоструйных сопел размером 0,8 мм, и с помощью зерен арагонита размером от 20 до 250 мкм, приводимых в движение с помощью сопел размером 1,2 мм, при давлении 6 бар.

В соответствии с конкретным способом обработки, очистку с помощью ультразвука на стадии d) проводили следующим образом: ультразвуковую ванну заполняли микробиологически контролируемой горячей водопроводной водой, при 55°С, которая является температурой максимальной эффективности, вплоть до маркера, указывающего требуемый объем воды. К ней добавляли очищающий и дезинфицирующий раствор в разведении 1: 128, то есть 1 часть раствора на 127 частей воды. После 15 минут дегазации, предназначенной для удаления пузырьков воздуха, устройство или имплантат для остеосинтеза помещали в ванну на 30 мин. при частоте 40 кГц для кавитации, приводящей к оптимальному удалению частиц.

Упомянутое устройство затем промывали под струей микробиологически контролируемой водопроводной воды в течение 20 минут, а затем погружали на 20 минут в ванну с деминерализованной водой при температуре 90°С, к которую добавляли 2% отбеливателя с 2,6% активного хлорида на 30 минут, а затем снова промывали деминерализованной водой при 90°С.

И, наконец, устройство оставляли отмокать в деминерализованной воде при 50°С, к которой добавляли жидкий Calbénium®, или любой другой биоцид, вирусоцид или поверхностно-активный агент, разбавленный до 2%, на 30 минут, промывали, а затем сушили.

В соответствии с конкретным воплощением неабразивная криогенная обработка на стадии d), которая предназначена для подготовки сторон устройства, для контакта с кортикальной костью, включает распыление на этих стороны небольших шариков сухого льда жидкого азота при температуре -80°С с размером 1 мм в диаметре. Цель состоит в том, чтобы оптимизировать состояние поверхности с помощью механического эффекта, связанного с тепловым шоком, из-за разницы температур между обрабатываемой поверхностью и шариками жидкого азота во время его сублимации при ударе. Внутри выделенного пространства, смесь сжатого воздуха и шары льда, таким образом, распыляли на одну или несколько поверхностей, подлежащей обработке, при давлении, которое позволяет осуществить неабразивную обработку, оптимизированную под низкую твердость сухого льда азота, которая составляет 2 Мооса.

В соответствии с изобретением, фаза применение наночастиц на стадии d) для модификации состояния поверхности представляет собой покрытие механически структурированных наночастиц, которые получаются из гибридного биоматериала, согласно французскому патенту 09 54066 и патент США № 8 485 458.

Эта фаза стадии d) для модификации состояния поверхности осуществляется либо путем погружения в эмульсию переменной вязкости указанных механически структурированных наночастиц, либо центрифугированием, либо путем распыления, либо, предпочтительно, путем электролитического осаждения, которое включает погружение устройства и имплантатов для остеосинтеза в электролитическую ванну указанных наночастиц, таким образом, чтобы инициировать электролитическое осаждение указанных наночастиц на поверхности последнего.

В конце физико-химических обработок, применяемых в соответствии со способом по изобретению, рассматриваемый арагонит моллюсков, входящий в состав устройств, изготовленных в соответствии с изобретением, может считаться трансформированным в полусинтетическим гибридным материалом.

В соответствии с конкретным воплощением, способ получения устройства и/или имплантата для остеосинтеза дополнительно включает стадию е), включающую их пропитку биологическими жидкостями и/или композициями, содержащими фармацевтически активные вещества.

Для того чтобы стандартизировать вязкоупругие свойства устройств и имплантатов для остеосинтеза, полученных в соответствии с изобретением, авторы изобретения предлагают пропитывать биополимеры, входящие в их состав, плазмой или сывороткой различных антигенных систем групп крови, путем замачивания и/или пропитки при атмосферном давлении или под вакуумом, для дополнительного увеличения их биологического принятия.

В другом предпочтительном воплощении устройства и имплантаты могут быть пропитаны лекарственными веществами, такими, как нестероидные противовоспалительные препараты, анальгетики, антибиотики и антимитотики, или любым другим веществом, обладающим терапевтическим эффектом.

В соответствии с конкретным воплощением, способ изготовления устройства дополнительно включает фазы упаковки, например, в двойной упаковки, стерилизации в защитной атмосфере, проводимой с помощью ионизирующего излучения при 25 кГр, а также стадию хранения, либо при температуре от 0° до 4°C либо замораживанием при -15°С, или, для устройств, которые не были пропитаны биологическими жидкостями, хранение при температуре окружающей среды.

Устройства также могут быть пропитаны для немедленного применения цельной кровью или аутологичной плазмой во время операции.

Изобретение также относится к устройству из полусинтетического гибридного материала, или полученному в соответствии со способом производства указанного устройства. Указанное устройство выбирается из числа пластин для остеосинтеза, таких как прямая пластина для остеосинтеза, эпифизарная-диафизарная пластина для остеосинтеза, пластина для остеосинтеза при переломах лодыжек, эпифизарная-диафизарная разрушаемая пластина для остеосинтеза, из винтов для остеосинтеза, винтов, удерживающих мембрану, клиньев для остеотомии, ушного дренажа, интерсоматических клиньев и кейджей, интрамедуллярных гвоздей, плечевых и бедренных головок, суставных полостей, большеберцовых плато, бедренных мыщелков, тел позвонков, semi-maxillaries, костей цепи слуховых косточек, хирургических анкеров для восстановления связок и/или сухожилий, шин для остеосинтетической репозиции оскольчатых переломов с малыми фрагментами и зубных имплантатов.

В соответствии с конкретным воплощением, устройство имеет, по меньшей мере, одно удерживающее средство, которое, во время позиционирования упомянутого устройства, препятствует его перемещению, причем указанные средства выбраны из стопорных штифтов, пазов, шпоночного и уплощенного гарпуна и резьбы, препятствующей отвинчиванию.

В соответствии с конкретным воплощением, в котором удерживающее средство включает стопорные штифты, они, будучи диаметрально противоположными, позволяют блокировать указанное устройство на фрагментах кости на каждой стороне линии перелома, после создания с помощью фальшпластины лунок для вставки в кортикальную кость запорных штифтов, тем самым обеспечивая немедленную шпоночную первичную фиксацию и вторичную фиксацию после начала рубцевания кости.

В соответствии с конкретным воплощением, в котором удерживающее средство образовано поперечными прямолинейными пазами в форме ступенек, эти пазы, в силу своей геометрии, препятствуют скольжению вперед или назад указанного устройства.

В соответствии с конкретным воплощением средство удержания представляет собой уплощенный шпоночный гарпун, особенности последнего препятствуют скольжению и вращению указанного устройства.

В соответствии с конкретным воплощением, в котором удерживающее средство представляет собой резьбу, последняя имеет геометрию неметрического шага, и имеет трапециевидную форму, которая препятствует ее отвинчиванию.

Предпочтительно, если эта резьба способствует общему заполнению спирали вновь образованной костной ткани.

В соответствии с подходящим воплощением, устройство дополнительно содержит крепежные отверстия. Количество, размер и расположение этих крепежных отверстий, конечно, будут адаптированы специалистом в соответствии с формой и размерами устройства.

Указанные крепежные отверстия могут быть развальцованы, частично или полностью, и, если это целесообразно, в них может быть нарезана метрическая резьба по стандарту ISO со стандартным шагом или с мелким шагом.

В соответствии с подходящим воплощением указанные крепежные отверстия могут быть круглыми или овальными и/или могут образовывать острый угол с вертикалью.

В соответствии с конкретным воплощением, устройство дополнительно содержит средство, которое, во время позиционирования указанного устройства, допускает его регулировку таким образом, чтобы оптимально адаптировать к морфологии в месте перелома. В соответствии с подходящим воплощением, средство, которое, во время позиционирования устройства, позволяет осуществить их регулировку, представляют собой выпуклость, расположенную на внутренней поверхности указанного устройства с высотой от 0,1 до 0,5 мм, предпочтительно от 0,15 до 0,25 мм. Возможно притереть эту выпуклость по мере необходимости непосредственно перед позиционированием.

В соответствии с конкретным воплощением, устройство, которое представляет собой пластину на эпифизарный-диафизарный разрыв, дополнительно включает два V-образных паза для разрушения, один на внешней поверхности, а другой на внутренней стороне. Паз для разрушения на внешней поверхности устройства легко обнаруживается на ощупь и указывает место, где должно быть осуществлено разрушение. Указанное устройство может быть сломано с помощью молотка и хирургического зубила, что позволит конечности продолжить свое развитие, при этом две части упомянутого устройства отходят друг от друга, по мере развития соединяющего хряща.

Во время хирургических операций, весь материал для остеосинтеза, полученный в соответствии с изобретением, позиционируется с помощью вспомогательных устройств, включающих фантомные пластины, выполненные с размерами и характеристиками устройств для остеосинтеза и имеющие, помимо прочего, следующие приспособления: одну или несколько втулок для сверления, глубиномеры и датчики удерживания, буровые головки и винтовые метчики, сделанные по размерам винтов, винтовые держатели и держатели пластин, щипцы для удержания фрагментов, отвертки и ключи для шестигранных головок винтов, дистракторы, открытые клинья, удерживающие клинья и т.д.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, без какого-либо его ограничения, и специалист в данной области техники будет в состоянии реализовать все способы изобретения каждый раз, когда он захочет получить устройство или имплантат для остеосинтеза.

Примеры

Пример 1. Способ получения устройств для остеосинтеза

Выбранные створки моллюсков, в этом примере Pinctada maxima, имели толщину, измеряемую с помощью штангенциркуля, достаточную для получения искомых устройств для остеосинтеза.

Периостракум и внешний призматический кальцитовый слой шлифовали истиранием, с помощью мелкозернистого алмазного круга, со скоростью 3000 оборотов в минуту в потоке воды, для того чтобы оголить перламутровый арагонитовый слой.

Физическую и структурную целостность выбранных створок проверяли в оптической камере с помощью источника света - галогенной лампы 500 Вт.

Створки затем обрабатывали щеткой и промывали под струей микробиологически контролируемой водопроводной воды при температуре 55°С.

Для того чтобы получить предварительные формы с размерами, рассчитанными для получаемых устройств для остеосинтеза контуры печатали на одной или другой стороне выбранных створок. Затем створки разрезали вдоль нарисованных контуров. Для этого створки помещали в подходящие удерживающие рамы, которые закрепляли на ленте режущего станка с 5 осями, используя струю воды заряженную абразивом, например зернами арагонита с размером зерна около 150 мкм, пульсирующей при давлении от 4135 до 6150 бар, с помощью фокусирующей пушки от 0,50 до 1,2 мм в диаметре и режущего сопла от 0,20 до 0,40 мм в диаметре.

Таким образом, получали грубые предварительные формы.

Для гарантии того, что геометрия внутренней поверхности устройства для остеосинтеза адаптирована настолько близко, насколько это возможно, к топографии зоны его возможной вставки, последнюю моделировали в цифровом виде на анатомической части, с помощью чего устройства для остеосинтеза могут быть предложены эквивалентно для правой или левой конечности.

Формы и размеры устройств для остеосинтеза также в цифровом виде моделировали из эскизов. Эти цифровые данные затем использовали для изготовления устройств для остеосинтеза прецизионным шлифованием или обточкой с помощью машин с цифровым управлением.

Прецизионное шлифование частей для остеосинтеза, за исключением винтов, может быть осуществлено путем применения процесса шлифования в потоке воды с помощью ротационных инструментов с алмазным или керамическим абразивом.

Винты для остеосинтеза для их части могут быть получены обточкой в потоке воды, с помощью ротационных инструментов с алмазным или керамическим абразивом.

Устройства для остеосинтеза затем погружали в ванну, содержащую смесь равных частей микробиологически контролируемой водопроводной воды и осмосной воды, доводили до кипения при 100°C, в течение переменного периода времени в зависимости от их толщины, например, в течение 60 минут, для того, чтобы довести рН составляющего гибридного биоматериала до значения между 7 и 7,4.

Устройства для остеосинтеза затем погружали в 5% раствор рибофлавина в течение 48 часов, при температуре, превышающей 20°С, для того чтобы сшить биополимерные цепи органической фракции составного гибридного биоматериала. Устройства затем ополаскивали и после этого помещали на 20 минут в стеклянный сосуд, снабженный лампами УФ-А с длиной волны 365 нм, при интенсивности 2300 мкДж/кв.см². Устройства для остеосинтеза затем сушили в потоке горячего воздуха при температуре 40°C.

Исследование под сканирующим электронным микроскопом показало уплотнение сети биополимера решетки составного материала.

Для содействия закреплению полученных устройств для остеосинтеза, модифицировали состояние поверхности деталей предназначенных для контакта с костью. В качестве первого шага, поверхности и края обрабатывали пескоструем, с использованием системы избыточного давления, последовательно с круглыми пескоструйными соплами 0,8 мм, с зернами арагонита размером от 25 до 70 мкм, а затем с соплами 1,2 мм, с зернами арагонита размером от 70 до 250 мкм, при давлении 6 бар.

Устройства для остеосинтеза затем обрабатывали ультразвуком следующим образом. Ультразвуковую ванну заполняли микробиологически контролируемой горячей водопроводной воды, при 55°С, которая является температурой максимальной эффективности, до маркера, указывающего нужный объем воды. Чистящий и дезинфицирующий раствор затем добавляли при разведении 1: 128, то есть 1 часть раствора на 127 частей воды. После 15 минут дегазации, предназначенной для удаления пузырьков воздуха, устройства для остеосинтеза помещали в ванну на 30 мин. при частоте 40 кГц для кавитации, приводящей к оптимальному удалению частиц.

Устройства для остеосинтеза затем ополаскивали под струей микробиологически контролируемой водопроводной воды в течение 20 минут, а затем погружали на 20 минут в ванну с деминерализованной водой при температуре 90°С, к которой добавляли 2% отбеливателя с 2,6% активного хлорида на 30 минут, а затем снова промывали деминерализованной водой при 90°С.

И, наконец, устройства для остеосинтеза оставляли отмокать в деминерализованной воде при 50°С, к которую добавляли биоцидный агент, например жидкий Calbénium®, или любой другой противовирусный или поверхностно-активный агент, разбавленный до 2%, в течение 30 минут, после чего промывали, а затем сушили.

Затем проводили две последовательных обработки устройств для остеосинтеза. Поверхности устройств, предназначенные для контакта с кортикальной костью подвергали неабразивной криогенной обработке. Эта обработка заключалась в распылении на эти поверхности маленьких шариков сухого льда жидкого азота при температуре -80°C размером 1 мм в диаметре, для оптимизации состояния поверхности с помощью механического эффекта, связанного с тепловым шоком, вследствие разницы температур между обрабатываемой поверхностью и подушечками жидкого азота во время его сублимации при ударе. В этом методе смесь сжатого воздуха и шариков льда распыляли на одну или несколько поверхностей, подлежащей обработке, при давлении, которое позволяет осуществить неабразивную обработку, оптимизированную низкой твердостью сухого льда жидкого азота, которая составляет 2 Мооса.

Устройства затем подвергали обработке, в которой их покрывали механически структурированными наночастицами, которые получали из гибридного биоматериала, в соответствии с патентами FR No. 09 54066 и US No. 8 485 458, например, путем электролитического осаждения, которое включает погружение устройства для остеосинтеза в электролитическую ванну с указанными наночастицами, таким образом, чтобы инициировать электролитическое осаждение указанных наночастиц на поверхности устройств для остеосинтеза.

Устройства для остеосинтеза затем сушили в потоке горячего воздуха при температуре 40°С в течение 30 минут, упаковывали в двойную упаковку, стерилизовали в защитной атмосфере с помощью ионизирующего излучения при 25 кГр, и хранили при температуре окружающей среды.

Пример 2. Прямая пластина для остеосинтеза

Прямую пластину для остеосинтеза получали способом, описанным в Примере 1. Фигуры 1а, 1b и 1c демонстрируют, соответственно, вид внешней поверхности, вид сбоку и вид внутренней поверхности прямой пластины для остеосинтеза 1.

Прямая пластина для остеосинтеза 1 имеет форму параллелепипеда переменной длины, ширины и толщины. Ее плоская наружная поверхность, скругленная по всему периметру, просверлена несколькими открытыми отверстиями для фиксации 2, 3 вариабельных диаметров, из которых наиболее центральное 3 имеет овальную форму для возможного сдвига пластины в зависимости от топографии участка перелома.

Открытые отверстия для фиксации 2, 3 нарезали в нижней части по высоте метрической резьбой стандарта ISO стандартного шага или мелкого шага, соответствующей резьбе под головкой фиксирующих винтов, и фрезеровали в верхней части. Внешние края пластины скруглены по всему периметру.

Внутренняя поверхность в контакте с костью имеет, по всей своей длине, округлую выпуклость 4, имеющую максимальную толщину 0,2 мм и охватывающий отверстия для фиксации винтами 2, 3.

Эта выпуклость предназначена для того, чтобы была возможность скорректировать пластину как можно ближе к анатомическим изменениями в месте вставки. Действительно, остеология показывает, что анатомия костей воспроизводима от одного индивидуума к другому; различия касаются анатомических рельефов и характерных черт, представленных бугорками, узелками, апофизами, канавками, линиями и ямками, форма и объем которых могут варьировать на несколько десятков миллиметров. Кроме того, принимая во внимание природу полусинтетического материала по изобретению, можно во время хирургической операции переделать поверхность выпуклости с помощью алмазного ротационного инструмента в потоке охлажденной стерильной воды, с тем, чтобы отрегулировать пластину как можно ближе к топографии места введения, таким образом, чтобы граница раздела между костью и пластиной была как можно плотнее.

На внутренней поверхности, прямая пластина для остеосинтеза 1 имеет также, вдоль ее наибольших геометрических размеров, два стопорных штифта 5 трапециевидной формы и переменных размеров, один в верхней трети, другой в нижней трети, которые являются диаметрально противоположными.

Функция этих стопорных штифтов заключается в том, чтобы зафиксировать пластину на костных фрагментах по обе стороны от линии перелома после формирования лунок для вставки стопорных штифтов в кортикальной кости с помощью фальшпластины, что приводит к немедленной заклиненной первичной фиксации и вторичной фиксации после начала рубцевания кости.

Пример 3. Пластина для эпифизарного-диафизарного остеосинтеза

Пластину для эпифизарного-диафизарного остеосинтеза получали способом, описанным в примере 1. Фигуры 2а, 2b и 2с демонстрируют, соответственно, вид внешней поверхности, вид сбоку и вид внутренней стороны пластины для эпифизарного-диафизарного остеосинтеза 6.

Т-образная пластина для эпифизарного-диафизарного остеосинтеза 6 имеет горизонтальную эпифизарную часть переменной длины, высоты и толщины, изогнутую вперед и внутрь таким образом, чтобы соответствовать метаэпифизарной топографии.

В ней просверлены открытые крепежные отверстия 7, 8 вариабельного количества (три на фигуре 2а) и диаметра, у которых верхняя половина расфрезерована, а в нижней половине нарезана резьба со стандартным или мелким метрическим шагом ISO.

Центральное отверстие для крепления 8 вариабельных размеров имеет овальную форму для того, чтобы обеспечить сдвиг в соответствии с требованиями.

Вертикальный диафизарный стержень, который имеет вариабельные размеры и имеет небольшую выпуклость вниз, внутрь и вперед, совпадает с топографией диафизарного рельефа, просверлен открытыми отверстиями для крепления 9, 10 вариабельного количества (три на фигуре 2а) и диаметра, из которых центральное отверстие 10 имеет овальную форму для того, чтобы сделать возможным сдвиг в случае необходимости, перед затягиванием винтов. Эти отверстия фрезеровали в их верхней половине и нарезали резьбу в нижней половине со стандартным или мелким метрическим шагом ISO.

Внешние края пластинки скруглены по всему периметру.

Внешние поверхности эпифизарного и диафизарного стержней являются плоскими.

Внутренние стороны включают скругленный выступ 11, имеющий максимальную высоту 0,2 мм и охватывают отверстия для фиксации 7, 8, 9 и 10. Они также имеют два стопорных штифта 12, 13, которые действуют в качестве ключей в кортикальной кости и которые расположены диаметрально противоположно, имеют трапециевидную форму и переменные размеры, один 12 на задней вертикальной кромке эпифизарной полосы, другой 13 в нижней трети от передней кромки диафизарной полосы, тем самым препятствуя вращению и смещению дистальных и проксимальных фрагментов сломанной кости.

Пример 4. Разрушаемая пластина для эпифизарного-диафизарного остеосинтеза

Разрушаемую пластину для эпифизарного-диафизарного остеосинтеза получали способом, описанным в примере 1. Фигуры 3a, 3b и 3c показывают, соответственно, вид внешней поверхности, вид сбоку и вид с внутренней поверхности разрушаемой пластины для эпифизарного-диафизарного остеосинтеза 14.

Эта разрушаемая пластина предназначена для применения в детской хирургии.

Разрушаемая пластина для эпифизарного-диафизарного остеосинтеза 14 имеет Т-образную форму переменных размеров и аналогична во всех своих функциях пластине для взрослых из примера 3, и также имеет на своих двух поверхностях, на стыке между горизонтальной полосой и вертикальной полосой, два V-образных выреза 15, затрагивающих края.

В горизонтальной и вертикальной полосах просверлены открытые отверстия для фиксации 16, 17 вариабельных количества и диаметра, верхняя половина которых расфрезерована, а в нижней нарезана резьба со стандартным или мелким метрическим шагом ISO.

Центральное отверстие для крепления 17 горизонтальных и вертикальных полос переменных размеров имеет овальную форму для того, чтобы обеспечить сдвиг в соответствии с требованиями.

Внешние края пластины скруглены по всему периметру.

Внешние поверхности горизонтальных и вертикальных полос являются плоскими.

Каждая из внутренних поверхностей (показанные на фигуре 3с) горизонтальной полосы и вертикальной полосы, содержит скругленный выступ 18, имеющий максимальную высоту 0,2 мм и охватывающий отверстия для фиксации 16, 17. Они также имеют два стопорных штифта 19, 20, которые выполняют роль ключей в кортикальной кости и которые расположены диаметрально противоположно, имеют трапециевидную форму и вариабельные размеры, один 19 на задней вертикальной кромке эпифизарной полосы, другой 20 в нижней трети от передней кромки диафизарной полосы, тем самым препятствуя вращению и смещению дистальных и проксимальных фрагментов сломанной кости.

V-образные вырезы 15, расположенные на стыке горизонтальной полосы и вертикальной полосы, позволяют разбить пластину на две части. Эти вырезы легко можно будет обнаружить на ощупь и они укажут место, где должен быть сделан разрез кожи.

Пластину затем может быть сломана с помощью молотка и хирургического зубила, что позволит конечности продолжить свое развитие, а две части упомянутого материала для остеосинтеза отойдут друг от друга, по мере развития соединяющего хряща.

Пример 5. Пластина для остеосинтеза при переломах лодыжек

Пластину для остеосинтеза при переломах лодыжек получали способом, описанным в примере 1. Фигуры 4а, 4b и 4с демонстрируют, соответственно, вид на наружную поверхность, изометрический вид с внутренней поверхности и вид сбоку пластины для остеосинтеза 21 при переломах лодыжек.

Пластина для остеосинтеза 21 при переломах лодыжек имеет общую форму параллелепипеда переменной длины и ширины, у которой нижний конец является выпуклым назад и вверх вдоль половины ее длины и которая скруглена по всему своему периметру.

Ее внутренняя поверхность является вогнутой вперед и на каждом конце имеет стопорные штифты 22 трапециевидной формы и вариабельных размеров. Стопорный штифт расположен на нижнем конце и позиционирован таким образом, чтобы закрепиться на нижнем конце шиловидного отростка сразу после того, как перелом был редуцирован.

В пластине просверлены отверстия для фиксации 23, 24, 25, которые имеют вариабельное количество в зависимости от ее длины, при этом пластина закруглена по всему периметру.

Самое центральное отверстие 24 имеет овальную форму для того, чтобы обеспечить возможный сдвиг. Нижнее и последнее отверстие для фиксации 25 образует угол 15° с вертикалью для того, чтобы обеспечить фиксацию шиловидного отростка на дистальной части малоберцовой кости с бикортикальной поддержкой.

Пример 6. Шина для остеосинтеза оскольчатых диафизарных переломов

Шину для остеосинтеза оскольчатых диафизарных переломов получали способом, описанным в примере 1. Она показана на фигурах 5а, 5b и 5c. Шина состоит из двух частей, являющихся полурукавами 26, 27, которые подвергаются механической обработке на основании моделирования возможных зон вставки устройства для остеосинтеза. Наружная поверхность полурукава 26 показана на фигуре 5а, а внутренняя поверхность полурукава 27 показана на фигуре 5b. Полная шина, собранная из двух полурукавов, показана на фигуре 5с.

Полурукав 26 имеет форму полуцилиндра вариабельных диаметра и длины, его наружная поверхность выпукла по всей его высоте, в нем просверлены открытые отверстия для фиксации 28, которые имеют вариабельные количество и диаметр и которые выровнены по продольным краям шины и смещены по отношению друг к другу таким образом, что фиксирующие винты пересекались.

В отверстиях для фиксации 28 на внутренней половине по их высоте нарезали резьбу с метрической шагом ISO и фрезировали на другой половине. Внутренняя поверхность вогнута по всей высоте полурукава; она имеет, вдоль продольных кромок, две диаметрально противоположные выемки 29, одна в верхней трети, а другая в нижней трети.

Другой полурукав 27 обрабатывается на основе цифрового моделирования эквивалентной зоны полурукава 26 и имеет в основном трёхгранный профиль, адаптированный к костной морфологии рассматриваемой диафизарной зоны. Полурукав имеет длину и толщину, сопоставимую с полурукавом 26 и в нем просверлены открытые отверстия для фиксации 30, в которых нарезана резьба по всей их высоте с метрическим шагом ISO, соответствующем резьбе конца фиксирующих винтов. Эти отверстия парны отверстиям 28 полурукава 26 и диаметрально противоположны. Вдоль продольного и диаметрально противоположного краев полурукава имеются два стопорных штифта 31 вариабельных размеров, соответствующих выемкам 29 полурукава 26.

На фигуре 5в показаны две половины рукава соединенных вместе, стопорные штифты 31 полурукава 27 фиксируются в выемках 29 полурукава 26.

Два полурукава 26, 27 скошены таким образом, чтобы они соответствовали друг другу во время остеосинтеза, а их верхние и нижние края скруглены.

Пример 7. Винт для остеосинтеза

Винт для остеосинтеза получали способом, эквивалентным способу, описанному в примере 1. На фигуре 6а показан вид винта для остеосинтеза 32.

Винт 32 для остеосинтеза имеет полную цилиндрическую форму, состоящую из резьбы и головки, которые имеют разный диаметр и вариабельные размеры.

Верхний конец 39 винта фрезировали и увенчивали шестигранным устройством 40 позволяющим ввинчивать винт с помощью соответствующего вспомогательного инструмента.

На часть 33 ниже головки наносили резьбу со стандартным или мелким метрическим шагом ISO, соответствующим резьбе внутренней части отверстий для фиксации пластин.

На часть 34 винта ниже метрической резьбы ISO наносили резьбу с определенным шагом, которая имеет геометрию, подходящую с одной стороны, для препятствования выкручиванию, а с другой стороны, для содействия полному заполнению изгибов вновь образованной костной тканью.

Этот шаг показан на фигуре 6b. При глубине 35 0,40 мм, он имеет форму трапеции, в которой внутренняя и нисходящая верхняя сторона 36 образует угол приблизительно 135° с верхним концом основания резьбы 37, а внутренняя и нисходящая сторона 38 образует угол около 80° с нижним концом основания резьбы 37.

Пример 8. Хирургический анкер для восстановления связки и/или сухожилия

Хирургический анкер для восстановления связки и/или сухожилия получали способом, описанным в примере 1. На фигуре 7 показан общий вид хирургического якоря 41 для восстановления связки и/или сухожилия.

Хирургический анкер 41 для восстановления связки и/или сухожилия имеет общую цилиндрическую форму и включает, на нижних двух третях, резьбу 42, например, описанную на фигуре 6b, противодействующую отвинчиванию.

Верхняя треть, начиная с верхнего предела резьбы 42, имеет круглое сужение 43 вариабельной глубины и высоты, увенчанная четырехугольником 44 с закругленными углами, имеющим на своих четырех гранях закругленную впадину 45 вариабельного диаметра.

Четырехугольник 44 увенчан гексагональной структурой 46 вариабельной высоты, вписанной в пределы периметра четырехугольника.

Пример 9. Интерсоматический кейдж

Интерсоматический кейдж получали способом, описанным в примере 1. Фигуры 8a, 8b и 8c демонстрируют, соответственно, нижнюю поверхность, сагиттальный срез и верхнюю поверхность интерсоматического кейджа 47.

Интерсоматический кейдж 47 имеет общую форму параллелепипеда с трапециевидным основанием и вариабельными размерами, в центральной части которого просверлено открытое отверстие 48 вариабельного диаметра, имеющее форму ласточкиного хвоста в поперечном направлении.

Плоская верхняя поверхность имеет две поперечных прямолинейных выемки 49, 50 в форме ступеней, одна 49 на некотором расстоянии от переднего края центрального отверстия, а другая 50 на некотором расстоянии после заднего края последнего. Эти выемки препятствуют скольжению кейджа вперед.

Плоская нижняя поверхность также имеет две выемки 51, 52 наклоненные вниз и назад, одна 51 на некотором расстоянии от передней кромки центрального отверстия, а другой 52 на некотором расстоянии от заднего края последнего, что препятствует скольжению кейджа вперед.

Верхняя поверхность подвергается механической обработке под заданным углом в зависимости от участка дискэктомии и таким образом, чтобы восстановить шейный или поясничный лордоз.

В центре плоской передней поверхности переменных размеров, просверлено отверстие для фиксации 53, в котором нарезана резьба с метрическим шагом ISO и которая имеет вариабельную глубину и диаметр, и предназначено для введения, во-первых, отвертки, удерживающей кейдж, и во-вторых, фиксирующего винта для пластины для остеосинтеза.

Задняя сторона, переменной высоты, имеет округлую центральную впадину 54 предназначенную для установки напротив желтой связки.

Все края и углы верхней и нижней граней интерсоматического кейжда 47 скруглены.

Пример 10. Интрамедуллярный гвоздь

Интрамедуллярный гвоздь получали способом, описанным в примере 1. Фигуры 9a и 9b демонстрируют, соответственно, вид спереди и вид сбоку интрамедуллярного гвоздя 55.

Интрамедуллярный гвоздь 55 имеет форму цилиндра вариабельных диаметра и длины, и, на обоих концах, имеет два или более сквозных отверстия 56 которые позволяют закрепить его с помощью бикортикальных поддерживающих винтов.

Нижний конец 57 является гарпунообразным и имеет два диаметрально противоположных плоскости 58.

Верхний конец 59 закруглен и уплощен в центре так, чтобы сделать возможным закрепление, и имеет, по диаметру, плечо 60, закругленное по периметру.

Пример 11. Винт для удержания мембраны

Винт для удержания мембраны получали способом, описанным в примере 1. На фигуре 10 показан вид спереди винта для удержания мембраны 61.

Винт для удержания мембраны 61 выполнен в виде цилиндрического винта вариабельных длины и диаметра, имеет резьбу 62, описанную на фигуре 6b, и увенчан шестигранной головкой 63 вариабельных высоты и диаметра. Шаг винта позволяет противодействовать удалению, когда винт помещают в кортикальную кость или дефицитную альвеолярную кость.

Пример 12. Зубной заменяющий имплантат

Зубной заменяющий имплантат получали способом, описанным в примере 1. Фигуры 11А и 11В демонстрируют, соответственно, сагиттальной разрез и внутренний вид зубного заменяющего имплантата 64.

Зубной заменяющий имплантат 64 содержит цилиндрический корпус 65 вариабельных длины и диаметра, имеющий резьбу, противодействующую отвинчиванию, такую, как описана на фигуре 6b.

Корпус 65 предлагается, в верхней трети, с кольцом 66 из фетра Dacron®, предназначенного для содействия колонизации фибробластами и получения прекрасной гингивальной постановки по всему периметру, тем самым ограничивая зону краевого прилегания десны к зубу и свободную псевдодесну, препятствующую миграции ротовых жидкостей и частей пищи.

Это устройство также имеет упругий диск 67, колпачок 68 и предварительный протезный абатмент 69, которые изготовлены из биосовместимого полимера и предназначены для ортопедической реставрации.

Пример 13. Клинические результаты

Способ примера 1 использовали для получения 6 Т-образных эпифизарных-диафизарных пластин с 4-мя открытыми отверстиями, в которых эпифизарная полоса имеет размеры 15 мм х 8 мм х 3 мм и в которых диафизарная полоса имеет размеры 12 мм х 9 мм х 3 мм, и фиксирующих винтов по примеру 7, длиной 33 мм и диаметром 3 мм, которые стерилизовали ионизирующим излучением при 25 кГр в двойной упаковке. Эти пластины закрепляли на наружной поверхности метафизарной-эпифизарной области большеберцовой кости 6 овец в соответствии с кодифицированным хирургическим протоколом.

Животных анестезировали в соответствии с обычным протоколом: тиопентал натрия (IV), приблизительно 1 г/животное, поддержание с помощью изофлурана 1,7-6-1,8% и кетамина до начала болевых фаз. После разреза кожной плоскости и рассечения мышечно-апоневротического слоя и надкостницы, открывали поверхность кортикальной кости.

С помощью фальшпластины, снабженной бурильных втулками и помещенной на выбранную зону вставки, сверлили фиксирующие отверстия для винтов материала для остеосинтеза и стопорных штифтов. После удаления фальшпластины, в фиксирующих отверстиях нарезали резьбу открытую от кортикальной до кортикальной.

Пластину позиционировали и удерживали на месте с помощью поддерживающих датчиков и фиксировали с помощью винтов посредством поддерживающих датчиков.

После остановки кровотечения, глубокозалегающие слои сшивали с помощью рассасывающихся шовных нитей, кожную плоскость - с помощью не рассасывающихся нитей. Последние снимали через 10 дней после рубцевания.

Рентген делали на D + 30 и D + 60, а анатомические куски удаляли на D + 60 из трех овец и на D + 120 из остальных трех овец.

Клиническое обследование анатомических частей показало, что пластины и винты прекрасно интегрированы, покрыты надкостницей.

После транслокации, пластины и головки винтов кажутся опалесцентными, впитавшими плазму, и прикрепленными к кортикальной кости.

Макроскопическое исследование показало модифицирование оттенка пластин для остеосинтеза, и также наличие заполнения янтарно-желтой жидкостью, похожей на плазму, в ходе секционирования пластины.

Это наблюдение свидетельствует о том, что, во время контакта пластины с кортикальной костью и циркулирующими жидкостями, биополимерные слои пропитались через взаимосвязанные поры полусинтетического гибридного материала.

Гистоморфометрическое исследование границ раздела между пластиной и кортикальной костью и между винтом и эндостом показало извилистую лакунарную эрозию внутренней поверхности пластины и резьбы винтов, колонизированных остеобластами, аппозицию поднадкостничной метапластической кости, а также значительное утолщение эндоста.

Граница раздела между винтом и кортикальной костью и между винтом и костномозговой полостью демонстрирует те же изображения, а именно лакунарную эрозию на поверхности вдоль резьбы винтов и по всей их длине, с аппозицией вновь образованной свежей кости, что свидетельствует о том, что причиной этого были клетки мезенхимного штамма костного мозга, с индукцией активности стимуляции роста кости.

Все эти наблюдения указывают на интерактивную биологическую активность между полусинтетическим гибридным материалом в соответствии с изобретением и принимающей костью.

Действительно, было показано, что первоначальное присутствие гигантских клеток остеокластов, которые находятся вблизи винтов в костномозговой полости, образовалось путем слияния, они достигают размера 100 мкм и получены из тех же самых клеток-предшественников, что и моноциты, демонстрируя, что эти клетки несут ответственность за формирование лакуны в форме щели на поверхности винтов. Эти щели можно сравнить с лакунами Гаушипа, которые характерны для активности остеокластов и указывают на состояние костной ткани. Другими словами, эти наблюдения объясняют остеомиметические свойства пластины и винтов или имплантов для остеосинтеза в соответствии с изобретением.

Все эти особенности полусинтетического гибридного материала по изобретению делают возможным альтернативное решение проблем, связанных с наличием и/или удалением металлического материала для остеосинтеза, таких как высвобождение токсинов, металлоз тканей вокруг протеза, системные эффекты, ослабление костной ткани и т.д.

Это оправдывает концепцию постоянного материала для остеосинтеза, больше не требующего удаления ортопедического материала по какой-либо причине.

1. Способ получения полусинтетического гибридного материала из натурального гибридного материала, который содержит неорганическую фракцию и органическую фракцию,

отличающийся тем, что природный гибридный биоматериал представляет собой перламутровый арагонитовый слой двустворчатых моллюсков, выбранный из группы, состоящей из Pinctada maxima, Pinctada margaritifera, Tridacnae maxima, Tridacnae gigas и других видов Pinctada, и

тем, что упомянутый способ включает стадию модификации рН и стадию перекрестного сшивания органической фракции указанного природного гибридного биоматериала,

в котором стадия модификации рН осуществляется путем погружения природного гибридного биоматериала в ванну с микробиологически контролируемой водопроводной водой, доведенной до температуры кипения в течение от 60 минут до 180 минут до получения искомого рН от 7 до 7,4,

в котором стадия перекрестного сшивания осуществляется с помощью перекрестно-сшивающего агента, такого как рибофлавин, с помощью актиничного воздействия УФ-А, или витамина С, полиола, такого как маннит, и/или физических агентов, таких как ионизирующее излучение, предпочтительно с помощью рибофлавина с экспонированием УФ-А.

2. Полусинтетический гибридный материал, полученный способом по п. 1.

3. Способ изготовления устройства или имплантата для остеосинтеза, выполненного из полусинтетического гибридного материала, включающий следующие стадии:

а) выбор предварительно подвергшихся обнажению перламутрового арагонитового слоя створок моллюсков, выбранных из группы, состоящей из Pinctada maxima, Pinctada margaritifera, Tridacnae maxima, Tridacnae gigas и других видов Pinctada,

b) вырезание предварительной формы и получение материала для остеосинтеза, при необходимости, после цифрового моделирования,

c) изменения рН и перекрестного сшивания, и

d) модификации состояния поверхности,

в котором стадия модификации рН осуществляется путем погружения природного гибридного биоматериала в ванну с микробиологически контролируемой водопроводной водой, доведенной до температуры кипения в течение от 60 минут до 180 минут до получения искомого рН от 7 до 7,4,

в котором стадия перекрестного сшивания осуществляется с помощью перекрестно-сшивающего агента, такого как рибофлавин, с помощью актиничного воздействия УФ-А, или витамина С, полиола, такого как маннит, и/или физических агентов, таких как ионизирующее излучение, предпочтительно с помощью рибофлавина с экспонированием УФ-А, и

в котором стадия d) модификации состояния поверхности включает операции пескоструйной обработки, очистки с помощью ультразвука, криогенной техники и применения механически структурированных наночастиц указанного природного гибридного биоматериала,

в котором операцию пескоструйной обработки осуществляют с использованием системы избыточного давления для приведения в движение зерен арагонита с размером от 25 до 70 мкм, а затем зерен арагонита, размером от 70 до 250 мкм,

в котором операция очистки ультразвуком выполняется с использованием ультразвуковой ванны, заполненной микробиологически контролируемой горячей водопроводной водой,

в котором операция криогеники включает распыление на эти грани мелких шариков сухого льда жидкого азота и

в котором операции нанесения представляют собой покрытие из механически структурированных наночастиц.

4. Способ по п. 3, дополнительно включающий стадию е), в которой устройство, полученное после стадии d), пропитывают биологическими жидкостями и/или композициями, содержащими фармацевтически активные вещества.

5. Устройство или имплантат для остеосинтеза, выполненное из полусинтетического гибридного материала, определенного в п. 2, который выбирается из устройств для остеосинтеза, таких как прямая пластина для остеосинтеза, эпифизарная-диафизарная пластина для остеосинтеза, пластина для остеосинтеза при переломах лодыжек, эпифизарная-диафизарная разрушаемая пластина для остеосинтеза, винты для остеосинтеза, винты, удерживающие мембраны, клинья для остеотомии, ушной дренаж, интерсоматические клинья и кейджи, интрамедуллярные гвозди, плечевые и бедренные головки, суставные полости, большеберцовые плато, бедренные мыщелоки, тела позвонков, semi-maxillaries, кости цепи слуховых косточек, хирургические анкеры для восстановления связок и/или сухожилий, шины для остеосинтетической репозиции оскольчатых переломов с малыми фрагментами, и зубные имплантаты.

6. Устройство по п. 5, которое содержит по меньшей мере одно удерживающее средство, которое, во время позиционирования упомянутого устройства, препятствует его перемещению, где указанное удерживающее средство выбирается из числа штифта, паза, заклинивающего и уплощенного гарпуна, резьбы против отвинчивания.

7. Устройство по п. 5 или 6, которое дополнительно содержит регулировочное средство, которое во время позиционирования указанного устройства позволяет осуществить его прилаживание.

8. Устройство по п. 5, которое представляет собой эпифизарную-диафизарную разрушаемую пластину, которая включает выемку для разрушения.

9. Устройство по п. 6, которое дополнительно содержит средства коррекции, которые в ходе позиционирования указанного устройства делают возможным его прилаживание.