Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств



Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств

 


Владельцы патента RU 2555706:

АКТЕЛИОН ФАРМАСЬЮТИКЛЗ ЛТД (CH)

Изобретение относится к соединениям структурной формулы I, которые могут быть использованы для лечения и/или предупреждения малярии, вызванной Plasmodium falciparum. В формуле I: X обозначает СН или N, R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH) и R2 обозначает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, цианогруппу, галоген, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил, ацетил или ацетиламиногруппу; или X обозначает СН, R1 обозначает водород и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, метилсульфонил, ацетиламиногруппу или метоксикарбонил; или X обозначает СН, R1 обозначает цианогруппу и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или X обозначает СН, R1 обозначает хлор и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или X обозначает СН, R1 обозначает метоксигруппу или изопропоксигруппу и R2 обозначает трифторметил; или X обозначает СН, R1 обозначает метилсульфонил или этилсульфонил и R2 обозначает трифторметил, этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу или дифторметоксигруппу. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и к применению соединений для приготовления фармацевтической композиции. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 табл., 73 пр.

 

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I. Настоящее изобретение также относится к родственным вопросам, включая способы получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие одно или большее количество соединений формулы I, и, в особенности, их применение в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения или предупреждения малярийных инфекций или для лечения или предупреждения других протозойных заболеваний, таких как сонная болезнь, болезнь Чагаса, амебиаз, лямблиоз, трихомониаз, токсоплазмоз и лейшманиоз.

Уровень техники

Многочисленные тяжелые заболевания, поражающие людей, а также домашних животных и домашний скот, вызваны протозойными микроорганизмами такими как, например, Kinetoplastida, Apicomplexa, Anaerobic Protozoa, Microsporidia и Plasmodium. Из этих заболеваний наиболее клинически значимым является малярия.

Малярия является одним из самых тяжелых и сложных заболеваний, поражающих человечество в 21 веке. Это заболевание поражает примерно 300 миллионов человек во всем мире и от него гибнут от 1 до 1,5 миллионов человек в год. Малярия является инфекционным заболеванием, вызываемым четырьмя видами протозойных паразитов Plasmodium, из этих четырех Р.falciparum является наиболее опасным. Все попытки разработать вакцины против Р.falciparum оказались неудачными. Поэтому терапевтическими и профилактическими средства борьбы с малярией ограничиваются лекарственными препаратами. Существуют несколько классов противомалярийных лекарственных средств. Наиболее широко использующимися являются хинолиновые противомалярийные средства, например, хлорхин, который является особенно эффективным лекарственным средством, применяющимся как для профилактики, так и для лечения. Однако резистентность по отношению ко многим имеющимся в настоящее время противомалярийным лекарственным средствам быстро развивается, что угрожает людям в зонах эпидемии малярии. Сообщения о штаммах малярийных паразитов, резистентных ко многим лекарственным средствам, делают поиски новых противомалярийных средств особенно необходимыми.

Р.falciparum попадает в организм человека с помощью укусов самки комара Anopheles (он также может передаваться при переливании крови от бессимптомных доноров; почти все инфицированные компоненты крови, включая эритроциты, тромбоцитарную массу, лейкоциты, криопреципитаты и свежую плазму, могут передавать малярию). Паразит Plasmodium первоначально размножается в печени и на последующих стадиях инфекционного цикла размножается в эритроцитах. На этой стадии паразит разрушает гемоглобин и использует продукты разрушения в качестве питательных веществ для роста.

Ограничения существующего арсенала противопротозойных химиотерапевтических средств подчеркивают необходимость новых лекарственных средств в этой области терапии. Настоящее изобретение относится к разработке новых обладающих низкой молекулярной массой, непептидных, нехинолиновых соединений формулы I, которые применимы для лечения и/или предупреждения протозойных инфекций, предпочтительно для лечения и/или предупреждения малярии, в частности, малярии, вызванной Plasmodium falciparum.

В WO 2007/046075 также раскрыты производные пиперазина в качестве противомалярийных средств. Соединением, предлагаемым в WO 2007/046075, которое является наиболее сходным с некоторыми соединениями, заявленными в настоящем изобретении, является соединение примера 54, которое в настоящем изобретении соответствует сравнительному соединению примера 1. Однако соединения, заявленные в настоящем изобретении, которые являются наиболее сходными по структуре с соединением примера 54, предлагаемым в WO 2007/046075, обладают активностью in vitro по отношению к штамму Р.falciparum NF54, находящемуся на эритроцитарных стадиях, в присутствии 50% сыворотки, значительно более высокой по сравнению с активностью соединения примера 54, предлагаемого в WO 2007/046075 (см. приведенную ниже таблицу 1).

Подробное описание изобретения:

i) Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I:

в которой

- Х обозначает СН или N;

R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и

R2 обозначает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, цианогруппу, галоген, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил, ацетил или ацетиламиногруппу; или

- Х обозначает CH, R1 обозначает водород и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, метилсульфонил, ацетиламиногруппу или метоксикарбонил; или

- X обозначает CH, R1 обозначает цианогруппу и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или

- X обозначает CH, R1 обозначает хлор и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или

- X обозначает CH, R1 обозначает метоксигруппу или изопропоксигруппу и R2 обозначает трифторметил; или

- X обозначает CH, R1 обозначает метилсульфонил или этилсульфонил и R2 обозначает трифторметил, этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу или дифторметоксигруппу, предпочтительно трифторметил, трет-бутил, н-пропоксигруппу или изопропоксигруппу.

ii) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим варианту осуществления i), в которых

- X обозначает CH или N;

R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и

R2 обозначает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, цианогруппу, галоген, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил, ацетил или ацетиламиногруппу; или

- X обозначает CH, R1 обозначает водород и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, метилсульфонил, ацетиламиногруппу или метоксикарбонил; или

- X обозначает CH, R1 обозначает цианогруппу и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или

- X обозначает CH, R1 обозначает хлор и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или

- X обозначает CH, R1 обозначает метоксигруппу или изопропоксигруппу и R2 обозначает трифторметил.

iii) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим варианту осуществления i), в которых

X обозначает CH или N;

R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и

R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или

- X обозначает CH, R1 обозначает водород и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, метилсульфонил, ацетиламиногруппу или метоксикарбонил; или

- X обозначает CH, R1 обозначает цианогруппу и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или

- X обозначает CH, R1 обозначает хлор и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или

- X обозначает CH, R1 обозначает метоксигруппу или изопропоксигруппу и R2 обозначает трифторметил.

iv) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим варианту осуществления i), в которых

R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и

R2 обозначает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, цианогруппу, галоген, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил, ацетил или ацетиламиногруппу.

v) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим варианту осуществления i), в которых

R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и

R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу.

vi) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим варианту осуществления iv) или v), в которых Х обозначает СН.

vii) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим варианту осуществления iv) или v), в которых Х обозначает N.

viii) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим любому из вариантов осуществления iv)-vii), в которых R1 обозначает -NO2.

ix) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим любому из вариантов осуществления iv)-vii), в которых R1 обозначает -N(CH3)2.

x) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим любому из вариантов осуществления iv)-vii), в которых R1 обозначает -NCH3(CH2CH2OH).

xi) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим любому из вариантов осуществления iv)-x), в которых R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу или изопропоксигруппу.

xii) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим варианту осуществления xi), в которых R2 обозначает изопропоксигруппу.

xiii) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим любому из вариантов осуществления iv)-x), в которых R2 обозначает трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу.

xiv) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим любому из вариантов осуществления iv)-x), в которых R2 обозначает метоксигруппу.

xv) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим любому из вариантов осуществления iv)-x), в которых R2 обозначает водород, метил, н-пропил, цианогруппу, галоген или ацетил.

Термин "галоген" при использовании в настоящем изобретении означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор.

Если соединения, соли, фармацевтические композиции, заболевания и т.п.указаны во множественном числе, это также означает одно соединение, соль и т.п.

Любое указание на соединение формулы I выше и ниже в настоящем изобретении следует понимать, как указание и на соли, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I, если это является подходящим или целесообразным.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает нетоксичные соли присоединения с неорганической или органической кислотой и/или основанием. См. публикацию "Salt selection for basic drugs". Int. J. Pharm. 1986, 33, 201-17.

Настоящее изобретение также включает изотопно-меченые, предпочтительно меченые с помощью 2H (дейтерий) соединения формулы I, эти соединения идентичны соединениями формулы I с тем отличием, что один или большее количество заменены атомами, обладающими таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Изотопномеченые, предпочтительно меченые с помощью 2H (дейтерий) соединения формулы I и их соли входят в объем настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом 2H (дейтерий) может привести к большей метаболической стабильности, приводящей, например, к увеличенному периоду полувыведения in vivo или возможности использования меньших доз, или может привести к уменьшению ингибирования ферментов цитохромов Р450, что приводит, например, к улучшенному профилю безопасности. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы I не являются изотопно-мечеными или они мечены только одним или большим количеством атомов дейтерия. В одном подварианте осуществления соединения формулы I совсем не являются изотопно-мечеными. Изотопно-меченые соединения формулы I можно получить по методикам, аналогичным описанным ниже в настоящем изобретении, но с использованием соответствующих изотопозамещенных вариантов подходящих реагентов или исходных веществ.

Примеры предпочтительных соединений формулы I выбраны из группы, включающей:

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-этоксипиридин-3-ил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,

(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперизин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-этоксипиридин-3-ил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,

(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид, и

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-нитробензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид.

Дополнительные примеры предпочтительных соединений формулы I выбраны из группы, включающей:

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}циннамамид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-[4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил]-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(п-толил)акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-пропилфенил)акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-метоксифенил)акриламид,

(S)-3-(4-Ацетилфенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-3-(4-цианофенил)-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил} акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-фторфенил)акриламид, и

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-3-(4-хлорфенил)-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил} акриламид.

Дополнительные примеры предпочтительных соединений формулы I выбраны из группы, включающей:

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этоксифенил)-акриламид,

Метиловый эфир (S)-4-(2-{[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбамоил}-винил)-бензойной кислоты,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперизин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,

(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,

(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилииперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-6ензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,

(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-метоксибензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид, и

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-изопропоксибензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид.

Дополнительные примеры предпочтительных соединений формулы I выбраны из группы, включающей:

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-(4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил)-N-(1-(4-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(этилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид, и

(S)-N-(4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил)-N-(1-(4-(4-(этилсульфонил)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)акриламид.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций, предназначенных для энтерального или парентерального введения, и они являются подходящими для лечения и/или предупреждения заболеваний, указанных в настоящем изобретении, предпочтительно таких, как малярия.

Приготовление фармацевтических композиций можно провести по методикам, которые должны быть известны любому специалисту в данной области техники (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21 st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]), путем внесения описанных соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другим терапевтически полезными веществами в галенову вводимую форму вместе с подходящими нетоксичными инертными фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими носителями и при необходимости с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения заболеваний, указанных в настоящем изобретении, предпочтительно таких, как малярия, указанный способ включает введение субъекту соединения формулы I в фармацевтически активном количестве.

Соединения формулы I или указанные выше фармацевтические композиции также можно применять в комбинации с одним или большим количеством других терапевтически полезных веществ, например, с другими противомалярийными средствами, такими как хинолины (например, хинин, хлорхин, амодиахин, мефлохин, примахин и тафенохин), пероксидные противомалярийные средства (например, артемизинин, артеметер и артезунат), пириметаминсульфадоксиновые противомалярийные средства (например, фансидар®), гидроксинафтохиноны (например, атоваквон), противомалярийные средства акридинового типа (например, пиронаридин), и другими противопротозойными средствами, такими как этилстибамин, гидроксистилбамидин, пентамидин, стилбамидин, хинапирамин, пуромицин, пропамидин, нифуртимокс, меларсопрол, ниморазол, нифуроксим, аминитрозол и т.п.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для приготовления фармацевтической композиции, необязательно предназначенной для применения в комбинации с одним или большим количеством других терапевтически полезных веществ, таких как указанные в предыдущем абзаце, предназначенной для предупреждения и/или лечения заболеваний, указанных в настоящем изобретении, предпочтительно таких, как малярия.

Соединения формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам, описанным в настоящем изобретении, предпочтительно так, как это описано в экспериментальном разделе.

Обычно все химические превращения можно осуществить в соответствии с хорошо известными стандартными методологиями или так, как это описано в приведенных ниже методиках.

Получение соединений формулы I, за исключением соединений, в которых R1 обозначает -NCH3(CH2CH2OH):

Boc-Phe-OH 1 можно ввести в реакцию сочетания с производным бензилпиперазина 2 посредством реакции сочетания с образованием пептида с использованием активирующих реагентов, таких как TBTU (или PyBOP/HOBt), в присутствии основания, такого как ДИПЭА (или NEM), в ДХМ (или ДМФ) при КТ и получить промежуточный продукт 3. Альтернативно, на начальной стадии реакции сочетания с образованием пептида также можно использовать Cbz-Phe-ОН и получить соединение 3. Удаление защитной группы Boc обычно проводят по реакции соединения 3 с 4 н. раствором HCl в диоксане с использованием в качестве растворителя ДХМ, тогда как удаление защитной группы Cbz проводят путем гидрирования с помощью катализатора Pd/C в MeOH, и получают промежуточный амин 4. Реакция восстановительного аминирования свободного амина 4 и альдегида 5 в MeOH, проводимая при кипячении с обратным холодильником, дает нестабильный имин (не представлен на схеме), который затем восстанавливают с помощью NaBH4 при КТ и получают промежуточный вторичный амин 6. Альтернативно, восстановительное аминирование можно провести в растворителе, таком как CH3CN, в присутствии восстановительного реагента, такого как NaBH(OAc)3, и получить искомый промежуточный вторичный амин 6. Затем соединение 6 можно ввести в реакцию сочетания с карбоновой кислотой 7 с использованием реагента реакции сочетания с образованием пептида, такого как TBTU, PyBOP/HOBt или реагент Госеза, в растворителе, таком как ДХМ (или ДМФ), при КТ в присутствии основания, такого как ДИПЭА (или NEM). Альтернативно, карбоновую кислоту 7 можно превратить в соответствующий хлорангидрид кислоты (не представлен на схеме) с помощью оксалилхлорида в ДХМ и получить конечные соединения 8 формулы I.

В случае, когда R1=-NCH3(CH2CH2OH), соединения формулы I получают в соответствии со схемой 2.

Boc-Phe-OH 1 вводят в реакцию сочетания с производным бензилпиперазина 9 посредством реакции сочетания с образованием пептида с использованием активирующих реагентов, таких как TBTU (или PyBOP/HOBt), в присутствии основания, такого как ДИПЭА (или NEM), в ДХМ (или ДМФ) при КТ и получают промежуточный продукт 10. Альтернативно, на начальной стадии реакции сочетания с образованием пептида также можно использовать Cbz-Phe-OH и получить соединение 10. Удаление защитной группы Boc обычно проводят по реакции соединения 10 с 4 н. раствором HCl в диоксане с использованием в качестве растворителя ДХМ, тогда как удаление защитной группы Cbz проводят путем гидрирования с помощью катализатора Pd/C в MeOH, и получают промежуточный амин 11. Реакция восстановительного аминирования свободного амина 11 и альдегида 5 в CH3CN, проводимая при КТ в присутствии восстановительного реагента, такого как NaBH(OAc)3, дает промежуточный вторичный амин 12. Свободную гидроксигруппу соединения 12 защищают с использованием в качестве силилирующего реагента, например, TBDMSC1, и получают соединение 13, которое затем вводят в реакцию сочетания с карбоновой кислотой 7 с использованием реагента реакции сочетания с образованием пептида, такого как TBTU (или PyBOP/HOBt), в растворителе, таком как ДХМ (или ДМФ), при КТ в присутствии основания, такого как ДИПЭА. Альтернативно, карбоновую кислоту 7 можно активировать путем превращения в соответствующий хлорангидрид кислоты (не представлен на схеме) с помощью оксалилхлорида в ДХМ и затем получить соединение 14. Последующее удаление защитной группы в слабокислой среде, такой 1 М водный раствор НС1 в МеОН, или с использованием фторсодержащих реагентов, таких как ТБАФ, дает конечные соединения 16 формулы I.

Соединения формулы I также можно получить в соответствии с путем синтеза, представленным на схеме 3.

Реакция восстановительного аминирования аминокислоты H-Phe-OMe.HCl 17 и альдегида 5 в MeOH, проводимая при кипячении с обратным холодильником, дает соответствующий имин, который затем восстанавливают в присутствии восстановительного реагента, такого как NaBH4, при КТ и получают вторичный амин 18. Соединение 18 также можно получить с использованием условий, описанных выше для получения соединений 6 и 12. Затем сложный эфир 18 вводят в реакцию сочетания с хлорангидридом кислоты 19, полученным из карбоновой кислоты 7 с помощью оксалилхлорида в ДХМ или реагента Госеза. Альтернативно, соединение 18 можно непосредственно ввести в реакцию сочетания с карбоновой кислотой 7 посредством реакции сочетания с образованием пептида с использованием в качестве реагентов сочетания TBTU (или PyBOP/HOBt) в растворителе, таком как ДХМ (или ДМФ), при КТ в присутствии основания, такого как ДИПЭА (или NEM). Осторожно проводимая реакция омыления сложного эфира 20 с помощью 0,5 н. водного раствора LiOH в ТГФ, проводимая при 0°С, дает кислоту 21. Конечная реакция сочетания с образованием пептида с бензилпиперазином 2 дает конечные соединения 8 формулы I.

Бензилпиперазины 2 и 9 имеются в продаже и/или их можно синтезировать в соответствии с представленной ниже схемой синтеза 4:

Коричные кислоты 7 имеются в продаже или/и их можно синтезировать в соответствии с представленном ниже путем синтеза:

Путь А: Реакция Кневенагеля

Коричные кислоты 7 получают путем кипячения с обратным холодильником альдегида 25 с малоновой кислотой в смеси пиперидин/пиридин (WO 00/66566).

Путь В: Реакция Хорнера-Эммонса

Коричные кислоты 7 получают за две стадии по реакции альдегидов 25 с триэтилфосфоноацетатом 26 в присутствии основания, такого как NaH, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, с последующим омылением полученного сложного этилового эфира с помощью 4 н. раствора KOH в EtOH.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Все температуры приведены в градусах Цельсия и давления приведены в мбар. Если не указано иное, реакции протекают при КТ. Отношения количеств растворителей друг к другу всегда указаны в виде отношений объемов. Химические названия конечных продуктов и промежуточных продуктов образованы на основании химических структурных формул с помощью программы ChemDrawPro Automatic Nomenclature.

Условия проведения аналитической ВЭЖХ:

(I) Agilent 1100 series, детектирование: УФ/вид, и МС (МС: Thermo Finnigan с одной квадрупольной линзой). Колонки (4,6×50 мм, 5 мкм): Waters X-Bridge С 18 или Waters Atlantis Т3.

Проведение в щелочной среде: Элюенты: A: MeCN, В: концентрированный NH3 в воде (1,0 мл/л). Градиентный режим: от 5 до 95% за 1,5 мин. Скорость потока: 4,5 мл/мин.

Проведение в кислой среде: Элюенты: А: вода+0,04% ТФК, В: MeCN. Градиентный режим: от 5 до 95% за 1,5 мин. Скорость потока: 4,5 мл/мин.

Условия проведения препаративной ВЭЖХ:

Gilson, детектирование: УФ/вид. + МС или УФ/вид. + ИДРС.

Проведение в щелочной среде: Элюенты: А: MeCN, В: H2O+0,5% NH3 (25% водный раствор).

(II) колонка Waters X-Bridge, 19×50 мм, 5 мкм. Градиентный режим: от 20 до 90% А за 5 мин. Скорость потока: 40 мл/мин.

(III) колонка Waters X-Bridge, 30×75 мм, 10 мкм. Градиентный режим: от 20 до 90% А за 6 мин. Скорость потока: 75 мл/мин.

В настоящем изобретении используются следующие аббревиатуры:

AcOH уксусная кислота
Boc трет-бутоксикарбонил
Boc-Phe-OH Boc-L-фенилаланин
Cbz бензилоксикарбонил
Cbz-Phe-OH Cbz-L-фенилаланин
ДХМ дихлорметан
ДИПЭА N,N-диизопропилэтиламин
ДМФ N,N-диметилформамид
Et этил
EtOH этанол
EtOAc этилацетат
Ei20 диэтиловый эфир
ИДРС испарительное детектирование с помощью светорассеяния
ч час(ы)
HOBt гидроксибензотриазол
H-Phe-OMe.HCl гидрохлорид метилового эфира L-фенилаланина
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХ-МС жидкостная хроматография - масс-спектроскопия
Me метил
MeOH метанол
мин минута (минуты)
МС масс-спектроскопия
NaBH(OAc)3 триацетоксиборогидрид натрия
NEM N-этилморфолин
ЗФФ забуференный фосфатом физиологический раствор
Pd/C палладий на угле
PG защитная группа
PyBOP бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат
КТ комнатная температура
Rt время удерживания вещества в ВЭЖХ (в мин)
ТБАФ тетра-н-бутиламмонийфторид
TBDMSC1 трет-бутилдиметилхлорсилан
TBTU O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат
ТФК трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
УФ ультрафиолетовое излучение
Вид. излучение в видимой области спектра

Получение соединений формулы I по пути синтеза, представленному на схеме 1 - общие методики и примеры:

Общая методика А - стадия 1

При перемешивании к суспензии 1 ммоля Boc-Phe-OH или Cbz-Phe-OH в 0,6 мл сухого ДХМ (или ДМФ) в атмосфере азота последовательно добавляют 1 ммоль TBTU и 2 ммоля NEM. Полученную светло-желтую суспензию перемешивают при КТ в течение 1 ч, затем раствор добавляют 1 ммоль бензилпиперазина в 0,25 мл сухого ДХМ (или ДМФ). Полученную реакционную смесь дополнительно перемешивают при КТ в течение ночи. После завершения перемешивания реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ и реакцию останавливают насыщенным раствором NaHCO3. Водную фазу экстрагируют с помощью ДХМ (х3), объединенные органические фазы последовательно промывают с помощью H2O и рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO2 60F) и получают искомое соединение. Промежуточные продукты 1

R1/PG Химическое название Выход ЖХ-МС
Rt (мин) [М+Н]+
H/Boc трет-Бутиловый эфир (S)-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбаминовой кислоты Количественный 0,98* 424,22
CN/Boc трет-Бутиловый эфир (S)-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-карбаминовой кислоты 94% 0,92* 449,12
N(CH3)2/Boc трет-Бутиловый эфир (S)-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-карбаминовой кислоты Количественный 0,96* 467,23
Cl/Boc трет-Бутиловый эфир (S)-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-карбаминовой кислоты Количественный 1,01* 457,79
S(O2)Me/Cbz (S)-Бензил-(1-(4-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперазин- -ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)карбамат 76% 0,62** 536,16
S(O2)Et/Cbz (S)-Бензил-(1-(4-(4-(этилсульфонил)бензил)пиперазин-1 -ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)карбамат 47% 0,64** 550,17
* аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда.
** аналитическая ВЭЖХ, колонка Waters Atlantis T3, кислая среда Общая методика В - стадия 2

Схема 8

Если PG=Boc:

К раствору 1 ммоля содержащего защитную группу Вое амина в 9 мл сухого ДХМ при 0°С по каплям добавляют 4,5 мл 4 н. раствора HCl в диоксане. Полученную реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при КТ в течение 4 ч, охлаждают до 0°С и осторожно нейтрализуют 1 н.водным раствором NaOH до pH=7. Затем водную фазу экстрагируют с помощью ДХМ (х3). Объединенные органические фазы последовательно промывают с помощью H2O и рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают свободный первичный амин, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Если PG=Cbz:

Смесь 2 ммолей содержащего защитную группу Cbz амина, 10% Pd-C (100 мг) в сухом EtOH (25 мл) перемешивают в атмосфере водорода при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют при пониженном давлении и получают свободный первичный амин, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточные продукты 2

R1 Химическое название Выход ЖХ-МС
Rt (мин) [М+Н]+
Н (S)-2-Амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он Количественный 0,79* 324,29
CN (S)-4-[4-(2-Амино-3-фенилпропионил)-пиперазин-1 -илметил]-бензонитрил Количественный 0,74* 349,16
N(CH3)2 (S)-2-Амино-1-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-3-фенилпропан-1-он Количественный 0,78* 367,19
Cl (S)-2-Амино-1-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-3-фенилпропан-1-он Количественный 0,82* 358,11
S(O2)Me (S)-2-Амино-1-(4-(4-(метилсульфонил)бензил)пипе-разин-1-ил)-3-фенилпропан-1 -он 89% 0,37** 401,79
S(O2)Et (S)-2-Амино-1-(4-(4-(этилсульфонил)бензил)пипера-зин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он 88% 0,4** 416,07
* аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда.
** аналитическая ВЭЖХ, колонка Waters Atlantis T3, кислая среда

Общие методики С1 и С2 - стадия 3

Общая методика С1:

Раствор 1 ммоля амина и 1 ммоля альдегида в 5 мл сухого МеОН в атмосфере азота кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем полученную смесь охлаждают до КТ, затем порциями добавляют 1,5 ммоля NaBH4. Полученную гетерогенную смесь дополнительно перемешивают при КТ в течение 2 ч, реакцию останавливают насыщенным водным раствором NaHCO3 и смесь экстрагируют с помощью EtOAc (x3). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO2 60F) и получают искомое соединение.

Общая методика С2:

К раствору 1 ммоля амина и 1 ммоля альдегида в 5 мл сухого CH3CN порциями добавляют 1,5 ммоля NaBH(OAc)3. Полученную гетерогенную смесь дополнительно перемешивают при КТ в течение 4 ч, реакцию останавливают насыщенным водным раствором NaHCO3 и смесь экстрагируют с помощью EtOAc (x3). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO2 60F) и получают искомое соединение.

Промежуточные продукты 3

R1 Химическое название Выход ЖХ-МС
Rt (мин) [M+H]+
Н (S)-2-[4-(4-Ацетилпиперазин-1 -ил)-бензиламино]-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он 77% 0,84* 540,30
CN (S)-4-(4-{2-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензиламино]-3-фенилпропионил} -пиперазин-1 -илметил)-бензонитрил 81% 0,79* 565,16
N(CH3)2 (S)-2-[4-(4-Ацетилпиперазин-1 -ил)-бензиламино]-1-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-3-фенилпропан-1-он 64% 0,83* 583,20
Cl (S)-2-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензиламино]-1-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-3-фенилпропан-1-он 76% 0,88* 574,10
S(O2)Me (S)-2-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензиламино]-1-[4-(4-метилсульфонилбензил)-пиперазин-1-ил]-3-фенилпропан-1-он 52% 0,43** 618,22
S(O2)Et (S)-2-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензиламино]-1-[4-(4-этилсульфонилбензил)-пиперазин-1-ил]-3-фенилпропан-1-он 80% 0,45** 632,2
* аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда.
** аналитическая ВЭЖХ, колонка Waters Atlantis T3, кислая среда Общие методики D1 и D2 - стадия 4

Общая методика D1:

К раствору 1 ммоля коричной кислоты в 5 мл сухого ДХМ в атмосфере азота добавляют 1,4 ммоля 1-хлор-N,N-2-триметилпропениламина (реагент Госеза). Полученную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч, затем добавляют раствор 1 ммоля амина и 3 ммолей ДИПЭА в 4 мл сухого ДХМ. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при КТ в течение ночи. После завершения перемешивания добавляют насыщенный водный раствор МаНСОз и смесь экстрагируют с помощью ДХМ (x3). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO2 60F) или с помощью препаративной ВЭЖХ и получают конечное соединение.

Общая методика D2:

К раствору (или суспензии) 1,05 ммоля коричной кислоты в 3,5 мл сухого ДХМ в атмосфере азота при 0°С добавляют 1,1 ммоля оксалилхлорида и 3 капли ДМФ. Полученную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч, охлаждают до 0°С, затем добавляют раствор 1 ммоля амина и 2 ммолей ДИПЭА в 3 мл сухого ДХМ. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при КТ в течение ночи. После завершения перемешивания добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3 и смесь экстрагируют с помощью ДХМ (x3). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO2 60F) или с помощью препаративной ВЭЖХ и получают конечное соединение.

Соединение примера № Химическое название ЖХ-МС
Rt (мин) [M+H]+
1** (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид 1,00* 738,37
2 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этилфенил)-акриламид 1,02* 698,45
3 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид 1,06* 726,46
Соединение примера № Химическое название ЖХ-МС
Rt (мин) [M+H]+
4 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этоксифенил)-акриламид 0,98* 714,26
5 Метиловый эфир (S)-4-(2-{[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбамоил}-винил)-бензойной кислоты 0,94* 728,39
6 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид 0,88* 748,36
7 (S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-акриламид 0,86* 727,37
8 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-пропоксифенил)-акриламид 1,02* 728,40
9 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид 1,00* 728,43
10 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропилфенил)-акриламид 1,05* 712,28
11 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид 0,99* 781,18
12 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-акриламид 0,94* 782,19
13 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-акриламид 0,91* 744,20
14 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-этоксипиридин-3-ил)-акриламид 0,94* 758,22
15 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид 0,97* 757,17
Соединение примера № Химическое название ЖХ-МС
Rt (мин) [М+Н]+
16 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид 0,87* 791,15
17 (S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид 0,85* 770,22
18 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид 1,00* 771,27
19 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид 0,99* 771,25
20 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид 1,00* 741,28
21 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид 0,95* 779,15
22 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобезил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид 1,05* 769,26
23 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид 1,03* 755,28
24 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид 0,96* 763,11
25 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид 0,93* 739,22
26 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид 0,84* 773,00
Соединение примера № Химическое название ЖХ-МС
Rt (мин) [M+H]+
27 (S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид 0,82* 752,02
28 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид 0,97* 753,15
29 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид 0,96* 753,18
30 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид 0,97* 723,19
31 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид 0,92* 761,06
32 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид 0,99* 737,23
33 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметоксифенил)-акриламид 0,97* 778,97
34 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-Н-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид 1,02* 751,21
35 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид 1,00* 748,13
36 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид 0,90* 782,11
37 (S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил} -акриламид 0,88* 761,18
Соединение примера № Химическое название ЖХ-МС
Rt (мин) [M+H]+
38 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид 1,03* 762,18
39 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид 1,02* 762,13
40 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид 1,04* 732,25
41 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-Н-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид 0,98* 770,15
42 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид 1,06* 745,96
43 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид 1,08* 760,13
44 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид 0,73*** 806,37
45 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид 0,78*** 804,37
46 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид 0,76*** 806,37
47 (S)-N-(4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил)-N-(1-(4-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)акриламид 0,75*** 816,23
48 (S)-М-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(этилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид 0,77*** 820,43
Соединение примера № Химическое название ЖХ-МС
Rt (мин) [M+H]+
49 (S)-N-(4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил)-N-(1-(4-(4-(этилсульфонил)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)акриламид 0,76*** 829,85
* аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда.
** сравнительный пример
*** аналитическая ВЭЖХ, колонка Waters Atlantis T3, кислая среда

Получение соединений формулы I по пути синтеза, представленному на схеме 2 - общие методики и примеры:

Стадия 1: трет-Бутиловый эфир (S)-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбаминовой кислоты.

В соответствии с общей методикой А используют 60 ммолей Boc-Phe-OH для получения искомого соединения с выходом 50%. Rt=0,87; [М+Н]+=497,42 (аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда).

Стадия 2: (S)-2-Амино-1-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он.

В соответствии с общей методикой В используют 12 ммолей содержащего защитную группу Вое амина 10 для получения искомого соединения с количественным выходом. Rt=0,69; [М+Н]+=397,18 (аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда).

Стадия 3: (S)-2-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензиламино]-1-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он.

В соответствии с общей методикой С2 используют 11,4 ммоля свободного амина 11 для получения искомого соединения с количественным выходом. Rt=0,74; [М+Н]+=613,24 (аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда).

Общая методика Е - стадия 4: (S)-2-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензиламино]-1-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-3-фенилпропан-1-он.

Схема 14

3 ммоля TBDMSC1 при КТ порциями добавляют к раствору 1 ммоля содержащего гидроксигруппу соединения 12 и 3 ммолей имидазола в 5 мл сухого ДМФ. Желтый раствор перемешивают при КТ в течение 16 ч, реакцию останавливают с помощью H2O и смесь экстрагируют с помощью EtOAc (x3). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO2 60F; ДХМ/МеОН, от 92:8 до 95:5) и получают искомое соединение в виде желтого вспененного вещества с выходом 81%. Rt=1,12 мин; [М+Н]+=727,31. (аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда).

Стадия 5

Соединения формулы 28 получают в соответствии с общими методиками D1 или D2.

Промежуточный продукт № Химическое название ЖХ-МС*
Rt (мин) [М+Н]+
4 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламине}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид 1,21 925,21
5 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламине}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-акриламид 1,15 926,27
6 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-акриламид 1,14 888,29
7 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-этоксипиридин-3-ил)-акриламид 1,19 902,33
8 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид 1,20 901,29
9 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид 1,09 935,21
10 (S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид 1,08 914,29
11 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид 1,24 915,28
12 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид 1,22 915,32
Промежуточный продукт № Химическое название ЖХ-МС*
Rt (мин) [М+Н]+
13 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид 1,25 885,35
14 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид 1,15 923,21
15 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид 1,29 899,32
16 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид 1,32 913,29
* аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда.

Общая методика F - стадия 6

К раствору 1 ммоля содержащего защитную группу спирта 28 в 3,5 мл сухого ТГФ в атмосфере азота при 0°С добавляют 3,5 ммоля ТБАФ (1 М раствор в ТГФ). Полученную смесь перемешивают при КТ в течение 4 ч и охлаждают до 0°С. После завершения добавляют H2O и смесь экстрагируют с помощью ДХМ (x3). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO2 60F) или с помощью препаративной ВЭЖХ и получают конечное соединение.

Соединение примера № Химическое название ЖХ-МС*
Rt (мин) [M+H]+
50 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид 0,91 811,21
51 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-акриламид 0,86 812,24
52 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-акриламид 0,82 774,25
53 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-этоксипиридин-3-ил)-акриламид 0,85 788,24
54 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этоксифенил)-акриламид 0,88 787,19
55 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид 0,80 821,18
56 (S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-Н-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-акриламид 0,77 800,21
57 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-пропоксифенил)-акриламид 0,92 801,22
Соединение примера № Химическое название ЖХ-МС*
Rt (мин) [M+H]+
58 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид 0,91 801,25
59 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этилфенил)-акриламид 0,92 771,29
60 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид 0,87 808,87
61 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропилфенил)-акриламид 0,94 787,34
62 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид 0,97 799,22
* аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда.

Получение соединений формулы I по пути синтеза, представленному на схеме 3 - общие методики и примеры:

Стадия 1: Метиловый эфир (S)-2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензиламино]-3-фенилпропионовой кислоты.

Вторичный амин 18 получают в соответствии с общими методиками С1 или С2 и используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Rt=0,82; [М+Н]+=396,20 (аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда).

Стадия 2

Соединения формулы 20 получают в соответствии с общими методиками D1 или D2.

Промежуточный продукт № Химическое название Выход ЖХ-МС
Rt (мин) [М+Н]+ Условия
17 Метиловый эфир (S)-2-{[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-[3-(4-трифторметилфенил)-акрилоил]-амино}-3-фенилпропионовой кислоты 70% 0,96 594,15 аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда

Общая методика G - стадия 3

К раствору 1 ммоля сложного метилового эфира 20 в 8 мл Et2O и 2 мл H2O при 0°С по каплям добавляют 10 ммолей 2М водного раствора NaOH. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при КТ в течение 2-3 ч. После завершения перемешивания водную фазу подкисляют 1 н. раствором НС1 до рН=2-3 и затем экстрагируют с помощью EtOAc (x3). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточный продукт № Химическое название Выход ЖХ-МС
Rt (мин) [М+Н]+ Условия
18 (S)-2-{[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-[3-(4-трифторметилфенил)-акрилоил]-амино}-3-фенилпропионовая кислота 78% 0,97 580,12 аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда

Стадия 4

Соединения формулы 8 получают в соответствии с общей методикой А. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO2 60F) или с помощью препаративной ВЭЖХ и получают конечное соединения.

Соединение примера № Химическое название ЖХ-МС*
Rt (мин) [M+H]+
63 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-метоксибензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид 0,99 768,24
Соединение примера № Химическое название ЖХ-МС*
Rt (мин) [M+H]+
64 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-нитробензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид 0,99 783,22
65 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-изопропоксибензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид 1,02 796,24
* аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда.

Соединения примеров 66-73 получают в соответствии с общей методикой D2.

Соединение примера № Химическое название ЖХ-МС*
Rt (мин) [М+Н]+
66 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}циннамамид 0,94 713,13
67 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-]-N-{1-[4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил]-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(п-толил)акриламид 0,97 727,45
68 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-пропилфенил)акриламид 1,04 755,45
69 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-метоксифенил)акриламид 0,93 743,46
70 (S)-3-(4-Ацетилфенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}акриламид 0,91 755,43
71 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-3-(4-цианофенил)-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}акриламид 0,92 738,44
Соединение примера № Химическое название ЖХ-МС*
Rt (мин) [M+H]+
72 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-фторфенил)акриламид 0,95 731,42
73 (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-3-(4-хлорфенил)-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}акриламид 0,98 747,28
* аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда.

Противомалярийная активность in vitro: Исследование Plasmodium falciparum m vitro

Активность т vitro по отношению к Р. falciparum, находящемуся на эритроцитарных стадиях, в эритроцитах человека определяют с помощью исследования включения [3H]-гипоксантина. В этом исследовании используют один штамм, чувствительный ко всем известным лекарственным средствам (Р.falciparum NF54), и активность всех исследуемых соединений сравнивают с активностью стандартных лекарственных средств, хлорхина (Sigma C6628) и артезуната (Sigma 36, 159-3). В 96-луночных микропланшетах для титрования соединения, исследуемые дважды, серийно разводят в среде для скрининга [среда RPMI 1640 с добавлением HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота) (5,94 г/л), NaHCO3 (2,1 г/л), неомицин (100 Ед./мл) и Albumax (5 г/л) или сыворотки человека (конечная концентрация 50%)] в соответствующем диапазоне концентраций. Затем культуры паразитов инкубируют в среде для скрининга, содержащей промытые эритроциты человека, характеризующиеся гематокритом, равном 2,5% (паразитемия 0,3%), и добавляют к серийно разведенным соединениям и инкубируют в увлажненной атмосфере при 37°С, 4% CO2, 3% 02 и 93% N2. Через 48 ч в каждую лунку планшета добавляют [3H-гипоксантин (0,5 мкКи). Планшеты инкубируют в таких же условиях в течение еще 24 ч, затем проводят сбор клеток с помощью устройства для сбора клеток Betaplate (Wallac) и промывают дистиллированной водой. Высушенные фильтры вставляют в пластмассовую фольгу, содержащую 10 мл сцинтилляционной жидкости, и с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика Betaplate проводят подсчет. Значения IC50 рассчитывают по сигмоидальным зависимостям ингибирования с использованием программы Microsoft Excel.

Таблица 1
Значения IC50 (нМ) для соединений формулы I
Соединение примера № IC50 по отношению к NF54 (с Albumax) IC50 по отношению к NF54 (с 50% сывороткой)
1 (сравнительный пример) 5,1 27,6
2 2,0 10
3 1,9 8,5
4 1,9 10
5 3,9 12
6 9,4 32
7 3,1 40
8 1,8 13,4
9 2,4 7,3
10 3,0 8,6
11 4,0 21
12 17 74
13 12 46
14 3,7 20
15 1,7 6,8
16 5,5 13,3
17 4,3 39
18 2,5 11,8
19 2,6 9,3
20 1,2 7,1
21 1,9 7
22 1,3 10,9
23 1,3 9,5
24 2,8 13,9
25 1,2 4,7
26 18 33
27 1,8 12,9
28 1,1 3,6
29 1,1 3,7
30 0,9 5,0
31 1,7 3,8
32 0,5 4,4
33 3,3 10,9
34 0,5 3,8
35 2,9 9
36 7,8 28
37 3,2 28
38 1,8 9
39 2,3 11
40 1,7 10,5
41 2,9 12,5
42 1,7 13,7
43 1,1 13,5
44 0,4 2,8
45 0,2 1,8
46 0,4 1,1
47 0,5 3,5
48 0,5 1,6
49 0,8 3,1
50 1,6 9,3
51 10,7 29,8
52 10 33
53 4,3 12,4
54 1,6 5,9
55 7,5 14,8
57 1,7 5,1
58 1,4 3,9
59 1,6 3,8
60 3 8,1
61 1,2 6,7
62 0,7 3,2
63 3,2 17,8
64 3,5 43
65 2,8 14
66 24,6 113
67 <3,1 17,5
68 0,7 8
69 <3,1 17
70 <3,1 16
71 18 62
72 10 91
73 3,3 26
Хлорхин 4,2 3,8
Артезунат 2,7 1

Исследования противомалярийной эффективности in vivo Противомалярийную активность in vivo определяют для групп, состоящих из 3 самок мышей NMRI (20-22 г), которых в день 0 путем внутривенного введения инфицируют штаммом Р. berghei GFP-ANKA (0,2 мл гепаринизированной суспензии физиологического раствора, содержащей 2×107 зараженных паразитами эритроцитов). У контрольных мышей в день 3 после инфицирования паразитемия обычно достигает примерно 40%. Соединения готовят в смеси Tween 80/этанол (7%/3%) обычно при концентрациях, составляющих 10 мг/мл. Соединения вводят при объеме, равном 10 мл/кг, перорально в виде разовых доз (1×100 мг/кг, через 24 ч после инфицирования). Через 48 ч после введения лекарственного средства (в день 3 после инфицирования) из хвоста отбирают 1 мкл крови, повторно суспендируют в 1 мл ЗФФ и паразитемию определяют с помощью аппарата FACScan (Becton Dickinson) путем подсчета 100000 эритроцитов. Активность рассчитывают, как разность средних значений для контрольной группы и для экспериментальных групп и ее выражают в процентах от значения для контрольной группы.

Таблица 2
Активность (ингибирование паразитемии) соединений формулы I после перорального введения разовой дозы, равной 100 мг/кг, выраженная в процентах от значения для контрольной группы
Соединение примера № Активность [%] Соединение примера № Активность [%]
1* <40 34 99,2
2 94,1 35 98,7
3 98,7 36 46,8
4 97,4 38 98,5
5 <40 39 99
6 80,4 40 93,6
7 44,7 41 71
8 99,4 42 97,3
9 99,1 43 98,7
10 96 44 99,0
15 99 45 99,4
16 85,9 46 98,9
18 99,1 47 98,4
19 99,2 48 99
20 98,5 49 98,6
21 98,8 50 98
22 99,3 52 <40
23 99,1 53 52,3
24 79,2 54 93,7
25 99,1 55 <40
27 <40 57 98,2
28 99,3 58 98,2
29 99,2 59 96,5
30 97,7 60 78,3
31 88,9 61 98,8
32 98,5 62 99,4
33 97,4
* сравнительный пример

1. Соединение формулы I:

в которой
- X обозначает СН или N;
R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и
R2 обозначает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, цианогруппу, галоген, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил, ацетил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает водород и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, метилсульфонил, ацетиламиногруппу или метоксикарбонил; или
- X обозначает СН, R1 обозначает цианогруппу и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает хлор и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает метоксигруппу или изопропоксигруппу и R2 обозначает трифторметил; или
- X обозначает СН, R1 обозначает метилсульфонил или этилсульфонил и R2 обозначает трифторметил, этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу или дифторметоксигруппу;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

2. Соединение по п. 1, в котором
- X обозначает СН или N;
R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и
R2 обозначает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, цианогруппу, галоген, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил, ацетил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает водород и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, метилсульфонил, ацетиламиногруппу или метоксикарбонил; или
- X обозначает СН, R1 обозначает цианогруппу и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает хлор и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает метоксигруппу или изопропоксигруппу и R2 обозначает трифторметил;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

3. Соединение по п. 1, в котором
- X обозначает СН или N;
R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и
R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает водород и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, метилсульфонил, ацетиламиногруппу или метоксикарбонил; или
- X обозначает СН, R1 обозначает цианогруппу и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает хлор и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает метоксигруппу или изопропоксигруппу и R2 обозначает трифторметил;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

4. Соединение по п. 1, в котором
R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и R2 обозначает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, цианогруппу, галоген, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил, ацетил или ацетиламиногруппу;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

5. Соединение по п. 1, в котором
R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и
R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

6. Соединение по п. 4 или 5, в котором X обозначает СН, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

7. Соединение по п. 4 или 5, в котором X обозначает N, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

8. Соединение по п. 4 или 5, в котором R1 обозначает -NO2, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

9. Соединение по п. 4 или 5, в котором R1 обозначает -N(СН3)2, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

10. Соединение по п. 4 или 5, в котором R1 обозначает -NCH3(CH2CH2OH), или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

11. Соединение по п. 4 или 5, в котором R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу или изопропоксигруппу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

12. Соединение по п. 11, в котором R2 обозначает изопропоксигруппу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

13. Соединение по п. 4 или 5, в котором R2 обозначает трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

14. Соединение по п. 4 или 5, в котором R2 обозначает метоксигруппу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

15. Соединение по п. 4, в котором R2 обозначает водород, метил, н-пропил, цианогруппу, галоген или ацетил, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

16. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей:
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-этоксипиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,
(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-этоксипиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,
(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид, и
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-нитробензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

17. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей:
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}циннамамид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-[4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил]-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(п-толил)акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-пропилфенил)акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-метоксифенил)акриламид,
(S)-3-(4-Ацетилфенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-3-(4-цианофенил)-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-фторфенил)акриламид, и
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-3-(4-хлорфенил)-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}акриламид,
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

18. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей:
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этоксифенил)-акриламид,
метиловый эфир (S)-4-(2-{[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбамоил}-винил)-бензойной кислоты,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,
(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,
(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил }-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,
(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-метоксибензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид, и
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-изопропоксибензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

19. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей:
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-(4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил)-N-(1-(4-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(этилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид, и
(S)-N-(4-(4-Ацетилпиперазин-l-ил)бензил)-N-(1-(4-(4-(этилсульфонил)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)акриламид,
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

20. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения и/или предупреждения малярии, вызванной Plasmodium falciparum, содержащая в фармацевтически активном количестве соединение по любому из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

21. Соединение по любому из пп. 1-5, 12, 15 и 16-19 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве лекарственного средства для лечения и/или предупреждения малярии, вызванной Plasmodium falciparum.

22. Применение соединения по любому из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения и/или предупреждения малярии, вызванной Plasmodium falciparum.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I), являющемуся пролекарством метилгидрофумарата (МHF). В формулы (I) радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к пептиду, пептидомиметику или производному аминокислоты, которые содержат двузамещенную β-аминокислоту, в которой каждая из замещающих групп в β-аминокислоте, которые могут быть одинаковыми или разными, включает по меньшей мере 7 неводородных атомов, является липофильной и включает по меньшей мере одну циклическую группу, причем одна или больше циклических групп в замещающей группе могут быть связаны или конденсированы с одной или большим числом циклических групп в другой замещающей группе, и когда циклические группы слиты таким образом, совокупное общее количество неводородных атомов для таких двух замещающих групп составляет по меньшей мере 12, где указанный пептид, пептидомиметик или производное аминокислоты состоят из 1-4 аминокислот или эквивалентных по длине субъединиц.

Изобретение относится к способу получения вторичных амидов. Способ осуществляют путем карбонилирования соответствующих третичных аминов с помощью монооксида углерода в присутствии катализатора, содержащего менее чем 750 частей на миллион (ppm) палладия, и промотора, содержащего галоген.

Изобретение относится к новым производным жирных кислот с короткой цепью, в частности масляной кислоты, которые обладают физико-химическими характеристиками, подходящими для удобного перорального введения, поскольку они лишены неприятных органолептических свойств, характерных для бутирата.

Настоящее изобретение относится к новым 4-(азациклоалкил)бензол-1,3-диоловым соединениям, соответствующим общей формуле (I). Соединения общей формулы (I), приведенной ниже: где: R1 представляет собой: - C1-C5-алкиловый радикал, - C3-C6-циклоалкиловый радикал, - ариловый радикал, - ариловый радикал, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-C5алкила, C1-C5алкоксигруппы, атома фтора и трифторметильной группы, - аралкиловый радикал, - C1-C5-алкокси радикал, -аминовый радикал, соответствующий структуре (а): где R2 представляет собой: - водород, - C1-C5-алкиловый радикал, - C3-C6-циклоалкиловый радикал, - ариловый радикал, - ариловый радикал, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-C5 алкила, C1-C5 алкоксигруппы, атома фтора и трифторметильной группы, - пиридиловый радикал, - аралкиловый радикал, - радикал, соответствующий структуре (b): где значение р может представлять собой 1 или 2, - радикал, соответствующий структуре (с) где R4 представляет собой: - карбоксиметиловый, -СООСН3, или карбоксиэтиловый, -COOEt, радикал, - C1-C3-алкиловый радикал, - водород, и R5 представляет собой: - незамещенный ариловый радикал или ариловый радикал, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-C5 алкила, C1-C5 алкоксигруппы, атома фтора и трифторметильной группы, - C3-C6-циклоалкиловый радикал, - пиридил, и R3 представляет собой: - водород, - C1-C5-алкиловый радикал; или R1 также может представлять собой радикал, соответствующий формуле (d): где R6 представляет собой: - водород, - C1-C5-алкиловый радикал, - C3-C6-циклоалкиловый радикал, - ариловый радикал, - ариловый радикал, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-C5 алкила, C1-C5 алкоксигруппы, атома фтора и трифторметильной группы, - пиридиловый радикал, - аралкиловый радикал, R7 представляет собой: - водород, - C1-C5-алкиловый радикал, и R8 представляет собой: - водород, - гидроксил, - аминовый радикал, - C1-C3-алкокси радикал; Y представляет собой водород или фтор, и значение m и n может представлять собой 0, 1 или 2, а также изомерные и энантиомерные формы соединений формулы (I).

Изобретение относится к новым кристаллическим модификациям N- -(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)-3-гидроксиамидино-(L)-фенилаланин-4-этоксикарбонилпиперазида и/или его солей.

Изобретение относится к производным алкилпиперазин- и алкилгомопиперазинкарбоксилатов, их получению и терапевтическому применению. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), или их сольватам и фармацевтически приемлемым солям, которые обладают антиаритмической активностью, включающей аритмию предсердий, желудочковую аритмию, фибрилляцию предсердий и фибрилляцию желудочков, а также фармацевтическим композициям на их основе.

Изобретение относится к соединениям 2-пиридона, представленным общей формулой [1], где А представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, Х представляет собой структуру, представленную общей формулой [3], V представляет собой одинарную связь или низший алкилен, W представляет собой одинарную связь, эфирную связь или низший алкилен, который может включать эфирную связь, или их таутомерам или стереоизомерам, их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают превосходной активирующей активностью в отношении GK и могут применяться в качестве лекарственных препаратов.

Настоящее изобретение относится к конкретным соединениям или к их терапевтически приемлемой соли, приведенным в формуле изобретения и представляющим производные сульфонилбензамида.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и (II), которые обладают блокирующей активностью в отношении потенциалозависимых натриевых каналов, таких как TTX-S каналы, и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым фениламидным или пиридиламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где A1 является CR12 или N; A2 является CR13 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена и C1-7-алкоксигруппы; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-7-циклоалкила, пятичленного гетероарила и фенила; R4 выбран из метила и этила; или R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR16R17-, O, S, C=O; R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила; R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкоксикарбонила, гетероциклила, замещенного двумя группами, выбранными из галогена, или R16 и R17 вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют =CH2 группу; или X выбран из группы NR18; R14 и R15 являются водородом; R18 выбран из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным, фенилкарбонила, где фенил замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил замещен карбоксил-C1-7-алкилом, или R18 и R14 вместе представляют собой -(CH2)3- и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца; и n имеет значение 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или CR19 и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и цианогруппы; и один-три, или, когда R4 представляет собой метил или этил, два из остатков R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C3-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкила, карбоксил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, фенил-карбонила, где фенил является незамещенным, фенил-C1-7-алкила, где фенил замещен 1-2 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила, фенил-C2-7-алкинила, где фенил замещен 2 группами, выбранными из галогена, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-C1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом, и остальные R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород; где термин ″гетероарил″ обозначает ароматическое 5-членное кольцо, включающее один или два атома, выбранных из азота или кислорода, термин ″гетероциклил″ обозначает насыщенное 4-членное кольцо, которое может включать один атом, выбранный из азота или кислорода.

Изобретение относится к соединению формулы I, где кольцо A является циклоалкановым кольцом с числом членов от 3-х до 7-и, бензольным кольцом или моноциклическим 5-членным или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1 гетерочлен кольца, выбранный из группы, содержащей N и S, причем бензольное и гетероциклическое кольца могут необязательно иметь один или два одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, HO-, R1-O-, H2N-C(O)- и NC-; Y выбирают из группы, содержащей S, C(R12)=C(R13) и C(R15)=N; Z выбирают из группы, содержащей C(R16); R1, R30, R33, R35, R54 и R55 независимо от каждой другой группы R1, R30, R33, R35, R54 и R55 выбирают из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, (C2-C6)-алкенил, (C3-C7)-циклоалкил и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-, причем все они могут необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей R70; R3 и R5 представляют собой водород; R4 и R6 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил; R12, R13, R15 и R16 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, галоген и O2N-; R20 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил; одна из групп R21 и R22 является группой формулы II: R24-R23-, а другую из групп R21 и R22 выбирают из группы, содержащей водород, галоген, R30, HO-, R30-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)- и NC-; R23 является цепью, содержащей от 1 до 5 членов цепи, из которых 0 или 1 член цепи является гетерочленом цепи, выбранным из группы, содержащей N(R25), O, S, тогда как другие члены цепи являются одинаковыми или разными группами C(R26)(R26), где две соседние группы C(R26)(R26) могут соединяться друг с другом двойной связью; R24 выбирают из группы, содержащей водород, R31, R31-O-, R31-NH-, R31-N(R31)-, R31-C(O)-NH-, HO-C(O)- и моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо с числом членов от 5-и до 10-и, которое является насыщенным или ненасыщенным и содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетерочлена кольца, выбранных из группы, содержащей N, N(R32), O, S, причем кольцо может необязательно иметь на атомах углерода кольца один или 2-3 одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, R33, R33-O-, R33-S(O)m-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, R33-C(O)-, HO-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-S(O)2-, NC-, оксо, фенил и Het; при условии, что общее число атомов C, N, O и S, присутствующих в двух группах R23 и R24, составляет не менее 5; R25 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил; R26, независимо от каждой другой группы R26, выбирают из группы, содержащей водород, фтор, (C1-C4)-алкил и HO-, или две группы R26, вместе с входящими в них членами цепи, образуют моноциклическое кольцо с числом членов 4-е, которое является насыщенным и содержит 1 гетерочлен кольца, выбранный из группы, содержащей O; R31 выбирают из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, который необязательно может иметь один заместитель R70; R32 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, R35 и фенил; R50 выбирают из группы, содержащей R51-O- и R52-N(R53)-; R51 выбирают из группы, содержащей водород и R54; R52 выбирают из группы, содержащей водород; R53 выбирают из группы, содержащей водород; R70 выбирают из группы, содержащей HO-, R71-O-, H2N-, R71-NH-, R71-N(R71)-, R71-C(O)-NH-, HO-C(O)-, H2N-C(O)- и фенил; R71, независимо от каждой другой группы R71, выбирают из группы, содержащей (C1-C4)-алкил; Het, независимо от каждой другой группы Het, является моноциклическим гетероциклическим кольцом с числом членов 5, которое содержит 1 или 2 одинаковых или разных гетерочлена кольца, выбранных из группы, содержащей N и S, причем кольцо является насыщенным или ненасыщенным и необязательно замещенным одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, содержащей (C1-C4)-алкил; m, независимо от каждого другого числа m, является целым числом, выбранным из группы, содержащей 0, 1 и 2; фенил, независимо от каждой другой группы фенила, может необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген и (C1-C4)-алкил.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где представляет собой замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиенила, тиазолила, оксазолила, пирролила, имидизолила или пиразолила, W выбирают из группы, включающей N и -С=; M выбирают из группы, включающей -C(O)N(R1)OR2, -C(O)NR1R2 и -C(O)OR1, или M представляет собой -C1-C3алкил-C(O)N(R1)OR2, при этом представляет собой , ; R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей -H, C1-C3-алкил, C6-арил и C1-C3-алкил-C6-арил; R выбирают из группы, включающей H, C1-C3алкил, галоген, NR1R2, -OR1 и C6арил; n представляет собой целое число от 0 до 1; L и Y являются такими, как указано в формуле изобретения; и к соединениям формулы (II), где L2 выбирают из группы, включающей H, -C0-C3алкил-C6арил, -C0-C3алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридил; -C1-C6алкил, Y и M являются такими, как для соединений формулы (I).

Изобретение относится к соединениям формулы I и формулы IV где значения радикалов такие, как указано в пп.1 и 4 формулы изобретения, а также к их терапевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям следующей общей формулы [Ia], в которой R1 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-C6алкильную группу, (3) C2-C6алкенильную группу, (4) C 2-C6алкинильную группу, (5) C1-C 6алкоксигруппу, (6) гидроксиC1-C6 алкильную группу, (7) C1-C6алкокси(C 1-C6)алкильную группу, (8) -CONR11 R12, в которой R11 и R12 являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или C1-C6алкильную группу, (9) фенильную группу или (10) пятичленную гетероарильную группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода и которая может быть замещена C1-C6алкильной группой; R2 представляет собой (1) атом галогена, (2) C1-C6алкильную группу, (3) гидроксигруппу или (4) C1-C6 алкоксигруппу; p равно 0, 1, 2 или 3; X представляет собой атом углерода или атом азота; m1 равно 0, 1 или 2; m2 равно 0 или 1; причем спирокольцо AB может быть замещено 1-5 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) гидроксигруппы, (2) C1-C6алкильной группы, (3) C1-C6алкоксигруппы и (4) оксогруппы; n1 равно 0, 1, 2, 3 или 4; n2 равно 1, 2, 3 или 4; n3 равно 0, 1 или 2, при условии, что n2+n3 равно 2, 3 или 4; и связь, представленная символом , обозначает одинарную связь или двойную связь при условии, что три соседних атома углерода не образуют алленовую связь, представленную формулой: , или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим активностью антагониста рецептора 1 типа ангиотензина II (AT 1) и активностью ингибирования неприлизина. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим свойствами, позволяющими ингибировать фосфорилирование АКТ (протеинкиназы В; РКВ), к вариантам способа их получения, а также к промежуточным продуктам для их получения.
Наверх