4-((2-арил-2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,5-дигидро-1н-пиррол-1-ил)амино)бензойные кислоты, обладающие анальгетической активностью

Авторы патента:

Приходько Ярослав Игоревич (RU)

Махмудов Рамиз Рагибович (RU)

Машевская Ирина Владимировна (RU)

C07D403/04 - связанные непосредственно

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/4985 - пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с гетероциклической системой

Владельцы патента RU 2731215:

Общество с ограниченной ответственностью "Лаборатория АРГУМЕНТ" (RU)
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к 4-((2-арил-2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)амино)бензойным кислотам указанной ниже общей формулы, где Ar = 4-Ме-С₆Н₄ (а) и Ar = 4-NO₂-C₆H₄ (в). Соединения обладают анальгетической активностью. 1 табл., 4 пр.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 4-((2-арил-2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)амино)бензойным кислотам формулы (I):

Ar=4-Me-C₆H₄ (а); Ar=4-Br-С₆Н₄ (б); Ar=4-NO₂-C₆H₄ (в)

обладающим анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами (табл. 1).

Аналогом по структуре заявляемому ряду соединений являются 2-арил-N-[2,4-дигидрокси-5-оксо-3-3-оксо-4Н-хиноксалин2-ил)пиррол-1-ил]-бензамиды [И.В. Машевская, P.P. Махмудов, Л.В. Куслина, И.Г. Мокрушин, С.И. Шуров, А.Н. Масливец. Синтез и анальгетическая активность продуктов взаимодействия 3-ароилпирроло[1,2-а]-хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов с гидразидами бензойных кислот // Хим-фарм. журн. 2011. Т. 45. №11. С. 12-15] формулы:

Ar=Ph, p-MeC₆H₄, p-NO₂C₆H₄, R₁=H, ОН, R₂=Н, NO₂

Эталоном сравнения выбран метамизол натрия формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных замещенных хиноксалинил-1Н-пирролиламино)бензойных кислот веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением ряда 4-((2-арил-2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)амино)бензойных кислот, которые обладают анальгетической активностью.

Заявляемые соединения Ia-в синтезируют взаимодействием 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов с 4-гидразинилбензойной кислотой в среде безводного диоксана при 25°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

где: Ar=4-Me-C₆H₄ (а); Ar=4-Br-С₆Н₄ (б); Ar=4-NO₂-C₆H₄ (в)

Пример 1. Получение соединения Ia.

4-(2,4-Дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2-п-толил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)амино)бензойная кислота (Ia).

К раствору 3.33 г (1.0 ммоль) 3-(4-толил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-триона в 30 мл сухого диоксана добавляли раствор 1,52 г (1.0 ммоль) 4-гидразинилбензойной кислоты в 20 мл сухого диоксана, перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, удаляли растворитель, остаток промывали горячим этилацетатом. Выход 3.92 г (81%), Тпл = 213-215°С. Найдено, %: С 64.48; Н 4.19; N 11.53. C₂₆H₂₀N₄O₆. Вычислено, %: С 64.46; Н 4.16; N 11.56. ИК спектр (ФСМ-120, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3306, 3201 (ОН, NH), 1692 (NC=О_пиррол, СОО), 1664 (NC=О_{хиноксалин}). Спектр ЯМР ¹Н (Bruker АМ-400 [рабочая частота 400 МГц] в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. δ, м.д.): 2.41 с. (3Н, СН₃), 5.88 с. (ОН_спирт), 6.44-7.80 гр.с. (13Н, 3С₆Н₄+NH), 10.95 с. (1Н, NH), 11.96 с. (1H, ОН_енол), 12.00-12.70 уш.с. (1H, СООН).

Полученное соединение IIa представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО, ацетонитриле, нерастворимое в воде и гексане.

Пример 2. Получение соединения Iб.

2-(4-Бромфенил)-2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)амино)бензойная кислота (Iб).

К раствору 3.97 г (1.0 ммоль) 3-(4-нитробензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-триона в 30 мл сухого диоксана добавляли раствор 1.52 г (1.0 ммоль) 4-гидразинилбензойной кислоты в 20 мл сухого диоксана, перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, удаляли растворитель, остаток промывали горячим этилацетатом. Выход 3.35 г (76%). Т_пл=240-241°С. Найдено, %: С 54.66; Н 3.11; N 14.54. C₂₅H₁₇N₄O₆Br. Вычислено, %: С 54.68; Н 3.10; N 14.57. ИК спектр (вазелиновое масло), ν, см^-1: 3317, 3229 (ОН, NH), 1703 (NC=О_пиррол, COO), 1662 (NC=О_{хиноксалин}). Спектр ЯМР ¹Н (Bruker АМ-400 [рабочая частота 400 МГц] в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. δ, м.д.): 6.41-7.54 гр.с. (14Н, 3С₆Н₄+OH+NH), 10.57 с. (1Н, NH), 11.55 с. (1Н, ОН_енол), 12.00-12.70 уш.с. (1Н, COOH).

Полученное соединение Iб представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО, ацетонитриле, нерастворимое в воде и гексане.

Пример 3. Получения соединения Iв.

4-(2,4-Дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2-(4-нитрофенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)амино)бензойная кислота (Iв).

К раствору 4.43 г (1.0 ммоль) 3-п-нитробензоилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-триона в 30 мл сухого диоксана добавляли раствор 1.52 г (1.0 ммоль) 4-гидразинилбензойной кислоты в 20 мл сухого диоксана, перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, удаляли растворитель, остаток промывали горячим этилацетатом. Выход 3.56 г (69%), т.пл. 251-253°С. Найдено, %: С 58.23; Н 3.31; N 13.56. C₂₅H₁₇N₅O₈. Вычислено, %: С 58.25; Н 3.33; N 13.59. ИК спектр (ФСМ-120, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3317, 3229 (ОН, NH), 1703 (NC=О_пиррол, СОО), 1662 (NC=О_{хиноксалин}). Спектр ЯМР ¹Н (Bruker АМ-400 [рабочая частота 400 МГц] в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. δ, м.д.): 6.41-7.54 гр.с. (14Н, 3С₆Н₄+OH+NH), 10.57 с. (1H, NH), 11.55 с. (1H, ОН_енол), 12.00-12.70 уш.с. (1H, СООН).

Пример 4. Изучение биологической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (Ia-в) проводили методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper. Gher. 1953., 385-393). Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. У интактных животных латентный период оборонительного рефлекса не превышает 10 сек. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. В качестве стандартного препарата использовали метамизолом натрия (анальгин) [М.Д. Машковский Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2010. - с. 164]. Результаты эксперимента представлены в таблице 1.

Препарат сравнения - метамизол натрия (93 мг/кг).

4-((2-Арил-2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)амино)бензойные кислоты общей формулы

где Ar = 4-Me-C₆H₄ (a); Ar = 4-NO₂-C₆H₄ (в), обладающие анальгетической активностью.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (II), или его изомеру, или его фармацевтически приемлемой соли: В формуле II: R1 представляет собой Н или -NHR3; R3 представляет собой Н, C1-6 алкил или 4-6-членный гетероциклил, где алкил и гетероциклил необязательно замещены галогеном, -OR5, C1-6алкилом, С3-6циклоалкилом или 4-6-членным гетероциклилом; X отсутствует или представляет собой C1-6алкилен; Y отсутствует или представляет собой С3-6циклоалкилен или 4-6-членный гетероциклилен; Z представляет собой циано, связь а представляет собой двойную связь или тройную связь; в том случае, если указанная связь а представляет собой двойную связь, каждый Ra, Rb и Rc независимо представляют собой Н, галоген или C1-6 алкил, где алкил необязательно замещен -ОС1-2алкилом или -N(C1-2 алкилом)2; в том случае, если указанная связь а представляет собой тройную связь, Ra и Rc отсутствуют и Rb представляет собой Н или C1-6 алкил; Ga, Gb, Gc и Gd, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -OR5 и -C(O)NR6R7; R4, R5, R6 и R7, каждый независимо, представляют собой Н или C1-6алкил, где Н в формуле II необязательно замещен 2Н.

Аминопиразиновые соединения со свойствами антагониста a2a // 2727805

Изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы A, где "Het" представляет собой группу формулы (приведены в формуле изобретения), где "Ra1" и "Ra2", каждый независимо, представляет собой: (a) -H или (b) низший алкил, который необязательно замещен 1-3 группами, представляющими собой: (i) галоген или (ii) низший алкокси; (А) один из R1 или R2 представляет собой низший алкил или -H, а другой представляет собой (а) линейную, разветвленную, моноциклическую или бициклическую алкильную группу с вплоть до 7 атомами углерода, которая необязательно замещена 1-3 заместителями; (b) 9- или 10-членный гетероарилциклоалкильный конденсированный фрагмент, содержащий 1 гетероатом азота; (c) 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом азота, который необязательно замещен; (d) 9- или 10-членный гетероциклоалкиларильный конденсированный фрагмент, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и O, который необязательно замещен -OH или галогеном; (е) 9- или 10-членный гетероарилгетероциклоалкильный конденсированный фрагмент, содержащий 1 гетероатом азота, который необязательно замещен -OH или галогеном;(f) 9- или 10-членный арилциклоалкильный конденсированный фрагмент, который необязательно замещен; (B) R1 и R2, взятые вместе, представляют собой группу формулы -[(CRB1RB2)2)n]-, где "n" равен целому числу от 3 до 5, и "RB1" и "RB2", каждый независимо, представляет собой: (a) водород, (b) фенил или (c) галоген; образуя, таким образом, с атомом азота, с которым они связаны, гетероциклоалкильную группу; или (С) R1 и R2, взятые вместе, образуют 10-членный арилгетероциклоалкильный конденсированный фрагмент, содержащий 1 гетероатом азота, или 6-N-связанный 6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин; и "R3" представляет собой: (a) -CN; (b) галоген, предпочтительно -Cl; (c) низший алкил, который необязательно замещен одной или двумя группами, представляющими собой: (i) -OH или (ii) галоген; где низший алкил представляет собой линейный, разветвленный или циклоалкильный фрагмент, содержащий до 6 атомов углерода; и низший алкокси представляет собой R-O-, где R представляет собой линейный, разветвленный или циклоалкильный фрагмент, содержащий до 6 атомов углерода.

Производные пиримидина против вируса гриппа // 2727772

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям, причем R1 выбирают из C1-6алкилтио, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, С2-6-алкинила, С3-6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R; T1 выбирают из N или СН; Т2 выбирают из N или C(R2); R2 выбирают из Н, F, Cl, Br, I; R3 выбирают из Н, галогена или C1-6-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R в зависимости от R1, при этом число гетероатомов или гетероатомных групп отдельно независимо выбирают из 1 или 2.

Соединения и композиции для модуляции киназной активности мутантов egfr // 2727700

Изобретение относится к области органической химии, а именно к конкретным производным 2-амино-4-пиразолил-пиримидина. Также изобретение относится к способу лечения злокачественной опухоли, способу селективного ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR, применению указанных производных и фармацевтической композиции на основе указанного производного.

Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение // 2726410

Изобретение относится к способу лечения различных заболеваний и/или патологических состояний, вызванных повышением уровня альдостерона и/или чрезмерной выработкой альдостерона, где заболевания и/или патологические состояния представляют собой сердечную недостаточность, нефропатию и синдром апноэ во сне, при условии, что гипертензия исключается, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу [I], значения радикалов в которой указаны в формуле изобретения.

Соединения // 2725616

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям где X выбран из CH или N; Y CR3, и R3 представляет собой метил; R1 выбран из группы, состоящей из 5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-3 алкила, необязательно дополнительно замещенного одним C1-3 алкоксилом, C1-3 алкоксила, галогена, гидроксила, -SO2CH3, -COCH3, оксогруппы, и оксетанила, -O-4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями C1-3 алкил, которые могут быть одинаковыми или различными, и С1-6 алкоксила; и R2 представляет собой где Z1 и Z2 независимо представляют собой N или CR7, и где R7 представляет собой H или C1-3 алкоксил, но Z1 и Z2 не могут оба быть CR7, Ra выбран из группы, состоящей из CN, C1-3 алкила, C1-3 алкоксила, -O-C1-3 галогеналкила, и C3-6 циклоалкила; и Rb выбран из группы, состоящей из 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанила, C3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним гидроксилом, -CONHCH3, -NHCOCH3, 4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, CN, -CONHCH3,оксетанила, C1-3 алкила, необязательно замещенного одним гидроксилом, и C1-3 алкоксила, необязательно замещенного одним гидроксилом, которые ингибируют активность киназы LRRK2, способам их получения, к композициям, содержащим их, и к их использованию при лечении или профилактике заболеваний, характеризующихся активностью киназы LRRK2, например болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза (ALS).

Гетероарильные соединения и их применение в качестве терапевтических лекарственных средств // 2723480

Настоящее изобретение предусматривает гетероциклические соединения, их стереоизомер, их энантиомер или фармацевтически приемлемую соль, которые способны модулировать активность рецепторной тирозинкиназы Mer (MERTK).

Производные хиназолина, индуцирующие ферроптоз в метастатических клетках меланомы и рака толстой кишки // 2722308

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению указанной ниже формулы, где R1 представляет собой водород или галоген; R2, R3, R4 представляют собой водород или галоген, за исключением бензил 2-((2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4H)-ил)окси)ацетата, обладающие способностью индуцировать ферроптоз в метастазирующих клетках меланомы и рака толстой кишки.

3-(2-оксоимидазолидинил-5)индолы и способ их получения // 2720490

Изобретение относится способу получения 3-(2-оксоимидазолидинил-5)индола общей формулы I, в которой R1=Н, С1-C6 алкил; R2=Н, С1-С6 алкил, С6Н4Х, где X=Me; R3=фенил, включающему взаимодействие 5-гидроксиимидазолидин-2-она общей формулы II где R3=фенил, с эквимолярным количеством индола общей формулы III где R1=Н, С1-С6 алкил; R2=Н, С1-С6 алкил, СбН4Х, где X=Me, в присутствии 1-10 мол.

Фармацевтическое соединение // 2719446

Изобретение относится к конкретным соединениям, указанным в п.1 формулы изобретения, а также к соединению, имеющему общую формулу, приведенную ниже, где R4 выбран из водорода, галогена и C1-C6 алкила; и Y представляет собой группу, имеющую формулу, приведенную ниже, где L отсутствует, каждый R313 независимо выбран из H, галогена и C1-C6 алкила и R'' выбран из H и C1-C6 алкила или к их фармацевтически приемлемым солям.

Способы и композиции для усиления противовоспалительных эффектов интерлейкина 10 // 2731160

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к рекомбинантным векторным системам, экспрессирующим терапевтические белки, и может быть использовано в медицине для лечения воспаления.