Пиридины и их применение в лечении рака

Изобретение относится к соединениям формулы I, а также к их применению в качестве фармацевтического средства для лечения рака и способу их получения. Технический результат: получены соединения, способные ингибировать цитозольную тиоредоксинредуктазу, пригодные в лечении опосредованных заболеваний, таких как рак. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 17 пр., 3 ил.

(I)

 

Область техники

Данное изобретение относится к новым соединениям и композициям, а также их применению в лечении рака. В частности, данное изобретение относится к новым соединениям, композициям и способам лечения рака посредством специфического и потенциального ингибирования тиоредоксинредуктазы с минимальным ингибированием глутатионредуктазы.

Уровень техники

Как представляется, перечень или обсуждение предыдущего опубликованного документа в этом описании не обязательно следует расценивать как подтверждение того, что настоящий документ является частью уровня техники или общеизвестной информацией.

Несмотря на то, что достигнутые видимые успехи в понимании роли онкогенов и разработка новых методов лечения и диагностики рака улучшили ожидаемую продолжительность жизни онкологических пациентов, по-прежнему существует большая клиническая потребность в поиске более эффективных и менее токсичных методов лечения рака, например, рака молочной железы, рака головы и шеи, меланомы, лейкоза и рака ободочной кишки и легких.

Хорошо известно, что чрезмерная продукция реакционноспособных форм кислорода является общей характеристикой раковых клеток, возникающей из-за их искаженного метаболизма и усиленной репликативной активности. Раковые клетки способны сохранить свою жизнедеятельность в условиях неестественно высокой продукции реакционноспособных форм кислорода за счет одновременного усиления надежных антиоксидантных защитных механизмов.

Протоколы радиотерапии и химиотерапии конкурируют с антиоксидантными защитными механизмами, что дополнительно повышает уровни реакционноспособных форм кислорода за пределами адаптированных пороговых значений путем нацеливания на множество клеточных пулов и мишеней. Таким образом, сенсибилизация раковых клеток к продуцированным ими эндогенным реакционноспособным формам кислорода может дополнительно индуцировать гибель раковых клеток. Напротив, нормальные клетки обладают способностью бороться с окислительным стрессом. С учетом этого, было высказано предположение, что если существует возможность дополнительно повысить уровни реакционноспособных форм кислорода, или преднамеренно нарушить клеточную защиту от реакционноспособных форм кислорода, то такие системы могли бы служить в качестве потенциального терапевтического механизма действия противораковой терапии (Luo, J., Solimini, N.L. & Elledge, S.J., Cell, 136, 823 (2009); Trachootham, D., Alexandre, J. & Huang, P., Nat Rev Drug Discov, 8, 579 (2009)).

Повышенная толерантность раковых клеток к окислительному стрессу может быть обусловлена активацией двух основных антиоксидантных систем у человека и других млекопитающих: глутатионной и тиоредоксиновой. Поэтому в качестве механизма противораковой активности было предложено одновременное ингибирование глутатионной и тиоредоксиновой систем (Harris, I.S., et al., Cancer Cell27, 211 (2015); Mandal, P.K., et al., Cancer Res, 70, 9505-9514 (2010); Fath, M.A., Ahmad, I.M., Smith, C.J., Spence, J. & Spitz, D.R., Clin Cancer Res., 17, 6206 (2011)).

Цитозольная тиоредоксинредуктаза является ключевым ферментом для всей системы цитозольного тиоредоксина, которая, в свою очередь, ответственна за каскад сигнальных процессов и антиоксидантную активность (Arnér, E. S. J., Biochim Biophys Acta, 1790, 495-526 (2009)). Высокий уровень экспрессии цитозольной тиоредоксинредуктазы при различных формах рака коррелирует с более тяжелым фенотипом рака, устойчивостью к химиотерапевтическим лекарственным средствам и неблагоприятным прогнозом.

Однако для процесса жизнедеятельности нормальных, не раковых клеток, необходима система либо глутатиона, либо тиоредоксина (Arnér, E.S. & Holmgren, A., Eur J Biochem, 267, 6102 (2000); Lillig, C.H., Berndt, C. & Holmgren, A., Biochim Biophys Acta, 1780, 1304 (2008); Prigge, J.R., et al., Free Radic Biol Med, 52, 803 (2012)), поэтому терапевтическое нацеливание на обе эти антиоксидантные системы без серьезных нежелательных токсических эффектов, вызывает затруднение.

Предположено несколько химиотерапевтических протоколов противоракового лечения, включающих ингибирование цитозольной тиоредоксинредуктазы вместе с другими компонентами клетки (Becker, K. et al. Eur. J. Biochem., 267, 6118 (2000)). Например, мотексафин гадолиний, позиционируемый на рынке как радиосенсибилизирующее лекарственное средство и ингибитор тиоредоксинредуктазы, также является потенциальным ингибитором рибонуклеотидредуктазы (Hashemy, S. I., Ungerstedt, J. S., Zahedi Avval, F. & Holmgren, A., J Biol Chem, 281, 10691 (2006)). Ауранофин, потенциальный ингибитор тиоредоксинредуктазы, одновременно локализует и повреждает митохондрии (Cox, A.G., Brown, K.K., Arnér, E.S. & Hampton, M.B., Biochem Pharmacol, 76, 1097-1109 (2008); Krishnamurthy, D., et al., J Med Chem, 51, 4790 (2008); Rigobello, M.P., Folda, A., Baldoin, M.C., Scutari, G. & Bindoli, A., Free Radic Res,39, 687 (2005)).

Данное нововведение относится к разработке и применению новых соединений, специфически и потенциально нацеленных на цитозольную тиоредоксинредуктазу, без нацеливания на близкородственную флавопротеиновую глутатионредуктазу, которая поддерживает функцию глутатионной системы, в качестве способа для получения нового эффективного противоракового лечения, которое наряду с этим проявляет ограниченные токсические побочные эффекты.

В частности, авторы неожиданно обнаружили, что новые соединения пиридинилсульфона могут обеспечить высокоселективное ингибирование цитозольной тиоредоксинредуктазы, действуя как сильносвязывающие (а в некоторых случаях и эффективно необратимые) ингибиторы фермента, не вызывая значительного ингибирования глутатионредуктазы.

В частности, в результате селективного потенциального ингибирования тиоредоксинредуктазы, а не глутатионредуктазы, новые пиридинилсульфоны могут быть эффективными в отношении форм рака, характеризующихся нарушением окислительно-восстановительных процессов, проявляя при этом минимальное общетоксическое воздействие на нормальные клетки. Такие ингибиторы также могут быть пригодными адъювантными препаратами, которые будут применяться в сочетании с лучевой терапией или другими химиотерапевтическими подходами. Исходя из этих неожиданных результатов, данное изобретение направлено на обеспечение новых способов лечения рака.

Некоторые арилсульфонил-нитропиридины были синтезированы или заявлены как коммерчески доступные, но без применения, приписываемого им, как описано в публикациях: Maloney, K., et al., Org Lett, 13, 102-105 (2011); Trankle, W., et al., Org Proc Res Dev, 11, 913 (2007); El-Zahara, F, et al.Rapid Commun Mass Spec, 11, 316 (1997); Talik, Z., et al., Prace Naukowe Akademii Ekonomicznej imienia Oskara Langego we Wroclawiu 255, 137 (1984); Maki, Y., et al., Gifu Yakka Daigaku Kiyo 15, 31 (1965); Maki, Y., et al., Yakugaku Zasshi 85, 429 (1965); Robison, M., et al., J Am Chemical Soc, 81, 743 (1959); Takahashi, T., et al., Chem Pharm Bull, 6, 369 (1958).

В международных заявках на патенты, опубликованных под номерами WO 2006/095205 и WO 2006/059149, описаны некоторые арилсульфонил-нитропиридины, которые предложены как пригодные препараты для лечения различных нарушений, связанных с ЦНС.

Обнаружено, что арилсульфонил-нитропиридин обладает умеренной ингибирующей активностью против основной протеазы коронавируса, вызывающего тяжелый острый респираторный синдром (SARS-CoV), причем арилсульфонил-нитропиридин применяли в качестве исходной позиции в виртуальном скрининге, как описано в публикации Lu, I.-L., et al., J Med Chem, 49, 5154 (2006). В заявке на патент США US 2006/0019967 предполагается, что это соединение может быть пригодным для ингибирования других протеаз.

В международной заявке на патент WO 2004/005323 описано применение, например, ди(арилсульфонил)нитропиридина в комплексе с некоторыми полипептидами, и применение комбинации для модулирования активности EPO-R.

Международная заявка на патент WO 2010/138820 относится к получению различных видов N,N´-диарилмочевины и N,N´-диалилтиомочевины, которые предложены для ингибирования инициации трансляции, и которые, как утверждается, пригодны для лечения, например, пролиферативных нарушений. В этой публикации также перечислены ряд соединений, идентифицированных в химической библиотеке.

В международной заявке на патент WO 2009/012283 описаны некоторые киназные модуляторы и их применении при лечении, в частности, рака. Однако ни одно из таких типовых соединений не содержит нитрозамещенного пиридина, связанного с помощью сульфонильного фрагмента с необязательно замещенной фенильной группой.

В международной заявке на патент WO 03/051366 описаны некоторые пиридины в качестве ингибиторов киназы и их применение при лечении рака. Однако ни один из типовых пиридинов не содержит нитрозаместителей, и ни один из них не связан с помощью сульфонильного фрагмента с необязательно замещенной фенильной группой.

В международной заявке на патент WO 2005/007621 описаны некоторые соединения в качестве ингибиторов убиквитинлигазы и их применение при лечении клеточных пролиферативных заболеваний. Однако ни одно из таких типовых соединений не содержит нитрозамещенного пиридина, который связывается с помощью сульфонильного фрагмента с необязательно замещенной фенильной группой.

В международной заявке на патент WO 99/36391 описаны два бензолсульфонамида в качестве терапевтических агентов. Ни один из них не содержит пиридинового кольца, имеющего нитрозаместитель.

В международной заявке на патент WO 2005/121121 описаны некоторые соединения как модуляторы метаболизма глюкозы, пригодные для лечения, например, диабета и ожирения. Однако ни одно из таких типовых соединений не содержит нитрозамещенного пиридина, связанного с помощью сульфонильного фрагмента с необязательно замещенной фенильной группой.

В международной заявке на патент WO 2007/124546 описаны 3-циано-4,6-диарилзамещенные пиридины, пригодные для лечения вирусных инфекций. Однако ни одно из таких типовых соединений не содержит нитрозамещенного пиридина, связанного с помощью сульфонильного фрагмента с необязательно замещенной фенильной группой.

В международной заявке на патент WO 95/29897 описаны некоторые ингибиторы (H⁺/K⁺)АТФазы и их применение при лечении вирусных инфекций. Однако ни одно из таких типовых соединений не содержит нитрозамещенного пиридина, связанного с помощью сульфонильного фрагмента с необязательно замещенной фенильной группой.

В международной заявке на патент WO 98/54139 описан способ получения пиридинов, связанных, например, с незамещенным фенилом с помощью сульфонильной группы. Однако ни одно из таких типовых соединений не содержит нитрозамещенного пиридина, связанного с помощью сульфонильного фрагмента с необязательно замещенной фенильной группой.

В международных заявках на патенты WO 2013/119931, WO 99/010320, WO 99/018096 и WO 99/017777 описаны некоторые соединения и их применение при лечении таких патологических состояний, как рак. Однако ни одно из таких типовых соединений не содержит нитрозамещенного пиридина, связанного с помощью сульфонильного фрагмента с необязательно замещенной фенильной группой.

В международной заявке на патент WO 01/064642 описаны некоторые соединения и их применение при лечении нарушений коагуляции. Однако ни одно из таких типовых соединений не содержит нитрозамещенного пиридина, связанного с помощью сульфонильного фрагмента с необязательно замещенной фенильной группой.

В международной заявке на патент WO 2011/022440 описаны некоторые соединения и их применение для лечения пролиферативных нарушений. Однако ни одно из таких типовых соединений не содержит нитрозамещенного пиридина, связанного с помощью сульфонильного фрагмента с необязательно замещенной фенильной группой.

В заявке на патент США US 2013/203738 описаны некоторые соединения и их применение для лечения нейродегенеративных заболеваний, включая медуллобластому. Однако ни одно из таких типовых соединений не содержит нитрозамещенного пиридина, связанного с помощью сульфонильного фрагмента с необязательно замещенной фенильной группой.

В заявке на патент Китая CN 102206172 описаны некоторые противовирусные соединения. Однако ни одно из таких типовых соединений не содержит нитрозамещенного пиридина, связанного с помощью сульфонильного фрагмента с необязательно замещенной фенильной группой.

В международной заявке на патент WO 2012/025638 описаны соединения, пригодные для лечения заболеваний, связанных с гормонами. Однако ни одно из таких типовых соединений не содержит нитрозамещенного пиридина, связанного с помощью сульфонильного фрагмента с необязательно замещенной фенильной группой.

В международной заявке на патент WO 03/068744 описаны соединения, которые являются ингибиторами продукции цитокинов. Однако ни одно из таких типовых соединений не содержит нитрозамещенного пиридина, связанного с помощью сульфонильного фрагмента с необязательно замещенной фенильной группой.

В международной заявке на патент WO 2007/076875 описаны соединения, действующие на транспортеры серотонина. Однако ни одно из таких типовых соединений не содержит нитрозамещенного пиридина, связанного с помощью сульфонильного фрагмента с необязательно замещенной фенильной группой.

В международной заявке на патент WO 2006/083692 описаны соединения, пригодные для лечения ВИЧ-инфекций и заболеваний, связанных с ВИЧ. Однако ни одно из таких типовых соединений не содержит нитрозамещенного пиридина, связанного с помощью сульфонильного фрагмента с необязательно замещенной фенильной группой.

Подробное описание сущности изобретения

В последнее время установлено, что некоторые нитрозамещенные пиридины, связанные с помощью сульфонильного фрагмента с необязательно замещенной фенильной группой, имеют специфические свойства, которые обуславливают возможность применения таких соединений в лечении рака.

Соединения по данному изобретению

В первом аспекте данного изобретения предлагается соединение, имеющее формулу I

(I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

L представляет собой -S(O)₂-;

n равно от 0 до 5;

R¹, R² и R³ каждая независимо представляет собой H, галоген, R^a1, -CN, -A^a1-C(Q^a1)R^b1, -A^b1-C(Q^b1)N(R^c1)R^d1, -A^c1-C(Q^c1)OR^e1, -A^d1-S(O)_pR^f1, -A^e1-S(O)_pN(R^g1)R^h1, -A^f1-S(O)_pORⁱ¹, -N₃, -N(R^j1)R^k1, -N(H)CN, -NO₂, -ONO₂, -OR^l1 или -SR^m1;

каждая группа от A^a1 до A^f1 независимо представляет собой одинарную связь, -N(R^p1)- или -O-;

каждая группа от Q^a1 до Q^c1 независимо представляет собой =O, =S, =NRⁿ¹ или =N(OR^o1);

каждая R^a1 и R^f1 независимо представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный одной или более, группами, независимо выбранными из G^1a, или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более, группами, независимо выбранными из G^1b;

каждая R^p1 независимо представляет собой H или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;

каждая R^b1, R^c1, R^d1, R^e1, R^g1, R^h1, Rⁱ¹, R^j1, R^k1, R^l1, R^m1, Rⁿ¹ и R^o1 независимо представляет собой H, C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более, группами, независимо выбранными из G^1a или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^1b; или

любые R^c1 и R^d1, R^g1 и R^h1 и/или R^j1 и R^k1 соединены вместе, образуя с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, причем это кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более, группами, независимо выбранными из галогена, и C_1-3 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогенов, и = O;

каждая R⁴ независимо представляет собой галоген, R^a2, -CN, -A^a2-C(Q^a2)R^b2, -A^b2-C(Q^b2)N(R^c2)R^d2, -A^c2-C(Q^c2)OR^e2, -A^d2-S(O)_qR^f2, -A^e2-S(O)_qN(R^g2)R^h2, -A^f2-S(O)_qORⁱ², -N₃, -N(R^j2)R^k2, -N(H)CN, -NO₂, -ONO₂, -OR^l2 или -SR^m2;

каждая группа от Q^a2 до Q^c2 независимо представляет собой =O, =S, =NRⁿ² или =N(OR^o2);

каждая группа от A^a2 до A^f2 независимо представляет собой одинарную связь, -N(R^p2)- или -O-;

каждая R^a2 и R^f2 независимо представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более, группами, независимо выбранными из G^2a или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^2b;

каждая R^p2 независимо представляет собой H или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;

каждая R^b2, R^c2, R^d2, R^e2, R^g2, R^h2, Rⁱ², R^j2, R^k2, R^l2, R^m2, Rⁿ² и R^o2 независимо представляет собой H, C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более, группами, независимо выбранными из G^2a, или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^2b; или

любые две R^c2и R^d2, R^g2 и R^h2 и/или R^j2 и R^k2 соединены вместе, образуя с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, причем это кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более, группами, независимо выбранными из галогена С _1-3 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогенов, и = O;

каждая G^1a, G^1b, G^2a и G^2b независимо представляет собой галоген, -CN, -N(R^a3)R^b3, -OR^c3, -SR^d3 или =O;

каждая R^a3, R^b3, R^c3 и R^d3 независимо представляет собой H или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;

или R^a3 и R^b3 соединены вместе, образуя с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, причем это кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, и которое необязательно замещено одной или более, группами, независимо выбранными из фтора, C_1-3 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, и = O; а также

каждый p и q независимо представляют собой 1 или 2;

которые могут быть названы в данном документе соединениями по данному изобретению.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что указания в данном документе на соединения по данному изобретению будут включать указания на все варианты осуществления данного изобретения и их конкретные формы.

Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в данном документе, имеют значения, совпадающие с общепринятыми среди специалистов в данной области техники, к которой относится данное изобретение.

Фармацевтически приемлемые соли включают в себя соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Такие соли могут быть образованы с помощью обычных способов, например, реакцией свободно-кислотной или свободно-основной формы соединения по данному изобретению с одним или большим количеством эквивалентов пригодной кислоты или основания, необязательно в растворителе или в среде в которой соль нерастворима, с последующим удалением указанного растворителя или указанной среды с помощью стандартных методов (например, в вакууме, путем сушки вымораживанием или путем фильтрации). Соли также могут быть получены путем замены противоиона соединения по данному изобретению в форме соли на другой противоион, например, с применением пригодной ионообменной смолы.

Конкретные соли присоединения кислоты, которые могут быть упомянуты, включают в себя карбоксилатные соли (например, формиат, ацетат, трифторацетат, пропионат, изобутират, гептаноат, деканоат, капрат, каприлат, стеарат, акрилат, капроат, пропиолат, аскорбат, цитрат, глюкуронат, глутамат, гликолят, α-гидроксибутират, лактат, тартрат, фенилацетат, манделат, фенилпропионат, фенилбутират, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, динитробензоат, o-ацетоксибензоат, салицилат, никотинат, изоникотинат, циннамат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малат, малеат, гидроксималеат, гиппурат, фталат или терефталат), галогенидные соли (например, хлорид, бромид или йодид), сульфонатные соли (например, бензолсульфонат, метил-, бром- или хлорбензолсульфонат, ксиленсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, пропансульфонат, гидроксиэтансульфонат, 1- или 2- нафталинсульфонат или 1,5-нафталиндисульфонат) или сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат или нитрат и тому подобное.

Конкретные соли присоединения основания, которые могут быть упомянуты, включают в себя соли, образованные щелочными металлами (такие как соли Na и K), щелочноземельными металлами (такие как соли Mg и Ca), органическими основаниями (такие как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин и лизин) и неорганическими основаниями (такие как гидроксид аммония и гидроксид алюминия). Более конкретно, соли присоединения основания, которые могут быть упомянуты, включают в себя соли Mg, Ca и, в частности, соли K и Na.

Во избежание неоднозначности толкования, соединения по данному изобретению могут существовать в виде твердых веществ, и, следовательно, объем изобретения включает все аморфные, кристаллические и их частично кристаллические формы, и могут также существовать в виде масел. Если соединения по данному изобретению существуют в кристаллических и частично кристаллических формах, такие формы могут включать в себя сольваты, которые включены в объем данного изобретения. Соединения по данному изобретению могут также существовать в форме раствора.

Соединения по данному изобретению могут содержать двойные связи и, таким образом, могут существовать как геометрические изомеры E (entgegen) и Z (zusammen) относительно каждой отдельной двойной связи. Все такие изомеры и их смеси включены в объем данного изобретения.

Соединения по данному изобретению также могут проявлять таутомерию. Все таутомерные формы и их смеси включены в объем данного изобретения.

Соединения по данному изобретению могут также содержать один или более асимметричных атомов углерода и, следовательно, могут иметь оптическую и/или диастериотопную изомерию. Диастереоизомеры можно разделить с помощью обычных методов, например, хроматографии или фракционной кристаллизации. Различные стереоизомеры можно выделить путем разделения рацемической или другой смеси соединений с помощью обычных методов, например фракционной кристаллизации или ВЭЖХ. В альтернативном варианте желаемые оптические изомеры можно получить с помощью реакции соответствующих оптически активных исходных материалов в условиях, которые не будут вызывать рацемизацию или эпимеризацию (т.е. метод "хирального пула"), с помощью реакции соответствующего исходного материала с "хиральным вспомогательным элементом", который можно впоследствии удалить на нужном этапе путем дериватизации (т.е. разделения, включая динамическое разделение); например, с применением гомохиральной кислоты с последующим разделением диастереомерных производных посредством обычных способов, таких как хроматография, или с помощью реакции с соответствующим хиральным реагентом или хиральным катализатором в условиях, известных специалисту в данной области техники. Все стереоизомеры и их смеси включены в объем данного изобретения.

В данном контексте указания на гало и/или галоген будут независимо означать фтор, хлор, бром и иод (например, фтор и хлор).

Если не указано иное, C_1-z алкильные группы (где z представляет собой верхний предел диапазона), определенные в данном документе, могут быть прямоцепочечными или, когда имеется достаточное количество (т.е. минимум два или три, в зависимости от конкретного случая) атомов углерода, имеют разветвленную цепь и/или являются циклическими (таким образом, образуя C_3-z-циклоалкильную группу). Когда имеется достаточное количество (т.е. минимум четыре) атомов углерода, такие группы также могут быть частично циклическими. Частично циклические алкильные группы, которые могут быть упомянуты, включают в себя циклопропилметил и циклогексилэтил. Когда имеется достаточное количество атомов углерода, такие группы также могут быть многоциклическими (например, бициклическими или трициклическими) или спироциклическими. Такие алкильные группы также могут быть насыщенными или, когда имеется достаточное количество (т.е. минимум два) атомов углерода, являются ненасыщенными (образуя, например, C_2-z алкенил или C_2-z алкиниленовую группу).

Если не указано иное, C_1-z алкиленовые группы (где z представляет собой верхний предел диапазона), определенные в данном документе (аналогично определению C_1-z алкилу), могут быть прямоцепочечными или, когда имеется достаточное количество (т.е. минимум два или три, когда это необходимо) атомов углерода, имеют разветвленную цепь и/или являются циклическими (таким образом, образуя C_3-t-циклоалкиленовую группу). Когда имеется достаточное количество (т.е. минимум четыре) атомов углерода, такие группы также могут быть частично циклическими. Когда имеется достаточное количество атомов углерода, такие группы также могут быть многоциклическими (например, бициклическими или трициклическими) или спироциклическими. Такие алкиленовые группы также могут быть насыщенными или, когда имеется достаточное количество (т.е. минимум два) атомов углерода, могут быть ненасыщенными (образуя, например, C₂-_z алкенилен или C_2-z алкиниленовую группу). Конкретные алкиленовые группы, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие группы, которые являются прямыми или циклическими и насыщенными.

Применяемый в данном документе термин "гетероциклоалкил" может относиться к неароматическим моноциклическим и бициклическим гетероциклоалкильным группам (которые могут быть соединённые мостиковой связью), в которых по меньшей мере один (например, от одного до четырех) атом в кольцевой системе отличается от углерода (т.е. гетероатом), и в которых общее число атомов в кольцевой системе составляет от трех до двенадцати (например, от пяти до десяти и, наиболее предпочтительно, от трех до восьми, например, 5- или 6-членная гетероциклоалкильная группа). Кроме того, такие гетероциклоалкильные группы могут быть насыщенными или ненасыщенными, содержащими одну или большее количество двойных и/или тройных связей, образуя, например, C _2-z (например, C _4-z) гетероциклоалкенил (где z представляет собой верхний предел диапазона) или C _7-z гетероциклоалкинильную группу. C_2-z гетероциклоалкильные группы, которые могут быть упомянуты, включают в себя 7-азабицикло[2.2.1]гептанил, 6-азабицикло[3.1.1]гептанил, 6-азабицикло[3.2.1]-октанил, 8-азабицикло [3.2.1]октанил, азиридинил, азетидинил 2,3-дигидроизотиазолил, дигидропиранил, дигидропиридил, дигидропирролил (включая 2,5-дигидропирролил), диоксоланил (включая 1,3-диоксоланил), диоксанил (включая 1,3-диоксанил и 1,4-диоксанил), дитианил (включая 1,4-дитианил) дитиоланил (включая 1,3-дитиоланил), имидазолидинил, имидазолинил, изотиазолидинил, морфолинил, 7-оксабицикло[2.2.1]гептанил, 6-оксабицикло[3.2.1]-октанил, оксетанил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолидинил, пирролидинонил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил, сульфоланил, 3-сульфоленил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, тетрагидропиридил (такой как 1,2,3,4-тетрагидропиридил и 1,2,3,6-тетрагидропиридил), тиетанил, тиаранил, тиоланил, тетрагидротиопиранил, тиоморфолинил, тритианил (включая 1,3,5-тритианил), тропанил и тому подобное. Заместители на гетероциклоалкильных группах могут, при необходимости, располагаться на любом атоме в кольцевой системе, включая гетероатом. Кроме того, в случае, когда заместитель представляет собой другое циклическое соединение, циклическое соединение можно присоединить посредством одного атома на гетероциклоалкильной группе, получая так называемое "спиро" - соединение. Точка присоединения гетероциклоалкильных групп может быть образована с помощью любого атома в кольцевой системе, включающей в себя (при необходимости) дополнительный гетероатом (такой как атом азота), или атом на любом слитом карбоциклическом кольце, который может присутствовать как часть кольцевой системы. Гетероциклоалкильные группы также могут находиться в N-или S- окисленной форме.

В каждом случае при упоминании в данном документе, конкретные гетероциклоалкильные группы, которые могут быть упомянуты, включают 3-8-членные гетероциклоалкильные группы (например, 4-6-членную гетероциклоалкильную группу).

Термин "арил", который может применяться в данном контексте, включает в себя указания на C_6-14 (например, C_6-10) ароматические группы. Такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и, будучи бициклическими, могут быть полностью или частично ароматическими. C_6-10 арильные группы, которые могут быть упомянуты, включают фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, инданил и тому подобное (например, фенил, нафтил и тому подобное, такое как фенил). Во избежание неоднозначности толкования, точка присоединения заместителей на арильных группах может быть образована с помощью любого атома углерода кольцевой системы.

Термин "гетероарил" (или "гетероароматический") который может применяться в данном контексте, включает в себя указания на 5-14- (например, 5-10) членные гетероароматические группы, содержащие один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и/или серы. Такие гетероарильные группы могут содержать одно, два или три кольца, из которых по меньшей мере одно является ароматическим. Заместители в гетероарильных/гетероароматических группах могут в соответствующих случаях располагаться при любом атоме в кольцевой системе, включая гетероатом. Точка присоединения гетероарильных/гетероароматических групп может быть образована с помощью любого атома в кольцевой системе, включая (при необходимости) гетероатом. Бициклические гетероарильные/гетероароматические группы могут содержать бензольное кольцо, слитое с одним или большим количеством дополнительных ароматических или неароматических гетероциклических колец, в примерах которых точка присоединения полициклической гетероарильной/гетероароматической группы может быть образована с помощью любого кольца, включая бензольное кольцо или гетероарильное/гетероароматическое или гетероциклоалкильное кольцо. Примеры гетероарильных/гетероароматических групп, которые могут быть упомянуты, включают пиридинил, пирролил, фуранил, тиофенил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, имидазопиримидинил, имидазотиазолил, тиенотиофенил, пиримидинил, фуропиридинил, индолил, азаиндолил, пиразинил, пиразолопиримидинил, индазолил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил и пуринил. Оксиды гетероарильных/гетероароматических групп также охватываются объемом данного изобретения (например, N-оксид). Как указано выше, гетероарил включает в себя полициклические (например, бициклические) группы, в которых одно кольцо является ароматическим (а другое может быть или не быть ароматическим). Следовательно, другие гетероарильные группы, которые могут быть упомянуты, включают, например, бензо[1,3]диоксолил, бензо[1,4]диоксинил, дигидробензо[d]изотиазол, 3,4-дигидробенз[1,4]оксазинил, дигидробензотиофенил, индолинил, 5H,6H,7H-пирроло[1,2-b]пиримидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, тиохроманил и тому подобное.

Во избежание неоднозначности толкования, в данном контексте, указания на гетероатомы будут иметь свое обычное значение, понятное специалисту в данной области техники. Конкретные гетероатомы, которые могут быть упомянуты, включают в себя фосфор, селен, теллур, кремний, бор, кислород, азот и серу (например, кислород, азот и серу).

Во избежание неоднозначности толкования, указания на полициклические (например, бициклические) группы (например, при применении в контексте гетероциклоалкильных групп) будут относиться к кольцевым системам, в которых потребуется более двух разрывов для преобразования таких колец в прямую цепь, с минимальным количество таких разрывов, соответствующих числу определенных колец (например, термин "бициклический" может указывать на то, что для преобразования колец в прямую цепь потребуется минимум две расщепления). Во избежание неоднозначности толкования, термин "бициклический" (например, при применении в контексте гетероциклоалкильных групп) может означать группы, в которых второе кольцо системы из двух колец образуется между двумя смежными атомами первого кольца и может также означать группы, в которых два несмежных атома связаны либо алкиленовой, либо гетероалкиленовой цепью (в зависимости от конкретного случая), которые впоследствии могут быть названы мостиковыми.

Во избежание неоднозначности толкования, когда арильная или гетероарильная группа замещена группой с посредством двойной связи, такой как = O, будет понятно, что арильная или гетероарильная группа является частично ароматической, т.е. арильная или гетероарильная группа состоит по меньшей мере из двух колец, при этом по меньшей мере одно кольцо не является ароматическим.

Данное изобретение охватывает также изотопно-меченые соединения по данному изобретению, которые идентичны указанным в данном документе, но только для того факта, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе (или наиболее распространенных в природе). Все изотопы любого конкретного атома или элемента, как указано в данном документе, рассматриваются в рамках соединений по данному изобретению. Следовательно, соединения по данному изобретению также включают дейтерированные соединения, т.е. в которых один или более атомов водорода замещены изотопом водорода - дейтерием.

Во избежание неоднозначности толкования, в случаях, когда идентичность двух или более заместителей в соединении по данному изобретению может быть одинаковой, фактические идентичности соответствующих заместителей никоим образом не являются взаимозависимыми. Например, в ситуации, когда существуют две или более R⁴ группы, такие R⁴ группы могут быть одинаковыми или разными. Аналогичным образом, когда присутствуют две или большее количество R⁴ групп, и каждая представляет собой R^a2, R^2a, рассматриваемые группы могут быть одинаковыми или разными. Аналогичным образом, когда присутствуют более одной R^a1 группы и каждая независимо представляет собой C_1-6 алкил, замещенный одной или большим количеством G^1a групп, идентичности каждой G^1a группы никоим образом не являются взаимозависимыми.

Во избежание неоднозначности толкования, когда в данном контексте применяется такой термин как "отA^a1 до A^f1", то специалисту в данной области техники будет понятно, что этот термин применяется для обозначения A^a1, A^b1, A^c1, A^d1, A^e1 и A^f1 включительно. Если не указано иное, те же рассуждения применимы к другим таким терминам, которые используются в данном документе.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения по данному изобретению, которые являются предметом данного изобретения, включают в себя такие соединения, которые являются стабильными. То есть соединения по данному изобретению включают в себя такие соединения, которые являются достаточно устойчивыми, чтобы успешно выдержать выделение, например, из реакционной смеси, до получения приемлемой степени чистоты.

Все варианты осуществления данного изобретения и конкретные характеристики, упомянутые в данном документе, могут учитываться по отдельности или в комбинации с любыми другими вариантами осуществления данного изобретения и/или конкретными характеристиками, упомянутыми в данном документе (таким образом получая описание более конкретных вариантов осуществления данного изобретения и конкретных характеристики, приведенных в данном документе), не выходя за пределы объема данного изобретения.

В конкретном варианте осуществления первого аспекта данного изобретения, соединение формулы I не является соединением, выбранным из перечня, состоящего из следующего соединения:

(1) 6-метокси-3-нитро-2-(фенилсульфонил)пиридин.

В более конкретном варианте осуществления первого аспекта данного изобретения соединение формулы I не является соединением, выбранным из перечня, состоящего из следующих соединений:

(1) 6-метокси-3-нитро-2-(фенилсульфонил)пиридин;

(2) 6-метокси-3-нитро-2-тозилпиридин;

(3) 5-метил-3-нитро-2-(фенилсульфонил)пиридин;

(4) 3-нитро-2-тозилпиридин;

(5) 2 -((4-хлорфенил) сульфонил)-6-метокси-3-нитропиридин;

(6) 3-нитро-2-(фенилсульфонил)пиридин;

(7) 2-метил-3,5-динитро-6-(фенилсульфонил) пиридин; а также

(8) N-(2 -((5-хлор-3-нитропиридин-2-ил) сульфонил)фенил)ацетамид.

Конкретные соединения формулы I (т.е. соединения по данному изобретению), которые могут быть упомянуты, включают в себя соединения, в которых n равно 0 или 1. Например, конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых n представляет собой 0.

Более конкретные соединения формулы I, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых каждая ^R4 независимо представляет собой галоген (такой как хлор), -N(R^j2)R^k2, -OR^l2, или R^a2.

Более конкретные соединения формулы I, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых:

n равно 0 или 1;

каждая R⁴ (то есть, если присутствует) независимо представляет собой галоген (такой как хлор), -N(R^j2)R^k2, -OR^l2, или R^a2;

каждая R^a2 независимо представляет собой C_1-6 алкил (например, метил), необязательно замещенный одним или более атомами фтора;

а также

каждая R^j2, R^k2 и R^l2 независимо представляет собой H или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;

Более конкретные соединения формулы I, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых:

n равно 1 или 0; а также

R⁴ представляет собой галоген (например, хлор) или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора (например, -CH₃).

Еще более конкретные соединения формулы I, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых:

n равно 1 или 0; а также

R⁴ представляет собой галоген (например, хлор) -OC_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора (например, -OCH₃), или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора (например, -CH₃).

Например, конкретные соединения формулы I, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых:

n равно 1; а также

R⁴ представляет собой галоген (например, хлор) или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора (например, -CH₃).

Конкретные соединения формулы I, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых n равно от 1 до 5, а одна из присутствующих групп R⁴ находятся в 4-положении (т.е., в параположении относительно заместителя L). Специалисту в данной области техники будет понятно, что в таких случаях соединения формулы I могут быть изображены как имеющие одну R⁴ группу в 4-положении, с остальными R⁴ группами, изображенными как -(R⁴)_n, с n от 0 до 4 (или, альтернативно, представленным как -(R^4x)_nx, где nx представляет собой от 0 до 4).

Более конкретные соединения формулы I, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых n равно 1, а присутствующая группа R⁴ находятся в 4-положении (т.е., в параположении относительно заместителя L).

В конкретном варианте осуществления данного изобретения соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ia

(Ia)

где:

L, R¹, R² и R³ определены для соединений формулы I (включая все их конкретные характеристики и варианты осуществления); а также

каждая группа из R⁵ до R⁸ независимо представляет собой H или R⁴ группу, как определено для соединений формулы I (включая все их конкретные характеристики и варианты осуществления).

Во избежание неоднозначности толкования, когда соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ia, соединения по данному изобретению включают в себя фармацевтически приемлемые соли соединений формулы Ia.

В более конкретном варианте осуществления данного изобретения каждая из групп R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ представляет собой H, а R⁷ представляет собой H или R⁴, как определено для соединений формулы I (включая все их конкретные характеристики и варианты осуществления).

В еще более конкретном варианте осуществления данного изобретения каждая из групп R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ представляет собой H, а R⁷ представляет собой H или R⁴, при этом R⁴ представляет собой галоген (например, хлор) или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора (например, -CH₃).

В другом более конкретном варианте осуществления данного изобретения каждая из групп R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ представляет собой H, а R⁷ представляет собой H или R⁴, при этом R⁴ представляет собой галоген (например, хлор), -OC_1-6алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора (например, -OCH₃), или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора (например, -CH₃).

Конкретные соединения формулы I и Ia (т.е. соединения по данному изобретению), которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых каждая R¹, R² и R³ каждая независимо представляет собой H, галоген, R^a1, -N(R^j1)R^k1 или -OR^l1.

Более конкретные соединения формулы I и Ia (т.е. соединения по данному изобретению), которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых:

каждая R¹, R² и R³ каждая независимо представляет собой H, галоген, R^a1, -N(R^j1)R^k1, -OR^l1 или -SR^m1 (например, H, галоген, R^a1, -N(R^j1)R^k1 или -OR^l1); а также

каждая R^a1, R^j1, R^k1, R^l1 и R^m1 независимо представляет собой C_1-6 алкил (например, метил), необязательно замещенный одним или более атомами фтора.

В конкретных вариантах осуществления данного изобретения, которые могут быть упомянуты, только R^c1 и R^d1, и/или R^g1 и R^h1 могут альтернативно быть связаны друг с другом посредством способа, описанного в данном документе.

В более конкретных вариантах осуществления данного изобретения, которые могут быть упомянуты, G^1a группы, которые присутствуют в качестве заместителя на R^1a, могут не представлять собой:

- -NR^a3(R^b3), в частности, где R^a3 и R^b3 являются связанными посредством способа, описанного в данном документе; или

- -OR^c3, в частности, где R^c3 представляет собой циклоалкильную группу.

В более конкретных вариантах осуществления данного изобретения, которые могут быть упомянуты, G^1a группы, которые присутствуют в качестве заместителя на R^1a (которые в таких случаях могут альтернативно упоминаться как G^1ax группы) могут представлять собой галоген, -CN, -SR^d3 или =O.

Например, соединения формулы I и Ia (т.е. соединения по данному изобретению), которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых:

каждая R¹, R² и R³ каждая независимо представляет собой H или -OR^l1; а также

каждая R^l1 независимо представляет собой метил, дифторметил, трифторметил или C_2-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора.

Кроме того, соединения формулы I и Ia (т.е. соединения по данному изобретению), которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых:

каждая R¹, R² и R³ каждая независимо представляет собой H, галоген (например, хлор), -N(R^j1)R^k1 или -OR^l1.

В частности, соединения формулы I и Ia (т.е. соединения по данному изобретению), которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых:

каждая R¹, R² и R³ каждая независимо представляет собой H, галоген (например, хлор), -N(R^j1)R^k1 или -OR^l1;

каждая R^l1 независимо представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, такой как метил, дифторметил, трифторметил или C_2-6, необязательно замещенный одним или более атомами фтора; а также

каждая R^j1 и R^k1 независимо представляют собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, такой как метил.

Еще более конкретные соединения формулы I и Ia (т.е. соединения по данному изобретению), которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых:

каждая R¹, R² и R³ каждая независимо представляет собой H или -OR^l1; а также

каждая R^l1 независимо представляет собой C_1-6 алкил (например, метил), необязательно замещенный одним или более атомами фтора.

Конкретные соединения формулы I, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых:

каждая из R¹, R² и R³ представляет собой Н; или

по меньшей мере одна (например, одна) из групп R¹, R² и R³ (например, R¹) представляет собой группу, отличающуюся от H (например, -OR^l1, такую как -OR^l1, где R^l1 представляет собой C_1-6 алкил (например, метил), необязательно замещенный одним или более атомами фтора), а остаток R¹, R² и R³ представляет собой H.

Например, соединения формулы I и Ia, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых:

каждая из R¹, R² и R³ представляет собой Н; или

по меньшей мере одна (например, одна) из групп R¹, R² и R³ (например, R¹) представляет собой -OC_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора (например, -OCH₃), а остаток R¹, R² и R³ представляет собой H.

Таким образом, в конкретном варианте осуществления данного изобретения предлагается соединение формулы I или Ia, где:

R² и R³ представляют собой Н; и/или

R¹ представляет собой H, галоген, R^a1, -N(R^j1)R^k1, -OR^l1 или -SR^m1 (например, H, галоген, R^a1, -N(R^j1)R^k1 или -OR^l1).

В более конкретном варианте осуществления данного изобретения предлагается соединение формулы I или Ia, где:

R² и R³ представляют собой Н; и/или

R¹ представляет собой H, галоген, R^a1, -N(R^j1)R^k1, -OR^l1 или -SR^m1 (например, H, галоген, R^a1, -N(R^j1)R^k1 или -OR^l1), а также

каждая R^a1, R^j1, R^k1, R^l1 и R^m1 независимо представляет собой C_1-6 алкил (например, метил), необязательно замещенный одним или более атомами фтора.

В еще более конкретном варианте осуществления данного изобретения предлагается соединение формулы I или Ia, где:

R² и R³ представляют собой Н; и/или

R¹ представляет собой H или -OC_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора (например, -OCH₃).

В дополнительном варианте осуществления данного изобретения предлагается соединение формулы I или Ia, где:

R² и R³ представляют собой Н; и/или

R¹ представляет собой H, галоген (например, хлор),-NC_1-6 алкил, (C_1-6 алкил), необязательно замещенный одним или более атомами фтора (например,-NCH₃(CH₃), или -OC_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора (например, -OCH₃).

Как указано выше, конкретные характеристики и варианты осуществления, описанные в данном документе, можно объединить без отклонения от общей идеи данного изобретения.

Например, в конкретном варианте осуществления данного изобретения предлагается соединение формулы I, где:

каждая R⁴ независимо представляет собой галоген (такой как хлор), -N(R^j2)R^k2, -OR^l2, или R^a2; а также

каждая R¹, R² и R³ каждая независимо представляет собой H, галоген R^a1, -N(R^j1)R^k1, -OR^l1 или -SR^m1;

Аналогично, в конкретном варианте осуществления данного изобретения предлагается соединение формулы I, где:

n равно 1 или 0;

R⁴ представляет собой галоген (например, хлор) или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора (например, -CH₃);

каждая R¹, R² и R³ каждая независимо представляет собой H или -OR^l1; а также

каждая R^l1 независимо представляет собой C_1-6 алкил (например, метил), необязательно замещенный одним или более атомами фтора.

Конкретные соединения по изобретению (включая соединения формулы I и Ia и все варианты осуществления и их конкретные формы), которые могут быть упомянуты, включают в себя соединения согласно приведенным в данном документе примерам или их фармацевтически приемлемую соль.

Если указано типовое соединение, которое было получено в конкретной форме соли, специалисту в данной области техники будет понятно, что конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя свободное основание или свободную кислоту (в зависимости от случая) этого соединения и наоборот. Кроме того, когда указано типовое соединение, которое было получено в конкретной форме соли, конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя другие (т.е. разные) фармацевтически приемлемые соли этого соединения.

Таким образом, во избежание неоднозначности толкования, конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя:

2-((4-хлорфенил) сульфонил)-6-метокси-3-нитропиридин;

3-нитро-2-(фенилсульфонил)пиридин;

2-((4-метилфенил)сульфонил)-3-нитропиридин;

6-метокси-3-нитро-2-(фенилсульфонил)пиридин; а также

2-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-нитропиридин,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Более конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя:

2-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-нитропиридин,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Композиции и медицинское применение

Как обсуждалось выше, соединения по данному изобретению и, следовательно, композиции и наборы, содержащие их, являются пригодными для применения в качестве фармацевтических препаратов.

Согласно второму аспекту данного изобретения предлагается соединение по данному изобретению, как определено выше (т.е. в первом аспекте настоящего изобретения, включая все его варианты осуществления и конкретные характеристики), для применения в качестве фармацевтического препарата. Кроме того, предлагается соединение по данному изобретению, как определено выше, для применения в медицинской практике.

В конкретном варианте осуществления второго аспекта данного изобретения, соединение формулы I не является соединением, выбранным из перечня, состоящего из:

(a) 6-метокси-3-нитро-2-(фенилсульфонил)пиридина;

Как указано в данном документе, соединения по данному изобретению могут быть особенно пригодны для лечения рака.

Таким образом, в третьем аспекте данного изобретения предлагается соединение по данному изобретению, как определено выше (т.е. в первом аспекте настоящего изобретения, включая все его варианты осуществления и конкретные характеристики), для применения в лечении рака.

В альтернативном третьем аспекте данного изобретения предлагается применение соединения по данному изобретению, как определено выше, при изготовлении лекарственного средства для лечения рака.

В другом альтернативном третьем аспекте данного изобретения предлагается способ лечения рака, включающий введение пациенту, имеющему для этого показания, терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению.

Квалифицированному специалисту в данной области техники будет понятно, что указания на лечение конкретного патологического состояния (или, аналогично, указания на терапию конкретного патологического состояния) имеют свои обычные значения, принятые в области медицины. В частности, эти термины могут относиться к достижению снижения тяжести одного или более клинических симптомов, ассоциированных с соответствующим патологическим состоянием. Например, в случае рака, этот термин может относиться к достижению сокращения количества присутствующих раковых клеток (например, в случае рака, образующего солидную опухоль), о чем свидетельствует уменьшение объема опухоли).

В данном контексте указания на пациентов будут относиться к живому субъекту, подвергаемому лечению, включая пациентов - млекопитающих (например, человека).

В данном контексте термин "эффективное количество" будет относиться к количеству соединения, которое оказывает терапевтический эффект на пациента, получающего лечение. Эффект может быть объективным (т.е., измеряемый каким-либо анализом или маркером) или субъективным (т.е., оцениваемый по результатам опроса субъекта или указаний субъекта на ощущение эффекта).

Несмотря на то, что соединения по данному изобретению могут обладать фармакологической активностью как таковой, могут существовать или быть приготовлены некоторые фармацевтически приемлемые (например, "защищенные") производные соединений по данному изобретению, которые могут не обладать такой активностью, но могут вводиться парентерально или перорально, а затем метаболизироваться в организме с образованием соединений по данному изобретению. Поэтому, такие соединения (которые могут обладать определенной фармакологической активностью при условии, что такая активность значительно ниже, чем наблюдаемая у активных соединений, до которых они метаболизируются), могут быть описаны как "предшественники" соединений по данному изобретению.

В данном контексте указания на предшественников будут включать в себя соединения, которые образуют соединение по данному изобретению в экспериментально обнаруживаемом количестве в течение заранее определенного времени после энтерального или парентерального введения (например, после перорального или парентерального введения). Все предшественники соединений по данному изобретению включены в объем данного изобретения.

Кроме того, некоторые соединения по данному изобретению могут не обладать фармакологической активностью или обладать минимальной фармакологической активностью как таковой, но могут вводиться парентерально или перорально, а затем метаболизироваться в организме с образованием соединений по данному изобретению, которые обладают фармакологической активностью как таковой. Такие соединения (которые также включают в себя соединения, которые могут обладать некоторой фармакологической активностью, но эта активность является значительно ниже, чем активность активных соединений по данному изобретению, до которых они метаболизируются), также могут быть описаны как "предшественники".

Таким образом, соединения по данному изобретению являются пригодными, поскольку они обладают фармакологической активностью и/или метаболизируются в организме после перорального или парентерального введения с образованием соединений, которые обладают фармакологической активностью.

Как указано в данном документе, соединения по данному изобретению могут быть пригодны для применения в лечении рака (т.е. конкретных видов рака).

Конкретные виды рака, которые могут быть упомянуты, включают в себя виды рака, выбранные из группы, состоящей из:

раковых опухолей мягких тканей, таких как саркома (например, ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома;

раковых опухолей легких, таких как бронхогенная карцинома (например, плоскоклеточная карцинома, недифференцированная мелкоклеточная карцинома, недифференцированная крупноклеточная карцинома, аденокарцинома), альвеолярная (или бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома, включая немелкоклеточный рак легкого;

раковых опухолей желудочно-кишечного тракта, таких как рак пищевода (например, плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), раковые опухоли желудка (например, карцинома, лимфома, лейомиосаркома), раковые опухоли поджелудочной железы (например, аденокарцинома протоков, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), раковые опухоли тонкого кишечника (например, аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), раковые опухоли толстого кишечника (например, аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсистая аденома, гамартома, лейомиома);

раковых опухолей мочеполового тракта, таких как рак почки (например, аденокарцинома, опухоль Вильмса (нефробластома), лимфома, лейкоз), рак мочевого пузыря и уретры (например, плоскоклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома), рак предстательной железы (например, аденокарцинома, саркома), рак семенников (например, семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома);

раковых опухолей печени, таких как гепатома (например, гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома;

раковых опухолей костной ткани, таких как остеогенная саркома (например, остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (например, ретикулярно-клеточная саркома), множественная миелома, гигантоклеточная хордома, остеохондрома (например, костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гигантоклеточные опухоли;

раковых опухолей головы и/или нервной системы, таких как рак черепа (например, остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), менингеальных оболочек (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головного мозга (например, астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома (пинеалома), мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), спинного мозга (например, нейрофиброма, менингиома, глиома, саркома);

гинекологических раковых опухолей, таких как рак матки (например, карцинома эндометрия), шейки матки (карцинома шейки матки, дисплазия шейки матки), яичников (например, карцинома яичников (серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома), грануллезо-текальноклеточноные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), раковые опухоли вульвы (например, плоскоклеточная карцинома, внутриэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (например, светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома)), фаллопиевых труб (например, карцинома);

гематологических раковых заболеваний, таких как рак крови и костного мозга (например, миелоидный лейкоз (острый и хронический), острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома (злокачественная лимфома);

раковых опухолей кожи, таких как злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточный рак, саркома Капоши, моллюски, диспластические невусы, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды; нейрофиброматоз и рак надпочечников; а также

нейробластомы.

В данном контексте указания на раковые клетки и подобные клетки будут включать в себя указания на клетку, пораженную любым из указанных выше патологических состояний.

Более конкретные виды рака, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие виды рака, которые соответствуют линиям клеток, применяемым в приведенных в данном документе примерах.

Например, более конкретные виды рака, которые могут быть упомянуты, включают в себя:

рак головы и шеи (например, рак горла, например, фарингельная плоскоклеточная карцинома);

рак ободочной кишки (такой как колоректальная карцинома);

рак кожи (такой как эпидермоидная (кожная) карцинома);

раковые опухоли желудочно-кишечного тракта (такие как рак поджелудочной железы, например, карцинома протоков поджелудочной железы);

рак молочной железы (такой как аденокарцинома молочной железы, например, метастатическая аденокарцинома молочной железы);

рак легких (такой как карцинома); а также

гематологические раковые заболевания (такие как лейкоз, например, острый моноцитарный лейкоз).

В конкретных вариантах осуществления данного изобретения рак представляет собой солидный рак.

В более конкретных вариантах осуществления данного изобретения рак выбирают из рака поджелудочной железы, рака яичников и колоректального рака.

Например, в некоторых вариантах осуществления данного изобретения рак выбирают из колоректального рака (включая виды рака, при которых наблюдаются мутации Ras), мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) и глиомы.

В других вариантах осуществления данного изобретения рак выбирают из немелкоклеточного рака легкого, рака яичников, метастатического рака молочной железы, рака поджелудочной железы, гепатобилиарного рака (включая гепатоцеллюлярный рак, рак желчных протоков и холангиокарциному) и рака желудка.

В других вариантах осуществления данного изобретения рак выбирают из колоректального рака (включая мутации Ras), мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, рака яичников, гепатобилиарного рака (включая гепатоцеллюлярный рак, рак желчных протоков и холангиокарциному), рака желудка, рака яичек, плоскоклеточной карциномы головы и шеи.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения рак выбирают из лейкоза (включая острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз и хронический лимфоидный лейкоз), лимфомы (включая лимфому из клеток мантийной зоны, лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому), и рака предстательной железы.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что лечение с применением соединений по данному изобретению может дополнительно включать дополнительное(ые) лечение (виды лечения) одного и того же патологического состояния (т.е. быть комбинированным). В частности, лечение с применением соединений по данному изобретению можно комбинировать с другими видами лечения рака, такими как лечение с применением одного или большего количества других терапевтических агентов, которые пригодны для лечения рака, и/или одного или большего количества физических методов, применяемых для лечения рака (например, хирургическое лечение), как известно специалистам в данной области техники.

В частности, лечение с применением соединений по данному изобретению можно проводить у пациентов, которые получают или получали лечение (т.е. часть лечения или все лечение тех же патологических состояний, например, в течение месяца лечения соединениями по данному изобретению, например, в течение двух недель, например, в течение недели или, в частности, в тот же день), с применением терапевтического агента или физического метода, которые способны вызвать (например, в случаях, когда указанная способность может быть продемонстрирована) увеличение количества реакционноспособных форм кислорода.

Во избежание неоднозначности толкования, квалифицированному специалисту будет понятно, что терапевтические агенты или физические методы, способные вызвать (например, в случаях, когда указанная способность может быть продемонстрирована) увеличение количества реакционноспособных форм кислорода, могут не обязательно представлять собой эффективные способы лечения как таковые, но становятся эффективными при применении в комбинации с соединениями по данному изобретению.

Во избежание неоднозначности толкования, квалифицированному специалисту будет понятно, что соединения по данному изобретению можно также применять в комбинации с одним или большим количеством других терапевтических агентов, которые являются пригодными для лечении рака, и/или одним или большим количеством физических методов, применяемых в лечение рака (например, хирургическое лечение), при этом такие методы не вызывают увеличения количества реакционноспособных форм кислорода.

В частности, лечение соединениями по данному изобретению можно проводить у пациентов, которые получают или получали лучевую терапию.

Таким образом, в данном изобретении также предлагается:

способ лечения рака, включающий введение пациенту, имеющему для этого показания, терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению в комбинации с лучевой терапией (т.е. одновременно или последовательно); а также

соединение по данному изобретению для применения в лечении рака у пациента, который также получает лучевую терапию.

Как правило, соединения по данному изобретению можно вводить перорально, внутривенно, подкожно, буккально, ректально, дермально, назально, трахеально, бронхиально, сублингвально, интраназально, местно, любым другим парентеральным путем или с помощью ингаляции, в фармацевтически приемлемой лекарственной форме.

Соединения по данному изобретению можно вводить отдельно или можно вводить посредством известных фармацевтических композиций/составов, включая таблетки, капсулы или эликсиры для перорального введения, суппозитории для ректального введения, стерильные растворы или суспензии для парентерального или внутримышечного введения и тому подобное.

Согласно четвертому аспекту данного изобретения предлагается, таким образом, фармацевтическая композиция/состав, содержащая(ий) соединение по данному изобретению, как определено выше (т.е. в первом аспекте данного изобретения), и необязательно (например, в смеси с) один или более фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей и/или носителей.

В конкретном варианте осуществления четвертого аспекта данного изобретения, соединение формулы I не является соединением, выбранным из перечня, состоящего из:

(a) 6-метокси-3-нитро-2-(фенилсульфонил)пиридина;

Специалисту в данной области техники будет понятно, что указания на соединения по данному изобретению, предназначенные для конкретного применения (и, аналогично, для применения и для способов применения, относящимся к соединениям по данному изобретению), можно также применять к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по данному изобретению, как описано в данном документе.

Соединения по данному изобретению можно вводить в форме таблеток или капсул, например капсул с медленным высвобождением, которые принимают перорально. В альтернативном варианте, соединения по данному изобретению могут быть в жидкой форме и приниматься перорально или вводиться путем инъекции. Соединения по данному изобретению могут также быть в форме суппозиториев или кремов, гелей и пен, например, которые можно наносить на кожу. Кроме того, соединения могут быть в форме ингалянта, который применяют назально или вводят через легкие.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения по данному изобретению могут действовать системно и/или локально (т.е. на конкретном участке).

Соединения по данному изобретению можно вводить перорально, внутривенно, подкожно, буккально, ректально, дермально, назально, трахеально, бронхиально, любым другим парентеральным путем или с помощью ингаляции, в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. В альтернативном варианте, особенно в тех случаях, когда соединения по данному изобретению предназначены для локального воздействия, соединения по данному изобретению можно вводить местно.

Таким образом, в конкретном варианте осуществления данного изобретения фармацевтическая композиция предлагается в фармацевтически приемлемой лекарственной форме, включая таблетки или капсулы, жидкие формы, которые следует принимать перорально или вводить путем инъекций, суппозитории, кремы, гели, пены или ингалянты (например, для интраназального применения). Во избежание неоднозначности толкования, в таких вариантах осуществления данного изобретения соединения по данному изобретению могут быть в виде твердого вещества (например, твердой дисперсии), жидкости (например, в растворе) или в других формах, например, в форме мицелл.

В более конкретных вариантах осуществления данного изобретения фармацевтическая композиция предлагается в форме таблеток или капсул, жидких форм, которые следует принимать перорально или вводить путем инъекции (например, в форме, являющейся пригодной для внутривенной инъекции). В частности, инъекция может выполняться с помощью обычных способов и может включать применение микроигл.

В зависимости от, например, активности и физических характеристик соединения по данному изобретению (т.е. активного ингредиента) фармацевтические композиции, которые могут быть упомянуты, включают такие композиции, в которых активный ингредиент присутствует по меньшей мере в количестве 1% (или по меньшей мере 10%, по меньшей мере 30% или по меньшей мере 50%) по весу. Это означает, что отношение активного ингредиента к другим компонентам (т.е. при добавлении адъюванта, разбавителя и носителя) фармацевтической композиции составляет по меньшей мере 1:99 (или по меньшей мере 10:90, по меньшей мере 30:70 или по меньшей мере 50:50) по весу.

Как описано в данном документе, соединения по данному изобретению также можно комбинировать с одним или большим количеством других (т.е. различных, например, агентов, отличающихся от соединений формулы I) терапевтических агентов, которые являются пригодными для лечения рака. Такие комбинированные препараты, которые обеспечивают введение соединения по данному изобретению в сочетании с одним или большим количеством других терапевтических агентов, могут быть представлены либо в виде отдельных составов, при этом по меньшей мере один из этих составов содержит соединение по данному изобретению, и по меньшей мере один состав содержит другой терапевтический агент, либо могут быть представлены (т.е. составлены) в виде комбинированного препарата (т.е. представлены в виде единого состава, включающего в себя соединение по данному изобретению и один или более других терапевтических агентов).

Таким образом, согласно пятому аспекту данного изобретения предлагается комбинированный препарат, содержащий:

- соединение по данному изобретению, как определено выше (т.е. в первом аспекте изобретения); а также

- один или более других терапевтических агентов, которые пригодны для лечения рака,

при этом каждый из компонентов (А) и (В) вводят в состав смеси, необязательно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей или носителей.

В шестом аспекте данного изобретения предлагается набор компонентов, состоящий из:

(а) фармацевтической композиции, как определено выше (т.е. в; а также

(b) одного или большего количества других терапевтических агентов, которые являются пригодными для лечения рака, необязательно в смеси с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей или носителей,

при этом каждый из компонентов (а) и (b) представлены в форме, пригодной для введения в сочетании (т.е. одновременно или последовательно) друг с другом.

В конкретном варианте осуществления пятого и шестого аспектов данного изобретения, соединение формулы I не является соединением, выбранным из перечня, состоящего из:

(a) 6-метокси-3-нитро-2-(фенилсульфонил)пиридина;

Соединения по данному изобретению можно вводить в различных дозах. Дозы для перорального, легочного и местного введения (а также дозы для подкожного введения, хотя эти дозы могут быть относительно ниже) могут находиться в диапазоне от около 0,01 мг/кг веса тела в сутки (мг/кг/сут) до около 100 мг/кг/сут, предпочтительно от около 0,01 до около 10 мг/кг/сут и более предпочтительно от около 0,1 до около 5,0 мг/кг/сут. Например, композиции для перорального введения обычно содержат от около 0,01 мг до около 2000 мг, например, от около 0,1 мг до около 500 мг или от 1 мг до около 100 мг активного ингредиента. Наиболее предпочтительные дозы для внутривенного введения будут варьироваться от около 0,001 до около 10 мг/кг/час при постоянной скорости инфузии. Предпочтительно, соединения можно вводить в виде единичной суточной дозы, или общую суточную дозу можно вводить в разделенных дозах два, три или четыре раза в сутки.

В любом случае врач или квалифицированный специалист смогут определить фактическую дозу, которая будет наиболее пригодной для отдельного пациента и которая может варьироваться в зависимости от пути введения, типа и тяжести патологического состояния, которое подлежит лечению, а также вида, возраста, веса, пола, функции почек, функции печени и реакции конкретного пациента, подлежащего лечению. Вышеуказанные дозы являются типовыми для среднего случая; конечно, могут быть отдельные случаи, когда возможно применение более высоких или более низких диапазонов доз, при этом такие диапазоны включены в объем данного изобретения.

Приготовление соединений/композиций

Фармацевтические композиции/составы, комбинированные препараты и наборы, как описано в данном документе, можно приготовить согласно принципам стандартной и/или общепринятой фармацевтической практики.

Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предлагается способ приготовления фармацевтической композиции/состава, как определено выше, при этом указанный способ включает в себя объединение соединения по данному изобретению, как определено выше, в комбинации с одним или большим количеством следующих веществ: фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

В дополнительных аспектах данного изобретения предлагается способ приготовления комбинированного препарата или набора компонентов, как определено выше, при этом указанный способ включает в себя объединение соединения по данному изобретению, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с другим терапевтическим агентом, являющимся пригодным для лечения рака, и по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

В данном контексте, указания на "объединение в комбинации" будут означать, что эти два компонента оказываются пригодными для введения в сочетании друг с другом.

Таким образом, в отношении способа приготовления набора компонентов, как определено выше, путем объединения двух компонентов "в комбинации" друг с другом, следует понимать, что два компонента набора могут быть:

(i) в виде отдельных составов (т.е. независимо друг от друга), которые затем объединяют для применения в сочетании друг с другом в комбинированной терапии; или

(ii) упакованы и представлены вместе как отдельные компоненты "комбинированной упаковки" для применения в сочетании друг с другом в комбинированной терапии.

Соединения по данному изобретению, как описано в данном документе, можно приготовить с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области техники, таких как описанные в примерах, представленных ниже.

Согласно седьмому аспекту данного изобретения предлагается способ приготовления соединения по данному изобретению, как определено выше, при этом указанный способ включает:

(i) реакцию соединения формулы IIA

(IIA)

где R¹, R² и R³ представляют собой те элементы, которые определены в данном документе в формуле I (или какую-либо их конкретную характеристику или вариант осуществления), а LG¹ представляет собой пригодную уходящую группу (такую как галоген, например, хлор), с соединением формулы IIIA

(IIIA)

где R⁴ и n представляют собой те элементы, которые определены в данном документе в формуле I (или какую-либо их конкретную характеристику или варианты осуществления), а M представляет собой ион щелочного металла (такой как ион Na)

в присутствии пригодной кислоты (такой как концентрированная кислота, например концентрированная минеральная кислота, например, концентрированная HCl, например, концентрированная водная HCl) и в присутствии подходящего растворителя (такого как полярный органический растворитель, например, N,N'-диметилацетамид, N,N'-диметилформамид или тетрагидрофуран) и, необязательно, в присутствии подходящего катализатора межфазного переноса (такого как соль четвертичного аммония, например, тетра-бутиламмонийхлорид);

(ii) реакцию соединения формулы IIB (в частности, в котором присутствует по меньшей мере одна R⁴, которая представляет собой электроноакцепторную группу, такую как -NO₂)

(IIB)

где R¹, R² и R³ представляют собой те элементы, которые определены в данном документе в формуле I (или какую-либо их конкретную характеристику или вариант осуществления), а M представляет собой ион щелочного металла (такой как ион Na) с соединением формулы IIIB

(IIIB)

где R⁴ и n представляют собой те элементы, которые определены в данном документе в формуле I (или какую-либо их конкретную характеристику или варианты осуществления), а LG² представляет собой пригодную уходящую группу (такую как галоген, например, хлор), в присутствии пригодной кислоты (такой как концентрированная кислота, например, концентрированная минеральная кислота, например, концентрированная HCl, например, концентрированная водная HCl) и в присутствии подходящего растворителя (такого как полярный органический растворитель, например, N,N'-диметилацетамид, N,N'-диметилформамид или тетрагидрофуран) и, необязательно, в присутствии подходящего катализатора межфазного переноса (такого как соль четвертичного аммония, например, тетра-бутиламмонийхлорид);

(iii) реакцию соединения формулы IIA, как определено выше, с соединением формулы IIIA, как определено выше, в присутствии подходящего галогенида металла (такого как пригодный иодид металла, например, CuI, или пригодный бромид металла, например, CuBr, который может присутствовать в избытке, например, в количестве, соответствующем по меньшей мере 2 молярным эквивалентам соединения формулы IIA и/или соединения формулы IIIA), и в присутствии подходящего растворителя (такого как полярный органический растворитель, например, N,N'-диметилацетамид, N,N'-диметилформамид, тетрагидрофуран или 3-диметил-2-имидазолидинон), в условиях, известных специалистам в данной области техники;

(iv) реакцию соединения формулы IIB, как определено выше (в частности, в котором присутствует по меньшей мере одна группа R⁴, которая представляет собой электроноакцепторную группу, такую как -NO₂), с соединением формулы IIIB, как определено выше, в присутствии подходящего галогенида металла (такого как пригодный иодид металла, например, CuI, или пригодный бромид металла, например, CuBr, который может присутствовать в избытке, например, в количестве, соответствующем по меньшей мере 2 молярным эквивалентам соединения формулы IIB и/или соединения формулы IIIB), и в присутствии пригодного растворителя (такого как полярный органический растворитель, например, N,N'-диметилацетамид, N,N'-диметилформамид, тетрагидрофуран или 3-диметил-2-имидазолидинон), в условиях, известных специалистам в данной области техники;

(v) реакцию соединения формулы IV

(IV)

где от R¹ до R⁴ и n представляют собой те элементы, которые определены в данном документе в формуле I (или какую-либо их конкретную характеристику или варианты осуществления), с пригодным окислителем (например, гипохлоритной солью, например, гипохлоритом натрия, пероксимоносульфатной солью, например, пероксимоносульфатом калия (Оксон), перкарбоновой кислотой, например, мета-хлорпероксибензойной кислотой (мХПБК), или перманганатом калия), в присутствии подходящего растворителя (такого как полярный органический растворитель, например, N,N'-диметилацетамид, N,N'-диметилформамид или терагидрофуран) и, необязательно, в присутствии воды, в условиях, известных специалистам в данной области техники;

(vi) реакцию соединения формулы V

(V)

где R¹, R² и R³ представляют собой те элементы, которые определены в данном документе в формуле I (или какую-либо их конкретную характеристику или вариант осуществления), а LG³ представляет собой пригодную уходящую группу (такую как галоген, например, хлор), с соединением формулы VI

(VI)

где R⁴ и n представляют собой те элементы, которые определены в данном документе в формуле I (или какую-либо их конкретную характеристику или варианты осуществления, в частности, когда присутствует одна или большее количество R⁴, которая представляет собой электронодонорную группу, такую как алкильная группа), в присутствии пригодной кислоты Льюиса (такой как AlCl₃) и в присутствии подходящего растворителя (такого как органический растворитель, например, дихлорметан или дихлорэтан);

(vii) реакцию соединения формулы V, как определено в данном документе, с соединением формулы VI, как определено в данном документе (например, когда одна или большее количество R⁴ присутствует в ортоположении и представляет собой подходящую направляющую группу), в присутствии подходящего катализатора (такого как ацетат палладия (II)) и подходящего основания (такого как карбонат щелочного металла, например, карбонат калия), и в присутствии подходящего растворителя (например, такого как органический растворитель, например, дихлорметан);

(viii) реакцию соединения формулы V, как определено в данном документе, с соединением формулы VII

(VII)

где R⁴ и n представляют собой те элементы, которые определены в данном документе в формуле I (или какую-либо их конкретную характеристику или варианты осуществления), а LG⁴ представляет собой пригодную уходящую группу (такую как бороновая кислота), в присутствии подходящего катализатора (такого как пригодный галогенид металла, например, CuBr или фенантролин) и в присутствии подходящего растворителя (такого как органический растворитель, например, дихлорметан или дихлорэтан);

(ix) реакцию соединения формулы IIB, как определено в данном документе, с (а) соединением формулы VI, как определено в данном документе, имеющим по меньшей мере одну R⁴ группу или (b) соединением формулы VI, как определено в данном документе, но имеющим группу, которая может быть преобразована в R⁴ группу, при этом R⁴ группа или группа, которая может быть преобразована в R⁴ группу, присутствует в орто-положении относительно основного заместителя H и представляет собой подходящую направляющую группу (такую как, пригодный амид, например, -C(O)N(H)C(CH₃)₂-2-пиридинил), в присутствии подходящего катализатора и/или окислителя (такого как ацетат меди (II) и/или карбонат серебра) и в присутствии подходящего растворителя (такого как органический растворитель, например, дихлорэтан), который может дополнительно содержать преобразование группы, которая может быть преобразована в R⁴ группу до необходимой R⁴ группы, в условиях, известных специалистам в данной области техники.

Соединения по формулах IIA, IIB, IIIA, IIIB, IV, V, VI и VII являются либо коммерчески доступными, либо описанными в литературе, либо могут быть получены либо по аналогии с описанными в данном документе способами, либо с помощью обычных методов синтеза согласно стандартных методик из доступных исходных материалов с применением соответствующих реагентов и условий реакции. В этом отношении квалифицированный специалист может ссылаться, в частности, на "Comprehensive Organic Synthesis" авторов B. M. Trost и I. Fleming, Pergamon Press, 1991. Дополнительные публикации, на которые можно ссылаться, включают в себя "Heterocyclic Chemistry" авторов J. A. Joule, K. Mills и G. F. Smith, 3^е издание, опубликованное Chapman & Hall,"Comprehensive Heterocyclic Chemistry II" авторов A. R. Katritzky, C. W. Rees и E. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996 и “Science of Synthesis", Volumes 9-17 (Hetarenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag, 2006.

В частности, соединения формулы IV могут быть получены в результате реакции соединения формулы VIII

(VIII)

где R⁴ и n представляют собой те элементы, которые определены в данном документе в формуле I (или какую-либо их конкретную характеристику или варианты осуществления), с соединением формулы IIA, как указано в данном документе выше, в условиях, известных специалистам в данной области техники, например, в присутствии пригодного основания (такого как карбонат металла, например, карбонат калия, гидроксид металла, например, гидроксид натрия или аминовое основание, например, триэтиламин) и в присутствии подходящего растворителя (такого как полярный органический растворитель, например, N,N'-диметилацетамид, N,N'-диметилформамид или тетрагидрофуран, или смесь полярного органического растворителя и воды) в условиях, известных специалистам в данной области техники.

Аналогично, соединения формулы IV (в частности, в которых присутствует по меньшей мере одна R⁴, которая представляет собой электроноакцепторную группу, такую как -NO₂) можно получить в результате реакции соединения формулы IX

(IX)

где R¹, R² и R³ представляют собой те элементы, которые определены в данном документе в формуле I (или какую-либо их конкретную характеристику или варианты осуществления), с соединением формулы IIIB, как описано в данном документе, в условиях, известных специалистам в данной области техники (например, когда R⁴ группы, присутствующие в соединении формулы IIIB, являются неполноценными акцепторами электронов, реакция может быть проведена в присутствии подходящего катализатора, такого как ацетат палладия (II) или оксид меди, и в этом случае пригодным основанием может быть щелочной металлтрет-бутоксид, такой как Kt-OBu).

Аналогично, соединения по формулах VIII и IX являются либо коммерчески доступными, либо описанными в литературе, либо могут быть получены либо по аналогии с описанными в данном документе способами, либо с помощью обычных методов синтеза согласно стандартных методик из доступных исходных материалов с применением соответствующих реагентов и условий реакции.

Заместители от R¹ до R⁴ (или, когда соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ia, заместители о R¹ до R³ и от R⁵ до R⁹), как определено выше, можно модифицировать один или более раз после или во время процессов, описанных выше, для получения соединений формулы I (включая соединения формулы Ia) посредством способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Примеры таких способов включают в себя процессы замещения, восстановление, окисления, дегидрирования, алкилирования, деалкилирования, ацилирования, гидролиза, эстерификации, этерификации, галогенирования и нитрования. Прекурсорные группы можно заменить на другую такую группу или на группы, определенные в формуле I, в любое время в течение последовательности реакции. Специалист в данной области техники может также ссылаться на публикацию "Comprehensive Organic Functional Group Transformations" авторов A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn и C. W. Rees, Pergamon Press, 1995 и/или "Comprehensive Organic Transformations" авторов R. C. Larock, Wiley-VCH, 1999.

Соединения по данному изобретению можно выделить из их реакционных смесей и, при необходимости, очистить с помощью обычных методов, известных специалистам в данной области техники. Таким образом, способы приготовления соединений по данному изобретению, как описано в данном документе, могут включать в себя, в качестве конечного этапа, выделение и необязательную очистку соединения по данному изобретению (например, выделение и необязательную очистку соединения формулы I).

Специалистам в данной области техники будет понятно, что в процессах, описанных выше и далее, функциональные группы промежуточных соединений могут нуждаться в защите посредством защитных групп. Защита и снятие защиты функциональных групп могут происходить до или после реакции в вышеупомянутых схемах.

Защитные группы можно применять и удалять согласно методам, хорошо известным специалистам в данной области техники, и согласно описанию ниже. Например, защищенные соединения/промежуточные соединения, описанные в данном документе, можно химически преобразовать в незащищенные соединения с помощью стандартных методов снятия защиты. Тип задействованной химической структуры будет определять необходимость и тип защитных групп, а также последовательность для осуществления синтеза. Применение защитных групп детально описано в публикации "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).

Соединения по данному изобретению могут иметь преимущество, заключающееся в том, что они могут быть более эффективными; быть менее токсичными; характеризоваться более длительным действием; быть более активными; вызывать меньше побочных эффектов; могут более легко абсорбироваться; и/или характеризоваться лучшей фармакокинетикой (например, более высокой пероральной биодоступностью и/или более низким клиренсом); и/или иметь другие пригодные фармакологические, физические или химические свойства по сравнению с соединениями, известными в предшествующем уровне техники, независимо от того, применяют ли их согласно указанным выше показаниям или иным образом. В частности, соединения по данному изобретению могут иметь то преимущество, что они являются более эффективными и/или проявляют предпочтительные свойства in vivo.

Не желая быть связанными теорией, следует отметить, что ингибирование тиоредоксинредуктазы достигается за счет сильной электрофильности ингибиторов малых молекул в комбинации с выраженной специфической нуклеофильностью НАДФH-восстановленной, но не окисленной, тиоредоксинредуктазы, что приводит к селективному и сильному ингибированию указанного фермента без основного нацеливания на другие клеточные пути или ферменты.

Более того, считается, что нормальные не раковые клетки могут выживать без функционального цитозольного фермента тиоредоксинредуктазы из-за поддерживаемой функции системы глутатиона, тогда как раковые клетки не могут выжить при специфическом ингибировании цитозольной тиоредоксинредуктазы.

Краткое описание графических материалов

На Фиг. 1 приведены результаты, полученные в эксперименте, описанном в Биологическом примере 1 для соединения по Примеру 1.

На Фиг. 2 приведены результаты, полученные в эксперименте, описанном в Биологическом примере 2 (с применением соединения по Примеру 1).

На Фиг. 3 приведены результаты, полученные в эксперименте, описанном в Биологическом примере 3 (с применением соединения по Примеру 1).

Примеры

Данное изобретение проиллюстрировано следующими примерами, в которых могут применяться следующие сокращения.

водн. БСА конц. DMA ДМФА ДМСО DTNB ЭДТК GSSG ВЭЖХ МСВР мХПБК НАДФ ЯМР ФСБ комн. темп.

водный бычий сывороточный альбумин концентрированный N,N'-диметилацетамид N,N'-диметилформамид диметилсульфоксид 5,5'-дитио-бис-(2-нитробензойная кислота) этилендиаминтетрауксусная кислота глутатиондисульфид высокоэффективная жидкостная хроматография масс-спектрометрия высокого разрешения мета-хлорпербензойная кислота никотинамидадениндинуклеотидфосфат ядерно-магнитный резонанс забуференный фосфатом солевой раствор комнатная температура

Исходные материалы и химические реагенты, указанные в описанных ниже процессах синтеза, коммерчески доступны от ряда поставщиков, таких как Sigma Aldrich.

В случае, если существует расхождение между номенклатурой и структурой соединений, как изображено графически, именно структура будет иметь преимущество (если этому не противоречат какие-либо экспериментальные данные, которые могут быть получены, и/или если это не ясно из контекста). Конечные соединения называются согласно ChemBioDraw Ultra 14.

Пример 1: 2-((4-Хлорфенил)сульфонил)-6-метокси-3-нитропиридин

.HCl

Концентрированную водную HCl (0,03 мл, 1,06 ммоль) добавляли с помощью шприца к смеси 2-хлор-6-метокси-3-нитропиридина (0,20 г, 1,06 ммоль), 4-хлорбензолсульфината натрия (0,32 г, 1,60 ммоль), тетра-N-бутиламмонийхлорида (0,09 г, 0,32 ммоль) и DMA (3 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 100°С в течение 24 часов. Воду (8 мл) добавляли одной порцией к горячей смеси, которой давали охладиться до комнатной температуры. Осадок собирали, промывали водой и высушивали с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г, 40%).

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,48 (d, J = 8,90 Гц, 1H), 8,14 - 7,89 (m, 2H), 7,86 - 7,64 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8.89 Гц, 1H), 3.62 (s, 3H);

¹³C ЯМР (151 MГц, ДМСО d₆) δ 55,40, 116,50, 129,97, 131,73, 136,67, 137,93, 139,42, 140,36, 148,29, и 163,77;

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (Рассчитано для C₁₂H₁₀ClN₂O₅S, 328,9993) обнаружено, 328,9988.

Пример 2: 3-нитро-2-(фенилсульфонил)пиридин трифторацетат

.TFA

Указанное в заголовке соединение получали согласно методики, описанной в Примере 1, из 2-хлор-3-нитропиридина и бензолсульфината натрия. Соединение не осаждали, а вместо этого очищали с помощью ВЭЖХ с использованием трифторуксусной кислоты в качестве части подвижной фазы.

¹HЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,88 - 8,83 (m, 1H), 8,61 - 8,55 (m, 1H), 8,00 - 7,90 (m, 3H), 7,84 - 7,74 (m, 1H), и 7,72 - 7,58 (m, 2H);

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (Рассчитано для C₁₁H₉N₂O₄S 265,0278) обнаружено, 265,0286.

Пример 3: 3-нитро-2-тозилпиридина гидрохлорид

.HCl

Указанное в заголовке соединение получали согласно методики, описанной в Примере 1, из 2-хлор-3-нитропиридина и натрия п-толуолсульфината.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,84 (dd, J = 1,38, и 4,69 Гц, 1H), 8,56 (dd, J = 1,40, и 8,18 Гц, 1H), 7,93 (dd, J = 4,67, и 8,19 Гц, 1H), 7,88 - 7,79 (m, 2H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), и 2,40 (d, J = 0,73 Гц, 3H);

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (Рассчитано для C₁₂H₁₁N₂O₄S 279,0434) обнаружено, 279,0435.

Пример 4: 6-метокси-3-нитро-2-(фенилсульфонил) пиридинтрифторацетат

.TFA

Указанное в заголовке соединение получали согласно методики, описанной в Примере 1, из 2-хлор-6-метокси-3-нитропиридина и бензолсульфината натрия. Соединение не осаждали, а вместо этого очищали с помощью ВЭЖХ с использованием трифторуксусной кислоты в качестве части подвижной фазы.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,45 (d, J = 8,90 Гц, 1H), 8,00 - 7,95 (m, 2H), 7,83 - 7,76 (m, 1H), 7,74 - 7,63 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,88 Гц, 1H), и 3,58 (s, 3H);

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (Рассчитано для C₁₂H₁₁N₂O₅S 295,0383) обнаружено, 295,0376.

Пример 5: 2-((4-Хлорфенил)сульфонил)-3-нитропиридинтрифторацетат

. TFA

Указанное в заголовке соединение получали согласно методики, описанной в Примере 1, из 2-хлор-3-нитропиридина и 4-хлорбензолсульфината натрия. Соединение не осаждали, а вместо этого очищали с помощью ВЭЖХ с использованием трифторуксусной кислоты в качестве части подвижной фазы.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,94-8,77 (m, 1H), 8,67-8,48 (m, 1H), 8,07-7,87 (m, 3H) и 7,83-7,68 (m, 2H);

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (Рассчитано для C₁₁H₈ClN₂O₄S 298,9888) обнаружено, 298,9888.

Пример 6.: 6-Метокси-3-нитро-2-тозилпиридин

(a) 6-метокси-3-нитро-2-(п-толилтио)пиридин

Смесь 2-хлор-6-метокси-3-нитропиридина (0,25 г, 1,33 ммоль), 4-метилтиофенола (0,16 г, 1,33 ммоль), K₂CO₃ (0,22 г, 1,62 ммоль) и ДМФА (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Смесь выливали в воду и фильтровали с получением указанного в подзаголовке соединения (0,36 г, 98%).

(b) 6-метокси-3-нитро-2-тозилпиридин

NaOCl (водный раствор, 10%, 1,71 мл, 2,86 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси 6-метокси-3-нитро-2- (п-толил) пиридина (0,36 г, 1,30 ммоль), ледяной уксусной кислотой (0,10 мл, 1,67 ммоль) и ДМФА (2 мл) при 40°С. Смесь перемешивали при 40^oC в течение 12 ч и выливали в воду. Значение рН доводили до ~ 9 с помощью водного раствора NaOH (20% (мас./об.)). После перемешивания в течение 30 мин осадок собирали и промывали водой. Твердое вещество перекристаллизовывали из H₂O/EtOH (3:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г, 48%).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,07-8,04 (1H, m), 7,97-7,94 (2H, m), 7,40-7,36 (2H, m), 6,94-6,90 (1H, m), 3,72 (3H, s), 2,46 (3H, s);

¹³C ЯМР (100 MГц, CDCl₃) δ 163,8, 150,2, 145,6, 136,2, 135,2, 130,1, 130,0, 129,7, 115,1, 55,2, 21,9;

ЭС-МС: 309 [M+H]⁺.

Пример 7: 6-метокси-2 -((4-метоксифенил) сульфонил)-3-нитропиридин

Указанное в заголовке соединение получали согласно методики, описанной в Примере 6, из 2-хлор-6-метокси-3-нитропиридина и 4-метокситиофенола. Соединение не осаждали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,05-8,02 (1H, m), 8,02-7,99 (2H, m), 7,06-7,02 (2H, m), 6,93-6,90 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,75 (3H, s);

¹³C ЯМР (100 MГц, CDCl₃) δ 164,5, 163,8, 150,4, 136,1, 132,3, 129,3, 115,0, 114,3, 55,9, 55,2;

ЭС-МС: 325 [M+H]⁺.

Пример 8: 6-Хлор-2-((4-хлорфенил)сульфонил) -3-нитропиридин

((a) 6-хлор-5-нитропиридин-2-амин

Конц. HNO₃ (2,39 мл, 35,00 ммоль) добавляли по каплям к смеси конц. H₂SO₄ (56 мл, 1050 ммоль) и 6-хлорпиридин-2-амин (3,00 г, 23,34 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°С в течение 4 часов и выливали в ледяную воду. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 100 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в подзаголовке соединения (1,38 г, 34%).

(b) 6-((4-хлорфенил)тио)-5-нитропиридин-2-амин

Смесь 6-хлор-5-нитропиридин-2-амина (0,18 г, 1,06 ммоль), 4-хлортиофенола (0,17 г, 1,17 ммоль), K₂CO₃ (0,18 г, 1,29 ммоль) и ДМФА (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Смесь выливали в воду и экстрагировали с применением CH₂Cl₂ (3 × 15 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток растворяли в CH₂Cl₂, и продукт осаждали с помощью добавления гексана с получением указанного в подзаголовке соединения (0,25 г, 82%).

(c) 6-хлор-2 - ((4-хлорфенил)тио) -3-нитропиридин

Изоамилнитрит (0,19 мл, 1,44 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 6((4-хлорфенил)тио)-5-нитропиридин-2-амина (0,20 г, 0,72 ммоль), CuCl₂ (0,19 г, 1,44 ммоль) и MeCN (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 2,5 часов, выливали в воду и экстрагировали с применением EtOAc (3 × 15 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в подзаголовке соединения (0,08 г, 38%).

(d) 6-хлор-2-((4-хлорфенил)сульфонил) -3-нитропиридин

мХПБК (0,15 г, 0,61 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемой смеси 6-хлор-2-((4-хлорфенил)тио)-3-нитропиридина (0,08 г, 0,28 ммоль) и CH₂Cl₂ (7 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°С в течение 12 часов и выливали в воду. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали с применением CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 71%).

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,69-8,67 (m, 1H), 8,14-8,12 (m, 1H), 8,06-7,92 (m, 2H), 7,89-7,73 (m, 2H);

¹³C ЯМР (100 MГц, ДМСО-d₆) δ 151,8, 148,2, 144,1, 140,5, 137,5, 135,6, 131,1, 130,8, 129,9;

ЭС-МС: 333 и 335[M+H]⁺.

Пример 9: 6-Хлор-2-((4-метоксифенил сульфонил)-3-нитропиридин

Указанное в заголовке соединение получали согласно методики, описанной в Примере 8, стадии (а) - (d), исходя из 6-хлорпиридин-2-амина и 4-метокситиофенола.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,63 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,96-7,86 (m, 2H), 7,29-7,19 (m, 2H), 3,88 (s, 3H);

¹³C ЯМР (100 MГц, ДМСО-d₆) δ 164,5, 151,6, 148,8, 144,0, 137,2, 131,7, 130,4, 127,7, 115,1, 56,0;

ЭС-МС: 329 и 331 [M+H]⁺.

Пример 10: 6-Хлор-3-нитро-2-(фенилсульфонил) пиридин

Указанное в заголовке соединение получали согласно методики, описанной в Примере 8, стадии (а) - (d), исходя из 6-хлорпиридин-2-амина и тиофенола.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,12-8,11 (m, 1H), 8,10 - 8,09 (m, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,64-7,58 (m, 3H);

¹³C ЯМР (100 MГц, CDCl₃) δ 153,2, 150,8, 137,3, 135,4, 135,0, 130,0, 129,4, 129,0;

ЭС-МС:299 [M+H]⁺.

Пример 11: 6-Хлор-3-нитро-2-тозилпиридин

Указанное в заголовке соединение получали согласно методики, описанной в Примере 8, стадии (а) - (d), исходя из 6-хлорпиридин-2-амина и 4-метокситиофенола.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,00-7,97 (m, 3H), 7,61 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 2,47 (s, 3H);

¹³C ЯМР (100 MГц, CDCl₃) δ 153,2, 151,0, 146,4, 144,3, 135,3, 134,2, 130,3, 130,1, 128,9, 22,0;

ЭС-МС: 313 [M+H]⁺.

Пример 12: 6-((4-метоксифенил)сульфонил)-N,N-диметил-5-нитропиридин-2-амин

(a) 6-хлор-N,N-диметилпиридин-2-амин

Смесь 2,6-дихлорпиридина (2,20 г, 14,9 ммоль) и ДМФА (11,5 мл, 148,7 ммоль) нагревали при микроволновом облучении при 180°С в течение 1 часа. Смесь выливали в воду и экстрагировали с применением EtOAc (3 × 30 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в подзаголовке соединения (2,12 г, 91%).

(b) 6-хлор-N,N-диметил-5-нитропиридин-2-амин

конц. HNO₃ (0,9 мл, 13,52 ммоль) добавляли по каплям к смеси конц. H₂SO₄ (32,4 мл, 608,6 ммоль) и 6-хлор-N,N-диметилпиридин-2-амина (2,12 г, 13,5 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 часа и выливали в ледяную воду. Смесь экстрагировали с применением CH₂Cl₂ (3 x 100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным Na₂CO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в подзаголовке соединения (0,89 г, 33%).

(c) 6-((4-метоксифенил)тио)-N,N-диметил-5-нитропиридин-2-амин

Смесь 6-хлор-N,N-диметил-5-нитропиридин-2-амина (0,20 г, 1,00 ммоль), 4-метокситиофенола (0,13 мл, 1,09 ммоль), K₂CO₃ (0,17 г, 1,21 ммоль) и ДМФА (1 мл) перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Смесь выливали в воду, осадок собирали, промывали водой и сушили с получением указанного в подзаголовке соединения (0,30 г, 97%).

(d) 6-((4-метоксифенил)сульфонил)-N,N-диметил-5-нитропиридин-2-амин

мХПБК (0,26 г, 1,07 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемой смеси 6-((4-метоксифенил)тио)-N,N-диметил-5-нитропиридин-2-амина (0,15 г, 0,48 ммоль) и CH₂Cl₂ (8 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и выливали в воду. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали с применением CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы промывали смесью насыщенного водного Na₂S₂O₅ и NaHSO₃, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из H₂O/EtOH (9:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г, 69%).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,11-8,07 (1H, m), 7,95-7,90 (2H, m), 7,04-6,99 (2H, m), 6,50-6,46 (1H, m), 3,88 (3H, s), 2,89 (6H, br s);

¹³C ЯМР (100 MГц, CDCl₃) δ 163,9, 157,7, 153,3, 135,8, 132,3, 130,3, 113,9, 106,8, 55,9, 38,2;

ЭС-МС: 338 [M+H]⁺.

Пример 13: 6-((4-хлорфенил)сульфонил)-N,N-диметил-5-нитропиридин-2-амин XXX

Указанное в заголовке соединение получали согласно методики, описанной в Примере 12, стадии (с) - (d), исходя из 6-хлор-N,N-диметил-5-нитропиридин-2-амина и 4-хлортиофенола.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,18-8,14 (1H, m), 7,97-7,92 (2H, m), 7,55-7,51 (2H, m), 6,53-6,49 (1H, m), 2,87 (6H, br s);

¹³C ЯМР (100 MГц, CDCl₃) δ 157,7, 152,9, 140,3, 137,8, 136,0, 131,5, 131,5, 128,9, 107,1, 38,2;

ЭС-МС: 342 [M+H]⁺.

Пример 14: N,N-диметил-5-нитро-6- (фенилсульфонил)пиридин-2-амин

Указанное в заголовке соединение получали согласно методики, описанной в Примере 12, стадии (с) - (d), исходя из 6-хлор-N,N-диметил-5-нитропиридин-2-амина и тиофенола.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,15 (1H, d, J = 9,2 Гц), 8,02-7,98 (2H, m), 7,66-7,61 (1H, m), 7,58-7,52 (2H, m), 6,49 (1H, d, J = 9,3 Гц), 2,81 (6H, br s);

¹³C ЯМР (100 MГц, CDCl₃) δ 157,7, 153,2, 139,1, 135,9, 133,5, 130,0, 130,0, 128,7, 106,9, 38,1;

ЭС-МС: 308 [M+H]⁺.

Пример 15: N,N-диметил-5-нитро-6-тозилпиридин-2-амин

Указанное в заголовке соединение получали согласно методики, описанной в Примере 12, стадии (с) - (d), исходя из 6-хлор-N,N-диметил-5-нитропиридин-2-амина и 4-метилтиофенола.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,10 (1H, d, J = 9,3 Гц), 7,90-7,95 (2H, m), 7,36-7,32 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 9,3 Гц), 2,85 (6H, br s), 2,44 (3H, s);

¹³C ЯМР (100 MГц, CDCl₃) δ 157,7, 153,2, 144,6, 136,0, 135,8, 130,1, 129,3, 106,8, 38,1, 21,8;

ЭС-МС: 322 [M+H]⁺.

Биологические примеры

Биологический пример 1: ингибирование рекомбинантных TrxR1 и GR

Низкомолекулярное ингибирование рекомбинантной тиоредоксинредуктазы 1 (TrxR1) и глутатионредуктазы (GR) анализировали с применением 96-луночного планшета. 15нM TrxR1 инкубировали в присутствии 250 мкМ НАДФ, 0,1 мг/мл БСА и различных концентраций соединения по Примеру 1 (1% конечного ДМСО) в 50 мМ Tris (pH 7,5) и 2 мМ буфера ЭДТК в течение 15 минут. После этапа инкубации в каждую лунку добавляли 2,5 мМ DTNB и наблюдали последовавшие за этим изменения оптической плотности (O.D.) при 412 нм. Процент активности определяли с применением несущей среды ДМСО и без контролей TrxR1 ("холостой образец"). 2 нM GR инкубировали в присутствии 250 мкМ НАДФ, 0,1 мг/мл БСА и различных концентраций соединения (1% конечного ДМСО) в 50 мМ Tris (pH 7,5) и 2 мМ буфера ЭДТК в течение 15 минут. После этапа инкубации в каждую лунку добавляли 1 мМ GSSG и наблюдали последовавшие за этим изменения оптической плотности (O.D.) при 340 нм. Процент активности определяли с применением несущей среды ДМСО и без контролей GR ("холостой образец").

С помощью анализов, описанных в Биологическом примере 1, были получены следующие значения IC₅₀. Результаты, полученные для соединения по Примеру 1, также представлены на Фигуре 1.

Образец	TrxR-ингибирование (нM)	Ингибирование GR (мкM)
1	12	> 100
2	155	> 100
3	282	> 100
4	24	25,2
5	98	47,9

Биологический пример 2: Культура клеток

Линией клеток покрывали 96-луночные черные оптические планшеты в количестве 2000 клеток/лунку в присутствии 10% среды FBS, содержащей 25 нМ селенита. На следующие сутки клетки обрабатывали различными концентрациями соединения по Примеру 1 (0,1% конечного ДМСО) и инкубировали в течение 72 часов. После инкубации в каждую лунку добавляли реагент Cell-Quanti Blue и инкубировали в течение еще 3 часов. Флуоресценцию считывали ex: 530 нм/em: 590 нм, а процент жизнеспособности определяли с применением несущей среды ДМСО и без клеточных контролей ("холостой образец").

Различные полученные результаты приведены на Фигуре 2 данного документа, при этом представлены данные для следующих линий клеток.

Линия клеток	Тип клеток
FaDu	фарингельная плоскоклеточная карцинома
HCT116	колоректальная карцинома
HCT116 p53	колоректальная карцинома
HCT116 ++BLC2	колоректальная карцинома
A431	эпидермоидная (кожная) карцинома
KPC-Luc	карцинома протоков поджелудочной железы
MDA-MB-231	метастатическая аденокарцинома молочной железы
A549	карцинома легких
THP-1	острый моноцитарный лейкоз

Дальнейшие результаты, полученные в аналогичных экспериментах, были такими, как указано ниже (GI50 относится к концентрации соединения, обуславливающей 50% ингибирование роста, E обозначает экспонент основания 10).

Биологический пример 3: Модель мыши

Самцам мышей Fox Chase с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID, Charles River, № 250) инокулировали 1x10⁶ клеток FaDu в ФСБ в предварительно выбритую область на передней боковой поверхности грудной клетки. После 13 дней роста, опухоли измеряли штангенциркулем и начинали лечение. Мышам вводили 10 мг/кг соединения по Примеру 1 или несущую среду в общей сложности девять раз в течение пяти дней посредством инъекции в хвостовую вену. После последней дозы, выполняли подкожные (п/к) инъекции, учитывая выраженную гематому в месте инъекции в хвостовую вену. Ежедневно контролировали состояние здоровья мышей, измеряли вес, регистрировали объем опухоли, полученный в результате измерений штангенциркулем. В непораженных клетках или тканях мышей не наблюдалось явных признаков общего или системного токсического воздействия. Рост опухоли нормализовали до показателя измерения штангенциркулем в день 0, а результаты лечения соединением по Примеру 1 (N=6, p<0.01) сравнивали с применением несущей среды (N = 4) с помощью повторных анализов ANOVA с апостериорным критерием множественного сравнения Дунетта (Dunnett).

Полученные результаты представлены на Фигуре 3.

Биологический пример 4: ингибирование рекомбинантных TrxR1 и GR и анализ культуры клеток

С помощью анализов, описанных в Биологическом примере 1, осуществляемых для оценки ингибирования рекомбинантных TrxR1 и GR, были получены следующие значения IC₅₀ для описанных в данном документе примеров. Далее, следуя протоколу, описанному в Биологическом примере 2, были получены следующие значения IC₅₀ для ингибирования жизнеспособности клеток с применением линии клеток FaDu.

Образец	TrxR-ингибирование (nM)	Ингибирование GR (мкМ)	Ингибирование жизнеспособности клеток в линии клеток FaDu (мкМ)
1	21	> 100	2,99
2	289	> 100	1,42
3	221	> 100	2,55
4	24	30,82	3,26
5	151	93,05	1,84
6	103	> 100	1,38
7	228	> 100	2,75
8	16	3,57	0,84
9	70	41,65	0,51
10	56	14,46	0,25
11	40	23,68	0,39
12	513	> 100	7,89
13	176	> 100	12,90
14	345	> 100	5,32
15	438	> 100	5,91

1. Соединение формулы I

(I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

L представляет собой -S(O)₂-;

n равно от 0 до 5;

R¹, R² и R³ каждая независимо представляет собой H, галоген, -N(R^j1)R^k1, -OR^l1;

каждая R^j1, R^k1, R^l1 независимо представляет собой Н, C_1-6алкил;

каждая R⁴ независимо представляет собой галоген, R^a2;

каждая R^a2 независимо представляет собой C_1-6алкил;

при условии, что соединение формулы I не является соединением, выбранным из перечня, состоящего из соединений:

(1) 6-метокси-3-нитро-2-(фенилсульфонил)пиридин;

(2) 6-метокси-3-нитро-2-тозилпиридин;

(4) 3-нитро-2-тозилпиридин;

(5) 2-((4-хлорфенил) сульфонил)-6-метокси-3-нитропиридин;

(6) 3-нитро-2-(фенилсульфонил)пиридин.

2. Соединение по п. 1, где каждый R^a2 независимо представляет собой метил.

3. Соединение по любому из пп. 1, 2, где n равно 0 или 1.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где каждый R⁴ независимо представляет собой галоген или C_1-6алкил.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, где:

каждый R¹, R² и R³ независимо представляет собой H, галоген, -N(R^j1)R^k1 или -OR^l1; и/или

R^j1, R^k1, R^l1 независимо представляют собой C_1-6 алкил.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, где:

R² и R³ представляют собой Н; и/или

R¹ представляет собой H, хлор, -N(C_1-6 алкил)C_1-6 алкил или -OC_1-6 алкил.

7. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп. 1-6, но без ограничения, что соединение не является соединением, выбранным из группы, состоящей из соединений (2), (4) - (6), в качестве фармацевтического средства для лечения рака, опосредованного ингибированием цитозольной тиоредоксинредуктазы.

8. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп. 1-6, но без ограничения, для лечения рака, опосредованного ингибированием цитозольной тиоредоксинредуктазы.

9. Применение по п. 8, где рак выбирают из группы, состоящей из:

лейкоза, немелкоклеточного рака легких, рака ободочной кишки, рака ЦНС, меланомы, рака яичников, рака почки, рака предстательной железы, рака молочной железы.

10. Применение по п. 8 или 9, где рак представляет собой солидный рак.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая эффектом ингибирования цитозольной тиоредоксинредуктазы, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-6, но без ограничения, что соединение не является соединением, выбранным из группы, состоящей из соединений (2), (4) – (6), и необязательно один или более фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей и/или носителей.

12. Способ получения соединения по любому из пп. 1-6, который включает:

(i) реакцию соединения формулы IIA

(IIA)

где R¹, R² и R³, являются такими, как определено по любому из пп. 1-6, и LG¹ представляет собой подходящую уходящую группу, с соединением формулы IIIA

(IIIA)

где R⁴ и n являются такими, как определено по любому из пп. 1-6, и M представляет собой ион щелочного металла,

в присутствии подходящей кислоты и в присутствии подходящего растворителя и, необязательно, в присутствии подходящего катализатора межфазного переноса;

(ii) реакцию соединения формулы IIB

(IIB)

где R¹, R² и R³ являются такими, как определено по любому из пп. 1-6, и М представляет собой ион щелочного металла с соединением формулы IIIB

(IIIB)

где R⁴ и n являются такими, как определено по любому из пп. 1-6, а LG¹ представляет собой подходящую уходящую группу в присутствии подходящей кислоты и в присутствии подходящего растворителя и, необязательно, в присутствии подходящего катализатора межфазного переноса;

(iii) реакцию соединения формулы IIA с соединением формулы IIIA в присутствии пригодного галогенида металла и в присутствии подходящего растворителя;

(iv) реакцию соединения формулы IIB с соединением формулы IIIB в присутствии подходящего галогенида металла и в присутствии подходящего растворителя; или

(v) реакцию соединения формулы IV

(IV)

где группы от R¹ до R⁴ и n являются такими, как определено в любом из пп. 1-6, с подходящим окислителем в присутствии подходящего растворителя;

(vi) реакцию соединения формулы V

(V)

где R¹, R² и R³ являются такими, как определено по любому из пп. 1-6, и LG³ представляет собой подходящую уходящую группу, с соединением формулы VI

(VI)

где R⁴ и n являются такими, как определено по любому из пп. 1-6, в присутствии подходящей кислоты Льюиса и в присутствии подходящего растворителя;

(vii) реакцию соединения формулы V с соединением формулы VI в присутствии подходящего катализатора и подходящего основания и в присутствии подходящего растворителя;

(viii) реакцию соединения формулы V с соединением формулы VII

(VII)

где R⁴ и n являются такими, как определено по любому из пп. 1-6, а LG⁴ представляет собой подходящую уходящую группу, в присутствии подходящей кислоты Льюиса и в присутствии подходящего растворителя;

(ix) реакцию соединения формулы IIB с соединением формулы VI, имеющим по меньшей мере одну R⁴ группу, при этом R⁴ группа находится в орто-положении по отношению к основному заместителю H и представляет собой подходящую направляющую группу, в присутствии подходящего катализатора и/или окислителя и в присутствии подходящего растворителя.