Режимы дозирования мелфлуфена для раковых заболеваний

Изобретение относится к применению мелфлуфена (мелфалан флуфенамид; этиловый эфир L-мелфаланил-4-фтор-L-фенилаланина) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики множественной миеломы, где дозу мелфлуфена от 35 до 45 мг (исключая массу любой соли) вводят в виде парентеральной дозы при скорости инфузии от 1,2 до 1,4 мг/мин. 6 н. и 16 з.п. ф-лы, 6 ил., 15 табл., 3 пр.

 

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к наиболее эффективному режиму дозирования мелфлуфена (мелфалан флуфенамид; этиловый эфир L-мелфаланил-4-фтор-L-фенилаланина), или его соли, в особенности для применения в лечении или профилактике множественной миеломы.

Предпосылки создания изобретения

Множественная миелома (MM) представляет собой злокачественное раковое заболевание дифференцированных плазматических клеток. Она характеризуется клональной пролиферацией плазматических клеток в костном мозге и продуцированием чрезмерного количества моноклонального иммуноглобулина (обычно IgG или IgA типа или свободных легких цепей в моче [парапротеин, M-протеин или M-компонент]).

ММ поражает пожилых пациентов со средним возрастом в начале заболевания 65-70 лет, и среди них несколько преобладают мужчины. MM является вторым наиболее распространенным гематологическим злокачественным заболеванием, и каждый год в Соединенных Штатах диагностируют миелому у около 24000 пациентов. Пациенты с ММ могут испытывать значительное ухудшение качества жизни, включая боль в костях, переломы костей, усталость, анемию, инфекции, гиперкальциемию, повышенную вязкость крови и нарушение почечной функции (включая почечную недостаточность). Течение заболевания для ММ варьируется в зависимости от стадии заболевания при постановке диагноза, цитогенетического профиля, а также возраста и сопутствующих заболеваний пациента. Болезнь в итоге является несовместимой с жизнью, со средней выживаемостью приблизительно от 3 до 5 лет и 5-летней выживаемостью, оцененной как 44,9% (ʺSurveillance, Epidemiology, and End Результаты Program Cancer statistics Stat Fact Sheets: Миелома." National Cancer Institute http://www.seer.cancer.gov/statfacts/htмл/mulmy.htмл). Однако некоторые пациенты могут жить дольше 10 лет.

Недавние улучшения в терапии значительно продлили выживаемость, но несмотря на эти значительные улучшения, MM остается неизлечимой и, в конечном счете, смертельной. Пациенты с симптоматическим активным заболеванием получают индукционную терапию, а также потенциально консолидирующую и поддерживающую терапию. Неизменно, рецидив происходит после режима стартовой терапии, и необходима спасительная терапия. Учитывая неизбежные рецидивы, наблюдаемые у пациентов с ММ, необходимы новые подходы к терапии.

Мелфлуфен (также известный как мелфалан флуфенамид и этиловый эфир L-мелфаланил-4-фтор-L-фенилаланина), представляет собой противоопухолевое средство, полезное для лечения множественной миеломы. Мелфлуфен описан в WO 01/96367 и WO 2014/065751. Структура гидрохлорида мелфлуфена показана на Схеме 1 ниже:

Схема 1

Мелфлуфен является сильным и высоколипофильным алкилирующим средством и обеспечивает целенаправленную доставку алкилирующих метаболитов в опухолевые клетки.

Добавление мелфлуфена к панелям первичных культур человеческих опухолевых клеток, включая клетки ММ, приводит к аналогичному характеру активности, что и у мелфалана, но с эффективностью в 50-100 раз выше (Wickstrom, M., et al, Invest New Drugs (2008) Vol 26, pages 195-204), что объясняется повышением внутриклеточной концентрации в 10-20 раз (Gullbo, J., et al, J Drug Target, (2003) Vol 11, pages 355-363; Wickstrom, M., et al, Biochem Pharmacol (2010) Vol 79, pages 2381-1290). Важно отметить, что in vitro исследования в клеточных линиях MM, резистентных к дексаметазону, бортезомибу и мелфалану, показали цитотоксическую активность мелфлуфена при концентрациях, аналогичных тем, которые наблюдались в парентеральных, нерезистентных клеточных линиях. Сильная цитотоксическая активность также была продемонстрирована in vitro в первичных ММ клетках от пациентов, включая тех, у которых были рецидивы после нескольких предшествующих терапий с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном. В исследованиях эффективности, проведенных у мышей и крыс с различными опухолями человека, включая ММ, наблюдали превосходную противоопухолевую активность мелфлуфена по сравнению с эквимолярной дозой мелфалана при кажущейся сопоставимой токсичности (Gullbo, J., et al, Invest New Drugs (2004) Vol 22, pages 411-420, Wickstrom, M., et al Mol Cancer Ther (2007) Vol 6, pages 2409-2417, Chauhan, D., et al, Clin Cancer Res (2013) Vol 19, pages 3019-3031). Опубликованы предварительные результаты испытаний мелфлуфена у людей, страдающих MM.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает мелфлуфен (мелфалан флуфенамид; этиловый эфир L-мелфаланил-4-фтор-L-фенилаланина) или его соль для применения в лечении или профилактике множественной миеломы, где дозу мелфлуфена (исключая массу любой соли) вводят в виде парентеральной дозы при скорости инфузии от 1,0 до 1,8 мг/мин.

Настоящее изобретение также обеспечивает мелфлуфен (мелфалан флуфенамид; этиловый эфир L-мелфаланил-4-фтор-L-фенилаланина) или его соль для применения в лечении или профилактике множественной миеломы, где дозу мелфлуфена (исключая массу любой соли) от 35 до 45 мг вводят в виде парентеральной дозы в течение 25-35 минут. Режим дозирования по настоящему изобретению является эффективным и, в то же время, не вызывает побочных эффектов до неприемлемой степени. Можно предположить, что этот неожиданный эффект вызван нелинейной фармакокинетикой соединения. Мелфлуфен расщепляется в организме относительно быстро, и соединение и его метаболиты распределяются в разных местах организма; на распределение и эффекты мелфлуфена и его метаболитов, по-видимому, влияет скорость, с которой его вводят в организм путем инфузии. Можно предположить, что нелинейная кинетика дает положительные эффекты при скорости инфузии, которая ниже скорости, при которой наблюдаются неприемлемые побочные эффекты.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что режим дозирования по настоящему изобретению особенно эффективен в лечении и профилактике множественной миеломы, в особенности рецидивной и рефрактерной множественной миеломы.

Настоящее изобретение также обеспечивает мелфлуфен гидрохлорид, для применения в лечении или профилактике множественной миеломы, где дозу мелфлуфена гидрохлорида (включая массу соли) вводят со скоростью 1,1-1,9 мг/мин. Настоящее изобретение также обеспечивает мелфлуфен гидрохлорид, для применения в лечении или профилактике множественной миеломы, где дозу мелфлуфена гидрохлорида (включая массу соли) от 37,6 до 48,3 мг вводят в виде парентеральной дозы в течение 25-35 минут.

Настоящее изобретение далее обеспечивает способ для лечения или профилактики множественной миеломы, включающий введение мелфлуфена или его соли пациенту, где дозу мелфлуфена (исключая массу любой соли) вводят в виде парентеральной дозы при скорости инфузии от 1,0 до 1,8 мг/мин. Настоящее изобретение также обеспечивает мелфлуфен или его соль для получения лекарственного средства для лечения или профилактики множественной миеломы, где дозу мелфлуфена (исключая массу любой соли) вводят в виде парентеральной дозы при скорости инфузии от 1,0 до 1,8 мг/мин.

Настоящее изобретение далее обеспечивает способ для лечения или профилактики множественной миеломы, включающий введение мелфлуфена или его соли, пациенту, где дозу мелфлуфена 35-45 мг (или дозу мелфлуфена гидрохлорида (включая массу соли) 37,6-48,3 мг) вводят путем парентеральной инфузии в течение примерно 25-35 минут. Настоящее изобретение также обеспечивает мелфлуфен или его соль для получения лекарственного средства для лечения или профилактики множественной миеломы, где дозу мелфлуфена 35-45 мг (или дозу мелфлуфена гидрохлорида (включая массу соли) 37,6-48,3 мг) вводят путем парентеральной инфузии в течение 25-35 минут.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение также обеспечивает мелфлуфен или его соль для применения в лечении или профилактике рака, например, солидного рака, где дозу мелфлуфена вводят в виде парентеральной дозы при скорости инфузии менее чем 0,8 мг/мин (например, 0,3-1,0 мг/мин или например, 0,3-0,8 мг/мин). Также обеспечивается мелфлуфен (мелфалан флуфенамид; этиловый эфир L-мелфаланил-4-фтор-L-фенилаланина) или его соль и одно или несколько дополнительных химиотерапевтических средств для применения в лечении или профилактике рака, например, солидного рака, где дозу мелфлуфена вводят в виде парентеральной дозы при скорости инфузии менее чем 0,8 мг/мин (например, 0,3-0,7 мг/мин).

Краткое описание чертежей

Фиг. 1(a) и 1(c) показывают профили концентрация-время для мелфлуфена (ромбы), мелфалана (круги) и дез-этил-мелфлуфена (квадраты) после инфузии мелфлуфена в течение 30 минут у пациента при уровне дозы 25 мг (Фиг. 1(a)) и 55 мг (Фиг. 1(c)) мелфлуфена гидрохлорида (исключая массу солевого компонента). Фиг. 1(b) показывают профили концентрация-время для мелфлуфена (треугольники), мелфалан (квадраты) и дез-этил-мелфлуфен (круги) после инфузии мелфлуфена в течение 30 минут у пациента при уровне дозы 40 мг.

Фиг. 2 показывает процентное изменение уровней парапротеина для пациентов, которые были выбраны для оценки эффективности в Примере 2a (n=27). Термины S, F и U на Фиг. 2 относятся к тому, как уровень парапротеина был измерен у каждого пациента: S=электрофорез сывороточных белков; F=свободная легкая цепь и U=электрофорез белков мочи.

Фиг. 3 показывает график Каплана-Майера выживаемости без прогрессирования (PFS) для всех пациентов в Примере 2a, которые получали по меньшей мере одну дозу 40 мг мелфлуфена (в виде мелфлуфена гидрохлорида) в виде внутривенной дозы в течение 30 минут (ʺALLʺ) (n=38), и для пациентов, которых оценивали на эффективность лечения (ʺPPʺ) в Примере 2a, как описано ниже (n=27).

Фиг. 4 показывает график Каплана-Майера выживаемости без прогрессирования (PFS) для всех пациентов в Примере 2a, которые получали по меньшей мере одну дозу 40 мг мелфлуфена (в виде мелфлуфена гидрохлорида) в виде внутривенной дозы в течение 30 минут, и PFS для одобренного лекарственного средства помалидомида (San Miguel, J., et al., Lancet Oncol, (2013), Vol 14, pages 1055-1066).

Фиг. 5 показывает График Каплана-Майера продолжительности ответа (DOR) у 11 пациентов, которые отвечали на лечение мелфлуфеном в Примере 2a.

Фиг. 6 показывает график Каплана-Майера выживаемости без прогрессирования (PFS) для всех пациентов в Примере 2b, которые получали по меньшей мере одну дозу 40 мг мелфлуфена (в виде мелфлуфена гидрохлорида) в виде внутривенной дозы в течение 30 минут (ʺITTʺ) (n=40), и для пациентов, которых оценивали на эффективность лечения (ʺPPʺ) в Примере 2b, как описано ниже (n=30).

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение находит применение в лечении или профилактике множественной миеломы, особенно в лечении рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы.

Настоящее изобретение обеспечивает мелфлуфен или его соль для применения в лечении или профилактике множественной миеломы, где дозу мелфлуфена (исключая массу любой соли) вводят в виде парентеральной дозы при скорости инфузии от 1,0 до 1,8 мг/мин.

Настоящее изобретение также обеспечивает мелфлуфен или его соль для применения в лечении или профилактике множественной миеломы, где дозу мелфлуфена (исключая массу любой соли) 35-45 мг вводят в виде парентеральной дозы в течение 25-35 минут.

Настоящее изобретение особенно полезно для лечения рефрактерной, рецидивирующей и/или рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы. Настоящее изобретение является полезным для лечения млекопитающего, особенно человека, страдающего множественной миеломой.

Авторами настоящего изобретения были обнаружены удивительные преимущества для дозировки мелфлуфена (исключая массу любой соли) 35-45 мг, вводимой в виде парентеральной дозы в течение 25-35 минут.

Клинические исследования, описанные в Примере 1 ниже, показывают, что после внутривенной инфузии мелфлуфен очень быстро исчезает из плазмы без каких-либо признаков перераспределения обратно в плазму, это указывает на то, что полный метаболизм происходит преимущественно вне плазменного компартмента.

В отличие от других алкилирующих средств, которые являются гидрофильными, липофильность мелфлуфена приводит к быстрому и широкому распределению в тканях и клетках. Внутри клеток мелфлуфен может напрямую связывать ДНК или легко метаболизироваваться внутриклеточными пептидазами в противоопухолевое соединение мелфалан или эстеразами в дез-этилмелфлуфен, который также обладает алкилирующими свойствами. Благодаря высокой активности пептидаз и эстераз в человеческих опухолевых клетках, образование метаболитов мелфлуфена в этих клетках происходит быстро с последующим притоком дополнительного количества мелфлуфена (Gullbo, J., et al, J Drug Targer, (2003) Vol 11, pages 355-363; Wickstrom, M., et al, Biochem Pharmacol (2010) Vol 79, pages 2381-1290). Поскольку дез-этилмелфлуфен и мелфалан относительно гидрофильные, существует возможность внутриклеточного захвата этих средств. В клетках MM in vitro, мелфлуфен дает по меньшей мере 20-кратное повышение внутриклеточного воздействия (в виде AUC) алкилирующих средств по сравнению с тем, которое наблюдается после эквимолярной дозы мелфалана (Chauhan, D, et al, Clin Cancer Res (2013) Vol 19, pages 3019-3031). Это можно объяснить более эффективным транспортом мелфлуфена в эти клетки, эффективным преобразованием в другие молекулы (то есть, мелфалан и дез-этил-мелфлуфен) внутри клеток и менее быстрым исчезновением этих молекул из клеток.

Вышеуказанные особенности поведения и свойства распределения мелфлуфена в настоящее время подтверждены клиническими фармакокинетическими данными у людей.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что после введения мелфлуфена гидрохлорида, мелфалан присутствует в плазме с пиковой концентрацией через 5-10 минут после окончания инфузии мелфлуфена (см. Примеры раздел 2.1, ниже). Дозировка мелфлуфена при скорости инфузии от 1,0 до 1,8 мг/мин (например, в виде инфузии 40 мг в течение 30 минут) особенно совместима с этими кинетическими свойствами: она позволяет доставлять эффективную дозу мелфалана в необходимые отделы без системных уровней мелфалана, настолько высоких, чтобы вызвать побочные эффекты. Общая экспозиция мелфалана в плазме, определенная как AUC, после введения мелфлуфена, аналогична накопленным данным экспозиции после введения мелфалана (Mougenot, P., et al, Cancer Chemother Pharmacol (2004) Vol 53, pages 503-512; Nath, C. E., et al, Br J Clin Pharmacol (2010) Vol 69, pages 484-497). Однако внутриклеточная концентрация мелфалана в опухолевых клетках, вероятно, будет значительно выше, как обсуждалось ранее.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что при введении мелфлуфена скорость инфузии очень важна и будет влиять как на безопасность, так и на эффективность дозировки (см. Пример 1, и Фиг. 1(a) - (c)). Когда скорость инфузии меньше чем 1,8 (например, доза мелфлуфена 25 или 40 мг, вводимая в течение 30 минут), значения C_max и AUC_inf значительно ниже, чем можно было бы ожидать по сравнению со скоростью инфузии более 1,8 (например, доза 55 мг в течение 30 минут). Из этих данных можно сделать вывод, что существует нелинейная зависимость между дозой и безопасностью, и когда скорость инфузии поддерживается ниже чем 1,8 мг/мин, снижение риска токсичности и побочных эффектов является значительным.

Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что профиль безопасности мелфлуфена при введении со скоростью инфузии от 1,0 до 1,8 мг/мин (например, при 40 мг в течение 30 минут) является благоприятным. Он аналогичен профилю других алкилирующих средств, с нейтропенией и тромбоцитопенией в качестве наиболее распространенных побочных эффектов. У пациентов, получавших 40 мг мелфлуфена (в виде мелфлуфена гидрохлорида) в течение 30 минут во всех циклах лечения, случаи заболевания нейтропенией и тромбоцитопенией степени 3 и Степени 4 были на приемлемом уровне. При введении более высокой дозы число случаев нейтропении и тромбоцитопении степени 3 и Степени 4 было значительно выше, так же, как и число случаев степени 3 и Степени 4 инфекций и инвазий (см. Таблицу 7 и Таблицу 13, ниже).

Обобщая вышесказанное, скорость инфузии мелфлуфена 1,0-1,8 мг/мин (например, доза 35-45 мг мелфлуфена, вводимая в течение 25-35 минут) можно использовать для пациентов с ММ без риска повторного распределения мелфлуфена обратно в плазму, что может повысить токсичность и побочные эффекты, обеспечивая при этом более высокие внутриклеточные уровни мелфалана по сравнению с введением самого мелфалана. Профиль безопасности подтверждает это, и показывает, что доза мелфлуфена по настоящему изобретению не имеет более высокого риска побочных эффектов, чем известные, разрешенные алкилирующие средства.

Кроме того, преимущество настоящего режима дозирования для пациентов с MM является неожиданно существенным. Данные, раскрытые в настоящей заявке, показывают, что заявленный режим дозирования является особенно эффективным лечением MM.

Осуществляли анализ данных из Примера 2 (см. раздел Примеры 3.1 и 4.1, ниже). Рассматривая результаты Примера 2b, которые представляют собой самые последние полученные данные), 30 пациентов с рецидивирующей и рецидивирующей и рефрактерной MM на поздней стадии, получавших лечение с≥2 циклами 40 мг мелфлуфена (в виде мелфлуфена гидрохлорида), вводимого в виде внутривенной дозы в течение 30 минут, в комбинации с дексаметазоном (в среднем 4 предшествующих линии терапии, включая IMiD, PI и мелфалан у всех, кроме двух пациентов), у 19 пациентов (63%) отмечали наилучший ответ из минимального ответа (MR) или лучше; и у 12 пациентов (40%) отмечали частичный ответ (PR) или лучше. Средняя выживаемость без прогрессирования (PFS) в Примере 2b составляла 7,9 месяцев на основании данных эффективности в оцениваемой группе (n=30). Это является увеличением PFS на около 4 месяца по сравнению с недавно одобренными лекарственными средствами помалидомид+дексаметазон (PFS в фазе II=4,2 месяца: Richardson, P., et al, Blood (2014) Vol 123, Pages 1826-1832; PFS в фазе III=4,0: San Miguel, J., et al., Lancet Oncol, (2013), Vol 14, pages 1055-1066; и PFS в фазе III, на основании оценки, проведенной экспертной комиссией по независимому анализу (IRAC) в конечном PFS анализе=3,6 месяца (FDA Pomalyst label (2015) http://wwdrugsatfda_docs/label/2015/204026s005s006s008lbl.pdf) и карфилзомибом (PFS в фазе II=3,7 месяца: Siegel, D. S., et al, Blood (2012) Vol 120, pages 2817-2824).

Анализ данных из Примера 2a, которые представляют собой данные, имеющие точку завершения сбора данных (a), отношение рисков лечения мелфлуфеном по сравнению с лечением помалидомидом составляет 0,68 (0,44-1,05). Фиг. 4, график Каплана-Мейера для мелфлуфена и помалидомида, ясно показывает, что особенно через 5 месяцев лечение мелфлуфеном приводит к более медленному прогрессированию MM.

Таким образом, мелфлуфен, вводимый в соответствии со схемой по настоящему изобретению, способствует значительным улучшениям выживаемости при заболевании, которое в настоящее время не имеет лечения. Таким образом, режим дозирования по настоящему изобретению обеспечивает пациентам ценное время, не обеспечиваемое доступными в настоящее время лекарственными средствами для MM.

Пример 2 и указанные выше клинические исследования, для которых сообщали данные PFS, включают значительную долю пациентов с рефрактерной MM; результаты из Примера 2 являются благоприятными при сравнении с другими исследованиями, указанными выше. В точке прекращения сбора данных Примера 2b, рефрактерный статус существовал для 29 из 30 пациентов в Примере 2a. Из этих 29 пациентов, 24 (83%) были IMiD-рефрактерными, 19 (66%) были PI-рефрактерными и 15 (52%) были рефрактерными к алкилирующему средству. Семнадцать (17) из 29 пациентов (59%) были дважды-рефрактерными (IMiDs и PIs), и 9 (31%) были дважды-рефрактерными и рефрактерными к алкилирующему средству. Двадцать три (23) из 29 пациентов (79%) были рефрактерными к последней линии лечения. Среднее количество предшествующих терапий составляло 4 (от 1 до 13) у всех 40 пациентов. Имеющиеся данные показывают, что ответы на мелфлуфен, в сочетании с еженедельным приемом 40 мг дексаметазона, являются быстрыми и устойчивыми. Из 30 оцененных пациентов, у 19 пациентов (63%) отмечали наилучший ответ MR или лучше и у 12 пациентов (40%) отмечали PR или лучше.

Как указанно выше в Примере 2b, 15 из 29 пациентов (52%) были рефрактерными к алкилирующему средству. 8 из 15 рефрактерных к алкилирующему средству пациентов достигали по меньшей мере PR. Фактически, 8 из 11 пациентов, которые достигали по меньшей мере PR, были рефрактерными к алкилирующему средству. Это важно, поскольку это демонстрирует активность для мелфлуфена при введении по схеме по настоящему изобретению, которая не зависит от замены класса лекарственного средства, которое часто используют в качестве эффективной стратегии в более поздних линиях терапии. Наконец, авторы настоящего изобретения обнаружили, что, в отличие от многих активных ингредиентов, где количество, необходимое для достижения терапевтического эффекта, будет варьироваться в зависимости от проходящего лечение субъекта, включая тип, возраст, массу тела, пол и медицинское состояние субъекта, и функцию почек и печени у субъекта, а также и степень тяжести множественной миеломы, к мелфлуфену это не относится. Очень неожиданно, режим дозирования по настоящему изобретению подходит для всех субъектов и не нуждается в модификации с учетом конкретных характеристик пациента. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает простой режим дозирования, который эффективен для всех пациентов с ММ без необходимости индивидуального титрования дозы. Авторы также обнаружили, что мелфлуфен не оказывает никакого влияния на почечную функцию, и таким образом, у пациентов с плохой почечной функцией, нет необходимости сокращать дозу мелфлуфена. Дозы мелфалана обычно снижают у пациентов с плохой почечной функцией.

Обобщая вышесказанное, клинические результаты, описанные в настоящей заявке, подтверждают, что мелфлуфен, вводимый в соответствии с режимом дозирования по настоящему изобретению, обеспечивает направленную доставку алкилирующих метаболитов в опухолевые клетки (такие, как MM клетки) и тем самым вызывает более высокую противоопухолевую активность по сравнению с эквимолярным введением мелфалана и с аналогичным профилем безопасности. Кроме того, в Примере 2b (то есть, данные Примера 2 с самой последней датой прекращения сбора данных) особенно хорошее среднее значение PFS за 7,9 месяцев (на основании данных эффективности в оцениваемой группе) достигается при лечении пациентов следуя режиму дозирования по настоящему изобретению. Эффективность сохраняется среди MM популяций, включая RRMM пациентов, которые дважды-рефрактерные и рефрактерные к алкилирующим средствам.

В некоторых ситуациях для лечения некоторых состояний подходит низкая доза мелфлуфена. Например, ингибирующий эффект ангиогенеза мелфлуфена ранее был указан в in vitro и in vivo моделях ангиогенеза (Chauhan, D., et al, Clinical Cancer Research (2013) Vol 19, pages 3019-3031, Strese, S., et al, Biochemical Pharmacology (2013) Vol 86, pages 888-895). Это наблюдали при низких концентрациях мелфлуфена. Когда мелфлуфен используют в комбинации с дополнительным химиотерапевтическим средством, необходимая доза ниже, чем, когда мелфлуфен используют отдельно. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что побочные эффекты сводятся к минимуму, если мелфлуфен вводят со скоростью менее чем 1,8 мг/мин, и предпочтительно менее чем 0,8 мг/мин.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что более низкая скорость инфузии (и более низкие суммарные дозы) мелфлуфена, чем те, которые сводят к минимуму побочные эффекты мелфлуфена, полезны для снижения или ингибирования ангиогенеза. Например, более низкие скорости инфузии (и более низкие суммарные дозы) мелфлуфена будут полезны в лечении рака, который чувствителен к ингибитору ангиогенеза. Снижение и ингибирование ангиогенеза особенно полезно при лечении солидного рака и лечении гематологической злокачественной опухоли. Таким образом, низкие скорости инфузии (и низкие суммарные дозы) мелфлуфена полезны для лечения солидного рака и для лечения гематологической злокачественной опухоли, особенно в комбинации с дополнительным химиотерапевтическим средством. Авторы определили, что низкая доза мелфлуфена, вводимая со скоростью от 0,3 до 1,0 мг/мин, например, 0,3-0,8 мг/мин, будет достаточной для предотвращения или уменьшения ангиогенеза, и таким образом, ее можно использовать для лечения солидного рака и гематологической злокачественной опухоли, особенно в комбинации с другим химиотерапевтическим средством. Настоящее изобретение особенно применимо к лечению солидного рака.

Таким образом, настоящее изобретение также обеспечивает мелфлуфен (мелфалан флуфенамид; этиловый эфир L-мелфаланил-4-фтор-L-фенилаланина) или его соль и одно или несколько дополнительных химиотерапевтических средств, для применения в лечении или профилактике рака (например, солидного рака или гематологической злокачественной опухоли), где дозу мелфлуфена вводят в виде парентеральной дозы при скорости инфузии менее чем 1,8 мг/мин (например, 0,3 до 1,0 мг/мин или например, 0,3-0,8 мг/мин).

Как описано выше, существует нелинейная зависимость между дозой и токсичностью для мелфлуфена. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что для мелфлуфена существует также нелинейная зависимость между дозой и антиангиогенным эффектом, в частности для солидного рака.

Во время введения мелфлуфена в виде внутривенной инфузии (например, в течение 30 минут) концентрации мелфлуфена достигают раннего плато или начинают снижаться во время последней части инфузии (см. Фиг. 1). После окончания инфузии концентрации мелфлуфена уменьшаются с периодом полужизни порядка 3-5 минут и уже не поддаются измерению через 15 минут.

Авторы определили, что необходимого уровня плато для ингибирования или снижения ангиогенеза (и, следовательно, полезного для лечения солидных раков и других видов рака) можно добиться, используя скорость инфузии мелфлуфена от 0,3 до 1,0 мг/мин (например, 0,3-0,7 мг/мин). С использованием этой скорости инфузии эффективная доза для ингибирования ангиогенеза может достигаться даже при использовании низкой суммарной дозы, например, от 10 до 25 мг мелфлуфена или менее, например, 10-20 мг или менее. Таким образом, общее воздействие препарата на пациента снижается, но при этом оказывает положительное влияние.

Мелфлуфен и его соли

Мелфлуфен и его соли, в частности, его гидрохлорид, известны из, например, WO 01/96367 и WO 2014/065751.

Во избежание сомнений, в этом документе, когда используют термин "мелфлуфен", он включает его соль(соли), если не указано иное.

Кроме того, во избежание сомнений, при упоминании в этом документе, масса мелфлуфена представляет собой массу молекулы мелфлуфена, исключая массу любого компонента соли, если явно не указано иное.

Соли мелфлуфена, которые подходят для применения в настоящем изобретении, представляют собой такие соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Подходящие соли включают соли, образованные с органическими или неорганическими кислотами. В частности, подходящие соли, образованные с кислотами в соответствии с настоящим изобретением, включают соли, образованные с минеральными кислотами, сильными органическими карбоновыми кислотами, такими как алканкарбоновые кислоты с 1-4 атомами углерода, которые являются незамещенными или замещенными, например, галогеном, такими как насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, такие как гидроксикарбоновые кислоты, такие как аминокислоты, или с органическими сульфокислотами, такими как (C₁-C₄)-алкил- или арил- сульфокислоты, которые являются незамещенными или замещенными, например, галогеном. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают соли, образованные из хлористоводородной, бромистоводородной, серной, азотной, лимонной, винной, уксусной, фосфорной, молочной, пирувиновой, уксусной, трифторуксусной, янтарной, перхлорной, фумаровой, малеиновой, гликолевой, молочной, салициловой, щавелевой, оксалоуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, пара-толуолсульфоновой, муравьиной, бензойной, малоновой, нафталин-2-сульфоновой, бензолсульфоновой, этиэтильной, аскорбиновой, яблочной, фталевой, аспарагиновой и глутаминовой кислот, лизина и аргинина.

Предпочтительные соли мелфлуфена включают кислотно-аддитивные соли, такие как соли, образованные из хлористоводородной, бромистоводородной, уксусной, пара-толуолсульфоновой, винной, серной, янтарной, фосфорной, щавелевой, азотной, метансульфоновой, яблочной, малеиновой и лимонной кислоты. Более предпочтительно, соль мелфлуфена в соответствии с настоящим изобретением представляет собой гидрохлорид (то есть, аддитивная соль, образованная из хлористоводородной кислоты).

Специалисты в области органической химии поймут, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они взаимодействуют или из которых они осаждаются или кристаллизуются. Эти комплексы известны как "сольваты". Например, комплекс с водой известен как "гидрат". Прежде чем он переведен в раствор, мелфлуфен или его соль для применения в настоящем изобретении, может быть в форме сольвата.

Дозы и композиции

Настоящее изобретение также направлено на мелфлуфен или его соль для применения в лечении или профилактике множественной миеломы, где дозу мелфлуфена (исключая массу любой соли) вводят в виде парентеральной дозы при скорости инфузии от около 1,0 до 1,8 мг/мин.

Настоящее изобретение также направлено на мелфлуфен или его соль для применения в лечении или профилактике множественной миеломы, где дозу мелфлуфена (исключая массу соли) от около 35 до 45 мг (предпочтительно около 40 мг) вводят в виде парентеральной дозы в течение примерно 25-35 минут (предпочтительно около 30 минут).

Скорость инфузии мелфлуфена для применения в лечении множественной миеломы составляет предпочтительно 1,0-1,8 мг/мин (например, 1,0-1,7 мг/мин или 1,0-1,6 мг/мин), более предпочтительно 1,1-1,7 мг/мин, более предпочтительно 1,2-1,6 мг/мин, более предпочтительно 1,2-1,5 мг/мин, и даже более предпочтительно 1,2-1,4 мг/мин, например, 1,2, 1,3 или 1,4 мг/мин. Предпочтительно скорость инфузии мелфлуфена для применения в настоящем изобретении составляет 1,3 мг/мин например, 1,33 мг/мин.

Предпочтительно, максимальная суммарная доза мелфлуфена или его соли, (исключая массу любой соли) составляет 45 мг, и более предпочтительно 42,5 мг. Предпочтительно, минимальная суммарная доза мелфлуфена или его соли, (исключая массу любой соли) составляет 35 мг, и более предпочтительно 37,5 мг.

Предпочтительно, максимальная длительность инфузии составляет 35 минут, более предпочтительно 33 минут. Предпочтительно, минимальная суммарная длительность инфузии составляет 25 минут, и более предпочтительно 27 минут.

В отношении дозы мелфлуфена для применения в настоящем изобретении, когда указывают массу мелфлуфена или его соли, то имеют в виду массу, когда ни один солевой компонент не включен в расчет дозируемой массы мелфлуфена. Молекулярная масса не содержащего соль мелфлуфена составляет 498,42 г/моль. Для дозировки соли мелфлуфена фактическая масса, вводимой пациенту дозы, должна определяться с учетом массы соли. Это является обычным для специалиста в данной области.

Например, когда мелфлуфен находится в форме его гидрохлоридной (HCl) соли (которая имеет молекулярную массу 534,88 г/моль), эквивалентная доза для мелфлуфена гидрохлорида (включая массу соли) будет составлять от 1,1 до 1,9 мг/мин. Для дозы мелфлуфена от 35 до 40 мг, эквивалентная доза мелфлуфена гидрохлорида будет составлять примерно 37,6-48,3 мг.

Настоящее изобретение также направлено на мелфлуфен гидрохлорид для применения в лечении или профилактике множественной миеломы, где дозу мелфлуфена (включая массу соли) вводят в виде парентеральной дозы при скорости инфузии от около 1,1 до 1,9 мг/мин, предпочтительно от 1,2 до 1,6, и даже более предпочтительно 1,4 мг/мин.

Настоящее изобретение также направлено на мелфлуфен гидрохлорид для применения в лечении или профилактике множественной миеломы, где дозу мелфлуфена гидрохлорида (включая массу соли) от около 37,6 до 48,3 мг (предпочтительно от 40 до 45 мг, и более предпочтительно 42,9 мг) вводят в виде парентеральной дозы в течение 25-35 минут (предпочтительно 30 минут).

Мелфлуфен или его соль по настоящему изобретению можно вводить в виде дозы от около 35,0 до 45,0 мг мелфлуфена, предпочтительно от 36,0 до 44,0 мг, предпочтительно от 37,0 до 43,0 мг, предпочтительно от 37,5 до 42,5 мг (например, 37,5, 38,0, 38,5, 39,0, 39,5, 40,0, 40,5, 41,0, 41,5, 42,0 или 42,5 мг), более предпочтительно от 38,0 до 42,0 мг; и наиболее предпочтительно от 39,0 до 41,0 мг (например, 39,0, 39,5, 40,0, 40,5 или 41,0 мг более предпочтительно 39,5, 40,0 или 40,5 мг и наиболее предпочтительно 40,0 мг).

В вариантах осуществления, где мелфлуфен находится в форме его HCl соли, дозу от 37,6 до 48,3 мг, предпочтительно от 39,0 до 47,0 мг, более предпочтительно от 41,0 до 45,0 мг, более предпочтительно от 42,5 до 43,5 мг и наиболее предпочтительно 42,9 мг, мелфлуфена гидрохлорида (включая массу компонента соли), вводят в виде парентеральной дозы в течение 25-35 минут.

Предпочтительно мелфлуфен или его соль, по настоящему изобретению вводят в течение 26-34 минут, более предпочтительно в течение 27-33 минут, даже более предпочтительно в течение 28-32 минут, даже более предпочтительно в течение 29-31 минут, и наиболее предпочтительно в течение 30 минут.

Режим дозирования по настоящему изобретению предусматривает введение в виде парентеральной дозы, и, таким обоазом, доза мелфлуфена должна быть в форме жидкости, например, раствора или суспензии, содержащей мелфлуфен.

Предпочтительно мелфлуфен или его соль, по настоящему изобретению принимают как часть цикла лечения. В цикле, мелфлуфен можно вводить в 1-й день цикла, где цикл длится X дней, без дальнейшего введения мелфлуфена в течение следующих X-1 дней. X может быть, например, от 14 до 42, предпочтительно от 14 до 35 дней, и более предпочтительно от 21 до 28 дней; например, 21 день или 28 дней. В одном предпочтительном варианте осуществления мелфлуфен или его соль, вводят в соответствии с режимом дозирования по настоящему изобретению в 1-й день 21-дневного цикла с последующим 20-дневным перерывом без дальнейшего введения мелфлуфена в течение этого времени; или вводят в соответствии с режимом дозирования по настоящему изобретению в 1-й день 28-дневного цикла с последующим 27-дневным перерывом без дальнейшего введения мелфлуфена в течение этого времени. Предпочтительно цикл лечения составляет 21 день.

Цикл можно повторять один или несколько раз в зависимости от категории, класса или стадии ММ. Например, цикл можно повторять от 1 до 15 раз, например, от 2 до 12 раз, например, от 2 до 7 раз, например, 2, 3, 4, 5, 6 или раз. Цикл можно повторять 3, 4 или 5 раз.

Обычно квалифицированный врач или клиницист может легко определить количество циклов мелфлуфена или его соли, необходимое для предотвращения, противодействия или остановки развития множественной миеломы.

Мелфлуфен для применения в настоящем изобретении может быть представлен в виде стандартной дозы. Предпочтительная стандартные дозированные лекарственные формы для применения в настоящем изобретении представляют собой лекарственные формы, содержащие необходимую дозу мелфлуфена, как указано выше. Например, стандартная доза мелфлуфена или его соли (исключая массу любой соли) составляет от 35 до 45 мг: например, 35, 36, 37, 37,5, 38, 39, 40, 41, 42, 42,5, 43, 44 или 45 мг. Предпочтительно, стандартная доза составляет 40 мг (например, 40,0 мг). Если мелфлуфен находится в форме его HCl соли, то стандартная доза мелфлуфена гидрохлорида может быть от 37,6 до 48,3 мг: например, 37,6, 38, 39, 40, 41, 42, 42,5, 42,9, 43, 44, 45, 43, 47, 48 или 48,3 мг.

Мелфлуфен для применения в настоящем изобретении может быть представлен в виде дробной дозы (то есть такой, что при объединении нескольких дробных доз выходят на стандартную дозу мелфлуфена). Предпочтительные дробные дозы для применения в настоящем изобретении являются такими, которые содержат подходящую фракцию дозы мелфлуфена, описанной выше. Несколько (две или более [например, две, три или четыре, предпочтительно две]) дробные дозы мелфлуфена могут обеспечиваться для достижения стандартной дозы (т.е. требуемой дозы мелфлуфена, как указано выше). Несколько дробных доз, вводимых для обеспечения стандартной дозы, могут быть одинаковыми дробными дозами (например, могут обеспечиваться дозы 2 × 20 мг для достижения стандартной дозы 40 мг), или могут быть разными дробными дозами (например, могут обеспечиваться доза 1 × 20 мг и доза 2 × 10 мг для достижения стандартной дозы 40 мг).

Дробная доза мелфлуфена или его соли (исключая массу любой соли) может составлять от 1 до 35 мг: например, 1 мг, 5 мг, 10 мг, 12 мг, 12,5 мг, 15 мг, 17,5 мг, 18 мг, 19 мг, 20 мг, 22,5 мг, 25 мг, 27,5 мг, 30 мг, 32,5 мг или 35 мг. Предпочтительно дробная доза составляет от 10 до 25 мг.

Когда мелфлуфен находится в форме его HCl соли, дробная доза мелфлуфена гидрохлорида (включая массу соли) может составлять от 1 до 35 мг: например, 1 мг, 1,45 мг, 5 мг, 10 мг, 12 мг, 12,5 мг, 12,9, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 17,5 мг, 17,9 мг, 18 мг, 19 мг, 19,5 мг, 20 мг, 21,45 мг, 22,5 мг, 22,9 мг, 25 мг, 27,5 мг, 22,9 мг, 30 мг, 32,5 мг или 35 мг. Предпочтительно дробная доза составляет от 10 до 25 мг. Предпочтительно дробная доза составляет 21,45 мг (предпочтительно дозы 2 × 21,45 мг обеспечиваются для достижения стандартной дозы для достижения стандартной дозы 42,9 мг мелфлуфена гидрохлорида).

В режиме дозирования по настоящему изобретению дозу мелфлуфена или его соли вводят в виде парентеральной дозы. Таким образом, фармацевтические композиции, полезные в соответствии с настоящим изобретением, являются композициями, подходящими для парентерального введения.

Парентеральное введение включает внутривенное (в вену) (болюс или инфузия), внутриартериальное (в артерию), внутрикостную инфузию (в костный мозг), внутримышечное (в мышцы), внутрикожное (в дерму) и подкожное (под кожу) введение. Предпочтительно, дозу по настоящему изобретению вводят внутривенно или внутриартериально, и более предпочтительно путем внутривенной инфузии. Таким образом, фармацевтические композиции особенно полезные для настоящего изобретения являются композициями, подходящими для внутривенного введения, и более конкретно, внутривенной инфузии. Скорость инфузии предпочтительно представляет собой постоянную скорость инфузии.

Композиции для парентерального введения включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут служить суспендирующими средствами и загущающими средствами. Предпочтительно композиции могут быть представлены в контейнерах с разовой дозой или дробными дозами, например, в герметичныех ампулах и флаконах. Препарат может храниться в лиофилизированном состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, физиологического раствора, физиологически приемлемого раствора или воды для инъекций, непосредственно перед использованием.

Экстемпоральные инъекционные и инфузионные растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул или другой сухой композиции. Типичные композиции для парентерального введения включают инъекционные растворы или суспензии, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные парентерально приемлемые разбавители или растворители, такие как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия или другие подходящие диспергирующие или смачивающие и суспендирующие вещества, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту или кремафор.

Предпочтительно, дозу мелфлуфена вводят в виде фармацевтического раствора. Предпочтительно, дозу мелфлуфена вводят в виде фармацевтического раствора, имеющего объем от 1 до 1500 мл; предпочтительно от 10 до 1000 мл, более предпочтительно от 100 до 600 мл, более предпочтительно от 150 до 500 мл, более предпочтительно от 200 до 450 мл, и даже наиболее предпочтительно от 250 до 400 мл (например, 250, 260, 270, 275, 280, 290, 300, 310, 320, 325, 330, 340, 350, 360, 370, 375, 380, 390 или 400 мл) и наиболее предпочтительно 275 до 400 мл (например, 290, 300, 320, 325, 330, 340, 350, 360, 370, 375 или 400 мл). Особенно предпочтительно, чтобы дозу мелфлуфена вводили в виде фармацевтического раствора объемом от 290 до 370 мл, например, 290, 300, 330, 350 или 370 мл, предпочтительно от 300 до 350 мл, например, 330 мл.

Предпочтительно, дозу мелфлуфена вводят в виде фармацевтического раствора, включающего физиологически приемлемый раствор, такой как раствор глюкозы. Термин "физиологически приемлемый раствор", как он используется в настоящей заявке, может представлять собой водный раствор, такой как раствор NaCl (такой как примерно 0,9 масс% NaCl) или раствор глюкозы (такой как примерно 4,5-5,5 масс% глюкозы, например, около 5 масс%), или другой физиологически приемлемый раствор. Любой такой раствор может быть необязательно забуференным. Предпочтительно, физиологически приемлемый раствор мелфлуфена для применения в настоящем изобретении представляет собой раствор глюкозы, предпочтительно 4,5-5,5 масс% раствор глюкозы, и наиболее предпочтительно 5 масс% раствор глюкозы.

Фармацевтический раствор, включающий мелфлуфен или его соль, (например, лиофилизированный мелфлуфен или его соль) и физиологически приемлемый раствор для непосредственного введения субъекту, как правило, включает мелфлуфен или его соль, в концентрации около 1,2 мг/мл или менее, предпочтительно 1,0 мг/мл или менее, такой как около 0,2 мг/мл. Например, фармацевтический раствор, содержащий мелфлуфен или его соль, для применения в настоящем изобретении может иметь концентрацию от 0,01 мг/мл до 1,2 мг/мл, предпочтительно от 0,05 мг/мл до 1,0 мг/мл, более предпочтительно от 0,01 мг/мл до 0,5 мг/мл, например, 0,1 или 0,2 мг/мл.

Фармацевтический раствор может содержать мелфлуфен или его соль, в концентрации до около 4 мг/мл, который может быть разбавлен смесью с дополнительным физиологически приемлемым раствором (например, до концентрации от около 0,001 мг/мл до 1,2 мг/мл, такой как около 0,2 мг/мл) перед введением пациенту.

Может обеспечиваться фармацевтическая композиция мелфлуфена или его соли, которая может быть превращена в фармацевтический раствор путем добавления стерильного жидкого носителя, например, физиологически приемлемого раствора. Фармацевтическая композиция мелфлуфена или его соли может быть представлена в сосуде, так чтобы можно было получить раствор концентрации от 0,001 мг/мл до 4 мг/мл, предпочтительно от 0,05 до 2,5 мг/мл, более предпочтительно от 0,1 до 1,2 мг/мл, и даже более предпочтительно от 0,3 до 0,6 мг/мл (например, 0,3, 0,4, 0,5 или 0,6 мг/мл), когда стерильный жидкий носитель, например, физиологически приемлемый раствор, добавляют в сосуд. Этот раствор может быть далее разбавлен дополнительным стерильным жидким носителем, предпочтительно дополнительным физиологически приемлемым раствором, перед введением пациенту (например, до концентрации около 0,001 мг/мл - 1,2 мг/мл, такой как около 0,1 или около 0,2 мг/мл).

Фармацевтическая композиция мелфлуфена может быть представлена в 1-200-мл сосуде, предпочтительно, 10-100-мл сосуде, более предпочтительно 30-60-мл сосуде, и наиболее предпочтительно 50-мл сосуде, так, чтобы можно было получить раствор концентрации от 0,1 мг/мл до 4 мг/мл, предпочтительно от 0,2 до 2,5 мг/мл, более предпочтительно от 0,2 до 1,2 мг/мл и даже более предпочтительно от 0,3 до 0,6 мг/мл (например, 0,3, 0,4, 0,5 или 0,6 мг/мл) при добавлении в сосуд физиологически приемлемого раствора. Этот раствор можно дополнительно разбавить, как описано выше, перед введением пациенту.

Такой сосуд может содержать стандартную дозу мелфлуфена, как описано выше (т.е. стандартную дозу 35-45 мг мелфлуфена; например, дозу от 37,6 до 48,3 мг мелфлуфена гидрохлорида), или дробную дозу мелфлуфена, как описано выше, где при обеспечении нескольких дробных доз достигается стандартная доза мелфлуфена (например, для стандартной дозы 40 мг мелфлуфена два сосуда (например, сосуды по 50 мл), каждый содержащий дробную дозу 20 мг, могут быть обеспечены для получения стандартной дозы 40 мг; например, для стандартной дозы 42,9 мг мелфлуфена гидрохлорида два сосуда, каждый содержащий дробную дозу 21,45 мг, могут обеспечиваться для получения разовой дозы 42,9 мг).

Предпочтительно, мелфлуфен или его соль для применения в настоящем изобретении включает лиофилизированный фармацевтический препарат мелфлуфена или его соли. Термин ʺлиофилизированный фармацевтический препарат мелфлуфена или его соли" означает, что мелфлуфен или его соль сушат замораживанием («лиофилизация», «лиофилизированный» и т.д. в данном контексте можно использовать взаимозаменяемо с «сушка замораживанием», «высушенный замораживанием» и т.д.). Лиофилизированный фармацевтический препарат мелфлуфена или его соли, как описано в настоящей заявке, может быть белым, рассыпчатым порошком в отличие от нелиофилизированного мелфлуфена или его фармацевтически приемлемой соли, который обычно представляет собой плотный, слегка желтоватый порошок.

Лиофилизированный фармацевтический препарат мелфлуфена или его соли для применения в настоящем изобретении может содержать сахарозу. Включение сахарозы обеспечивает лиофилизированный препарат, который является стабильным, как таковой, и водорастворимым, без присутствия органического растворителя, с достаточной скоростью по сравнению со скоростью разложения и, таким образом, является полезный в терапии и не обладает токсичностью, вызываемой органическим растворителем. Из-за повышенной растворимости и/или скорости растворения мелфлуфена или его соли после лиофилизации в присутствии сахарозы возможно получение растворенного мелфлуфена или его соли, раствора, такого как фармацевтическая композиция, включающая мелфлуфен или его соль, которая имеет полезную высокую концентрацию мелфлуфена и которая практически не содержит органических растворителей. Получение лиофилизированного фармацевтического препарата, лиофилизированной фармацевтической композиции и набор для получения таких композиций мелфлуфена или его соли описаны подробно в WO 2012/146625 и WO 2014/065741, содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Фармацевтическая композиция мелфлуфена или его соли для применения в настоящем изобретении может содержать лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий мелфлуфен или его соль. Если композиция представляет собой фармацевтический раствор, его можно получить из лиофилизированного фармацевтического препарата, включающего мелфлуфен или его соль и дополнительно включающего физиологически приемлемый растворитель, такой как раствор глюкозы.

Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, конкретно указанным выше, композиции по настоящему изобретению могут включать другие агенты, общепринятые в данной области, с учетом типа рассматриваемой композиции.

В то время как мелфлуфен или его соль может использоваться в качестве единственного активного ингредиента в настоящем изобретении, его также можно использовать в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическим средствами, и использование таких комбинаций обеспечивает один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Такие дополнительные терапевтические средства могут представлять собой средства, полезные в лечении или профилактике множественной миеломы, или другие фармацевтически активные вещества. Такие средства известны в данной области техники. Примеры дополнительных терапевтических средств для применения в настоящем изобретении включают стероиды (преднизон и дексаметазон), IMiDs (талидомид, леналидомид и помалидомид), PIs (бортезомиб, карфилзомиб и иксазомиб), ингибиторы гистондезацетилазы (HDAC) (панобиностат), традиционную химиотерапию (алкилирующие средства (например, мелфалан, циклофосфамид, бендамустин), доксорубицин), анти-CD38 антитела (даратумумаб) и анти-SLAMF7 антитела (элотузумаб); например, стероиды (преднизон и дексаметазон), IMiDs (талидомид, леналидомид и помалидомид), PIs (бортезомиб и карфилзомиб), ингибиторы гистондезацетилазы (HDAC)(панобиностат) и традиционную химиотерапию (алкилирующие средства (например, мелфалан, циклофосфамид) и доксорубицин).

Таким образом, настоящее изобретение также обеспечивает мелфлуфен или его соль вместе с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами для применения в лечении или профилактике множественной миеломы, где дозу мелфлуфена вводят со скоростью от 1,0 до 1,8 мг/мин. Например, дозу 35-45 мг (предпочтительно от 37,5 до 42,5 мг, более предпочтительно от 39 до 41 мг и наиболее предпочтительно 40 мг) вводят в виде парентеральной дозы в течение 25-35 минут (предпочтительно в течение 30 минут). Предпочтительно, дополнительное терапевтическое средство представляет собой дексаметазон.

Настоящее изобретение также обеспечивает мелфлуфен гидрохлорид вместе с одним или несколькими дополнительным терапевтическими средствами для применения в лечении или профилактике множественной миеломы, где дозу мелфлуфена гидрохлорида (включая массу соли) вводят со скоростью 1,1-1,9 мг/мин. Например, в качестве дозы мелфлуфена гидрохлорида (включая массу соли) от 37,6 до 48,3 мг (предпочтительно 40 до 45 мг, более предпочтительно 42,9 мг) вводят в виде парентеральной дозы в течение 25-35 минут (предпочтительно в течение 30 минут). Предпочтительно дополнительное терапевтическое средство представляет собой дексаметазон.

При использовании в комбинации точная дозировка другого фармацевтически активного вещества может варьироваться в зависимости от схемы введения, эффективности выбранного конкретного средства, возраста, размера, пола и состояния субъекта (как правило, млекопитающего, например, человека), характера и тяжести меланомы и других соответствующих медицинских и физических факторов.

Вышеуказанные терапевтические средства при использовании в комбинации с мелфлуфеном или его солью можно использовать, например, в количествах, которые указаны в Настольном справочнике врача (PDR), либо это сможет определить специалист в данной области.

Когда дополнительное терапевтическое средство представляет собой дексаметазон, предпочтительная доза составляет от 1 мг до 200 мг, предпочтительно от 5 мг до 100 мг, более предпочтительно от 10 мг до 80 мг, и наиболее предпочтительно от 20 мг до 60 мг, например, 40 мг.

Одно или несколько дополнительных терапевтических средств можно использовать одновременно, последовательно с введением или отдельно от введения дозы мелфлуфена или его соли. Индивидуальные компоненты таких комбинаций можно вводить отдельно в разное время в течение курса терапии или одновременно в отдельных или в одной комбинированной форме.

Когда дополнительное терапевтическое средство представляет собой дексаметазон, предпочтительно дексаметазон вводят в тот же день и одновременно, последовательно или отдельно от введения мелфлуфена или его соли. Более предпочтительно, его вводят отдельно и в тот же день, что и мелфлуфен или его соль.

Например, когда мелфлуфен или его соль для применения в настоящем изобретении принимают как часть цикла лечения (например, мелфлуфен или его соль вводят в 1-й день цикла продолжительностью X дней, без дальнейшего введения мелфлуфена в течение следующих X-1 дней), дексаметазон можно вводить одновременно, последовательно или отдельно в тот же день, когда вводят мелфлуфен (т.е. в 1-й день). X может составлять, например, от 14 до 42, предпочтительно от 14 до 35 дней, и более предпочтительно от 21 до 28 дней; например, 21 день или 28 дней.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения дексаметазон вводят в 1-й день цикла лечения. Более предпочтительно, дексаметазон также вводят еженедельно в течение такого цикла лечения, например, вводят в дни 1, 8 и 15 21-дневного цикла; или в дни 1, 8, 15 и 22 28-дневного цикла.

В другом предпочтительном варианте осуществления мелфлуфен или его соль вводят, в соответствии с настоящим изобретением, в 1-й день 21-дневного цикла, и дексаметазон вводят одновременно, последовательно или отдельно в 1-й день цикла, с последующим 20-дневным перерывом без дальнейшего введения мелфлуфена в течение этого времени; или вводят, в соответствии с настоящим изобретением, в 1-й день 28-дневного цикла, и дексаметазон вводят одновременно, последовательно или отдельно в 1-й день цикла, с последующим 27-дневным перерывом без дальнейшего введения мелфлуфена в течение этого времени. Предпочтительно цикл составляет 21 день. В другом предпочтительном варианте осуществления цикл составляет 28 дней. Предпочтительно, дексаметазон вводят отдельно от мелфлуфена или его сольи в 1-й день. Предпочтительно дексаметазон вводят перорально или внутривенно.

В другом предпочтительном варианте осуществления, когда мелфлуфен или его соль для применения в настоящем изобретении принимают как часть цикла (например, мелфлуфен вводят в 1-й день цикла продолжительностью X дней, без дальнейшего введения мелфлуфена в течение следующих X-1 дней), дексаметазон вводят одновременно, последовательно или отдельно в тот же день, когда вводят мелфлуфен (т.е. в 1-й день), и еженедельно после этого в течение цикла. Например, дексаметазон вводят в 1-й день, 8, 15, 22, 29 и т.д., в зависимости от длительности цикла. X может составлять, например, от 14 до 42, предпочтительно от 14 до 35 дней, и более предпочтительно от 21 до 28 дней; например, 21 день или 28 дней.

В таком варианте осуществления мелфлуфен или его соль вводят, в соответствии с настоящим изобретением, в 1-й день 21-дневного цикла, с последующим 20-дневным перерывом без дальнейшего введения мелфлуфена в течение этого времени, и дексаметазон вводят одновременно, последовательно или отдельно в 1-й день цикла и в день 8 и 15 21-дневного цикла; или мелфлуфен или его соль вводят, в соответствии с настоящим изобретением, в 1-й день 28-дневного цикла, с последующим 27-дневным перерывом без дальнейшего введения мелфлуфена в течение этого времени, и дексаметазон вводят одновременно, последовательно или отдельно в 1-й день цикла и в день 8, 15 и 22 28-дневного цикла. Предпочтительно, дексаметазон вводят отдельно от мелфлуфена или его соли в 1-й день в виде пероральной дозы или внутривенной дозы (предпочтительно, пероральной дозы). Последующие дозы дексаметазона могут представлять собой пероральные дозы или внутривенные дозы (предпочтительно, последующие дозы являются пероральными дозами).

Необходимо отметить, что предпочтительные аспекты настоящего изобретения в отношении соединения по настоящему изобретению одинаково применимы к способу лечения по настоящему изобретентю и к способу получения по настоящему изобретению.

Множественная миелома

Режим дозирования по настоящему изобретению полезен для лечения рака, и, в частности, множественной миеломы. Существует несколько категорий множественной миеломы, включая моноклональную гаммапатию неясного генеза (MGUS), бессимптомную миелому (далее подразделяют на вялотекущую миелому или невыраженную миелому), и симптоматическую миелому. Множественная миелома может быть классифицирована как первичная, рефрактерная, рецидивирующая и рефрактерная-рецидивирующая.

Рецидивирующая множественная миелома (также известна как рецидивирующая миелома) может быть определена как множественная миелома, которая повторяется на или не позднее 60 дней от последней дозы лечения.

Рефрактерная множественная миелома может быть определена как множественная миелома, которая не реагирует на лечение. Рефрактерная миелома может возникнуть у пациентов, которые никогда не наблюдают реакцию на их лечение, или может возникнуть у пациентов, которые первоначально реагируют на лечение, но не реагируют на лечение после рецидива.

Рефрактерная-рецидивирующая множественная миелома (RRMM) является специфическим подтипом рефрактерной множественной миеломы, и может быть определена как множественная миелома, которая первоначально реагирует на лечение, но не реагирует на лечение после рецидива.

В настоящее время существует 7 классов разрешенных лекарственных средств, доступных для лечения ММ, а именно стероиды (например, преднизон и дексаметазон), IMiDs (например, талидомид, леналидомид и помалидомид), PIs (например, бортезомиб, карфилзомиб, и иксазомиб), ингибиторы гистондезацетилазы (HDAC)(например, панобиностат), традиционная химиотерапия (например, мелфалан, циклофосфамид, доксорубицин, бендамустин), анти-CD38 антитела (даратумумаб) и анти-SLAMF7 антитела (элотузумаб).

Пациенты с симптоматической активной ММ получают первичную индукционную терапию. Те, кто в возрасте до примерно 65 лет и в остальном имеют хорошее здоровье, также рассматриваются для консолидационной терапии с аутологичной трансплантацией стволовых клеток для увеличения продолжительности ремиссии (Moreau, P., et al, J Clin Oncol (2011), Vol 29, pages 1898-1906; Rosinol, L., et al, Expert Rev Hematol (2014) Vol 7, pages 43-53.). Тип индукционной терапии будет сильно варьироваться в зависимости от возраста, статуса заболевания и наличия других сопутствующих заболеваний. NCCN Руководство по Множественной миеломе (NCCN (2014). "NCCN Руководство для Пациентов." Национальная всеобщая онкологическая сеть; http://www.nccn.org/patients/guidelines/myeloma/index.html) обеспечивают перечень режимов, рекомендованных в качестве первичной терапии для пациентов, подходящих для трансплантации, и пациентов, не подходящих для трансплантации. Схемы, включающие бортезомиб и леналидомид, чаще всего используются в качестве первичной терапии; эти средства часто комбинируют с алкилирующим средством для не подходящих для трансплантации кандидатов. Существует несколько схем лечения, рекомендованных для пациентов, не подходящих для стандартной трансплантации стволовых клеток, в совместном заявлении Международной рабочей группы по борьбе с миеломой 2014 года (Palumbo, A., et al, J Clin Oncol (2014) Vol 32, pages 587-600). Неизменно происходит рецидив после каждого из этих средств, и необходима спасательная терапия.

Рефрактерная множественная миелома (и/или RRMM) может быть рефрактерной к по меньшей мере одному лекарственному средству из класса лекарственных средств, выбранных из ингибиторов протеазы (PIs), иммуномодулирующих лекарственных средств (IMiDs) или алкилирующих средств. Некоторые виды рефрактерной множественной миеломы (и/или RRMM) будут рефрактерными к одному или нескольким (например, 1, 2, 3, 4 или 5 или более) лекарственным средствам из двух или более классов лекарственных средств, выбранных из ингибиторов протеазы (PIs), иммуномодулирующих лекарственных средств (IMiDs) или алкилирующих средств). Рефрактерная множественная миелома (и/или RRMM) даже может быть рефрактерной к двум или более лекарственным средствам из двух или более классов лекарственных средств, выбранных из ингибиторов протеазы (PIs), иммуномодулирующих лекарственных средств (IMiDs) или алкилирующих средств).

Выбор лечения для любого индивидуума с рецидивом заболевания будет зависеть от ряда переменных, включая ответ и продолжительность до начальной химиотерапии, сопутствующие заболевания, резерв костного мозга и испытывает ли пациент невыраженный или агрессивный рецидив. Выбор лечения в RRMM особенно сложный. Для лечения RRMM доступны несколько терапий и комбинации некоторых из одобренных лекарственных средств, указанных выше. В целом, пациенты с миеломой получат в среднем от 4 до 8 разных схем лечения во время их жизни. Однако, несмотря на наличие эффективных терапий, оптимальные комбинации и последовательное применение этих средств с другими видами терапии и друг с другом до сих пор неясны. В конечном итоге у пациентов наступает рецидив от всех доступных вариантов.

Во многих случаях те же самые средства, которые используют в качестве индукционной терапии, могут быть возобновлены для рецидивирующей болезни, если это заболевание повторилось больше чем через 6-12 месяцев после окончания последней терапии. Однако, если рецидив произошел в течение более короткого периода времени, если пациент невосприимчив к начальной терапии, или заболевание связано с такими серьезными симптомами, как почечная недостаточность или гиперкальциемия, часто выбирают режим с другим механизмом действия (замена класса). Пациенты, для которых стволовые клетки были криоконсервированы на ранней стадии заболевания, и которые являются кандидатами на трансплантацию, могут получить пользу от аутологичной трансплантации стволовых клеток (ASCT) в качестве спасительной терапии (Cavo, M., et al. Blood (2011) Vol 117, pages 6063-6073).

Мелфлуфен или его соль для применения в соответствии с режимом дозирования по настоящему изобретению применим к любой из вышеуказанных категорий и классов множественной миеломы. Он очень эффективен в лечении рефрактерной, рецидивирующей и рефрактерной-рецидивирующей множественной миеломы. Например, режим дозирования по настоящему изобретению, включающий введение мелфлуфена, полезен для пациентов, рефрактерным (например, рефрактерным или рефрактерным-рецидивирующим) к ингибитору протеазы (PIs), иммуномодулирующему лекарственному средству (IMiDs) или алкилирующему средству. Он особенно полезен для пациентов, которые являются рефрактерными (например, рефрактерными или рефрактерными-рецидивирующими) к алкилирующему средству, например, одной или нескольким низким дозам мелфалана, высокой дозе мелфалана и циклофосфамида. Он также полезен для пациентов, рефрактерных к одному или нескольким (например, 1, 2, 3, 4 или 5 или более) лекарственным средствам из двух или более классов лекарственных средств, выбранных из ингибиторов протеазы (PIs), иммуномодулирующих лекарственных средств (IMiDs) или алкилирующих средств.

Мелфлуфен для применения в соответствии с режимом дозирования по настоящему изобретению также особенно полезен для пациентов, которые являются рефрактерными (например, рефрактерными или рефрактерными-рецидивирующими) к по меньшей мере одному иммуномодулирующему лекарственному средству (IMiDs), и, более конкретно, для пациентов, которые являются рефрактерными (например, рефрактерными или рефрактерными-рецидивирующими) к по меньшей мере иммуномодулирующему лекарственному средству леналидомиду, и, более конкретно, к по меньшей мере леналидомиду и 2, 3 или 4 другим лекарственным средствам, включая по меньшей мере один ингибитор протеазы (PI) и иммуномодулирующее лекарственное средство (IMiD).

Мелфлуфен для применения в соответствии с режимом дозирования по настоящему изобретению также особенно полезен для пациентов, которые являются рефрактерными (например, рефрактерными или рефрактерными-рецидивирующими) к по меньшей мере помалидомиду и/или даратумумабу.

Комбинация мелфлуфена или его соли и дексаметазона для применения в соответствии с режимом дозирования по настоящему изобретению является очень полезной в лечении рефрактерной, рецидивирующей и рефрактерной-рецидивирующей множественной миеломы и, более конкретно, в лечении рефрактерной-рецидивирующей множественной миеломы. Например, режим дозирования по настоящему изобретению, включающий введение мелфлуфена и дексаметазона, полезен для пациентов, рефрактерных (например, рефрактерных или рефрактерных-рецидивирующих) к ингибитору протеазы (PIs), иммуномодулирующему лекарственному средству (IMiDs) или алкилирующему средству. Он особенно полезен для пациентов, которые являются рефрактерными (например, рефрактерными или рефрактерными-рецидивирующими) к алкилирующему средству, например, одной или нескольким низким дозам мелфалана, высокой дозе мелфалана и циклофосфамида. Он также полезен для пациентов, рефрактерных к одному или нескольким (например, 1, 2, 3, 4 или 5 или более) лекарственным средствам из двух или более классов лекарственных средств, выбранных из ингибиторов протеазы (PIs), иммуномодулирующих лекарственных средств (IMiDs) или алкилирующих средств. Режим дозирования по настоящему изобретению, включающий введение мелфлуфена и дексаметазона, также особенно полезен для пациентов, которые являются рефрактерными (например, рефрактерными или рефрактерными-рецидивирующими) к по меньшей мере одному иммуномодулирующему лекарственному средству (IMiD), и более конкретно для пациентов, которые являются рефрактерными (например, рефрактерными или рефрактерными-рецидивирующими) к по меньшей мере иммуномодулирующему лекарственному средству леналидомиду; и более конкретно к по меньшей мере леналидомиду и 2, 3 или 4 другим лекарственным средствам, включая по меньшей мере один из ингибиторов протеазы (PIs) и иммуномодулирующих лекарственных средств (IMiDs). Режим дозирования по настоящему изобретению, включающий введение мелфлуфена и дексаметазона, также особенно полезен для пациентов, которые являются рефрактерными (например, рефрактерными или рефрактерными-рецидивирующими) к по меньшей мере помалидомиду и/или даратумумабу.

Низкая скорость инфузии для лечения рака

Настоящее изобретение также обеспечивает мелфлуфен или его соль для применения в лечении или профилактике рака, где дозу мелфлуфена (исключая массу любой соли) вводят в виде парентеральной дозы при скорости инфузии менее чем 1,8 мг/мин. Предпочтительно скорость составляет от 0,3 до 1,0 мг/мин. Более предпочтительно скорость составляет 0,3-0,8 мг/мин, например, 0,3-0,7 мг/мин.

Предпочтительно, настоящее изобретение обеспечивает мелфлуфен или его соль и одно или несколько дополнительных химиотерапевтических средств для применения в лечении или профилактике рака, где дозу мелфлуфена вводят в виде парентеральной дозы при скорости инфузии менее чем 1,8 мг/мин. Предпочтительно скорость составляет от 0,3 до 1,0 мг/мин. Более предпочтительно скорость составляет 0,3-0,8 мг/мин, например, 0,3-0,7 мг/мин.

Настоящее изобретение также обеспечивает мелфлуфен или его соль для применения в лечении или профилактике рака, где дозу мелфлуфена (исключая массу любой соли) от 10 до 25 мг (например, 20 мг, или 15 мг) вводят в виде парентеральной дозы в течение 25-35 минут, например, 30 минут.

Предпочтительно, настоящее изобретение обеспечивает мелфлуфен или его соль и одно или несколько дополнительных химиотерапевтических средств для применения в лечении или профилактике рака, где дозу мелфлуфена (исключая массу любой соли) от 10 до 25 мг (например, 20 мг или 15 мг) вводят в виде парентеральной дозы в течение 25-35 минут, например, 30 минут.

В этом аспекте настоящего изобретения, мелфлуфен, вводимый при низкой скорости инфузии и/или вводимый в виде низкой дозы, работает как антиангиогенное соединение, т.е. ингибитор ангиогенеза. Для этого аспекта изобретения рак представляет собой в первую очередь рак, в котором происходит ангиогенез. Например, рак является раком, чувствительным к ингибитору ангиогенеза (например, рак, при котором ингибирование ангиогенеза приведет к лечению или профилактике рака).

Ангиогенез может иметь место при раковых заболеваниях, таких как солидные раковые заболевания и гематологические злокачественные опухоли. Рак может быть солидным раком или гематологическим злокачественным заболеванием. Настоящее изобретение особенно полезно, когда рак представляет собой солидный рак, и более конкретно, солидный рак, в котором имеет место ангиогенез.

Следовательно, настоящее изобретение предпочтительно обеспечивает мелфлуфен или его соль для применения в лечении или профилактике солидного рака, где дозу мелфлуфена вводят в виде парентеральной дозы при скорости инфузии менее чем 1,8 мг/мин. Предпочтительно скорость составляет от 0,3 до 1,0 мг/мин. Более предпочтительно скорость составляет от 0,3 до 0,8 мг/мин, например, 0,3-0,7 мг/мин. Более предпочтительно, настоящее изобретение обеспечивает мелфлуфен или его соль и одно или несколько дополнительных химиотерапевтических средств для применения в лечении или профилактике солидного рака, где дозу мелфлуфена вводят в виде парентеральной дозы при скорости инфузии менее чем 1,8 мг/мин. Предпочтительно скорость составляет от 0,3 до 1,0 мг/мин, и более предпочтительно скорость составляет 0,3-0,8 мг/мин, например, 0,3-0,7 мг/мин.

Солидный рак в соответствии с настоящим изобретением представляет собой аномальную массу ткани, которая возникает в организме. Солидный рак обычно не содержит кисты или жидкие области. Солидный рак может быть злокачественным. Различные типы солидных раков названы по типу клеток, которые их образуют. Типы солидного рака включают саркомы, карциномы и лимфомы.

Гематологическое злокачественное заболевание в соответствии с настоящим изобретением представляет собой форму рака, которая начинается в клетках кроветворной ткани, такой, как костный мозг или лимфатическая система. Во многих гематологических злокачественных опухолях нормальный процесс развития клеток крови прерывается неконтролируемым ростом аномального типа клеток крови. Примеры гематологического рака включают лейкозы, лимфомы, миеломы и миелодиспластические синдромы (лимфомы можно классифицировать и как солидный рак и как гематологическую злокачественную опухоль).

Примеры солидных раков включают рак надпочечников, анальный рак, анапластическую крупноклеточную лимфому, ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому, В-клеточную лимфому, рак желчных протоков, рак мочевого пузыря, опухоли головного мозга/ЦНС, рак молочной железы, рак шейки матки, рак толстой кишки/прямой кишки, рак эндометрия, рак пищевода, семейство опухолей Юинга, глазной рак, рак желчного пузыря, плоскоклеточные карциномы желудочно-кишечного тракта, гастроинтестинальную стромальную опухоль (gist), гестационную трофобластическую болезнь, гепатоспленарную Т-клеточную лимфмому, лимфому Ходжкина, внутрисосудистую крупноклеточную В-клеточную лимфому, рак почки, рак гортани и гипофарингеальный рак, рак печени, рак легких (немелкоклеточный и мелкоклеточный), карциноидную опухоль легкого, лимфоматоидный гранулематоз, злокачественную мезотелиому, рак носовой полости и придаточных пазух носа, рак носоглотки, нейробластому, узловую B-клеточную лимфому из клеток маргинальной зоны, неходжкинскую лимфому, рак ротовой полости и ротоглотки, остеосаркому, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак полового члена, опухоли гипофиза, первичную эффузионную лимфому, рак предстательной железы, ретинобластому, рабдомиосаркому, рак слюнных желез, саркому, рак кожи (базальный и плоскоклеточный, меланому и из клеток Меркеля), рак тонкой кишки, рак желудка, тестикулярный рак, рак тимуса, рак щитовидной железы, саркому матки, рак влагалища, рак вульвы, макроглобулинемию Вальденстрема и опухоль Вильмса.

Примеры гематологической злокачественной опухоли включают острый базофильный лейкоз, острый эозинофильный лейкоз, острый эритроидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, острый миелобластный лейкоз с созреванием, острый миелолейкоз, острый миелоидный дендритноклеточный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, Т-клеточный лейкоз/лимфому взрослых, агрессивный NK-клеточный лейкоз, анапластическую крупноклеточную лимфому и плазмоцитому, ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому, В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный лейкоз, В-клеточную лимфому, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, хронический идиопатический миелофиброз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, экстрамедуллярный, волосистоклеточный лейкоз, гепатоспленарную Т-клеточную лимфмому, лимфому Ходжкина, внутрисосудистую крупноклеточную В-клеточную лимфому, болезнь Калера, лимфоматоидный гранулематоз, тучноклеточный лейкоз, множественную миелому, миеломатоз, узловую B-клеточную лимфому из клеток маргинальной зоны, неходжкинскую лимфому, плазмоклеточный лейкоз, первичную эффузионную лимфому и макроглобулинемию Вальденстрема.

Скорость инфузии мелфлуфена для применения в лечении рака может быть менее чем 1,8 мг/мин, предпочтительно менее чем 1,4 мг/мин, и более предпочтительно менее чем 1,0 мг/мин, и даже более предпочтительно менее чем 0,8 мг/мин, например, менее чем 0,7 мг/мин. Предпочтительно скорость инфузии для применения в лечении рака составляет от 0,3 до 1,0 мг/мин, более предпочтительно 0,3-0,9, более предпочтительно 0,3-0,8, более предпочтительно 0,5-0,8, и даже более предпочтительно 0,6-0,7, например, 0,60-0,70 мг/мин. Предпочтительно скорость инфузии мелфлуфена для применения в настоящем изобретении составляет 0,66 мг/мин.

В некоторых вариантах осуществления скорость инфузии мелфлуфена для применения в настоящем изобретении составляет от 0,3 до 0,7, более предпочтительно 0,3-0,5, и даже более предпочтительно 0,3-0,4, например, 0,33 мг/мин.

В другом предпочтительном варианте осуществления скорость инфузии для применения в лечении рака составляет 0,3-0,8 мг/мин, более предпочтительно 0,3-0,7, и более предпочтительно 0,4-0,6 мг/мин.

Предпочтительно, максимальная суммарная доза мелфлуфена или его соли, (исключая массу любой соли) для применения в лечении рака в соответствии с настоящим изобретением составляет 45 мг, более предпочтительно 35 мг, и наиболее предпочтительно 25 мг. Также предпочтительно, минимальная суммарная доза мелфлуфена или его соли, (исключая массу любой соли) составляет 5 мг, предпочтительно 10 мг, и более предпочтительно 15 мг.

Предпочтительно, максимальная длительность инфузии составляет 35 минут, более предпочтительно 33 минуты. Также предпочтительно, минимальная суммарная длительность инфузии составляет 25 минут, и более предпочтительно 27 минут.

Мелфлуфен или его соль для применения в лечении рака в соответствии с настоящим изобретением можно вводить в виде дозы от около 10,0 до 25,0 мг мелфлуфена, предпочтительно от 10,0 до 22,5 мг, предпочтительно от 15,0 до 22,0 мг, предпочтительно от 19,0 до 21,0 мг (например, 19,0, 19,5, 20,0, 20,5, или 21,0 мг), и наиболее предпочтительно 20,0 мг. В одном варианте осуществления доза может составлять 10 мг мелфлуфена. В другом варианте осуществления доза может составлять от 10 мг до 20 мг мелфлуфена, например, от 10 до 17,5 мг, например, 10,0, 11,0, 12,0, 12,5, 13,0, 14,0, 15,0, 16,0, 17,0, или 17,5), например, от 12,5 до 17,5 мг, например, от 12,5 до 15 мг.

Настоящее изобретение также направлено на мелфлуфен гидрохлорид для применения в лечении или профилактике рака, где дозу мелфлуфена гидрохлорида (включая массу соли) вводят в виде парентеральной дозы при скорости инфузии от около 0,4 до 1,1 мг/мин, предпочтительно от 0,4 до 0,9 мг/мин, предпочтительно от 0,4 до 0,8 мг/мин, предпочтительно от 0,5 до 0,8 мг/мин, предпочтительно от 0,5 до 0,7 мг/мин и даже более предпочтительно 0,7 мг/мин (например, 0,72 мг/мин).

Настоящее изобретение также направлено на мелфлуфен гидрохлорид для применения в лечении или профилактике рака, где дозу мелфлуфена гидрохлорида (включая массу соли) от около 11 до 27 мг (предпочтительно от 16 до 25 мг, и более предпочтительно 21,5 мг) вводят в виде парентеральной дозы в течение 25-35 минут (предпочтительно 30 минут).

Предпочтительно, мелфлуфен или его соль для применения в лечении рака в соответствии с настоящим изобретением вводят в течение от 26 до 34 минут, более предпочтительно в течение от 27 до 33 минут, даже более предпочтительно в течение от 28 до 32 минут, даже более предпочтительно в течение от 29 до 31 минуты, и наиболее предпочтительно в течение 30 минут.

Режим дозирования по настоящему изобретению предусматривает введение в виде парентеральной дозы, и при этом доза мелфлуфена должна быть в форме жидкости, например, раствора или суспензии, содержащей мелфлуфен.

Мелфлуфен для применения в лечении рака в соответствии с настоящим изобретением может быть представлен в виде стандартной дозы. Предпочтительные стандартные дозированные лекарственные формы для применения в настоящем изобретении представляют собой лекарственные формы, содержащие необходимую дозу мелфлуфена, как указано выше. Например, стандартная доза мелфлуфена или его соли (исключая массу любой соли) составляет от 10 до 25 мг: например, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 мг. Предпочтительно, стандартная доза составляет 10, 15, 20 или 25 мг, и более предпочтительно 20 мг (например, 20,0 мг).

Мелфлуфен для применения в лечении рака в соответствии с настоящим изобретением может быть представлен в виде дробной дозы (то есть такой, что при объединении нескольких дробных доз достигается стандартная доза мелфлуфена). Предпочтительными дробными дозами для применения в настоящем изобретении являются такие, которые содержат подходящую часть дозы мелфлуфена, описанной выше. Несколько (две или более [например, две, три или четыре, предпочтительно две]) дробных доз мелфлуфена могут обеспечиваться для достижения стандартной дозы (т.е. требуемой дозы мелфлуфена, как указано выше). Несколько дробных доз, вводимых для обеспечения стандартной дозы, могут быть одинаковыми дробными дозами (например, могут обеспечиваться дозы 2 × 10 мг для достижения стандартной дозы 20 мг), или могут быть разными дробными дозами (например, могут обеспечиваться дозы 1 × 10 мг и доза 2 × 5 мг для достижения стандартной дозы 20 мг).

Дробная доза мелфлуфена или его соли (исключая массу любой соли) для применения в лечении рака в соответствии с настоящим изобретением может составлять от 1 до 15 мг: например, 1 мг, 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 12 мг, 12,5 мг или 15 мг. Предпочтительно, дробная доза составляет от 1 до 10 мг.

В режиме дозирования для лечения рака по настоящему изобретению дозу мелфлуфена или его соли вводят в виде парентеральной дозы. Таким образом, фармацевтические композиции, полезные в соответствии с настоящим изобретением, являются композициями, подходящими для парентерального введения. Предпочтительно, дозу по настоящему изобретению вводят внутривенно или внутриартериально, и более предпочтительно путем внутривенной инфузии. Скорость инфузии предпочтительно представляет собой постоянную скорость инфузии.

Предпочтительно, дозу мелфлуфена для применения в лечении рака в соответствии с настоящим изобретением вводят в виде фармацевтического раствора. Предпочтительно, дозу мелфлуфена вводят в виде фармацевтического раствора, имеющего объем от 1 до 1500 мл; предпочтительно от 10 до 1000 мл, более предпочтительно от 100 до 600 мл, даже более предпочтительно от 150 до 500 мл, более предпочтительно от 200 до 450 мл, и еще более предпочтительно от 250 до 400 мл (например, 250, 260, 270, 275, 280, 290, 300, 310, 320, 325, 330, 340, 350, 360, 370, 375, 380, 390 или 400 мл) и наиболее предпочтительно от 250 до 400 мл (например, 250, 275, 290, 300, 320, 325, 330, 340, 350, 360, 370, 375 или 400 мл). Особенно предпочтительно, чтобы дозу мелфлуфена вводили в виде фармацевтического раствора, имеющего объем от 250 до 350 мл, например, 250, 270, 290, 300, 320, 330 или 350 мл; предпочтительно от 260 до 320 мл, например, 290 мл.

Предпочтительно, дозу мелфлуфена для применения в лечении рака в соответствии с настоящим изобретением вводят в виде фармацевтического раствора, включающего физиологически приемлемый раствор, такой как раствор глюкозы. Термин "физиологически приемлемый раствор", как он используется в настоящей заявке, может представлять собой водный раствор, такой как раствор NaCl (такой как примерно 0,9 масс% NaCl) или раствор глюкозы (такой как примерно 4,5-5,5 масс% глюкозы, например, около 5 масс%), или другой физиологически приемлемый раствор. Любой такой раствор может быть необязательно забуференным. Предпочтительно, физиологически приемлемый раствор мелфлуфена для применения в настоящем изобретении представляет собой раствор глюкозы, предпочтительно 4,5-5,5 масс% раствор глюкозы, и наиболее предпочтительно 5 масс% раствор глюкозы.

Фармацевтический раствор, включающий мелфлуфен или его соль (например, лиофилизированный мелфлуфен или его соль) и физиологически приемлемый раствор для непосредственного введения субъекту, как правило, включает мелфлуфен или его соль, в концентрации около 1,2 мг/мл или менее, предпочтительно 1,0 мг/мл или менее, такой, как около 0,2 мг/мл. Например, фармацевтический раствор, включающий мелфлуфен или его соль, для применения в настоящем изобретении может иметь концентрацию от 0,01 мг/мл до 1,2 мг/мл, предпочтительно от 0,05 мг/мл до 1,0 мг/мл, более предпочтительно от 0,01 мг/мл to 0,5 мг/мл, например, 0,1 или 0,2 мг/мл.

Фармацевтический раствор, в том виде, в котором поставляется для применения в лечении рака в соответствии с настоящим изобретением, может включать мелфлуфен или его соль в концентрации до около 4 мг/мл, который может быть разбавлен смесью с дополнительным физиологически приемлемым раствором (например, до концентрации около 0,001 мг/мл до 1,2 мг/мл, такой как около 0,1 или около 0,2 мг/мл) перед введением пациенту.

Может обеспечиваться фармацевтическая композиция мелфлуфена или его соли, которая может быть превращена в фармацевтический раствор путем добавления стерильного жидкого носителя, например, физиологически приемлемого раствора. Фармацевтическая композиция мелфлуфена или его соли может быть представлена в сосуде, так чтобы можно было получить раствор концентрации от 0,001 мг/мл до 4 мг/мл, предпочтительно от 0,05 до 2,5 мг/мл, более предпочтительно от 0,1 до 1,2 мг/мл, и даже более предпочтительно от 0,3 до 0,6 мг/мл (например, 0,3, 0,4, 0,5 или 0,6 мг/мл), когда стерильный жидкий носитель, например, физиологически приемлемый раствор, добавляют в сосуд. Этот раствор может быть далее разбавлен дополнительным стерильным жидким носителем, предпочтительно дополнительным физиологически приемлемым раствором, перед введением пациенту (например, до концентрации около 0,001 мг/мл - 1,2 мг/мл, такой как около 0,1 или около 0,2 мг/мл).

Например, фармацевтическая композиция мелфлуфена для применения в лечении рака в соответствии с настоящим изобретением может быть представлена в 1-200-мл сосуде, предпочтительно, 10-100-мл сосуде, более предпочтительно 30-60-мл сосуде, и наиболее предпочтительно 50-мл сосуде, так, чтобы можно было получить раствор концентрации от 0,1 мг/мл до 4 мг/мл, предпочтительно от 0,2 до 2,5 мг/мл, более предпочтительно от 0,2 до 1,2 мг/мл и даже более предпочтительно от 0,3 до 0,6 мг/мл (например, 0,3, 0,4, 0,5 или 0,6 мг/мл) при добавлении в сосуд физиологически приемлемого раствора. Этот раствор можно дополнительно разбавить, как описано выше, перед введением пациенту.

Такой сосуд может содержать стандартную дозу мелфлуфена, как описано выше (т.е. стандартную дозу от 10 до 25 мг мелфлуфена, предпочтительно, 20 мг), или дробную дозу мелфлуфена, как описано выше, при этом, когда обеспечивается несколько дробных доз, достигается стандартная доза мелфлуфена.

Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, конкретно указанным выше, композиции по настоящему изобретению могут включать другие агенты, общепринятые в данной области, с учетом типа рассматриваемой композиции.

В то время как мелфлуфен или его соль может использоваться в качестве единственного активного ингредиента в настоящем изобретении для лечения рака, также предпочтительно использовать его в комбинации с одним или несколькими дополнительными химиотерапевтическими средствами.

Дополнительное химиотерапевтическое средство для применения в лечении рака, например, солидного рака, в соответствии с настоящим изобретением может представлять собой алкилирующее средство, антиметаболит, противоопухолевый антибиотик, ингибитор гистондезацетилазы, иммуномодулирующее лекарственное средство, митотический ингибитор, ингибитор протеазы, стероид или ингибитор топоизомеразы. Например, химиотерапевтическое средство выбрано из группы, включающей следующие:

альфа-2a, Абиратерон, Адо-трастузумаб Эмтансин, Афатиниб, Альдеслейкин, Алемтузумаб, Алитретиноин, Алтретамин, Амифостин, Анастрозол, триоксид мышьяка, Аспарагиназа, Акситиниб, Азацитидин, Белиностат, Бендамустин, Бевацизумаб, Бексаротен, Бикалутамид, Бортезомиб, Босутиниб, Брентуксимаб Ведотин, Бусульфан, Бусульфан, Кабазитаксел, Кабозантиниб, Капецитабин, Карбоплатин, Карфилзомиб, Кармустин, Блеомицин, Блинатумомаб, Керитиниб, Цетуксимаб, Хлорамбуцил, Цисплатин, Кладрибин, Клофарабин, Кризотиниб, Циклофосфамид, Цитарабин, Цитоксан, Дабрафениб, Дактиномицин, Дазатиниб, Даунорубицин, Декарбазин, Децитабин, Дегареликс, Денилайкин, Дифтитокс, Дексаметазон, Динутуксимаб, Доцетаксел, Доксорубицин, Энзалутамид, эпирубицин, Эрибулин, Эрлотиниб, Эстрамустин, Этопозид, Этопозид, Эверолимус, Экземестан, филграстим, филграстим, флоксуридин, Флудара, фторурацил, Флутамид, Фулвестрант, Гефитиниб, Гемцитабин, Гемтузумаб Озогамицин, Госерелин, Гистрелин, Гидроксимочевина, Ибритумомаб Тиуксетан, Ибрутиниб, Идарубицин, Иделалисиб, Ифосфамид, Ипилимумаб, Иринотекан, Иксабепилон, лапатиниб, Леналидомид, Ленватиниб, Летрозол, Лейковорин, Леупролид, Ломустин, Мехлоретамин, Мегестрол, Меркаптопурин, Месна, Мезилат, Метотрексат, Митомицин, Митотан, Митоксантрон, Неларабин, Нилутамид, Ниволумаб, Обинутузумаб, октреотид, Отатумумаб, Олапариб, Омацетаксин, оксалиплатин, Паклитаксел, Палбоциклиб, Памидронат, Панитумумаб, Панобиностат, Пазопаниб, Пэгаспаргаза, пегфилграстим, Пембролизумаб, Пеметрексед, Пентостатин, Пертузумаб, Помалидомид, Понатиниб, Пралатрексат, Преднизон, Прокарбазин, Рамукирумаб, Регорафениб, Ритуксимаб, Ромидепсин, Руксолитиниб, Сарграстоим, Силтуксимаб, Сонидегиб, Сорафениб, Стрептозоцин, Стронций-89 Хлорид, Сунитиниб, Тамоксифен, Тамоксифен, Темозоломид, Темсиролимус, Тенипозид, Талидомид, Тиогуанин, Тиотепа, Топотекан, Торемифен, Тозитумомаб, Траметиниб, Трастузумаб, Третиноин, Трипторелин, Валрубицин, Вандетаниб, Вемурафениб, Винбластин, Винкристин, Винорелбин, Висмодегиб, Вориностат, Зив-афлиберцепт и Золедроновая кислота.

Одно или несколько дополнительных терапевтических средств также можно использовать в комбинации с мелфлуфеном для применения в лечении рака в соответствии с настоящим изобретением.

Одно или несколько дополнительных терапевтических средств также можно использовать в комбинации с мелфлуфеном и одним или несколькими дополнительными химиотерапевтическими средствами для применения в лечении рака в соответствии с настоящим изобретением.

При использовании в комбинации точная дозировка одного или нескольких дополнительных химиотерапевтических средств (и/или одного или нескольких дополнительных терапевтических средств) может варьироваться в зависимости от схемы введения, эффективности выбранного конкретного средства, возраста, размера, пола и состояния субъекта (как правило, млекопитающего, например, человека), характера и тяжести меланомы и других соответствующих медицинских и физических факторов.

Одно или несколько дополнительных химиотерапевтических средств (и/или одно или несколько дополнительных терапевтических средств) можно использовать одновременно, последовательно с введением или отдельно от введения дозы мелфлуфена или его соли. Индивидуальные компоненты таких комбинаций можно вводить отдельно в разное время в течение курса терапии или одновременно в отдельных или в одной комбинированной форме.

Следует отметить, что режим дозировки по настоящему изобретению для лечения рака и его предпочтительные аспекты, описанные выше, в равной степени применимы к способу лечения и способу получения лекарственного средства для использования в режиме дозирования для лечения рака.

Примеры

1. Общие:

1.1 Основание для включения в клинические испытания Примера 1 и 2

Возраст, подходящий для исследования:	18 лет и старше
Пол, подходящий для исследования:	оба
Прием здоровых добровольцев:	нет

1.2 Критерии включения в клинические испытания Примера 1 и 2

1.2(a) Критерии включения:

1. Мужчина или женщина, возраст 18 лет или старше

2. Пациент имеет диагноз множественной миеломы с документально подтвержденным рецидивирующим и/или рецидивирующим и рефрактерным заболеванием

3. Пациент имеет измеряемые проявления болезни, определенные как любое из следующих:

a. Моноклональный белок в сыворотке≥0,5 г/дл, определенный методом электрофореза белков

b. ≥200 мг моноклонального белка в моче, 24-часовой электрофорез

c. Свободная легкая цепь иммуноглобулина в сыворотке≥10 мг/дл И аномальное отношение каппа к лямбде свободной легкой цепи иммуноглобулина в сыворотке

d. Если не обнаружен моноклональный белок, тогда≥30% моноклональных плазматических клеток костного мозга

4. Пациенту провели по меньшей мере 2 или более предшествующих линий терапии, включая леналидомид и бортезомиб, и он продемонстрировал прогрессирование заболевания на или не позднее 60 дней после завершения последней терапии

5. Ожидаемая продолжительность жизни≥6 месяцев

6. Пациент имеет общее состояние онкологического больного по шкале ECOG≤2 (Пациенты с более низким показателем общего состояния, основанным исключительно на боли в костях на фоне множественной миеломы, будут удовлетворять критериям включения)

7. Женщины с потенциалом деторождения должны иметь отрицательный тест мочи или сыворотки крови на беременность до регистрации пациента

8. Пациенты-женщины с потенциалом деторождения и мужчины без вазэктомии соглашаются применять соответствующие методы контроля рождаемости

9. Способность понимать цель и риски исследования и предоставить подписанное и датированное информированное согласие и разрешение на использование защищенной медицинской информации

10. Пациент имеет, или согласен иметь, приемлемое инфузионное устройство для инфузии мелфлуфена

11. ЭКГ в 12 отведениях с QtcF интервалом≤470 мсек

12. Следующие лабораторные результаты должны достигаться в течение 21 дня после регистрации пациента:

o Абсолютное количество нейтрофилов≥1,000 клеток/дл (1,0 × 109/л)

o Количество тромбоцитов≥75000 клеток/дл (75 × 10⁹/л)

o Гемоглобин≥8,0 г/дл

o Общий билирубин≤1,5 × верхний предел нормы

o Почечная функция: Расчетный клиренс креатинина≥45 мл/мин или креатинин сыворотки≤2,5 мг/дл

o AST (SGOT) и ALT (SGPT) ≤3,0 × ULN

1.2(b) Критерии исключения:

1. Пациент имеет признаки слизистого или внутреннего кровотечения и/или является рефрактерным к трансфузии тромбоцитов

2. Любые медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, налагают чрезмерный риск для пациента или могут неблагоприятно повлиять на его/ее участие в этом исследовании

3. Известная активная инфекция, требующая парентерального или перорального противоинфекционного лечения

4. Другая злокачественность в течение последних 3 лет, за исключением излечения в той мере, в которой это возможно, базально-клеточного рака, плоскоклеточного рака кожи, карциномы in-situ шейки матки

5. Другая продолжающаяся терапия против миеломы. Пациенты могут получать сопутствующую терапию бисфосфонатами и низкими дозами кортикостероидов для лечения симптомов и сопутствующих заболеваний. Дозы кортикостероидов должны быть стабильными в течение как минимум 7 дней до регистрации пациента.

6. Беременные или кормящие женщины

7. Серьезная психиатрическая болезнь, активный алкоголизм или наркомания, которые могут препятствовать или путать последующую оценку

8. Известная вирусная инфекция ВИЧ или гепатита В или С

9. Пациент имеет сопутствующий симптоматический амилоидоз или плазмоклеточный лейкоз

10. POEMS-синдром

11. Предыдущие цитотоксические терапии, включая цитотоксические исследуемые препараты, для множественной миеломы не позднее 3 недель (6 недель для нитрозомочевин) до начала лечения. Биологическая, новая терапия (включая исследуемые препараты в этом классе) или кортикостероиды не позднее 2 недель до регистрации пациента. Пациент имеет побочные эффекты предыдущей терапии≥1-й степени или предыдущего исходного уровня.

12. Трансплантация периферических стволовых клеток не позднее 12 недель до регистрации пациента

13. Лучевая терапия не позднее 21 дня до 1 дня цикла 1. Однако, если портал радиации охватывает≤5% костномозгового резерва, пациент может быть зачислен независимо от даты окончания лучевой терапии

14. Известная непереносимость стероидной терапии

1.3 Режим лечения для клинических испытаний Примера 1 и 2

Пример 1: Оценивали 4 уровня доз (15, 25, 40 и 55 мг) внутривенного мелфлуфена гидрохлорида (исключая массу солевого компонента) в 290 до 370 мл раствора глюкозы, вводимого в течение 30 минут в 1-й день 21-дневного цикла (в комбинации с лечением дексаметазоном на 1, 8 и 15 день) в течение, по меньшей мере, 1 цикла и до 12 циклов.

Пример 2: открытое расширенное несравнительное исследование при дозе 40 мг в течение 30 минут Примера 1. Мелфлуфен вводили внутривенно в течение 30 минут в 1-й день 21-дневного цикла или 28-дневного цикла (в комбинации с 40 мг дексаметазона (перорально или внутривенно) в дни 1, 8 и 15) в течение, по меньшей мере 2 циклов, и до указанного количества циклов. Длительность цикла была увеличена во время клинического испытания примера 2 с 21 до 28 дней с поправкой к протоколу, чтобы обеспечить лучшее восстановление нейтрофилов и тромбоцитов до начала нового цикла.

Уменьшение дозировки от 40 мг до 25 мг мелфлуфена для пациентов в исследовании было возможным в связи с неблагоприятным эффектом тромбоцитопении/нейтропении.

Результаты Примера 2а представлены из точки времени (a) прекращения сбора данных. Пример 2b результаты представлены из точки времени (bi) прекращения сбора данных для данных эффективности, которая была приблизительно через 12 месяцев после точки времени (a); и из точки времени (bii) прекращения сбора данных для данных безопасности, которая была примерно через 10 месяцев после точки времени (a).

1.4 Лекарственное вещество

Мелфлуфен гидрохлорид можно получить, как описано в WO 01/96367. Порошок мелфлуфена гидрохлорида для раствора для инфузии, используемый в Примерах 1 и 2, обеспечивали в виде белого, высушенного замораживанием (лиофилизированного) твердого вещества в 15 мг или 25 мг сосудах (масса мелфлуфена гидрохлорида исключает массу солевого компонента).

Перед введением порошок мелфлуфена гидрохлорида для раствора для инфузии в каждом сосуде растворяли в 40 мл 5% раствора глюкозы, и смешивали путем встряхивания сосуда. Раствор в сосуде затем вводили в инфузионный мешок с 250 мл 5% раствора глюкозы. Для получения желаемой дозы в одном инфузионном мешке, раствор в более чем одном сосуде (например, двух сосудах или трех сосудах) можно вводить в инфузионный мешок. Например, для получения дозы 40 мг, раствор из 15 мг сосуда и раствор из 25 мг сосуда можно добавить в один инфузионный мешок с 250 мл 5% раствора глюкозы (что давало общий объем 330 мл в инфузионном мешке).

Дексаметазон фармацевтической степени чистоты можно получить от многих поставщиков.

2. Пример 1

2.1 Клиническое фармакокинетическое исследование

Исследовали фармакокинетический (PK) характер мелфлуфена у человека (представлен в виде мелфлуфена гидрохлорида) и метаболитов мелфалана и дез-этил-мелфлуфена. Осуществляли предварительный анализ PK данных у шести пациентов. У участников был диагноз множественной миеломы, и они соответствовали критериям включения, указанным выше. PK параметры у пациента показаны в Таблице 1, и типичные профили концентрация-время для соединений у одного пациента, которому вводили дозу 25 мг, одного пациента, которому вводили дозу 40 мг, и одного пациента, которому вводили дозу 55 мг мелфлуфена, показаны на Фиг. 1(a), 1(b) и 1(c), соответственно.

Таблица 1 PK Параметры для мелфлуфена и его метаболитов мелфалана и дез-этил-мелфлуфена у субъекта в Примере 1
Доза мелфлуфена HCl (мг)	15	25	25	40	40	55
Мелфалан	T1/2 (ч)	1,31	1,28	1,38	1,21	1,52	1,30
	tmax (мин)	31	37	38	35	40	41
	Cmax (нг/мл)	173	562	398	508	480	1050
	AUCinf (нг/мл*ч)	387	1233	757	835	875	2133
AUC0-4 (нг/мл*ч)	332	1073	650	745	725	1848
Мелфлуфен	T1/2 (мин)	13	4,6	3,9	1,1	1,8	2,7
	tmax (мин)	15	12	15	15	25	25
	Cmax (нг/мл)	39	102	158	222	160	245
	AUCinf (нг/мл*ч)	16,3	40,8	58,9	89,3	50,2	102
AUC0-4 (нг/мл*ч)	13,5	40,8	54,9	89,3	50,2	102
Дез-этил- мелфлуфен	T1/2 (мин)	27	17	13	6,0	3,6	13
	tmax (мин)	29	25	29	25	25	29
	Cmax (нг/мл)	6,5	12,3	13,0	12,3	10,3	16,6
	AUCinf (нг/мл*ч)	4,46	9,08	9,44	5,50	3,73	9,77
AUC0-4 (нг/мл*ч)	1,51	9,07	4,05	5,50	3,73	9,77

Как видно из приведенных выше данных и Фиг. 1, во время введения мелфлуфена в виде внутривенного инфузии в течение 30 минут, концентрации мелфлуфена достигают раннего плато или начинают снижаться во время последней части инфузии. После окончания инфузии концентрации мелфлуфена уменьшаются с периодом полужизни порядка от 3 до 5 минут и уже не поддаются измерению через 15 минут.

Мелфалан образовывался быстро и достигал концентраций в плазме выше, чем концентрации мелфлуфена в первой точке измерения (15 минут от начала инфузии мелфлуфена). После окончания инфузии мелфлуфена концентрации в плазме мелфалана продолжали расти в течение 10 минут, а затем уменьшались со скоростью, подобной той, которую обычно наблюдали после инфузии мелфалана (ʺAlkeran prescribing information." US Food and Drug Administration. FDA (2012)).

Эта задержка в достижении пика концентрации в плазме мелфалана сопоставима с большим образованием мелфалана из мелфлуфена в периферических тканях с последующим распределением мелфалана обратно в кровь. Оцененный клиренс мелфалана после введения мелфлуфена был такой же величины, как в опубликованных исследованиях с непосредственным введением эквимолярных доз мелфалана, что указывает на почти полную конверсию мелфлуфена в мелфалан (Nath, C. E., et al. Br J Clin Pharmacol (2010) Vol 69, pages 484-497). Метаболит дез-этил-мелфлуфен достигал только очень низких концентраций в плазме и удалялся из организма с периодом полужизни приблизительно 15 минут или менее.

Аналогичные PK результаты и выводы также наблюдались в клиническом испытании введения от 15 мг до 130 мг мелфлуфена гидрохлорида (исключая массу солевого компонента) в течение 30 минут у пациентов с различными типами рака.

2.2 Обсуждение фармакокинетических данных

Результаты из Примера 1 описанные выше, показывают, что PK мелфлуфена характеризуется низкими концентрациями в плазме и очень быстрым исчезновением из плазмы после окончания внутривенной инфузии в течение 30 минут, с периодом полужизни от 3 до 5 минут. PK мелфалана после введения мелфлуфена характеризуется быстрым образованием, где концентрации в плазме превышают концентрацию мелфлуфена в течение 15 минут после начала инфузии мелфлуфена, но где пиковые концентрации в плазме были ниже, чем после эквимолярных инфузий мелфалана с аналогичной скоростью (Mougenot, P., et al, Cancer Chemother Pharmacol (2004)) Vol 53, pages 503-512., Nath, C. E., et al. Br J Clin Pharmacol (2010) Vol 69, pages 484-497). Максимальные концентрации в плазме мелфалана появлялись с задержкой до 10 минут после окончания инфузии мелфлуфена. После инфузии мелфлуфена AUC и период полувыведения для мелфалана соответствовали тем, которые наблюдали после эквимолярных доз мелфалана (Mougenot, P., et al, Cancer Chemother Pharmacol (2004)) Vol 53, pages 503-512., Nath, C. E., et al. Br J Clin Pharmacol (2010) Vol 69, pages 484-497).

В целом, наблюдения предполагают механизм, где мелфлуфен быстро и широко распределяется по тканям или компонентам крови вне плазменного компартмента, где образуется мелфалан, а затем распределяется обратно в плазму. Нет никаких признаков повторного распределения мелфлуфена обратно в плазму. PK мелфалана, включая влияние факторов пациента, ранее была подробно охарактеризована в процессе терапии мелфаланом.

Как обсуждалось выше, мелфлуфен очень быстро распределяется из плазменного компартмента и затем метабилизируется до мелфалана в клетках и тканях. Конверсия мелфлуфена в мелфалан происходит преимущественно внутриклеточно и катализируется пептидазами и эстеразами. Почечное элиминироание мелфлуфена или печеночный метаболизм вряд ли способствуют выведению мелфлуфена из организма, поскольку быстрое исчезновение из плазмы и местный метаболизм препятствует достижению мелфлуфеном этих органов в каких-либо значимых количествах.

Взаимосвязь между почечной функцией и фармакокинетикой мелфалана оценивали в двух небольших исследованиях, которые включали от 11 до 15 пациентов (Adair, C. G., et al, Cancer Chemother Pharmacol (1986) Vol 17, pages 185-188; Osterborg, A., et al, Eur J Cancer Clin Oncol (1989) Vol 25, pages 899-903), и в клиническом испытании PK популяции с 100 пациентами (Nath, C. E., et al. Br J Clin Pharmacol (2010) Vol 69, pages 484-497).

В этих исследованиях очень мало пациентов имели скорость клубочковой фильтрации (GFR) < 30 мл/мин. Результаты нескольких исследований были согласованными и продемонстрировали несколько меньше чем двукратное увеличение AUC мелфалана и периода полувыведения, когда GFR снижалась от 120 мл/мин до 30 мл/мин. Инструкция по применению мелфалана указывает, что снижение дозы до 50% следует рассматривать для пациентов с почечной недостаточностью. Поскольку мелфлуфен, как оказалось, полностью метаболизируется в мелфалан, AUC и период полувыведения мелфалана по-видимому увеличиваются с нарушением почечной функции до такой же степени при лечении мелфлуфеном.

Однако конкретное преимущество мелфлуфена при введении в соответствии с настоящим изобретением заключается в быстрой дистрибуции в ткани с местным метаболизмом в мелфалан, приводя к высоким внутриклеточным концентрациям мелфалана. Дозу мелфлуфена не нужно уменьшать у пациентов с нарушенной почечной функцией. Как ожидается, на дистрибуцию мелфлуфена и местный метаболизм до мелфалана вряд ли будет влиять почечная функция. Более долгий период полувыведения для мелфалана не будет приводить к аккумуляции, поскольку мелфлуфен вводят в виде одной 30-минутной инфузии с интервалом по меньшей мере 7 дней.

2.3. Безопасность различных доз мелфлуфена

Нежелательные явления, возникшие на фоне лечения (TEAEs), любой степени были зарегистрированы у 29 пациентов, которые участвовали в Примере 1 (4 пациента при 15 мг дозе мелфлуфена в течение 30 минут; 7 пациентов при 25 мг дозе мелфлуфена в течение 30 минут; 12 пациентов при 40 мг дозе мелфлуфена в течение 30 минут; и 6 пациентов при 55 мг дозе мелфлуфена в течение 30 минут).

В общей сложности отмечали 157 TEAEs у 26 из 29 пациентов в исследовании. Наиболее частые TEAEs, возникающие по меньшей мере один раз у конкретного пациента, всех степеней, независимо от взаимосвязи с исследуемым лекарственным средством, включали тромбоцитопению (69% от общего количества TEAEs отмечали у 20 пациентов), анемию (59%, отмечали в 17 пациентов), нейтропению (41%, отмечали у 12 пациентов) и тошноту (38%, отмечали у 11 пациентов). TEAEs степени 3 или 4, независимо от взаимосвязи с исследуемым лекарственным средством, были отмечены у 76% пациентов (у 22 из 29 пациентов). Все события были отмечены как обычные в связи с лечением алкилирующими средствами, включая мелфалан.

Общее количество связанных с лечением TEAEs степени 3 и 4, зарегистрированных по меньшей мере у 2 пациентов при различных уровнях доз, используемых в Примере 1, показано в Таблице 1, а также события Степени 3 и 4 тромбоцитопении, нейтропении и фебрильной нейтропении. Наиболее типичными относящимися к степени 3 или 4 TEAEs были обратимая тромбоцитопения и нейтропения, которые возникали по меньшей мере один раз у 41% и 38% пациентов соответственно. Больше таких связанных с костным мозгом событий возникало в 55 мг группе по сравнению с другими группами.

Таблица 2 Все связанные с лечением TEAEs Степени 3 и 4, события тромбоцитопении, нейтропении и фебрильной нейтропении степени 3 и 4 отмечали при каждом уровне дозы в Примере 1
	15 мг (n=4) n (общее количество событий)	25 мг (n=7) n (общее количество событий)	40 мг (n=12) n (общее количество событий)	55 мг (n=6) n (общее количество событий)
Любые	2 (4)	5 (13)	7 (23)	6 (58)
Тромбоцитопения	1(1)	2 (3)	4 (9)	5 (28)
Нейтропения	0 (0)	2 (6)	4 (8)	5 (17)
Фебрильная нейтропения	1 (1)	0 (0)	1 (2)	1 (1)

3. Пример 2a

Пример 2a представляет данные/результаты Примера 2 клинических испытаний в точке времени (a) в ходе клинических испытаний.

3.1 Данные эффективности из исследования у пациентов с RRMM

На дату прекращения сбора данных для Примера 2a, 38 пациентам с рецидивирующей MM было введено 40 мг мелфлуфена гидрохлорида (40 мг доза исключает массу солевого компонента), вводимого в течение 30 минут раз в 3 недели (21 дней) в комбинации с еженедельным введением дексаметазона (день 1, 8 и 15). В общей сложности было введено 162 доз мелфлуфена. Среднее количество предпринятых циклов составило 3 (1-13), и средняя продолжительность лечения составила 13 недель (2-51). Средняя интенсивность дозы была 96% (77-100). На дату прекращения сбора данных, десять пациентов все еще принимали лечение, 2 завершили лечение, и 26 пациентов досрочно завершили лечение (15 из-за AEs, 8 из-за PD, 2 смерти и 1 по другим причинам). Двадцать семь пациентов все еще оставались в исследовании (10 пациентов на лечении и 17 на последующем наблюдении), тогда как 11 пациентов выбыли из исследования (8 пациентов по причине смерти, 1 из-за PD, 1 отозвал согласие и 1 был потерян в последующем наблюдении).

Двадцать семь пациентов подлежали оценке на эффективность (в соответствии с протоколом, эти пациенты получили по меньшей мере два цикла мелфлуфена и имели адекватные оценки при последующем наблюдении). 11 пациентов не подлежали оценке на ответ из-за быстрого раннего прогрессирования (7), раннего прекращения лечения из-за побочных эффектов (3), или их слишком рано было оценивать (1).

Обобщенные базовые характеристики 38 пациентов в исследовании, включая пациентов, оцениваемых на эффективность лечения, показаны в Таблице 3 ниже. 66% имели, в соответствии с Международной Системой Стадирования (ISS), стадию II-III множественной миеломы, и 26% имели цитогенетические факторы риска с высоким риском, согласно оценке цитогенетических факторов риска (FISH), 47% со стандартным риском и 27% не были оценены/неизвестно. Для пациентов средний срок с момента постановки диагноза был 5 лет (1-15), и в среднем они имели 4 (2-9) предшествующие линии терапии. 62% имели двойную устойчивость к IMiD и PI, и 57% были рефрактерными к алкилирующему средству.

Таблица 3 Базовые характеристики пациентов в Примере 2a
Характеристики	Всего	Подлежали оценке эффективности (n=27)
N=38	Пациенты, ответившие на терапию (n=11)	Пациенты с отсутствием клиничесского ответа (n=16)
Средний возраст, лет (пределы)	65 (47-76)	68 (48-74)	63 (47-73)
≥75 лет, n (%)	2 (5)	0	0
Лет с момента постановки диагноза, в среднем (пределы)	5** (1-15)	7 (7-15)*	5 (1-14)
Количество предшествующих линий терапии, среднее (пределы)	4 (2-9)	4 (3-7)	3 (2-6)
ISS стадия, n (%) I II или III	11 (29) 25 (66)	5 (45) 5 (45)	6 (38)
Неизвестно Общее состояние онкологического больного по шкале ECOG, n (%) 0 1 Не оценивали	2(5) 16(42) 20 (53) 2 (5)	1(9) 6 (55) 5 (45) 0	0 8 (50) 6 (38) 2 (13)
Цитогенетический фактор риска согласно FISH, n (%) Высокий [del(17)p13, t(4;14)(p16;q32) или t(14;16)(q32;q23)] Стандартный Не определяли Неизвестен	10 (26) 18 (47) 9 (24) 1(3)	2 (18) 5 (45) 3(37) 1(9)	5 (31) 8 (50) 3 (19) 0
Двойная устойчивость к (IMiD и PI)***, n (%)	23* (62)	5 (45)	11 (69)
Устойчивость к мелфалану, циклофосфамиду или бендамустину, n (%)	21* (57)	8 (73)	5 (55)
*Отсутствие информации по одному пациенту **Отсутствие информации по двум пациентам ***16 пациентов (59%) имели двойную резистентность в оцениваемой на эффективность популяции (N=27)

Из 27 пациентов оцениваемых на эффективность, 15 показали наилучший ответ из минимального ответа (MR) или лучше: 2 пациента достигали очень хорошего частичного ответа (VGPR), и 9 достигали частичного ответа (PR) для ORR 41%. Четыре дополнительных пациента достигали минимального ответа (MR) для пациентов с улучшением клинических показателей (CBR) 56%. Таблица 4 обобщенно представляет эти результаты. Таблица 4 также показывает результаты для 35 пациентов, получивших один или несколько циклов мелфлуфена.

Таблица 4 Данные эффективности от пациентов, которых лечили 40 мг мелфлуфена в Примере 2a
	n	Очень хороший Положительный Ответ (PR)	Положительный ответ (PR)	Минимальный ответ (MR)	Стабильное заболевание (SD)	Прогрессирующее заболевание (PD)	Общий процент пациентов с объективным ответом (ORR)	Уровень клинической пользы (CBR)
Оцениваемые ≥ 2 циклов	27	2	9	4	11	1	41%	56%
Оцениваемые ≥ 1 цикла	35	2	9	4	12	8	31%	43%

Общий ORR для подлежащих оценке пациентов составляет 41%, и CBR составляет 56%.

Фиг. 2 показывает изменение уровней пара-протеинов для 27 пациентов оцениваемых на эффективность. Парапротеины продуцируются в больших количествах аномальными миеломными клетками и, таким образом, являются индикатором активности множественной миеломы: уровни парапротеинов будут резко снижаться при успешном лечении. Как можно видеть из Фиг. 2, уровни парапротеинов снижались у 22 из 27 пациентов, при снижении более 50% у 12 пациентов, и более 90% у 4 пациентов.

Фиг. 3 показывает график Каплана-Майера выживаемости без прогрессирования (PFS) для всех пациентов в Примере 2a, которых лечили по меньшей мере одной дозой 40 мг мелфлуфена гидрохлорида в виде внутривенной дозы в течение 30 минут (ʺALLʺ) (n=38), и пациента, оцениваемого на эффективность (ʺPPʺ), как описано выше (n=27). Средняя выживаемость без прогрессирования (PFS) составила 9,4 месяцев (95% CI: 3,7 до ∞) на основании 13 событий у 27 пациентов.

Фиг. 4 также показывает график Каплана-Майера выживаемости без прогрессирования (PFS) для всех пациентов в Примере 2a, которых лечили по меньшей мере одной дозой 40 мг мелфлуфена гидрохлорида (n=38), и кроме того показывает график Каплана-Майера PFS для пациентов в фазе II клинического испытания помалидомида (San Miguel, J., et al., Lancet Oncol, (2013), Vol 14, pages 1055-1066). Средняя PFS для помалидомида составила 4,0 месяцев. Как можно видеть, длительный период PFS для мелфлуфена намного больше, чем для помалидомида. Отношение рисков для мелфлуфена по сравнению с помалидомидом составило 0,68 (0,44-1,05), т.е. 32% снижение риска смертности в течение 16 месяцев при использовании мелфлуфена по сравнению с помалидомидом в RRMM популяции пациентов.

Фиг. 5 показывает график Каплана-Майера продолжительности ответа (DOR) у 11 пациентов, которые отвечали на лечение (PR или лучше). Средняя продолжительность ответа (DOR) составила 9,6 месяцев (95% CI: 7,1 до ∞) на основании 4 событий у 11 пациентов.

Важно отметить, что данные клинического ответа в MM клинических испытаниях интерпретируются в контексте информации о предшествующем лечении пациентов и их нечувствительности к предыдущим лечениям. Таблица 5 обобщает рефрактерный статус пациентов, оцениваемых на эффективность лечения, (на основании IMWG (Palumbo, A., et al, J Clin Oncol (2014) Vol 32, pages 587-600) определения: рецидив при введении или в течение 60 дней после введения последней дозы лечения) у 27 пациентов, оцениваемых на эффективность. Перед зачислением в клиническое испытание 26 из них были невосприимчивыми к по меньшей мере одному классу из PIs, IMiDs и алкилирующих средств. 16 пациентов (59%) имели двойную резистентность (PI+IMiD), и 14 пациентов (52%) рефрактерными к алкилирующему средству.

14 пациентов, которые были ранее определены как рефрактерные к лечению алкилирующим средством, были включены в клиническое испытание. 9 из этих пациентов показали резистентность к циклофосфамиду, 4 к низкой дозе мелфалана и 3 к высокой дозе мелфалана.

Таблица 5 также представляет ORR и уровень клинической пользы (CBR) для подгрупп пациентов в зависимости от их рефрактерного статуса.

Рефрактерный статус	n (%)	ORR ( ≥ PR) Всего 11 из 27 (41%)	CRR ( ≥ MR) Всего 15 из 27 (56%)
Нет	1 (4)	1 (100)	1 (100)
PI	17 (63)	6 (35)	8 (47)
IMiD	23 (85)	8 (35)	12 (52)
Алкилирующее средство низкая доза мелфалана высокая доза мелфалана Циклофосфамид	14 (52) 4 3 9	8 (57) 2 2 6	9 (64) 3 3 6
PI+IMiD	16 (59)	5 (31)	7 (44)
PI+IMiD+Алкилирующее средство	9 (33)	3 (33)	4 (44)
Тройной рефрактерный (2 PI/ImiD+1 ImiD/PI)	10 (37)	4 (4)	6 (60)
Помалидомид- рефрактерный	10 (37)	3 (30)	5 (50)

ORR подобный общему ORR (41%) наблюдали у PI-рефрактерных (35%), IMiD-рефрактерных (35%), алкилирующее средство-рефрактерных (57%), имеющих двойную резистентность (31%) и имеющих тройную резистентность (40%) пациентов. Таким образом, хорошие результаты наблюдали для всех популяций пациентов независимо от рефрактерного статуса.

Из 11 пациентов с подтвержденным PR после лечения мелфлуфеном, 5 пациентов имели документально подтвержденную двойную резистентность (PI+IMiD). Частота ответа в этой популяции с двойной резистентностью была, таким образом, такой же, как частота ответа в целом в популяции клинического испытания, где 11 из 27 пациентов имели подтвержденный PR.

Также нужно отметить, что 8 из 11 отвечающих пациентов были рефрактерными к алкилирующему средству, и что 8 из 14 алкилирующее средство-рефрактерных пациентов в клиническом испытании отвечали с PR. Эти данные говорят о том, что мелфлуфен имеет существенную эффективность в алкилирующее средство-рефрактерном заболевании.

Таким образом, мелфлуфен имеет многообещающую активность у ранее тяжело поддававшихся лечению RRMM пациентов, где традиционные терапии не дали никаких результатов, и особенно у алкилирующее средство-рефрактерных пациентов.

ORR и CBR на основании количества предшествующих средств, к которым была резистентность у оцениваемых на эффективность пациентов (n=27), показаны в Таблице 6. Пациенты, ответившие на терапию, и пациенты с отсутствием клинического ответа не показывают большой разницы в количестве предшествующих терапий.

Эти данные показывают, что присутствует существенный и устойчивый эффект лечения от 40 мг мелфлуфена (в виде мелфлуфена гидрохлорида), вводимого в течение 30 минут, в этой ранее тяжело поддающейся лечению и высокорефрактерной MM популяции.

Таблица 6 ORR и CBR на основании количества предшествующих средств, к которым была резистентность, у оцениваемых на эффективность пациентов в Примере 2a (n=27)
Количество средств, к которым была резистентность*	n (%)	ORR ( ≥ PR) Всего 11 из 27 (41%)	CBR ( ≥ MR) Всего 15 из 27 (56%)
0	1 (4)	1 (100)	1 (100)
1	26 (96)	10 (38)	14 (54)
2	21 (78)	9 (43)	12 (57)
3	16 (59)	7 (44)	10 (63)
4	7 (26)	3 (43)	5 (71)
* не считая стероиды

3.2 Данные безопасности в исследовании у пациентов с RRMM

Как указанно выше, на дату прекращения сбора данных для Примера 2a, 38 пациентов получили 162 дозы мелфлуфена гидрохлорида, 40 мг в течение 30 минут. Среднее количество циклов составило 3 (1-13), и средняя продолжительность лечения составила 13 недель (2-51 недель). Интенсивность дозы 96% (77-100).

Десять пациентов все еще принимали лечение, 2 завершили лечение (≥8 циклов терапии), и 26 пациентов досрочно завершили лечение (15 из-за AEs, 8 из-за PD, 2 смерти и 1 из-за кахексии при прогрессирующем заболевании). Двадцать семь пациентов все еще оставались в исследовании (10 пациентов на лечении и 17 на последующем наблюдении), тогда как 11 пациентов выбыли из исследования (8 пациентов из-за смерти, 1 из-за PD, 1 отозвал согласие и 1 был потерян в последующем наблюдении).

Все 38 пациентов испытывали нежелательные явления, возникшие на фоне лечения (TEAEs), любой степени. Тридцать четыре пациента (90%) испытывали TEAEs степени 3 или 4, и 33 (87%) пациента испытывали связанные с лечением TEAEs степени 3 или 4.

Случаи TEAEs≥степени 3 и степени 4, отмеченные у >5% пациентов (n=38), принимающих мелфлуфен гидрохлорид 40 мг во всех циклах лечения, показаны в Таблице 7.

Также в Таблице 7 представлены TEAEs степени≥3 и степени 4 у 6 пациентов, которым вводили более высокую дозу мелфлуфена гидрохлорида (55 мг) в Примере 1. TEAEs оценены как связанные с исследуемым лечением. В группе введения дозы 55 мг мелфлуфена гидрохлорида у всех пациентов развивалась нейтропения степени 3 или степени 4, и у 5 пациентов из 6 пациентов развивалась тромбоцитопения степени 3 или степени 4. Как показано в Таблице 7, случаев тромбоцитопении и нейтропении было намного меньше для дозы 40 мг мелфлуфена гидрохлорида.

Число случаев других TEAEs≥степени 3 и степени 4 (т.е. за исключением тромбоцитопении и нейтропении) было низким для 40 мг дозы мелфлуфена гидрохлорида. Гематологическая токсичность была обычным явлением, но не-гематологические TEAEs не были частыми.

Было обнаружено, что профиль безопасности для мелфлуфена был подобным профилю других алкилирующих средств, с нейтропенией и тромбоцитопенией как наиболее типичными AEs.

Таблица 7 Связанные с лечением TEAEs ≥ степени 3, отмеченные у >5% пациентов в Примере 2a (N=38)
Система Орган Класс (Предпочтительный термин)	40 мг мелфлуфена гидрохлорида	55 мг мелфлуфена гидрохлорида
Связанная с лечением ≥степень 3 n (%)	Связанная с лечением степень 4 n (%)	Связанная с лечением ≥степень 3 n (%)
Любое связанное с лечением событие степени 3 и/или степени 4	33 (87)	19 (50)	6 (100)
Расстройства системы кроветворения и лимфатической системы Тромбоцитопения Нейтропения Анемия Лейкопения Фебрильная нейтропения Панцитопения	29 (76) 26 (68) 20 (53) 15 (40) 13 (34) 2 (5) 0	18 (47) 13 (34) 10 (26) 0 5 (13) 0 0	6 (100) 5 (83) 6 (100) 2 (33) 0 0 1 (17)
Общие расстройства и состояния на участке введения Астения Слабость Пирексия	7 (18) 2 (5) 2 (5) 2 (5)	0 0 0 0	1 (17) 0 1 (17) 0
Инфекции и инвазии Пневмония Сепсис инфекция мочевых путей	3 (8) 3 (8)	0 0	3 (50) 2 (33) 1 (17) 1 (17)
Исследования Уменьшение числа нейтрофилов	4 (10) 4 (10)	0 0	0 0
Расстройства метаболизма и усвоения питательных веществ Гипергликемия	3 (8) 3 (8)	1 (3) 1 (3)	0 0
Расстройства кожной и подкожной ткани Кожная сыпь	0 0	0 0	1 (17) 1 (17)

Из 38 пациентов, которым вводили 40 мг мелфлуфена в Примере 2a, тринадцать пациентов (34%) испытывали серьезные TEAEs и 8 пациентов (21%) испытывали связанные с лечением серьезные TEAEs (Таблица 8). Семь пациентов (18%) имели TEAEs, приводящие к снижению дозы мелфлуфена. Три пациента (8%) имели TEAEs, приводящие к смерти.

Таблица 8 Серьезные TEAEs, связанные с мелфлуфеном 40 мг в Примере 2a
Неблагоприятное событие	Количество пациентов (%)
Пневмония	3 (8)
Фебрильная нейтропения	2 (5)
Пирексия	2 (5)
Диарея	1 (3)
Escherichia coli сепсис	1 (3)
Нейтропения	1 (3)

4. Пример 2b

Пример 2b представляет данные/результаты Примера 2 клинических испытаний на:

точку времени (bi) для данных эффективности, которая была примерно через 12 месяцев после точки времени (a); и

точку времени (bii) для данных безопасности, которая была примерно через 10 месяцев после точки времени (a).

Данные из Примера 2b брали в точке времени (bi) для данных эффективности в ходе клинических испытаний, которая была примерно через 12 месяцев после точки времени (a); и в точке времени (bii) для данных безопасности в ходе клинических испытаний, которая была примерно через 10 месяцев после точки времени (a);

4.1 Данные эффективности из исследования пациентов с RRMM в точке времени (bi)

На дату прекращения сбора данных (bi), 40 пациентов с рецидивирующей MM получили 40 мг дозу мелфлуфена гидрохлорида (40 мг доза исключает массу солевого компонента), вводимую в течение 30 минут раз в 3 недели (21 дней), в комбинации с еженедельным введением дексаметазона (день 1, 8 и 15), или раз в 4 недели (28 дней) в комбинации с еженедельным введением дексаметазона (день 1, 8, 15 и 22).

30 пациентов подлежали оценке на эффективность (в соответствии с протоколом, эти пациенты получили по меньшей мере два цикла мелфлуфена и имели адекватные оценки при последующем наблюдении). 10 пациентов не подлежали оценке на эффективность из-за быстрого раннего прогрессирования (8) или раннего прекращения лечения из-за побочных эффектов (2).

Из 30 пациентов, оцениваемых на эффективность, 15 показали наилучший ответ из минимального ответа (MR) или лучше: 2 пациента достигали очень хорошего частичного ответа (VGPR) и 9 достигали частичного ответа (PR) для ORR 41%. Четыре дополнительных пациента достигали минимального ответа (MR) для пациентов с улучшением клинических показателей (CBR) 56%. Таблица 9 обобщенно представляет эти результаты. Таблица 9 также показывает результаты у 40 пациентов, которых лечили с использованием одного или нескольких циклов введения мелфлуфена.

Таблица 9 Данные эффективности от пациентов, получавших 40 мг мелфлуфена в Примере 2b
	n	Очень хороший Положительный ответ (PR)	Положительный ответ (PR)	Минимальный ответ (MR)	Стабильное заболевание (SD)	Прогрессирующее заболевание (PD)	Общий процент пациентов с объективным ответом(ORR)	Уровень клинической пользы (CBR)
Оцениваемые ≥ 2 цикла	30	3	9	7	10	1	40%	63%
Оцениваемые ≥ 1 цикл	40	3	9	8	11	9	30%	50%

Общий ORR для оцениваемых пациентов составил 40%, и CBR составил 63%.

К моменту прекращения сбора данных, средняя продолжительность ответа (DOR) составила 7,7 месяцев (95% доверительный интервал, 4,6 месяцев до ∞) на основании 11 событий у 12 пациентов, 1 пациент был еще жив без прогрессирования и, следовательно, был цензурирован в самый последний момент оценки опухоли. Этот анализ осуществляли у всех отвечающих пациентов (≥PR).

Фиг. 6 показывает график Каплана-Майера выживаемости без прогрессирования (PFS) для всех пациентов в Примере 2b, которым вводили по меньшей мере одну дозу 40 мг мелфлуфена гидрохлорида в виде внутривенной дозы в течение 30 минут (ʺITTʺ) (n=40), и пациентов, оцениваемых на эффективность лечения (ʺPPʺ), как описано выше (n=30). Средняя выживаемость без прогрессирования (PFS) в PP-популяции составила 7,9 месяцев (95% CI: 4,1 до 12 месяцев) на основании 25 событий у 30 пациентов. 5 пациентов были еще живы, без прогрессирования, и, следовательно, были цензурированы в самый последний момент оценки опухоли. Средняя выживаемость без прогрессирования (PFS) в ITT-популяции составила 4,3 месяцев (95% CI: 3,7 до 9,5 месяцев) на основании 34 событий у 40 пациентов с имеющимися данными. 6 пациентов были еще живы, без прогрессирования, и, следовательно, были цензурированы в самый последний момент оценки опухоли. Эти данные говорят о том, что ответы могли иметь существенную продолжительность, и что также пациенты с MR и SD могли получить пользу, имея значительный продолжительный период до прогрессирования.

Как также указано в разделе 3.2, важно отметить, что данные клинического ответа в MM клинических испытаниях интерпретируются в контексте информации о предшествующем лечении пациентов и их нечувствительности к предыдущим лечениям. Таблица 10a обобщает рефрактерный статус пациентов, оцениваемых на эффективность лечения, в Примере 2b (точка прекращения сбора данных (bi)) на основании IMWG (Palumbo, A., et al, J Clin Oncol (2014) Vol 32, pages 587-600) определения: рецидив при введении или в течение 60 дней после введения последней дозы лечения) у 29 пациентов, оцениваемых на эффективность и которые имели данные для оценки на рефрактерность (отсутствие данных рефрактерности для 1 из 30 пациентов). Перед зачислением в клиническое испытание 28 из них были рефрактерными к по меньшей мере одному классу из PIs, IMiDs и алкилирующих средств. 17 пациентов (59%) имели двойную резистентность (PI+IMiD), и 15 пациентов (52%) были рефрактерными к алкилирующему средству.

15 пациентов, которые были ранее определены как рефрактерные к лечению алкилирующим средством, были включены в клиническое испытание. 10 из этих пациентов показали резистентность к циклофосфамиду, 5 к низкой дозе мелфалана и 3 к высокой дозе мелфалана.

Таблица 10a также представляет ORR и уровень клинической пользы (CBR) для подгруппы пациентов в зависимости от их рефрактерного статуса.

Рефрактерный статусb	Пациенты, оцениваемые на эффективность(N=29), n (%)	ORR ( ≥ PR) Всего 12 из 30 (40%)	CRR ( ≥ MR) Всего 19 из 30 (63%)
Нет	1 (3)	1 (100)	1 (100)
PI	19 (66)	7 (37)	12 (63)
IMiD	24 (83)	9 (38)	15 (63)
Алкилирующее средство Низкая доза мелфалана Высокая доза мелфалана Циклофосфамид	15 (52) 5 (17) 3 (10) 10 (34)	8 (53) 2 (40) 2 (67) 6 (60)	11 (73) 3 (60) 3 (100) 8 (80)
PI+IMiD	17 (59)	6 (35)	10 (59)
PI+IMiD+Алкилирующее средство	9 (31)	3 (33)	4 (44)
Тройной рефрактерный (2 PI/ImiD+1 ImiD/PI)	10 (34)	3 (30)	7 (70)
Помалидомид-рефрактерный	11 (38)	4 (36)	6 (55)
Антитело-рефрактерный	2 (5)	0	1 (50)+

Подобные ORR для общего ORR (40%) наблюдали у PI-рефрактерных (37%), IMiD-рефрактерных (38%), алкилирующее средство-рефрактерных (53%), с двойной резистентностью (35%) и с тройной резистентностью (30%) пациентов. Таким образом, хорошие результаты наблюдали для всех популяций пациентов независимо от рефрактерного статуса.

Из 12 пациентов с подтвержденным PR после лечения мелфлуфеном, 6 пациентов имели документально подтвержденную двойную резистентность (PI+IMiD). Частота ответа в этой популяции с двойной резистентностью была, таким образом, лучше, чем частота ответа в целом в популяции клинического испытания, где 12 из 30 пациентов имели подтвержденный PR.

Также нужно отметить, что 8 из 12 отвечающих пациентов (т.е. с подтвержденным PR) рефрактерных к алкилирующему средству, т.е. 8 из 15 алкилирующее средство-рефрактерных пациентов в клиническом испытании отвечали с PR. Кроме того, 5 из 8 пациентов, которые были рефрактерными к алкилирующему средству в качестве их последней линии терапии, показали наилучший ответ PR или лучше после лечения мелфлуфеном (данные не включены в Таблицу 10a). Эти данные говорят о том, что мелфлуфен имеет существенную эффективность при рефрактерном к алкилирующему средству заболевании. Таким образом, мелфлуфен имеет многообещающую активность у ранее тяжело поддававшихся лечению RRMM пациентов и у высокорефрактерных пациентов, где традиционные терапии не дали никаких результатов, и особенно у алкилирующее средство-рефрактерных пациентов.

Таблица 10b обобщает предшествующее лекарственное лечение на всех принимавших лечение 39 пациентов, которые имели данные для оценки рефрактерности. Перед зачислением в клиническое испытание 36 из 39 пациентов подвергались лечению тремя классами MM лекарственных средств (PIs, IMiDs и алкилирующие средства). Тридцать восемь (38) из 39 пациентов с доступными данными были рефрактерными к по меньшей мере одному классу. Из 39 пациентов с данными рефрактерности, 24 пациентов (62%) имели двойную резистентность (PI+IMiD), 22 пациентов (56%) были рефрактерными к алкилирующему средству и 15 пациентов (38%) имели двойную резистентность и резистентность к алкилирующему средству. Тридцать два (32) пациента (82%) были рефрактерными к их последней линии терапии. Рефрактерный статус был неизвестен для 1 пациента на момент прекращения сбора данных (точка времени (bi)).

Рефрактерный статусb	Пациенты, оцениваемые на эффективность(N=39), n (%)	ORR ( ≥ PR) Всего 12 из 30 (30%)	CRR ( ≥ MR) Всего 15 из 30 (50%)
Нет	1 (3)	1 (100)	1 (100)
PI	28 (72)	7 (25)	14 (50)
IMiD	32 (82)	9 (28)	15 (47)
Алкилирующее средство Низкая доза мелфалана Высокая доза мелфалана Циклофосфамид	22 (56) 6 (15) 3 (8) 15 (38)	8 (36) 2 (33) 2 (33) 6 (40)	12 (55) 4 (67) 3 (100) 8 (53)
PI+IMiD	25 (62)	6 (25)	11 (46)
PI+IMiD+Алкилирующее средство	15 (38)	3 (20)	6 (40)
Тройной рефрактерный (2 PI/ImiD+1 ImiD/PI)	16 (41)	3 (25)	7 (44)
Помалидомид-рефрактерный	16 (41)	4 (25)	7 (44)
Антитело-рефрактерный	3 (7)	0	1 (33)

Обобщая вышесказанное, имеющиеся результаты эффективности в Примере 2b являются обнадеживающими. Клинические данные подтверждают, что мелфлуфен имеет сохраняет противоопухолевую активность также у MM пациентов с двойной резистентностью и резистентных к алкилирующему средству, то есть популяции, которая аналогична популяции пациентов, используемой в опорном исследовании помалидомида. Как обсуждалось выше, существующие ORR данные и PFS данные указывают на существенный эффект лечения. Кроме того, на основании формы PFS кривых в опорном исследовании помалидомида и продолжающемся испытании мелфлуфена, имеется сигнал, который говорит о том, что мелфлуфен+дексаметазон могут обеспечить продолжительную медицинскую пользу по сравнению с помалидомид+дексаметазоном для существенного количества пациентов.

4.2 Данные безопасности в исследовании у пациентов с RRMM в точке времени (bii)

На дату прекращения сбора данных для данных безопасности (точка времени (bii)) 40 пациентам ввели 183 дозы мелфлуфена гидрохлорида, 40 мг в течение 30 минут. В общей сложности для 11 пациентов дозы были уменьшены с 40 мг до 25 мг мелфлуфена в процессе исследования. Все уменьшения доз были связаны с AEs тромбоцитопенией/нейтропенией. Для семи (7) пациентов (64%) дозы были уменьшены в связи с тромбоцитопенией, для 3 пациентов в связи с нейтропенией (27%) и для 1 пациента (9%) в связи с тромбоцитопенией и нейтропенией.

К моменту времени (bii) тридцать шесть (36) из 40 принимавших лечение пациентов досрочно завершили лечение по причинам, описанным в Таблице 11, тогда как 4 пациента все еще оставались в исследовании. Восемнадцать (18) пациентов досрочно завершили испытываемое лечение из-за AEs. 4 пациента все еще принимали лечение, 3 завершили лечение и 33 пациента досрочно завершили лечение (18 из-за AEs, 12 из-за PD, 2 смерти и 1 по другим причинам). 29 пациентов все еще оставались в исследовании (4 пациента на лечении и 25 на последующем наблюдении), тогда как 11 пациентов выбыли из исследования (8 пациентов из-за смерти, 1 из-за PD, 1 отозвал согласие и 1 был потерян в последующем наблюдении).

Таблица 11 Распределение пациентов, которым вводили 40 мг мелфлуфена (N=40), Продолжительность лечения и связь с ответом в Примере 2b
Распределение	Количество пациентов	Причина для досрочного завершения	n
Продолжающие лечение	4
Досрочно завершили лечение	36	Завершили исследование ( ≥ 8 циклов терапии) Побочные эффектыa Смерти Прогрессирующее заболевание Кахексия при прогрессирующем заболевании	3 18 2 12 1
Досрочно завершили исследование при последующем наблюдении	11	Потеряны для последующего наблюдения Прогрессирующее заболевание Отозвали согласие Смерти	1 1 1 8
Остаются живыми и находятся на последующем наблюдении	25
a Некоторые пациенты досрочно завершили исследование из-за более чем одного неблагоприятного события, и поэтому включены в более чем одну субкатегорию: тромбоцитопения 12, нейтропения/фебрильная нейтропения 3, лихорадка 2, анемия 2, диарея 1, гиперкальцемия 1, не связанная с лечением инфекция 1.

Среднее количество предпринятых циклов составило 4 (1-14) и средняя продолжительность лечения составила 16,1 недель (3-61). 11 пациентов с уменьшением доз получали в общей сложности 37 циклов терапий после снижения дозы до 25 мг мелфлуфена [в среднем 3 цикла [пределы 1-8 циклов]).

Средняя интенсивность дозы у пациентов без снижения дозы (N=29) составила 3,58 мг/день; средняя интенсивность дозы у пациентов с уменьшением дозы до 25 мг (N=11) составила 1,31 мг/день при дозе 40 мг и 0,72 мг/день при дозе 25 мг. Продолжительность лечения мелфлуфеном и средняя интенсивность дозы представлены в Таблице 12.

Таблица 12 Лечение мелфлуфеном в Примере 2b (N=40)
Общее количество введенных доз	183
Среднее количество циклов на пациента (пределы)	4 (1-14)
Средняя продолжительность лечения (пределы)	16,1 недель (3-61)
Средняя кумулятивная доза на пациента (пределы)	120 мг (40-440 мг)
Средняя интенсивность дозы у пациентов без уменьшения дозы (N=29)a	1,58 мг/день
Средняя интенсивность дозы у пациентов с уменьшением дозы (N=11)a -при 40 мг - при 25 мг	1,31 мг/день 0,72 мг/день
a Среднюю интенсивность дозы рассчитывали как общую введенную дозу, деленную на количество дней завершенных циклов.

Наиболее частые возникающие на фоне лечения побочные эффекты (TEAEs), возникающие по меньшей мере один раз у конкретного пациента в группе (включая все степени и независимо от взаимосвязи с исследуемым лекарственным средством), включали тромбоцитопению (73%), анемию (65%), нейтропению (65%), пирексию (43%), астению (35%), тошноту (28%) и диарею (25%).

34 (85%) пациента испытывали связанные с лечением TEAEs степени 3 или 4. Наиболее типичные связанные с лечением TEAEs степени 3 и 4 были связаны с костным мозгом, такие как обратимая тромбоцитопения и нейтропения, которые возникали по меньшей мере один раз у 63% и 58% из принимавших 40 мг лечение пациентов, соответственно. Другие типичные события включали анемию (43%). Гипергликемия была отмечена как связанная с лечением дексаметазоном, где гипергликемия степени 3/4 возникала у 4 пациентов (10%) из принимавших 40 мг лечение пациентов, при этом 1 пациент испытывал гипергликемию 4 степени. Частота случаев пневмонии степени 3-4 составила 14%. Для сравнения, соответствующая частота случаев для помалидомид+дексаметазон составила 16%, в соответствии с Pomalyst label (FDA Pomalyst label (2015) http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/204026s005s006s008lbl.pdf).

Случаи связанных с лечением TEAEs≥степени 3 и степени 4, отмеченные у >5% пациентов (n=40), принимающих мелфлуфен гидрохлорид 40 мг на протяжении всех циклов лечения, показаны в Таблице 13.

Также в Таблице 13 представлены TEAEs степени≥3 и степени 4 у 6 пациентов, которым вводили более высокую дозу мелфлуфена гидрохлорида (55 мг) в Примере 1. TEAEs оценивают как связанные с исследуемым лечением. В группе введения дозы 55 мг мелфлуфена гидрохлорида у всех пациентов развивалась нейтропения степени 3 или степени 4, и у 5 пациентов из 6 пациентов развивалась тромбоцитопения степени 3 или степени 4. Как показано в Таблице 13, число случаев тромбоцитопении и нейтропении было значительно меньше для дозы 40 мг мелфлуфена гидрохлорида.

Число случаев других TEAEs≥степени 3 и степени 4 (т.е. за исключением тромбоцитопении и нейтропении) было низким для 40 мг дозы мелфлуфена гидрохлорида. Гематологическая токсичность была обычным явлением, но не-гематологические TEAEs не были частыми.

Было обнаружено, что профиль безопасности для мелфлуфена был подобным профилю других алкилирующих средств, с нейтропенией и тромбоцитопенией как наиболее типичными AEs.

Таблица 13 Связанные с лечением TEAEs ≥ степени 3, отмеченные у >5% пациентов (N=40) в Примере 2b
Система Орган Класс (Предпочтительный термин)	40 мг мелфлуфена гидрохлорида	55 мг мелфлуфена гидрохлорида
Связанная с лечением ≥степень 3 n (%)	Связанная с лечением степень 4 n (%)	Связанная с лечением ≥степень 3 n (%)
Любое связанное с лечением степени 3 и/или степени 4	34 (85)	20 (50)	6 (100)
Расстройства системы кроветворения и лимфатической системы Тромбоцитопения Нейтропения Анемия Фебрильная нейтропения Панцитопения	33 (82,5) 25 (62,5) 23 (57,5) 17 (43) 2 (5) 0	20 (50) 16 (40) 12 (30) 0 0 0	6 (100) 5 (83) 6 (100) 2 (33) 0 1 (17)
Общие расстройства и состояния на участке введения Астения Слабость Пирексия	7 (17,5) 2 (5) 2 (5) 2 (5)	0 0 0 0	1 (17) 0 1 (17) 0
Инфекции и инвазии Пневмония Сепсис инфекция мочевых путей	2 (5) 2 (5)	0 0	3 (50) 2 (33) 1 (17) 1 (17)
Исследования Уменьшение числа нейтрофилов Уменьшение числа лейкоцитов	5 (12,5) 4 (10) 2 (5)	0 0 0	0 0 0
Расстройства метаболизма и усвоения питательных веществ Гипергликемия	3 (8) 3 (8)	1 (3) 1 (3)	0 0
Расстройства кожной и подкожной ткани Кожная сыпь	0 0	0 0	1 (17) 1 (17)

23 пациента из получавших 40 мг мелфлуфена (+dex) пациентов сообщали о степени 3 и 4 нейтропении, 10% о пневмонии, 5% о фебрильной нейтропении, и 2% (1 пациент) каждый сообщал о инфекции нижних дыхательных путей и инфекции вирусом парагриппа, независимо от взаимосвязи с исследуемым лечением. Сравнительные данные от помалидомид+дексаметазон группы в испытании помалидомида фазы 3 (FDA Pomalyst Prescribing Information (2015): (FDA Pomalyst label (2015) http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/204026s005s006s008lbl.pdf) показали нейтропению 48%, пневмонию 16%, инфекции верхних дыхательных путей 3% и нейтропенический сепсис 1% как события степени 3 и 4. Процент AE степени 3 и 4, что касается нейтропении и инфекций, был схожим между этими двумя исследованиями. В общей сложности 6 из 57 пациентов (11%) в продолжающемся испытании мелфлуфена испытывали фатальные события, находясь на лечении или в течение 30 дней после последней дозы, по сравнению с 13% в испытании помалидомида фазы 3 (EPAR данные).

16 пациентов (40%) испытывали серьезные TEAEs, и 12 пациентов (30%) испытывали связанные с лечением серьезные TEAEs (Таблица 14). 11 пациентов (32,5%) имели TEAEs, приводящие к снижению дозы мелфлуфена от 40 мг до 25 мг. Обзор модификаций дозы из-за AEs (прерывания лечения и снижения) представлен в Таблице 15.

3 пациента (8%) имели инфекционные побочные эффекты с фатальным исходом, которые могли быть связаны с исследуемыми лечениями.

Таблица 14 Серьезные TEAEs, связанные с мелфлуфеном 40 мг в Примере 2b
Неблагоприятное событие	Количество пациентов (%)
Пневмония	4 (10)
Фебрильная нейтропения	2 (5)
Пирексия	2 (5)
Диарея	2 (5)
Escherichia coli сепсис	1 (2,5)
Нейтропения	2 (5)

Таблица 15 Временные прекращения приема и снижения доз у пациентов, принимающих дозу 40 мг (N=40) в Примере 2b
Продолжительность цикла (дни)	Общее количество пациентов	Общее количество введенных циклов	Пациенты с уменьшением дозыa n (% от общего количества)	Пациенты с временным прекращением приема дозыa n (% от общего количества)	Циклы с временным прекращением приема дозыa n (% от общего количества)
21	30	87	11 (37)	17 (57)	32 (37)
28	10	24	2 (20)	3 (30)	3 (13)
a 10 пациентов только получили одну дозу из-за раннего прогрессирования заболевания (PD) и по определению не имели никакого временного прекращения приема или уменьшения дозы. Временное прекращение приема дозы определяется как задержка ≥ 1 неделя.

Увеличение продолжительности цикла от 21 дня до 28 дней приводило к уменьшению доли пациентов с уменьшением дозы или временным прекращением приема дозы, как показано в Таблице 14. Увеличение продолжительности цикла от 21 дня до 28 дней также существенно уменьшало число случаев временного прекращения приема дозы.

И наконец, преждевременные прерывания лечения из-за связанной с лечением супрессии костного мозга имели место у 14 пациентов из 40 оцениваемых на безопасность пациентов (35%) после в среднем 3,5 циклов с тромбоцитопенией как наиболее типичным событием. Десять (10) из этих 14 пациентов получали дозу 40 мг на протяжении всего исследования вплоть до прекращения лечения.

5 Обсуждение данных безопасности

Клинические испытания показывают, что профиль безопасности для мелфлуфена, вводимого в соответствии с изобретением, аналогичен профилю других алкилирующих средств, где нейтропения и тромбоцитопения являются наиболее распространенными AE, за которыми следуют анемия и лейкопения. Случаи нейтропении и тромбоцитопении 3-й и 4-й степени после дозы 40 мг мелфлуфена, вводимой в течение 30 минут, сравнимы с показателями, наблюдаемыми в исследованиях с низкодозовыми режимами мелфалана в сочетании с высокими дозами стероидов (Richardson, P., et al. British Journal of Haematology (2011) Vol 153, pages 212-221). Не было сообщений об обмороках, судорогах, желудочковых аритмиях, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков, трепетаниях, двунаправленной желудочковой тахикардии или внезапной смерти в клинических испытаниях. Объединенные данные показывают, что благоприятные результаты эффективности для мелфлуфена, вводимого в соответствии с изобретением, как описано в разделах 3.2 и 4.2 выше, наблюдали без увеличения токсичности по сравнению с другими алкилирующими средствами.

1. Применение мелфлуфена (мелфалан флуфенамид; этиловый эфир L-мелфаланил-4-фтор-L-фенилаланина) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики множественной миеломы, где дозу мелфлуфена от 35 до 45 мг (исключая массу любой соли) вводят в виде парентеральной дозы при скорости инфузии от 1,2 до 1,4 мг/мин.

2. Применение по п. 1, где скорость инфузии составляет 1,3 мг/мин.

3. Применение по п. 1 или 2, где дозу вводят в течение 25-35 мин.

4. Применение мелфлуфена (мелфалан флуфенамид; этиловый эфир L-мелфаланил-4-фтор-L-фенилаланина) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики множественной миеломы, где дозу мелфлуфена (исключая массу любой соли) 35-45 мг вводят в виде парентеральной дозы в течение 25-35 мин.

5. Применение мелфлуфена гидрохлорида для лечения или профилактики множественной миеломы, где дозу мелфлуфена гидрохлорида (включая массу соли) от 37,6 до 48,3 мг вводят в виде парентеральной дозы в течение 25-35 мин.

6. Применение по любому одному из пп. 1-5, где доза мелфлуфена (исключая массу соли) составляет от 37,5 до 42,5 мг, предпочтительно 40 мг.

7. Применение по любому одному из пп. 1-6, где дозу мелфлуфена вводят в течение примерно 30 мин.

8. Применение по любому одному из пп. 1-7, где дозу мелфлуфена вводят в виде внутривенной инфузии.

9. Применение по любому одному из пп. 1-8, где множественная миелома представляет собой рецидивирующую, рефрактерную и/или рецидивирующую и рефрактерную множественную миелому, например, рефрактерную к по меньшей мере одному лекарственному средству из класса лекарственных средств, выбранных из ингибиторов протеазы (PIs), иммуномодулирующих лекарственных средств (IMiDs) или алкилирующих средств; например, рефрактерную к по меньшей мере одному алкилирующему средству; и/или, например, рефрактерную к по меньшей мере помалидомиду и/или даратумумабу.

10. Применение по любому одному из пп. 1-9, где множественная миелома является рецидивирующей и/или рецидивирующей и рефрактерной к по меньшей мере леналидомиду; и более конкретно к по меньшей мере леналидомиду и 2, 3 или 4 другим лекарственным средствам, включая по меньшей мере одно из ингибиторов протеазы (PIs) и иммуномодулирующих лекарственных средств (IMiDs).

11. Применение по любому одному из пп. 1-10, где указанный мелфлуфен вводят одновременно, последовательно или раздельно с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами.

12. Применение по п. 11, где указанное дополнительное терапевтическое средство представляет собой дексаметазон.

13. Применение по любому одному из пп. 1-12, где дозу мелфлуфена вводят в виде фармацевтического раствора, имеющего объем от 200 до 500 мл, предпочтительно 350 мл.

14. Применение по любому одному из пп. 1-13, где дозу мелфлуфена вводят в виде фармацевтического раствора, включающего физиологически приемлемый раствор, например, раствор глюкозы.

15. Применение по любому одному из пп. 1-14, где дозу мелфлуфена вводят в виде фармацевтического раствора, и где концентрация мелфлуфена или его соли в фармацевтическом растворе составляет 1,2 мг/мл или менее, например, от 0,2 до 1,2 мг/мл.

16. Применение по любому одному из пп. 1-15, где дозу мелфлуфена получают из лиофилизированного фармацевтического препарата, включающего мелфлуфен или его соль и необязательно сахарозу.

17. Применение по любому одному из пп. 1-16, где дозу мелфлуфена или его соли принимают в день 1 21-дневного цикла или 28-дневного цикла.

18. Применение по п. 17, где цикл повторяют от 1 до 9 раз, предпочтительно от 2 до 7 раз, например, 4 раза.

19. Применение по п. 17 или 18, где дексаметазон (например, 40 мг дексаметазона) вводят в день 1 цикла; и необязательно также вводят в дни 8 и 15 21-дневного цикла, или необязательно также вводят в дни 8, 15 и 22 28-дневного цикла.

20. Способ лечения или профилактики множественной миеломы, включающий введение мелфлуфена или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, где дозу мелфлуфена от 35 до 45 мг (исключая массу любой соли) вводят в виде парентеральной дозы при скорости инфузии от 1,2 до 1,4 мг/мин.

21. Применение мелфлуфена или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики множественной миеломы, где дозу мелфлуфена от 35 до 45 мг (исключая массу любой соли) вводят в виде парентеральной дозы при скорости инфузии от 1,2 до 1,4 мг/мин.

22. Применение мелфлуфена или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики множественной миеломы, где дозу мелфлуфена 35-45 мг вводят путем парентеральной инфузии в течение 25-35 мин.