Способ диагностики фиброза печени у больных неалкогольной жировой болезнью печени с сахарным диабетом 2 типа

Изобретение относится к медицине и может быть применено как способ диагностики фиброза печени у больных неалкогольной жировой болезни печени с сахарным диабетом 2 типа. Изобретение позволяет повысить эффективность диагностики фиброза печени. Определяют уровни гаптоглобина, альфа2-макроглобулина и гамма-глютаминтранспептидазы. Наличие и степень фиброза печени рассчитывают по формуле.

 

Изобретение относится к медицине, и может быть применено как способ диагностики фиброза печени у больных неалкогольной жировой болезнью печени с сахарным диабетом 2 типа

Известен инвазивный метод диагностики фиброза печени путем пункционной биопсии с последующим морфологическим исследованием биоптата [1 - Павлов Ч.С. Биопсия печени: методология и практика сегодня / Ч.С. Павлов, В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - Т. 16, №4. - С. 65-78]. При обычной биопсии используется «гладкая» снаружи и внутри игла, которой пунктируется полостное образование для забора его содержимого. Данный способ принят за аналог.

При интерпретации результатов биопсии используют шкалу оценки выраженности фиброза печени - систему METAVIR [2 - Циммерман Я.С. Фиброз печени; патогенез, методы диагностики, перспективы лечения Клиническая фармакология и терапия. 2017, 26, (1):54-58]. Система METAVIR: а) фиброз отсутствует (0 баллов); б) расширение портальных трактов, но без образования септ (1 балл); в) расширение портальных трактов с единичными порто-портальными септами (2 балла); г) мостовидный фиброз, порто-портальные и порто-центральные септы (3 балла); д) цирроз печени (4 балла). Данный способ принят за прототип.

Однако система диагностики фиброза печени по Метавир относительно дорогая, поэтому предложен менее затратный способ диагностики фиброза печени.

Цель - повышение производительности способа

Технический результат заключается в том, что определяют значение гаптоглобина, уровень α2-макроглобулина и гамма-глютаминтранспептидазы и наличие фиброза печени определяют по формуле

где

Z=-3.35-1.34*GG+1.65*A2M+0.007*GGT;

GG - уровень гаптоглобина (г/л);

А2М - уровень альфа-2-макроглобулина (г/л);

GGT - уровень гамма-глютаминтранспептидазр (Ед/л).

И при значении вероятности наличия у пациента тяжелого фиброза печени (р≥0.252): при значении р более или равно 0.252 высокая, менее 0,252 - вероятность низкая.

Несмотря на достижения современной науки и медицины, проблема ранней диагностики заболеваний печени остается крайне актуальной.

По данным ВОЗ, смертность от цирроза печени (ЦП) занимает 9-е место в популяции и 6-е место среди больных трудоспособного возраста, что является не только медицинской, но и социально-экономической проблемой во всем мире. При этом риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) при циррозе печени в 30 выше, чем у больных на доцирротической стадии, что определяет важность ранней диагностики фиброза и ЦП.

Среди всех пациентов с заболеваниями печени особый пул составляют больные неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), за счет ее широкой распространенности - это около 30% населения в РФ. а также часто бессимптомного течения, в то время как фиброзирование уже идет и требует пристального внимания.

И в первую очередь, это касается пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД): распространенность СД в России составляет около 3% населения, причем за последние годы этот показатель неуклонно растет, и около 70% пациентов с СД имеют НАЖБП.

Многие годы фиброз печени на доцирротической стадии, являясь исходом любого хронического заболевания печени, во многом предопределяя прогноз, представлял определенные трудности для диагностики.

Золотым стандартом оценки стадии фиброза печени до настоящего времени во многих странах является морфологическое исследование биоптата, взятого посредством пункционной биопсии печени (краевая биопсия при оценке фиброза менее информативна). Морфологическое исследование позволяет оценить не только стадию заболевания, но и установить степень активности гепатита, в ряде случаев - уточнить этиологию процесса в печени. Однако, необходимость госпитализации, пациента в стационар для проведения инвазивного вмешательства, наличие противопоказаний, риск развития осложнений, иногда отсутствие четких критериев интерпретации результата существенно ограничивают применение метода для оценки фиброза печени, особенно на ранних стадиях процесса.

В настоящее время все большую популярность приобретают неинвазивные методы определения стадии фиброза печени, появление которых дало возможность выявлять процесс на ранних стадиях, а также включить определение стадии фиброза в скрининг при любых заболеваниях печени, что существенно влияет на сроки и качество диагностики.

В связи с этим был разработан способ диагностики фиброза печени у. коморбидных больных НАЖБП в сочетании с СД 2 типа на основании оценки вероятности наличия тяжелого фиброза.

Способ реализуется следующим образом.

Больные НАЖБП в сочетании с СД2 поступают на лечение в отделении патологии печени. При поступлении больные жалуются на боли в правом подреберье, эпигастральной области без четкой связи с приемом пищи, частые носЬвые кровотечения, слабость, повышенную утомляемость, чередование запоров с диареей с примесью крови в кале.

Из анамнеза известно, что больные наблюдаются у гастроэнтеролога и эндокринолога с диагнозом - неалкогольная жировая болезнь печени в сочетании с СД 2 типа. В течение последних 1-2 лет появились боли в правом подреберье, эпигастральной области, носовые кровотечения. При амбулаторном обследовании выявлена нормохромная, нормоцитарная железодефицитная анемия. Консультирована гематологом - данных за гемолитическую анемию и миеломную болезнь не выявлено. При биохимическом анализе крови -умеренное повышение трансаминаз, повышение ГГТП. При УЗИ диффузные изменения печени и поджелудочной железы. Признаков портальной гипертензии не выявлено. Было рекомендовано прием УДХК 1000 мг\сут. Настоящее ухудшение состояния в течение последних двух недель - трех месяцев, когда стал нарастать астенический синдром, синдром коагулопатии (появление высыпаний по типу петехиальных).

При поступлении в стационар сохраняются жалобы на боли в правом подреберье, слабость, повышенную утомляемость, эмоциональную лабильность. При осмотре: Кожные покровы и видимые слизистые чистые, обычной окраски. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДЦ 17-19 в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичные, АД 130/70-140/90 мм.рт.ст., ЧСС 72-78 в мин. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот мягкий, увеличен в объеме за счет подкожно-жировой клетчатки, при пальпации болезненный в эпигастральной области, по ходу толстой кишки. Печень выступает из-под края реберной дуги +3, +4 см, за счет левой доли, селезенка не выступает из-под края реберной дуги. Стул 1-2 раза в сутки, кашицеобразный.

Данные обследований:

ЭКГ Синусовый ритм ЧСС 72-78 уд. в мин. Горизонтальная ЭОС. Нарушений ритма не отмечается.

УЗИ. Печень: визуализируется фрагментарно, увеличена. Размеры: КВР 160-185 мм (норма 150 мм), толщина левой доли 80- 105 мм (норма 60 мм), паренхима диффузно неоднородная, эхогенность смешанная. Сосудистый рисунок обеднен. Воротная вена (визуализация затруднена) диаметром 12-14 мм, просвет свободен. Объемные образования не визуализируются.

Внутрипеченочные желчные протоки не расширены. Холедох 4-8 мм, просвет видимого участка однороден. Желчный пузырь (натощак): размеры не увеличены 70-80 мм × 30-38 мм. Стенки 3-4 мм, структура однородная, эхогенность повышена. Содержимое желчного пузыря однородное.

Поджелудочная железа: визуализируется фрагментарно, не увеличена. Размеры: головка -30 - 34 мм (норма 30 мм), тело - 21-24 мм (норма 20 мм). Контуры неровные, нечеткие. Эхоструктура диффузно неоднородная, эхогенность повышена.

Селезенка: увеличена, размеры 140-160 мм × 57-65 мм (норма 120 мм × 60 мм), эхоструктура паренхимы однородная, эхогенность средняя. Селезеночная вена (визуализация затруднена) не расширена, диаметр - 6-8 мм.

Свободная жидкость в брюшной полости не определяется. Заключение:

Первичное определение группы крови АВ0 (тест в отделении) В (III); Группа крови АВ0 В (III); Резус- фактор Rh Положит. (Rh+); Ке11-антиген эритроцитов Отрицательно. Антиэритроцитарные антитела Не обнаруж.;

ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Антитела к ядерным антигенам (ANA) 0,4-0,6 (0,0-1,0); АМА-М2 (количественный) 1,4-3,4 (0,0-10,0);

Аполипопротеин А1 67-90 (90,0-170,0); Гаптоглобин 100-130 г/л (36,0-195,0); Альфа2 макроглобулин 230-250 г/л (102,0-259,0);

ОБЩ. АНАЛИЗ КРОВИ

Гемоглобин 10,0-12 (12,0-14,0) г/дл; Эритроциты 3,5-3,7×10⁶ (3,90-4,70) /мкл; Ср. содержание гемоглобина в эритроците 28-30 (27,0-31,0) пг; Средний объем эритроцита 80-85 (80,0-100,0) фл; Ср. концентрация гемоглобина в эритроците 31-35 (30,0-38,0) г/дл; Гематокрит 31-34 (36,0-42,0)%; Тромбоциты 230-250×10³ (180-320) мкл; 'Средний объем тромбоцита 7,40-8,50 (7,40-12,00) фл; Лейкоциты 7,6-7,8 (4,00-9,00)×10³ /мкл; Нейтрофилы 53-58 (48,00-78,00) %; Эозинофилы 3-4,0 (0,5-5,0) %; Моноциты 5-8 (3,0-11,0) %; Лимфоциты 34-36 (19,00-37,00) %; Базофилы 0,1-0,7 (0,0-1,0) %; Нейтрофилы абс. 4,0-4,5 10⁹ /л (2,00-7,50); Эозинофилы абс. 0,20-0,30 10⁹ /л (0,02-0,30); Моноциты абс. 0,40-0,50 10⁹ /л (0,09-0,60); Лимфоциты абс. 2,6-2,8 10⁹ /л (1,20-3,00); Базофилы абс. 0,00-0,05 10⁹ /л (0,00-0,07);

КОАГУЛОГРАММА MHO 1,4-1,5 (0,90-1,20); Протромбин по Квику 59-75 (70,0-130,0); Протромбиновое время 15,9-17,5 (9,4-12,5);

Заключительный клинический диагноз: Обоснование диагноза: На основании жалоб (на боли в правом подреберье, эпигастральной области, чередование запоров с диареей, частые носовые кровотечения.); на основании инструментальных методов обследований (УЗИ ОБП- диффузные изменения печени (как цирротические изменения), поджелудочной железы.

Основной К73.8 Неалкогольная жировая болезнь печени на стадии стеатогепатита, умеренной биохимической активности. Сопутствующий К29.3 Сахарный диабет 2 типа эхопризнаки увеличения и выраженных диффузных изменений печени, хронического холецистита. Диффузные изменения поджелудочной железы. Увеличение селезенки.

Исследования:

1) УЗИ брюшной полости на свободную жидкость, данных за свободную жидкость в брюшной полости не выявлено. Патологии не выявлено.

Проведена пункционная биопсия печени, общая длина биоптата -12 мм.

Архитектоника печени нарушена за счет широких полей грубой волокнистой соединительной ткани с густой лимфоидной инфильтрацией разделяющей группы гепатоцитов с формированием ложных долек (F4). В толще коллагеновых волокон обнаруживаются кровеносные и лимфатические сосуды различного калибра и желчные протоки с гиперплазией эпителия. Гепатоциты с признаками белковой дистрофии. Макро- и микровезикулярная жировая дистрофия гепатоцитов (60-75%). Внутридольковые лимфоидные инфильтраты окружающие группы печеночных клеток, часть гепатоцитов формирует розеткоподобные структуры. Выраженная гиперплазия клеток ретикулоэндотелиальной системы. Заключение:

Активный цирроз печени. METAVIR A2F4, индекс стеатоза 2.

Лабораторные данные:; Общий белок 72-78 г/л (64,0-83,0); Альбумин 33-45 (34,0-48,0); АЛТ 31-35 ед/л (7,0-35,0); ACT 75-95 ед/л (13,0-35,0); Билирубин общий 45-50 г/л (5,0-21,0); Билирубин прямой 15-19 (0,0-3,4); Билирубин непрямой 30-31 (0,0-15,9); Глюкоза 9-12 (4,10-5,90); Калий 4,5-5,0 (3,50-5,10); Натрий 140-145 (136,0-145,0); Кальций общий 2,17-2,30 (2,15-2,50); Железо 25-30 (9,0-30,4); Холестерин общий 4,5-5,0 (0,00-5,18); Альфа-амилаза 40-50 ед/л (28-100); Гамма-глутамилтрансфераза 170-195 (0-38); Щелочная фосфатаза 160-180 (30,0-120,0); С-реактивный белок 12-13 (0,00-5,00); Иммуноглобулины класса М 3,5-4,0 (0,46-3,04); Иммуноглобулины класса G 18-20 (6,51-16,60);

БИОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

- Ферритин 64-120 (20,0-250,0); Триглицериды 0,99-1,3 (0,00-1,70); АЛТ 24-28 ед/л (7,0-35,0); ACT 50-60 ед/л (13,0-35,0); Билирубин общий 29-33 г/л (5,0-21,0); Билирубин прямой 13,0-23 г/л (0,0-3,4); Билирубин непрямой 10-16 г/л (0,0-15,9); Гамма-Глутамилтрансфераза 160-180 (0-38); Щелочная фосфатаза 160-170 (30,0-120,0);

Лечение проводилось по стандартам специализированной медицинской помощи, утвержденным приказами МЗРФ: урсосан, ферменты.

На фоне проводимой терапии отмечается купирование болевого, диспептического синдромов, снижение проявлений астенического синдрома. Требуется продолжение лечения амбулаторно.

Источники информации

1 - Павлов Ч.С. Биопсия печени: методология и практика сегодня / Ч.С. Павлов, В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - Т. 16, №4. - С. 65-78

2 - Циммерман Я.С. Фиброз печени: патогенез, методы диагностики, перспективы лечения Клиническая фармакология и терапия. 2017, 26 (1):54-58

Способ диагностики фиброза печени у больных неалкогольной жировой болезнью печени с сахарным диабетом 2 типа, включающий биохимическое исследование, отличающийся тем, что определяют значение гаптоглобина, уровень α2-макроглобулина и гамма-глютамин транспептидазы и наличие фиброза печени определяют по формуле

где Z=-3.35-1.34*GG+1.65*A2M+0.007*GGT;

GG - уровень гаптоглобина (г/л);

А2М - уровень альфа-2-макроглобулина (г/л);

GGT - уровень ГГТП (ЕД/л),

и при значении р более или равно 0.252 вероятность наличия тяжелого фиброза печени у пациента высокая, менее 0,252 - вероятность низкая.