2-(4-метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид, обладающий гемостатической активностью

Изобретение относится к новому соединению - 2-(4-метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона гидрохлориду формулы

.

Технический результат: получено новое соединение 1, обладающее высокой гемостатической активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот, а именно к 2-(4-метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона гидрохлориду (1) формулы:

обладающему гемостатической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве гемостатического средства.

Ближайшим аналогом по структуре заявляемому соединению является 4-(4-этилкарбоксифенил)амид 2-(4-метоксифенил)амино-4-оксо-4-фенилбут-2-еновой кислоты (2) [Синтез и противомикробная активность 2-(2,4-динитрофенилгидразоно)-4-оксобутановых кислот и их 3-бромпроизводных / В.О. Козьминых, А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, №7. - С. 22-26] формулы:

Данные по гемостатической активности структурного аналога 2 в литературе отсутствуют.

Эталоном сравнения выбран этамзилат [диэтиламмония 2,5-диоксибензолсульфонат] (3), широко применяемый в лечебной практике и являющийся аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С. 453-454].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот веществ с выраженной гемостатической активностью и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 2-(4-метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона гидрохлорида (1), обладающего гемостатической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 3-(4-метоксифенил)имино-5-(2,4-диметилфенил)-3Н-фуран-2-она (4) с пиперазином при эквимолекулярном соотношении реагентов в среде безводного толуола при кипячении реакционной смеси с выделением первоначально 2-(4-метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона (5). Далее соединение 5 растворяют при нагревании в безводном толуоле и пропускают через полученный раствор сухой хлороводород с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример получения соединения 1. К суспензии 3,39 г (0,01 моль) 3-(4-метоксифенил)имино-5-(2,4-диметилфенил)-3Н-фуран-2-она (4) в 50 мл безводного толуола прибавляли суспензию 0,86 г (0,01 моль) пиперазина в 35 мл безводного толуола и кипятили раствор 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры 20-25°С, выпавший осадок соединения 5 отфильтровывали, перекристаллизовывали из ацетонитрила и высушивали. Далее 4,09 г (0,01 моль) соединения 5 растворяли в 50 мл толуола безводного, пропускали сухой хлороводород, выпавший осадок соединения 1 отфильтровывали и перекристаллизовывали из изопропилового спирта. Выход 3,30 г (74%). Т. пл. 238-239°С. Вычислено, %: С 64.93; Н 6.81; N 9.46. C24H32N3O3Cl. Найдено, %: С 64.97; Н 6.79; N 9.42. ИК-спектр (ФСМ-1201, вазелиновое масло, ν, см-1): 3549, 3472 (NHпипер., NH), 1709 (C1=О), 1620, 1590 (C=С, С4=O). Спектр ЯМР 1Н (Bruker 400 МГц, ДМСО-d6, ГМДС, δ, м.д.): 1.14-3.32 м (14Н, C4H8N2, 2СН3), 3.74 с (3Н, ОСН3), 6.79 с (1Н, С3Н), 7.29-7.68 м (7Н, С6Н3, C6H4), 8.42 с (1Н, NH), 12.81 с (1H, NH).

Заявляемое соединение 1 представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, легко растворимое в воде, растворимое в хлороформе, этиловом спирте, трудно растворимое в бензоле, толуоле.

Острую токсичность (ЛД50) заявляемого соединения 1 определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 18-20 г при однократном введении внутрижелудочно через зонд на физиологическом растворе из расчета 0,1 мл/10 г. [Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41. - №4. - С. 497-502]. За животными вели наблюдение в течение 14 дней, регулярно фиксируя общее состояние животных, особенности их поведения, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координации движений, тонус скелетных мышц, реакцию на тактильные, болевые, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние шерстного и кожного покрова, окраску слизистых оболочек, размер зрачка, положение хвоста, количество и консистенцию фекальных масс, частоту мочеиспускания и окраску мочи, потребление корма и воды, изменение массы тела. Эксперименты проводились в соответствии с международными этическими и научными стандартами проведения исследований на животных [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2013. - С. 13-50].

Гемостатическая активность соединения 1 изучалась in vitro путем определения времени свертывания крови с помощью коагулометра «АПГ4-02-П». Использовали цитратную (3,8%) кровь беспородных кроликов в соотношении 9:1 [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2013. - С. 453-477]. Для определения активности в кювету помещали 50 мкл цитратной крови и 50 мкл 0,2% водного раствора соединения 1, для контроля использовали 50 мкл изотонического раствора хлорида натрия. В качестве препарата сравнения служил этамзилат, 50 мкл которого добавляли в виде 0,2% водного раствора. Затем пробы инкубировали в течение 60 сек. Вносили 50 мкл 1% раствора хлорида кальция и приступали к измерению. Результаты исследования обработаны статистически с помощью программы MS Excel, 2003 и приведены в табл. 1.

Установлено, что ЛД50 соединения 1 составляет 4930 мг/кг [4100-5900 мг/кг]. Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относится к классу практически нетоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С. 196-197].

В ходе проведенных исследований (см. табл. 1) установлено, что соединение 1 проявляет выраженное гемостатическое действие. В процессе эксперимента оно достоверно уменьшает время свертываемости цитратной крови и превышает по активности этамзилат более чем в 2 раза. С учетом значений острой токсичности, соединение 1 имеет определенные преимущества перед препаратом сравнения в плане его безопасности и эффективности.

Таким образом, 2-(4-метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид проявляет более высокую гемостатическую активность по сравнению с эталонным препаратом, а также является практически нетоксичным, что делает возможным его использование в медицине для создания новых гемостатических препаратов.

Литература

1. Синтез и противомикробная активность 2-(2,4-динитрофе-нилгидразоно)-4-оксобутановых кислот и их 3-бромпроизводных / В.О. Козьминых, А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, №7. - С. 22-26.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С. 453-454.

3. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2013. - С. 13-50, 453-477.

4. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41. - №4. - С. 497-502.

5. Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С. 196-197.

2-(4-Метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид формулы:

,

обладающий гемостатической активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к группе конкретных соединений, указанных в формуле изобретения, или их фармацевтически приемлемым солям. Также предложены соединение формулы IId или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, применение соединений и способ необратимого ингибирования тирозинкиназы Брутона.

Изобретение относится к способу лечения опухолевых клеток или профилактики, или подавления роста, распространения или метастаз опухоли путем введения пациенту пептида, пептидомиметика или производного аминокислоты, имеющего чистый положительный заряд по меньшей мере +2 при рН 7,0 и содержащего двузамещенную β-аминокислоту, причем каждая из замещающих групп в β-аминокислоте, которые могут быть одинаковыми или разными, включает по меньшей мере 7 неводородных атомов, является липофильной и включает по меньшей мере одну циклическую группу, причем одна или больше циклических групп в замещающей группе могут быть связаны или конденсированы с одной или большим числом циклических групп в другой замещающей группе, и когда циклические группы слиты таким образом, совокупное общее количество неводородных атомов для таких двух замещающих групп составляет по меньшей мере 12.

Изобретение относится к новому (гетеро)арилциклопропиламину формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где заместители -А-В и -NH-D циклопропильного фрагмента могут находиться в транс-конфигурации или соединение может быть оптически активным стереоизомером.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, или к их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам или стереоизомерам; в которой значения для групп W1, W2, R3, L, Z, a, b, m, c, d и т.д.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы I, которые могут быть использованы для лечения и/или предупреждения малярии, вызванной Plasmodium falciparum. В формуле I: X обозначает СН или N, R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH) и R2 обозначает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, цианогруппу, галоген, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил, ацетил или ацетиламиногруппу; или X обозначает СН, R1 обозначает водород и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, метилсульфонил, ацетиламиногруппу или метоксикарбонил; или X обозначает СН, R1 обозначает цианогруппу и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или X обозначает СН, R1 обозначает хлор и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или X обозначает СН, R1 обозначает метоксигруппу или изопропоксигруппу и R2 обозначает трифторметил; или X обозначает СН, R1 обозначает метилсульфонил или этилсульфонил и R2 обозначает трифторметил, этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу или дифторметоксигруппу.

Изобретение относится к соединению формулы (I), являющемуся пролекарством метилгидрофумарата (МHF). В формулы (I) радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к пептиду, пептидомиметику или производному аминокислоты, которые содержат двузамещенную β-аминокислоту, в которой каждая из замещающих групп в β-аминокислоте, которые могут быть одинаковыми или разными, включает по меньшей мере 7 неводородных атомов, является липофильной и включает по меньшей мере одну циклическую группу, причем одна или больше циклических групп в замещающей группе могут быть связаны или конденсированы с одной или большим числом циклических групп в другой замещающей группе, и когда циклические группы слиты таким образом, совокупное общее количество неводородных атомов для таких двух замещающих групп составляет по меньшей мере 12, где указанный пептид, пептидомиметик или производное аминокислоты состоят из 1-4 аминокислот или эквивалентных по длине субъединиц.

Изобретение относится к способу получения вторичных амидов. Способ осуществляют путем карбонилирования соответствующих третичных аминов с помощью монооксида углерода в присутствии катализатора, содержащего менее чем 750 частей на миллион (ppm) палладия, и промотора, содержащего галоген.

Изобретение относится к новым производным жирных кислот с короткой цепью, в частности масляной кислоты, которые обладают физико-химическими характеристиками, подходящими для удобного перорального введения, поскольку они лишены неприятных органолептических свойств, характерных для бутирата.

Изобретение относится к медицине и касается композиции фибриногена для гемостатического применения, содержащей смесь глицина, фенилаланина и гистидина и эфирного производного целлюлозы в качестве добавки, в которой эфирное производное целлюлозы выбрано из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия и их смесей, и фибриноген содержится в количестве не менее от 100 до 950 мас.% от эфирного производного целлюлозы.

Группа изобретений относится к медицине. Описана сухая композиция, содержащая один или несколько полиолов, которая при добавлении водной среды образует гомогенную пасту, пригодную для использования в гемостатических процедурах.

Группа изобретений относится к медицине и касается свободной от соли композиции антитела к TFPI для лечения гемофилии А или гемофилии В у пациента, включающей гистидин, неионное поверхностно-активное вещество, сахар или сахарный спирт, аргинин, лизин или аланин, метионин и человеческое IgG2 антитело к TFPI, содержащее легкую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и тяжелую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.
Изобретение относится к медицине, способам остановки кровотечения из гастродуоденальных язв при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Проводят инъекционную компрессионную инфильтрацию периульцерозной зоны.

Изобретение относится к местному гемостатическому средству для остановки массивных кровотечений. Средство содержит соль хитозана, а именно сукцинат хитозана или хлоргидрат хитозана или аскорбат хитозана, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ-Na) и антибиотик, выбранный из группы фторхинолонов, а именно ципрофлоксацин или пефлоксацин или лофмефлоксацин при следующем соотношении компонентов, мас.%: соль хитозана 56,00-74,92%, КМЦ-Na 25-43,9% и антибиотик 0,08-0,1%.
Группа изобретений относится к области фармацевтических растворов, в частности к способам лиофилизации водного раствора тромбина, растворам для применения в таких способах лиофилизации и к твердым композициям тромбина.

Группа изобретений относится к медицине. Описан формованный пластинчатый продукт из полимерной композиции, включающий по меньшей мере один белок, выбранный из группы, состоящей из фибриногена и тромбина, и по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из алифатического полиэфира и водорастворимого полимера; и ламинированный формованный пластинчатый продукт, содержащий первый слой полимерной композиции, состоящий из фибриногена и водорастворимого полимера, и второй слой полимерной композиции, состоящий из тромбина и алифатического полиэфира.

Изобретение относится к медицине, а именно к гемостатическому антибактериальному средству, его применению, способу получения, к медицинскому изделию на основе антибактериального средства и его применению, причем гемостатическое антибактериальное средство представляет собой супрамолекулярный комплекс в виде порошка, содержащий окисленную порошковую целлюлозу и ванкомицин, связанные посредством нековалентных межмолекулярных водородных связей, в котором содержание ванкомицина составляет от 20 до 40 мас.

Изобретение относится к медицине, в частности к набору для лечения геморрагического шока в виде двух емкостей, содержащих транексамовую кислоту, рекомбинантный полноразмерный SERPING1 или его серпиновый домен, а также фармацевтически приемлемый растворитель и разбавитель.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндоскопической хирургии и рентгенхирургии, и касается остановки язвенных гастродуоденальных кровотечений. Способ включает чрескожную транскатетерную артериальную эмболизацию приносящих сосудов после установления источника кровотечения.

Изобретение относится к новому соединению - 2--4--1-бут-2-ен-1,4-диона гидрохлориду формулы .Технический результат: получено новое соединение 1, обладающее высокой гемостатической активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл., 1 пр.

Наверх