Этил 4-(5-бензоил-6-(4-(диэтиламино)фенил)-4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамино)бензоат, проявляющий анальгетическое и противовоспалительное действие

Авторы патента:

Гейн Владимир Леонидович (RU)

Дозморова Наталья Викторовна (RU)

Горгопина Екатерина Владимировна (RU)

Рудакова Ирина Павловна (RU)

Замараева Татьяна Михайловна (RU)

C07D239/10 - атомы кислорода или серы

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/505 - пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм

A61K2121/00 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

Владельцы патента RU 2717246:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ПГФА) (RU)

Изобретение относится к области органической химии, производным пиримидина, а именно, к этил 4-(5-бензоил-6-(4-(диэтиламино)фенил)-4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамино)бензоату (1) формулы:

Технический результат: предложенное соединение проявляет анальгетическое и противовоспалительное действие, что позволяет использовать его в качестве анальгетического и противовоспалительного средства. 3 табл.

Изобретение относится к области органической химии, производным пиримидина, а именно, новому биологически активному этил 4-(5-бензоил-6-(4-(диэтиламино)фенил)-4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамино)бензоату (1) формулы:

обладающему анальгетическим и противовоспалительным действием, что позволяет предположить его использование в медицинской практике в качестве анальгетического и противовоспалительного средства.

Ближайшим структурным аналогом к заявляемому соединению является соединение (2), проявляющее анальгетическое действие [Пат. 2653511 4-Метил-N-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид, проявляющий анальгетическое действие / В.Л. Гейн [и др.]; Перм. гос. фармацевт, акад. - №2015131650; заявл. 29.07.15; опубл. 10.05.18; приор. 29.07.15 (Россия)].

Целью предлагаемого изобретения является поиск среди производных пиримидина соединений, обладающих анальгетической и противовоспалительной активностью.

Поставленная цель достигается получением этил 4-(5-бензоил-6-(4-(диэтиламино)фенил)-4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамино)бензоата (1), который синтезируют трехкомпонентной реакцией (Z)-N-этил-4-(2-гидрокси-4-оксо-4-фенилбут-2-енамидо)бензоата, 4-N,N-диэтиламинобензальдегида, тиомочевины по следующей схеме.

Методика получения этил 4-(5-бензоил-6-(4-(диэтиламино)фенил)-4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамино)бензоата.

Смесь 3,4 г (0.01 моль) (Z)-N-этил-4-(2-гидрокси-4-оксо-4-фенилбут-2-енамидо)бензоата, 1,77 г (0.01 моль) 4-N,N-диэтиламинобензальдегида и 0,76 г (0.01 моль) тиомочевины в 30 мл ледяной уксусной кислоты в присутствии 0,82 г безводного ацетата натрия (катализатор) кипятили в течение 40 минут. После охлаждения, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход соединения (1) составляет 4,13 г (72%).

Заявляемое соединение представляет собой аморфное вещество розового цвета, растворимое в ДМФА, при нагревании - в уксусной кислоте, этиловом спирте, устойчивое при хранении. Т_пл 188-190°С.

ИК-спектр (KBr) ν, см^-1: 3336 (ОН); 3272, 3192, 2976 (NH); 1715 (СООС₂Н₅), 1696 (CON), 1650 (СО), 1612 (С=С).

Спектр ЯМР ¹Н, δ м.д.: 0.99 (т, J=7.2 Гц, 6Н, N(CH₂CH₃)₂), 1-30 (т, J=8 Гц, 3Н, СООСН₂СН₃), 3.21 (т, J=7.2 Гц, 4Н, N(CH₂CH₃)₂) 4.28 (кв, J=8 Гц, 2Н, СООСН₂СН₃), 4.60 (д, J=11.7 Гц, 1H, Н-5), 4.95 (д, J=11.7 Гц, 1Н, Н-6), 6.54 (д, J=8.7 Гц, 2Н, ArH), 7.12 (с, 1Н, ОН), 7.16 (т, J=8.7 Гц, 2Н, ArH), 7.29 (т, J=8.7 Гц, 1Н, ArH), 7.42 (д, J=8.7 Гц, 2Н, ArH), 7.59 (д, J=8.4 Гц, 2Н, ArH), 7.76 (д, J=8.4 Гц, 2Н, ArH), 7.85 (д, J=8.7 Гц, 1Н, ArH), 7.97 (д, J=8.7 Гц, 1H, ArH), 8.16 (с, 1H, 1-Н), 8.93 (с, 1Н, 3-Н), 9.89 (с, 1Н, NH); C₃₁H₃₄N₄O₅S. Вычислено, %: С, 64.79; Н, 5.96; N, 9.75%. Найдено, %: С, 64.91; Н, 6.04; N, 9.62.%.

ИК-спектр соединения записан на спектрофотометре Specord М-80 в таблетках KBr. Спектр ЯМР ¹Н регистрировали на спектрометре Bruker 500 (рабочая частота 500.13 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. Элементный анализ проведен на приборе Perkin Elmer 2400. Температуру плавления определяли на приборе М-565.

Все исследовательские работы с лабораторными животными выполняли в соответствии с общепринятыми этическими нормами обращения с животными, с соблюдением Правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований, действующих на территории РФ [Приказ Министерства здравоохранения Российской федерации от 1 апреля 2016 г №199н. Зарегистрировано в Министерстве юстиций Российской Федерации 15 августа 2016 г. Регистрационный №43232].

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/кг) соединения (1) определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 20-25 г. при внутрибрюшинном введении. Для определения средней летальной дозы использован метод Прозоровского В.Б. [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т. 41. - №4. - С. 497-502]. Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 1% крахмальной слизи в возрастающих дозах.

Рассчитывали ЛД₅₀ с учетом количества погибших животных в каждой экспериментальной группе. Результаты исследования острой токсичности представлены в таблице 1.

Установлено, что ЛД₅₀ соединения (1) составляет 5150 (4500÷6900) мг/кг. В соответствии с ГОСТом 12.1.007-76 соединение (1) относятся к малотоксичным веществам [ГОСТ 12.1.007-76 «ССБТ. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности»].

Анальгетическую активность соединения (1) определяли на нелинейных мышах массой 20-30 г (группа включала 6 животных) по методике «уксусных корчей» [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / ред. А.Н. Миронов и др. - М.: Гриф и К, 2013. - 944 с.].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 1% крахмальном растворе в дозе 50 мг/кг за 30 мин до введения уксусной кислоты. Уксусную кислоту вводили в виде 0,75%-ного раствора внутрибрюшинно в объеме 0,1 мл на 10 г массы тела. Подсчет «корчей» (характерные движения животных, включающие сокращения брюшных мышц, чередующиеся с их расслаблением, вытягиванием задних конечностей и прогибанием спины) начинали сразу и производили в течение 15 мин.

Контрольной группе животных вводили эквивалентный объем 1% крахмальной слизи.

Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества «корчей» по сравнению с контрольными животными. Препаратом сравнения служил метамизол натрия (анальгин) в дозе 50 мг/кг при внутрибрюшинном введении.

Результаты статистически обработаны с вычислением критерия Фишера-Стьюдента. Эффект считали достоверным при Р<0,05. [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Медгиз, Ленинград - 1963. - С. 81-106].

Результаты исследования анальгетической активности соединения (1) методом «уксусных корчей» представлены в таблице 2.

*- различие достоверно по сравнению с метамизолом натрия (р<0,01)

Определение противовоспалительной активности соединения (1) было основано на оценке прироста объема воспаленной, путем введения флогогенного агента, лапы крыс.

Исследование проводилось на крысах массой 180-250 г., обоего пола (группа включала 6 животных) на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% водного раствора каррагенина (сульфатированный полисахарид из ирландского морского мха). Выраженность воспалительной реакции оценивали через 3 часа после индукции воспаления по изменению объема лапы (онкометрически) [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. Миронова А.Н. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.]. Исследуемое вещество вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в 1% крахмальной слизи за 30 мин до введения флогогенного агента. Контролем служили животные, не получавшие препарат. Статистическую обработку проводили по методу Фишера-Стьюдента. На основе полученных результатов определяли эффект торможения воспаления в процентах к контрольному уровню. О наличии противовоспалительного действия судили по выраженности торможения воспалительной реакции. Если этот показатель был больше 30%, результат учитывался как положительный. В качестве препарата сравнения использовали нимесулид.

Результаты исследования противовоспалительной активности соединения (1) представлены в таблице 3.

*- результат, имеющий статистически достоверное отличие в сравнении с нимесулидом (р<0,002)

Как видно из таблиц 2 и 3, заявляемое соединение (1) обладает выраженной анальгетической активностью в дозе 50 мг/кг и превосходят активность метамизола-натрия примерно в 2 раза в этой же дозе по методике «уксусных корчей», кроме того оказывает противовоспалительное действие превышающее действие нимесулида при 5150 (4500÷6900) острой токсичности.

Таким образом, заявляемое соединение (1) может найти применение в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическим и противовоспалительным действием.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Пат. 2653511 4-Метил-N-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид, проявляющий анальгетическое действие / В.Л. Гейн [и др.]; Перм. гос. фармацевт. акад. - №2015131650; заявл. 29.07.15; опубл. 10.05.18; приор. 29.07.15 (Россия).

2. Приказ Министерства здравоохранения Российской федерации от 1 апреля 2016 г №199н. Зарегистрировано в Министерстве юстиций Российской Федерации 15 августа 2016 г. Регистрационный №43232.

3. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т. 41. - №4. - С. 497-502.

4. ГОСТ 12.1.007-76 «ССБТ. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности».

5. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / ред. А.Н. Миронов и др. - М.: Гриф и К, 2013. - 944 с.

6. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Медгиз, Ленинград - 1963. - С. 81-106.

Этил 4-(5-бензоил-6-(4-(диэтиламино)фенил)-4-гидрокси-2-тиоксогекса-гидропиримидин-4-карбоксамино)бензоат (1), проявляющий анальгетическое и противовоспалительное действие:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые, inter alia, ингибируют гепатотропный вирус HCV и могут быть использованы при лечении вируса гепатита С.

Карбоксамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов кальпаина // 2540856

Изобретение относится к новым карбоксамидным соединениям формулы, приведенной ниже, их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям, где значения R1, R2, R3a, R3b, R4, Q, Y, A и X приведены в пункте 1 формулы.

Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций (варианты) // 2438672

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. .

Замещенные бензоилциклогексеноны // 2316550

Изобретение относится к новым замещенным бензоилциклогексенонам, обладающих биологической активностью, в частности гербицидной активностью. .

Замещенные бензоилциклогександионы, гербицидное средство на их основе, исходное соединение // 2248352

Изобретение относится к новым замещенным бензоилциклогександионам, способу их получения и использованию в качестве гербицидов. .

Циклические мочевины, способ ингибирования роста ретровирусов и фармацевтическая композиция // 2131420

Замещенные гетероциклические соединения, способы их получения, промежуточные соединения, способ борьбы с нежелательными растениями // 2125050

Производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека // 2106341

Изобретение относится к предлагаемым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям и способам лечения инфекций ВИЧ и родственных вирусов и/или лечения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Способ получения оптически активного (2s)- или (2r)-эндо- бицикло[2.2.1]гептан-2-ола, способ получения 5-(3-[(2r)- экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]-4-метоксифенил)-3,4,5,6- тетрагидропиримидин-2(1н)-она, оптически активный 5-(3- [экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]4-метоксифенил)-3,4,5,6- тетрагидропиримидин-2(1н)-он, оптически активные промежуточные соединения и способ их получения // 2104306

Изобретение относится к способу получения (+) (2R)-эндо-норборнеола и (-)-(2S)-эндо-норборнела и последующего их превращения, соответственно, в фармацевтические средства, 5-(3-[(2S)-эндо-норборнеола и последующего их превращения, соответственно, в фармацевтические средства, 5-(3-[(2S)-экзо-бицикло [2.2.1] гепти-2-илокси] - 4-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропирамидин-2 (1H)-он формулы: , и его энантиомер, 5-(3- [(2R.) -экзо-бицикло [2.2.1.]гепт-2- илокси]- 4- метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2 (1Н)-он, формулы: .

Транс-4-азидо-3,6-диметилгексагидропиримидин-2-тион, проявляющий нематоцидную активность // 2039048

Изобретение относится к новому производному гексагидропиримидина, а именно к транс-4-азидо-3,6-диметилгексагидропири- мидин-2-тиону формулы I, проявляющему нематоцидную активность и который может найти применение в сельском хозяйстве.

3-бромо-4-(4-метоксифенил)-n-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксобутанамид, обладающий антимикробным действием // 2717243

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 3-бромо-4-(4-метоксифенил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксобутанамиду формулы (1). Технический результат – получено новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве вещества, обладающего высоким антимикробным действием, а также низкой острой токсичностью.

Трис{ [1-(6-метилбензо[d]тиазол-2-ил)амино-1,4-диоксо-4-(п-толил)бут-2-ен-2-ил]окси} железо, обладающее противовоспалительным действием // 2717242

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса комплексных соединений N-гетариламидов 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот, а именно к соединению трис{[1-(6-метилбензо[d]тиазол-2-ил)амино-1,4-диоксо-4-(п-толил)бут-2-ен-2-ил]окси}железо формулы 1 .Предложенное соединение обладает высоким противовоспалительным действием, а также низкой острой токсичностью и может быть использовано в качестве противовоспалительного средства.

Кристаллическая форма бисульфатного ингибитора jak-киназы и способ ее получения // 2716260

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме бисульфатного ингибитора JAK-киназы. Кристаллическая форма II бисульфата (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидро-циклопента[c]пиррол-2(1H)-формамида имеет спектр рентгеновской порошковой дифракции, который получен посредством использования Cu-Kα излучения и представлен углом 2θ и межплоскостным расстоянием, где приведены характеристические пики при приблизительно 8,96 (9,87), 11,80 (7,50), 13,12 (6,74), 13,53 (6,54), 13,89 (6,37), 14,42 (6,14), 14,98 (5,91), 16,52 (5,36), 18,20 (4,87), 18,75 (4,73), 19,15 (4,63), 19,72 (4,50), 20,82 (4,26), 22,05 (4,03), 22,52 (3,95), 22,92 (3,88), 23,58 (3,77) и 27,04 (3,30).

Композиция состава для наружного применения, содержащая s-флурбипрофен // 2715907

Представлена фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая S-флурбипрофен или его фармацевтически приемлемую соль, мятное масло и по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из сложного эфира, имеющего две среднецепочечные жирные кислоты, связанные с пропиленгликолем, и сложного эфира, имеющего три среднецепочечные жирные кислоты, связанные с глицерином.

Модуляторы ядерных рецепторов // 2715897

Изобретение относится к соединениям формул EI-5 и FQ, а также к их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат – получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине для лечения иммунологических патологических состояний.

2-бензилпроизводное 4-(3н)хиназолинона, обладающее анальгезирующим, противопаркинсоническим, антигипоксантным, транквилизирующим действием // 2715884

Изобретение относится к диметокси-производному хиназолин-4(3Н)-она, а именно к 2-(3,4-диметоксибензил)-3H-хиназолин-4-ону формулы (1), и к способу его получения, который осуществляют путем взаимодействия амида гомовератровой кислоты с 2-аминобензамидом путем сплавления смеси.

Тетрагидропиранил амино-пирролопиримидинон и способы его применения // 2715421

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли. Также раскрывается фармацевтическая композиция для лечения ВТК-опосредованного расстройства на основе указанноего соединения или его соли.

3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-2н,4н-спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'н)-дионы, обладающие анальгетической активностью // 2714511

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-2H,4H-спиро-[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H)-дионам общей формулы: обладающим анальгетической активностью.

Способ обезболивания в стоматологии // 2714440

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для обезболивания в стоматологии. Для этого осуществляют однократное внутривенное болюсное введение одного из нестероидных противовоспалительных соединений - кеторолака трометамина в дозе 15-75 мг, или метамизола натрия в дозе 500-2500 мг, или кетопрофена в дозе 50-250 мг, или декскетопрофена в дозе 25-125 мг, или лорноксикама в дозе 4-20 мг - в период времени от момента, составляющего от 3 часов до 15 секунд перед началом выполнения анестезии и собственно стоматологического вмешательства до момента начала прогнозируемого времени начала разрешения местной интраоперационной анестезии, определяемого выбором конкретного препарата местных анестетиков.

Способ получения пептида, модулирующего активность пуринергических рецепторов // 2714114

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к рекомбинантному получению биологически активных полипептидов, которые обладают модулирующим действием на участвующие в генерации болевого сигнала клеточные рецепторы, и может быть использовано для получения пептида РТ6 в системе экспрессии Е.

Ингибиторы fgfr4 // 2715708

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Соединение обладает активностью в отношении ингибитора FGF19 и может быть использовано для лечения расстройства, которое имеет по меньшей мере один измененный статус FGF19 и измененный статус FGFR4.