Способ получения этравирина
Изобретение относится к непрерывному способу получения Этравирина (I) в реакторе проточного типа, который включает в себя реакцию 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила, растворенного в апротонном растворителе, с солью щелочных металлов 4-гидрокси-3,5-диметилбензонитрила при температуре реакции от 120 до 180°С за время реакции в диапазоне от 1 до 120 мин. Технический результат – разработан новый способ получения Этравирина высокого качества с хорошим выходом за короткое время проведения реакции. 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 9 пр.
Область техники
Настоящее изобретение относится к новому непрерывному способу получения Этравирина из 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила.
Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (NNRTI), впервые разработанный Janssen Pharmaceutica N.V., и одобренный FDA в 2008 году в форме таблеток под торговой маркой Intelence® для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека - ВИЧ-1.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) инфицирует клетки иммунной системы, разрушая или нарушая ее функции. Инфицирование вирусом приводит к прогрессирующей деградации иммунной системы и, в результате, к "иммунодефициту". По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ВИЧ остается одной из основных проблем глобального общественного здравоохранения: на сегодняшний день он унес более 32 млн. человеческих жизней.
Благодаря появлению антиретровирусной терапии и эффективному лечению антиретровирусными препаратами (АРВ) вирус можно контролировать и предотвращать его передачу, что позволяет людям с ВИЧ и тем, кто подвергается значительному риску, жить здоровой, долгой и продуктивной жизнью, в связи с чем возрастает потребность в большем количестве субстанции.
Этравирин (CAS 269055-15-4) известен как 4-[6-амино-5-бром-2-((4-цианофенил)амино)пиримидин-4-илокси)-3,5-диметилбензонитрил и имеет химическую структуру (I):
Этравирин и способ его получения впервые были описаны в международной заявке WO 2000/027825. Уровень техники
В международной заявке WO 2014068588 Этравирин получают путем взаимодействия 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила (II) с 4-гидрокси-3,5-диметилбензонитрилом (III) в присутствии карбоната калия в течении 12 часов при температуре до 80°С, выход продукта 46%, чистота продукта не указана, схема реакции представлена ниже:
Недостатком данного метода является длительное проведение реакции, что приводит к образованию побочных продуктов.
В международной заявке WO 2013059572 Этравирин получают из 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила (II) с помощью реакции нуклеофильного замещения атома хлора, в качестве растворителя используют N-метилпирролидон:
а) 4-гидрокси-3,5-диметилбензонитрилом (III) в присутствии карбоната калия в течение 24,5-26,5 часов при нагревании до 120-125°С, выход продукта реакции без стадии очистки составил от 86,2% до 89%, схема реакции представлена ниже:
б) 2,6-диметил-4-цианофенолятом натрия (IV), полученного из соединения (III), в течение 22,5-41,5 часов при нагревании до 120-142°С, выход продукта реакции без стадии очистки составил от 82,5% до 94%, схема реакции представлена ниже:
Недостатком указанных методов является чрезмерно длительное время проведение реакции, что делает сложным использование данной методики при масштабировании производства Этравирина на промышленное производство со стабильным выходом качественного продукта.
В международной заявке WO 2013178020 Этравирин получают путем взаимодействия 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила (II) с 2,6-диметил-4-цианофенолятота натрия (IV), который предварительно получали по реакции 4-гидрокси-3,5-диметилбензонитрила (III) с гидридом натрия. Время реакции занимает 14 часов при температуре реакционной массы 180°С при этом выход составляет 80,5%.
Недостатком указанного метода является высокая температура, которая в сочетании с длительным временем реакции может привести к образованию побочных продуктов и снижению качества конечного продукта. Также возникает необходимость в проведении дополнительной работы по удалению побочных продуктов с последующим увеличением общих производственных затрат.
Для устранения вышеуказанных недостатков нами был разработан новый способ получения Этравирина за более короткое время с хорошим выходом и стабильным качеством, вне зависимости от величины загрузки.
Сущность изобретения
В связи с этим целью настоящего изобретения является получение Этравирина из 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила непрерывным способом при помощи реактора проточного типа за более короткое время реакции.
Другой особенностью данного изобретения является возможность использования для непрерывного производства Этравирина реакторов проточного типа, предпочтительно микро- или миллиреакторов, что позволяет работать с высокими температурами, при которых не происходит образование побочных продуктов, требующих затратных по времени и ресурсам хроматографических очисток получаемого вещества.
Термин «непрерывный» и «непрерывный способ» означает, что процессы производства осуществляются таким образом, что подача сырья и отбор конечных продуктов при этих процессах производятся непрерывно или порциями без остановки работы системы в целом. Все стадии такого процесса в каждой точке аппарата осуществляются при одних и тех же, неизменных для этой точки, условиях. Соответственно, процесс получения Этравирина (I) представляет из себя непрерывную подачу в реактор исходного сырья -раствора (4[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила (II) с 2,6-диметил-4-цианофенолятом щелочного металла (V) в апротонном растворителе при постоянной скорости потока, температуре и давлении. При такой организации процесса время реакции, определяемое временем прохождения исходным раствором всего объема реактора, остается постоянным, что позволяет применять данную технологию в промышленном производстве без изменения параметров и условий процесса.
Термин «проточный реактор», используемый в данном контексте, означает реактор, проведение синтеза в котором возможно по непрерывной схеме. При этом все технологические операции протекают одновременно.
Под термином «микрореактор» и «миллиреактор» подразумевается реактор проточного типа, характеризующийся высокой скоростью массопереноса и теплопередачи, с малым внутренним объемом и малыми размерами каналов, что позволяет осуществлять работу в непрерывном режиме, с учетом неизменности параметров технологического процесса во времени и возможностью его полной автоматизации. Эффективный теплосъем и теплопередача со стенок микро- и миллиреактора объясняется большой площадью канала относительно к его небольшому внутреннему объему, в связи с чем в подобных реакторах становится возможным проведение экзо- и эндотермических реакций при условиях реакций близких к изотермическим.
При этом в проточном реакторе возможно использование как одного единственного канала максимальной протяженностью, так и подключение нескольких каналов в параллель. К микрореакторам относятся проточные реакторы с внутренним диаметром / размером канала в диапазоне от 10-100 мкм до 1 мм. К миллиреакторам относятся проточные реакторы с внутренним диаметром / размером канала в диапазоне от 1 до 10 мм.
Поперечное сечение микро- и милликанала может быть круглой, прямоугольной и других форм, при этом в канале могут присутствовать встроенные статические смесители как на всем его протяжении, так и только на одной его части. Также канал может быть выполнен без статических смесителей.
Термостатирование реакторов может осуществляться с помощью жидкостного термостата, либо с помощью элементов, нагреваемых электрически, в зависимости от условий проведения реакции, необходимого диапазона температур и требований к теплосъему.
В настоящем изобретении предложен непрерывный способ получения Этравирина из 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила (II) по схеме, приведенной ниже:
В качестве исходного раствора в сосуде Е-1 (фиг. 1) используется смесь из 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила (II) с 2,6-диметил-4-цианофенолятом щелочного металла (V) в дегазированном сухом апротонном растворителе.
В качестве апротонного растворителя используется диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, предпочтительно N-метилпирролидон.
В качестве щелочного металла используется Li+, Na+, K+, предпочтительно Na+.
Величина потока исходного раствора для насоса Н (фиг. 1) подбирается исходя из времени протекания реакции, и указана в конкретных примерах. Время наработки и вес получаемого продукта являются для непрерывного синтеза частными случаями и указаны в конкретных примерах.
Использованный в изобретении подбор реагентов и их концентраций позволяют использовать в непрерывном способе получения Этравирина (I) только один насос и один микро- или миллиреактор. Проведение реакции осуществлялось изотермическим способом при подобранной температуре.
При использованных растворителях и диапазонах концентраций растворов не происходит выпадение осадка, что могло бы негативно сказаться на проведении непрерывного синтеза в микро- или миллиреакторе, т.к. образование осадка может привести к закупорке каналов проточных реакторов.
Для полного протекания реакций необходимо поддерживать постоянную температуру в микро- или миллиреакторе в диапазоне от 120 до 180°С, предпочтительно в диапазоне от 150 до 160°С. При этом время реакции в микро- или миллиреакторе составляет от 1 минуты до 120 минут, предпочтительно от 45 до 90 минут. Используемый диапазон давлений в микро- или миллиреакторе составляет от 1 до 15 бар, предпочтительно в диапазоне от 3 до 5 бар.
Структура полученных образцов Этравирина (I) подтверждалась методом спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектроскопии. Чистота определялась с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Столь короткие времена реакции и изотермическое проведение синтеза в указанном диапазоне позволяют без особого труда масштабировать производство Этравирина (I) на промышленное производство и добиваться при его производстве стабильного качества и выхода продукта вне зависимости от длительности процесса производства и веса серии.
Дополнительно, помимо указанных преимуществ, стоит указать экологичность нового метода. В связи с малыми габаритами микро- и миллиреакторов требуются минимальные производственные площади, минимальное количество используемых моющих и дезинфицирующих средств, и как следствие, минимальные расходы на очистку оборудования, помещений и подготовку воздуха. Также при промышленном производстве возможно использование концентрированных растворов, что уменьшает количество стоков. За счет полной автоматизации, а также минимального объема реактора достигается максимальная безопасность процесса.
Краткое описание чертежей
На фигуре 1 представлен схематический вид микро- или миллиреакторной установки, включающей сосуд для исходного раствора Е-1, насос для его подачи Н, микро- или миллиреактор Р, сосуд для сбора реакционной массы Е-2.
В качестве насоса использовался шприцевой насос с двумя шприцами, соединенными через Т-образный смеситель. Головки насосов и шприцы выполнены из материалов, стойких к коррозии. Микро- или миллиреактор Р выполнен из хастеллоя, являющемся одним из самых стойких к коррозии сплавов.
Для непрерывного синтеза может использоваться любой коммерчески доступный микро- или миллиреактор, в котором возможно проведение реакций в указанных временных, температурных диапазонах и давлений.
Осуществление изобретения
Пример 1 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 1,30 г 2,6-диметил-4-цианофенолята натрия, 50 мл сухого дегазированного N-метилпирролидона и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в миллиреактор из емкости Е-1 со скоростью 0,52 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 160°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в миллиреакторе составляло 3 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем миллиреактора составляло 60 минут.
Поток подавался в миллиреактор в течение 1 часа 40 минут и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирали на выходе из миллиреактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°С и к раствору добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением 1,35 г (выход 83%) Этравирина чистотой 99,5% (ВЭЖХ).
Пример 2 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 1,42 г 2,6-диметил-4-цианофенолята калия, 50 мл сухого дегазированного диметилсульфоксид и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в микрореактор из емкости Е-1 со скоростью 31 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 180°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в микрореакторе составляло 15 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем микрореактора составляло 1 минуту.
Поток подавался в микрореактор в течение 1 минуты 36 секунд и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирался на выходе из микрореактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5 Тик нему добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество очищали перекристаллизацией из смеси этилацетата/1,4-диоксана с получением 0,7 г (выход 42%) Этравирина чистотой 98,5% (ВЭЖХ).
Пример 3 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 0,98 г 2,6-диметил-4-цианофенолята натрия, 50 мл сухого дегазированного N,N-диметилформамида и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в микрореактор из емкости Е-1 со скоростью 0,26 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 120°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в микрореакторе составляло 5 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем микрореактора составляло 120 минут.
Поток подавался в микрореактор в течение 2 часов 74 минут и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирался на выходе из микрореактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°С и к нему добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл очищенной воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество очищали кипячением в смеси изопропанол/ДМФА с получением 1,16 г (выход 69%) Этравирина чистотой 99,2% (ВЭЖХ).
Пример 4 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 0,78 г 2,6-диметил-4-цианофенолята натрия, 50 мл сухого дегазированного диметилсульфоксида и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в микрореактор из емкости Е-1 со скоростью 0,62 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 150°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в микрореакторе составляло 1 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем микрореактора составляло 50 минут.
Поток подавался в микрореактор в течение 1 часа 21 минуты и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирали на выходе из микрореактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°С и к нему добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл очищенной воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением 1,06 г (выход 65%) Этравирина чистотой 99,4% (ВЭЖХ).
Пример 5 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 1,18 г 2,6-диметил-4-цианофенолята лития, 50 мл сухого дегазированного диметилсульфоксида и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в миллиреактор из емкости Е-1 со скоростью 1,03 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 160°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в миллиреакторе составляло 3 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем миллиреактора составляло 30 минут.
Поток подавался в миллиреактор в течение 48 минут и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирали на выходе из миллиреактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°С и к нему добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл очищенной воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением 0,94 г (выход 58%) Этравирина чистотой 99,6% (ВЭЖХ).
Пример 6 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 1,42 г 2,6-диметил-4-цианофенолята калия, 50 мл сухого дегазированного N-метилпирролидона и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в миллиреактор из емкости Е-1 со скоростью 0,52 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 160°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в миллиреакторе составляло 3 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем миллиреактора составляло 60 минут.
Поток подавался в миллиреактор в течение 1 часа 40 минут и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирали на выходе из миллиреактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°С и к раствору добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл очищенной воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением 1,35 г (выход 78%) Этравирина чистотой 99,1% (ВЭЖХ).
Пример 7 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 1,18 г 2,6-диметил-4-цианофенолята лития, 50 мл сухого дегазированного N-метилпирролидона и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в миллиреактор из емкости Е-1 со скоростью 0,52 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 160°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в миллиреакторе составляло 3 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем миллиреактора составляло 60 минут.
Поток подавался в миллиреактор в течение 1 часа 40 минут и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирали на выходе из миллиреактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°С и к раствору добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл очищенной воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением 1,35 г (выход 77%) Этравирина чистотой 98,7% (ВЭЖХ).
Пример 8 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 0,89 г 2,6-диметил-4-цианофенолята лития, 50 мл сухого дегазированного N,N-диметилформамида и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в миллиреактор из емкости Е-1 со скоростью 0,26 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 120°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в миллиреакторе составляло 5 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем миллиреактора составляло 120 минут.
Поток подавался в миллиреактор в течение 2 часов 74 минут и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирался на выходе из миллиреактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°С и к нему добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл очищенной воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество очищали кипячением в смеси изопропанол/ДМФА с получением 1,03 г (выход 61%) Этравирина чистотой 98,7% (ВЭЖХ).
Пример 9 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 1,07 г 2,6-диметил-4-цианофенолята калия, 50 мл сухого дегазированного N,N-диметилформамида и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в микрореактор из емкости Е-1 со скоростью 0,26 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 120°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в микрореакторе составляло 5 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем микрореактора составляло 120 минут.
Поток подавался в микрореактор в течение 2 часов 74 минут и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирался на выходе из микрореактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°C и к нему добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл очищенной воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество очищали кипячением в смеси изопропанол/ДМФА с получением 1,18 г (выход 70%) Этравирина чистотой 99,1% (ВЭЖХ).
1. Непрерывный способ получения Этравирина (I) в реакторе проточного типа, который включает в себя реакцию 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила, растворенного в апротонном растворителе с солью щелочных металлов 4-гидрокси-3,5-диметилбензонитрила при температуре реакции от 120 до 180°С за время реакции в диапазоне от 1 до 120 мин.
2. Непрерывный способ получения Этравирина (I) по п. 1 с использованием микрореакторов.
3. Непрерывный способ получения Этравирина (I) п. 1 с использованием миллиреакторов.
4. Непрерывный способ получения Этравирина (I) по п. 1, в котором апротонный растворитель представляет собой диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, предпочтительно N-метилпирролидон.
5. Непрерывный способ получения Этравирина (I) по п. 1, в котором соль щелочных металлов представляет собой Li+, Na+, K+, предпочтительно Na+.
