Лекарственное средство седативного и миорелаксантного действия

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использовано как седативное и миорелаксантное лекарственное средство, содержащее гидроксизин или его фармацевтически приемлемую соль – 0,00001 – 2,00002 мас. %, раствор ментола в ментилизовалерате – 0,99001 – 2,01106 мас. %, масло мяты перечной – 0,09807 – 0,14215 мас. %, испанское хмелевое масло – 0,017 – 0,020 мас. % и этанол и воду очищенную в массовом соотношении 1,2:1–1,7:1 – остальное, выполненное в форме капель для приема внутрь, для терапии функциональных расстройств сердечно-сосудистой системы, тахикардии, неврозов и неврозоподобных состояний, сопровождающихся повышенной возбудимостью и раздражительностью, беспокойством, страхом, затруднений засыпания и сна, а также состояний возбуждения, сопровождающихся выраженными вегетативными реакциями и спазмами кишечника. Лекарственное средство обеспечивает сверхсуммарное (синергетическое) седативное и миорелаксантное действие при снижении количества активных веществ и быстром обеспечении терапевтического эффекта. 2 з.п. ф-лы.

 

Область техники

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно, к лекарственному средству седативного и миорелаксантного действия, не содержащему компонентов, способных вызывать развитие зависимости или хроническое отравление, которое может применяться для симптоматического лечения функциональных расстройств сердечно-сосудистой системы, тахикардии (включая тахикардию, вызванную нервным расстройством), неврозов и неврозоподобных состояний, сопровождающихся повышенной возбудимостью и раздражительностью, беспокойством, страхом, затруднений засыпания и сна, а также состояний возбуждения, сопровождающихся выраженными вегетативными реакциями и спазмами кишечника.

Уровень техники

Из уровня техники широко известны различные препараты седативного и миорелаксантного действия, применяемые, в частности, для лечения функциональных расстройств сердечно-сосудистой системы, включая кардиалгии, кардиалгический синдром и синусовую тахикардию, неврозов, сопровождающихся раздражительностью, беспокойством, страхом, затруднения засыпания, состояний возбуждения, сопровождающихся выраженными вегетативными реакциями. Среди указанных препаратов наиболее известны препараты "Валокордин" и "Корвалол", выпускаемые, соответственно, компаниями "Кревель Мойзельбах ГмбХ" (Германия) и ОАО "Фармстандарт - Лексредства" (Россия), описанные в справочнике "Современные лекарственные средства. Новейший справочник" // И.А. Павлов, О.А. Борисова, А.Е. Половинко; сост. И.И. Павлова, "АСТ", "Сова", Санкт-Петербург, 2002 (далее – И.А. Павлов, О.А. Борисова и соавт., 2002) на стр. 149 – 150, а также выпускаемый Закрытым акционерным обществом "Московская фармацевтическая фабрика" (Россия) препарат "Валосердин" (онлайн-справочник "Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств", 12.09.2013, URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_5638.htm).

Препарат "Валокордин" выполнен в форме капель для приема внутрь и содержит, в расчете на 1 мл препарата, 18,4 мг фенобарбитала, 18,4 мг этилбромизовалерианата, вспомогательные вещества – 1,29 мг масла мяты, 0,18 мг хмелевого масла, этанол 96% – 469,75 мг; вода очищенная – 411,97 мг. Хмелевое масло (масло душицы) представляет собой масло, получаемое из растений рода Origanum, включая Origanum vulgare L. и Origanum cretici, имеющее сложный состав и содержащее комплексы веществ, обладающих седативным, спазмолитическим, снотворным и сосудорасширяющим действием (Е.А. Ладынина. Травник для всех. // М., "Мосгорпечать", стр. 160-162, 1993 г.). (Здесь и далее в настоящем описании термины "этилбромизовалерианат" и "этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты" используются как синонимы.)

Препарат "Корвалол" также выполнен в форме капель для приема внутрь и содержит, в расчете на 1 мл препарата, 1,96 г фенобарбитала, 2,15 г этилбромизовалерианата, мяты перечной масла – 0,15 г, натрия гидроксида (натра едкого) – 0,34 г; спирта этилового ректификованного 96% (этанола) - 50,30 г; воды очищенной – до 100,00 г.

Препарат "Валосердин" также выполнен в форме капель для приема внутрь и содержит, в расчете на 100 г препарата, активные вещества: фенобарбитал – 2 г, этилбромизовалерианат (этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты) – 2 г, а также вспомогательные вещества: масло мяты перечной – 0,14 г, испанское хмелевое масло (масло душицы) – 0,02 г, этанол (спирт этиловый) 96 объемн. % – 52,00 г, вода очищенная – 43,84 г.

Хотя фенобарбитал, входящий в состав "Валокордина", "Корвалола" и "Валосердина", оказывает седативный, миорелаксантный и сосудорасширяющий эффект, при регулярном применении он способен вызывать у пациентов угнетение деятельности центральной нервной системы, связанные с ухудшением памяти и внимания, приводить к развитию психической и физической зависимости, а также вызывать другие нежелательные эффекты, не связанные с угнетением деятельности центральной нервной системы: снижение артериального давления, аллергические реакции (кожную сыпь и др.), сдвиги в формуле крови, атаксию, нарушение координации движений, повышение температуры тела и др. Показано, что при длительном применении препаратов, содержащих фенобарбитал и другие производные барбитуровой кислоты, изменяется метаболизм многих лекарственных препаратов за счет индукции микросомальных ферментов печени, что также является нежелательным.

Также показано, что применение фенобарбитала, как и других барбитуратов, вызывает дозозависимые побочные эффект гематологический, со стороны ЦНС и органов дыхания (1. Wyllie E., editor. The treatment of epilepsy: principles and practices. – Philadelphia: Lea & Febiger, 1993. 2. А.В. Астахов и др. Побочные реакции, вызываемые противосудорожными средствами у детей. Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств. – "Российский вестник перинатологии и педиатрии", №1, 1999 г., с. 1–55). Также показано, что у детей фенобарбитал способен вызывать задержку психического развития (Баянов А.А., Ширяева И.В., Королева С.А. // "Независимый психиатрический журнал", 2001, №2, стр. 31–34). Также показано, что фенобарбитал является потенциальным промотором канцерогенеза (Abanobi S., Lombardi B., Shinozuka H. // "Cancer Research", v. 42, pp. 412 – 415; Лукиенко П.И., Заводник Л.Б., Бушма М.И. // "Экспериментальная и клиническая фармакология", т. 58, №1, стр. 68 – 73, 1995). Согласно докладу Всемирной организации здравоохранения (1995 г.), у 8% пациентов, длительно лечившихся фенобарбиталом, наблюдались различные формы онкопатологии. Механизм такого действия фенобарбитала связывают с индукцией печеночных цитохромов P450, участвующих в метаболической активации проканцерогенов и канцерогенов до реакционно способных продуктов (Bayanov A.A. // "FASEB J", v. 11, №9, p. 295, 1997).

В связи с наличием у фенобарбитала и у других производных барбитуровой кислоты столь серьезных нежелательных побочных эффектов, в ряде стран, включая США, ОАЭ, страны Евросоюза и др., ввоз и применение препаратов, содержащих фенобарбитал, запрещены, а в тех странах, где препараты, содержащие фенобарбитал, все же разрешены к применению, их длительный прием не рекомендуется. Особенно опасным признано использование препаратов, содержащих фенобарбитал и другие производные барбитуровой кислоты, в педиатрии и эпилептологической практике.

Необходимо также отметить, что одновременное применение фенобарбитала с другими препаратами седативного действия приводит к усилению седативно-гипнотического эффекта и может сопровождаться угнетением дыхания. Следует также отметить, что дозаторы, используемые во флаконах, в которых выпускаются "Валокордин", "Корвалол" и "Валосердин", имеют достаточно низкую точность дозирования препаратов, в связи с чем существует высокий риск случайной передозировки указанных препаратов.

Помимо фенобарбитала, в состав препаратов "Валокордин", "Корвалол" и "Валосердин" входит также этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты, молекула которого содержит атом брома. Ввиду наличия у соединений брома кумулятивного эффекта, обусловленного медленным их выведением из организма, при регулярном применении "Валокордина", "Корвалола" и "Валосердина" у пациентов может развиваться хроническое отравление бромом – бромизм, проявляющийся, в частности, угнетением центральной нервной системы, спутанностью сознания, сонливостью, снижением памяти, депрессией, апатией, атаксией, ринитом, слезотечением, конъюнктивитом, акне, геморрагическим диатезом и нарушением координации движений. Аналогичные недостатки, связанные с наличием в составе препарата этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты, свойственны и другому препарату седативного и снотворного действия, известному из патента Украины UA 77909 C2, 15.01.2007, A61K 36/00, A61K 31/19, A61P 25/20, A61K 31/223, A61K 36/534, A61K 31/191, A61K 31/045, содержащему:

этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты – 1,8 – 2,8 мас. %,

раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты – 5,06 – 8,0 мас. %,

масло мяты – 0,1 – 0,2 мас. %,

масло хмеля – 0,01 – 0,04 мас. %,

натрия ацетата тригидрат – 0,4 – 0,8 мас. %,

уксусную кислоту разбавленную – 0,1 – 0,5 мас. %,

спирт этиловый – 60,0 – 80,0 мас. %,

воду очищенную – остальное.

В связи с указанными недостатками препаратов "Валокордин", "Корвалол", "Валосердин" и препарата по патенту Украины UA 77909 C2, ограничивающими возможности их медицинского применения, важной является задача создания безопасного и эффективного для лечения функциональных расстройств сердечно-сосудистой системы (кардиалгий, кардиалгического синдрома и синусовой тахикардии), неврозов, сопровождающихся раздражительностью, беспокойством, страхом, затруднения засыпания и состояний возбуждения, сопровождающихся выраженными вегетативными реакциями средства, не содержащего компонентов, обладающих кумулятивным эффектом или способных вызвать зависимость, но обеспечивающего выраженный седативный эффект.

При решении данной задачи важную альтернативу анксиолитическим препаратам, содержащим фенобарбитал или другие барбитураты, представляют анксиолитические препараты, содержащие в качестве активного вещества гидроксизин. Гидроксизин ((±) – 2-(2-{4-[(4-хлорофенил)-фенилметил] пиперазин-1-ил}этокси)этанол) – небензодиазепиновый анксиолитик, представляющий собой производное дифенилметана структурной формулы (I)

(I).

В клинической практике гидроксизин применяется с середины 1950-х гг. и используется как в виде основания гидроксизина, так и в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли – гидрохлорида гидроксизина.

Гидроксизин обладает анксиолитическим, антигистаминным, противозудным и противорвотным действием. За счет снижения на центральном уровне концентрации гистамина, гидроксизин обладает свойством уменьшать тревогу, снижать агрессивность и вызывать стойкий анксиолитический эффект (Krebs MO. // La Revfue des Entretiens de Bichat 2001; 2 (5)). В отличие от фенобарбитала, гидроксизин не вызывает зависимости. Гидроксизин действует уже через 15–30 мин после приема внутрь, максимум концентрации гидроксизина в плазме крови (C_max) отмечается через 2 часа после приема препарата. Действие гидроксизина сохраняется на протяжении 6–8 часов. Главные достоинства гидроксизина – быстрое начало действия, хорошая его переносимость, отсутствие феномена "рикошета", физической и психической зависимости, симптомов отмены и положительное влияние на когнитивную функцию, а также то, что гидроксизин в терапевтических дозах не оказывает угнетающего действия на дыхание, делают его более предпочтительным для использования в составе препаратов седативного, сосудорасширяющего, снотворного и спазмолитического действия, в сравнении с фенобарбиталом – активным веществом препаратов "Валокордин" и "Корвалол".

В настоящее время накоплен значительный опыт применения гидроксизина по различным показаниям, в частности, в качестве средства контроля табакокурения (Turle G. // "Brit J Psychiat" 1958; 104: 82 р. 33), в детской стоматологии (Lang L. // "J–Dent–Child" 1965; 32, 4: 253–8), в качестве средства для лечения тревожного невроза и при "мягкой" депрессии (Middlefell R., Edwards K. // "Brit J Psychiat" 1959; 105: 792–4), а также при нарушениях поведения и обучения у детей (Segal L., Tansley A. // "J Mental–Science; Br J Psychiat" from 1963; 1957; 103: 677–81). Помимо этого, гидроксизин успешно применяется также для лечения зуда (Rhoades R., Leifer K. et al. // "J Allergy Clin Immunol",1975 Mar.; 55, 3: 180–5), при пигментной крапивнице (мастоцитозе) у детей (Kettelhut B., Berkebile C. et al. // "J Allergy Clin Immunol" 1989 May; 83, 5: 866–70), в онкологии (Broder L., Lean N. et al. // "PROC–AM–ASSOC–CANCER–RES"; 1982; 23: 514), у ожоговых больных (Vitale M. et al. // "J burn care & rehabilitat" 1991; 12, 4: 330–3), в наркологии (Kaim S., Klett C. et al. // Agressologie: revue internationale de physio–biologie et de pharmacologie appliquees aux effets de l’agression, 1968; 9, 2: 305–8) и при многих других состояниях. В исследовании Samuelian J, Billardon M, Guillou N. // L’encephale 1995; 21: 147 было показано также, что гидроксизин положительно влияет и на когнитивную функцию: гидроксизин, имея одинаковую с препаратом сравнения анксиолитическую активность, восстанавливал когнитивную функцию до нормальных пределов.

Также показана эффективность гидроксизина в лечении генерализованного тревожного расстройства (Ferreri M, Hantouche EG. Recent clinical trials of hydroxyzine in generalized anxiety disorder. // "Acta Psychiat Scand" 1998; 98 Suppl. 393, pp. 102 – 108; E. Hantouche, M. Ferreri. Эффективность гидроксизина при генерализованной тревоге (перевод: А.Е. Бобров, д.м.н.) // "Психиатрия и психофармакотерапия", 2000, том 2, №4, стр. 124 – 126). В частности, показано, что гидроксизин статистически достоверно, быстро и значительно уменьшал симптомы тревоги уже в конце 1-й недели лечения, причем данный эффект сохранялся в течение еще 1 недели после прекращения лечения (Ferreri M, Hantouche T, Billardon M. // "L’encephale" 1994; 20: 785–91), при этом после прекращения приема препарата у пациентов не наблюдалось феномена "рикошета" или возврата тревоги.

Из уровня техники из патента Украины на полезную модель UA 89626 U, 25.04.2014, A61K 31/21 известен предлагаемый в качестве ближайшего аналога настоящего изобретения препарат седативного и снотворного действия, выполненный в форме таблеток или твердых капсул, содержащих гидроксизин в количестве до 4,5 мас. %, а также этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты в количестве до 7 мас. %, масло мяты или смесь масла мяты с маслом хмеля – до 0,25 мас. %, β-циклодекстрин – до 50 мас. %, вспомогательные вещества, включая связанную воду, – остальное. Конкретные примеры осуществления технического решения согласно UA 89626 U раскрывают количественное содержание гидроксизина, составляющее 3,33 – 4,29 мас. % (см. таблицы 1 – 3 на стр. 2 – 3 описания UA 89626 U).

Входящий в состав таблеток согласно UA 89626 U этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты представляет собой нестабильную летучую жидкость, неудобную для производства твёрдых лекарственных форм. В связи с этим, в рамках UA 89626 U оказалось необходимо дополнительно использовать вещества, удерживающие этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты в таблетке. Кроме того, этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты, как уже указывалось выше, как и другие фармацевтически приемлемые соединения брома, обладает кумулятивным эффектом, т.е. при его использовании происходит постепенное накопление брома в организме, в результате которого развивается хроническое отравление бромом.

Наконец, выполнение препарата согласно UA 89626 U в форме таблеток или твердых капсул может негативно влиять на биологическую доступность (далее – биодоступность) гидроксизина, поскольку известно, что биодоступность лекарственных веществ в твердых лекарственных формах, как правило, ниже, чем в растворах.

Задачей изобретения, таким образом, является создание эффективного седативного средства, лишенного нежелательных свойств, присущих известным аналогам, в котором, благодаря синергическому (сверхсуммарному) действию компонентов, подобранных в оптимальных количествах, без использования барбитуратов обеспечивалось бы указанное седативное действие.

Достигаемые в рамках изобретения технические результаты включают в себя:

(а) реализацию седативного и миорелаксантного действия лекарственного средства при снижении количеств активных веществ указанного лекарственного средства (за счет синергического действия активных компонентов),

(б) достижение седативного и миорелаксантного эффекта в отсутствие барбитуратов и при меньшем, в сравнении с ближайшим аналогом, количестве гидроксизина,

(в) быстрое обеспечение терапевтического эффекта препарата (с момента попадания препарата в ротовую полость),

(г) возможность эффективного лечения тахикардии, вызванной нервным расстройством

и

(д) расширение арсенала средств седативного, сосудорасширяющего, снотворного, миорелаксантного и спазмолитического действия, применимых для лечения функциональных расстройств сердечно-сосудистой системы (кардиалгий, кардиалгического синдрома и синусовой тахикардии), неврозов, сопровождающихся раздражительностью, беспокойством, страхом, затруднения засыпания и состояний возбуждения, сопровождающихся выраженными вегетативными реакциями.

В рамках настоящего изобретения указанная задача решается, а технические результаты (а) – (д) – достигаются путем создания седативного и миорелаксантного лекарственного средства, выполненного в форме раствора для приема внутрь, содержащего

гидроксизин или его фармацевтически приемлемую соль – 0,00001 – 2,00002 мас. %,

раствор ментола в ментилизовалерате – 0,99001 – 2,01106 мас. %,

масло мяты перечной – 0,09807 – 0,14215 мас. %,

испанское хмелевое масло (масло душицы) – 0,01961 – 0,02031 мас. %,

а также

этанол 96% и воду очищенную в массовом соотношении 1,2:1 – 1,7:1 – остальное.

Лекарственное средство согласно изобретению может применяться по широкому кругу показаний, включая стрессовые ситуации, сопровождающиеся психоэмоциональным напряжением, функциональные расстройства сердечно-сосудистой системы, неврозы и неврозоподобные состояния, сопровождающиеся повышенной возбудимостью и раздражительностью, нарушения засыпания и сна, тахикардию, состояния возбуждения с выраженными вегетативными проявлениями и спазмы кишечника, при этом обеспечивается реализация синергического седативного и миорелаксантного действия, при меньшем, в сравнении с известными аналогами, количестве активного вещества. Лекарственное средство по изобретению обеспечивает седативный эффект в отсутствие компонентов, способных вызывать развитие зависимости, при этом седативное синергическое действие препарата появляется с момента попадания препарата в ротовую полость.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, но без ограничения данным вариантом, седативное и миорелаксантное лекарственное средство по изобретению содержит:

2,00 мас. % гидроксизина или его фармацевтически приемлемой соли,

2,00 мас. % раствора ментола в ментилизовалерате,

0,14 мас. % масла мяты перечной,

0,02 мас. % испанского хмелевого масла,

а также

этанол и воду очищенную в массовом соотношении 1,227:1 – остальное.

В качестве фармацевтически приемлемой соли гидроксизина лекарственное средство по изобретению может, наиболее предпочтительно, содержать гидроксизина гидрохлорид. В альтернативных вариантах осуществления изобретения вместо гидрохлорида гидроксизина могут использоваться другие фармацевтически приемлемые соли гидроксизина, например (без ограничения), сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензосульфонат, n-толуолсульфат или памоат гидроксизина. Конкретный перечень фармацевтически приемлемых солей гидроксизина, предпочтительных для использования в составе лекарственного средства по изобретению, может быть определен специалистом в данной области, исходя из общих соображений, обусловливающих выбор той или иной фармацевтически приемлемой соли в каждом конкретном случае (см., например: Berge S.M. Pharmaceutical Salts. // "Journal of Pharmaceutical Sciences", January 1977, vol. 66, №1, pp. 1–19; Gupta D., Bhatia D., et al. Salts of Therapeutic Agents: Chemical, Physicochemical and Biological Considerations. // "Molecules", 2018, 23, 1719, pp. 1–15).

Масло мяты перечной, содержащее ментол и его эфиры, а также различные флавоноиды (лютеолин-7-глюкозид, гесперидин и др.), как и ментол, оказывают успокаивающий эффект, а также рефлекторный сосудорасширяющий и спазмолитический эффекты. Ментилизовалерат уменьшает возбудимость центральной нервной системы, усиливает действие снотворных препаратов, а также обладает слабым спазмолитическим действием. В свою очередь, испанское хмелевое масло (масло душицы) оказывает рефлекторный сосудорасширяющий и спазмолитический эффект. В настоящем описании масло мяты перечной и масло хмеля, рассматриваемые вместе, далее также указываются как "масляный компонент".

В рамках настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что снижение количественного содержания масляного компонента, а также снижение количественного содержания гидроксизина не оказывает негативного влияния на седативные свойства лекарственного средства согласно изобретению, в то же время снижая риск случайной передозировки препарата.

Также в предпочтительном варианте осуществления изобретения, но также без ограничения, спирт этиловый представляет собой по меньшей мере 90%, более предпочтительно, по меньшей мере 95%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 96% спирт этиловый. Также более предпочтительно, но без ограничения, лекарственное средство по изобретению принимают внутрь по каплям. В предпочтительном, но также не ограничивающем варианте осуществления изобретения, доза лекарственного средства на один прием составляет 5 – 25 капель, наиболее предпочтительно, 15 – 20 капель. Максимальная суточная доза лекарственного средства по изобретению, предпочтительно, составляет 30 – 50 капель, более предпочтительно, 30 – 40 капель, наиболее предпочтительно, 40 капель.

Препарат по изобретению может, без ограничения, применяться в стрессовых ситуациях, сопровождающихся психоэмоциональным напряжением, при функциональных расстройствах сердечно-сосудистой системы, при неврозах и неврозоподобных состояниях, сопровождающихся повышенной возбудимостью и раздражительностью, при нарушениях засыпания и сна, при тахикардии, а также при состояниях возбуждения с выраженными вегетативными проявлениями и спазмами кишечника.

Изобретение поясняется приведенными ниже примерами, предназначенными исключительно для иллюстрации изобретения, но не для ограничения объема притязаний.

Пример 1

Масло мяты перечной (14 г), раствор ментола в ментилизовалерате (100 г) и испанское хмелевое масло (2 г) смешивают при комнатной температуре, затем добавляют гидроксизина гидрохлорид (0,001 г), доводят смесь до необходимого объема, используя этанол и воду очищенную в массовом соотношении 1,45:1 соответственно. Полученную смесь разливают во флаконы из темного стекла, герметично закупоривают, наносят на флаконы информацию о наименовании и количественном и качественном составе препарата, затем помещают флаконы во вторичную упаковку.

Пример 2

Масло мяты перечной (10 г), раствор ментола в ментилизовалерате (150 г) и испанское хмелевое масло (11 г) смешивают при комнатной температуре, затем добавляют гидроксизина гидрохлорид (1,01 г), доводят смесь до необходимого объема, используя этанол и воду очищенную в массовом соотношении 1,7:1 соответственно. Полученную смесь разливают во флаконы из темного стекла, герметично закупоривают, наносят на флаконы информацию о наименовании и количественном и качественном составе препарата, затем помещают флаконы во вторичную упаковку.

Пример 3

Масло мяты перечной (12 г), раствор ментола в ментилизовалерате (200 г) и испанское хмелевое масло (20 г) смешивают при комнатной температуре, затем добавляют гидроксизина гидрохлорид (201 г), доводят до необходимого объема, используя этанол и воду очищенную в массовом соотношении 1,2:1 соответственно. Полученную смесь разливают во флаконы из темного стекла, герметично закупоривают, наносят на флаконы информацию о наименовании и количественном и качественном составе препарата, затем помещают флаконы во вторичную упаковку.

Пример 4

Исследовали седативные и миорелаксантные свойства заявляемого лекарственного средства, содержащего 2,00 мас. % гидроксизина гидрохлорида, 2,00 мас. % раствора ментола в ментилизовалерате, 0,14 мас. % масла мяты перечной, 0,02 мас. % испанского хмелевого масла, этанол и воду очищенную в массовом соотношении 1,227:1 – остальное, при однократном интрагастральном введении указанного лекарственного подопытным животным.

В качестве препарата сравнения использовали выпускаемый ЗАО "Московская фармацевтическая фабрика" препарат "Валосердин" (капли для приема внутрь). Исследование проводили на 50 крысах (самцах) аутбредной линии Wistar. Перед началом исследования крыс разделили на группы по 10 животных таким образом, что статистически достоверных различий по возрасту, массе тела и другим показателям между животными разных групп не было. Тестируемый препарат вводили подопытным животным опытных групп интрагастрально при помощи зонда, при этом дозы препарата в опытных группах составляли 43,5 мг/кг, 87 мг/кг и 174 мг/кг массы тела, по 10 крыс на каждую дозу (здесь и далее дозы указываются в расчете на гидроксизина гидрохлорид). Группе сравнения (10 крыс) вводили интрагастрально препарат "Валосердин"; контрольным животным (10 крыс) вводили интрагастрально водно-спиртовой раствор.

При выборе доз руководствовались коэффициентом для пересчета доз при внутрижелудочном способе введения относительно парентерального, составляющим 6,9, предложенным И.В. Березовской (И.В. Березовская. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения. – "Химико-фармацевтический журнал", т. 37, №3, 2003, стр. 32 – 34). При выборе объема препарата для интрагастрального введения учитывалось, что в клинике планируется применять 30 – 40 капель препарата, разбавленного водой. Объем исследуемого препарата и препарата сравнения доводили дистиллированной водой до 10 мл раствора на 1 килограмм массы тела животного, а затем вводили животным в соответствии с их массой тела.

За двое суток до начала эксперимента всем животным имплантировали катетер в сонную артерию. В день эксперимента всех животных через указанный катетер подключали к установке "PowerLab" с целью регистрации артериального давления (далее – АД) и частоты сердечных сокращений (далее – ЧСС) прямым способом. В течение 10 минут регистрировали базовые значения АД и ЧСС, затем вводили исследуемый препарат (опытная группа) или препарат сравнения (группа сравнения), после чего на протяжении 30 минут регистрировали АД и ЧСС. Одновременно осуществляли постоянное наблюдение за общим состоянием животных, отмечая все изменения в их поведении. После регистрации АД и ЧСС в подопытных группах, группе сравнения и в контрольной группе изучали локомоторную активность животных, используя "ATM3 Auto System" и систему обсчета "ATM3 Auto System" на приборе "Optovarimex", выпускаемом "Columbus Instruments". Мышечную силу животных измеряли в тесте "Grip Strength Meter". На протяжении двух суток с момента введения препарата наблюдали за выживаемостью и общим состоянием и двигательным и исследовательским поведением животных; также изучали миорелаксантное действие исследуемого препарата и препарата сравнения. Поведение животных изучали в тесте "Открытое поле", представляющем собой стандартный тест для оценки двигательной и исследовательской активности и тревожности в условиях эмоционального стресса (Prut L., Belzung C. The open field as a paradigm to measure the effects of drugs on anxiety-like behaviors: a review // Eur J Pharmacol 2003 Feb 28; 463 (1-3): 3-33). Миорелаксантное действие исследуемого препарата и препарата сравнения оценивали по расслаблению мышц передних конечностей животных опытной группы и группы сравнения.

По окончании исследования, на третьи сутки после введения препаратов, всех животных подвергали эвтаназии.

В результате исследования было установлено, что исследуемый препарат в дозах 43,5 мг/кг и 87 мг/кг не вызывал достоверного снижения уровня системного АД и ЧСС относительно исходных значений; таким образом, показано, что препарат по изобретению в терапевтическом диапазоне доз не оказывает токсического действия на деятельность сердечно-сосудистой системы. В дозе 174 мг/кг у животных была выявлена тахикардия, что, по-видимому, обусловлено передозировкой гидроксизина.

В тесте "Открытое поле" препарат по изобретению в дозе 87 мг/кг проявлял седативное действие, сопоставимое с таковым седативным действием препарата сравнения, что проявлялось снижением локомоторной и ориентировочно-исследовательской активности животных. Также были обнаружены достоверные изменения некоторых показателей теста "Открытое поле" при использовании дозы 43,5 мг/кг.

Миорелаксантное действие препарата по изобретению наблюдали как при введении наименьшей дозы гидроксизина (43,5 мг/кг), так и наибольшей (174 мг/кг), при этом в опытной группе, в сравнении с группой, получавшей гидроксизин, указанное действие было сильнее выражено, что, по-видимому, связано с наличием в препарате по изобретению масла мяты перечной, испанского хмелевого масла и раствора ментола в ментилизовалерате.

В результате исследования установлено, что миорелаксантное действие препарата по изобретению было сопоставимо с таковым действием препарата сравнения.

Таким образом, в рамках настоящего изобретения получено седативное и миорелаксантное лекарственное средство, не содержащее компонентов, способных вызывать развитие зависимости или обладающих кумулятивными свойствами, обеспечивающее, при его приеме внутрь, быстрое достижение терапевтического эффекта препарата, дающее возможность эффективного лечения тахикардии, вызванной нервным расстройством, расширяющее арсенал средств седативного, сосудорасширяющего, снотворного и спазмолитического действия, применимых для лечения функциональных расстройств сердечно-сосудистой системы, тахикардии, неврозов и неврозоподобных состояний, сопровождающихся повышенной возбудимостью и раздражительностью, беспокойством, страхом, затруднений засыпания и сна, а также состояний возбуждения, сопровождающихся выраженными вегетативными реакциями и спазмами кишечника.

1. Седативное и миорелаксантное лекарственное средство, предназначенное для терапии функциональных расстройств сердечно-сосудистой системы, тахикардии, неврозов и неврозоподобных состояний, сопровождающихся повышенной возбудимостью и раздражительностью, беспокойством, страхом, затруднений засыпания и сна, а также состояний возбуждения, сопровождающихся выраженными вегетативными реакциями и спазмами кишечника, содержащее:

гидроксизин или его фармацевтически приемлемую соль – 0,00001 – 2,00002 мас. %,

раствор ментола в ментилизовалерате – 0,99001 – 2,01106 мас. %,

масло мяты перечной – 0,09807 – 0,14215 мас. %,

испанское хмелевое масло – 0,017 – 0,020 мас. %

и

этанол и воду очищенную в массовом соотношении 1,2:1–1,7:1 – остальное,

выполненное в форме капель для приема внутрь.

2. Седативное и миорелаксантное лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что содержит 2,00 мас. % гидроксизина или его фармацевтически приемлемой соли, 2,00 мас. % раствора ментола в ментилизовалерате, 0,14 мас. % масла мяты перечной, 0,02 мас. % испанского хмелевого масла, этанола и воду очищенную в массовом соотношении 1,227:1 – остальное.

3. Седативное и миорелаксантное лекарственное средство по любому из п. 1, 2, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль гидроксизина представляет собой гидроксизина гидрохлорид.