Макроциклические соединения в качестве irak1/4 ингибиторов и их применение

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I кольцо A представляет собой ; кольцо B представляет собой фенил или пиридинил; кольцо C представляет собой пиразолил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из метила, тетрагидропиран-4-ила, пиперидин-4-ила, 1-метансульфонилпиперидин-4-ила, 1-(2,2-дифторциклопропанкарбонил)пиперидин-4-ила, 1-(N-циклопропил)карбоксамидпиперидин-4-ила, 1-[2-(диметиламино)этил]пиперидин-4-ила, 1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ила и 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ила; X является отсутствующим, -CH=CH-, -С≡С-, -O-, -S-, SO₂-, SO-, -CO₂-, -C(O)N(R)-, OC(O)N(R)- или -N(R)-; Y является отсутствующим или представляет собой двухвалентное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода, которое необязательно замещено 1-2 группами R; каждый R независимо представляет собой водород, C_1-6 алифатическую группу или -ОН; R^a представляет собой H; R^b представляет собой H; n равен 1, 2, 3, 4 или 5; p равен 0, 1, 2, 3 или 4; и r равен 0. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к способу ингибирования IRAK активности, к способу лечения связанного с IRAK заболевания. Технический результат: получены новые соединения формулы I, обладающие свойствами ингибитора IRAK. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 40 пр.

 

Родственная заявка

По данной заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки США номер 62/112374, поданной 5 февраля 2015, полное содержание которой включено в настоящее изобретение с помощью ссылки.

Область техники настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) в качестве IRAK ингибиторов и их применению в лечении рака и других заболеваний, связанных с IRAK сверхэкспрессией, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку или волчаночный нефрит.

Уровень техники настоящего изобретения

Киназы катализируют фосфорилирование белков, липидов, сахаров, нуклеозидов и других клеточных метаболитов и играют ключевые роли во всех аспектах физиологии эукариотических клеток. В частности, протеинкиназы и липидкиназы участвуют в сигнальных событиях, которые контролируют активацию, рост, дифференциацию и выживаемость клеток в ответ на внеклеточные медиаторы или стимулы, такие как факторы роста, цитокины или хемокины. В общем, протеинкиназы классифицируют по двум группам, группе, которая предпочтительно фосфорилирует остатки тирозина, и группе, которая предпочтительно фосфорилирует остатки серина и/или треонина.

Киназы представляют собой важные терапевтические мишени для разработки противовоспалительных лекарственных средств (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8), например, киназы, которые участвуют в управлении адаптивного и врожденного иммунных ответов. Особенно интересные киназные мишени представляют собой члены IRAK семейства.

Киназы, ассоциированные с рецептором интерлейкина-1, (IRAK) критически участвуют в регуляцию внутриклеточных сигнальных сетей, контролирующих воспаление (Ringwood и Li, 2008. Cytokine 42, 1-7). IRAK экспрессируются во многих типах клеток и могут регулировать сигналы различных клеточных рецепторов, включая toll-подобные рецепторы (TLR). Считается, что IRAK4 представляет собой первичную протеинкиназу, активируемую ниже рецептора интерлейкина-1 (IL-1) и всех toll-подобных рецепторов (TLR), за исключением TLR3, и она инициирует передачу сигнала во врожденной иммунной системе за счет быстрой активации IRAK1 и более медленной активации IRAK2. IRAK1 впервые обнаружена при биохимической очистке IL-1 зависимой киназной активности, которая иммуноосаждается совместно с рецептором IL-1 1 типа (Cao et al., 1996. Science 271(5252): 1128-31). IRAK2 обнаружена поиском в базе данных маркеров экспрессируемых последовательностей человека (EST) последовательностей, гомологичных IRAKI (Muzio et al., 1997. Science 278(5343): 1612-5). IRAK3 (также называемая IRAKM) обнаружена, применяя мышиную EST последовательность, кодирующую полипептид со значительной гомологией с IRAK1, скринируя кДНК библиотеку лимфоцитов периферической крови (PBL) человека, активируемых фитогемагглютинином (Wesche et al., 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10). IRAK4 обнаружена поиском в базе данных IRAK-подобных последовательностей и ПЦР универсальной кДНК библиотеки (Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572).

Мыши, которые экспрессируют каталитически неактивный мутант IRAK4 вместо киназы дикого типа являются полностью устойчивыми к септическому шоку, запускаемому несколькими TLR агонистами и обладают ослабленной реакцией на IL-1. Дети, у которых отсутствует IRAK4 активность в результате генетического дефекта, страдают от рецидивирующей инфекции пиогенными бактериями. По-видимому, IRAK-зависимые TLR и IL-1R являются жизненно важными для детского иммунитета против некоторых пиогенных бактерий, но играют резервную роль в защитном иммунитете к большинству инфекций у взрослых. Следовательно, IRAK4 ингибиторы могут быть пригодными для лечения хронических воспалительных заболеваний у взрослых без того, чтобы делать их чрезмерно подверженными бактериальной и вирусной инфекциям (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8). Разработаны эффективные IRAK4 ингибиторы (Buckley et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12):3656-60). IRAK1 является важной для TLR7-опосредованной и TLR9-опосредованной активации IRF7 и продуцирования интерферона-альфа (IFN-α), давая основание предполагать, что IRAK1 ингибиторы могут быть полезными для лечения системной красной волчанки (SLE). IRAK2 активируется вниз от IRAK4 и играет роль в продуцировании провоспалительных цитокинов. Следовательно, IRAK2 ингибиторы могут быть полезными для воспалительных заболеваний.

Сущность настоящего изобретения

В одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

И их фармацевтически приемлемым производным, сольватам, солям, гидратам и стереоизомерам.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которые являются пригодными для лечения и/или предотвращения расстройств, связанных с IRAK1 и IRAK4. В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям, которые способны модулировать, особенно ингибировать активность или функционирование IRAK1 и IRAK4 при заболеваниях у млекопитающих.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способам лечения и/или предотвращения расстройств, выбранных из аутоиммунных, воспалительных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний, нейродегенеративных расстройств, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, множественной органной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата, повреждений легких, респираторных заболеваний и ишемических заболеваний.

В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которые являются селективными для IRAK-4 и/или IRAK-1. В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которые являются селективными для IRAK-4 и IRAK-1.

Подробное описание определенных вариантов осуществления

1. Общее описание соединений настоящего изобретения

В определенных аспектах, настоящее изобретение относится к ингибиторам IRAK. В некоторых вариантах осуществления, данные соединения включают соединения формул, описанных в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемую соль, где каждая переменная представляет собой, как определено и описано в настоящем изобретении.

2. Соединения и определения

Соединения настоящего изобретения включают соединения, описанные в общем выше, и дополнительно проиллюстрированы классами, подклассами и видами, описанными в настоящем изобретении. Как применяют в настоящем изобретении, следующие определения следует применять, если не указано иначе. Для целей настоящего изобретения, химические элементы определяют согласно периодической таблице элементов, CAS версии, Handbook of Chemistry and Physics, 75^ое изд. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в ʺOrganic Chemistryʺ, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и ʺMarch's Advanced Organic Chemistryʺ, 5^ое изд., Ed.: Smith, M.B. и March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящее изобретение с помощью ссылки.

Термин ʺалифатическийʺ или ʺалифатическая группаʺ, как применяют в настоящем изобретении, обозначает нормальную (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит один или более элементов ненасыщенности, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит один или более элементов ненасыщенности, но который не является ароматическим (также называемый в настоящем изобретении ʺкарбоциклʺ ʺциклоалифатическийʺ или ʺциклоалкилʺ), который имеет одно место присоединения к остатку молекулы. Если не указано иначе, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления, алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В еще других вариантах осуществления, алифатические группы содержат 1-3 алифатических атомов углерода, и в еще других вариантах осуществления, алифатические группы содержат 1-2 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, ʺциклоалифатическийʺ (или ʺкарбоциклʺ или ʺциклоалкилʺ) относится к моноциклическому C₃-C₆ углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит один или более элементов ненасыщенности, но который не является ароматическим, который имеет одно место присоединения к остатку молекулы. Примеры алифатических групп представляют собой линейную или разветвленную, замещенную или незамещенную C₁-C₈ алкильную, C₂-C₈ алкенильную, C₂-C₈ алкинильную группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.

Термин ʺнизший алкилʺ относится к C_1-4 нормальной или разветвленной алкильной группе. Примеры низших алкильных групп представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, и трет-бутил.

Термин ʺнизший галогеналкилʺ относится к C_1-4 нормальной или разветвленной алкильной группе, которая замещена одним или более атомами галогена.

Термин ʺгетероатомʺ обозначает один или более из кислорода, серы, азота или фосфора (включая любую окисленную форму азота, серы или фосфора; кватернизованную форму любого основного азота или; замещаемый азот гетероциклического кольца, например N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидинил) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

Термин ʺненасыщенныйʺ, как применяют в настоящем изобретении, обозначает то, что фрагмент содержит один или более элементов ненасыщенности.

Как применяют в настоящем изобретении, термин ʺбивалентная C_1-8 (или C_1-6) насыщенная или ненасыщенная, нормальная или разветвленная, углеводородная цепьʺ относится к бивалентной алкиленовой, алкениленовой и алкиниленовой цепям, которые являются нормальными или разветвленными, как определено в настоящем изобретении.

Согласно настоящему изобретению, бивалентные группы включают замещения в обоих направлениях, и при помещении между любыми двумя группами, (например, группой ʺ-OC(O)-ʺ или ʺCO₂ʺ, включенной между X и Y), включают и и ).

Термин ʺалкиленʺ относится к бивалентной алкильной группе. ʺАлкиленовая цепьʺ представляет собой полиметиленовую группу, т.е. -(CH₂)_n-, где n представляет собой положительное целое число, предпочтительно 1-6, 1-4, 1-3, 1-2 или 2-3. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, в которой один или более метиленовых атомов водорода замещены заместителем. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для замещенной алифатической группы.

Термин ʺалкениленʺ относится к бивалентной алкенильной группе. Замещенная алкениленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь, в которой один или более атомов водорода замещены заместителем. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для замещенной алифатической группы.

Термин ʺгалогенʺ обозначает F, Cl, Br или I.

Термин ʺарилʺ, применяемый отдельно или как часть большего фрагмента, как в ʺаралкилʺ, ʺаралкоксиʺ или ʺарилоксиалкилʺ, относится к моноциклическим или бициклическим кольцевым системам, содержащим в сумме от пяти до четырнадцати кольцевых членов, где, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от трех до семи кольцевых члена. Термин ʺарилʺ применяют взаимозаменяемо с термином ʺарильное кольцоʺ. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретение, ʺарилʺ относится к ароматической кольцевой системе. Примеры арильных групп включают фенил, бифенил, нафтил, антрацил и подобные, которые не обязательно содержат один или более заместителей. Также включенной в объем термина ʺарилʺ, как его применяют в настоящем изобретении, является группа, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или более неароматическими кольцами, такими как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и подобными.

Термины ʺгетероарилʺ и ʺгетероар-ʺ, применяемые отдельно или как часть большего фрагмента, например, ʺгетероаралкилʺ или ʺгетероаралкоксиʺ, относятся к группам, содержащим 5-10 кольцевых атомов, предпочтительно 5, 6 или 9 кольцевых атомов; содержащим 6, 10 или 14 π электронов, распределенных в циклическом поле; и содержащим, в добавление к атомам углерода, от одного до пяти гетероатомов. Термин ʺгетероатомʺ относится к азоту, кислороду или сере, и он включает любую окисленную форму азота или серы, и любую кватернизированную форму основного азота. Гетероарильные группы включают, без ограничения, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины ʺгетероарилʺ и ʺгетероар-ʺ, как применяют в настоящем изобретении, также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или более арильными, циклоалифатическими или гетероциклильными кольцами, где радикал или место присоединения находится в гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензоинил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксиазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4Н)-он. Гетероарильная группа может быть необязательно моно- или бициклической. Термин ʺгетероарилʺ применяют взаимозаменяемо с терминами ʺгетероарильное кольцоʺ, ʺгетероарильное кольцоʺ или ʺгетероароматическийʺ, любой из данных терминов включает кольца, которые являются необязательно замещенными. Термин ʺгетероаралкилʺ относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, где алкильная и гетероарильная часть является независимо необязательно замещенной.

Как применяют в настоящем изобретении, термины ʺгетероциклʺ, ʺгетероциклилʺ, ʺгетероциклический радикалʺ и ʺгетероциклическое кольцоʺ применяют взаимозаменяемо, и они относятся к стабильной 5-7-членной моноциклической или 7-10-членной бициклической гетероциклической группе, которая является или насыщенной или частично ненасыщенной, и содержащей, в добавление к атомам углерода, один или более, предпочтительно от одного до четырех, гетероатомов, как определено выше. При применении со ссылкой на кольцевой атом гетероцикла, термин ʺазотʺ включает замещенный азот. В качестве примера, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, содержащем 0-3 гетероатома, выбранные из кислорода, серы или азота, азот представляет собой N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролил), NH (как в пирролидиниле) или ⁺NR (как в N-замещенном пирролидиниле).

Гетероциклическое кольцо можно присоединять к его боковой группе по любому гетероатому или атому углерода, что приводит в результате к стабильной структуре, и любой из кольцевых атомов может быть необязательно замещенным. Примеры данных насыщенных или частично насыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термины ʺгетероциклʺ, ʺгетероциклилʺ, ʺгетероциклильное кольцоʺ, ʺгетероциклическая группаʺ, ʺгетероциклический фрагментʺ и ʺгетероциклический радикалʺ применяют взаимозаменяемо в настоящем изобретении, и они также включают группы, в которых гетероциклильное кольцо конденсировано с одним или более арильными, гетероарильными или циклоалифатическими кольцами, такими как индолинил, 3H-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или место присоединения находится в гетероциклильном кольце. Гетероциклильная группа является необязательно моно- или бициклической. Термин ʺгетероциклилалкилʺ относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, где алкильная и гетероциклильная части являются независимо необязательно замещенными.

Как применяют в настоящем изобретении, термин ʺчастично насыщенныйʺ относится к кольцевой группе, которая содержит, по меньшей мере, одну двойную или тройную связь. Предполагается, что термин ʺчастично насыщенныйʺ включает кольца, содержащие множество сайтов ненасыщенности, но не предполагается, что он включает арильные или гетероарильные группы, как определено в настоящем изобретении.

Как описано в настоящем изобретении, определенные соединения настоящего изобретения содержат ʺнеобязательно замещенныеʺ группы. В общем, термин ʺзамещенныйʺ, предшествует ли он термину ʺнеобязательноʺ или нет, обозначает то, что один или более водородов указанной группы замещены подходящим заместителем. ʺЗамещенныйʺ применяют к одному или более водородов, которые или показаны явно или скрыты в структуре (например, относится, по меньшей мере, к ; и относится, по меньшей мере, к или . Если не указано иначе, ʺнеобязательно замещеннаяʺ группа содержит подходящий заместитель при каждом замещаемом положении группы, и когда более чем одно положение в любой указанной структуре замещено более чем одним заместителем, выбранным из конкретной группы, заместитель является или одинаковым или различным в каждом положении. Комбинации заместителей, предусмотренных настоящим изобретением, предпочтительно представляют собой комбинации, которые приводят в результате к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин ʺстабильныйʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к соединениям, которые не изменяются существенно при воздействии на них условий, обеспечивающих их получение, детекцию, и, в определенных вариантах осуществления, их извлечение, очистку и применение для одной или более целей, описанных в настоящем изобретении.

Подходящие моновалентные заместители при замещаемом атоме углерода ʺнеобязательно замещеннойʺ группы независимо представляют собой дейтерий; галоген; -(CH₂)_0-4R°; -(CH₂)_0-4OR°; -O(CH₂)_0-4R°, -O- (CH₂)_0-4C(O)OR°; -(CH₂)_0-4CH(OR°)₂; -(CH₂)_0-4SR°; -(CH₂)_0-4Ph, который необязательно замещен R°; -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph, который необязательно замещен R°; -CH=CHPh, который необязательно замещен R°; -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-пиридил, который необязательно замещен R°; -NO₂; -CN; -N₃; (CH₂)_0-4N(R°)₂; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)NR°₂; N(R°)C(S)NR°₂; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; N(R°)N(R°)C(O)NR°₂; N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH₂)_0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH₂)_0-4C(O)OR°; -(CH₂)_0-4C(O)SR°; (CH₂)_0-4C(O)OSiR°₃; -(CH₂)_0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH₂)_0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH₂)_0-4SC(O)R°; -(CH₂)_0-4C(O)NR°₂; -C(S)NR°₂; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, (CH₂)_0-4OC(O)NR°₂; C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -C(NOR°)R°; (CH₂)_0-4SSR°; -(CH₂)_0-4S(O)₂R°; -(CH₂)_0-4S(O)₂OR°; -(CH₂)_0-4OS(O)₂R°; -S(O)₂NR°₂; (CH₂)_0-4S(O)R°; N(R°)S(O)₂NR°₂; -N(R°)S(O)₂R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°₂; -P(O)₂R°; P(O)R°₂; OP(O)R°₂; -OP(O)(OR°)₂; SiR°₃; -(C_1-4 нормальный или разветвленный алкилен)O-N(R°)₂; или -(C_1-4 нормальный или разветвленный алкилен)C(O)O-N(R°)₂, где каждый R° необязательно замещен, как определено ниже, и независимо представляет собой водород, C_1-6°алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, -CH₂-(5-6-членное гетероарильное кольцо), или 5-6-членное насыщенное, частично насыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или, несмотря на определение выше, две независимо появляющиеся R°, взятые вместе с их промежуточным атомом (атомами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично насыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, которое необязательно является замещенным, как определено ниже.

Подходящие моновалентные заместители в R° (или кольце, образуемом двумя независимо появляющимися R° вместе с их промежуточными атомами) независимо представляют собой дейтерий, галоген, -(CH₂)_0-2R^λ, -(галогенR^λ), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^λ, -(CH₂)_0-2CH(OR^λ)₂; -O(галогенR^λ), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^λ, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^λ, -(CH₂)_0-2SR^λ, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^λ, -(CH₂)_0-2NR^λ₂, -NO₂, -SiR^λ₃, -OSiR^λ₃, -C(O)SR^λ_, -(C_1-4 нормальный или разветвленный алкилен)C(O)OR^λ или -SSR^λ, где каждый R^λ является незамещенным или, когда ему предшествует ʺгалогенʺ, замещен только одним или более галогенами, и независимо выбран из C_1-4 алифатической группы, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, или 5-6-членного насыщенного, частично насыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители при насыщенном атоме углерода R° включают =O и =S.

Подходящие двухвалентные заместители при насыщенном атоме углерода ʺнеобязательно замещеннойʺ группы включают следующие заместители: =O, =S, =NNR^*₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, -O(C(R^*₂))_2-3O- или -S(C(R^*₂))_2-3S-, где каждое независимое появление R^* выбрано из водорода, C_1-6 алифатической группы, которая является замещенной, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично насыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, которые соединены с вицинальными замещаемыми углеродами ʺнеобязательно замещеннойʺ группы, включают: -O(CR^*₂)_2-3O-, где каждое независимое появление R^* выбрано из водорода, C_1-6 алифатической группы, которая является необязательно замещенной, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично насыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

Подходящие заместители алифатической группы R^* включают галоген, -R^λ, (галогенR^λ), OH, -OR^λ, -O(галогенR^λ), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^λ, -NH₂, -NHR^λ, -NR^λ₂ или -NO₂, где каждый R^λ является незамещенным или, когда ему предшествует ʺгалогенʺ, замещен только одним или более галогенами, и независимо представляет собой C_1-4 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично насыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

Подходящие заместители при замещаемом азоте ʺнеобязательно замещеннойʺ групп включают -R^†, -NR^†₂, -C(O)R^†, -C(O)OR^†, -C(O)C(O)R^†, -C(O)CH₂C(O)R^†, -S(O)₂R^†, -S(O)₂NR^†₂, -C(S)NR^†₂, -C(NH)NR^†₂ или -N(R^†)S(O)₂R^†; где каждый R^† независимо представляет собой водород, C_1-6 алифатическую группу, которая является необязательно замещенной, как определено ниже, незамещенную -OPh или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично насыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или, несмотря на определение выше, два независимых появления R^†, взятые вместе с промежуточным атомом (атомами), образуют незамещенное 3-12-членной насыщенное, частично насыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

Подходящие заместители алифатической группы R^† независимо представляют собой галоген, -R^λ, (галогенR^λ), -OH, -OR^λ, -O(галогенR^λ), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^λ, -NH₂, -NHR^λ, -NR^λ₂ или -NO₂, где каждый R^λ является незамещенным или, когда ему предшествует «галоген», является замещенным только одним или более галогенами, и независимо представляет собой C_1-4°алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично насыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

В определенных вариантах осуществления, термины ʺнеобязательно замещенныйʺ, ʺнеобязательно замещенный алкилʺ, ʺнеобязательно замещенный алкенилʺ, ʺнеобязательно замещенный алкинилʺ, ʺнеобязательно замещенный карбоциклʺ, ʺнеобязательно замещенный арилʺ, "необязательно замещенный гетероарил", ʺнеобязательно замещенный гетероциклилʺ и любая другая необязательно замещенная группа, как применяют в настоящем изобретении, относятся к группам, которые являются замещенными или незамещенными независимыми замещениями одного, двух, или трех или более атомов водорода в нем стандартными заместителями, включая, но не ограничиваясь:

-F, -Cl, -Br, -I, дейтерий,

-OH, защищенный гидрокси, алкокси, оксо, тиооксо,

-NO₂, -CN, CF₃, N₃,

-NH₂, защищенный амино, -NH алкил, -NH алкенил, -NH алкинил, -NH циклоалкил, -NH -арил, -NH -гетероарил, -NH -гетероциклил, -диалкиламино, -диариламино, -дигетероариламино,

-O- алкил, -O- алкенил, -O- алкинил, -O- циклоалкил, -O-арил, -O-гетероарил, -O-гетероциклил,

-C(O)- алкил, -C(O)- алкенил, -C(O)- алкинил, -C(O)-карбоциклил, -C(O)-арил, -C(O)-гетероарил, -C(O)-гетероциклил,

-CONH₂, -CONH-алкил, -CONH-алкенил, -CONH-алкинил, -CONH-карбоциклил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклил,

-OCO₂- алкил, -OCO₂-алкенил, -OCO₂-алкинил, -OCO₂-карбоциклил, -OCO₂-арил, -OCO₂-гетероарил, -OCO₂-гетероциклил, -OCONH₂, -OCONH-алкил, -OCONH-алкенил, -OCONH-алкинил, -OCONH-карбоциклил, -OCONH-арил, -OCONH-гетероарил, -OCONH-гетероциклил,

-NHC(O)-алкил, -NHC(O)-алкенил, -NHC(O)-алкинил, -NHC(O)-карбоциклил, -NHC(O)-арил, -NHC(O)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклил, -NHCO₂-алкил, -NHCO₂-алкенил, -NHCO₂-алкинил, -NHCO₂ -карбоциклил, -NHCO₂-арил, -NHCO₂-гетероарил, -NHCO₂-гетероциклил, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH-алкил, -NHC(O)NH-алкенил, -NHC(O)NH-алкенил, -NHC(O)NH-карбоциклил, -NHC(O)NH-арил, -NHC(O)NH-гетероарил, -NHC(O)NH-гетероциклил, NHC(S)NH₂, -NHC(S)NH-алкил, -NHC(S)NH- алкенил, -NHC(S)NH-алкинил, -NHC(S)NH-карбоциклил, -NHC(S)NH-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклил, -NHC(NH)NH₂, -NHC(NH)NH-алкил, -NHC(NH)NH-алкенил, -NHC(NH)NH-алкенил, -NHC(NH)NH-карбоциклил, -NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NHC(NH)NH-гетероциклил, -NHC(NH)-алкил, -NHC(NH)-алкенил, -NHC(NH)-алкенил, -NHC(NH)-карбоциклил, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклил,

-C(NH)NH-алкил, -C(NH)NH-алкенил, -C(NH)NH-алкинил, -C(NH)NH-карбоциклил, -C(NH)NH-арил, -C(NH)NH-гетероарил, -C(NH)NH-гетероциклил,

-S(O)-алкил, -S(O)-алкенил, -S(O)-алкинил, -S(O)-карбоциклил, -S(O)-арил, -S(O)-гетероарил, -S(O)-гетероциклил-SO₂NH₂, -SO₂NH-алкил, -SO₂NH-алкенил, -SO₂NH-алкинил, -SO₂NH-карбоциклил, -SO₂NH-арил, -SO₂NH-гетероарил, -SO₂NH-гетероциклил,

-NHSO₂-алкил, -NHSO₂-алкенил, -NHSO₂-алкинил, -NHSO₂-карбоциклил, -NHSO₂-арил, -NHSO₂-гетероарил, -NHSO₂-гетероциклил,

-CH₂NH₂, -CH₂SO₂CH₃,

-моно-, ди- или триалкилсилил,

-алкил, -алкенил, -алкинил, -арил, -арилалкил, -гетероарил, -гетероарилалкил, -гетероциклоалкил, -циклоалкил, -карбоциклил, -гетероциклил, полиалкоксиалкил, полиалкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -SH, -S-алкил, -S-алкенил, -S-алкинил, -S-карбоциклил, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклил или метилтиометил.

Как применяют в настоящем изобретении, термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ относится к тем солям, которые, по результатам тщательной медицинской оценки, подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных без неспецифической токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобных, и соответствуют приемлемому соотношению риск/польза. Фармацевтически приемлемые соли являются хорошо известными в данной области техники. Например, S. M. Berge et al., подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенной в настоящее изобретение с помощью ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей присоединения кислоты представляют собой соли аминогруппы, полученные с неорганическим кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота или с использованием других способов, используемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипатную, альгинатную, аскорбатную, аспартатную, бензолсульфонатную, бензоатную, бисульфатную, боратную, бутиратную, камфаратную, камфорсульфонатную, цитратную, циклопентанпропионатную, диглюконатную, додецилсульфатную, этансульфонатную, формиатную, фумаратную, глюкогептонатную, глицерофосфатную, глюконатную, гемисульфатную, гептаноатную, гексаноатную, 2-гидроксиэтансульфонатную, лактобионатную, лактатную, лауратную, лаурилсульфатную, малатную, малеатную, малонатную, метансульфонатную, 2-нафталинсульфонатную, никотинатную, нитратную, олеатную, оксалатную, пальмитатную, памоатную, пектинатную, персульфатную, 3-фенилпропионатную, фосфатную, пивалатную, пропионатную, стеаратную, сукцинатную, сульфатную, тартратную, тиоцианатную, п-толуолсульфонатную, ундеканоатную, валератную соли и подобные.

Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N⁺(C_1-4алкильные)₄ соли. Репрезентативные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и подобные. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли содержат, при необходимости, нетоксичный аммониевый, четвертичный аммониевый и аминовый катионы, образуемые, применяя противоионы, такие как галогениды, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

Если не указано иначе, также предполагается, что структуры, показанные в настоящем изобретении, включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R и S конфигурации для каждого асимметрического центра, Z и E изомеры двойной связи, и Z и E конформационные изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих изобретений включены в объем настоящего изобретения. Если не указано иначе, все таутомерные формы соединений настоящего изобретения включены в объем настоящего изобретения.

Кроме того, если не указано иначе, также предполагается, что структуры, показанные в настоящем изобретении, включают соединения, которые отличаются только наличием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, включающие замещение водорода дейтерием или тритием, или замещение углерода ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом, включены в объем настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления, группа содержит один или более атомов дейтерия.

Дейтерий (²H) можно также включать в соединение формулы I с целью манипулирования оксидативным метаболизмом соединения посредством первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, которое является результатом обмена изотопных ядер, которое, в свою очередь, вызвано изменением энергий основных состояний, необходимых для образования ковалентной связи после данного изотопного обмена. Обмен на более тяжелый изотоп обычно приводит в результате к снижению энергии основного состояния для химической связи и, таким образом, вызывает снижение скорости ограничивающего скорость разрушения связи. Если разрушение связи протекает в или вблизи области седловой точки вдоль координаты реакции с несколькими продуктами, соотношение распределения продуктов может существенно изменяться. Для пояснения: если дейтерий соединен с атомом углерода в необмениваемом положении, разница скоростей k_M/k_D=2-7 является обычной. Если эту разница скоростей успешно применить к соединению формулы I, которое подвержено окислению, профиль данного соединения in vivo можно существенно изменить, и это может приводить в результате к улучшенным фармакокинетическим свойствам.

При обнаружении и разработке терапевтических агентов, специалист в данной области техники способен оптимизировать фармакокинетические параметры, сохраняя требуемые in vitro свойства. Имеются основания полагать, что многие соединения с плохим фармакокинетическим профилем подвержены окислительному метаболизму. Имеющиеся в настоящее время in vitro анализы микросом печени дают ценную информацию о протекании окислительного метаболизма данного типа, которая, в свою очередь, обеспечивает рациональный дизайн дейтерированных соединений формулы I с повышенной стабильностью за счет устойчивости к данному окислительному метаболизму. Посредством этого получают значительное улучшение фармакокинетических профилей соединений формулы I, и его можно выразить количественно через увеличение полужизни in vivo (t/2), концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (C_max), площади под кривой зависимости эффекта от дозы (AUC) и F; и через уменьшенный клиренс, дозу и материальные затраты

Как применяют в настоящем изобретении, термин ʺмодуляторʺ определяют как соединение, которое связывается с и/или ингибирует мишень с измеримым сродством. В определенных вариантах осуществления, модулятор имеет IC₅₀ и/или константу связывания меньше приблизительно 50 мкМ, меньше чем приблизительно 1 мкМ, меньше чем приблизительно 500 нМ, меньше чем приблизительно 100 нМ, или меньше чем приблизительно 10 нМ.

Термины ʺизмеримое сродствоʺ и ʺизмеримо ингибируетʺ, как применяют в настоящем изобретении, обозначает измеримое изменение активности IRAK между образцом, содержащим соединение настоящего изобретения, или его композицией, и IRAK, и эквивалентным образцом, содержащим IRAK, в отсутствии указанного соединение, или его композицией.

Комбинации заместителей и переменных, представленных в настоящем изобретении, представляют собой только те комбинации и переменные, которые приводят в результате к образованию стабильных соединений. Термин ʺстабильныеʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для обеспечения изготовления и которые сохраняют целостность соединения в течение достаточного периода времени для того, чтобы быть пригодными для целей, подробно описанных в настоящем изобретении (например, терапевтического или профилактического введения субъекту).

Приведение списка химических групп в любом определении переменной в настоящем изобретении включает определения данной переменной как любая одна группа или комбинация перечисленных групп. Приведение варианта осуществления для переменной в настоящем изобретении включает данный вариант осуществления в виде любого одного варианта осуществления или в комбинации с любыми другими вариантами осуществления или их частями.

Описание примерных соединений

Согласно одному аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы I,

или его фармацевтически приемлемой соли, где:

Кольцо A представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или 5-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; каждое из которых необязательно замещено;

Кольцо B представляет собой 6-членный арил или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; каждое из которых необязательно замещено;

Кольцо C представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или 5-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; каждое из которых необязательно замещено;

X является отсутствующим, -CH=CH-, , -O-, -S-, SO₂-, SO-, C(O)-, CO₂-, C(O)N(R)-, OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, NRC(O)N(R)-, -NRSO₂-, или -N(R)-;

Y является отсутствующим, представляет собой двухвалентный C_3-10 арил, двухвалентное 3-8-членное насыщенное или частично насыщенное карбоциклическое кольцо, двухвалентное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или двухвалентное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; каждое из которых необязательно замещено;

каждый R независимо представляет собой водород, C_1-6 алифатическую группу, C_3-10 арил, 3-8-членное насыщенное или частично насыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; каждое из которых необязательно замещено; или

каждый R независимо представляет собой -OR^c, -SR^c, SO₂R^c, SOR^c, C(O)R^c, CO₂R^c, C(O)N(R)R^c, OC(O)N(R)R^c, -NRC(O)R^c, NRC(O)N(R)R^c, -NRSO₂R^c или -N(R)R^c;

две R группе при одном атоме берут вместе с атомом, с которым они соединены, получая C_3-10 арил, 3-8-членное насыщенное или частично насыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; каждое из которых необязательно замещено;

R^a представляет собой H или необязательно замещенную C_1-6 алифатическую группу;

R^b представляет собой H или необязательно замещенную C_1-6 алифатическую группу;

каждый R^c независимо представляет собой H или необязательно замещенную C_1-6 алифатическую группу;

n равен 1, 2, 3, 4 или 5;

p равен 0, 1, 2, 3 или 4; и

r равен 0, 1, или 2.

В определенных вариантах осуществления, кольцо A представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. В определенных вариантах осуществления, кольцо A представляет собой необязательно замещенное 5-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

В определенных вариантах осуществления, кольцо A представляет собой дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4 оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пирролидинил, пирролинил, 2H пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, тиенил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил или 1,3,4-триазолил; каждый из которых необязательно замещен.

В определенных вариантах осуществления, кольцо A представляет собой имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, изоксазолил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил или 1,3,4-триазолил; каждый из которых необязательно замещен.

В определенных вариантах осуществления, кольцо A представляет собой пиразолидинил, пиразолинил, или пиразолил; каждый из которых необязательно замещен.

В определенных вариантах осуществления, кольцо A представляет собой .

В определенных вариантах осуществления, кольцо B представляет собой необязательно замещенный 6-членный арил. В определенных вариантах осуществления, кольцо B представляет собой необязательно замещенное 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

В определенных вариантах осуществления, кольцо B представляет собой фенил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, пиримидинил, пиранил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиридил, пиримидинил или триазинил; каждый из которых необязательно замещен.

В определенных вариантах осуществления, кольцо B представляет собой фенил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиридил или пиримидинил; каждый из которых необязательно замещен.

В определенных вариантах осуществления, кольцо B представляет собой фенил или пиридинил.

В определенных вариантах осуществления, кольцо B представляет собой .

В определенных вариантах осуществления, кольцо C представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. В определенных вариантах осуществления, кольцо C представляет собой необязательно замещенное 5-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

В определенных вариантах осуществления, кольцо C представляет собой дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, тиенил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил или 1,3,4-триазолил; каждый из которых необязательно замещен.

В определенных вариантах осуществления, кольцо C представляет собой имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, изоксазолил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил или 1,3,4-триазолил; каждый из которых необязательно замещен.

В определенных вариантах осуществления, кольцо C представляет собой пиразолидинил, пиразолинил или пиразолил; каждый из которых необязательно замещен.

В определенных вариантах осуществления, кольцо C представляет собой

.

В определенных вариантах осуществления, R^a представляет собой H.

В определенных вариантах осуществления, R^a представляет собой необязательно замещенную C_1-6 алифатическую группу. В определенных вариантах осуществления, R^a представляет собой метил, этил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, нормальный или разветвленный пентил, или нормальный или разветвленный гексил; каждый из которых необязательно замещен.

В определенных вариантах осуществления, R^b представляет собой H.

В определенных вариантах осуществления, R^b представляет собой необязательно замещенную C_1-6 алифатическую группу. В определенных вариантах осуществления, R^b представляет собой метил, этил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, нормальный или разветвленный пентил, или нормальный или разветвленный гексил; каждый из которых необязательно замещен.

В определенных вариантах осуществления, X является отсутствующим.

В определенных вариантах осуществления, X представляет собой -CH=CH-, -O-, -S-, SO₂-, SO-, C(O)-, CO₂-, C(O)N(R)-, OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, NRC(O)N(R)-, -NRSO₂- или -N(R)-.

В определенных вариантах осуществления, X представляет собой -CH=CH-, -С≡С-, -O-, -S-, SO₂-, SO-, C(O)-, CO₂-, C(O)N(H)-, OC(O)N(H)-, -NHC(O)-, NHC(O)N(H)-, -NHSO₂- или -N(H)-.

В определенных вариантах осуществления, X представляет собой -CH=CH-, , -O-, -S-, -SO₂-, SO-, C(O)-, CO₂-, C(O)N(Me)-, OC(O)N(Me)-, -NMeC(O)-, NMeC(O)N(Me)-, -NMeSO₂- или -N(Me)-.

В определенных вариантах осуществления, X представляет собой -CH=CH-, -С≡С-, -O-, -S-, SO₂-, SO-, CO₂-, OC(O)N(Me)- или -N(Me)-.

В определенных вариантах осуществления, Y является отсутствующим.

В определенных вариантах осуществления, Y представляет собой двухвалентный C_3-10 арил, двухвалентное 3-8-членной насыщенное или частично насыщенное карбоциклическое кольцо, двухвалентное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или двухвалентное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; каждое из которых необязательно замещено.

В определенных вариантах осуществления, Y представляет собой необязательно замещенный двухвалентный C_3-10 арил. В определенных вариантах осуществления, Y представляет собой необязательно замещенное двухвалентное 3-8-членное насыщенное или частично насыщенное карбоциклическое кольцо. В определенных вариантах осуществления, Y представляет собой необязательно замещенное двухвалентное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. В определенных вариантах осуществления, Y представляет собой необязательно замещенное двухвалентное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

В определенных вариантах осуществления, Y представляет собой необязательно замещенный двухвалентный фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5 оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил.

В определенных вариантах осуществления, Y представляет собой необязательно замещенный двухвалентный пирролидин, пиперидин или морфолин.

В определенных вариантах осуществления, Y представляет собой

.

В определенных вариантах осуществления, n равен 1, 2, 3 или 4.

В определенных вариантах осуществления, p равен 0, 1, или 2.

В определенных вариантах осуществления, r равен 0.

В определенных вариантах осуществления, каждый из кольца A, кольца B, кольца C, X, Y, R, R^a, R^b, n, p и r представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в настоящем изобретении, отдельно или в комбинации.

В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-a,

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый из кольца B, кольца C, X, Y, R, R^a, R^b, n и p представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в настоящем изобретении, отдельно или в комбинации.

В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-b,

I-b;

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый из кольца C, X, Y, R, R^a, R^b, n и p представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в настоящем изобретении, отдельно или в комбинации.

В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-c,

Или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый из кольца C, X, Y, R, R^a, R^b, n и p представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в настоящем изобретении, отдельно или в комбинации.

В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I-d,

Или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый из кольца B, кольца C, X, Y, R, R^a, R^b, n, p и r представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в настоящем изобретении, отдельно или в комбинации.

В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из таблицы 1:

Таблица 1

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из соединений, показанных выше, или их фармацевтически приемлемых солей.

В определенных вариантах осуществления, соединения настоящего изобретения обеспечивают пониженную цитотоксичность или низкую цитотоксичность в PBMC клеточном анализе.

Различные структурные изображения могут показывать гетероатом без присоединенной группы, радикала, заряда или противоиона. Специалисту в данной области техники ясно, что данные изображения предполагаются для указания на то, что гетероатом соединен с водородом (например, следует понимать как).

В определенных вариантах осуществления, соединения настоящего изобретения получали согласно схемам, приведенным в примерах ниже.

4. Применение, формулирование и введение

Фармацевтически приемлемые составы

Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду. Количество соединения в композициях настоящего изобретения является таким, что оно является эффективным для измеримого ингибирования IRAK или ее мутанта в биологическом образце или у пациента. В определенных вариантах осуществления, количество соединения в композициях настоящего изобретения является таким, что оно является эффективным для измеримого ингибирования IRAK или ее мутанта в биологическом образце или у пациента. В определенных вариантах осуществления, композицию настоящего изобретения формулируют для введения нуждающемуся в данной композиции пациенту.

Термин ʺпациентʺ или ʺсубъектʺ, как применяют в настоящем изобретении, обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, и самое предпочтительное человека.

Термин ʺфармацевтически приемлемый носитель, адъювант или средаʺ относится к нетоксичному носителю, адъюванту или среде, которое не нарушает фармакологической активности соединения, с которым его формулируют. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или среды, которые применяют в композициях настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, полиэтилполиоксипропиленовые блочные полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.

ʺФармацевтически приемлемое производноеʺ обозначает любую нетоксичную соль, эфир, соль эфира или другое производное соединения настоящего изобретения, которое, после введения реципиенту, способно обеспечивать, или непосредственно или опосредовано, соединение настоящего изобретения или его ингибирующий активный метаболит или остаток.

Композиции настоящего изобретения вводят перорально, парентерально, спреем для ингаляции, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или имплантируемым резервуаром. Термин "парентеральный", как применяют в настоящем изобретении, включает подкожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутрисинеальную, интрастернальную, интратекальную, внутрипеченочную, внутриочаговую и внутричерепную инъекцию или инфузионные способы. Предпочтительно, композиции вводят перорально, интраперитонеально или внутривенно. Стерильные инъецируемые формы композиций настоящего изобретения включают водную или жировую суспензию. Данные суспензии формулируют согласно способам, известным в данной области техники, применяя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых сред и растворителей, которые применяют, есть вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла общепринято применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды.

Для данной цели, любое применяемое безвкусное нелетучее масло включает синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, являются пригодными в получении инъецируемых составов, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Данные масляные растворы или суспензии также содержат длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергатор, такой как карбоксиметилцеллюлоза или аналогичные дисперигирующие агенты, которые обычно применяют в составе фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно применяемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгаторы или агенты, увеличивающие биодоступность, обычно применяют в получении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, для целей формулирования.

Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения вводят перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме. Примерные пероральные лекарственные формы представляют собой капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения, обычно применяемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в виде капсул, подходящие разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда требуются водные суспензии для перорального применения, активный ингредиент смешивают с эмульгаторами и суспендирующими агентами. При необходимости, необязательно также добавляют определенные подсластители, ароматизаторы или красители.

Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения вводят в форме суппозиторий для ректального введения. Их можно получить смешением агента с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будут расплавляться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Данные материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения также вводят местно, особенно когда мишень лечения включает площади или органы, легкодоступные для местного применения, включая заболевания глаза, кожи или нижней части кишечника. Подходящие местные составы легко получить для каждой из данных областей или органов.

Местное применение для нижней части кишечника можно осуществлять в виде ректальных суппозиториев (смотри выше) или в виде подходящей клизмы. Также применяют местные трансдермальные пластыри.

Для местного применения обеспечиваемые фармацевтически приемлемые композиции формулируют в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителей. Примеры носителей для местного введения соединений настоящего изобретения включает минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, воск неионный эмульгированный и воду. Альтернативно, обеспечиваемые фармацевтически приемлемые композиции можно формулировать в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения необязательно формулируют в виде назального аэрозоля или ингаляции. Данные композиции получают согласно способам, хорошо известным в области фармацевтического формулирования и получают в виде растворов в соляном растворе, применяя бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, агенты, способствующие поглощению, увеличивая биодоступность, фторуглероды и/или другие общепринятые агенты, способствующие растворению, или диспергаторы.

Самое предпочтительное, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения формулируют для перорального введения. Данные составы можно вводить с или без пищи. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения вводят без пищи. В других вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения вводят с пищей.

Количество соединений настоящего изобретения, которое необязательно комбинируют с материалами, являющимися носителями, получая композицию в единичной дозируемой форме, будет изменяться в зависимости от субъекта, подвергаемого лечению, конкретного пути введения. Предпочтительно, обеспечиваемые композиции следует формулировать так, чтобы дозу 0,01-100 мг/кг веса тела/день соединения можно было вводить пациенту, получающему данные композиции.

Также должно быть ясно, что конкретная доза и режим лечения для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, рациона, времени введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств и решения лечащего врача и тяжести конкретного заболевания, которое подвергают лечению. Количество соединения настоящего изобретения в композиции будет также зависеть от конкретного соединения в композиции.

Применение соединений и фармацевтически приемлемых композиций

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего от заболевания, связанного с IRAK, включающему введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы I и родственных формул.

Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу, в котором связанное с IRAK заболевание представляет собой аутоиммунное расстройство или заболевание, связанное с гиперактивной иммунной реакцией или раком. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего от иммунорегуляторного нарушения, включающему введение указанному субъекту соединения формулы (I) и родственных формул в количестве, которое является эффективным для лечения указанного иммунорегуляторного нарушения.

Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу, в котором иммунорегуляторное нарушение представляет собой аутоиммунное или хроническое воспалительное заболевание, выбранное из группы, состоящей из: аллергического заболевания, бокового амиотрофического склероза (ALS), системной красной волчанки, хронического ревматоидного артрита, сахарного диабета I типа, воспалительного заболевания кишечника, билиарного цирроза, увеита, рассеянного склероза, болезни Крона, язвенного колита, буллезного пемфигоида, саркоидоза, псориаза, аутоиммунного миозита, гранулематоза Вегенера, ихтиоза, офтальмопатии Грейвса и астмы.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу, в котором иммунорегуляторное нарушение представляет собой отторжение костного мозга или трансплантата или реакцию "трансплантат против хозяина".

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу, в котором иммунорегуляторное нарушение выбрано из группы, состоящей из: трансплантации органов или тканей, реакции "трансплантат против хозяина", вызванной трансплантацией, аутоиммунных синдромов, включая ревматоидный артрит, системной красной волчанки, тиреоидита Хашимото, рассеянного склероза, системного склероза, миастении, диабета I типа, увеита, заднего увеита, аллергического энцефаломиелита, гломерулонефрита, постинфекционного аутоиммунного заболевания, включая ревматическую лихорадку и постинфекционный гломерулонефрит, воспалительных и гиперпролиферативных кожных заболеваний, псориаза, атопического дерматита, контактного дерматита, экзематозного дерматита, себорейного дерматита, красного плоского лишая, пемфигуса, буллезного пемфигоида, буллезного эпидермоза, крапивницы, ангиоэдемаса, васкулита, эритемы, кожной эозинофилии, красной волчанки, акне, очаговой алопеции, кератоконъюнктивита, весеннего конъюнктивита, увеита, связанного с болезнью Бехчета, кератита, герпетического кератита, конической роговицы, дистрофии роговицы эпителиальной, бельма роговицы, глазного пемфигоида, язвы Морена, склерита, офтальмопатии Грейвса, синдрома Фогт-Коянаги-Харады, саркоидоза, аллергии на пыльцу, обратимого обструктивного заболевания дыхательных путей, бронхиальной астмы, аллергической астмы, внутренней астмы, внешней астмы, астмы, связанной с пылью, хронической или запущенной астмы, поздней астмы и гиперчувствительности дыхательных путей, бронхита, сосудистых повреждений, вызванных ишемическими заболеваниями и тромбозом, ишемических заболеваний кишечника, воспалительного заболевания кишечника, некротизирующего энтероколита, поражений кишечника, связанных с термическими ожогами, целиакии, проктита, эозинофильного гастроэнтерита, мастоцитоза, болезни Крона, язвенного колита, мигрени, ринита, экземы, интерстициального нефрита, синдрома Гудпасчера, гемолитически-уремического синдрома, диабетической нефропатии, множественного миозита, синдрома Гийена-Барре, болезни Меньера, полиневрита, множественного неврита, мононейрита, радикулопатии, гипертиреоза, базедовой болезни, истинной эритроцитарной аплазии, апластической анемии, гипопластической анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, аутоиммунной гемолитической анемии, агранулоцитоза, пернициозной анемии, мегалобластной анемии, анеритроплазии, остеопороза, саркоидоза, пневмофиброза, идиопатической интерстициальной пневмонии, дерматомиозита, лейкодермы обыкновенной, ихтиоза обыкновенного, фотоаллергической чувствительности, кожной Т-клеточной лимфомы, хронической лимфоцитарной лейкемии, артериосклероза, атеросклероза, аортитного синдрома, нодозного полиартериита, миокардоза, склеродермии, гранулемы Вегенера, синдрома Шегрена, адипоза, эозинофильного фасцита, поражения десны, периодонта, альвеолярной кости, цемента, покрывающего дентин, гломерулонефрита, мужской алопеции или старческой алопеции предотвращением эпиляции или обеспечением прорастания волос и/или стимуляцией развития волос и роста волос, мышечной дистрофии, пиодермии и синдрома Сезари, болезни Аддисона, ишемической реперфузионной травмы органов, которая происходит при хранении, трансплантации или ишемическом заболевании, эндотоксинового шока, псевдомембранового колита, колита, вызванного лекарственным средством или излучением, ишемической острой почечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, токсиноза, вызванного кислородом легких или лекарственными препаратами, рака легкого, легочной эмфиземы, катаракты, сидероза, пигментного ретинита, старческой макулярной дегенерации, виреального рубцевания, ожога роговицы, мультиформного дерматита, эритемы, линейного IgA буллезного дерматита и цементного дерматита, гингивита, периодонтита, сепсиса, панкреатита, заболевания, вызванного загрязнением окружающей среды, старения, канцерогенеза, метастазов карциномы и гипобаропатии, заболевания, вызванного высвобождением гистамина или лейкотриена-С4, болезни Бехчета, аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза, склерозирующего холангита, частичной резекции печени, острого некроза печени, некроза, вызванного токсином, вирусного гепатита, шока или аноксии, гепатита, вызванного В-вирусом, не-А/не-B гепатита, цирроза, алкогольного цирроза, печеночной недостаточности, фульминантной печеночной недостаточности, поздней печеночной недостаточности, обостренной хронической печеночной недостаточностиь, увеличения химиотерапевтического эффекта, цитомегаловирусной инфекции, HCMV-инфекции, СПИДа, рака, старческого слабоумия, болезни Паркинсона, травмы и хронической бактериальной инфекции.

В определенных вариантах осуществления, заболевание, связанное с IRAK, выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита, анкилозирующего спондилита, остеопороза, системного склероза, рассеянного склероза, псориаза, диабета типа I, диабета II типа, воспалительного заболевания кишечника (болезни Крона и язвенного колита), гиперминуглоглобулинемии D и синдрома периодической лихорадки, связанного с криопирином периодического синдрома, синдрома Шнитцлера, системного юношеского идиопатического артрита, болезни Стилла, возникающей у взрослых, подагры, псевдоподагры, синдрома Сафо, болезни Каслмана, сепсиса, инсульта, атеросклероза, глютеинового заболевания, DIRA (дефицита антагониста рецептора IL-1), болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и рака.

В определенных вариантах осуществления, рак выбран из карциномы, лимфомы, бластомы (включая медуллобластому и ретинобластому), саркомы (включая липосаркому и саркому синовиальных клеток), нейроэндокринных опухолей (включая карциноидные опухоли, гастриному и рак островковых клеток), мезотелиомы, шванномы (включая акустическую неврому), менингиомы, аденокарциномы, меланомы, лейкемии или лимфоидных злокачественных новообразований. Более конкретные примеры данных раков включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), аденокарциному легкого и плоскоклеточный рак легкого, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка или желудочно-кишечного тракта, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы (включая метастатический рак молочной железы), рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, внутриматочную или маточную карциному, карциному слюнных желез, рак почки, рак простаты, рак щитовидной железы, карциному печени, анальную карциному, карциному полового члена, рак яичек, рак пищевода, опухоли желчных путей, а также рак головы и шеи.

В определенных вариантах осуществления, рак представляет собой рак мозга, легкого, толстой кишки, эпидермоида, плоских клеток, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, груди, головы, шеи, почки, печень, яичника, простаты, колоректальный рак, матки, ректальный рак, пищевода, яичка, гинекологический рак, рак щитовидной железы, меланому, гематологические злокачественные опухоли, такие как острый миелоидный лейкоз, множественную миелому, хроническую миелоидную лейкемию, лейкоз миелоидных клеток, глиому, саркому Капоши или любой другой тип солидных опухолей или жидких опухолей. В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой метастатический рак. В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой колоректальный рак. В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой рак толстой кишки.

В различных вариантах осуществления, соединения формулы (I) и родственных формул показывают IC50 для связывания с IRAK меньше чем приблизительно 5 мкМ, предпочтительно меньше чем приблизительно 1 мкМ и даже более предпочтительно меньше чем приблизительно 0,100 мкМ.

Способ настоящего изобретения можно осуществлять или in-vitro или in-vivo. Восприимчивость конкретной клетки к обработке соединениями согласно настоящему изобретению можно в частности определить in-vitro испытаниями, либо в процессе исследования, либо при клиническом применении. Обычно, культуру клеток смешивают с соединением согласно настоящему изобретению при различных концентрациях в течение периода времени, который является достаточным для обеспечения ингибирования IRAK активности активными агентами, обычно от приблизительно одного часа до одной недели. In-vitro обработку можно осуществлять, применяя культивируемые клетки из образца биопсии или клеточной линии.

Реципиент или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, виду приматов, в частности людям; грызунам, включая мышей, крыс и хомяков; кроликам; лошадям, коровам, собакам, кошкам и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, включая модель для лечения заболевания человека.

Для обнаружения пути передачи сигнала и для детекции взаимодействий между различными путями передачи сигнала, ряд ученых разработали подходящие модели или модельные системы, например, модели клеточных культур и модели трансгенных животных. Для определения определенных стадий каскада передачи сигнала, взаимодействующие соединения можно применять для того, чтобы модулировать сигнал. Соединения согласно настоящему изобретению можно также применять в качестве реагентов для исследования IRAK-зависимых путей передачи сигнала в животных моделях и/или моделях клеточных культур или при клинических заболеваниях, приведенных в настоящей заявке.

Более того, последующие идеи настоящего изобретения, касающиеся применения соединений согласно формуле (I) и их производных для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или контроля, считают действующими и применимыми без ограничений на применение соединения для ингибирования IRAK активности, если это целесообразно.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений согласно формуле (I) и/или их физиологически приемлемых солей для профилактического или терапевтического лечения и/или контроля заболеваний, которые вызваны, опосредованы и/или прогрессируют за счет IRAK активности. Более того, настоящее изобретение относится к применению соединений согласно формуле (I) и/или их физиологически приемлемых солей для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или контроля заболеваний, которые вызваны, опосредованы и/или прогрессируют за счет IRAK активности. В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к применению соединения согласно формуле I или его физиологически приемлемых солей для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения IRAK-опосредованного заболевания.

Более того, соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли можно применять в качестве промежуточных соединений для получения дополнительных активных агентов лекарственных средств. Лекарственное средство предпочтительно получают нехимическим способом, например, смешением активного ингредиента, по меньшей мере, с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательным веществом, и необязательно в сочетании с одним или более другими активными веществами в подходящей лекарственной форме.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению можно вводить перед или после возникновения заболевания, один или несколько раз, действуя в качестве терапии. Приведенные выше соединения и медицинские продукты изобретательского применения в частности применяют для терапевтического лечения. Терапевтически релевантный эффект ослабляет, до некоторой степени, один или более симптомов заболевания, или возвращает в нормальное состояние, или частично, или полностью, один или более физиологических или биохимических параметров, связанных с или вызванных заболеванием или патологическим состоянием. Контроль считают видом лечения при условии, что соединения вводят через четкие интервалы, например, для того чтобы стимулировать реакцию и полностью ликвидировать патогены и/или симптомы заболевания. Можно применять или одно соединение или различные соединения. Способы настоящего изобретения можно также применять для снижения вероятности развития заболевания или даже прекращения возникновения заболеваний, связанных с IRAK активностью, заранее или для лечения возникающих и продолжающихся симптомов.

В контексте настоящего изобретения, профилактическое лечение является желательным, если субъект обладает любыми предпосылками для приведенных выше физиологических или патологических заболеваний, таких как наследственная склонность, генетический дефект или ранее невылеченное заболевание.

Более того, настоящее изобретение относится к лекарственному средству, содержащему, по меньшей мере, одно соединение согласно настоящему изобретению и/или их фармацевтически приемлемые производные, соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к лекарственному средству, содержащему, по меньшей мере, одно соединение согласно настоящему изобретению и/или его физиологически приемлемые соли.

ʺЛекарственное средствоʺ в контексте настоящего изобретения представляет собой любой агент в области медицины, который содержит одно или более соединений формулы (I) или их препаратов (например, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав), и их можно применять для профилактики, терапии, при наблюдении или медицинской реабилитации пациентов, которые страдают от заболеваний, которые связаны с IRAK активностью, таким образом, что патогенное изменение общего состояния или состояния конкретных областей организма можно фиксировать, по меньшей мере, временно.

В различных вариантах осуществления, активный ингредиент можно вводить отдельно или в комбинации с другими терапиями. Синергетический эффект можно достигать, применяя более одного соединения в фармацевтической композиции, т.е. соединение формулы (I) комбинируют, по меньшей мере, с другим агентом в качестве активного ингредиента, которое представляет собой или другое соединение формулы (I) или соединение отличного структурного остова. Активные ингредиенты можно применять или одновременно или последовательно.

Включенными в настоящее изобретение являются способы лечения, в которых, по меньшей мере, одну химическую молекулу, относящуюся к настоящему изобретению, вводят в комбинации с противовоспалительным агентом. Противовоспалительные агенты включают, но не ограничиваются НПВП, неспецифические и COX-2 специфические ингибиторы циклооксигеназы, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, антагонисты фактора некроза опухолей (TNF), иммунодепрессанты и метотрексат.

Примеры НПВП включают, но не ограничиваются, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксен натрия, диклофенак, комбинации диклофенака натрия и мизопростола, сулиндак, оксапрозин, дифлуниаз, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофен кальция, кетопрофен, набуметон натрия, сульфасалазин, толметин натрия и гидроксихлорохин. Примеры НПВП также включают ингибиторы СОХ-2, такие как целекоксиб, валдекоксиб, люмиракоксиб и/или эторикоксиб.

В некоторых вариантах осуществления, противовоспалительный агент представляет собой салицилат. Салицилаты включают, не ограниваясь, ацетилсалициловую кислоту или аспирин, салицилат натрия и салицилат холина и магния.

Противовоспалительный агент может также представлять собой кортикостероид. Например, кортикостероид может представлять собой кортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизолонфосфат натрия или преднизон.

В дополнительных вариантах осуществления противовоспалительный агент представляет собой соединение золота, такое как тиомалат золота натрия или ауранофин.

Настоящее изобретение также включает варианты осуществления, в которых противовоспалительный агент представляет собой метаболический ингибитор, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, такой как метотрексат или ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, такой как лефлуномид.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к комбинациям, в которых, по меньшей мере, одно противовоспалительное соединение представляет собой анти-моноклональное антитело (такое как экулизумаб или пекселизумаб), TNF антагонист, такой как энтанерцепт или инфликсимаб, который представляет собой анти-TNF альфа моноклональное антитело.

Еще другие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к комбинациям, в которых, по меньшей мере, один активный агент представляет собой иммунодепрессантное соединение, такое как иммунодепрессантное соединение, выбранное из метотрексата, лефлуномида, циклоспорина, такролимуса, азатиоприна и микофенолата мофетила.

Описанные соединения формулы I можно вводить в комбинации с другими известными терапевтическими агентами, включая противораковые агенты. Как применяют в настоящем изобретении, термин "противораковый агент" относится к любому агенту, который вводят пациенту с раком для целей лечения рака.

Противораковое лечение, определенное выше, можно применять в качестве монотерапии, или оно может включать, в добавление к описанным в настоящем изобретении соединениям формулы I, обычную хирургию или радиотерапию или медицинскую терапию. Данная медицинская терапия, например, химиотерапия или направленная терапия, может включать один или более, но предпочтительно один, из следующих противоопухолевых агентов:

Алкилирующие агенты: такие как альтретамин, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан, тозилат, ломустин, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, мехлорэтамин, карбоквон, апазиквон, фотемустин, глюфосфамид, палифосфамид, пипроброман, трофосфамид, урамустин, TH-302⁴, VAL-083⁴;

Соединения платины: такие как карбоплатина, цисплатина, эптаплатина, гидрат мириплатины, оксалиплатина, лобаплатина, недаплатина, пикоплатина, сатраплатина;

Агенты, изменяющие структуру ДНК: такие как амрубицин, бизантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трабектедин, клофарабин; амсакрин, бросталлицин, пиксантрон, ларомустин^1,3;

Ингибиторы топоизомеразы: такие как этопозид, иринотекан, разоксан, собузоксан, тенипозид, топотекан; амонафид, белотекан, ацетат эллиптиния, ворелоксин;

Агенты, изменяющие микротрубочки: такие как кабазитаксел, доцетаксел, эрибулин, иксабепилон, паклитаксел, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, винфлунин; фосбретабулин, тезетаксел;

Антиметаболиты: такие как аспарагиназа³, азацитидин, левофлатин кальция, капецитабин, кладрибин, цитарабин, эноцитабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, пралатрексат, азатиоприн, тиогуанин, кармофур; доксифлуридин, элацитарабин, ралтитрекс, сапацитабин, тегафур^2,3, триметрексат;

Противораковые антибиотики: такие как блеомицин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, левамизол, милтефозин, митомицин С, ромидепсин, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин, зорубицин, даунуробицин, пликсамицин; акларубицин, пепломицин, пирарубицин;

Гормоны/антагонисты: такие как абареликс, абиратерон, бикалутамид, бузерелин, калустерон, хлортрианизен, дегареликс, дексаметазон, эстрадиол, флуокортолон, флуоксиместерон, флутамид, фульвестрант, гозерелин, гистрелин, леупрорелин, мегестрол, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, преднизолон, ралоксифен, тамоксифен, тиротропин альфа, торемифен, трилостан, трипторелин, диэтилстилбестрол; аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, эртеронел, энзалутамид^1,3;

Ингибиторы ароматазы: такие как аминоглютетимид, анастрозол, эксеместан, фадрозол, летрозол, тестолактон; форместан;

Низкомолекулярные ингибиторы киназ: такие как кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, сунитиниб, вандетаниб, вемурафениб, бозутиниб, гефитиниб, акситиниб; афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, энзастаурин, нинтаданиб, ленватиниб, линифаниб, линзиниб, маситиниб, мидостаурин, мотэсаниб, нератиниб, орантиниб, перифозин, понанитиб, радотиниб, регосертиб, типифарниб, тивантиниб, тивозаниб, аланинат бриваниба, цедираниб, апатиниб⁴, S-малат кабозантиниба^1,3, ибрутиниб^1,3, икотиниб⁴, бупарлизиб², ципатиниб⁴, кобиметиниб^1,3, иделализиб^1,3, федратиниб¹, XL-647⁴;

Фотосенсибилизаторы: такие как метоксален³; порфимер натрия, талапорфин, темопорфин;

Антитела: такие как алемтузумаб, безилезомаб, брентуксимаб ведотин, цитуксимаб, денозумаб, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, бевацизумаб, пертузумаб^2,3; катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, залутумумаб, занолимумаб, матузумаб, далотузумаб^1,2,3, онартузумаб^1,3, ракотумомаб¹, табалумаб^1,3, EMD-525797⁴, ниволумаб^1,3;

Цотокины: такие как альдеслейкин, интерферон альфа², интерферон альфа2a³, интерферон альфа2b^2,3; целмолейкин, тазонермин, тецелейкин, опрелейкин^1,3, рекомбинантный интерферон бета-1a⁴;

Конъюгаты лекарственных средств: такие как денилейкиндифтитокс, ибритумомабтиуксетан, йобенгуан I123, преднимустин, трастузумаб эмтанзин, эстрамустин, гемтузумаб, озогамицин, афлиберцепт; цинтредекин безудотокс, эдотреотид, инотузумаб озогамицин, наптумомаб эстафенатокс, опортузумаб монатокс, технеций (99mTc) арцитумомаб^1,3, винтафолид^1,3;

Вакцины: такие как сипулеуцел³; витеспен³, эмепепимут-S³, онкоVAX⁴, риндопепимут³, troVax⁴, MGN-1601⁴, MGN-1703⁴; и

Прочие: алитретиноин, бексаротин, бортезомиб, эверолимус, ибандроновая кислота, имиквимод, леналидомид, лентинан, метирозин, мифамуртид, памидроновая кислота, пегаспаргаза, пентостатин, сипулеуцел³, сизофиран, тамибаротен, темсиролимус, талидомид, третиноин, висмодегиб, золедроновая кислота, вориностат; целекоксиб, циленгитид, энтиностат, этанидазол, ганетеспиб, идроноксил, инипариб, иксазомиб, лонидамин, ниморазол, панобиностат, перетиноин, плитидепсин, помалидомид, прокодазол, ридафоролимус, тазквинимод, телотристат, тималфазин, тирапазамин, тозедостат, трабедерсен, убенимекс, валсподар, гендицин⁴, пицибанил⁴, реолизин⁴, гидрохлорид ретазпимуцина^1,3, требананиб^2,3, вирулизин⁴, карфилзомиб^1,3, эндостатин⁴, иммукотел⁴, белиностат³, MGN-1703⁴.

(¹ предл. INN (предполагаемые международные непатентованные названия); ² рек. INN (рекомендованные международные непатентованные названия); ³ USAN (наименование препарата по справочнику национальных непатентованных названий США); ⁴ не INN).

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к набору, состоящему из отдельных упаковок эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси в любых соотношениях, и необязательно, эффективного количества дополнительного активного ингредиента. Набор содержит подходящие контейнеры, такие как коробки, отдельные флаконы, пакеты или ампулы. Набор может, например, содержат отдельные ампулы, причем каждая содержит эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси в любых соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного ингредиента в растворенной или лиофилизированной форме.

Как применяют в настоящем изобретении, термины ʺлечениеʺ и ʺлечитьʺ относятся к обращению, облегчению, задержке возникновения или ингибированию прогрессирования заболевания или расстройства, или одного или более их симптомов, как описано в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления, терапию осуществляют после развития одного или более симптомов. В других вариантах осуществления, терапию осуществляют в отсутствии симптомов. Например, терапию осуществляют на восприимчивом индивиде перед возникновением симптомов (например, в свете истории симптомов и/или в свете генетических или других факторов восприимчивости). Терапию также продолжают после устранения симптомов, например, предотвращая или отсрочивая их рецидив.

Соединения и композиции, согласно способу настоящего изобретения, вводят, применяя любое количество и любой путь введения, эффективный для лечения или снижения тяжести заболевания, приведенного выше. Точное требуемое количество будет изменяться от субъекта к субъекту, в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного агента, пути его введения и подобных. Соединения настоящего изобретения предпочтительно формулируют в виде единичной лекарственной формы для простоты введения и однородности дозирования. Выражение "единичная лекарственная форма", как применяют в настоящем изобретении, относится к физически дискретной единице агента, подходящей для пациента, которого подвергают лечению. Однако ясно, что суммарное дневное количество соединений и композиций настоящего изобретения будет определять лечащий врач по результатам тщательной медицинской оценки. Конкретная величина эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от ряда факторов, включая заболевание, которое лечат, и тяжесть заболевания; активность конкретного применяемого соединения; конкретную применяемую композицию; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента; время введения, путь введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, применяемые в комбинации или совместно с конкретным применяемым соединением, и подобных факторов, хорошо известных в медицинской области техники.

Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения можно вводить людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонально, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или назального спрея, или подобными, в зависимости от тяжести инфекции, которую лечат. В определенных вариантах осуществления, соединения настоящего изобретения вводят перорально или парентерально при величинах доз от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг и предпочтительно от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг, веса тела субъекта в день, один или более раз в день, получая требуемый терапевтический эффект.

В определенных вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и родственных формул и другого активного ингредиента зависит от ряда факторов, включая, например, возраст и вес животного, точное заболевание, которое требует лечения, и его тяжесть, свойства состава и способ введения, и, в конечном счете, определяется лечащим врачом или ветеринаром. Однако эффективного количества соединения обычно находится в диапазоне от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в день и в частности обычно в диапазоне от 1 до 10 мг/кг веса тела в день. Таким образом, фактическое количество в день для взрослого млекопитающего, весящего 70 кг, обычно составляет 70-700 мг, где данное количество можно вводить в виде отдельной дозы в день или обычно в виде серии поддоз (таких как, например, две, три, четыре, пять или шесть) в день, так что суммарная дневная доза является такой же. Эффективного количества соли или сольвата или его физиологически функционального производного можно определить в виде доли эффективного количество самого соединения.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтические составы можно вводить в виде единиц дозирования, которые содержат заранее определенное количество активного ингредиента на единицу дозирования. Данная единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, особенно предпочтительно от 5 мг до 100 мг, соединения согласно настоящему изобретению, в зависимости от заболевания, которое лечат, способа введения и возраста, веса и состояния пациента, или фармацевтические составы можно вводить в виде единиц дозирования, которые содержат заранее определенное количество активного ингредиента на единицу дозирования. Предпочтительные единичные лекарственные составы представляют собой составы, которые содержат дневную дозу или поддозу, как указано выше, или их соответствующую долю активного ингредиента. Более того, фармацевтические составы данного типа можно получить, применяя способ, который обычно является известным в фармацевтической области техники.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В добавление к активному соединению, жидкие лекарственные формы необязательно содержат инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, воду или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое масло, арахисовое, кукурузное, ростковое, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут также содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы.

Инъецируемые препараты, например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии формулируют согласно известной области техники, применяя подходящие диспергаторы или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный инъецируемые препараты также представляют собой стерильный инъецируемый раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых сред и растворителей, которые можно применять, есть вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жирные масла общепринято применяют в качестве растворителя или суспендирующей смеси. Для данной цели можно применять любое безвкусное жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, применяют в получении инъецируемых препаратов.

Инъецируемые составы можно стерилизовать, например, фильтрацией через фильтр, задерживающий бактерии, или включением стерилизующих агентов в виде стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде перед применением.

Для того чтобы продлить действие соединений настоящего изобретения, часто желательно замедлять поглощение соединения после подкожной или внутримышечной инъекции. Это достигают применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с низкой растворимостью в воде. Затем, скорость поглощения соединения зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное поглощение парентерально вводимой формы соединения достигают растворением или суспендированием соединения в масляной среде. Инъецируемые депо формы получают созданием микроинкапсулированного матрикса соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения к полимеру и свойств конкретного применяемого полимера, можно контролировать скорость высвобождения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депо инъецируемые составы также получают включением соединения в липосомы или микроэмульсии, которые являются совместимыми с тканями тела.

Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получить смешением соединений настоящего изобретения с подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, который является твердым при температуре окружающей среды, но жидким при температуре тела и, следовательно, плавится в полости прямой кишки или влагалища и высвобождает активное соединение.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В данных твердых лекарственных формах, активное соединение смешивают, по меньшей мере, с одним инертным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция и/или a) наполнителем или сухим разбавителем, таким как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол и кремниевая кислота, b) связующими, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, c) увлажнителями, такими как глицерин, d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин, f) ускорителями поглощения, такими как соединения четвертичного аммония, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат кальция, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма также необязательно включает буферные агенты.

Твердые композиции аналогичного типа также применяют в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, применяя такие вспомогательные вещества, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобные. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытием и оболочкой, таким как энтеросолюбильные покрытия и другие виды покрытия, хорошо известные в области фармацевтического формулирования. Они необязательно содержат агенты, придающие непрозрачность и могут также быть такого состава, что они высвобождают активный ингредиент (ингредиенты) только или предпочтительно в определенной части кишечника, необязательно, замедленным способом. Примеры заливочных композиций, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции аналогичного типа также применяют в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, применяя такие вспомогательные вещества, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобные.

Активные соединения могут также быть в микроинкапсулированной форме с одним или более вспомогательными веществами, как приводится выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия, контролирующие высвобождение, и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтического формулирования. В данных твердых лекарственных формах активное соединение можно смешивать, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Данные лекарственные формы также содержат, как в обычной практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие агенты для таблеток и другие агенты для получения таблеток, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы необязательно также содержат буферные агенты. Они необязательно содержат агенты, придающие непрозрачность и могут также быть такого состава, что они высвобождают активный ингредиент (ингредиенты) только или предпочтительно в определенной части кишечника, необязательно, замедленным способом. Примеры заливочных композиций, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски.

Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединений настоящего изобретения включают мази, пасты, крема, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляторы или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, при необходимости. Офтальмический состав, ушные капли и капли для глаз также предполагаются включенными в объем настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предполагает применение трансдермальных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом обеспечения контролируемой доставки соединения в теле. Данные лекарственные формы можно получить растворением или диспергированием соединения в подходящей среде. Агенты, улучшающие поглощение, можно также применять для усиления потока соединения через кожу. Скорость можно контролировать или обеспечением мембраны, контролирующей скорость, или диспергированием соединения в полимерном матриксе или геле.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу ингибирования IRAK активности в биологическом образце, включающему стадию контакта указанного биологического образца с соединением настоящего изобретения или композицией, содержащей указанное соединение.

Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности IRAK или ее мутанта в биологическом образце положительным способом, включающему стадию контакта указанного биологического образца с соединением настоящего изобретения или композицией, содержащей указанное соединение.

Соединения настоящего изобретения являются пригодными in-vitro в качестве уникальных инструментов для понимания биологической роли IRAK, включая оценку многих факторов, которые, как предполагается, влияют и находятся под влиянием продуцирования IRAK и взаимодействия IRAK. Настоящие соединения являются также пригодными в разработке других соединений, которые взаимодействуют с IRAK, поскольку настоящие соединения дают важную информацию о связи структура-активность (SAR), которая облегчает их разработку. Соединения настоящего изобретения, которые связываются с IRAK, можно применять в качестве реагентов для детекции IRAK в живых клетках, фиксированных клетках, в биологических жидкостях, в гомогенатах тканей, в очищенных природных биологических материалах и т.д. Например, пометив данные соединения, можно обнаружить клетки, экспрессирующие IRAK. Кроме того, на основе их способности связываться с IRAK, соединения настоящего изобретения можно применять в in-situ прокрашивании, FACS (сортировка клеток с активированной флуоресценцией), электрофорезе в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (ДНС-ПААГ), ELISA (иммуноферментном анализе) и т.д., очистке ферментов, или в очистке клеток, экспрессирующих IRAK, в пермеабилизированных клетках. Соединения настоящего изобретения можно также применять в качестве коммерческих агентов для различных медицинских исследований и диагностических применений. Данное применение может включать, но не ограничивается: применение в качестве калибровочного стандарта для количественного определения активностей потенциальных ингибиторов IRAK в ряде функциональных анализов; применение в качестве блокирующих агентов в случайном скрининге соединений, т.е. при поиске новых семейств IRAK лигандов, соединения можно применять для блокирования выведения заявленных в настоящем изобретении IRAK соединений; применение в совместной кристаллизации с ферментом IRAK, т.е. соединения настоящего изобретения будут обеспечивать образование кристаллов соединения, связанного с IRAK, обеспечивая определение структуры соединение/фермент рентгеновской кристаллографией; другие исследования и диагностические применения, в которых предпочтительно активируется IRAK, или данную активацию в целях удобства калибруют относительно известного количества IRAK ингибитора и т.д.; применение в анализах в качестве зондов для определения экспрессии IRAK в клетках; и проявляющие анализы для детекции соединений, которые связываются с одним сайтом в качестве IRAK связывающих лигандов.

Соединения настоящего изобретения можно применять или сами и/или в комбинации с физическими измерениями для диагностики эффективности лечения. Фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и применение указанных соединений для лечения IRAK-опосредованных заболеваний представляет собой перспективный новый подход для широко спектра терапий, вызывающих непосредственное и опосредованное улучшение состояния здоровья, или у человека или у животного. Перорально биодоступные и активные новые химические молекулы настоящего изобретения улучшают удобства для пациентов и соблюдение режима для лечащих врачей.

Соединения формулы (I), их соли, изомеры, таутомеры, энантиомерные формы, диастереомеры, рацематы, производные, пролекарства и/или метаболиты характеризуются высокой специфичностью и стабильностью, низкой стоимостью получения и удобствами при манипуляции. Данные признаки образуют основу для воспроизводимого действия, где включено отсутствие перекрестной реактивности, и для надежного и безопасного взаимодействия с целевой структурой.

Термин ʺбиологический образецʺ, как применяют в настоящем изобретении, включает, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; материал биопсии, полученный из млекопитающих или их экстрактов; и кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезы или другие жидкости тела или их экстракты.

Модулирование активности IRAK или ее мутанта в биологическом образце является пригодным для ряда целей, которые являются известными специалисту в данной области техники. Примеры данных целей включают, но не ограничиваются, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и биологические анализы.

Примеры

Как показано в примерах ниже, в определенных примерных вариантах осуществления, соединения получают согласно следующим общим способам. Ясно, что хотя общие способы показывают получение определенных соединений настоящего изобретения, следующие общие способы и другие способы, известные специалисту в данной области техники можно применять для всех соединений и подклассов и типов каждого из данных соединений, как описано в настоящем изобретении.

Символы и общепринятые обозначения, применяемые в следующих описаниях способов, схем и примеров соответствуют символам и общепринятым обозначениям, применяемым в современной научной литературе, например, the Journal of the American Chemical Society или the Journal of Biological Chemistry.

Если не указано иначе, все температуры приведены в °C (градусы Цельсия).

Все реакции проводили при комнатной температуре, если не указано иначе. Все соединения настоящего изобретения получали способами, разработанными изобретателями.

¹H ЯМР регистрировали на Bruker 400 МГц спектрометре, применяя остаточный сигнал дейтерированного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги (δ) приводят в ppm относительно сигнала остаточного растворителя (δ=2,49 ppm для ¹H ЯМР в DMSO-d₆). ¹H ЯМР данные приводят следующим способом: химический сдвиг (мультиплетность, константы связывания и количество водородов). Мультиплетность сокращают следующим способом: s (синглет), d (дуплет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет), br (уширенный).

LCMS-анализ проводили в следующих условиях:

Способ: A: 0,1% TFA в H₂O, B:0,1% TFA в ACN:

Время цикла: 6,5 мин

Скорость потока: 1,0 мл/мин

Градиент: 5-95% B в течение 4,5 мин, длина волны 254 и 215 нМ.

Колонка: Waters Sunfire C18, 3,0×50мм, 3,5мкм, + ve режим

Диапазон масс: 100-900 Да

Номера соединений, применяемые в примерах ниже, соответствуют номерам соединений, приведенным выше.

Следующие сокращения относятся к сокращениям, применяемым ниже:

Ac (ацетил), BINAP (2,2'-бис(дисфенилфенил)-1,1'-бинафталин), dba (дибензилиденацетон), Bu (бутил), tBu (трет-бутил), DCE (дихлорэтан), DCM (дихлорметан), δ (химический сдвиг), DIPEA (диизопропилэтиламин), DMA (диметилацетамид), DMSO (диметилсульфоксид), DMF (N,N-диметилформамид), Dppf (1,1'-бис (дифенилфосфинферроцен), EA (этилацетат), EtOH (этанол), экв (эквивалент), g (грамм), cHex (циклогексан), HATU (гексафторфосфат N-[(диметиламино)(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)винил]-N-метилметанаммония), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), ч (час), LDA (диизопропиламин лития), LiHMDS (бис(триметилсилил)амид лития), МГц (мегагерц), МеОН (метанол), мин (мин), мл (миллилитр), ммоль (миллимол), мМ (миллимолярный), mp (температура плавления), МС (масс-спектрометрия), ЯМР (ядерный магнитный резонанс), O/N (в течение ночи), PBS (фосфатно-солевой буферный раствор), SNAP (колонка с силикагелем), RT (комнатная температура), TEA (триэтиламин), TFA (трифторуксусная кислота), THF (тетрагидрофуран), ТСХ (тонкослойная хроматография).

В общем, соединения согласно формуле (I) и родственных формул настоящего изобретения можно получить из легкодоступных исходных соединений. Если данные исходные соединения не имеются в продаже, их можно получить стандартными способами получения. В общем, пути получения для любого конкретного соединения формулы (I) и родственных формул будут зависеть от конкретных заместителей каждой молекулы, причем данные факторы известны специалисту в данной области техники. Следующие общие способы, описанные в настоящем изобретении ниже в примерах, можно применять для получения соединений формулы (I) и родственных формул. Условия реакций, показанные на следующих схемах, такие как температуры, растворители или реагенты, приведены только в качестве примеров и не являются ограничивающими. Ясно, что когда указаны стандартные или предпочтительные экспериментальные условия (т.е. температуры, продолжительность реакций, моли реагентов, растворители и т.д.), другие экспериментальные условия можно также применять, если не указано иначе. Оптимальные условия реакций могут изменяться в зависимости от конкретных применяемых реагентов или растворителей, но данные условия может определить специалист в данной области техники, применяя стандартные способы оптимизации. Для всех способов защиты и деблокирования, смотри Philip J. Kocienski, in ʺProtecting Groupsʺ, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene и Peter G. M. Wuts в ʺProtective Groups in Organic Synthesisʺ, Wiley Interscience, 3^ее издание 1999.

¹H ЯМР регистрировали на Bruker 400 МГц спектрометре, применяя остаточный сигнал дейтерированного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги (δ) приводят в ppm относительно сигнала остаточного растворителя (δ=2,49 ppm для ¹H ЯМР в DMSO-d₆). ¹H NMR данные приводят следующим способом: химический сдвиг (мультиплетность, константы связывания и количество водородов). Мультиплетность сокращают следующим способом: s (синглет), d (дуплет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет), br (уширенный).

LCMS-анализ проводили в следующих условиях:

Способ: A: 0,1% TFA в H₂O, B:0,1% TFA в ACN:

Время цикла: 6,5 мин

Скорость потока: 1,0 мл/мин

Градиент: 5-95% B в течение 4,5 мин, длина волны 254 и 215 нМ.

Колонка: Waters Sunfire C18, 3,0×50мм, 3,5мкм, + ve режим

Диапазон масс: 100-900 Да

Схема 1

Промежуточные соединения:

метиловый эфир 6-(1-трет-бутоксикарбонил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1b)

Смесь метилового эфира 6-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (4940 мг; 22,87 ммоль; 1,00 экв.), трет-бутилового эфира 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-карбоновой кислоты (7399 мг; 25,15 ммоль; 1,10 экв.), карбоната калия (3476 мг; 25,15 ммоль; 1,10 экв.) в диоксане (130 мл) и воде (13 мл) дегазировали, затем к ней добавляли три-трет-бутилфосфан палладия (584 мг; 1,14 ммоль; 0,05 экв.), и смесь перемешивали при 40°C в течение 24 часов. LC-MS показало чистое требуемое соединение. Реакционный раствор разбавляли EA (100 мл), промывали соляным раствором (100 мл X2), сушили, упаривали, и полученный в результате остаток обрабатывали эфиром. Выпавший твердый остаток фильтровали, получая 5500 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка. Выход 79%. LC-MS (M+1): 304.

метиловый эфир 6-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1c)

К раствору метилового эфира 6-(1-трет-бутоксикарбонил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (5500 мг; 18,13 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле (30 мл) добавляли 4,0M HCl в диоксане (36,266 мл; 145,06 ммоль; 8,00 экв.) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. LC-MS показала завершение реакции. Реакционный раствор разбавляли EA (30 мл), фильтровали, и собранный твердый остаток растворяли в воде (50 мл). Добавляли карбонат натрия (5765 мг; 54,40 ммоль; 3,00 экв.), перемешивали в течение 1 час при комнатной температуре, фильтровали и собирали, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (2500 мг). Выход 68%. LC-MS (M+1): 204.

метиловый эфир 6-[1-(6-аминогексил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты (1d)

Смесь метилового эфира 6-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1000 мг; 4,92 ммоль; 1,00 экв.), 6-трет-бутоксикарбониламиногексилового эфира метансульфокислоты (1599 мг; 5,41 ммоль; 1,10 экв.) и Cs₂CO₃ (1763 мг; 5,41 ммоль; 1,10 экв.) в DMF (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 часов. LC-MS показала требуемое соединение. Реакцию охлаждали, разбавляли водой (50 мл), экстрагировали DCM (100 мл X2), и органический слой промывали соляным раствором и сушили, получая остаток в виде метилового эфира 6-[1-(6-трет-бутоксикарбониламиногексил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты. К продукту выше добавляли метанол (6 мл) и 4,0M хлороводородную кислоту в диоксане (6,15 мл; 24,61 ммоль; 5,00 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, и остаток растворяли в воде (10 мл), промывали EA (10 мл X2). Органический слой выбрасывали, и к водному слою добавляли карбонат натрия (1304 мг; 12,30 ммоль; 2,50 экв.). Смесь экстрагировали DCM (100 мл X2), органические слои объединяли, промывали соляным раствором (20 мл), сушили над MgSO₄, и растворитель упаривали, получая 1310 мг заявленного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого остатка. Выход 88%. LC-MS (M+1): 303.

метиловый эфир 6-[1-(6-{[1-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-4-нитро-1H-пиразол-3-карбонил]амино}гексил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты (1e)

Смесь трет-бутилового эфира 4-(3-карбокси-4-нитропиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты лития (490,00 мг; 1,42 ммоль; 1,00 экв.), HATU (1317 мг, 3,47 ммоль, 1,2 экв.) и диизопропилэтиламина (0,31 мл; 1,77 ммоль; 1,25 экв.) в DMF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли метиловый эфир 6-[1-(6-аминогексил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты (385,10 мг; 1,27 ммоль; 0,90 экв.), и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли, добавляли воду (40 мл), экстрагировали DCM (100 X2), и органический слой промывали водным 5% NaHCO₃, затем соляным раствором. Растворитель удаляли, и неочищенный продукт очищали SNAP колонкой (100 г, элюировали 20-100% EA в гексане), получая заявленное в заголовке соединение (210 мг, выход 23%). LC-MS (M+1): 625.

метиловый эфир 6-[1-(6-{[4-амино-1-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}гексил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты (1f)

К раствору метилового эфира 6-[1-(6-{[1-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-4-нитро-1H-пиразол-3-карбонил]амино}гексил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты (450,00 мг; 0,72 ммоль; 1,00 экв.) в 40 мл метанола добавляли 10% Pd/C 280 мг (влажный). Смесь помещали на смеситель Парра при 50 пси в течение 2 часов при комнатной температуре, катализатор отфильтровывали, и растворитель удаляли, получая остаток в виде заявленного в заголовке соединения, который непосредственно применяли в реакции следующей стадии. LC-MS (M+1): 595.

6-[1-(6-{[4-Амино-1-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}гексил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксилат лития (1g)

Смесь 6-[1-(6-{[4-амино-1-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}гексил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксилата лития (428 мг; 0,72 ммоль; 1,00 экв.), гидрата гидроксида лития (60 мг; 1,44 ммоль; 2,00 экв.) в THF (2 мл)и воде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. LC-MS показала завершение реакции. Растворитель удаляли, и остаток применяли непосредственно в реакции следующей стадии. LC-MS (M+1): 580.

Пример 1: трет-бутил 4-{13,20-диоксо-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-16-ил}пиперидин-1-карбоксилат (26)

Смесь 6-[1-(6-{[4-амино-1-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}гексил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксилата лития (422 мг; 0,72 ммоль; 1,00 экв.), диизопропилэтиламина (0,27 мл; 1,51 ммоль; 2,10 экв.) в DCM (50 мл) добавляли к 3-[хлор-(2-оксооксазолидин-3-ил)фосфорил]оксазолидин-2-ону (219 мг; 0,86 ммоль; 1,20 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Добавляли DIEPA (0,05 мл) и 3-[хлор-(2-оксооксазолидин-3-ил)фосфорил]оксазолидин-2-он (50 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение следующих 17 часов до завершения реакции по LC-MS. Добавляли DCM (20 мл) и воду (20 мл). Реакцию экстрагировали, и органический слой упаривали. Полученный остаток (10 мг) очищали, получая соединение 1. LC-MS (M+1): 563.

¹H NMR (400 МГц, метанол-d4) δ 9,22 (д, J=0,7 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,01 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,96 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=7,7, 1,0 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=7,8, 1,0 Гц, 1H), 4,57-4,44 (м, 1H), 4,38-4,17 (м, 4H), 3,52-3,35 (м, 2H), 3,02 (с, 2H), 2,29-1,91 (м, 6H), 1,89-1,70 (м, 4H), 1,63 (кв, J=6,5 Гц, 2H), 1,51 (с, 9H).

Пример 2 16-(пиперидин-4-ил)-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-13,20-дион (16)

Соединение из примера 1 (0,72 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл), и к нему добавляли хлороводородную кислоту (1,80 мл; 7,20 ммоль; 10,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов до завершения. Растворитель удаляли, и остаток растворяли в DMSO, который затем очищали препаративной ВЭЖХ, получая требуемое соединение (80 мг, выход 24%). LC-MS (M+1): 463.

Схема 2:

Пример 3 6-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-13,20-дион (17)

Раствор 16-(пиперидин-4-ил)-4,5,12,15,16,19,25-Гептаазатетрацикло [19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-13,20-диона (пример 2, 8,00 мг; 0,02 ммоль; 1,00 экв.) растворяли в THF (0,5 мл), и к нему добавляли диизопропилэтиламин (0,01 мл; 0,04 ммоль; 2,50 экв.) и метансульфонилхлорид (2,58 мг; 0,02 ммоль; 1,30 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут до завершения, как показано LC-MS. Растворитель упаривали, и остаток очищали ВЭЖХ (20-60% ацетонитрил и вода, содержащая 0,1% аммиака), получая 5 мг белого твердого остатка. LC-MS (M+1): 541

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,78 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,70-8,62 (м, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,12-7,98 (м, 2H), 7,89 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=20,8, 7,8 Гц, 1H), 4,47 (т, J=11,2 Гц, 1H), 4,21 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,72 (д, J=11,9 Гц, 2H), 3,10 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,14 (м, 6H), 1,75-1,63 (м, 4H), 1,50 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,26 (с, 2H).

Пример 4 16-[1-(2,2-дифторциклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил]-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-13,20-дион (18)

К раствору 2,2-дифторциклопропанкарбоновой кислоты (8,97 мг; 0,07 ммоль; 2,00 экв.) в DMF (0,5 мл) добавляли HATU (17,47 мг; 0,05 ммоль; 1,25 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли диизопропилэтиламин (0,01 мл; 0,06 ммоль; 1,50 экв.) и 16-(пиперидин-4-ил)-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-13,20-дион (пример 2, 17 мг; 0,04 ммоль; 1,00 экв.), и смесь перемешивали в течение следующего 1 часа. LC-MS показала завершение реакции, и продукт очищали препаративной ВЭЖХ (9 мг, выход 50%). LC-MS (M+1): 567.

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,83-12,65 (м, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,65 (дт, J=13,2, 6,3 Гц, 1H), 8,41-8,28 (м, 1H), 8,13-7,95 (м, 2H), 7,95-7,71 (м, 2H), 4,63 (с, 1H), 4,48 (д, J=13,4 Гц, 1H), 4,21 (т, J=7,5 Гц, 3H), 3,25-3,5 (м, 4H), 2,91 (кв, J=12,7 Гц, 1H), 2,13 (д, J=9,7 Гц, 3H), 2,01-1,75 (м, 4H), 1,68 (с, 4H), 1,55-1,41 (м, 2H).

Пример 5 N-циклопропил-4-{13,20-диоксо-4,5,12,15,16,19,25-

гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-16-ил}пиперидин-1-карбоксамид (19)

Смесь 16-(пиперидин-4-ил)-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-13,20-диона (пример 2, 17 мг; 0,04 ммоль; 1,00 экв.), диизопропилэтиламина (0,01 мл; 0,06 ммоль; 1,50 экв.) и изоцианатоциклопропана (6. мг; 0,07 ммоль; 2,00 экв.) в DMF (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения (LC-MS), реакцию очищали препаративной ВЭЖХ, получая 11 мг (белый твердый остаток) заявленного в заголовке соединения (выход 54%). LC-MS (M+1): 546.

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,77 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,63 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,02 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,92-7,75 (м, 2H), 6,64 (с, 1H), 4,48 (т, J=11,5 Гц, 1H), 4,21 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,14-3,97 (м, 3H), 2,82 (т, J=12,6 Гц, 2H), 2,22-2,01 (м, 4H), 1,98 (с, 1H), 1,91-1,76 (м, 2H), 1,69 (кв, J=7,5 Гц, 4H), 1,56-1,37 (м, 2H), 0,68-0,45 (м, 2H), 0,40 (д, J=3,2 Гц, 2H).

Пример 6 6-{1-[2-(диметиламино)этил]пиперидин-4-ил}-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-13,20-дион (23)

Смесь 16-(пиперидин-4-ил)-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-13,20-диона (пример 2, 11,00 мг; 0,02 ммоль; 1,00 экв.), диизопропилэтиламина (0,02 мл; 0,10 ммоль; 4,00 экв.), гидрохлорида (2-Хлорэтил)диметиламина (2) (8,59 мг; 0,05 ммоль; 2,00 экв.), и йодида калия в DMF (0,5 мл) перемешивали при 100°C в течение 24 часов. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (3 мг). LC-MS (M+1): 534.

¹H NMR (400 МГц, метанол-d4) δ 9,23 (с, 1H), 8,30 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,07-7,92 (м, 2H), 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,28 (т, J=7,3 Гц, 3H), 3,44 (т, J=7,7 Гц, 3H), 3,13 (д, J=12,4 Гц, 3H), 2,61 (с, 4H), 2,40-2,08 (м, 14H), 1,81 (кв, J=7,6 Гц, 5H), 1,65 (кв, J=7,0 Гц, 2H).

Пример 7 16-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-13,20-дион (22)

Смесь 16-(пиперидин-4-ил)-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-13,20-диона (пример 2, 8,00 мг; 0,02 ммоль; 1,00 экв.), диизопропилэтиламина (0,01 мл; 0,04 ммоль; 2,20 экв.) и 2-бромэтанола (2,81 мг; 0,02 ммоль; 1,30 экв.) в DMF (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем при 60°C в течение следующих 5 часов. Реакцию очищали препаративной ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (5 мг). LC-MS (M+1): 507.

¹H NMR (500 МГц, метанол-d4) δ 9,19 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,27 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,06-7,89 (м, 2H), 7,86 (дд, J=7,8, 2,3 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=7,8, 2,3 Гц, 1H), 4,58 (с, 1H), 4,34-4,18 (м, 3H), 3,74 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,40 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,18 (д, J=11,4 Гц, 2H), 2,67 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,38 (т, J=11,8 Гц, 2H), 2,18 (тд, J=15,0, 14,5, 9,8 Гц, 6H), 1,79 (п, J=7,4 Гц, 4H), 1,62 (кв, J=6,8 Гц, 2H).

Схема 3

Промежуточные соединения:

метиловый эфир 4-[(6-бромпиридин-2-карбонил)амино]-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты

Смесь 6-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (3000 мг; 14,85 ммоль; 1,00 экв.), метилового эфира 4-амино-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (2765. мг; 17,82 ммоль; 1,20 экв.), диизопропилэтиламина (6,57 мл; 37,13 ммоль; 2,50 экв.) и 3-[хлор-(2-оксооксазолидин-3-ил)фосфорил]оксазолидин-2-она (4536 мг; 17,82 ммоль; 1,20 экв.) в DCM (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию фильтровали, твердый остаток промывали водой, и затем ацетонитрилом, заявленное в заголовке соединение получали в виде белого твердого остатка. Фильтрат промывали водой, органический слой отделяли, концентрировали, промывали метанолом и собирали заявленное в заголовке соединение (объединенные порции давали продукт 5000 мг, который имел количественный выход). LC-MS (M+1): 339/341.

метиловый эфир 4-{[6-(1-трет-бутоксикарбонил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты

Реакционную смесь метилового эфира 4-{[6-(1-трет-бутоксикарбонил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (5000 мг; 13,37 ммоль), трет-бутилового эфира 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиразол-1-карбоновой кислоты (4770 мг; 16,22 ммоль; 1,10 экв.), карбоната калия (2241 мг; 16,22 ммоль; 1,10 экв.), 100 мл диоксана и 10 мл воды дегазировали. К ней добавляли три-трет-бутилфосфан палладия (376 мг; 0,74 ммоль; 0,05 экв.), и реакционную смесь перемешивали при 35°C в течение ночи. Реакцию разбавляли EA (100 мл), промывали соляным раствором, сушили и концентрировали. Белый твердый остаток, который выпадал, фильтровали, получая заявленное в заголовке соединение (5700 мг, выход 90%). LC-MS (M+1): 427.

1-метил-4-{[6-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-1H-пиразол-3-карбоксилат лития

Смесь метилового эфира 4-{[6-(1-трет-бутоксикарбонил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (2300 мг; 5,39 ммоль; 1,00 экв.), гидрата гидроксида лития (679 мг; 16,18 ммоль; 3,00 экв.) в THF (13 мл) и воде (13 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию фильтровали, и собирали 1200 мг заявленного в заголовке соединения (выход 71%). LC-MS (M+1): 313.

[3-(6-бромгексилкарбамоил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил]амид 6-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты

Смесь 1-метил-4-{[6-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-1H-пиразол-3-карбоксилата лития (100 мг; 0,31 ммоль; 1,00 экв.), BOP (172 мг; 0,38 ммоль; 1,20 экв.) и диизопропилэтиламина (0,16 мл; 0,94 ммоль; 3,00 экв.) в DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, охлаждали до 0°C и добавляли гидрохлорид 6-бромгексиламина (2) (80 мг; 0,31 ммоль; 1,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 0°C, гасили водой и фильтровали, получая 80 мг неочищенного продукта, который сушили и применяли непосредственно в следующей стадии. LC-MS (M+1): 475/477.

Пример 8 16-метил-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-13,20-дион (3)

Смесь [3-(6-бромгексилкарбамоил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил]амида 6-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (80 мг; 0,17 ммоль; 1,00 экв.) и Cs₂CO₃ (82,42 мг; 0,25 ммоль; 1,50 экв.) в DMA (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Растворитель удаляли, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение. LC-MS (M+1): 394.

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,78 (с, 1H), 9,21-9,03 (м, 1H), 8,72 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,11-7,96 (м, 2H), 7,85 (м, 2H), 4,20 (т, J=7,1 Гц, 2H), 3,95 (с, 3H), 2,12 (м, 2H), 1,67 (м, 5H), 1,50 (м, 2H).

Пример 9 15-метил-4,5,11,14,15,18,24-гептаазатетрацикло[18,3,1,1²,⁵,0¹³,¹⁷]пентакоза-1(23),2(25),3,13,16,20(24),21-гептаен-12,19-дион (2)

Смесь [3-(5-бром-пентилкарбамоил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил]амида 6-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (73 мг; 0,16 ммоль; 1,00 экв.), гидрида натрия (13 мг; 0,32 ммоль; 2,00 экв.) в DMA (5 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Растворитель удаляли, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение. LC-MS (M+1): 380.

¹H NMR (400 МГц, метанол-d4) δ 9,57 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,99-8,01 (м, 2H), 7,92 (м, 2H), 4,42-4,51 (м, 2H), 4,0 (с, 3H), 3,50 (м, 2H), 2,44 (м, 2H), 1,98-2,0 (м, 2H), 1,75-1,80 (м, 2H).

Пример 10 4-метил-4,5,10,13,14,17,23-гептаазатетрацикло[17,3,1,1²,⁵,0¹²,¹⁶]тетракоза-1(22),2(24),3,12,15,19(23),20-гептаен-11,18-дион (4)

Смесь [3-(4-хлорбутилкарбамоил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил]амида 6-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (90,00 мг; 0,22 ммоль; 1,00 экв.) и карбоната цезия (1+) (0,5) (109,46 мг; 0,34 ммоль; 1,50 экв.) в DMA (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение. LC-MS (M+1): 366.

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,20 (с, 1H), 12,36 (с, 1H), 8,57 (с, 2H), 8,44 (с, 2H), 8,06-7,97 (м, 1H), 7,95 (дд, J=7,9, 1,2 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=7,4, 1,1 Гц, 1H), 4,00 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,65 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,92-1,80 (м, 2H).

Пример 11 16-метил-4,5,12,15,16,19-гексаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-13,20-дион (1)

(6-Бромгексил)амид 1-метил-4-[3-(1H-пиразол-4-ил)бензоиламино]-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (20,00 мг; 0,04 ммоль; 1,00 экв.), диизопропилэтиламин (0,01 мл; 0,08 ммоль; 2,00 экв.) и DMA (3 мл) загружали в 10 мл СВЧ пробирку, и реакцию помещали в СВЧ реактор при 100°C на 20 мин. Реакцию очищали препаративной ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение. LC-MS (M+1): 393.

¹H NMR (400 МГц, метанол-d4) δ 11,58 (с, 1H), 8,24 (д, J=5,9 Гц, 2H), 8,07 (с, 1H), 7,88-7,70 (м, 3H), 7,57 (т, J=7,7 Гц, 1H), 4,37-4,26 (м, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,50-3,36 (м, 2H), 1,94 (м, 2H), 1,75 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 1,60 (м, 4H).

Схема 4

Промежуточные соединения:

6-трет-Бутоксикарбониламиногексиловый эфир метансульфокислоты

К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (6-гидроксигексил)карбаминовой кислоты (5000 мг; 23 ммоль; 1,00 экв.) в THF (60 мл) и диизопропилэтиламина (5,63 мл; 32,21 ммоль; 1,40 экв.) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (2,23 мл; 28,76 ммоль; 1,25 экв.) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, затем повышали до комнатной температуры в течение 1 часа. Добавляли EA (100 мл), органический слой промывали соляным раствором, сушили и концентрировали, получая желтый твердый остаток (количественный выход), который непосредственно применяли в реакции следующей стадии. LC-MS (M+1): 296.

Метиловый эфир 6-[1-(6-трет-бутоксикарбониламиногексил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты

Смесь метилового эфира 6-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1210 мг; 5,95 ммоль; 1,00 экв.) в DMF (10 мл) охлаждали до 0°C, и к ней добавляли гидрид натрия (476 мг; 11,91 ммоль; 2,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли 6-трет-бутоксикарбониламиногексиловый эфир метансульфокислоты (2287 мг; 7,74 ммоль; 1,30 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, растворитель удаляли, и остаток экстрагировали EA (30 мл X3). Органический слой промывали соляным раствором, растворитель удаляли, и остаток очищали SNAP колонкой, получая заявленное в заголовке соединение (480 мг, выход 20%). LC-MS (M+1): 403.

6-[1-(6-трет-Бутоксикарбониламиногексил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксилат лития

Смесь метилового эфира 6-[1-(6-трет-бутоксикарбониламиногексил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты (347 мг; 0,86 ммоль; 1,00 экв.), гидрата гидроксида лития (72 мг; 1,72 ммоль; 2,00 экв.) в THF (2 мл) и воде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли, получая белый твердый остаток, как требовалось, который непосредственно применяли в следующей стадии. LC-MS (M+1): 389.

Метиловый эфир 4-({6-[1-(6-аминогексил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбонил}амино)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты

К перемешиваемой смеси 6-[1-(6-трет-бутоксикарбониламиногексил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксилата лития (172 мг; 0,44 ммоль; 1,00 экв.), 3-[хлор-(2-оксооксазолидин-3-ил)фосфорил]оксазолидин-2-она (133 мг; 0,52 ммоль; 1,20 экв.) в DMF (3 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,16 мл; 0,92 ммоль; 2,10 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, и затем добавляли метиловый эфир 4-амино-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (108 мг; 0,48 ммоль; 1,10 экв.). Перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли водой (20 мл), экстрагировали DCM (40 мл X2), и органический слой промывали соляным раствором. Растворитель удаляли, получая остаток, метиловый эфир 4-({6-[1-(6-трет-бутоксикарбониламиногексил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбонил}амино)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (100 мг, выход 38,5%). LC-MS (M+1): 596. К продукту выше добавляли метанол (1 мл), затем хлористоводородную кислоту (0,65 мл; 2,62 ммоль; 6,00 экв.), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (основная) (20-70% воды в ацетонитриле), получая заявленное в заголовке соединение (65 мг, выход 27,8%). LC-MS (M+1): 496.

4-({6-[1-(6-аминогексил)-1H-пиразол-4-ил]-пиридин-2-карбонил}амино)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилат лития

Смесь метилового эфира 4-({6-[1-(6-аминогексил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбонил}амино)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (65 мг; 0,13 ммоль; 1,00 экв.), гидрата гидроксида лития (11 мг; 0,26 ммоль; 2,00 экв.) в THF (2 мл) и воде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли, получая грязно-белый твердый остаток, как требовалось, который непосредственно применяли в реакции следующей стадии. LC-MS (M+1): 482.

Пример 12 16-(оксан-4-ил)-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-13,20-дион (12)

Смесь 4-({6-[1-(6-аминогексил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбонил}амино)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилата лития (60 мг; 0,12 ммоль; 1,00 экв.), BOP (70 мг; 0,15 ммоль; 1,25 экв.) и диизопропилэтиламина (0,04 мл; 0,25 ммоль; 2,00 экв.) в DMF (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакцию очищали препаративной ВЭЖХ (основный), получая заявленное в заголовке соединение (12 мг). LC-MS (M+1): 464.

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,78 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,64 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,02 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,89-7,74 (м, 2H), 4,65-4,47 (м, 1H), 4,21 (т, J=7,1 Гц, 2H), 4,07-3,88 (м, 3H), 3,54-3,41 (м, 2H), 3,30-3,21 (2H), 2,24-1,96 (м, 5H), 1,71 (м, 4H), 1,51 (кв, J=6,5 Гц, 2H).

Пример 13: 15-(оксан-4-ил)-4,5,11,14,15,18-гексаазатетрацикло[18,3,1,1²,⁵,0¹³,¹⁷]пентакоза-1(23),2(25),3,13,16,20(24),21-гептаен-12,19-дион (6)

метиловый эфир 3-[1-(5-трет-бутоксикарбониламинопентил)-1H-пиразол-4-ил]бензойной кислоты

Смесь метилового эфира 3-(1H-пиразол-4-ил)бензойной кислоты (1000 мг; 4,95 ммоль; 1,00 экв.), 5-трет-бутоксикарбониламинопентилового эфира метансульфокислоты (1530 мг; 5,44 ммоль; 1,10 экв.) и Cs₂CO₃ (2416 мг; 7,42 ммоль; 1,50 экв.) в DMF (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Реакцию выливали в 60 мл перемешиваемой воды, выпавший белый твердый остаток фильтровали, собирая 1750 мг белого твердого остатка в качестве заявленного в заголовке соединения (выход 91,3%). LC-MS (M+1): 388.

3-[1-(5-трет-бутоксикарбониламинопентил)-1H-пиразол-4-ил]бензоат лития

Реакционную смесь метилового эфира 3-[1-(5-трет-бутоксикарбониламинопентил)-1H-пиразол-4-ил]бензойной кислоты (1500 мг; 3,87 ммоль; 1,00 экв.), гидрата гидроксида лития (324 мг; 7,74 ммоль; 2,00 экв.) в THF (8 мл) и воде (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем при 40°C в течение 3 часов. Смесь добавляли к 10 мл воды и 10 мл EA. Органический слой отделяли, водный слой упаривали. Полученный остаток сушили, получая заявленное в заголовке соединение, которое непосредственно применяли в реакции следующей стадии. LC-MS (M+1): 374.

метиловый эфир 4-{3-[1-(5-трет-бутоксикарбониламинопентил)-1H-пиразол-4-ил]бензоиламино}-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 3-[1-(5-трет-бутоксикарбониламинопентил)-1H-пиразол-4-ил]бензоата лития (220,00 мг; 0,58 ммоль; 1,00 экв.) и метилового эфира 4-амино-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (156,74 мг; 0,70 ммоль; 1,20 экв.) в DCM 4 мл добавляли этилдиизопропиламин (0,21 мл; 1,16 ммоль; 2,00 экв.), затем 3-[хлор-(2-оксооксазолидин-3-ил)фосфорил]оксазолидин-2-он (177,15 мг; 0,70 ммоль; 1,20 экв.), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, LC-MS показала образование чистого требуемого соединения. Разбавляли EA, промывали соляным раствором, раствором бикарбоната натрия, соляным раствором, 10% водной лимонной кислотой, затем соляным раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали, получая требуемый продукт, метиловый эфир 4-{3-[1-(5-трет-бутоксикарбониламинопентил)-1H-пиразол-4-ил]бензоиламино}-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты. LC-MS (M+1): 581

4-{3-[1-(5-аминопентил)-1H-пиразол-4-ил]бензоиламино}-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилат лития

К раствору метилового эфира 4-{3-[1-(5-аминопентил)-1H-пиразол-4-ил]бензоиламино}-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (300,00 мг; 0,52 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле 2 мл добавляли хлористоводородную кислоту (1,29 мл; 5,17 ммоль; 10,00 экв.), перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, реакция завершалась, очищали основной ВЭЖХ, собирали метиловый эфир 4-{3-[1-(5-аминопентил)-1H-пиразол-4-ил]бензоиламино}-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты. LC-MS (M+1): 481

Смесь метилового эфира 4-{3-[1-(5-аминопентил)-1H-пиразол-4-ил]бензоиламино}-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (100,00 мг; 0,21 ммоль; 1,00 экв.), гидрата гидроксида лития (17,46 мг; 0,42 ммоль; 2,00 экв.) в 1 мл THF и 1 мл воды перемешивали при 40°C в течение 2 часов, реакция завершалась. Растворитель удаляли, получая белый твердый остаток в качестве заявленного в заголовке соединения. LC-MS (M+1): 467

15-(оксан-4-ил)-4,5,11,14,15,18-гексаазатетрацикло[18,3,1,1²,⁵,0¹³,¹⁷]пентакоза-1(23),2(25),3,13,16,20(24),21-гептаен-12,19-дион (6)

Смесь 4-{3-[1-(5-аминопентил)-1H-пиразол-4-ил]бензоиламино}-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилата лития (100 мг; 0,21 ммоль; 1,00 экв.), BOP (115,81 мг; 0,25 ммоль; 1,20 экв.) и диизопропилэтиламина (0,07 мл; 0,42 ммоль; 2,00 экв.) в DMF (10 мл) перемешивали при 0°C в течение 3 часов. Растворитель удаляли, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (основная, 20-70% ацетонитрила в воде), получая заявленное в заголовке соединение. LC-MS (M+1): 449.

1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,60 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,26-8,21 (м, 1H), 7,90 (м,2H), 7,70 (д, 1H)), 7,56 (д, 1H), 7,39 (т, J=7,7 Гц, 1H), 4,55-4,50(м, 1H), 4,24-4,20 (м, 2H), 4,02-3,90 (м, 2H), 3,53-3,48 (м, 4H), 2,04-1,98 (м, 4H), 1,87-1,80 (м, 2H), 1,58-1,50 (м, 2H), 1,26-1,24 (м, 2H).

Схема 5

Промежуточные соединения:

метиловый эфир 4-({6-[1-(2-хлорэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбонил}амино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты

К раствору метилового эфира 1-метил-4-{[6-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (1200 мг; 3,68 ммоль; 1,00 экв.) в DMF (15 мл) добавляли гидрид натрия (176 мг; 7,35 ммоль; 2,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем добавляли 1-бром-2-хлорэтан (0,46 мл; 5,52 ммоль; 1,50 экв.), и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным хлоридом аммония, затем добавляли воду (100 мл). Выпавший осадок фильтровали, собирая белый твердый остаток в качестве заявленного в заголовке соединения (1200 мг, выход 84%). LC-MS (M+1): 389.

4-({6-[1-(2-Хлорэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбонил}амино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат лития

Смесь метилового эфира 4-({6-[1-(2-хлорэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбонил}амино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (1200 мг; 3,09 ммоль; 1,00 экв.), гидрата гидроксида лития (194 мг; 4,63 ммоль; 1,50 экв.) в THF (4 мл) и воде (4 мл) перемешивали при 40°C в течение 4 часов. Растворитель удаляли, и остаток сушили в течение ночи в сушильном шкафу, получая белый твердый остаток в качестве заявленного в заголовке соединения (количественный выход), который применяли непосредственно в следующей стадии. LC-MS (M+1): 375.

{1-метил-3-[(морфолин-2-илметил)карбамоил]-1H-пиразол-4-ил}амид 6-[1-(2-хлорэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты

Реакционную смесь 4-({6-[1-(2-хлорэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбонил}амино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата лития (150 мг; 0,39 ммоль; 1,00 экв.), BOP (220 мг; 0,48 ммоль; 1,22 экв.), диизопропилэтиламина (0,14 мл; 0,79 ммоль; 2,00 экв.), трет-бутилового эфира 2-аминометилморфолин-4-карбоновой кислоты (0,13 мл; 0,47 ммоль; 1,20 экв.) в DMF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию разбавляли водой, фильтровали, собирали грязно-белый твердый остаток, который по LC-MS представлял собой требуемое соединение. К продукту выше добавляли хлористоводородную кислоту (4,0M в диоксане) (0,98 мл; 3,94 ммоль; 10,00 экв.) и метанол 1 мл, полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли, получая остаток, который растворяли в DMSO, и добавляли TEA до PH>=7. Соединение очищали основной препаративной ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение (90 мг, выход 48%). LC-MS (M+1): 373.

Пример 14 20-метил-8,13-диокса-4,5,10,16,19,20,23,29-октаазапентацикло[23,3,1,1²,⁵,1¹⁰,¹⁴,0¹⁸,²²]гентриаконта-1(28),2(31),3,18,21,25(29),26-гептаен-9,17,24-трион (8)

Смесь {1-метил-3-[(морфолин-2-илметил)карбамоил]-1H-пиразол-4-ил}амида 6-[1-(2-хлорэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты (40 мг; 0,08 ммоль; 1,00 экв.), Cs₂CO₃ (33 мг; 0,10 ммоль; 1,20 экв.), йодида калия (14 мг; 0,08 ммоль; 1,00 экв.) и DMSO (4 мл) загружали в герметичную пробирку, помещали в СВЧ реактор при 110°C на 60 мин. Смесь очищали основной препаративной ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение. LC-MS (M+1): 481.

1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,14 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,4 Гц, 2H), 8,21 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,04 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,98-7,84 (м, 2H), 4,55 (т, J=5,6 Гц, 2H), 4,10 (м, 2H), 3,96 (с, 4H), 3,81-3,71 (м, 1H), 3,58 (тд, J=9,1, 8,5, 5,5 Гц, 1H), 3,44 (тд, J=10,3, 3,9 Гц, 1H), 2,84 (дд, J=12,3, 2,5 Гц, 1H), 2,65 (дд, J=9,6, 3,1 Гц, 2H), 2,43 (дд, J=12,3, 9,8 Гц, 1H).

Пример 15 18-метил-11-окса-4,5,8,14,17,18,21,27-октаазапентацикло[21,3,1,1²,⁵,1⁸,¹²,0¹⁶,²⁰]нонакоза-1(26),2(29),3,16,19,23(27),24-гептаен-15,22-дион (7)

Смесь {1-метил-3-[(морфолин-2-илметил)карбамоил]-1H-пиразол-4-ил}амида 6-[1-(2-хлорэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты (40,00 мг; 0,08 ммоль; 1,00 экв.), диизопропилэтиламина (0,02 мл; 0,10 ммоль; 1,20 экв.) и йодида калия (14,04 мг; 0,08 ммоль; 1,00 экв.) в DMSO (4 мл) добавляли в герметичную пробирку, которую помещали в СВЧ реактор при 110°C на 60 мин, причем все еще присутствовало исходное соединение, затем при 120°C в течение следующих 60 мин. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение. LC-MS (M+1): 437.

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,20 (с, 1H), 9,05 (т, J=5,3 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,15 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,07-7,97 (м, 1H), 7,90 (м, 2H), 4,65 (т, J=13,1 Гц, 1H), 4,33-4,20 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,80 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,71 (д, J=11,0 Гц, 2H), 3,53-3,35 (м, 3H), 2,98 (м, 2H), 2,44 (д, J=13,1 Гц, 1H), 2,24-2,04 (м, 1H), 1,96-1,69 (м, 1H).

Пример 16 10,17-диметил-8-окса-4,5,10,13,16,17,20,26-октаазатетрацикло[20,3,1,1²,⁵,0¹⁵,¹⁹]гептакоза-1(25),2(27),3,15,18,22(26),23-гептаен-9,14,21-трион (5)

[1-метил-3-(2-метиламиноэтилкарбамоил)-1H-пиразол-4-ил]амид 6-[1-(2-хлорэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты

Смесь 4-({6-[1-(2-хлорэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбонил}амино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата лития (150 мг; 0,39 ммоль; 1,00 экв.), BOP (220 мг; 0,47 ммоль; 1,20 экв.), трет-бутилового эфира (2-аминоэтил)метилкарбаминовой кислоты (82 мг; 0,48 ммоль; 1,22 экв.) и диизопропилэтиламина (0,14 мл; 0,79 ммоль; 2,00 экв.) в DMF (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию разбавляли водой, экстрагировали DCM, промывали соляным раствором, сушили над MgSO₄, растворитель упаривали, получая остаток в виде неочищенного трет-бутилового эфира (2-{[4-({6-[1-(2-хлорэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбонил}амино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}этил)метилкарбаминовой кислоты. К продукту выше добавляли 1 мл метанола, затем хлористоводородную кислоту (4,0M в диоксане) (0,98 мл; 3,94 ммоль; 10,00 экв.), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Фильтровали, собирали твердый остаток, данный твердый остаток помещали в 2 мл водного 10% Na₂CO₃, перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, снова фильтровали, получая белый твердый остаток в качестве заявленного в заголовке соединения (55 мг, выход 32%). LC-MS (M+1): 431.

10,17-диметил-8-окса-4,5,10,13,16,17,20,26-октаазатетрацикло[20,3,1,1²,⁵,0¹⁵,¹⁹]гептакоза-1(25),2(27),3,15,18,22(26),23-гептаен-9,14,21-трион (5)

Смесь [1-метил-3-(2-метиламиноэтилкарбамоил)-1H-пиразол-4-ил]амида 6-[1-(2-хлорэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты (51 мг; 0,12 ммоль; 1,00 экв.), Cs₂CO₃ (38 мг; 0,12 ммоль; 1,00 экв.), йодида калия (20 мг; 0,12 ммоль; 1,00 экв.) и DMSO (5 мл) добавляли в герметичную пробирку и помещали в СВЧ реактор при 110°C на 60 мин. Реакцию очищали препаративной ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение. LC-MS (M+1): 439.

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,19 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,23 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,08 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,99-7,90 (м, 2H), 7,31 (дд, J=15,6, 8,9 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,53-3,37 (м, 6H), 2,69 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H).

Пример 17 8,15-диметил-4,5,8,11,14,15,18,24-октаазатетрацикло[18,3,1,1²,⁵,0¹³,¹⁷]пентакоза-1(23),2(25),3,13,16,20(24),21-гептаен-12,19-дион (10)

Смесь [1-метил-3-(2-метиламиноэтилкарбамоил)-1H-пиразол-4-ил]амида 6-[1-(2-хлорэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты (50 мг; 0,12 ммоль; 1,00 экв.), диизопропилэтиламина (0,03 мл; 0,17 ммоль; 1,50 экв.), йодида калия (19 мг; 0,12 ммоль; 1,00 экв.) и DMSO (5 мл) добавляли в герметичную пробирку, затем помещали в СВЧ реактор при 125°C на 60 мин., 130°C на следующие 60 мин. Реакционную смесь разделяли препаративной ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение. LC-MS (M+1): 395.

¹H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,80 (с, 1H), 9,23 (с, 1H), 8,75 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,99 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,87 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,40-4,23 (м, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,42 (кв, J=5,7 Гц, 4H), 3,03 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,14 (с, 3H).

Пример 18 8,16-диметил-4,5,8,12,15,16,19,25-октаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-13,20-дион (11)

Смесь [1-метил-3-(3-метиламинопропилкарбамоил)-1H-пиразол-4-ил]амида 6-[1-(2-хлорэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты (40 мг; 0,09 ммоль; 1,00 экв.), диизопропилэтиламина (0,02 мл; 0,11 ммоль; 1,20 экв.), йодида калия(15 мг; 0,09 ммоль; 1,00 экв.) и DMSO (4 мл) добавляли в герметичную пробирку, затем помещали в СВЧ реактор при 130°C на 60 мин. Реакционную смесь разделяли ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение.

1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,93 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 8,81 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,10-7,93 (м, 2H), 7,83 (дд, J=35,7, 7,7 Гц, 2H), 4,43-4,17 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,37 (дт, J=11,2, 6,0 Гц, 2H), 3,00-2,80 (м, 2H), 2,44 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,77 (дкв, J=11,8, 6,2 Гц, 2H).

Пример 19: 17-метил-4,5,8,13,16,17,20,26-октаазапентацикло[20,3,1,1²,⁵,1⁸,¹¹,0¹⁵,¹⁹]октакоза-1(25),2(28),3,15,18,22(26),23-гептаен-14,21-дион (9)

{1-метил-3-[(пирролидин-3-илметил)карбамоил]-1H-пиразол-4-ил}амид 6-[1-(2-хлорэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты

Смесь 4-({6-[1-(2-хлорэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбонил}амино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата лития (150 мг; 0,39 ммоль; 1,00 экв.), BOP (220 мг; 0,48 ммоль; 1,22 экв.), диизопропилэтиламина (0,14 мл; 0,79 ммоль; 2,00 экв.) и трет-бутилового эфира 3-аминометилпирролидин-1-карбоновой кислоты (95 мг; 0,47 ммоль; 1,20 экв.) в DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, выпавший твердый остаток фильтровали, собирали продукт, который добавляли к хлористоводородной кислоте (0,98 мл; 3,94 ммоль; 10,00 экв.), 1 мл метанола и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли, получая остаток, который очищали основной препаративной ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение. LC-MS (M+1): 457.

17-метил-4,5,8,13,16,17,20,26-октаазапентацикло[20,3,1,1²,⁵,1⁸,¹¹,0¹⁵,¹⁹]октакоза-1(25),2(28),3,15,18,22(26),23-гептаен-14,21-дион (9)

Смесь {1-метил-3-[(пирролидин-3-илметил)карбамоил]-1H-пиразол-4-ил}амида 6-[1-(2-хлорэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты (60 мг; 0,13 ммоль; 1,00 экв.), диизопропилэтиламина (0,03 мл; 0,16 ммоль; 1,20 экв.), йодида калия(22 мг; 0,13 ммоль; 1,00 экв.) и DMSO (6 мл) добавляли в герметичную пробирку, затем помещали пробирку в СВЧ реактор при 125°C на 2 часа. Реакционную смесь разделяли препаративной ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение. LC-MS (M+1): 421.

1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,92 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,65 (дд, J=7,6, 5,0 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,98 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,90 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,37-4,21 (м, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,86-3,73 (м, 1H), 3,26-3,13 (м, 2H), 3,12-3,01 (м, 1H), 2,81 (дд, J=14,0, 5,5 Гц, 2H), 2,24 (м, 2H), 2,14-2,00 (м, 1H), 1,91 (дт, J=8,2, 3,8 Гц, 1H), 1,45-1,33 (м, 1H).

Пример 20 26-гидрокси-6-метил-22-окса-2,5,6,9,18,19,24,30-октаазапентацикло[22,2,2,1¹¹,¹⁵,1¹⁶,¹⁹,0⁴,⁸]триаконта-4,7,11(30),12,14,16(29),17-гептаен-3,10,23-трион (21)

[3-((R)-3-гидроксипиперидин-4-илкарбамоил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил]амид 6-[1-(2-хлорэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты

Смесь 4-({6-[1-(2-хлорэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбонил}амино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата лития (223 мг; 0,59 ммоль; 1,00 экв.), HATU (245 мг; 0,64 ммоль; 1,10 экв.) в DMF (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и добавляли трет-бутиловый эфир 4-амино-3-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (139 мг; 0,64 ммоль; 1,10 экв.) (транс изомер). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, выливали в воду (20 мл), экстрагировали DCM (30 мл X3), отделяли, промывали соляным раствором (20 мл), сушили, и растворитель удаляли. К остатку добавляли метанол (2 мл), затем хлористоводородную кислоту (4,0M в диоксане) (1,03 мл; 4,10 ммоль; 7,00 экв.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительный 1 мл 4,0M HCl в диоксане и перемешивали в течение следующих 3 часов. Растворитель удаляли и получали белый твердый остаток, который растворяли в DMSO (5 мл), добавляли 1 мл TEA, и полученный в результате раствор подвергали препаративной ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение (110 мг, выход 40%). LC-MS (M+1): 473.

26-гидрокси-6-метил-22-окса-2,5,6,9,18,19,24,30-октаазапентацикло[22,2,2,1¹¹,¹⁵,1¹⁶,¹⁹,0⁴,⁸]триаконта-4,7,11(30),12,14,16(29),17-гептаен-3,10,23-трион (21)

Смесь [3-((R)-3-гидроксипиперидин-4-илкарбамоил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил]амида 6-[1-(2-хлорэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты (50 мг; 0,11 ммоль; 1,00 экв.), Cs₂CO₃ (45 мг; 0,14 ммоль; 1,30 экв.), йодида калия(17 мг; 0,11 ммоль; 1,00 экв.) и DMSO (5 мл) добавляли в герметичную пробирку, которую помещали в СВЧ реактор при 110°C на 60 мин. Смесь разделяли препаративной ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение (12 мг, выход 23,6%). LC-MS (M+1): 437.

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,11 (д, J=38,0 Гц, 1H), 8,52 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,39-8,18 (м, 3H), 8,06-7,79 (м, 3H), 5,23 (с, 1H), 5,04 (с, 1H), 4,73 (с, 2H), 4,49 (с, 2H), 4,17 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,08 (с, 1H), 2,40-2,27 (м, 3H), 1,69 (с, 1H).

Схема 6

Промежуточные соединения:

метиловый эфир 4-(3-бромбензоиламино)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты

Смесь 3-бромбензойной кислоты (1900. мг; 9,26 ммоль; 1,00 экв.), диизопропилэтиламина (3,61 мл; 20,38 ммоль; 2,20 экв.), метил 4-амино-1-(тетрагидро-2h-пиран-4-ил)-1h-пиразол-3-карбоксилата (2190 мг; 9,73 ммоль; 1,05 экв.) и 3-[хлор-(2-оксооксазолидин-3-ил)фосфорил]оксазолидин-2-она (2829 мг; 11,12 ммоль; 1,20 экв.) в DCM (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь промывали соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, и растворитель упаривали, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка 3850 мг (количественный выход). LC-MS (M+1): 408/410.

метиловый эфир 4-[3-(1-трет-бутоксикарбонил-1H-пиразол-4-ил)бензоиламино]-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты

Смесь метилового эфира 4-(3-бромбензоиламино)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (1889 мг; 4,63 ммоль; 1,00 экв.), трет-бутилового эфира 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-карбоновой кислоты (1497 мг; 5,09 ммоль; 1,10 экв.), карбоната калия (703 мг; 5,09 ммоль; 1,10 экв.) в диоксане (130 мл) и воде (13 мл) дегазировали, добавляли три-трет-бутилфосфан палладия (118 мг; 0,23 ммоль; 0,05 экв.). Смесь перемешивали при 40°C в течение 24 часов, разбавляли EA (100 мл), промывали соляным раствором (100 мл X2), сушили над MgSO₄, растворитель упаривали, получая остаток, который очищали SNAP колонкой (100 г) (элюируя EA в гексане (20%-80%). Собирали заявленное в заголовке соединение (1500 мг, выход 65%). LC-MS (M+1): 496.

метиловый эфир 4-[3-(1H-пиразол-4-ил)бензоиламино]-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты

К раствору метилового эфира 4-[3-(1-трет-бутоксикарбонил-1H-пиразол-4-ил)бензоиламино]-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (1500 мг; 3,03 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле (5 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (6 мл; 24,22 ммоль; 8,00 экв.), смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли, получая белый твердый остаток, к которому добавляли 10 мл 5% Na₂CO₃ (водн.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и фильтровали, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка. LC-MS (M+1): 396.

метиловый эфир 4-{3-[1-(6-аминогексил)-1H-пиразол-4-ил]-бензоиламино}-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты

Смесь метилового эфира 4-[3-(1H-пиразол-4-ил)бензоиламино]-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (130 мг; 0,33 ммоль; 1,00 экв.), 6-трет-бутоксикарбониламиногексилового эфира метансульфокислоты (102 мг; 0,35 ммоль; 1,05 экв.) и карбоната калия (50 мг; 0,36 ммоль; 1,10 экв.) в DMF (2 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Смесь разбавляли водой, экстрагировали EA, органический слой промывали соляным раствором, сушили, и растворитель удаляли. К остатку добавляли метанол (1 мл) и хлористоводородную кислоту (4,0M в диоксане) (0,82 мл; 3,29 ммоль; 10,00 экв.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, остаток растворяли в DMSO, нейтрализовали TEA и очищали препаративной ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение. LC-MS (M+1): 495.

4-{3-[1-(6-аминогексил)-1H-пиразол-4-ил]бензоиламино}-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилат лития

Смесь метилового эфира 4-{3-[1-(6-аминогексил)-1H-пиразол-4-ил]бензоиламино}-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (37 мг; 0,07 ммоль; 1,00 экв.), гидрата гидроксида лития (6,3 мг; 0,15 ммоль; 2,00 экв.) в THF (1 мл) и воде (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, и остаток сушили и применяли непосредственно в следующей стадии. LC-MS (M+1): 481.

Пример 21 16-(оксан-4-ил)-4,5,12,15,16,19-гексаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-13,20-дион (24)

К смеси 4-{3-[1-(6-аминогексил)-1H-пиразол-4-ил]бензоиламино}-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилата лития (34 мг; 0,07 ммоль; 1,00 экв.), диизопропилэтиламина (0,01 мл; 0,08 ммоль; 1,20 экв.) в DMF (8 мл) добавляли гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси) трис(диметиламино)фосфония (38 мг; 0,08 ммоль; 1,20 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли и очищали препаративной ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение. LC-MS (M+1): 463.

¹H NMR (400 МГц, метанол-d4) δ 8,30-8,20 (м, 2H), 8,17 (с, 1H), 7,87-7,69 (м, 3H), 7,57 (т, J=7,7 Гц, 1H), 4,65-4,42 (м, 2H), 4,39-4,28 (м, 2H), 4,16-4,03 (м, 2H), 3,61 (тд, J=11,8, 2,4 Гц, 2H), 3,43 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,27-2,03 (м, 3H), 1,95 (дт, J=11,5, 7,1 Гц, 2H), 1,85-1,70 (м, 2H), 1,60 (дкв, J=23,6, 7,9 Гц, 4H).

Пример 22 15-(оксан-4-ил)-8-окса-4,5,11,14,15,18-гексаазатетрацикло[18,3,1,1²,⁵,0¹³,¹⁷]пентакоза-1(23),2(25),3,13,16,20(24),21-гептаен-12,19-дион (20)

метиловый эфир 4-(3-{1-[2-(2-аминоэтокси)этил]-1H-пиразол-4-ил}бензоиламино)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты

Смесь гидрохлорида метилового эфира 4-[3-(1H-пиразол-4-ил)бензоиламино]-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (3) (300 мг; 0,59 ммоль; 1,00 экв.) и Cs₂CO₃ (484 мг; 1,49 ммоль; 2,50 экв.) в DMF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К ней добавляли 2-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтокси)этиловый эфир метансульфокислоты (185,23 мг; 0,65 ммоль; 1,10 экв.), и реакцию нагревали при 80°C при перемешивании в течение 1 часа. Смесь охлаждали, выливали в воду, экстрагировали EA (30 мл X3), сушили над MgSO₄, растворитель упаривали, получая метиловый эфир 4-(3-{1-[2-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтокси)этил]-1H-пиразол-4-ил}бензоиламино)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты. К продукту выше добавляли метанол (2 мл), затем хлористоводородную кислоту (4,0M в диоксане) (1,19 мл; 4,75 ммоль; 8,00 экв.), полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли, получая остаток, который подвергали препаративной ВЭЖХ (основная) для выделения, получая заявленное в заголовке соединение (140 мг, выход 48,8%). LC-MS (M+1): 483.

4-(3-{1-[2-(2-Аминоэтокси)этил]-1H-пиразол-4-ил}бензоиламино)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилат лития

Смесь метилового эфира 4-(3-{1-[2-(2-аминоэтокси)этил]-1H-пиразол-4-ил}бензоиламино)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (142,00 мг; 0,29 ммоль; 1,00 экв.), гидрата гидроксида лития (24,70 мг; 0,59 ммоль; 2,00 экв.) в THF (2 мл) и воде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Растворитель удаляли и сушили, получая белый твердый остаток в качестве заявленного в заголовке соединения, который непосредственно применяли в следующей стадии. LC-MS (M+1): 476.

15-(оксан-4-ил)-8-окса-4,5,11,14,15,18-гексаазатетрацикло[18,3,1,1²,⁵,0¹³,¹⁷]пентакоза-1(23),2(25),3,13,16,20(24),21-гептаен-12,19-дион (20)

Смесь 4-(3-{1-[2-(2-аминоэтокси)этил]-1H-пиразол-4-ил}бензоиламино)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилата лития (138 мг; 0,29 ммоль; 1,00 экв.), BOP (159 мг; 0,35 ммоль; 1,20 экв.) и диизопропилэтиламина (0,06 мл; 0,35 ммоль; 1,20 экв.) в DMF (14 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Растворитель удаляли, и остаток растворяли в DMSO, затем подвергали препаративной ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение (28 мг, выход 21,8%). LC-MS (M+1): 451.

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,36 (с, 1H), 8,21-8,09 (м, 2H), 7,89 (т, J=5,7 Гц, 1H), 7,86-7,76 (м, 2H), 7,57 (дт, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,40 (дт, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,28 (т, J=7,7 Гц, 1H), 4,40-4,20 (м, 3H), 4,00-3,89 (м, 2H), 3,85 (т, J=4,9 Гц, 2H), 3,58 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,53-3,35 (м, 4H), 1,93 (м, 4H).

Схема 7

Промежуточные соединения:

(1-метил-3-пент-4-енилкарбамоил-1H-пиразол-4-ил)амид 6-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты

Смесь 1-метил-4-{[6-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-1H-пиразол-3-карбоксилата лития (300,00 мг; 0,94 ммоль; 1,00 экв.), гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (515,83 мг; 1,13 ммоль; 1,20 экв.) и диизопропилэтиламина (0,20 мл; 1,13 ммоль; 1,20 экв.) в DMF (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Растворитель удаляли, получая остаток, который растворяли в DMSO и подвергали препаративной ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение (158 мг, выход 44%). LC-MS (M+1): 380.

(1-метил-3-пент-4-енилкарбамоил-1H-пиразол-4-ил)амид 6-(1-аллил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты

Смесь (1-метил-3-пент-4-енилкарбамоил-1H-пиразол-4-ил)амида 6-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (150 мг; 0,40 ммоль; 1,00 экв.), 3-бромпропена (0,07 мл; 0,79 ммоль; 2,00 экв.) и Cs₂CO₃ (155 мг; 0,47 ммоль; 1,20 экв.) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакцию гасили водным NH₄Cl, затем разбавляли водой, и выпавший белый твердый остаток фильтровали, получая белый твердый остаток в качестве заявленного в заголовке соединения (120 мг, выход 72,4%). LC-MS (M+1): 420.

Пример 23 (7E)-16-метил-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,7,14,17,21(25),22-октаен-13,20-дион (25)

К раствору (1-метил-3-пент-4-енилкарбамоил-1H-пиразол-4-ил)амида 6-(1-аллил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (60 мг; 0,14 ммоль; 1,00 экв.) и DCM (10 мл) добавляли бензилиден-[1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)имидазолидин-2-илиден]дихлоррутений; трициклогексилфосфан (24 мг; 0,03 ммоль; 0,20 экв.). Смесь перемешивали при 40°C в течение 2 дней. Растворитель удаляли, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение. LC-MS (M+1): 392.

¹H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,86 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,73 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,08-7,97 (м, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,81 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,33 (д, J=15,3 Гц, 1H), 5,87 (дд, J=15,2, 7,6 Гц, 1H), 4,80 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 2,10 (с, 2H), 1,73 (с, 2H), 2,41-2,28 (м, 2H)..

Схема 8

Промежуточные соединения:

метиловый эфир 6-[1-(3-хлорпропил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты

Смесь метилового эфира 6-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (500,00 мг; 2,46 ммоль; 1,00 экв.), 1-бром-3-хлорпропана (0,49 мл; 4,92 ммоль; 2,00 экв.) и Cs₂CO₃ (1603 мг; 2,95 ммоль; 1,20 экв.) перемешивали при 80°C в течение 20 мин. Реакцию охлаждали, выливали в воду, экстрагировали EA, промывали соляным раствором, сушили над MgSO₄, и растворитель упаривали, получая неочищенный продукт, который подвергали SNAP колонке (25 г, элюируя 10%-80% EA в гексане), получая заявленный в заголовке продукт (600 мг, выход 87%). LC-MS (M+1): 280.

метиловый эфир 6-{1-[3-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтилсульфанил)пропил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты

Смесь трет-бутилового эфира (2-меркаптоэтил)карбаминовой кислоты (0,29 мл; 1,68 ммоль; 1,30 экв.), Cs₂CO₃ (548 мг; 1,68 ммоль; 1,30 экв.) и метилового эфира 6-[1-(3-хлорпропил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты (362 мг; 1,29 ммоль; 1,00 экв.) в DMF (3 мл) перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали EA, концентрировали, полученный остаток очищали SNAP колонкой (25 г, элюируя 20% -100% EA в гексане), получая заявленное в заголовке соединение (440 мг, выход 80,8%). LC-MS (M+1): 421.

6-{1-[3-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтилсульфанил)пропил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоксилат лития

Смесь метилового эфира 6-{1-[3-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтилсульфанил)пропил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты (260 мг; 0,62 ммоль; 1,00 экв.), гидрата гидроксида лития (52 мг; 1,24 ммоль; 2,00 экв.) в THF (2 мл) и воде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли, сушили в вакуумном шкафу, получая белый твердый остаток, который непосредственно применяли в следующей стадии. LC-MS (M+1): 407.

метиловый эфир 4-[(6-{1-[3-(2-аминоэтилсульфанил)пропил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбонил)амино]-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты

К раствору 6-{1-[3-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтилсульфанил)пропил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоксилата лития (256 мг; 0,62 ммоль; 1,00 экв.), диизопропилэтиламина (0,23 мл; 1,30 ммоль; 2,10 экв.) в DCM (6 мл) добавляли 3-[хлор-(2-оксооксазолидин-3-ил)фосфорил]оксазолидин-2-он (189 мг; 0,74 ммоль; 1,20 экв.). Смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, затем добавляли метиловый эфир 4-амино-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (154 мг; 0,68 ммоль; 1,10 экв.), перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Добавляли дополнительный BopCl (50 мг) и DIEPA 0,05 мл, перемешивали в течение следующих 2 дней. Добавляли к реакционному раствору воду (5 мл) и DCM (30 мл), который промывали 5 мл 5% NaHCO₃ (водн), затем соляным раствором, органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, растворитель упаривали, получая метиловый эфир 4-[(6-{1-[3-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтилсульфанил)пропил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбонил)амино]-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде остатка. LC-MS (M+1): 614. К продукту выше добавляли метанол (2 мл), затем хлористоводородную кислоту (1,24 мл; 4,96 ммоль; 8,00 экв.), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, получая белый твердый остаток, к которому добавляли 3 мл 10% Na₂CO₃ (водн), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, фильтровали, получая 318 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (количественный выход). LC-MS (M+1): 514.

4-[(6-{1-[3-(2-аминоэтилсульфанил)пропил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбонил)амино]-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилат лития

Смесь метилового эфира 4-[(6-{1-[3-(2-аминоэтилсульфанил)пропил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбонил)амино]-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (308,17 мг; 0,60 ммоль; 1,00 экв.), гидрата гидроксида лития (50. мг; 1,20 ммоль; 2,00 экв.) в THF (2 мл) и воде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и сушили, получая белый твердый остаток в качестве заявленного в заголовке соединения, который непосредственно применяли в следующей стадии. LC-MS (M+1): 500.

Пример 24 6-(оксан-4-ил)-9-тиа-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-13,20-дион (13)

Смесь 4-[(6-{1-[3-(2-аминоэтилсульфанил)пропил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбонил)амино]-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилата лития (303 мг; 0,60 ммоль; 1,00 экв.), гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (328 мг; 0,72 ммоль; 1,20 экв.) и диизопропилэтиламина (0,13 мл; 0,72 ммоль; 1,20 экв.) в DMF (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Растворитель удаляли, и остаток растворяли в DMSO, подвергали препаративной ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение (58 мг, выход 20%). LC-MS (M+1): 482.

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,74 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,81 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,03 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=7,5, 0,9 Гц, 1H), 4,56 (п, J=7,9 Гц, 1H), 4,29 (т, J=7,4 Гц, 2H), 4,01 (м, 2H), 3,54-3,34 (м, 4H), 2,84-2,68 (м, 4H), 2,51-2,40 (м, 2H), 2,05 (м, 4H).

Пример 25 16-(оксан-4-ил)-9λ⁴-тиа-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-9,13,20-трион (14)

К раствору метилового эфира 6-{1-[3-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтилсульфанил)пропил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты (50 мг; 0,10 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (4 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (45 мг; 0,54 ммоль; 5,16 экв.), затем 3-хлорпербензойную кислоту (29 мг; 0,12 ммоль; 1,20 экв.), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, растворитель удаляли, получая остаток, который очищали препаративной ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение. LC-MS (M+1): 498.

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,60 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,82 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,04 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=7,6, 0,9 Гц, 1H), 4,56 (кв, J=8,0 Гц, 1H), 4,40 (м, 2H), 3,99 (м, 2H), 3,85 (м,2H), 3,59-3,37 (м, 2H), 3,19 (м, 2H), 3,07-2,89 (м, 2H), 2,39 (м, 2H), 2,05 (м, 4H).

Пример 26 16-(оксан-4-ил)-9λ⁶-тиа-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-9,9,13,20-тетрон (15)

К раствору метилового эфира 6-{1-[3-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтилсульфанил)пропил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты (50 мг; 0,10 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (4 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (45 мг; 0,54 ммоль; 5,16 экв.), затем 3-хлорпербензойную кислоту (29 мг; 0,12 ммоль; 1,20 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, растворитель удаляли, получая остаток, который очищали препаративной ВЭЖХ, получая заявленное в заголовке соединение. LC-MS (M+1): 514

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,59 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 8,81 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,18-7,96 (м, 2H), 7,88 (м, 2H), 4,65-4,46 (м, 1H), 4,38 (т, J=7,4 Гц, 2H), 4,08-3,93 (м, 4H), 3,69 (дд, J=9,8, 5,4 Гц, 2H), 3,49 (м, 6H), 2,06 (м, 4H).

Пример 27 (8Z)-16-метил-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,8,14,17,21(25),22-октаен-13,20-дион (27)

Заявленное в заголовке соединение получали тем же способом, как в примере 23, заменяя соединение (1-метил-3-пент-4-енилкарбамоил-1H-пиразол-4-ил)амид 6-(1-аллил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты соединением (3-бут-3-енилкарбамоил-1-метил-1H-пиразол-4-ил)амид 6-(1-бут-3-енил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты в циклизации последней стадии.

LC-MS (M+1): 392. ¹H NMR (400 МГц, хлороформ-d) δ 12,96 (с, 1H), 9,66 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,97-7,83 (м, 2H), 7,61 (дд, J=7,6, 2,1 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 5,74-5,63 (м, 2H), 4,28 (дт, J=8,8, 4,4 Гц, 2H), 3,96 (т, J=1,8 Гц, 3H), 3,43 (д, J=9,0 Гц, 2H), 3,21-3,11 (м, 2H), 2,61 (д, J=9,3 Гц, 2H).

Пример 28 (8E)-16-метил-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,8,14,17,21(25),22-октаен-13,20-дион

(28)

Заявленное в заголовке соединение (геометрический изомер примера 27) получали в процессе получения примера 27. LC-MS (M+1): 392. ¹H NMR (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,98 (д, J=0,7 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,99-7,79 (м, 2H), 7,61 (дд, J=7,6, 2,1 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H)6,07-5,91 (м, 1H), 5,90-5,70 (м, 1H), 4,48-4,28 (м, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,51 (кв, J=6,3 Гц, 2H), 2,58 (кв, J=12,6, 8,8 Гц, 2H), 2,40 (кв, J=6,6 Гц, 2H).

Пример 29 (9E)-16-метил-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,9,14,17,21(25),22-октаен-13,20-дион (29)

Заявленное в заголовке соединение получали тем же способом, как в примере 23, заменяя соединение (1-метил-3-пент-4-енилкарбамоил-1H-пиразол-4-ил)амид 6-(1-аллил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты соединением (3-аллилкарбамоил-1-метил-1H-пиразол-4-ил)амид 6-(1-пент-4-енил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты в циклизации последней стадии.

LC-MS (M+1): 392. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,28 (с, 1H), 8,81-8,66 (м, 2H), 8,29 (с, 1H), 8,15 (д, J=0,7 Гц, 1H), 8,07-7,95 (м, 1H), 7,90 (дт, J=7,9, 2,1 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=7,5, 1,0 Гц, 1H), 5,80 (д, J=15,5 Гц, 1H), 5,61-5,48 (м, 1H), 4,28 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,99 (с, 3H), 2,65 (с, 2H), 2,38-2,28 (м, 2H), 2,06-1,76 (м, 2H).

Пример 30 (9Z)-16-метил-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,9,14,17,21(25),22-октаен-13,20-дион (30)

Заявленное в заголовке соединение (геометрический изомер примера 29) получали в процессе получения примера 29. LC-MS (M+1): 392. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,70 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,77 (т, J=6,1 Гц, 1H), 8,37-8,22 (м, 1H), 8,11 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,02 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,94-7,76 (м, 2H), 5,55 (дд, J=8,2, 4,4 Гц, 1H), 5,40 (т, J=9,0 Гц, 1H), 4,28 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,89-3,68 (т, 2H), 2,77-2,56 (с, 2H), 2,19-2,01 (м, 2H).

Схема 9:

Пример 31 9,10-дигидрокси-16-метил-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-13,20-дион (31)

К перемешиваемому раствору примера 29 (30. мг; 0,08 ммоль; 1,00 экв.) в смеси ацетона (2 мл) и воды (0,2 мл) добавляли тетраоксид осмия (155 мг; 0,02 ммоль, 2,5% в изопропаноле); 0,20 экв.) и 4-метилморфолин N-оксид (17 мг; 0,15 ммоль; 2,00 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, реакция завершалась. После удаления растворителей, неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (20-80% ACN в воде), получая заявленное в заголовке соединение. LC-MS (M+1): 426. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,73 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,64-8,53 (м, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,15-7,94 (м, 2H), 7,85- 7,88(м, 2H), 4,75 (с, 1H), 4,58 (м, 1H), 4,30 (с, 1H), 4,16-4,05 (м, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,70-3,71 (м, 1H), 3,68 (с, 1H). 3,04-2,81 (м, 1H), 2,71-2,64 (м, 1H), 2,34-2,28 (м, 1H), 2,15-2,10 (м, 1H), 1,90-1,84 (м, 1H).

Пример 32 7,8-дигидрокси-16-метил-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-13,20-дион (32)

Заявленное в заголовке соединение получали тем же способом, как в примере 31, заменяя пример 29 примером 23 для реакции окисления. LC-MS (M+1): 426.

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,83 (с, 1H), 9,41 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,32 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,08-7,98 (м, 2H), 7,85 (дт, J=28,5, 4,9 Гц, 2H), 4,79 (с, 1H), 4,68 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,46 (д, J=6,5 Гц, 1H), 4,33-4,17 (м, 2H), 3,95 (д, J=2,8 Гц, 3H), 3,89 (с, 1H), 3,56 (с, 1H), 2,96 (с, 2H), 1,74 (д, J=12,2 Гц, 1H), 1,64 (с, 1H), 1,56-1,54 (м, 2H).

Пример 33 8,9-дигидрокси-16-метил-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-13,20-дион (33)

Заявленное в заголовке соединение получали тем же способом, как в примере 31, заменяя пример 29 примером 28 для реакции окисления. LC-MS (M+1): 426. ¹H NMR (400 МГц, Метанол-d₄) δ 9,39 (с, 1H), 8,23 (д, J=3,1 Гц, 1H), 8,00-7,97 (м, 2H), 7,89 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,51-4,49 (м, 1H), 4,35-4,30 (м, 1H), 4,05-4,01 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,82 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,63-3,59 (м, 1H), 3,52 (с, 1H), 3,15 (с, 1H), 2,67 (с, 2H), 2,36 (с, 1H), 2,05-1,92(м, 2H).

Пример 34 (9E)-17-метил-4,5,13,16,17,20,26-гептаазатетрацикло[20,3,1,1²,⁵,0¹⁵,¹⁹]гептакоза-1(25),2(27),3,9,15,18,22(26),23-октаен-14,21-дион (34)

Заявленное в заголовке соединение получали тем же способом, как в примере 23, заменяя соединение (1-метил-3-пент-4-енилкарбамоил-1H-пиразол-4-ил)амид 6-(1-аллил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты соединением (3-бут-3-енилкарбамоил-1-метил-1H-пиразол-4-ил)амид 6-(1-пент-4-енил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты в циклизации последней стадии.

LC-MS (M+1): 406. 1H NMR (400 МГц, хлороформ-d) δ 12,69 (с, 1H), 9,0 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,05-7,90 (м, 2H), 7,90-7,78 (м, 1H), 7,64 (дд, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,06 (дт, J=14,9, 7,3 Гц, 1H), 5,37 (дт, J=14,7, 6,7 Гц, 1H), 4,32 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,96 (с, 3H). 3,61 (д, J=8,3 Гц, 2H), 3,38-3,30 (м, 1H), 2,59 (д, J=8,7 Гц, 1H), 2,39 (дт, J=28,5, 8,0 Гц, 2H), 2,23-2,11 (м, 2H).

Пример 35 17-метил-4,5,13,16,17,20,26-гептаазатетрацикло[20,3,1,1²,⁵,0¹⁵,¹⁹]гептакоза-1(25),2(27),3,15,18,22(26),23-гептаен-14,21-дион (35)

К раствору примера 34 (15 мг) в смеси MeOH (5 мл) и EA (20 мл) добавляли 15 мг влажного 10% Pd/C. Смесь помещали в смеситель Парра на 1 час при 40 пси. Реакционную смесь фильтровали. Заявленное в заголовке соединение получали в виде белого твердого остатка после удаления растворителей. LC-MS (M+1): 408.

1H NMR (400 МГц, хлороформ-d) δ 12,44 (с, 1H), 8,81 (д, J=0,7 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,06-7,92 (м, 2H), 7,85 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=7,8, 1,0 Гц, 1H), 6,99 (т, J=6,9 Гц, 1H), 4,48-4,29 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,56 (кв, J=6,5 Гц, 2H), 2,03-1,83 (м, 2H), 1,76-1,61 (м, 4H), 1,56-1,45 (м, 2H), 0,96-0,73 (м, 2H).

Пример 36 9,10-дигидрокси-17-метил-4,5,13,16,17,20,26-гептаазатетрацикло[20,3,1,1²,⁵,0¹⁵,¹⁹]гептакоза-1(25),2(27),3,15,18,22(26),23-гептаен-14,21-дион (36)

Заявленное в заголовке соединение получали тем же способом, как в примере 31, заменяя пример 29 примером 34. LC-MS (M+1): 439

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,79 (с, 1H), 8,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,20-8,15 (м, 1H), 7,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,85 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,34-4,26 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,75-3,70 (м, 2H), 2,75 (с, 1H), 2,42 (с, 1H). 2,20-2,03 (м, 2H), 1,89-1,80(м, 2H), 1,72-1,65 (м, 2H), 1,48-1,40 (м, 2H).

Пример 37 (7Z)-16-метил-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,7,14,17,21(25),22-октаен-13,20-дион (37)

Заявленное в заголовке соединение (геометрический изомер примера 23) получали в виде минорного продукта в процессе получения примера 23. LC-MS (M+1): 392. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,87 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,74 (т, J=6,1 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,01 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,93 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,34 (дт, J=14,5, 7,0 Гц, 1H), 5,87 (дт, J=14,7, 6,9 Гц, 1H), 4,82 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,42-3,27 (д, J=20,1 Гц, 2H), 2,17-2,05 (м, 2H), 1,81-1,68 (м, 2H).

Схема 10

6-трет-бутоксикарбониламиногекс-2-иниловый эфир метансульфокислоты

К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (6-гидроксигекс-4-инил)карбаминовой кислоты (100. мг; 0,47 ммоль; 1,00 экв.) и диизопропилэтиламина (0,12 мл; 0,70 ммоль; 1,50 экв.) в THF (6,0 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0,05 мл; 0,59 ммоль; 1,25 экв.) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли EA, промывали соляным раствором, сушили и концентрировали, получая неочищенное заявленное в заголовке соединение (136 мг; 0,47 ммоль), которое применяли непосредственно в реакции следующей стадии. LC-MS (M+1): 292

метиловый эфир 4-({6-[1-(6-трет-бутоксикарбониламиногекс-2-инил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбонил}амино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты

Реакционную смесь карбоната цезия (304 мг; 0,93 ммоль; 2,00 экв.) и метилового эфира 1-метил-4-{[6-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (152 мг; 0,47 ммоль; 1,00 экв.) в DMF (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 6-трет-бутоксикарбониламиногекс-2-иниловый эфир метансульфокислоты (136 мг; 0,47 ммоль; 1,00 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали EtOAc и промывали соляным раствором, сушили и концентрировали, получая неочищенное заявленное в заголовке соединение (216 мг, выход 89%), которое применяли непосредственно в реакции следующей стадии. LC-MS (M+1): 522

метиловый эфир 4-({6-[1-(6-аминогекс-2-инил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбонил}амино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты

К раствору неочищенного метилового эфира 4-({6-[1-(6-трет-бутоксикарбониламиногекс-2-инил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбонил}амино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (210 мг; 0,40 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле (2,0 мл) добавляли 4,0M хлористоводородную кислоту HCl в диоксане (1,61 мл; 6,44 ммоль; 16,00 экв.) при комнатной температуре, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ (Waters, основная, 10-50% ACN в воде), получая заявленное в заголовке соединение (96 мг; выход 57%). LC-MS (M+1): 422

4-({6-[1-(6-аминогекс-2-инил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбонил}амино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат лития

Смесь метилового эфира 4-({6-[1-(6-аминогекс-2-инил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбонил}амино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (94 мг; 0,22 ммоль; 1,00 экв.) и гидрата гидроксида лития (18 мг; 0,45 ммоль; 2,00 экв.) в THF (2,00 мл) и воде (2,00 мл) перемешивали при 40°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха, получая грязно-белый твердый остаток в качестве заявленного в заголовке соединения. LC-MS (M+1): 407

Пример 38 16-метил-4,5,12,15,16,19,25-гептаазатетрацикло[19,3,1,1²,⁵,0¹⁴,¹⁸]гексакоза-1(24),2(26),3,14,17,21(25),22-гептаен-7-ин-13,20-дион (38)

Смесь 4-({6-[1-(6-аминогекс-2-инил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбонил}амино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата лития (90 мг; 0,20 ммоль; 1,00 экв.) гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (109,60 мг; 0,24 ммоль; 1,20 экв.) и диизопропилэтиламина (0,07 мл; 0,40 ммоль; 2,00 экв.) в DMF (18,00 мл; 200 V) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали, и неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Waters, основная, 20-60% ACN в воде), получая заявленное в заголовке соединение в виде белого аморфного порошка (15,00 мг; выход 19,2%). LC-MS (M+1): 390. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,03 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,13-7,75 (м, 3H), 5,13 (с, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,59 (уш с, 2H), 2,36 (уш с, 2H), 1,71 (уш с, 2H).

Пример 39: ферментативные анализы

IRAK4 ферментативный анализ:

IRAK4 представляет собой человеческий очищенный рекомбинантный фермент (His-TEV-IRAK4 (1-460)).

В данном анализе, IRAK4 гидролизует АТФ, аутофосфорилирует и фосфорилирует серин/треониновый стандартный пептидный субстрат (STK: 61ST1BLC от CisBio International). Измерение ингибирования IRAK-4 осуществляли в 384-луночном формате на основе люминесцентного анализа (ADP-Glo™ Kinase Assay от Promega). Очищенную человеческую рекомбинантную IRAK4 (0,3 мкг/мл) и последовательно разбавленные соединения в DMSO (диапазон концентраций от 10 мкМ до 0,5 нМ) или контроли (1% DMSO) выдерживали в течение 15 минут при комнатной температуре в буфере для анализа, содержащем 50 мМ Hepes pH 7,0, СБА без жирных кислот 0,1%, дитиотрейтол (DTT) 2 мМ, MgCl₂ 10 мМ, EGTA 0,5 мМ, Triton X-100 0,01%, MnCl₂ 5 мМ. Затем, киназную реакцию начинали добавлением АТФ (2 мкМ) и пептидного субстрата STK1-биотин пептид (300 нМ). После 2 часов выдерживания при комнатной температуре реакцию прекращали и непотребленный АТФ удаляли добавлением ADP-Glo™ реагента согласно инструкции производителя. После 40 минут выдерживания при комнатной температуре, добавляли реагент для детекции киназы к анализируемого планшету согласно инструкции производителя. После 20 минут выдерживания при комнатной температуре, люминесцентный сигнал измеряли люминометром для планшетов (PerkinElmer Envision или эквивалентным считывающим устройством).

IRAK1 ферментативный анализ:

IRAK1 представляет собой человеческий очищенный рекомбинантный фермент (His-TEV-IRAK1 (194-712))

В данном анализе, IRAK1 гидролизует АТФ и аутофосфорилирует. Измерение ингибирования IRAK-1 проводили в 384-луночном формате на основе люминесцентного анализа (ADP-Glo™ Kinase Assay от Promega). Очищенную человеческую рекомбинантную IRAK1 (0,3 мг/мл) и последовательно разбавленные соединения в DMSO (диапазон концентраций от 10 мкМ до 0,5 нМ) или контроли (1% DMSO) выдерживали в течение 15 минут при комнатной температуре в буфере для анализа, содержащем 50 мМ Hepes pH 7,0, СБА без жирных кислот 0,1%, дитиотрейтол (DTT) 2 мМ, MgCl₂ 10 мМ, EGTA 0,5 мМ, Triton X-100 0,01%. Затем, киназную реакцию начинали добавлением АТФ при концентрации 1 мкМ. После 2 часов выдерживания при комнатной температуре, реакцию прекращали, и непотребленный АТФ удаляли добавлением ADP-Glo™ реагента согласно инструкции производителя. После 40 минут выдерживания при комнатной температуре, добавляли реагент для детекции киназы к анализируемого планшету согласно инструкции производителя. После 20 минут выдерживания при комнатной температуре, люминесцентный сигнал измеряли люминометром для планшетов (PerkinElmer Envision или эквивалентным считывающим устройством).

Результаты показаны в следующей таблице.

* IC₅₀ > 5 мкМ

** IC₅₀ диапазон 1 мкМ - 5 мкМ

*** IC₅₀ диапазон 100 нМ-1,0 мкМ

**** IC_50<100 нМ

NT не испытывали

соединение	IRAK1 IC50	IRAK4 IC50
1	***	****
2	***	***
3	***	****
4	**	**
5	****	****
6	*	*
7	**	****
8	*	***
9	**	****
10	**	***
11	**	****
12	***	****
13	***	****
14	***	****
15	***	****
16	***	****
17	***	****
18	***	****
19	***	****
20	*	*
21	**	***
22	***	****
23	***	****
24	***	****
25	****	****
26	NT	NT
27	***	****
28	***	****
29	***	****
30	***	****
31	***	****
32	***	****
33	***	****
34	***	****
35	***	****
36	***	****
37	***	****
38	****	****

Пример 40. Фармацевтические препараты

(A) Пробирки для инъекции: раствор 100 г активного ингредиента согласно настоящему изобретению и 5 г гидрофосфата динатрия в 3 л бидистиллированной воды доводили до pH 6,5, применяя 2 N хлористоводородную кислоту, стерильно фильтровали, переносили в пробирки для инъекции, лиофилизировали в стерильных условиях и герметично закрывали в стерильных условиях. Каждая пробирка для инъекции содержала 5 мг активного ингредиента.

(B) суппозитории: смесь 20 г активного ингредиента согласно настоящему изобретению плавили с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, выливали в формы и охлаждали. Каждый суппозиторий содержал 20 мг активного ингредиента.

(C) раствор: раствор получали из 1 г активного ингредиента согласно настоящему изобретению, 9,38 г NaH₂PO₄·2 H₂O, 28,48 г Na₂HPO₄⋅12 H₂O и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл бидистиллированной воды. pH доводили до 6,8, и раствор доводили до 1 л и стерилизовали облучением. Данный раствор можно применять в виде капель для глаз.

(D) мази: 500 мг активного ингредиента согласно настоящему изобретению смешивали с 99,5 г вазелина в асептических условиях.

(E) таблетки: смесь 1 кг активного ингредиента согласно настоящему изобретению, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессовали, получая таблетки общепринятым способом так, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного ингредиента.

(F) таблетки с покрытием: таблетки прессовали аналогично примеру E и затем покрывали общепринятым способом сахарозой, картофельным крахмалом, тальком, трагакантом и красителем.

(G) капсулы: 2 кг активного ингредиента согласно настоящему изобретению вводили в твердые желатиновые капсулы общепринятым способом так, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного ингредиента.

(H) ампулы: раствор 1 кг активного ингредиента согласно настоящему изобретению в 60 л бидистиллированной воды стерильно фильтровали, переносили в ампулы, лиофилизировали в стерильных условиях и герметично закрывали в стерильных условиях. Каждая ампула содержала 10 мг активного ингредиента.

(I) спрей для ингаляции: 14 г активного ингредиента согласно настоящему изобретению растворяли в 10 л изотонического раствора NaCl, и раствор переносили в имеющиеся в продаже контейнеры для спрея с насосным механизмом. Раствор можно распылять в полость рта или носа. Один выброс спрея (приблизительно 0,1 мл) соответствует дозе приблизительно 0,14 мг.

Тогда как ряд вариантов осуществления настоящего изобретения описан в настоящем описании, ясно, что основные примеры можно изменять, получая другие варианты осуществления, которые применяют соединения и способы настоящего изобретения. Следовательно, ясно, что объем настоящего изобретения будет определяться прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления, которые приведены в качестве примеров.

1. Соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, где

кольцо A представляет собой ;

кольцо B представляет собой фенил или пиридинил;

кольцо C представляет собой пиразолил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из метила, тетрагидропиран-4-ила, пиперидин-4-ила, 1-метансульфонилпиперидин-4-ила, 1-(2,2-дифторциклопропанкарбонил)пиперидин-4-ила, 1-(N-циклопропил)карбоксамидпиперидин-4-ила, 1-[2-(диметиламино)этил]пиперидин-4-ила, 1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ила и 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ила;

X является отсутствующим, -CH=CH-, -С≡С-, -O-, -S-, SO₂-, SO-, -CO₂-, -C(O)N(R)-, OC(O)N(R)- или -N(R)-;

Y является отсутствующим или представляет собой двухвалентное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода, которое необязательно замещено 1-2 группами R;

каждый R независимо представляет собой водород, C_1-6 алифатическую группу или -ОН;

R^a представляет собой H;

R^b представляет собой H;

n равен 1, 2, 3, 4 или 5;

p равен 0, 1, 2, 3 или 4; и

r равен 0.

2. Соединение по п. 1, в котором кольцо C выбирают из:

.

3. Соединение по п. 1, в котором X является отсутствующим.

4. Соединение по п. 1, в котором X представляет собой -CH=CH-, -С≡С-,-O-, -S-, -SO₂-, -SO-, -CO₂-, -OC(O)N(Me)- или -N(Me)-.

5. Соединение по п. 1, в котором Y является отсутствующим.

6. Соединение по п. 1, в котором Y представляет собой двухвалентный пирролидин, пиперидин или морфолин, необязательно замещенный 1 группой R.

7. Соединение по п. 1, где Y представляет собой

.

8. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Фармацевтическая композиция для лечения связанного с IRAK заболевания, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-8 и фармацевтически приемлемый адъювант, носитель или среду.

10. Способ ингибирования IRAK активности у пациента или в биологическом образце, включающий стадию введения указанному пациенту или контактирования указанного биологического образца с соединением по п. 1.

11. Способ лечения связанного с IRAK заболевания у нуждающегося пациента, включающий стадию введения эффективного количества соединения по п. 1 указанному пациенту.