Терапевтическое средство для лечения рака молочной железы

Авторы патента:

НАКАГАВА Такаюки (JP)

ЯМАМОТО Юдзи (JP)

МИЯНО Саори (JP)

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/4545 - содержащие шестичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пипамперон, анабазин

Владельцы патента RU 2730503:

ЭЙСАЙ Ар ЭНД Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД. (JP)

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики и может быть использована для лечения рака молочной железы. Для этого предложено применение 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида или его фармакологически приемлемой соли в качестве терапевтического средства для лечения рака молочной железы. Группа изобретений относится также к применению 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения рака молочной железы. Группа изобретений обеспечивает повышение эффективности лечения рака молочной железы за счет большей ингибирующей активности заявленного соединения в отношении клеток рака молочной железы. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 пр., 2 табл.

Область техники

Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству для лечения рака молочной железы, содержащему моноциклическое производное пиридина, характеризующееся ингибирующим действием по отношению к FGFR, или его фармакологически приемлемую соль. Настоящее изобретение, более конкретно, относится к терапевтическому средству для лечения рака молочной железы, содержащему 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамид или его фармакологически приемлемую соль.

Уровень техники

5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамид, представленный формулой (I), известен как ингибитор рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) 1, 2 и 3, и при этом имеются данные (патентный литературный источник 1), что это соединение оказывает ингибирующее действие на пролиферацию клеток при раке желудка, раке легких, раке мочевого пузыря и раке эндометрия.

Рак молочной железы подразделяют на группы в соответствии с наличием или отсутствием экспрессии эстрогенового рецептора, прогестеронового рецептора и HER2-рецептора. Могут быть предусмотрены как лекарственная терапия, соответствующая каждому типу, так и хирургическое удаление пораженного участка. К сожалению, даже при таком терапевтическом вмешательстве наблюдается снижение показателя 5-летней выживаемости в зависимости от стадии рака молочной железы. В случае рака молочной железы, относящегося к трижды негативному типу, при котором ни один из названных выше рецепторов не экспрессируется, в частности, введение противоракового лекарственного средства, такого как таксан, часто оказывает недостаточный эффект (непатентный литературный источник 1). Кроме того, имеются данные, что ингибитор FGFR является эффективным при лечении рака молочной железы (непатентный литературный источник 2).

Список использованной литературы

Патентная литература

Патентный литературный источник 1: публикация заявки на патент США № 2014-235614.

Непатентная литература

Непатентный литературный источник 1: Foulkes et al., "Triple-Negative Breast Cancer", The New England Journal of Medicine., 363, 1938-1948, 2010.

Непатентный литературный источник 2: Koziczak et al., "Blocking of FGFR signaling inhibits breast cancer cell proliferation through downregulation of D-type cyclins", Oncogene., 23, 3501-3508, 2004.

Краткое описание изобретения

Техническая задача

Целью настоящего изобретения является обеспечение нового терапевтического средства для лечения рака молочной железы.

Решение задачи

С учетом сложившихся обстоятельств, авторами настоящего изобретения проведено интенсивное исследование, в результате которого выявлено, что соединение, представленное формулой (I), оказывает выраженный терапевтический эффект против рака молочной железы. Вследствие этого было создано настоящее изобретение.

В частности, настоящее изобретение предусматривает следующие пункты [1] - [9].

[1] Терапевтическое средство для лечения рака молочной железы, содержащее соединение, представленное формулой (I):

или его фармакологически приемлемую соль.

[2] Применение соединения, представленного формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли для лечения рака молочной железы.

[3] Соединение, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль для применения в лечении рака молочной железы.

[4] Способ лечения рака молочной железы, включающий введение соединения, представленного формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту.

[5] Композиция для лечения рака молочной железы, содержащая соединение, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль.

[6] Композиция для лечения рака молочной железы, содержащая соединение, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль и вспомогательное вещество.

[7] Терапевтическое средство, применение, соединение, способ или композиция согласно любому из изложенных выше пунктов, где рак молочной железы представляет собой местнораспространенный рак молочной железы, метастатический рак молочной железы или рецидивирующий рак молочной железы.

[8] Терапевтическое средство, применение, соединение, способ или композиция согласно любому из изложенных выше пунктов, где рак молочной железы экспрессирует FGFR.

[9] Терапевтическое средство, применение, соединение, способ или композиция согласно любому из изложенных выше пунктов, где FGFR представляет собой FGFR1, FGFR2 или FGFR3.

Полезные эффекты изобретения

Соединение, представленное формулой (I), может оказывать противораковое действие в отношении рака молочной железы с уменьшением объема опухоли.

Краткое описание графических материалов

На фигуре 1 представлен график, демонстрирующий изменения объема опухоли в динамике по времени после начала введения лекарственного средства.

На фигуре 2 представлен график, демонстрирующий изменения массы тела в динамике по времени после начала введения лекарственного средства.

Описание вариантов осуществления

Соединение, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль согласно настоящему изобретению могут быть получены посредством способа, описанного в патентном литературном источнике 1.

В данном контексте примеры фармакологически приемлемой соли включают соль неорганической кислоты, соль органической кислоты и соль кислой аминокислоты.

Предпочтительные примеры соли неорганической кислоты включают соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т.п.

Предпочтительные примеры соли органической кислоты включают соли уксусной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, стеариновой кислоты, бензойной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и т.п.

Предпочтительные примеры соли кислой аминокислоты включают соли аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и т.п.

Предпочтительная фармакологически приемлемая соль представляет собой сукцинат или малеат. Более предпочтительная соль представляет собой сукцинат. Особо предпочтительным является 1,5-сукцинат.

Терапевтическое средство для лечения рака молочной железы согласно настоящему изобретению может вводиться перорально в виде препарата в твердой форме, такого как таблетка, гранулы, мелкие частицы, порошок и капсула, или в виде жидкости, желе, сиропа и т.п. Также терапевтическое средство для лечения опухоли согласно настоящему изобретению может вводиться парентерально в виде инъекции, суппозитория, мази, компресса и т.п.

Терапевтическое средство для лечения рака молочной железы согласно настоящему изобретению может быть составлено согласно протоколу, описанному в Фармакопее Японии, 16-е издание.

Доза соединения, представленного формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли, может быть подобрана надлежащим образом в зависимости от интенсивности симптома, возраста, пола, массы тела и различий в чувствительности пациента, пути введения, частоты дозирования, интервала дозирования, вида фармацевтического препарата и т.п. При пероральном введении соединения взрослому человеку (масса тела: 60 кг) суточная доза обычно составляет от 100 мкг до 10 г, предпочтительно от 500 мкг до 10 г и более предпочтительно от 1 мг до 5 г. Эта доза может вводиться, будучи разделенной на 1-3 раза в день.

В данном контексте рак молочной железы означает доброкачественную или злокачественную опухоль, развивающуюся в молочной железе (протоках и дольках молочной железы). Рак молочной железы включает местнораспространенный рак молочной железы, метастатический рак молочной железы и рецидивирующий рак молочной железы.

Примеры

Далее по тексту настоящее изобретение дополнительно подробно описано со ссылкой на примеры.

Пример получения 1

Получение 1,5-сукцинатной соли 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида (далее по тексту иногда называемой соединением A).

В лабораторную колбу отвешивали 2,93 г 5-({2-[({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида, добавляли 60 мл этанола, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C на масляной бане до растворения. Добавляли янтарную кислоту (1,23 г), затем выключали масляную баню и постепенно охлаждали. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и дополнительно перемешивали при 5°C в течение 1 часа. Твердое вещество собирали посредством фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (3,70 г).

Спектр ¹H-ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ (ppm): 1,96-2,10 (4H, m), 2,52 (6H, s), 2,93 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,01 (2H, m), 3,16 (2H, t, J=5,4 Гц), 3,22 (3H, s), 3,56 (2H, t, J=4,7 Гц), 3,61 (2H, m), 3,87 (2H, t, J=5,4 Гц), 4,14 (2H, t, J=4,6 Гц), 6,61 (1H, d, J=3,6 Гц), 6,68 (1H, dd, J=5,8, 2,3 Гц), 7,37 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,3 Гц), 7,58 (1H, d, J=3,6 Гц), 7,73 (1H, d, J=2,2 Гц), 7,88 (2H, d, J=8,3 Гц), 8,08 (1H, s), 8,15 (1H, d, J=5,8 Гц).

Спектр ¹³C-ЯМР (100 МГц, твердая фаза) δ(ppm): 27,1, 28,3, 29,7, 34,8, 38,0, 41,3, 54,0, 57,3, 59,7, 60,9, 72,1, 72,5, 103,3, 104,2, 108,5, 116,9, 126,9, 128,6, 134,5, 136,7, 140,7, 149,4, 151,3, 155,1, 169,5, 170,1, 175,6, 179,9, 183,7.

Пример 1. Ингибирующее действие соединения A на рост клеточной линии рака молочной железы человека (MFM223).

Для оценки противоопухолевого эффекта при введении соединения A использовали группы по четыре бестимусные мыши (BALB/cAJcl-nu/nu, самки, CLEA Japan, Inc.).

Клеточную линию MFM223 (ECACC), полученную из рака молочной железы человека, подвергали подготовительной обработке. Клетки MFM223 суспендировали при концентрации 2 × 10⁸ клеток/мл в HBSS (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). В полученную суспензию добавляли равный объем матрицы Matrigel^TM (Becton, Dickinson and Company, Япония) и перемешивали смесь в достаточной мере. Затем 0,1 мл смеси подкожно трансплантировали в правый бок каждой бестимусной мыши (CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, самки, Charles River Laboratories International, Inc.). Во время кормления перорально вводили β-эстрадиол (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), полученный при конечной концентрации 2,5 мкг/мл в питьевой воде. Через 46 дней после трансплантации выполняли резекцию образовавшейся опухоли и ее разрезали на мелкие кусочки. К этому добавляли HBSS, содержащий коллагеназу I типа (SIGMA) в конечной концентрации 380 единиц/мл и дезоксирибонуклеазу I (SIGMA) в конечной концентрации 160 тыс. единиц/мл, и перемешивали смесь при 37°C. После пропускания смеси через 100-мкм клеточное сито (Falcon^{(зарегистрированный товарный знак)}) и центрифугирования для сбора клеток, эти клетки культивировали в среде для культивирования EMEM, содержащей 10% бычьей сыворотки.

Клетки, полученные таким образом, суспендировали при концентрации 1,4 × 10⁸ клеток/мл в среде для культивирования EMEM, содержащей 10% бычьей сыворотки (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). В полученную суспензию добавляли равный объем матрицы Matrigel^TM (Becton, Dickinson and Company, Япония) и перемешивали полученную смесь в достаточной мере. Далее 0,1 мл смеси подкожно трансплантировали в правый бок каждой мыши и затем оценивали противоопухолевый эффект.

Через 20 дней после трансплантации для измерения значений длинного и короткого диаметров опухоли, представляющей интерес, использовали электронный цифровой штангенциркуль (Digimatic^TM Caliper; Mitutoyo Corporation). Мышей разделяли на группы так, что каждая группа характеризовалась практически одинаковыми средними значениями объема опухоли. Необходимо отметить, что каждое значение объема опухоли рассчитывали с применением следующего уравнения:

объем опухоли (мм³)=длинный диаметр (мм) × короткий диаметр (мм) × короткий диаметр (мм)/2.

Соединение A, полученное как описано в примере получения 1, растворяли в очищенной воде с получением концентрации 0,625 мг/мл или 2,5 мг/мл.

Затем раствор перорально вводили мышам из каждой группы в дозе 20 мл/кг, т.е. 12,5 мг/кг или 50 мг/кг, один раз в день на протяжении 12 дней. В контрольной группе вводили очищенную воду при 20 мл/кг.

На 3, 7 и 12 день после начала введения измеряли объем опухоли у каждой мыши. Результаты показаны в таблице 1 и на фигуре 1. Кроме того, изменения массы тела в динамике по времени показаны в таблице 2 и на фигуре 2.

[Таблица 1]

Изменения объема опухоли в динамике по времени (мм³)

	День 0	День 3	День 7	День 12
Контрольная группа	156,6	159,7	175,5	208,4
Соединение А	12,5 мг/кг	151,6	139,0	143,8	148,2
Соединение А	50 мг/кг	151,6	112,8	99,3	87,2

[Таблица 2]

Изменения массы тела в динамике по времени (г)

	День 0	День 3	День 7	День 12
Контрольная группа	21,6	20,7	21,0	20,3
Соединение А	12,5 мг/кг	21,1	21,4	22,6	23,2
Соединение А	50 мг/кг	21,5	22,8	23,8	24,0

1. Применение 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида

или его фармакологически приемлемой соли в качестве терапевтического средства для лечения рака молочной железы.

2. Применение по п. 1, где соль представляет собой 1,5-сукцинат.

3. Применение 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения рака молочной железы.

4. Применение по п. 3, где соль представляет собой 1,5-сукцинат.

5. Применение по п. 1 или 2, где рак молочной железы представляет собой местнораспространенный рак молочной железы, метастатический рак молочной железы или рецидивирующий рак молочной железы.

6. Применение по п. 3 или 4, где рак молочной железы представляет собой местнораспространенный рак молочной железы, метастатический рак молочной железы или рецидивирующий рак молочной железы.

Изобретение относится к производному хиназолинона формулы I, где значения R1-R4,X, Z указаны в формуле изобретения, способу его получения, фармацевтической композиции и его применению.

2,4,5-три(метоксифенил) цис-имидазолин и способ их получения // 2730497

Изобретение относится к производным цис-имидазолина общей формулы I, в которой R=2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-этоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 3-метокси-4-этоксифенил или 3-метокси-2-этоксифенил.

Способ лечения и профилактики лучевого цистита // 2730450

Изобретение относится к области медицины, а именно к лучевой терапии, и предназначено для профилактики и лечения циститов при проведении лучевой терапии органов малого таза.

Новые 2',5'-диарилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1н)-оны и способ их получения // 2730287

Изобретение относится к 2',5'-диарилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-онам формулы I, где R1 представляет собой атом водорода, метильную группу или атом галогена, R2 представляет собой фенил, который может содержать от 0 до 3 атомов галогена, трет-бутильных групп или метоксигрупп, или электронообогащенный гетероароматический заместитель, представляющий собой фуранил, R3 обозначает фенил, который может содержать от 0 до 1 атомов галогена, а также к способу их получения.

Диспироиндолиноны на основе роданинов как ингибиторы р53-mdm2 белок-белкового взаимодействия // 2730286

Изобретение относится к соединениям формулы 1, где R1 выбран из группы, включающей 4-этоксифенил, 4-хлорфенил, 4-бромфенил; R2 выбран из группы, включающей фенил, 4-этоксифенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4-этилфенил, 3,4-диметоксифенил, 4-метоксифенил, 4-фторфенил, 2-метилфенил; R3 выбран из группы, включающей атом хлора, брома или водорода; R4 представляет собой атом водорода или пропаргил НС≡С-СН2-.

Макроциклические соединения в качестве irak1/4 ингибиторов и их применение // 2730016

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I кольцо A представляет собой ; кольцо B представляет собой фенил или пиридинил; кольцо C представляет собой пиразолил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из метила, тетрагидропиран-4-ила, пиперидин-4-ила, 1-метансульфонилпиперидин-4-ила, 1-(2,2-дифторциклопропанкарбонил)пиперидин-4-ила, 1-(N-циклопропил)карбоксамидпиперидин-4-ила, 1-[2-(диметиламино)этил]пиперидин-4-ила, 1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ила и 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ила; X является отсутствующим, -CH=CH-, -С≡С-, -O-, -S-, SO2-, SO-, -CO2-, -C(O)N(R)-, OC(O)N(R)- или -N(R)-; Y является отсутствующим или представляет собой двухвалентное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода, которое необязательно замещено 1-2 группами R; каждый R независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу или -ОН; Ra представляет собой H; Rb представляет собой H; n равен 1, 2, 3, 4 или 5; p равен 0, 1, 2, 3 или 4; и r равен 0.

Азотсодержащее гетероциклическое ароматическое соединение, способ его получения, фармацевтическая композиция на его основе и его применение // 2729999

Изобретение относится к азотсодержащему ароматическому гетероциклическому соединению, представленному формулой I, или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I кольцо Z представляет собой 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, причем гетероатом представляет собой N или выбран из группы, состоящей из N и O, или группы, состоящей из N и S; кольцо Q представляет собой бензольное кольцо или 5-6-членное гетероароматическое кольцо; кольцо A представляет собой незамещенное бензольное кольцо или незамещенное 6-членное гетероароматическое кольцо; кольцо B представляет собой замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо; при этом в определении кольца B замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо представляет собой замещенное или незамещенное имидазольное кольцо, замещенное пиримидиновое кольцо, замещенное пиразиновое кольцо, замещенное или незамещенное пиразольное кольцо, замещенное или незамещенное триазольное кольцо или замещенное фурановое кольцо; Z1 представляет собой N или C; Z2 представляет собой S, O, N или CR2’; Z3 представляет собой S, N или CR3’; Z4 представляет собой N, NRa3 или CR4’; Z5 представляет собой N, CR5’ или одинарную связь; Y1 представляет собой S, N или CR4; Y2 представляет собой N, NR5y1, CR5 или одинарную связь; A1 представляет собой C, каждый из A3 и A4 независимо представляет собой N или C; A2 представляет собой N или CRa4; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Противораковое средство // 2729936

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения рака. Для этого вводят комбинацию лекарственных средств, включающую (6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид и анти-PD-1 антитело.

Новые анти-pd-1 антитела // 2729830

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложены моноклональные антитела против белка 1 программируемой клеточной гибели (PD-1).

Конденсированное пиримидиновое соединение или его соль // 2729636

Изобретение относится к способу ингибирования RET, включающему введение пациенту соединения, представленного формулой (I) где A представляет собой пиразолил, замещенный n-количеством заместителей R1; R1 представляет собой галоген, циано, C1-C6 алкил, незамещенный или замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и C1-C6 алкокси, C3-C7 циклоалкил, незамещенный или замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C6 алкила и галогена, С6 ароматический углеводород, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C6 алкила и галогена; или С4 моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 гетероатом, выбранный из кислорода и серы, которая не замещена или замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C6 алкила и галогена; R2 представляет собой C1-C10 алкил, незамещенный или замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкокси, C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещён C1-C4 алкилом, фенилом, одной С4 моноциклической ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей 1 гетероатом, выбранный из кислорода и серы, C3-C7 циклоалкил, незамещенный или замещенный 1-2 раза по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C6 алкила, галогена, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C2-C6 алкенил, незамещенный или замещенный галогеном, C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил, незамещенный или замещенный 1-3 раза C1-C6 алкилом или C3-C10 моноциклическую или бициклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, которая не замещена или замещена C1-C6 алкилом; X представляет собой N или CR3, где R3 представляет собой водород, галоген, циано, C1-C6 алкил, незамещенный или замещенный C1-C6 алкокси, C2-C6 алкинил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C6 алкила, который может быть замещён гидрокси, C1-C6 алкокси, пиридинила, C3-C6 циклоалкила, который может быть замещён гидрокси, N-C1-C6 алкилпиразолила, N-C1-C6 алкилимидазолила, морфолинила, тетрагидропиранила и имидазо(1,2-b)пиридазинила, C1-C6 алкокси, незамещенный или замещенный тетрагидрофураном,n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3.

Терапевтические средства, нацеленные на укороченные белки аденоматозного полипоза толстого кишечника (арс) // 2727516

Изобретение относится к соединению формулы I-b: (Формула I-b) ,где L представляет собой SO2, каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из H и C1-4 алкила; R3 выбран из группы, состоящей из C1-3 алкила, необязательно замещенного R21; кольцо выбрано из группы, состоящей из , , , , , , , , , , и ;каждый R4, R5, R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, C1-4 алкила, N3, NH2, CF3, OCHF2, OCF3, OC1-4 алкила, бензоила, —OCH2C≡CH, CN, и NO2; R6 выбран из группы, состоящей из H, Br и R17; R9 представляет собой H; R10 представляет собой H или Br; каждый R11, R12 и R13 независимо представляет собой H, F, Cl или Br; каждый R14, R15 и R16 независимо представляет собой H, метил или этил; R17 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей NO2 и — NR18CO—(C1-4алкил); каждый R18 независимо представляет собой H; каждый R21 независимо выбран из группы, состоящей из H, CN и OR22; каждый R22 независимо представляет собой H; и к соединениям сходной структуры, представленным конкретными химическими формулами, а также к фармацевтической композиции для лечения рака толстого кишечника, включающей терапевтически эффективное количество таких соединений, и к способу лечения рака толстого кишечника.