Способ получения 2-(2-галогенэтил)-5-r-тетразолов

Изобретение относится к способу получения 2-(2-галогенэтил)-5-R-тетразолов (R=H, Me) алкилированием 5-R-тетразолов 2-галогенэтанолом, обработку реакционной массы смесью льда, воды и хлорида натрия, экстракцией хлороформом или дихлорметаном, промывкой и сушкой экстрактов и отгонкой растворителя, в котором алкилирование проводят в среде серной кислоты с концентрацией 94÷98% при температуре 60÷100°С и времени выдержки 40÷168 ч. Технический результат: предложен новый способ получения 2-(2-галогенэтил)-5-R-тетразолов с высоким выходом и чистотой. 1 табл., 22 пр.

 

Изобретение относится к синтезу гетероциклический полиазотистых соединений, а именно к получению 5-R-2-(2-галогенэтил)-5-R-тетразолов (R = Н, Me; галоген = Cl, Br).

Известен способ получения 2-(2-галогенэтил)тетразола, а именно 2-(2-хлорэтил)тетразола, заключающийся в алкилировании тетразола 1,2-дихлорэтаном в гетерогенной среде в присутствии катализатора межфазного переноса триэтилбензиламмония хлорида (Синтез и полимеризация винильных производных 1,2,4-триазола, 3-нитро-1,2,4-триазола и тетразола / Аттарян О.С., Асратян Г.В., Элиазян Г.А., Дарбинян Э.Г., Мацоян С.Г. // Армянский химический журнал. - 1986. - Т. 39. - №10. - С. 630-635). Выход 2-(2-хлорэтил)тетразола по этому способу не превышает 40%.

Наиболее близким к предлагаемому положительному эффекту является способ получения 2-(2-хлорэтил)тетразола, заключающийся в алкилировании тетразола 2-хлорэтанолом и последующей обработкой хлористым тионилом образующейся смеси изомеров 1- и 2-(2-гидроксиэтил)тетразолов(Polymersofsubstitutedtetrazoles: патент №3004959, Соединенные Штаты Америки; заявл. 29.08.1958, опубл. 17.10.1961).Суммарный выход по двум стадиям 2-(2-хлорэтил)тетразола не превышает 30%.

Недостатками известного способа-прототипа являются невысокие выходы целевого продукта, нерациональное расходование исходного сырья - тетразола - в виду образования как 2- так и 1-изомеров.

В связи с тем, что 2-(2-галогенэтил)-5-11-тетразолы находят широкое применение в области синтеза полимерных материалов в качестве прекурсоров, а также возможности их применения для дальнейших синтезов в области фармацевтических препаратов и различных химических продуктов, проблема разработки эффективного способа получения данных соединений является актуальной.

В связи с вышесказанным, целью изобретения является создание эффективного способа получения 2-(2-хлорэтил)-5-R-тетразолов и 2-(2-бромэтил)-5-R-тетразолов с высокими выходами и чистотой.

Цель эта достигается за счет того, что в предлагаемом способе получения 2-(2-бромэтил)-5-R-тетразола и 2-(2-хлорэтил)-5-R-тетразола реакционную смесь, состоящую из 2-хлорэтанола или 2-бромэтанола, тетразола или 5-метилтетразола и серной кислоты с концентрацией 94% или 98%, выдерживают при температуре 60-100°С в течение 48-168 ч, после чего выделяют 2-(2-хлорэтил)тетразол или 5-метил-2-(2-хлорэтил)тетразол или 2-(2-бромэтил)тетразол или 2-(2-бромэтил)-5-метилтетразол методом экстракции, промывают раствором карбоната натрия 2% и водой и отгоняют растворитель. Получаемые продукты не нуждаются в дальнейшей очистке. Выходы целевых продуктов, в зависимости от условий, составляют от 0 до 75%. При добавлении оксида фосфора (V), связывающего воду в серной кислоте, выходы 2-(2-бромэтил)тетразола составляют 70-76%.

Выбор хлорэтанола и бромэтанола в качестве алкилирующих агентов 5-R-тетразолов связан с тем, что данные спирты при определенных условиях кислотного катализа, температуры и времени выдержки способны алкилировать 5-R-тетразолы.

Выбор серной кислоты с концентрацией 94-98% в качестве среды для проведения реакции связан с тем, что данная среда обеспечивает протонирование галогенэтанолов по гидроксильной группе и 5-R-тетразолов по первому атому азота тетразольного цикла. При этом происходит образование промежуточной карбокатионной частицы из молекулы галогенэтанола, которая способна атаковать протонированную молекулу 5-R-тетразола преимущественно по второму атома азота, что приводит к высокой региоселективности алкилирования.

Выбор диапазона температур 60-100°С связан с тем, что при меньших температурах алкилирование 5-R-тетразолов идет со слишком низкой скоростью, что приводит к низким выходам продуктов реакции. С другой стороны температура свыше 100°С приводит к высокой степени осмоления галогенэтанолов, что приводит к затруднению выделения продуктов реакции на стадии экстракции.

Способ получения 2-(2-галогенэтил)-5-R-тетразола иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

В реакционную колбу помещают 8,7 мл серной кислоты 94% и при перемешивании 1 г тетразола (0,0143 моль). После полного растворения тетразола к полученной смеси добавляют 2,00 г (0,0159 моль) 2-бромэтанола. Реакционную колбу закрывают и выдерживают в термостате при температуре 82°С в течение 40 ч. По истечению времени выдержки реакционную массу охлаждают и выливают в смесь, состоящую из 5 г хлорида натрия, 5 мл воды и 20 г льда. Полученный раствор экстрагируют 3×30 мл дихлорметана. Объединенный экстракт промывают раствором карбоната натрия 2% и водой. Промытый экстракт сушат сульфатом натрия в течение 4 ч, отгоняют растворитель и получают 1,51 г 2-(2-бромэтил)тетразола. Выход 60%.

Примеры 2-8 проводят аналогично примеру 1.

Пример 9.

В реакционную колбу помещают 6,8 мл серной кислоты 94% и при перемешивании и охлаждении на водяной бане 5,76 г оксида фосфора (V). Перемешивание ведут до полного растворения оксида фосфора (V). Далее к полученному раствору прибавляют при перемешивании 1 г тетразола (0,0143 моль). После полного растворения тетразола к полученной смеси добавляют 2,07 г (0,0165 моль) 2-бромэтанола. Реакционную колбу закрывают и выдерживают в термостате при температуре 67°С в течение 48 ч. По истечению времени выдержки реакционную массу охлаждают и выливают в смесь, состоящую из 10 г хлорида натрия, 10 мл воды и 30 г льда. Полученный раствор экстрагируют 3×30 мл дихлорметана. Объединенный экстракт промывают раствором карбоната натрия 2% и водой. Промытый экстракт сушат сульфатом натрия в течение 4 ч, отгоняют растворитель и получают 1,77 г 2-(2-бромэтил)тетразола. Выход 70%.

Пример 10 проводят аналогично примеру 9.

Пример 11.

В реакционную колбу помещают 40 мл серной кислоты 98% и 1 г тетразола (0,0142 моль). После полного растворения тетразола к полученной смеси добавляют 11,5 г (0,143 моль) 2-хлорэтанола. Реакционную колбу закрывают и выдерживают в термостате при температуре 100°С в течение 168 ч. По истечению времени выдержки реакционную массу охлаждают и выливают в смесь, состоящую из 15 г хлорида натрия и 100 г льда. Полученный раствор экстрагируют 3×50 мл хлороформа. Объединенный экстракт промывают раствором карбоната натрия 2% и водой. Промытый экстракт сушат сульфатом натрия в течение 4 ч, отгоняют растворитель и получают 1,29 г 2-(2-хлорэтил)тетразола. Выход 41%.

Примеры 12-15 проводят аналогично примеру 11.

Пример 16.

В реакционную колбу помещают 55,5 мл серной кислоты 94% и при перемешивании 1 г 5-метилтетразола (0,0119 моль). После полного растворения 5-метилтетразола к полученной смеси добавляют 1,71 г (0,0137 моль) 2-бромэтанола. Реакционную колбу закрывают и выдерживают в термостате при температуре 68°С в течение 46 ч. По истечению времени выдержки реакционную массу охлаждают и выливают в смесь, состоящую из 15 г хлорида натрия, 20 мл воды и 80 г льда. Полученный раствор экстрагируют 3×40 мл дихлорметана. Объединенный экстракт промывают раствором карбоната натрия 2% и водой. Промытый экстракт сушат сульфатом натрия в течение 4 ч, отгоняют растворитель и получают 1,18 г 5-метил-2-(2-бромэтил)тетразола. Выход 52%.

Пример 17.

В реакционную колбу помещают 40 мл серной кислоты 98% и 1 г 5-метилтетразола (0,0119 моль). После полного растворения 5-метилтетразола к полученной смеси добавляют 7,6 г (0,0944 моль) 2-хлорэтанола. Реакционную колбу закрывают и выдерживают в термостате при температуре 100°С в течение 168 ч. По истечению времени выдержки реакционную массу охлаждают и выливают в смесь, состоящую из 15 г хлорида натрия и 100 г льда. Полученный раствор экстрагируют 3×50 мл хлороформа. Объединенный экстракт промывают раствором карбоната натрия 2% и водой. Промытый экстракт сушат сульфатом натрия в течение 4 ч, отгоняют растворитель и получают 1,29 г 5-метил-2-(2-хлорэтил) тетразола. Выход 74%.

Примеры 18-22 проводят аналогично примеру 17.

Данные примеров 1-22 сведены в таблицу.

Таким образом, заявляемый способ может обеспечить повышение региоселективности и выхода 5-R-2-(2-галогенэтил)-5-R-тетразолов (R = Н, Me; галоген = Cl, Br).

Способ получения 2-(2-галогенэтил)-5-R-тетразолов (R=H, Me) алкилированием 5-R-тетразолов 2-галогенэтанолом, обработкой реакционной массы смесью льда, воды и хлорида натрия, экстракцией хлороформом или дихлорметаном, промывкой и сушкой экстрактов и отгонкой растворителя, отличающийся тем, что с целью повышения выхода целевых продуктов и упрощения технологического процесса алкилирование проводят в среде серной кислоты с концентрацией 94÷98% при температуре 60÷100°С и времени выдержки 40÷168 ч.