Разлагаемая кровоостанавливающая композиция
Группа изобретений относится к кровоостанавливающей композиции, которая способна безопасно, постепенно и полностью разлагаться в организме человека или животного в течение примерно 30 суток и благодаря этому может применяться медицинскими работниками для остановки кровотечений и стимулирования заживления как после, так и во время хирургических вмешательств. 4 н. и 25 з.п. ф-лы, 2 табл.
Настоящее изобретение относится к кровоостанавливающей композиции, которая способна безопасно, постепенно и полностью разлагаться в организме человека или животного, и благодаря этому может применяться медицинскими работниками для остановки кровотечений и стимулирования заживления как после, так и во время хирургических вмешательств.
Кровоостанавливающие материалы, применяемые при лечении ран или других отверстий в физиологической целевой области внутри или на поверхности тела человека или животного, из которых вытекает кровь и/или другие жидкости организма, известны в течение некоторого времени. Эти кровоостанавливающие материалы действуют путем впитывания крови и/или других жидкостей организма и также останавливают их истечение из организма. Кровоостанавливающие материалы для такого применения описаны, например, в Международных патентных заявках WO2009/130485 и WO2012/123728 (Заявитель MedTrade Products Ltd) и являются коммерчески доступными под торговым наименованием Celox®.
Одним материалом, который обычно применяется в качестве кровоостанавливающего материала, является хитозан. Хитозан является известным кровоостанавливающим материалом и представляет собой производное твердых отходов переработки раковинных моллюсков и ракообразных, а также может быть экстрагирован из культуры грибов. Он представляет собой катионный полимерный материал, который нерастворим в воде.
Существует много различных типов хитозана, которые могут быть использованы в качестве кровоостанавливающего материала, с различными кровоостанавливающими свойствами. Различные типы хитозана могут иметь различную молекулярную массу, различную степень деацетилирования, различное расположение двух мономеров, различные хиральные формы, или они могут быть получены из различных видов или источников (и грибов) или могут быть по-разному обработаны во время процесса производства. Каждое из этих различий может оказывать влияние на степень растворимости и полимерную структуру соответствующих хитозановых материалов, и таким образом обеспечивать получение различных хитозановых материалов, имеющих различные кровоостанавливающие свойства.
Контроль кровотечения является необходимым и критическим во время хирургических вмешательств. Целью контролирования кровотечения является существенная минимизация кровопотери, что в свою очередь может сократить продолжительность хирургического вмешательства в операционной и в конечном итоге приводить к уменьшению послеоперационных осложнений. Кровоостанавливающие композиции широко применяются для этих целей во время хирургических вмешательств, но они всегда должны удаляться в конце операции, при зашивании разреза у пациента.
Однако остается потребность в кровоостанавливающей композиции, которая может безопасно использоваться внутри организма человека или животного после, а также во время хирургических вмешательств, и которая может впоследствии оставаться в организме для стимулирования заживления послеоперационных ран. Было бы желательно иметь кровоостанавливающую композицию, которая безопасно рассасывается в организме в течение определенного периода времени, так как это устранило бы необходимость в удалении продукта перед зашиванием пациента, и позволило бы кровоостанавливающей композиции оставаться в организме, уменьшая вероятность повторного кровотечения после хирургической операции. Кроме того, такая рассасывающаяся и разлагаемая кровоостанавливающая композиция для послеоперационного применения никогда ранее не была разработана.
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предложена кровоостанавливающая композиция, содержащая хитозан, соль хитозана или производное хитозана, где эта кровоостанавливающая композиция находится в неволокнистой форме и способна полностью разлагаться в организме человека или животного в течение примерно 30 суток.
В контексте настоящего изобретения под термином «кровоостанавливающий» следует понимать любой агент, который способен образовывать сгусток или пробку, который останавливает или уменьшает кровотечение, когда он вступает в контакт с кровью или другой жидкостью организма.
Используемый здесь термин «производное хитозана» относится к частично деацетилированному хитину, который при необходимости может иметь различный процент деацетилирования. Как правило, частично деацетилированный хитин, пригодный для использования в настоящем изобретении, имеет степень деацетилирования более примерно 50%, более предпочтительно, более примерно 75% и наиболее предпочтительно, более примерно 85%.
Кроме того, здесь термин «производное хитозана» относится к продуктам реакции хитозана с другими химическими соединениями. Такие продукты реакции включают в себя без ограничений карбоксиметил хитозан, гидроксибутил хитин, N-ацилхитозан, O-ацилхитозан, N-алкилхитозан, O-алкилхитозан, N-алкилиден хитозан, O-сульфонил хитозан, сульфатированный хитозан, фосфорилированный хитозан, нитрованный хитозан, алкалихитин, алкалихитозан или хелаты металлов с хитозаном, и т.п.
Подходящие неволокнистые формы кровоостанавливающей композиции настоящего изобретения включают в себя без ограничений гранулы, порошок, лист, пену, лиофилизированную пену, сжатую пену, пленку, перфорированную пленку, гранулы, гель, гидрогель (в виде листов или аморфный) или ламинат или комбинацию любых двух или более вышеперечисленных форм.
Под термином «лист» понимается водная форма хитозана, соли хитозана и производного хитозана, которая была высушена в виде литста физиологически приемлемого разлагаемого материала.
Кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения, как правило, полностью разлагается в организме человека или животного в течение периода времени от примерно 1 суток до не более чем примерно 30 суток после ее введения в организм, более предпочтительно, в течение примерно 4 суток, еще более предпочтительно, в течение периода времени от примерно 7 суток до примерно 10 суток. Так как кровоостанавливающая композиция, как правило, не будет полностью разлагаться в течение примерно 24 часов, более предпочтительно, в течение примерно 4 суток или даже в течение примерно 7 суток, это позволит кровоостанавливающей композиции оставаться в организме человека или животного в течение периода времени после хирургического вмешательства или зашивания раны достаточного, для того чтобы она могла способствовать предотвращению или уменьшению числа любых случаев повторного кровотечения в физиологической целевой области, а также способствовать процессу заживления. Слишком быстрое разложение потенциально может приводить к повторному кровотечению через некоторое время, и будет ограничивать эффективность кровоостанавливающей композиции в стимулировании процесса послеоперационного заживления. Например, кровоостанавливающая композиция все еще может оставаться в организме примерно через 7 суток после хирургического вмешательства или зашивания раны, но впоследствии будет полностью разлагаться через 30 суток.
Кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения, как правило, также содержит физиологически приемлемую кислоту. Количество кислоты по отношению к хитозану, соли хитозана или производному хитозана влияет на деградационные свойства кровоостанавливающей композиции настоящего изобретения. Как правило, если количество кислоты в кровоостанавливающей композиции составляет примерно 20% или меньше от массы кровоостанавливающей композиции, как, например, описано в Международной патентной заявке WO2009/130485 (Заявитель MedTrade Products Ltd), то время разложения будет составлять более 30 суток. Период разложения более 30 суток будет означать, что продукт настоящего изобретения будет подпадать под действие различных медицинских нормативных документов и категорий безопасности. С другой стороны, если содержание кислоты составляет более примерно 70% от массы кровоостанавливающей композиции, то эта кровоостанавливающая композиция, как правило, слишком быстро растворяется при контакте с кровью, теряя свои гелеобразующие свойства, и так как она разлагается слишком быстро, она также теряет свою способность быть эффективным кровоостанавливающим веществом.
Хитозан, соль хитозана или производное хитозана, используемые в настоящем изобретении, нет необходимости подвергать какой-либо термической обработке, за исключением тех случаев, когда композицию необходимо высушить для удаления каких-либо растворителей, что, как правило, делается при температурах не более 40ºС. Никакой термической обработки не требуется, после того как композиция была высушена. Это связано с тем, что термическая обработка композиции может придавать кровоостанавливающей композиции нежелательную повышенную нерастворимость и когезионные свойства, что может приводить к получению кровоостанавливающей композиции с пониженными деградационными свойствами, что в свою очередь приводит к тому, что она становится неспособной эффективно разлагаться в организме в течение 30 суток.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения кровоостанавливающая композиция, как правило, имеет впитывающую способность менее примерно 20 г/г, более предпочтительно, менее примерно 15 г/г. Впитывающая способность менее примерно 20 г/г означает, что кровоостанавливающая композиция будет впитывать менее 20 г жидкости на грамм композиции, как правило, примерно 15-18 г/г.
Кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения эффективно работает при нормальной температуре тела (37ºС).
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения кровоостанавливающая композиция может быть смешана с другими физиологически безопасными материалам, такими как, например, окисленные целлюлоза или коллаген и т.п. Другие подходящие и безопасно разлагаемые материалы, которые могут быть объединены с кровоостанавливающей композицией, будут очевидны специалисту в данной области техники.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения кровоостанавливающая композиция состоит из хитозана, соли хитозана или производного хитозана вместе с физиологически приемлемой кислотой. В этом варианте осуществления изобретения в композиции не используется никакой материал-носитель.
Физиологически приемлемая кислота, как правило, присутствует в количестве более примерно 20% и менее примерно 70% от массы кровоостанавливающей композиции, более предпочтительно, от более примерно 25% от массы кровоостанавливающей композиции до примерно 65%, более предпочтительно, от примерно 30% до примерно 60% от массы кровоостанавливающей композиции, более предпочтительно, от примерно 35% до примерно 55% от массы кровоостанавливающей композиции. Однако количества кислоты, составляющие примерно 35%, 40%, 45% и 50%, также предусматриваются объемом настоящего изобретения.
Например, если хитозан находится в форме гранул, то количество кислоты, такой как молочная кислота, которое может быть использовано, составляет от примерно 45 до 65% от массы кровоостанавливающей композиции, более предпочтительно, от примерно 50 до 60% от массы кровоостанавливающей композиции, наиболее предпочтительно, от примерно 53 до 57% от массы кровоостанавливающей композиции. Следует иметь в виду, что оптимальное количество кислоты для достижения желаемых деградационных свойств может различаться для различных кислот, а также для различных видов хитозана. Оптимальное количество кислоты, необходимое для достижения желаемых деградационных свойств, может различаться в зависимости от формы кровоостанавливающей композиции хитозана, среди прочих факторов.
Следует иметь в виду, что оптимальное количество кислоты для достижения желаемой скорости разложения может различаться для различных карбоновых кислот с различными количествами кислоты, а также для различных видов и типов хитозана, описанных выше.
Примеры кислот, которые могут быть использованы, включают в себя без ограничений органические кислоты и/или неорганические кислоты, включая карбоновые кислоты, одновалентные, двухвалентные или многовалентные кислоты. Неограничивающие примеры карбоновых кислот включают в себя муравьиную кислоту, уксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, галогеноуксусные кислоты (такие как фтор- или хлоруксусная кислота), пропионовую кислоту, пропеновую кислоту, молочную кислоту, янтарную кислоту, акриловую кислоту, глиоксиловую кислоту, пировиноградную кислоту или оксипропионовую/масляную кислоту или комбинации любых двух или более из них. Более предпочтительно, используемые карбоновые кислоты представляют собой одну или несколько кислот, выбранных из молочной, уксусной и янтарной кислот. Наиболее предпочтительно, используемая карбоновая кислота содержит молочную и/или уксусную кислоты, предпочтительно молочную кислоту. Неограничивающие примеры неорганических кислот включают в себя одну или несколько кислот, выбранных из соляной кислоты и серной кислоты. Использование кислоты, которая уже присутствует в организме человека или животного, является предпочтительным с точки зрения облегчения биодоступности кровоостанавливающей композиции, при ее разложении.
Как обсуждалось выше, количество кислоты, которое содержится в кровоостанавливающей композиции, может оказывать существенное влияние на деградационные свойства композиции, и также может определяться формой используемой композиции.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения кровоостанавливающая композиция содержит соль хитозана, физиологически приемлемая кислота представляет собой карбоновую кислоту, такую как молочная кислота, когда кровоостанавливающая композиция находится в форме гранул или порошка.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения кровоостанавливающая композиция содержит соль хитозана, физиологически приемлемая кислота представляет собой карбоновую кислоту, такую как молочная кислота, и эта кислота содержится в количестве от примерно 45 до 60% от массы кровоостанавливающей композиции, более предпочтительно, от примерно 50 до 55% от массы кровоостанавливающей композиции, и кровоостанавливающая композиция находится в форме гранул или порошка.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения кровоостанавливающая композиция представляет собой соль хитозана. Если используется соль хитозана, то эту соль, как правило, получают при помощи реакции, в которой хитозан вступает в контакт с соответствующей кислотой. Следует понимать, что кислота может представлять собой любую неорганическую или органическую кислоту, которая образует соль хитозана, растворимую в жидкостях организма и способную безопасно разлагаться в организме человека или животного. Соответствующие кислоты или комбинации кислот для получения растворимой соли хитозана будут очевидны специалисту в данной области техники. Например, фосфат хитозана является практически нерастворимым в воде, и поэтому применение только фосфорной кислоты в качестве кислоты будет менее пригодно для этой цели. Как правило, соли хитозана включают в себя без ограничений одну или несколько солей, выбранных из ацетата хитозана, лактата хитозана, сукцината хитозана, малата хитозана, акрилата хитозана, формиата хитозана, аскорбата хитозана, фторацетата хитозана, хлорацетата хитозана, пропионата хитозана, гликосилата хитозана, пирувата хитозана, сульфата хитозана или хлорида хитозана. Более предпочтительно, соль хитозана, используемая в настоящем изобретении, представляет собой лактат хитозана.
Хитозан может действовать как кровоостанавливающее вещество двумя путями; или путем образования геля с водой в крови и связывания с влажной тканью, закупоривая рану, или путем растворения и связывания с поверхностью эритроцитов, образуя гель в виде сгустка. Свойства комбинаций хитозана и кислоты зависят от конкретной природы хитозана (например, молекулярной массы и степени деацетилирования), а также от конкретной используемой кислоты и количества, в котором она присутствует.
Соли хитозана идеально подходят для применений, описанных в настоящем изобретении, так как хитозан легко разрушается в организме. Хитозан преобразуется в глюкозамин при помощи фермента лизоцима и поэтому выводится из организма естественным путем. Нет необходимости предпринимать какие-либо действия для удаления хитозана из организма.
Кроме того, соли хитозана обладают легкими антибактериальными свойствами, и таким образом их применение уменьшает риск инфекции.
Как правило, молекулярная масса хитозана, используемого для получения кровоостанавливающей композиции настоящего изобретения, составляет менее чем примерно 2000000, более предпочтительно, менее чем примерно 1000000 и еще более предпочтительно, менее чем примерно 500000 и наиболее предпочтительно, менее чем примерно 175000.
Вязкость хитозана, используемого в соответствии с настоящим изобретением, как правило, может составлять менее примерно 1000 сП, более предпочтительно, менее примерно 500 сП, еще более предпочтительно, менее примерно 300. Предпочтительно, вязкость составляет от примерно 40 до примерно 200 сП при измерении вискозиметром Брукфильда при температуре 20ºС.
Как правило, хитозан имеет значение pH от примерно 6,0 до примерно 8,0. Соли хитозана могут иметь значение pH от примерно 3,5 до примерно 8,0. Значение pH в большой степени зависит от конкретного типа используемого хитозана или соли хитозана, так как каждый из них имеет свое значение pH.
Хитозановый материал может находиться в стерильной или нестерильной форме. Если материал изначально находится в нестерильной форме, то стерилизация может быть проведена при помощи любого из известных способов, такого как гамма-излучение, электроннолучевая обработка, термическая обработка и т.п., или путем обработки с применением этиленоксида. Материал в нестерильной форме может находиться в комбинации с одним или несколькими консервантами. Тем не менее, для большего удобства применения медицинским работником предпочтительно, чтобы кровоостанавливающая композиция находилась в предварительно стерилизованной форме.
В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения, если кровоостанавливающее вещество находится в форме частиц или гранул, то, по меньшей мере, примерно 50% частиц или гранул имеет средний размер частиц более примерно 250 микрон (60 меш), при этом от примерно 20% до примерно 30% частиц имеет средний размер частиц менее примерно 250 микрон. Как правило, почти все частицы, например, примерно 99% частиц, имеют средний размер частиц менее примерно 2000 микрон (10 меш), при этом менее примерно 1% и в идеале 0% частиц имеет средний размер частиц более примерно 2000 микрон. Кроме того, примерно 5% частиц имеет средний размер частиц более примерно 1000 микрон. Под «размером частиц» здесь подразумевается размер гранулы между ее наиболее удаленными точками, и «средний размер частиц» представляет собой среднее значение всех размеров частиц в порции гранул кровоостанавливающей композиции.
Если кровоостанавливающая композиция находится в виде листа или пленки, то она может иметь любую подходящую форму и может иметь различные размеры, формы и толщину, необходимые для взаимодействия с физиологической целевой областью, например квадратную, прямоугольную, круглую или эллиптическую. Физиологические целевые области, подлежащие лечению, могут быть различных размеров и форм. Например, лист или пленка, как правило, имеют плоскую форму с небольшой высотой по отношению к их ширине/длине. Может использоваться лист или пленка любой правильной или неправильной формы. Они также могут иметь большие размеры, которые затем могут быть обрезаны до необходимого размера.
Толщина листа или пленки может варьировать между верхним и нижним пределами, в зависимости от конкретного случая. Верхний предел толщины, как правило, составляет примерно 5 см, а нижний предел составляет несколько микрон, например, 5-10 микрон. Однако важно, чтобы лист или пленка был гибким настолько, чтобы при необходимости он мог быть изогнут таким образом, чтобы соответствовать контурам физиологических целевых областей, подлежащих лечению. Как правило, толщина составляет от примерно 1,5 мм до примерно 3,0 мм.
В соответствии с настоящим изобретением скорость разложения кровоостанавливающей композиции можно регулировать путем подбора конкретных комбинаций свойств хитозана, таких как молекулярная масса или вязкость, или путем выбора конкретной соли хитозана, а также путем изменения количества кислотного компонента.
Очевидно, что для того чтобы кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения могла быть безопасно введена в организм человека или животного, она должна быть полностью физиологически приемлемой и содержать только те компоненты, которые не являются вредными для организма человека или животного.
Физиологическая целевая область может представлять собой любую область в организме животного, которая подвергается воздействию во время хирургического вмешательства. Животное может быть человеком или не являющимся человеком животным.
Описанная здесь кровоостанавливающая композиция обеспечивает и поддерживает эффективный гемостаз при наложении на рану, которая нуждается в остановке кровотечения. Используемый здесь термин «эффективный гемостаз» означает способность регулировать и/или уменьшать капиллярное, венозное или артериальное кровотечение в течение эффективного времени, которое определяется специалистами в области гемостаза.
В некоторых вариантах осуществления изобретения кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения эффективно обеспечивает и поддерживает гемостаз в случаях тяжелого и сильного кровотечения. Используемый здесь термин «тяжелое кровотечение» относится к тем случаям кровотечения, при которых происходит потеря относительно большого объема крови с относительно высокой скоростью. Примеры тяжелого кровотечения включают в себя без ограничений кровотечение, вызванное пункцией артерии, резекцией печени, тупой травмой печени, тупой травмой селезенки, аневризмой аорты, кровотечение у пациента, вызванное передозировкой антикоагулянтов, или кровотечение у пациента с нарушением свертываемости крови, таким как гемофилия.
Описанная здесь кровоостанавливающая композиция также обеспечивает и поддерживает эффективный гемостаз при наложении на рану, когда пациент и/или индивид, нуждающиеся в остановке кровотечения, получают антикоагулционную терапию, например, гепарин и варфарин.
В случае хирургических вмешательств, при которых остановка кровотечения может иметь решающее значение для выживания пациента, желательно иметь кровоостанавливающую композицию, которая не требует подготовки, и которая готова к применению после извлечения из упаковки. Кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения соответствует этому требованию. Кроме того, кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения может быть наложена любой своей поверхностью, что уменьшает риск неправильного наложения.
Также предпочтительным является иметь кровоостанавливающую композицию, которая способна прикрепляться к тканям организма, гарантируя, что любой кровоостанавливающий продукт не сместиться из-за движения и останется на месте до своего полного усвоения организмом, что уменьшает риск повторного кровотечения. Кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения имеет известный метаболический путь, при помощи которого происходит известное преобразование хитозана в глюкозамин под действием лизоцима, и таким образом организм может безопасно освобождаться от хитозана.
Другие компоненты, которые могут быть добавлены в кровоостанавливающую композицию, включают в себя без ограничений один или несколько компонентов, выбранных из фармацевтических агентов; смачивающих агентов, таких как поверхностно-активные вещества; факторов роста; цитокинов; агентов, которые поглощают вещества, замедляющие заживление, такие как ММП (матриксные металлопротеиназы) и эластаза; и/или других кровоостанавливающих компонентов, таких как кальций, витамин K, фибриноген, тромбин, фактор VII, фактор VIII, глины, такие как каолин, окисленная регенерированная целлюлоза, желатин или коллаген и т.п.
Типичные уровни любого из этих компонентов могут составлять от примерно 50 м.д. до примерно 50% от массы кровоостанавливающей композиции. Более предпочтительно, эти уровни могут быть меньше примерно 10%, еще более предпочтительно, меньше примерно 5% от массы кровоостанавливающей композиции. Уровни этих компонентов менее примерно 1% от массы кровоостанавливающей композиции также предусмотрены настоящим изобретением.
Для того чтобы оценить деградационные свойства кровоостанавливающей композиции, эту композицию испытывали в растворах, которые близко копировали условия, существующие в организме человека или животного, в которых она будет применяться. Таким образом, было показано, что кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения разлагается в растворе лизоцима, сыворотке крови и искусственной раневой жидкости. Искусственная раневая жидкость содержит 50% фетальной бычьей сыворотки и 50% пептонной воды (0,9% NaCl+0,1% пептона в деионизированной H2O).
Сначала кровоостанавливающую композицию настоящего изобретения погружали в каждую из следующих жидкостей: раствор лизоцима, сыворотку крови и искусственную раневую жидкость. В каждом случае объем раствора был больше, чем максимальная впитывающая способность композиции.
Затем кровоостанавливающую композицию и раствор герметично закрывали и инкубировали при температуре 37ºС – т.е. при температуре тела – в течение периода времени до 30 суток.
В течение этого периода разложение композиции оценивали визуально в различные моменты времени, для определения того полностью ли разложилась композиция.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ получения кровоостанавливающей композиции, содержащий хитозан, соль хитозана или производное хитозана, где эта кровоостанавливающая композиция находится в неволокнистой форме и способна полностью разлагаться в организме человека или животного в течение примерно 30 суток. Данный способ может включать в себя нанесение на хитозан, соль хитозана или производное хитозана физиологически приемлемой кислоты.
Используемая кислота может быть любой из тех, которые перечислены выше в настоящем описании, и она может находиться в любом из указанных выше количеств. Как правило, кислота представляет собой молочную кислоту, но не ограничивается ею. После того как кислота была нанесена на хитозан, соль хитозана или производное хитозана, они подвергаются сушке.
В одном варианте осуществления изобретения исходный хитозановый материал сначала может быть промыт для уменьшения содержания эндотоксинов перед этапом нанесения. Это может быть осуществлено путем приведения хитозана, соли хитозана или производного хитозана в контакт со щелочным раствором с образованием смеси и последующего выдерживания этой смеси в течение периода времени, который может составлять от примерно 1 минуты до более чем примерно 12 часов, перед конечной сушкой смеси. Термин «щелочной раствор» означает раствор, имеющий значение pH более pH 7,5.
Концентрация щелочного раствора, используемого в этом процессе, может составлять от примерно 0,01М до примерно 1М, Как правило, концентрация щелочного раствора составляет от примерно 0,02М до примерно 0,2М, более предпочтительно, примерно 0,1М.
Количественное отношение щелочного раствора к хитозану может находиться в диапазоне от примерно 1 части хитозана к примерно 10 частям щелочного раствора до примерно 10 частей хитозана к примерно 1 части щелочного раствора. Как правило, количественное отношение щелочного раствора к хитозану составляет примерно 1 часть щелочного раствора к примерно 2 частям хитозана, более предпочтительно, примерно 1 часть щелочного раствора к примерно 1 части хитозана.
Щелочной раствор может содержать щелочной или щелочноземельный компонент, выбранный из следующих компонентов отдельно или в комбинации: гидроксиды металлов, карбонаты металлов, бисульфиты металлов, персиликаты металлов, сопряженные основания и гидроксид аммония.
Подходящие металлы включают в себя натрий, калий, кальций или магний. Как правило, щелочной компонент представляет собой гидроксид натрия, гидроксид калия или карбонат натрия. Как правило, используется гидроксид натрия.
Кроме того, кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения сначала может быть промыта для уменьшения содержания эндотоксинов, как описано выше. Как правило, этап промывки осуществляется.
Затем, хитозан, соль хитозана или производное хитозана обрабатывали для получения конечного продукта. В качестве типичного, но не ограничивающего примера, в котором кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения находится в виде гранул или порошка, гранулы промывали щелочным раствором и сушили. Затем физиологически приемлемую кислоту наносили на промытые гранулы, которые сушили и затем измельчали для получения частиц, имеющих желаемый средний размер частиц, затем эти частицы помещали в аппликаторы или пакеты. В другом варианте, когда кровоостанавливающая композиция находится в виде, например, листа или пленки, сразу после нанесения на этот лист или пленку физиологически приемлемой кислоты его сушили перед конечным разрезанием на куски нужного размера.
В каждом варианте осуществления изобретения кровоостанавливающую композицию, как правило, также стерилизовали перед упаковкой, для того чтобы медицинский работник мог использовать эту композицию непосредственно из упаковки.
Настоящее изобретение также относится к способу впитывания отделяемой жидкости, такой как кровь, и способу остановки потока жидкости, такой как кровь, из физиологической целевой области, включающим в себя наложение на эту целевую область описанной здесь кровоостанавливающей композиции.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению описанной здесь кровоостанавливающей композиции для впитывания отделяемой биологической жидкости из физиологической целевой области, или для остановки потока жидкости, выделяемой из физиологической целевой области.
Когда кровоостанавливающая композиция настоящего изобретения применяется для впитывания отделяемой жидкости или для остановки потока жидкости, такой как кровь, из физиологической целевой области, она, как правило, остается внутри организма человека или животного после медицинской процедуры для обеспечения остановки кровотечения после хирургического вмешательства, уменьшения вероятности повторного кровотечения после хирургического вмешательства и стимулирования заживления после хирургического вмешательства.
Далее настоящее изобретение будет описано путем приведения примера со ссылкой на следующие примеры, которые предназначены исключительно для иллюстрации и никак не ограничивают объем изобретения.
Примеры
Способ
Общую впитывающую способность кровоостанавливающей композиции настоящего изобретения определяли, используя искусственную раневую жидкость, сыворотку крови и раствор лизоцима. Максимальную впитывающую способность материалов определяли путем медленного добавления жидкости к материалам до тех пор, пока она больше не могла впитываться. Количество впитанной жидкости вычисляли путем вычитания из сырой массы сухой массы.
Определив объем общей впитывающей способности тестируемого материала, этот объем раствора лизоцима, искусственной раневой жидкости или сыворотки крови наливали в чистый герметично закрываемый лабораторный стакан.
Кровоостанавливающую композицию помещали в этот раствор (объем раствора был больше, чем максимальная впитывающая способность кровоостанавливающей композиции), следя за тем, чтобы масса продукта не превышала впитывающий потенциал для объема жидкости в стакане.
Кровоостанавливающую композицию и раствор герметично закрывали и инкубировали при температуре 37ºС (т.е. при температуре тела) в течение 30 суток.
В каждый момент времени раствор визуально оценивали, чтобы определить разложилась ли и в какой степени кровоостанавливающая композиция.
Следует отметить, что при максимальной впитывающей способности в день 1 время разложения меньше, чем в случае, когда тот же объем раствора добавляли постепенно в течение пятидневного периода времени.
Считали, что кровоостанавливающая композиция полностью разложилась, если вязкость раствора лизоцима, искусственной раневой жидкости или сыворотки крови опускалась ниже 10 сП при измерении вискозиметром Брукфильда при температуре 20ºС, проводя измерения путем установки на вискозиметр шпинделя 62 при скорости вращения шпинделя 60 об./мин, или если жидкость в стакане становилась оптически прозрачной без частиц или нерастворенного вещества, видимого человеческим глазом.
Данные о разложении через 1 сутки и через 5 суток приведены в Таблицах 1 и 2.
| Таблица 1 | ||
| Данные эксперимента при максимальной впитывающей способности через 1 сутки | ||
| Испытание/Примеры | ||
| Образец | Дни до полного разложения | |
| ИРЖ | Раствор лизоцима | |
| Марлевая салфетка Hemcon | >30 суток | >30 суток |
| Хитозан CG 1600 | >30 суток | >30 суток |
| Карбоксиметилированный хитозан | >30 суток | >30 суток |
| Смесь Хитозан/Вискоза/Кислота | >30 суток | >30 суток |
| Celox (соль хитозана) | >30 суток | >30 суток |
| Марлевая салфетка Celox | >30 суток | >30 суток |
| Гранулы хитохана с 20% кислоты | >30 суток | >30 суток |
| Гранулы хитохана с 55% кислоты | 1 сутки | 1 сутки |
| Таблица 2 | ||
| Данные эксперимента при максимальной впитывающей способности через 5 суток (постепенное добавление жидкости в течение 5 суток) | ||
| Испытание/Примеры | ||
| Образец | Дни до полного разложения | |
| ИРЖ | Раствор лизоцима | |
| Марлевая салфетка Hemcon | >30 суток | >30 суток |
| Хитозан CG 1600 | >30 суток | >30 суток |
| Карбоксиметилированный хитозан | >30 суток | >30 суток |
| Смесь Хитозан/Вискоза/Кислота | >30 суток | >30 суток |
| Celox (соль хитозана) | >30 суток | >30 суток |
| Марлевая салфетка Celox | >30 суток | >30 суток |
| Гранулы хитохана с 20% кислоты | >30 суток | >30 суток |
| Гранулы хитохана с 55% кислоты | 5 суток | 5 суток |
Таким образом, можно видеть, что кровоостанавливающие композиции настоящего изобретения эффективно разлагаются в течение желаемого периода времени от 1 до 30 суток в условиях, имитирующих те условия, которые могут возникнуть в организме человека или животного, и могут безопасно оставаться в организме человека или животного после хирургического вмешательства, чем способствуют предотвращению и уменьшению числа случаев повторного кровотечения и стимулированию заживления до момента полного разложения и выведения из организма естественным путем.
Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено вышеприведенными примерами, которые приведены исключительно в иллюстративных целях.
1. Кровоостанавливающая композиция, содержащая хитозан, соль хитозана или производное хитозана и физиологически приемлемую кислоту, где физиологически приемлемая кислота присутствует в количестве от 20% до 70% от массы кровоостанавливающей композиции, где кислота нанесена на хитозан, соль хитозана или производное хитозана, где производное хитозана выбирают из частично деацетилированного хитина и продуктов реакции хитозана с карбоксиметил хитозаном, гидроксибутил хитином, N-ацилхитозаном, O-ацилхитозаном, N-алкилхитозаном, O-алкилхитозаном, N-алкилиден хитозаном, O-сульфонил хитозаном, сульфатированным хитозаном, фосфорилированным хитозаном, нитрованным хитозаном, алкалихитином, алкалихитозаном или хелатом металлов с хитозаном;
где хитозан, соль хитозана или производное хитозана промывают в течение периода времени, превышающего приблизительно 12 часов, раствором щелочи, имеющим концентрацию от 0,02 до 0,2 М, перед нанесением кислоты для уменьшения присутствия эндотоксинов, где эта кровоостанавливающая композиция находится в неволокнистой форме и способна полностью разлагаться в организме человека или животного в течение от примерно 1 суток до не более чем примерно 30 суток.
2. Кровоостанавливающая композиция по п.1, где эта кровоостанавливающая композиция находится в виде гранул, порошка, листа, пены, лиофилизированной пены, сжатой пены, пленки, перфорированной пленки, гранул, геля, гидрогеля (в виде листов или аморфного) или ламината или комбинации любых двух или более вышеперечисленных форм.
3. Кровоостанавливающая композиция по п.1 или 2, где эта кровоостанавливающая композиция все еще будет оставаться в организме человека или животного спустя 24 часа.
4. Кровоостанавливающая композиция по п.3, где полное разложение кровоостанавливающей композиции происходит в течение периода времени более 4 суток, но менее 30 суток.
5. Кровоостанавливающая композиция по п.4, где полное разложение кровоостанавливающей композиции происходит в течение периода времени более 7 суток, но менее 30 суток.
6. Кровоостанавливающая композиция по п.5, в которой физиологически приемлемая кислота присутствует в количестве от 30 до 60% от массы кровоостанавливающей композиции.
7. Кровоостанавливающая композиция по п.6, в которой физиологически приемлемая кислота присутствует в количестве от 35 до 55% от массы кровоостанавливающей композиции.
8. Кровоостанавливающая композиция по любому из пп. 6, 7, в которой физиологически приемлемая кислота включает в себя органическую кислоту и/или неорганическую кислоту.
9. Кровоостанавливающая композиция по п.8, в которой органическая кислота включает в себя карбоновую кислоту.
10. Кровоостанавливающая композиция по п.9, где карбоновая кислота выбрана из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, галогеноуксусных кислот, пропионовой кислоты, пропеновой кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты, акриловой кислоты, глиоксиловой кислоты, пировиноградной кислоты или оксипропионовой/масляной кислоты и комбинаций любых двух или более из них.
11. Кровоостанавливающая композиция по п.10, где карбоновая кислота выбрана из молочной, уксусной и янтарной кислот и комбинаций любых двух или более из них.
12. Кровоостанавливающая композиция по п.11, где карбоновая кислота представляет собой молочную кислоту.
13. Кровоостанавливающая композиция по п.8, в которой неорганическая кислота включает в себя одну или несколько из соляной кислоты и/или серной кислоты.
14. Кровоостанавливающая композиция по п.1, где эта кровоостанавливающая композиция содержит соль хитозана.
15. Кровоостанавливающая композиция по п.14, где соль хитозана включает в себя одну или несколько солей, выбранных из ацетата хитозана, лактата хитозана, сукцината хитозана, малата хитозана, акрилата хитозана, формиата хитозана, аскорбата хитозана, фторацетата хитозана, хлорацетата хитозана, пропионата хитозана, гликосилата хитозана, пирувата хитозана, сульфата хитозана или хлорида хитозана.
16. Кровоостанавливающая композиция по п.15, где соль хитозана включает в себя лактат хитозана.
17. Кровоостанавливающая композиция по п.1, где эта кровоостанавливающая композиция содержит соль хитозана, физиологически приемлемая кислота представляет собой карбоновую кислоту и содержится в количестве от 45 до 60% от массы кровоостанавливающей композиции, и эта кровоостанавливающая композиция находится в форме гранул или порошка.
18. Кровоостанавливающая композиция по п.1, где молекулярная масса хитозана, используемого для получения кровоостанавливающей композиции, составляет менее чем 500000.
19. Кровоостанавливающая композиция по п.1, где вязкость хитозана, используемого для получения кровоостанавливающей композиции, составляет от 40 до 200 сП при измерении при температуре 20ºС.
20. Кровоостанавливающая композиция по п.1, где эта кровоостанавливающая композиция является стерилизованной.
21. Кровоостанавливающая композиция по п.1, дополнительно содержащая один или несколько компонентов, выбранных из фармацевтических агентов; смачивающих агентов; красителей; технологических добавок; объемообразующих агентов; полимеров-абсорбентов; антимикробных агентов; факторов роста; цитокинов; матриксных металлопротеиназ и эластаз и/или других кровоостанавливающих компонентов.
22. Способ получения кровоостанавливающей композиции по любому из пп. 1-21, включающий предоставление соли хитозана или производного хитозана в неволокнистой форме,
приведение в контакт хитозана, соли хитозана или производного хитозана с щелочным раствором с образованием смеси для того, чтобы уменьшить присутствие эндотоксинов, где концентрация используемого раствора щелочи составляет от 0,01 до 1 М;
сушка смеси и
объединение высушенной смеси с физиологически приемлемой кислотой, где количество кислоты составляет от 20 до 70% по массе от кровоостанавливающей композиции, так что на хитозан, соль хитозана или производное хитозана наносится кислота,
где производное хитозана включает частично деацетилированный хитин, карбоксиметилхитозан, гидроксилбутилхитин, N-ацилхитозан, O-ацилхитозан, N-алкилхитозан, O-алкилхитозан, N-алкилиденхитозан, O-сульфонилхитозан, сульфатированный хитозан фосфорилированный хитозан, нитрованный хитозан, алкалихитин, алкалихитозан или хелаты металлов с хитозаном.
23. Способ по п.22, где смесь выдерживается в течение периода по меньшей мере 12 часов перед сушкой смеси.
24. Способ по 23, в котором кровоостанавливающая композиция по любому из пп. 1-21 остается внутри организма человека или животного после медицинской процедуры.
25. Способ по п.22, где эта кровоостанавливающая композиция получена без какой-либо термической обработки, после того как эта композиция была высушена.
26. Способ впитывания жидкости, выделяемой из физиологической целевой области, или остановки потока жидкости, выделяемой из физиологической целевой области, включающий в себя наложение на эту целевую область кровоостанавливающей композиции по любому из пп. 1-21.
27. Способ по 26, в котором кровоостанавливающая композиция по любому из пп. 1-21 остается внутри организма человека или животного после медицинской процедуры.
28. Применение кровоостанавливающей композиции по любому из пп. 1-21 для впитывания жидкости, выделяемой из физиологической целевой области, или для остановки потока жидкости, выделяемой из физиологической целевой области.
29. Применение по п. 28, при котором кровоостанавливающая композиция по любому из пп. 1-21 остается внутри организма человека или животного после медицинской процедуры.
