Раствор для инфузий
Владельцы патента RU 2708389:
Общество с ограниченной ответственностью "Гротекс" (RU)
Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтической промышленности. Более конкретно, предложен инфузионный раствор для внутривенного введения и его применение в качестве плазмозамещающего раствора. Указанный инфузионный раствор имеет осмолярность 266-298 ммоль/л и содержит: 5,5-6,5 г/л фумарата натрия; 4,5-4,8 г/л хлорида натрия; 0,075-0,125 г/л хлорида магния (безводного); 0,55-0,65 г/л аспарагината калия; воду для инъекций (до 1 л). Группа изобретений обеспечивает создание сбалансированного ионного состава для инфузий, обладающего кардиотоническим, антигипоксическим и антиоксидантным действием. 2 н.п. ф-лы, 6 пр., 11 табл.
Область техники
Изобретение относится к медицине и фармакологии, а именно к солевому раствору для инфузий, в частности к сбалансированному солевому раствору для инфузий, предназначенному для внутривенного введения, который содержит хлорид натрия, хлорид магния, фумарат натрия, аспарагинат калия в растворе, причем ионы натрия, магния, калия находятся при определенном соотношении. Заявленный раствор для инфузий применяют в качестве плазмозамещающего раствора, обладающего антигипоксическим, антиоксидантным и кардиотоническим действием. Предлагаемый солевой состав инфузионного раствора эквилиброван по отношению к ионному составу плазмы крови, т.е. наибольшим образом приближен к составу плазмы.
Заявленный солевой состав может применяться в комплексной инфузионной терапии гиповолемических состояний. Гиповолемические состояния (кровопотеря, шок, интоксикация, тяжелый инфекционные заболевания) характеризуются развитием гипотонии, системных расстройств микроциркуляции с гипофузией тканей и снижением доставки кислорода к ним. Установлено, что степень гипоксии во многом определяет тяжесть течения и исход заболевания. Инфузионные солевые составы имеют особое значение при оказании экстренной догоспитальной помощи пострадавшим.
Заявленный солевой раствор для инфузий способствуют восполнению объема циркулирующей плазмы и, улучшая системную и микрогемодинамику, снижают дефицит кислорода в организме.
Уровень техники
В медицинской практике в экстренных случаях инфузионную терапию начинают с вливания изотонического раствора хлорида натрия. Однако предпочтительно использование эквилиброванных растворов, т.е. по солевому составу они более приближены к плазме крови. В дальнейшем для стабилизации гемодинамики проводят инфузии коллоидных кровезаменителей. По клиническим исследованиям и наблюдениям на начальных стадиях шока такие меры приводят к хорошему лечебному эффекту.
Однако следует учесть тот факт, что на более поздних стадиях шока, при нарастающей гипоксии повреждаются клеточные системы утилизации кислорода, и восстановление транспорта кислорода до уровня нормы не обеспечивает положительных результатов лечения. В таких случаях возникает необходимость применения растворов, содержащих ингредиенты, повышающие устойчивость клетки к гипоксии (антигипоксанты).
К классу антигипоксических компонентов относятся субстраты цикла Кребса - малаты, фумараты, сукцинаты. Солевые растворы, содержащие добавки этих веществ в настоящее используются в клинической практике.
Так например из патента ЕА 000879 известны сукцинатсодержащие растворы, например "Реамберин". Полагают, что введение экзогенного сукцината активирует и поддерживает естественный механизм клеточной адаптации к гипоксии. Установлено, что при снижении доставки кислорода к тканям из всех субстратов Кребса клеткой преимущественно используется сукцинат.За счет высокой скорости его окисления сдерживается развитие клеточного энергодифицита. Однако углубление гипоксии подавляет энергопродуцирующую функцию сукцината и снижает его антигипоксические свойства.
Известный препарат Ионостерил содержит натрия 137, калия 4, кальция 1,65, магния 1,25, хлора 110, ацетата 36,8 ммоль/л, осмолярность 290 мосм/л.
Из солевых растворов, содержащих в своем составе малат, известен препарат Стерофундин, который в качестве действующего вещества содержит хлорид натрия, хлорид калия, дигидрат хлорида кальция, гексагидрат хлорида магния, тригидрат натрия ацетата, яблочную кислоту, и вспомогательные вещества - гидроксид натрия, воду для инъекций. Концентрация малата в данном растворе незначительна, поэтому и инструкция по применению "Стерофундина" не позиционирует его как средство антигипоксического действия, а малат в растворе используется как ощелачивающий агент.
Из патента RU 2226093 известен также кардиоплегический раствор, содержащий хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, хлорид магния, трисамин, аспарагинат калия, аспарагинат магния и воду для инъекций в заданных соотношениях. Данный состав обеспечивает восстановление функции и метаболизм сердца при реперфузии после окончания искусственного кровообращения. Данное средство предназначено для использования в кардиохирургии для операций на "открытом сердце".
При этом было установлено, что фумаратсодержащие растворы, вводимые в терапевтической дозе, успешно позволяют поддерживать реакцию биосинтеза АТФ в условиях дефицита кислорода. Из SU1630043 известно применения раствора "Мафусол" при геморрагическом, травматическом, ожоговом шоке. Применение этого раствора способствует устранению метаболического ацидоза, что является косвенным подтверждением антигипоксических свойств препарата. Однако высокое содержание фумарата в препарате "Мафусол" имеет существенный недостаток, препарат гиперосмолярен (480 мосм/л). Это качество препарата ограничивает его применение. У пациентов в состоянии шока возможно эндогенное повышение осмолярности плазмы, и введение "Мафусола" может усугубить патологический процесс.В этом случае применение препарата противопоказано.
Задача настоящего изобретения заключалась в разработке нового солевого раствора в виде изоосмолярного раствора при сохранении в его составе фумарата натрия.
Подробное описание
Важная роль в восстановлении работоспособности миокарда принадлежит ионам калия и магия. Они являются основными внутриклеточными ионами. В условиях нормоксии необходимое содержание этих ионов в кардиомиоцитах поддерживается энергозависимым "наносным механизмом" клетки. Нарушение транспорта кислорода при гиповолемии с последующим энергодефицитом приводит к выведению ионов калия из клетки и поступлению в нее ионов натрия, воды и катионов водорода. Это создает внутриклеточный ацидоз, при котором нарушается функция клетки и органа в целом.
Клинические исследования показывают, что применение K+-Mg2+-содержащих препаратов при ишемии миокарда улучшает работу сердца. Калий участвует в регуляции проведения импульсов по нервным волокнам сердечной мышцы, а магний являясь физиологическим антагонистом кальция, позволяет сдерживать спонтанные сокращения миокарда. Оба иона, калий и магний, поддерживают поляризацию клеточных мембран.
При введении электролитов в кровеносное русло ставится задача доставить их в клетки функционирующих органов. Установлено, что "транспортером электролитов" является аспарагиновая кислота. Она относится к обменно-активным глюкопластическим аминокислотам, обладает особой афинностью, благодаря чему способна проникать в клетку и участвовать в промежуточном обмене веществ. Оказалось, что для компенсации дефицита ионов калия и магния наиболее эффективны соли аспарагиновой кислоты. Было также установлено, что аспарагинат-ион способствует поступлению ионов калия и магния внутрь клетки. Стойкость миокарда к гипоксии при введении K-Mg- аспарагината увеличивается в 2,5 раза, а в условиях аноксии длительность работы сердца в присутствии это соли были в 3-4 раза больше. При гипоксии выход K+ из клеток миокарда после введения K-Mg-аспарагината происходит значительно медленнее. Соответственно входящие в солевой состав ионы калия, магния и аспарагината обеспечивают данный раствор кардиотоническими свойствами. Действие данных компонентов поддерживается антигипоксантом - фумаратом натрия.
Таким образом, задачей изобретения являлась разработка нового сбалансированного солевого раствора для инфузий для внутривенного введения обладающего кардиотоническим действием, а также антигипоксическим и антиоксидантным действием. Поставленная задача решалась за счет сбалансированного содержания ионов натрия, магния, калия, фумарата и аспаргината. Лечебную эффективность данного состава сравнивали с действием изотонического раствора хлорида натрия.
Наиболее предпочтительным вариантом осуществления изобретения является солевой состав для инфузий и внутривенного введения в виде раствора, содержащего ионы натрия, калия, магния, фумарат и аспарагината калия, и воду, а также при необходимости буферное вещество и/или регулятор рН. Значение рН полученного солевого раствора составляет 4 - 5,5. Содержание фумарата натрия в составе может находиться в интервале от 5,5 до 6,5 г/л, хлорида натрия от 4,5 до 4,8 г/л, хлорида магния (безводного) от 0,075 до 0,125 г/л, аспарагината калия от 0,55 до 0,65 г/л. Состав дополнительно включает как минимум один физиологически приемлемый регулятор тоничности в количестве, необходимом для доведения осмоляльности композиции до физиологически приемлемого диапазона, в частности от 266 до 298 ммоль/л, а также при котором раствор является в основном изотоническим и имеет физиологически приемлемое значение рН. Наиболее предпочтительное значение рН полученного солевого раствора составляет 4-5,5. В роли регулятора тоничности, в том числе для его нормализации, может выступать любое физиологически приемлемое вещество, влияющее на осмоляльность конечного раствора, то есть любое функционально-эквивалентное вещество. Все входящие в состав раствора вещества делают вклад в общую осмоляльность раствора. Раствор по содержанию ионов натрия, калия, магния и хлора близок к ионному составу плазмы крови, поэтому и изоосмолярен.
В солевой состав в соответствии с настоящим изобретением дополнительно выборочно включают как минимум один физиологически приемлемый регулятор рН и/или буферное вещество, включающее кислоту в количестве, необходимом для поддержания значения рН в физиологически приемлемом диапазоне. В данном случае, в растворе регулятором рН выступает фумарат натрия, так как оказывает регулирующее действие на показатель рН крови, за счет регуляции процессов окислительного метаболизма в тканях в условиях гипоксии. В результате ослабляется накопление в тканях организма недоокисленных продуктов обмена, вызывающих развитие ацидоза.
Физиологически приемлемая осмоляльность заявленного раствора находится в пределах от 150 до 1150 миллиосмоль, предпочтиттельно в пределах от 250 до 450 миллиосмоль, и наиболее предпочтительная - в пределах от 250 до 350 мОсм.
Значение рН заявленного раствора в соответствии с настоящим изобретением может находиться в пределах от 3 до 8, предпочтительно пределах от 4 до 7 и наиболее предпочтительно в пределах от 4,0 до 5,5.
Количества регуляторов тоничности и регуляторов рН, необходимые для регулирования осмоляльности и значения рН соответственно, хорошо известны специалистам в данной области техники.
Таким образом настоящее изобретение относится к инфузионному солевому раствору для внутривенного введения, обладающего антигипоксическим действием, антиоксидантным и кардиотоническим действием. Вышеприведенный состав эквилиброван по отношению к ионному составу плазмы крови. Полученный раствор для инфузий может применяться в качестве плазмозамещающего раствора.
Указанные характеристики получаемого состава раствора для инфузий позволяют сбалансировать и приблизить его к ионному составу плазмы человека и вводить его без существенных ограничений в объемах, что расширяет область клинического применения за счет исключения ряда противопоказаний, связанных с гиперосмолярностью солевых растворов для инфузий.
Осуществление изобретения
Ниже приведены примеры, демонстрирующие получение раствора для инфузий с указанным соотношением ионов натрия, калия, магния, фумарата и аспарагината, имеющий осмолярность от 266 до 298.
Пример 1.
0,18 г KOH растворяют в 50 мл дистиллированной воды, к раствору добавляют 0,38 г L-аспарагиновой кислоты, смесь выдерживают в течение 3 минут при кипении. После охлаждения раствора добавляют 5,5 г фумарата натрия, 4,5 г хлорида натрия, 0,075 г хлорида магния и дистиллированную воду до 1 л. Измеряют значение рН раствора. Небольшими порциями к раствору добавляют 0,1 н. раствор едкого натра до достижения значения рН 7,35 - 7, 45. Раствор фильтруют через фильтр через фильтр «Миллипор», разливают во флаконы емкостью 50 мл и стерилизуют автоклавированием при 1 изб. атм. в течение 8 минут.
Полученный выше раствор имеет осмолярность в пределах значений 266 -275 ммоль/л.
Пример 1а.
0,19 г KOH растворяют в 50 мл дистиллированной воды, к раствору добавляют 0,41 г L-аспарагиновой кислоты, смесь выдерживают в течение 3 минут при кипении. После охлаждения раствора добавляют 6,0 г фумарата натрия, 4,7 г хлорида натрия, 0,095 г хлорида магния и дистиллированную воду до 1 л. Измеряют значение рН раствора. Небольшими порциями к раствору добавляют 0,1 н. раствор едкого натра до достижения значения рН 7,35 - 7, 45. Раствор фильтруют через фильтр через фильтр «Миллипор» 0,22, разливают во флаконы емкостью 50 мл и стерилизуют автоклавированием при 1 изб. атм.в течение 8 минут.
Полученный выше раствор имеет осмолярность в пределах значений 280-290 ммоль/л.
Пример 2.
0,21 г KOH растворяют в 50 мл дистиллированной воды, к раствору добавляют 0,45 г L-аспарагиновой кислоты, смесь выдерживают в течение 3 минут при кипении. После охлаждения раствора добавляют 6,5 г фумарата натрия, 4,8 г хлорида натрия, 0,125 г хлорида магния и дистиллированную воду до 1 л. Измеряют значение рН раствора. Небольшими порциями к раствору добавляют 0,1 н. раствор едкого натра до достижения значения рН 7,35 - 7, 45. Раствор фильтруют через фильтр через фильтр «Миллипор» 0,22, разливают во флаконы емкостью 50 мл и стерилизуют автоклавированием при 1 изб. атм.в течение 8 минут.
Полученный выше раствор имеет осмолярность 292-298 ммоль/л.
Пример 3.
Исследование характеристик получаемого солевого состав, содержащего средства кардиотонического действия и изучение его лечебной эффективности.
Заявленный раствор содержит хлористый натрий, хлористый магний, фумаровокислый натрий квалификации "хч", а также аспарагиновокислый калий, который готовили "ex tempore" из едкого кали и аспарагиновой кислоты. Раствор фильтровали через фильтр "Миллипор" 0,22 и стерилизовали в автоклаве. pH раствора определяли на иономере И-160 непосредственно после приготовления и корригировали добавлением 0,1 N раствора гидроокиси натрия. Конечное значение pH определяли после стерилизации. Количественное содержание ионов хлора и магния определяли согласно ГФ XII. Количество фумарата - согласно ФСП на препарат "Конфумин" (натрий фумаровокислый, раствор для инфузии). Количество аспарагината определяли спектрофотометрическим методом по цветной реакции с нингидрином. Количественное содержание ионов натрия и калия определяли методом атомно-эмиссионной спектроскопии на спектрометре OPTIMA-2100 DY фирмы Perkin - Elmer, США.
Исследования эффективности заявленного раствора проводили на беспородных кроликах обоего пола весом 2,9±0,4 кг.При моделировании геморрагического шока животных анестезировали тиопенталом натрия (15 мг/кг), разрезы производили под местной анестезией (1% раствор новокаина). Катетеризировали бедренную артерию для регистрации артериального давления (АД) и взятия проб артериальной крови и бедренную вену для взятия венозных проб крови и введения кровезаменителей. Кровопотерю производили из бедренной артерии дробно в объеме около 25% ОЦК, после чего начинали инфузию кровезаменителя. Объем кровопотери составлял 15,9±0,4 мл/кг массы животного. Время кровопотери колебалось от 30 до 50 минут.
В ходе проведения опытов регистрировали артериальное давление (АД, мм рт.ст.) ртутным манометром. Определяли ударный объем сердца (УО, мл/мин/кг) методом реографии (реограф РПГ-2-02). Частоту сердечных сокращений (ЧСС) определяли по реограмме. На основании данных УО и ЧСС производили расчет минутного объема кровообращения (МОК, мл/мин˙кг). МОК является важным показателем системной гемодинамики. Он характеризует количество крови, протекающей по всей сосудистой системе в 1 минуту. Величина МОК отражает адекватность кровоснабжения органов и тканей и служит объективным критерием функционального состояния системы кровообращения.
Общее периферическое сосудистое сопротивление кровотоку (ОПС) и рабочий индекс левого желудочка РИЛЖ рассчитывали по формулам (таблица 1).
Таблица 1 - иллюстрирует показатели системной гемодинамики, их условные обозначения, единицы измерения.
Таблица 1
| №№п/п | Показатели | Условные обозна-чения | Единицы измерения | Методы определения, приборы и формулы расчета |
| 1 | Артериальное давление в сонной артерии | АД | мм рт.ст. | Ртутный манометр |
| 2 | Ударный объем сердца | УО | мл/кг | Реограф |
| 3 | Частота сердечных сокращений | ЧСС | уд/мин | Реограф |
| 4 | Минутный обьем кровообращения | МОК | мл/кг·мин | МОК=УО·ЧСС |
| 5 | Общее периферическое сосудистое сопротивление кровотоку | ОПС | дин·с·см-5·10-4/кг | ОПС=АД/МОК·1332·60·10-4 |
| 6 | Рабочий индекс левого желудочка | РИЛЖ | кГм/мин/кг | РИЛЖ=АД·МОК·0,0135 |
Содержание гемоглобина (HBa,г/л) в артериальной крови, насыщение гемоглобина кислородом (HBO2,%) и напряжение кислорода (pO2, мм рт.ст.) в артериальной и смешанной венозной крови определяли на газоанализаторе ABL-800 (“Radiometer”, Дания). Это полностью автоматизированный и снабженный компьютером микроанализатор газов и кислотно-основного состояния крови.
Напряжение кислорода и содержание оксигемоглобина в крови являются важнейшими показателями кислородного режима организма и характеризуют газотранспортную функцию крови. Кислородную емкость крови (CaO2), артерио-венозную разницу в содержании кислорода в крови (CaO2-CvO2), системный транспорт кислорода (QO2) и общее потребление кислорода (VO2) рассчитывали по формулам (таблица 2).
Таблица 2 - иллюстрирует показатели газового состава крови кроликов, их условные обозначения, единицы измерения.
Таблица 2
| №№п/п | Показатели | Условные обозначения | Формулы расчета, единицы измерения |
| 1 | Напряжение кислорода в артериальной и смешанной венозной крови | pO2a, pO2v |
мм рт.ст. |
| 2 | Содержание гемоглобина в артериальной крови | HBO2a | % |
| 3 | Артерио-венозная разница по насыщению гемоглобина кислородом | HBaO2-HBvO2 | % |
| 4 | Кислородная емкость крови в артериальной и венозной крови | CaO2, CvO2 |
CaO2=HBa·1,34· HBaO2/100, мл/л |
| 5 | Артерио-венозная разница в содержании кислорода в крови | CaO2-CvO2 | CaO2-CvO2=HBa·1,34·(HBaO2- HBvO2)/100, мл/л |
| 6 | Системный транспорт кислорода | QO2 | QO2=CaO2·МОК/100, мл/мин·кг |
| 7 | Общее потребление кислорода | VO2 | VO2=(CaO2-CvO2)·МОК/100, мл/мин·кг |
Кислотно-основное состояние оценивали по показателям pH, напряжению углекислого газа, дефициту буферных оснований, содержанию стандартного бикарбоната в артериальной и венозной крови (таблица 3).
Параметры системной гемодинамики, содержание газов в крови, показатели кислотно-основного состояния определяли в исходном состоянии, по окончании кровопотери, через 10 и 90 минут после окончания инфузии.
Инфузию кровезаменителей проводили со скоростью 0,5-0,8 мл в минуту. Время инфузии составляло около 80 минут.
Поставлены 2 серии экспериментов. В 1-й серии - контрольной (n=6) - по окончании кровопотери вводили изотонический раствор натрия хлорида, во 2-й (n=6) - испытуемый заявленный раствор. Оба раствора вводили в объеме, превышающем в 2 раза объем кровопотери.
Таблица 3 - иллюстрирует показатели кислотно-основного состояния крови кроликов, их условные обозначения, единицы измерения.
Таблица 3
| №№п/п | Показатели | Условные обозначения | Единицы измерения |
| 1 | Концентрация ионов водорода в артериальной и смешанной венозной крови | paH, pvH |
-lgH+ |
| 2 | Содержание стандартного бикарбоната в артериальной и смешанной венозной крови | cHCO3a, cHCO3v |
ммоль/л |
| 3 | Дефицит буферных оснований | BE | ммоль/л |
Представленные выше данные свидетельствуют о том, что включение ионов калия, магния и аспарагината в состав солевого раствора позволяет получить препарат, обладающий кардиотоническими свойствами, причем фумарат натрия в составе полученного препарата действует в качестве антигипоксанта, а другие входящие в состав данного раствора ионы обеспечивают также антигипоксическое и антиоксидантное свойства. Приведенные выше данные также подтверждают возможность сбалансировать состав заявляемого раствора для инфузий, применять его в качестве плазмозамещающего раствора и вводить его без существенных ограничений.
Пример 4.
Сравнение характеристик заявленного солевого раствора и контрольного раствора хлорида натрия.
Эффективность заявленного раствора оценивали по результатам инфузионной терапии геморрагического шока у кроликов. Геморрагический шок, вызванный кровопотерей, характеризовался значительным снижением АД с периодом гипотензии, при этом у животных контрольной серии опытов уровень снижения АД оказался более значительным, чем у кроликов основной группы (таблица 4).
Таблица 4 - иллюстрирует изменения системной гемодинамики кроликов при геморрагическом шоке и инфузии: 1 серия - изотонический раствор натрия хлорида (n=6), 2 серия - заявленный раствор (n=6), М±m.
Таблица 4
| Показатели | Серии | Исх. | Конец кровопотери | Время после окончания инфузии (мин) | |
| 10 | 90 | ||||
| АД, мм рт.ст. | 1 | 114,0±6,5 | 60,0±7,2* | 81,0±6,5* | 80,0±11,3+ |
| 2 | 121,0±3,2 | 77,0±4,9* | 90,0±2,4* | 88,0±1,6*+ | |
| МОК, % | 1 | 100,0 | 40,8 | 58,6 | 70,0 |
| 2 | 100,0 | 46,3 | 107,8 | 107,0 | |
| УО, % | 1 | 100,0 | 40,0 | 50,0 | 50,0 |
| 2 | 100,0 | 45,0 | 100,0 | 95,0 | |
| РИЛЖ, % | 1 | 100,0 | 22,2 | 41,4 | 56,0 |
| 2 | 100,0 | 29,3 | 80,0 | 84,0 | |
| ОПС, дин·сек·см-5 | 1 | 6,3±0,9 | 7,3±0,9 | 7,6±0,9 | 7,0±0,9 |
| 2 | 5,2±0,5 | 7,7±1,2* | 3,6±0,3*+# | 3,7±0,5*+ |
Примечание - здесь и в последующих таблицах достоверность различий (р<0,05) отмечена: по сравнению с исходными данными - *, с данными после окончания кровопотери -+, между данными 1 и 2 серий -#.
Как известно, в ответ на кровопотерю у животных могут развиваться не однотипные расстройства системной гемодинамики. У одних кроликов с увеличением объема кровопускания достаточно равномерно падает АД, у других при возрастающей кровопотере АД длительное время удерживается на довольно высоком уровне за счет роста ОПС. В настоящих экспериментах животные с таким типом ответа преимущественно попали в основную (2) серию опытов. При несколько большем объеме кровопотери по сравнению с контрольной группой (16,5±0,5 мл/кг против 15,4±0,7 мл/кг) АД перед лечением у животных 2 серии оказалось более высоким (таблица 4). Соответственно более высокие значения у этих животных имел показатель ОПС. Минутный объем кровообращения у кроликов обеих групп снижался более чем на 50%, практически таким же было падение УО сердца. Вследствие кровопотери у животных развивалась выраженная сердечная недостаточность, о чем свидетельствовали значения РИЛЖ, не превышающие 30% от исходных.
В результате кровопотери происходили нарушения кислородного режима организма. В венозной крови уменьшалось напряжение кислорода, возрастала артерио-венозная разница по кислороду и оксигемоглобину. Снижался системный транспорт кислорода и его общее потребление (таблица 5). Эти изменения были несколько более значительны в контрольных опытах, но разница между показателями у животных 1 и 2 серий была статистически недостоверна. Обеспечение организма кислородом вследствие кровопотери снижалось более чем на 60%, что позволяло судить о развитии выраженной гипоксии.
Таблица 5 - иллюстрирует изменения кислородного режима организма кроликов при геморрагическом шоке и инфузии: 1 серия - изотонический раствора натрия хлорида (n=6), 2 серия - заявленный раствор (n=6), М±m
Таблица 5
| Показатели | Серии | Исх. | Конец кровопотери | Время после окончания инфузии (мин) | |
| 10 | 90 | ||||
| paO2, мм рт.ст. | 1 | 79,7±6,5 | 89,1±12,5 | 85,6±13,8 | 91,3±9,5 |
| 2 | 89,5±4,0 | 90,6±4,0 | 86,3±6,0 | 96,3±4,0 | |
| pvO2, мм рт.ст. | 1 | 37,8±3,6 | 25,6±1,6+ | 28,1±7,2 | 26,9±2,6 |
| 2 | 38,7±2,9 | 19,5±1,7* | 24,0±1,8* | 25,4±3,1*+ | |
| paO2 - pvO2 | 1 | 46,0±5,6 | 63,5±12,5 | 50,7±7,4 | 72,0±2,3* |
| 2 | 50,0±3,0 | 72,8±3,7* | 65,1±4,7 | 72,0±5,3* | |
| HBaO2-HBvO2, % | 1 | 30,7±5,6 | 64,5±5,6* | 64,0±6,0* | 66,0±6,4* |
| 2 | 36,1±5,9 | 80,3±3,0* | 67,2±5,5* | 68,8±7,2*+ | |
| QO2, мл(мин·кг)-1 | 1 | 25,8±1,7 | 10,0±1,4* | 15,9±2,4# | 16,6±4,0+# |
| 2 | 35,7±3,9 | 14,5±1,9* | 23,4±4,8 | 30,6±4,7+ | |
| VO2, мл(мин·кг)-1 | 1 | 9,1±1,8 | 7,2±1,2 | 11,7±1,8 | 11,3±3,7# |
| 2 | 13,1±2,5 | 11,3±1,7 | 17,4±3,4 | 20,9±2,5*+# |
Дефицит кислорода в организме вызывал метаболические нарушения, проявляющиеся изменениями кислотно-основного состояния крови экспериментальных животных в обеих сериях. По абсолютным значениям дефицит буферных оснований в венозной крови перед лечением у контрольных животных был более значительным (таблица 6). Однако изменение величины BEv относительно исходных значений оказалось несколько более выраженным у кроликов основной группы. Дефицит оснований у животных 1 серии после кровопотери увеличивался в 2,4 раза, а у животных основной группы - более чем в 3 раза. При этом pH артериальной крови у всех экспериментальных животных оставался в пределах нормы. У кроликов контрольной группы к началу лечения выявлена тенденция к развитию декомпенсированного метаболического ацидоза в венозной крови, хотя различия по сравнению со значениями у животных основной группы оказались недостоверны. Несмотря на существенное уменьшение транспорта кислорода в организме, метаболические процессы к моменту регистрации показателей протекали на субнормальном уровне. Кислородная недостаточность компенсировалась естественными механизмами защиты организма к гипоксии.
Таблица 6 - иллюстрирует изменения кислотно-основного состояния у кроликов при геморрагическом шоке и инфузии: 1 серия - изотонический раствора натрия хлорида (n=6), 2 серия - заявленный раствор (n=6), М±m
Таблица 6
| Показатели | Серии | Исх. | После кровопотери | Время после окончания инфузии (мин) | |
| 10 | 90 | ||||
| paH | 1 | 7,43±0,01 | 7,33±0,06* | 7,23±0,05 | 7,31±0,04* |
| 2 | 7,43±0,02 | 7,38±0,02 | 7,42±0,02 | 7,45±0,02 | |
| pvH | 1 | 7,36±0,03 | 7,20±0,06 | 7,12±0,05 | 7,21±0,05 |
| 2 | 7,43±0,02 | 7,39±0,01 | 7,43±0,01+# | 7,43±0,02 | |
| BEv, ммоль/л | 1 | -5,2±0,9 | -12,3±2,7* | -12,9±3,3 | -11,0±1,1* |
| 2 | -1,8±0,7 | -5,7±0,7* | -4,4±0,7*+# | -6,9±1,7 | |
| cHCO3v, моль·л-1 | 1 | 20,6±1,3 | 15,1±1,5* | 13,1±3,1* | 16,2±0,6* |
| 2 | 23,8±1,3 | 23,2±1,0 | 20,6±0,8*+# | 18,3±1,4*+ |
Таким образом, инфузию растворов начинали проводить на фоне существенных нарушений системной гемодинамики и компенсированного метаболического ацидоза.
Введение кровезаменителей способствовало повышению АД. У животных обеих групп АД увеличивалось примерно в равной степени, достигая максимальных значений уже через 10 минут после окончания инфузии растворов, и оставалось на этом уровне до конца наблюдения (таблица 4). Однако АД в обеих сериях опытов не достигало исходных величин. Введение раствора хлорида натрия незначительно увеличивало УО сердца (с 40 до 50% от исходного), в то время как после инфузии заявленного раствора УО возрос до исходного значения (таблица 4). Аналогичные изменения выявлены в динамике МОК. У животных серии 1 через 10 минут после инфузии МОК составлял 60% от исходного, а через 90 минут - не превышал 70%. Использование заявленного раствора позволило восстановить МОК до уровня нормы. После инфузий исследуемого раствора, как видно из таблицы 4, рабочий индекс левого желудочка сердца увеличивался с 29,3 до 80%. У контрольных животных этот показатель в тот же период наблюдения составил 56% от исходного.
Введение раствора хлорида натрия и заявленного раствора животным после тяжелой кровопотери не оказывало существенного влияния на напряжение кислорода в артериальной крови (таблица 6). После инфузий физиологического раствора значение pO2 практически не изменялось и в венозной крови. Под влиянием заявленного раствора pO2v через 1,5 часа после окончания лечения увеличивалось по сравнению с периодом до лечения, но оставалось достоверно ниже исходных величин. Артерио-венозная разница по насыщению гемоглобина кислородом в 1-й серии оставалась сниженной и не превышала величину, зарегистрированную до начала лечения. У животных основной группы этот показатель значимо снизился. Системный транспорт кислорода и общее потребление организмом кислорода увеличивались в обеих сериях, но инфузия заявленного раствора вызывала более выраженный рост этих показателей. Улучшение состояния кислородного режима организма у кроликов основной группы обеспечивалось более эффективным восстановлением сердечной деятельности.
Как было указано выше, введение кровезаменителей происходило на фоне метаболического ацидоза, вызванного кровопотерей. В контрольных опытах через 10 минут после инфузии раствора хлорида натрия pH артериальной и смешанной венозной крови продолжал снижаться и несколько увеличивался только к окончанию наблюдения (таблица 5). У животных 2-й серии наблюдалось возрастание значения pH в артериальной крови, и еще более выраженное - в венозной (таблица 5). Анализ дефицита буферных оснований показал, что при введении физиологического раствора не происходило коррекции BEV по сравнению с данными после окончания кровопотери. Во 2-й серии опытов дефицит буферных оснований был достоверно ниже через 10 минут после окончания инфузии по сравнению с данными до ее начала, но через 90 минут снова увеличивался (таблица 5). К этому времени солевые растворы выводятся из организма за счет диуреза и вновь возникает дефицит ОЦП.
Конечный результат лечения животных при введении заявленного раствора также оказался более успешным, чем при использовании физиологического раствора. Из 6 кроликов в контрольной группе погибли 3, в основной группе из 6 кроликов погиб 1.
Проведенные выше показатели проведенных исследований позволяют сделать вывод, что полученный состав нового плазмозамещающего солевого раствора обладает антигипоксическим, антиоксидантным и кардиотоническим действием, причем исследуемый раствор изоосмолярен и сбалансирован по составу ионов, их количество приближено к содержанию таковых в плазме крови.
Пример 5.
Сравнение заявленного солевого раствора и контрольного раствора хлорида натрия.
На модели геморрагического шока у кроликов (кровопотеря 15,9±0,4 мл/кг, т.е. 25% общего объема крови) изучена эффективность исследуемого заявленного раствора в сравнении с действием изотонического раствора хлорида натрия. Фармакодинамику препаратов оценивали по показателям системной гемодинамики, кислотно-основного состояния и кислородного режима организма животных. Таким образом, предложенный состав изоосмолярного раствора, содержащего фумарат натрия в сочетании с ионами калия, магния и аспарагината, позволяет получить неожиданный терапевтический эффект.
Примечание - здесь и в последующих таблицах достоверность различий (p<0,05) отмечена: по сравнению с исходными данными - *, с данными после окончания кровопотери -+, между данными 1 и 2 серии - #.
Таблица 11 - иллюстрирует общий объем кровопотери, вес животных при геморрагическом шоке и инфузии изотонического раствора натрия хлорида (1 серия, n=6) и заявленного раствора (2 серия, n=6) M±m
| Серии | №опытов | Объем кровопотери (мл/кг) | Вес животных, кг |
| 1 Изот. p-p NaCl n=6 |
2 | 15,5 | 2,35 |
| 5 | 15,6 | 2,65 | |
| 6 | 16,7 | 3,27 | |
| 9 | 15,9 | 2,86 | |
| 11 | 12,3 | 3,20 | |
| 12 | 16,4 | 3,18 | |
| M±m | 15,4±0,7 | 2,92±0,15 | |
| 2 Заявл.расто n=6 |
1 | 18,5 | 2,70 |
| 3 | 16,7 | 2,75 | |
| 4 | 16,3 | 2,70 | |
| 7 | 15,4 | 3,70 | |
| 8 | 16,0 | 3,20 | |
| 10 | 16,0 | 2,80 | |
| M±m | 16,5±0,5 | 2,98±0,16 | |
| Общий, n=12 M±m |
15,9±0,4 | 2,94±0,4 |
Проведенные эксперименты показали, что заявленный инфузионный раствор существенно улучшает сердечную деятельность. Основные показатели, отражающие сократительную способность миокарда и производительность сердца (УО, МОК, РИЛЖ), после инфузий заявленного солевого раствора имели достоверно большие значения, чем после введения (раствора хлорида натрия). Также было установлено, что под влиянием заявленного солевого раствора происходит коррекция метаболического ацидоза. Применение нового раствора позволило снизить летальность экспериментальных животных.
Кроме того, установлено, что заявляемый сбалансированный инфузионный раствор не токсичен, обладает повышенным антигипоксическим действием, способствует выведению недоокисленных продуктов жизнедеятельности клеток.
Приведенные выше эксперименты свидетельствуют о широких возможностях при использовании сбалансированного ионного состава, обладающего антигипоксическим, антиоксидантным и кардиотоническим действием.
1. Инфузионный раствор для внутривенного введения, содержащий ионы натрия, калия, магния, хлорида, фумарата и аспарагината, имеющий осмолярность от 266 до 298 ммоль/л, содержащий:
Фумарат натрия – 5,5-6,5 г/л;
Хлорид натрия – 4,5-4,8 г/л;
Хлорид магния (безводный) – 0,075-0,125 г/л;
Аспарагинат калия – 0,55-0,65 г/л;
Воду для инъекций – до 1 л.
2. Применение инфузионного раствора по п. 1 в качестве плазмозамещающего раствора.
