Фармацевтический комбинированный состав
Изобретение относится к области фармацевтики и касается таблетки, содержащей кандесартан или кандесартана цилексетил и амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активных ингредиентов. Заявленная таблетка помимо указанной комбинации активных веществ содержит также макрогол-15-гидроксистеарат в качестве солюбилизатора. Использование в таблетке заявленного солюбилизатора обеспечивает повышение стабильности активных веществ в течение длительного срока хранения, а также улучшение растворимости таблетки в желудочно-кишечном тракте или пищеварительном тракте организма, что позволяет поддерживать уровень содержания лекарственного средства в крови на постоянном уровне. 7 з.п. ф-лы, 16 пр., 12 табл.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к таблетке, содержащей кандесартан или кандесартана цилексетил и амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активных ингредиентов, таблетке с использованием конкретного солюбилизатора для того, чтобы значительно улучшить свойства в отношении стабильности и растворимости активных ингредиентов. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения таблетки.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Число пациентов, страдающих от гипертензии, во всем мире будет постоянно расти и достигнет примерно 1,5 миллиарда в 2025 году, согласно нескольким докладам. Гипертензия является одним из наиболее распространенных заболеваний, которое встречается приблизительно у 30 процентов или больше взрослых людей старше тридцати лет в республике Корея. Сообщалось, что гипертензия приводит к различным осложнениям, таким как атеросклероз сосудов, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, инсульт и т.д.
Для лечения такой гипертензии предложены нефармакологические способы лечения, такие как снижение веса, лечебная физкультура, лечебное питание, такое как низкосолевая диета, отказ от курения, сокращение потребления алкоголя и т.д. Однако, в целом, для большинства пациентов сложно привести значения их кровяного давления до требуемого уровня с помощью только нефармакологических способов лечения, которые меняют их образ жизни и привычки. По этой причине способы лечения с помощью лекарственных средств обычно комбинируют с нефармакологическими способами лечения. Для пациентов с 1 степенью гипертензии, чье систолическое кровяное давление составляет 140-159 мм рт.ст. или диастолическое кровяное давление составляет 90-99 мм рт.ст., рекомендуется менять образ жизни и одновременно применять способы лечения лекарственными средствами. Для пациентов с 2 степенью гипертензии, чье систолическое кровяное давление составляет 160 мм рт.ст. или больше или диастолическое кровяное давление составляет 100 мм рт.ст. или больше, рекомендуется вводить вместе по меньшей мере два лекарственных средства с целью снижения значений кровяного давления до требуемого уровня как можно быстрее и, соответственно, предотвращения развития у них осложнений по причине гипертензии.
Лекарственные средства, которые были разработаны для лечения гипертензии, включают в себя тиазидные диуретики, альфа-блокаторы, бета-блокаторы, альфа-бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACE), блокаторы рецепторов ангиотензина II, блокатор кальциевых каналов, ингибиторы ренина, сосудорасширяющие средства и т.д.
Указанные блокаторы рецепторов ангиотензина II включают, например, кандесартан, характеризующийся следующей химической структурой:
.
Кандесартан обладает высокой эффективностью в лечении гипертензии. Однако по причине его низкой водорастворимости существует проблема, заключающаяся в том, что биологическая доступность в организме при введении перорально является неудовлетворительной.
Таким образом, с целью увеличения растворимости соединения, представляющего собой кандесартан, и улучшения таким образом биологической доступности, был разработан кандесартана цилексетил, характеризующийся следующей химической структурой:
.
Кандесартана цилексетил продается компаниями AstraZeneca и Takeda Pharmaceuticals под торговыми названиями Blopress, Atacand, Amias и Ratacand. Он представляет собой пролекарство для увеличения биологической доступности соединения, представляющего собой кандесартан. Тем не менее, все еще остается проблема, поскольку абсолютная биологическая доступность составляет приблизительно 40%, в случае если кандесартана цилексетил применяется в виде раствора, и абсолютная биологическая доступность составляет приблизительно 15%, в случае если кандесартана цилексетил применяется в виде состава в форме таблетки.
Соответственно, были проведены различные исследования с целью решения проблем, показанных в отношении кандесартана или его пролекарственной формы – кандесартана цилексетила.
Например, в Международной публикации патента WO 2005/084648 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая кандесартана цилексетил и водорастворимые полимеры, такие как поливиниловый спирт, мальтодекстрин, ксантановая камедь и т.д. В Международной публикации патента WO 2010/060564, поданного BAYER, раскрыта комбинация активных ингредиентов кандесартана цилексетила и нифедипина или нисолдипина в качестве блокатора кальциевых каналов. В Международных публикациях патентов WO 2007/081232, WO 2010/150921 и т.д. раскрыт амлодипин в качестве блокатора кальциевых каналов для применения в комбинации с кандесартаном.
Однако заявляется, что при хранении кандесартана или кандесартана цилексетила они разрушаются с течением времени из-за взаимодействия с другими активными ингредиентами или добавками, содержащимися в комбинированном составе. Например, кандесартана цилексетил проявляет высокую стабильность в отношении температуры, влажности и освещенности, в случае если он находится отдельно в твердом состоянии. Напротив, образуются различные продукты разложения, такие как кандесартана дезэтил, в качестве примесей, в случае если кандесартана цилексетил находится вместе с другими активными ингредиентами, добавленными с целью увеличения биологической доступности кандесартана цилексетила или достижения синергетического эффекта в лечении высокого кровяного давления.
Следовательно, в случае если фармацевтическая композиция в комбинированном составе, содержащая активный ингредиент, представляющий собой кандесартан, и другой активный ингредиент(-ы), хранится в течение длительного периода времени, повышенный уровень примесей, вызванный разложением кандесартана цилексетила и/или других активных ингредиентов, обладает обратным эффектом в отношении стабильности фармацевтической композиции, а также снижает эффективность лекарственного средства.
К тому же кандесартан или кандесартана цилексетил характеризуются низкой водорастворимостью, как указано выше, и, более того, их истинная растворимость может быть даже хуже, в зависимости от типов и свойств других активных ингредиентов или добавок, которые содержатся в комбинированном составе. Если растворимость активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте или в организме ухудшается, то сложно увеличивать или поддерживать уровень содержания лекарственного средства в крови в течение требуемого периода времени и достигать эффекта лечения или предупреждения заболевания на требуемом уровне.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В комбинированном составе, содержащем кандесартан или кандесартана цилексетил и амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активных ингредиентов, авторы настоящего изобретения проводили различные исследования для улучшения стабильности и растворимости таблетки без противодействия синергетическому эффекту активных ингредиентов.
Неожиданно, в случае применения конкретного типа солюбилизатора в комбинированном составе, было экспериментально доказано, что разложение двух активных ингредиентов и образование примесей значительно снижается, и растворимость активных ингредиентов в желудочно-кишечном тракте или пищеварительном тракте организма оптимизируется. Таким образом было осуществлено настоящее изобретение.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предусматривает таблетку, содержащую кандесартан или кандесартана цилексетил в качестве первого активного ингредиента и амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве второго активного ингредиента, и содержащую макрогол-15-гидроксистеарат в качестве конкретного типа солюбилизатора.
Кандесартан, применяемый в настоящем изобретении, представляет собой соединение, относящееся к блокаторам рецепторов ангиотензина II, которые являются терапевтическим средством против гипертензии, и его химическая структура была описана выше.
Кандесартана цилексетил, применяемый в настоящем изобретении, представляет собой пролекарство кандесартана для увеличения растворимости и биологической доступности кандесартана, и его химическая структура была описана выше.
Амлодипин, применяемый в настоящем изобретении, представляет собой соединение, относящееся к блокаторам кальциевых каналов, которые являются терапевтическим средством против гипертензии, ангины и т.д., и характеризуется следующей химической структурой:
.
В настоящем изобретении фармацевтически приемлемая соль включает соли присоединения кислоты или соли присоединения основания, которые можно получать посредством обычных способов, известных из уровня техники. Например, она включает без ограничения соли присоединения кислоты, образованные из неорганических кислот или органических кислот, таких как уксусная кислота, аспарагиновая кислота, бензойная кислота, бензолсульфоновая кислота, угольная кислота, серная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, фосфорная кислота и т. д., соли металлов, образованные посредством реакции с ионами щелочных металлов, таких как натрий, калий и т.д., или соли, образованные посредством реакции с ионами аммония.
Макрогол-15-гидроксистеарат представляет собой соединение, применяемое в настоящем изобретении в качестве солюбилизатора, и его молекулярной формулой является C47H94O19, и его молекулярная масса составляет 963,23786 г/моль.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения первый активный ингредиент представляет собой кандесартана цилексетил.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения второй активный ингредиент представляет собой амлодипина безилат.
Таблетка в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать различные добавки, такие как пластификаторы, вспомогательные вещества, разрыхлители, наполнители, утяжеляющие средства, связывающие средства, скользящие вещества, красители, смачивающее средства, подслащивающие средства, ароматизирующие средства, консерванты, поверхностно-активные вещества, разбавители, антиоксиданты и т.д., которые могут обычно применяться в данной области техники по необходимости. Однако следует отметить, что таблетка в соответствии с настоящим изобретением не содержит какого-либо сахарного спирта (например, маннита, сорбита, эритритола и т.д.).
Необязательно, таблетка в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать другие активные ингредиенты, которые, как известно из уровня техники, обладают эффектом в отношении лечения или предупреждения гипертензии, например, тиазидные диуретики, альфа-блокаторы, бета-блокаторы, альфа-бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACE), блокаторы рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ренина, сосудорасширяющие средства и т.д., при условии, что они не противодействуют синергетическому эффекту комбинированного состава в соответствии с настоящим изобретением и не вызывают побочных эффектов.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения весовое соотношение кандесартана или кандесартана цилексетила и макрогол-15-гидроксистеарата составляет 1:0,03-1:2. Предпочтительно, весовое соотношение составляет 1:0,05-1:0,5, в частности 1:0,2. Если весовое соотношение составляет менее 1:0,03, то проблемой является то, что скорость растворения таблетки становится значительно хуже. Если весовое соотношение составляет более 1:2, то происходит избыточная агломерация и коагуляция гранул, и таким образом проблемой является то, что сложно сформировать таблетку, пригодность к образованию таблеток является низкой, а скорость растворения и стабильность снижаются.
Таблетка в соответствии с настоящим изобретением включает без ограничения прессованные таблетки, однослойные таблетки, многослойные таблетки, ядросодержащие таблетки, таблетки, покрытые сахарной оболочкой, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, таблетки, покрытые желатиновой оболочкой, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, жевательные таблетки, таблетки для рассасывания и т.д. Предпочтительно, таблетка представляет собой однослойную таблетку, многослойную таблетку или ядросодержащую таблетку. В частности, как продемонстрировано в примерах ниже, с точки зрения стабильности и растворимости таблетка предпочтительно представляет собой двухслойную таблетку.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения таблетка представляет собой двухслойную таблетку, содержащую первый слой и второй слои, где первый слой содержит кандесартан или кандесартана цилексетил и макрогол-15-гидроксистеарат, и второй слой содержит амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения таблетку в соответствии с настоящим изобретением вводят перорально.
Дозу и интервал дозирования таблетки в соответствии с настоящим изобретением можно соответственно выбирать, принимая во внимание различные факторы, в том числе возраст, пол, вес и медицинское состояние пациента, тяжесть заболевания, которое подлежит лечению или предупреждению (за искл. гипертензии), время начала заболевания, период лечения и т.д. Например, обычный врач или фармацевт сможет определить дозу, составляющую от приблизительно 1,0 мг/сутки до приблизительно 1,0 г/сутки. Ее можно вводить один раз в сутки или в раздельных дозах два или более раз в сутки. Например, в случае если таблетку в соответствии с настоящим изобретением вводят пациенту, который страдает гипертензией, один раз в сутки, то ее можно получать путем смешивания первого активного ингредиента (кандесартан или кандесартана цилексетил) и второго активного ингредиента (амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль) в соотношении, таком как 16 мг/10 мг, 16 мг/5 мг, 8 мг/5 мг или 8 мг/2,5 мг.
Таблетку в соответствии с настоящим изобретением можно хранить от 6 недель до 3 лет. Если ее хранят при комнатной температуре, то ее можно хранить более 3 лет.
Способ получения таблетки в соответствии с настоящим изобретением можно классифицировать главным образом на три способа следующим образом.
В первом варианте осуществления способ получения таблетки в соответствии с настоящим изобретением предусматривает стадии:
a) получения первых гранул, содержащих первый активный ингредиент и солюбилизатор;
b) добавления силикатированной микрокристаллической целлюлозы и скользящего вещества к первым гранулам, полученным на стадии a), с получением первой смеси со скользящим веществом;
c) получения вторых гранул, содержащих второй активный ингредиент;
d) добавления скользящего вещества ко вторым гранулам, полученным на стадии c), с получением второй смеси со скользящим веществом; и
e) таблетирования первой смеси со скользящим веществом и второй смеси со скользящим веществом с получением двухслойной таблетки.
Во втором варианте осуществления способ получения таблетки в соответствии с настоящим изобретением предусматривает стадии:
a) получения первых гранул, содержащих первый активный ингредиент, солюбилизатор и силикатированную микрокристаллическую целлюлозу;
b) добавления скользящего вещества к первым гранулам, полученным на стадии c), с получением первой смеси со скользящим веществом; и
c) получения вторых гранул, содержащих второй активный ингредиент;
d) добавления скользящего вещества ко вторым гранулам, полученным на стадии c), с получением второй смеси со скользящим веществом; и
e) таблетирования первой смеси со скользящим веществом и второй смеси со скользящим веществом с получением двухслойной таблетки.
В третьем варианте осуществления способ получения таблетки в соответствии с настоящим изобретением предусматривает стадии:
a) получения первых гранул, содержащих первый активный ингредиент и солюбилизатор;
b) получения вторых гранул, содержащих второй активный ингредиент;
c) добавления силикатированной микрокристаллической целлюлозы и скользящего вещества к первым гранулам и вторым гранулам с получением смеси со скользящим веществом; и
d) таблетирования смеси со скользящим веществом с получением однослойной таблетки.
Терминология, используемая в данном документе в описании настоящего изобретения, служит лишь для целей описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения настоящего изобретения. Используемые в описании настоящего изобретения и формуле изобретения формы единственного числа предназначены также для включения форм множественного числа, если только в контексте ясно не указано иное. А также термин «и/или», используемый в данном документе, относится к любым и всем возможным комбинациям одного или более ассоциированных перечисленных составляющих и охватывает их.
ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Таблетка в соответствии с настоящим изобретением имеет комбинированный состав, содержащий кандесартан или кандесартана цилексетил в качестве первого активного ингредиента и амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве второго активного ингредиента.
В данном случае, посредством применения макрогол-15-гидроксистеарата в качестве конкретного типа солюбилизатора, разложение двух активных ингредиентов ингибируется на продолжительный период, как продемонстрировано в примерах ниже, а также минимизируется образование примесей. Соответственно, стабильность лекарственного средства значительно увеличивается. В результате таблетка в соответствии с настоящим изобретением может храниться в неизменном виде без снижения эффективности активных ингредиентов, несмотря на то, что она хранится в течение продолжительного периода.
К тому же водорастворимость и биологическая доступность активного ингредиента, представляющего собой кандесартан, являются низкими, однако его способность к растворению из таблетки в желудочно-кишечном тракте или пищеварительном тракте организма заметно улучшается в таблетке в соответствии с настоящим изобретением. Соответственно, уровень содержания лекарственного средства в крови может поддерживаться на постоянном уровне, и таким образом эффект лечения или предупреждения заболеваний, таких как гипертензия, может быть достигнут на требуемом уровне.
Кроме того, таблетка в соответствии с настоящим изобретением характеризуется хорошими пригодностью к образованию таблеток и производительностью, и, таким образом, она является подходящей для широкомасштабного производства в форме таблетки комбинированного состава, который проявляет хорошую эффективность в лечении или предупреждении гипертензии и хорошие стабильность и растворимость активных ингредиентов.
ПРИНЦИП ИЗОБРЕТЕНИЯ
Особенности настоящего изобретения будут пояснены более подробно ниже с помощью ссылки на примеры, однако объем настоящего изобретения не должен быть истолкован как ограниченный следующими вариантами осуществления. К тому же специалисту в данной области техники будет очевидно, что в отношении настоящего изобретения можно осуществлять различные изменения и модификации без отклонения от его сущности.
Пример 1. Получение двухслойной таблетки
Растворяли 6 г гидроксипропилцеллюлозы и 3 г макрогол-15-гидроксистеарата в очищенной воде и этаноле с получением связывающего раствора (1). Перемешивали до однородности 16 г кандесартана цилексетила, 65 г микрокристаллической целлюлозы и 10 г прежелатинизированного крахмала в высокоскоростном смесителе с получением смеси (1). Связывающий раствор (1) добавляли в смесь (1), гранулировали, а затем высушивали. Просеянные гранулы (1) получали с помощью просеивания через сито 20 меш в полусухом состоянии и просеивания через сито 30 меш в сухом состоянии.
Добавляли 79 г силикатированной микрокристаллической целлюлозы к просеянным гранулам (1) и смешивали в барабанном смесителе двухконусного типа. Затем добавляли 1 г стеарата магния с получением смеси со скользящим веществом (1).
Растворяли 5 г гидроксипропилцеллюлозы в очищенной воде и этаноле с получением связывающего раствора (2). Предварительно смешивали 13,87 г амлодипина безилата, 71,13 г микрокристаллической целлюлозы и 10 г прежелатинизированного крахмала и перемешивали в барабанном смесителе двухконусного типа с получением смеси (2). Связывающий раствор (2) добавляли в смесь (2), гранулировали, а затем высушивали. Просеянные гранулы (2) получали с помощью просеивания через сито 20 меш в полусухом состоянии и просеивания через сито 30 меш в сухом состоянии.
Добавляли 64 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г прежелатинизированного крахмала к просеянным гранулам (2) и перемешивали в барабанном смесителе двухконусного типа. Затем добавляли 1 г стеарата магния с получением смеси со скользящим веществом (1).
Смесь со скользящим веществом (1) и смесь со скользящим веществом (2) прессовали в двухслойную таблетку с помощью таблетирующей машины (Autotab-200TR, Ichihashi seiki) с применением пуансона диаметром 9,4 мм (вес первого слоя: 180 г, вес второго слоя: 180 г).
На полученную двухслойную таблетку наносили покрытие Opadry (10,0 г/T) с помощью машины для нанесения покрытия (Hi-coater, Freund).
Пример 2. Получение двухслойной таблетки
Растворяли 6 г гидроксипропилцеллюлозы и 3 г макрогол-15-гидроксистеарата в очищенной воде и этаноле с получением связывающего раствора (1). Перемешивали до однородности 16 г кандесартана цилексетила, 65 г микрокристаллической целлюлозы и 10 г прежелатинизированного крахмала в высокоскоростном смесителе с получением смеси (1). Связывающий раствор (1) добавляли в смесь (1), гранулировали, а затем высушивали. Просеянные гранулы (1) получали с помощью просеивания через сито 20 меш в полусухом состоянии и просеивания через сито 30 меш в сухом состоянии.
Добавляли 79 г силикатированной микрокристаллической целлюлозы к просеянным гранулам (1) и смешивали в барабанном смесителе двухконусного типа. Затем добавляли 1 г стеарата магния с получением смеси со скользящим веществом (1).
Растворяли 2,5 г гидроксипропилцеллюлозы в очищенной воде и этаноле с получением связывающего раствора (2). Предварительно смешивали 6,935 г амлодипина безилата, 35,565 г микрокристаллической целлюлозы и 5 г прежелатинизированного крахмала и перемешивали в барабанном смесителе двухконусного типа с получением смеси (2). Связывающий раствор (2) добавляли в смесь (2), гранулировали, а затем высушивали. Просеянные гранулы (2) получали с помощью просеивания через сито 20 меш в полусухом состоянии и просеивания через сито 30 меш в сухом состоянии.
Добавляли 32 г микрокристаллической целлюлозы и 7,5 г прежелатинизированного крахмала к просеянным гранулам (2) и перемешивали в барабанном смесителе двухконусного типа. Затем добавляли 0,5 г стеарата магния с получением смеси со скользящим веществом (1).
Смесь со скользящим веществом (1) и смесь со скользящим веществом (2) прессовали в двухслойную таблетку с помощью таблетирующей машины (Autotab-200TR, Ichihashi seiki) с применением пуансона диаметром 8,5 мм (вес первого слоя: 180 г, вес второго слоя: 90 г).
На полученную двухслойную таблетку наносили покрытие Opadry (7,5 г/T) с помощью машины для нанесения покрытия (Hi-coater, Freund).
Пример 3. Получение двухслойной таблетки
Растворяли 3 г гидроксипропилцеллюлозы и 1,5 г макрогол-15-гидроксистеарата в очищенной воде и этаноле с получением связывающего раствора (1). Перемешивали до однородности 8 г кандесартана цилексетила, 32,5 г микрокристаллической целлюлозы и 5 г прежелатинизированного крахмала в высокоскоростном смесителе с получением смеси (1). Связывающий раствор (1) добавляли в смесь (1), гранулировали, а затем высушивали. Просеянные гранулы (1) получали с помощью просеивания через сито 20 меш в полусухом состоянии и просеивания через сито 30 меш в сухом состоянии.
Добавляли 39,5 г силикатированной микрокристаллической целлюлозы к просеянным гранулам (1) и смешивали в барабанном смесителе двухконусного типа. Затем добавляли 0,5 г стеарата магния с получением смеси со скользящим веществом (1).
Растворяли 2,5 г гидроксипропилцеллюлозы в очищенной воде и этаноле с получением связывающего раствора (2). Предварительно смешивали 6,935 г амлодипина безилата, 35,565 г микрокристаллической целлюлозы и 5 г прежелатинизированного крахмала и перемешивали в барабанном смесителе двухконусного типа с получением смеси (2). Связывающий раствор (2) добавляли в смесь (2), гранулировали, а затем высушивали. Просеянные гранулы (2) получали с помощью просеивания через сито 20 меш в полусухом состоянии и просеивания через сито 30 меш в сухом состоянии.
Добавляли 32 г микрокристаллической целлюлозы и 7,5 г прежелатинизированного крахмала к просеянным гранулам (2) и перемешивали в барабанном смесителе двухконусного типа. Затем добавляли 0,5 г стеарата магния с получением смеси со скользящим веществом (2).
Смесь со скользящим веществом (1) и смесь со скользящим веществом (2) прессовали в двухслойную таблетку с помощью таблетирующей машины (Autotab-200TR, Ichihashi seiki) с применением пуансона диаметром 7,5 мм (вес первого слоя: 90 г, вес второго слоя: 90 г).
На полученную двухслойную таблетку наносили покрытие Opadry (5,0 г/T) с помощью машины для нанесения покрытия (Hi-coater, Freund).
Пример 4. Получение двухслойной таблетки
Растворяли 3 г гидроксипропилцеллюлозы и 1,5 г макрогол-15-гидроксистеарата в очищенной воде и этаноле с получением связывающего раствора (1). Перемешивали до однородности 8 г кандесартана цилексетила, 32,5 г микрокристаллической целлюлозы и 5 г прежелатинизированного крахмала в высокоскоростном смесителе с получением смеси (1). Связывающий раствор (1) добавляли в смесь (1), гранулировали, а затем высушивали. Просеянные гранулы (1) получали с помощью просеивания через сито 20 меш в полусухом состоянии и просеивания через сито 30 меш в сухом состоянии.
Добавляли 39,5 г силикатированной микрокристаллической целлюлозы к просеянным гранулам (1) и смешивали в барабанном смесителе двухконусного типа. Затем добавляли 0,5 г стеарата магния с получением смеси со скользящим веществом (1).
Растворяли 2,5 г гидроксипропилцеллюлозы в очищенной воде и этаноле с получением связывающего раствора (2). Предварительно смешивали 3,468 г амлодипина безилата, 39,032 г микрокристаллической целлюлозы и 5 г прежелатинизированного крахмала и перемешивали в барабанном смесителе двухконусного типа с получением смеси (2). Связывающий раствор (2) добавляли в смесь (2), гранулировали, а затем высушивали. Просеянные гранулы (2) получали с помощью просеивания через сито 20 меш в полусухом состоянии и просеивания через сито 30 меш в сухом состоянии.
Добавляли 32 г микрокристаллической целлюлозы и 7,5 г прежелатинизированного крахмала к просеянным гранулам (2) и перемешивали в барабанном смесителе двухконусного типа. Затем добавляли 0,5 г стеарата магния с получением смеси со скользящим веществом (2).
Смесь со скользящим веществом (1) и смесь со скользящим веществом (2) прессовали в двухслойную таблетку с помощью таблетирующей машины (Autotab-200TR, Ichihashi seiki) с применением пуансона диаметром 7,5 мм (вес первого слоя: 90 г, вес второго слоя: 90 г).
На полученную двухслойную таблетку наносили покрытие Opadry (5,0 г/T) с помощью машины для нанесения покрытия (Hi-coater, Freund).
Пример 5. Получение однослойной таблетки
Растворяли 6 г гидроксипропилцеллюлозы и 3 г макрогол-15-гидроксистеарата в очищенной воде и этаноле с получением связывающего раствора (1). Перемешивали до однородности 16 г кандесартана цилексетила, 65 г микрокристаллической целлюлозы и 10 г прежелатинизированного крахмала в высокоскоростном смесителе с получением смеси (1). Связывающий раствор (1) добавляли в смесь (1), гранулировали, а затем высушивали. Просеянные гранулы (1) получали с помощью просеивания через сито 20 меш в полусухом состоянии и просеивания через сито 30 меш в сухом состоянии.
Растворяли 5 г гидроксипропилцеллюлозы в очищенной воде и этаноле с получением связывающего раствора (2). Предварительно смешивали 13,87 г амлодипина безилата, 71,13 г микрокристаллической целлюлозы и 10 г прежелатинизированного крахмала и перемешивали в барабанном смесителе двухконусного типа с получением смеси (2). Связывающий раствор (2) добавляли в смесь (2), гранулировали, а затем высушивали. Просеянные гранулы (2) получали с помощью просеивания через сито 20 меш в полусухом состоянии и просеивания через сито 30 меш в сухом состоянии.
Добавляли 79 г силикатированной микрокристаллической целлюлозы, 64 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г прежелатинизированного крахмала к просеянным гранулам (1) и просеянным гранулам (2) и перемешивали в барабанном смесителе двухконусного типа. Затем добавляли 2 г стеарата магния с получением смеси со скользящим веществом (1).
Смесь со скользящим веществом прессовали в однослойную таблетку с помощью таблетирующей машины (Autotab-200TR, Ichihashi seiki) с применением пуансона диаметром 9,4 мм (вес таблетки: 360 г/T).
На полученную однослойную таблетку наносили покрытие Opadry (10,0 г/T) с помощью машины для нанесения покрытия (Hi-coater, Freund).
Пример 6. Получение двухслойной таблетки
Растворяли 6 г гидроксипропилцеллюлозы и 3 г макрогол-15-гидроксистеарата в очищенной воде и этаноле с получением связывающего раствора (1). Перемешивали до однородности 16 г кандесартана цилексетила, 65 г микрокристаллической целлюлозы, 10 г прежелатинизированного крахмала и 79 г силикатированной микрокристаллической целлюлозы в высокоскоростном смесителе с получением смеси (1). Связывающий раствор (1) добавляли в смесь (1), гранулировали, а затем высушивали. Просеянные гранулы (1) получали с помощью просеивания через сито 20 меш в полусухом состоянии и просеивания через сито 30 меш в сухом состоянии.
Добавляли 1 г стеарата магния к просеянным гранулам (1) с получением смеси со скользящим веществом (1).
Растворяли 5 г гидроксипропилцеллюлозы в очищенной воде и этаноле с получением связывающего раствора (2). Предварительно смешивали 13,87 г амлодипина безилата, 135,13 г микрокристаллической целлюлозы и 25 г прежелатинизированного крахмала и перемешивали в барабанном смесителе двухконусного типа с получением смеси (2). Связывающий раствор (2) добавляли в смесь (2), гранулировали, а затем высушивали. Просеянные гранулы (2) получали с помощью просеивания через сито 20 меш в полусухом состоянии и просеивания через сито 30 меш в сухом состоянии.
Добавляли 2 г стеарата магния к просеянным гранулам (2) с получением смеси со скользящим веществом (1).
Смесь со скользящим веществом (1) и смесь со скользящим веществом (2) прессовали в двухслойную таблетку с помощью таблетирующей машины (Autotab-200TR, Ichihashi seiki) с применением пуансона диаметром 9,4 мм (вес первого слоя: 180 г, вес второго слоя: 180 г).
На полученную двухслойную таблетку наносили покрытие Opadry (10,0 г/T) с помощью машины для нанесения покрытия (Hi-coater, Freund).
В таблице 1 ниже приведены композиция и вес таблеток, полученных в примерах 1-6. В таблице 1 «Прим.» расшифровывается как «пример». Продукт, полученный соответственно в прим. 1, 2, 3, 4 и 6, представляет собой двухслойную таблетку, при этом продукт, полученный в прим. 5, представляет собой однослойную таблетку. В таблице 1 «Часть, образованная после внегранулярного смешивания» означает часть, образованную на внешней поверхности гранулы путем смешивания дополнительных материалов после грануляции.
[Таблица 1]
| Композиция | Вес (г) | |||||
| Прим. 1 | Прим. 2 | Прим. 3 | Прим. 4 | Прим. 5 | Прим. 6 | |
| Гранулярная часть в первом слое двухслойной таблетки | ||||||
| Кандесартана цилексетил | 16,00 | 16,00 | 8,00 | 8,00 | - | 16,00 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 65,00 | 65,00 | 32,50 | 32,50 | - | 65,00 |
| Прежелатинизированный крахмал | 10,00 | 10,00 | 5,00 | 5,00 | - | 10,00 |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 6,00 | 6,00 | 3,00 | 3,00 | - | 6,00 |
| Макрогол-15-гидроксистеарат | 3,00 | 3,00 | 1,50 | 1,50 | - | 3,00 |
| Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза | - | - | - | - | - | 79,00 |
| Часть, образованная после внегранулярного смешивания в первом слое двухслойной таблетки | ||||||
| Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза | 79,00 | 79,00 | 39,50 | 39,50 | - | - |
| Стеарат магния | 1,00 | 1,00 | 0,50 | 0,50 | - | 1,00 |
| Гранулярная часть во втором слое двухслойной таблетки | ||||||
| Амлодипина безилат | 13,87 | 6,935 | 6,935 | 3,468 | - | 13,87 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 71,13 | 35,565 | 35,565 | 39,032 | - | 135,13 |
| Прежелатинизированный крахмал | 10,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | - | 25,00 |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 5,00 | 2,50 | 2,50 | 2,50 | - | 5,00 |
| Часть, образованная после внегранулярного смешивания во втором слое двухслойной таблетки | ||||||
| Микрокристаллическая целлюлоза | 64,00 | 32,00 | 32,00 | 32,00 | - | - |
| Прежелатинизированный крахмал | 15,00 | 7,50 | 7,50 | 7,50 | - | - |
| Стеарат магния | 1,00 | 0,50 | 0,50 | 0,50 | - | 1,00 |
| Сахарный спирт (напр., маннит) | - | - | - | - | - | - |
| Часть с первыми гранулами в однослойной таблетке | ||||||
| Кандесартана цилексетил | - | - | - | - | 16,00 | - |
| Микрокристаллическая целлюлоза | - | - | - | - | 65,00 | - |
| Прежелатинизированный крахмал | - | - | - | - | 10,00 | - |
| Гидроксипропилцеллюлоза | - | - | - | - | 6,00 | - |
| Макрогол-15-гидроксистеарат | - | - | - | - | 3,00 | - |
| Часть со вторыми гранулами в однослойной таблетке | ||||||
| Амлодипина безилат | - | - | - | - | 13,87 | - |
| Микрокристаллическая целлюлоза | - | - | - | - | 71,13 | - |
| Прежелатинизированный крахмал | - | - | - | - | 10,00 | - |
| Гидроксипропилцеллюлоза | - | - | - | - | 5,00 | - |
| Часть, образованная после внегранулярного смешивания в однослойной таблетке | ||||||
| Микрокристаллическая целлюлоза | - | - | - | - | 64,00 | - |
| Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза | - | - | - | - | 79,00 | - |
| Прежелатинизированный крахмал | - | - | - | - | 15,00 | - |
| Стеарат магния | - | - | - | - | 2,00 | - |
| Часть с покрытием | ||||||
| OPADRY | 10,00 | 7,50 | 5,00 | 5,00 | 10,00 | 10,00 |
| Общий вес | 370,0 | 277,5 | 185,0 | 185,0 | 370,0 | 370,0 |
Сравнительный пример 1
Двухслойную таблетку получали с помощью того же способа, что в примере 1, за исключением того, что в качестве солюбилизатора применяли 3 г полиэтиленгликоля-6000 вместо 3 г макрогол-15-гидроксистеарата.
Сравнительный пример 2
Двухслойную таблетку получали с помощью того же способа, что в примере 1, за исключением того, что в качестве солюбилизатора применяли 3 г бета-циклодекстрина вместо 3 г макрогол-15-гидроксистеарата.
Сравнительный пример 3
Двухслойную таблетку получали с помощью того же способа, что в примере 1, за исключением того, что в качестве солюбилизатора применяли 3 г сукцината d-α-токоферилполиэтиленгликоля-1000 вместо 3 г макрогол-15-гидроксистеарата.
Сравнительный пример 4
Двухслойную таблетку получали с помощью того же способа, что в примере 1, за исключением того, что в качестве солюбилизатора применяли 3 г лаурилсульфата натрия вместо 3 г макрогол-15-гидроксистеарата.
Сравнительный пример 5
Двухслойную таблетку получали с помощью того же способа, что в примере 1, за исключением того, что дополнительно добавляли 3 г микрокристаллической целлюлозы вместо применения солюбилизатора.
В таблице 2 ниже показаны композиция и вес таблеток, полученных в примере 1 и сравнительных примерах 1-5. В таблице 2 «Прим.» расшифровывается как «пример» и «Сравн. прим.» расшифровывается как «Сравнительный пример». Продукт, полученный соответственно в прим. 1 и сравн. прим. 1-5, представляет собой двухслойную таблетку. В таблице 2 «Часть, образованная после внегранулярного смешивания» обозначает часть, образованную на внешней поверхности гранулы путем смешивания дополнительных материалов после грануляции.
[Таблица 2]
| Композиция | Вес (г) | |||||
| Прим. 1 | Сравн. прим. 1 | Сравн. прим. 2 | Сравн. прим. 3 | Сравн. прим. 4 | Сравн. прим. 5 | |
| Гранулярная часть в первом слое двухслойной таблетки | ||||||
| Кандесартана цилексетил | 16,00 | 16,00 | 16,00 | 16,00 | 16,00 | 16,00 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 65,00 | 65,00 | 65,00 | 65,00 | 65,00 | 68,00 |
| Прежелатинизированный крахмал | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 |
| Макрогол-15-гидроксистеарат | 3,00 | - | - | - | - | - |
| Полиэтиленгликоль-6000 | - | 3,00 | - | - | - | - |
| Бета-циклодекстрин | - | 3,00 | - | - | - | |
| Сукцинат d-α-токоферилполиэтиленгликоля-1000 | - | - | 3,00 | - | - | |
| Лаурилсульфат натрия | - | - | - | - | 3,00 | - |
| Часть, образованная после внегранулярного смешивания в первом слое двухслойной таблетки | ||||||
| Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза | 79,00 | 79,00 | 79,00 | 79,00 | 79,00 | 79,00 |
| Стеарат магния | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| Гранулярная часть во втором слое двухслойной таблетки | ||||||
| Амлодипина безилат | 13,87 | 13,87 | 13,87 | 13,87 | 13,87 | 13,87 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 71,13 | 71,13 | 71,13 | 71,13 | 71,13 | 71,13 |
| Прежелатинизированный крахмал | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Часть, образованная после внегранулярного смешивания во втором слое двухслойной таблетки | ||||||
| Микрокристаллическая целлюлоза | 64,00 | 64,00 | 64,00 | 64,00 | 64,00 | 64,00 |
| Прежелатинизированный крахмал | 15,00 | 15,00 | 15,00 | 15,00 | 15,00 | 15,00 |
| Стеарат магния | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| Часть с покрытием | ||||||
| OPADRY | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
| Общий вес | 370,0 | 370,0 | 370,0 | 370,0 | 370,0 | 370,0 |
Экспериментальный пример 1. Тест на стабильность
В случае если активный ингредиент, представляющий собой кандесартан, хранится после получения в форме таблетки вместе с другими активными ингредиентами или добавками, часто наблюдается, что с течением времени он разлагается. Обычная примесь, образующаяся в результате разложения активного ингредиента, представляющего собой кандесартан, включает кандесартана дезэтил, а также выявляются какие-либо неизвестные примеси.
Аналогично, амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль, который является другим активным ингредиентом, содержащимся в таблетке в соответствии с настоящим изобретением, приводит к образованию продуктов разрушения посредством других активных ингредиентов или добавок, присутствующих в комбинированном составе. Обычная примесь включает примесь амлодипина A (USP), а также обнаруживаются какие-либо неизвестные примеси. Химическое название примеси амлодипин A (USP) представляет собой фумарат 3-этил-5-метил-2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-6-метилпиридин-3,5-дикарбоксилата.
Как правило, комбинированный состав, такой как таблетка в соответствии с настоящим изобретением, характеризуется повышенным количеством примесей, в случае если она хранится в течение длительного времени. Таким образом, стабильность таблеток можно оценивать с помощью определения количества примесей.
Сперва покрытые оболочкой таблетки, полученные в примерах 1-6 и сравнительных примерах 1-5, по отдельности помещали в корпус HDPE/бутылка с крышкой LDPE. Их хранили при условиях 50°C/75% RH (относительная влажность) в течение 6 недель.
После этого двадцать покрытых оболочкой таблеток добавляли в 200 мл колбу, заполненную 20 мл воды, и перемешивали с помощью встряхивания до полного растворения таблеток. Затем к полученному в результате раствору добавляли 95 мл разбавителя A, экстрагировали с помощью обработки ультразвуком периодически встряхивая, перемешивали с 75 мл воды и охлаждали до комнатной температуры. А затем к полученному в результате раствору добавляли разбавитель B с получением 200 мл общего объема раствора. Полученный раствор фильтровали через мембранный фильтр с получением тестового раствора.
По 20 мкл тестового раствора и стандартного раствора подвергали нижеуказанным условиям эксплуатации, и осуществляли жидкостную хроматографию из Общих способов испытания в Корейской фармакопее для расчета площадей пиков AT и AS тестового раствора и стандартного раствора. Из расчета исключали пик растворителя и пики, полученные из добавок бензолсульфоната. Пики, полученные из добавок, исключали из расчета с помощью определения пиков тестового раствора плацебо, полученного без основных ингредиентов.
Примеси, образованные из кандесартана цилексетила, измеряли при длине волны 215 нм, и примеси, образованные из амлодипина безилата, измеряли при длине волны 238 нм. Какие-либо неизвестные примеси измеряли при значениях длины волны, составляющих соответственно 215 нм и 238 нм.
● Условия эксплуатации:
- детектор: фотометр ультрафиолетового (UV) поглощения (длина волны измерения: 215 нм и 238 нм);
- колонка: Waters Symmetry C8 (4,6 × 250 мм, 5 мкм);
- температура колонки: 30°C;
- подвижная фаза A: 4 мл триэтиламина добавляли к 1000 мл воды, затем доводили значение pH до 3,0 с помощью фосфорной кислоты;
- подвижная фаза B: смешанный раствор метанола и ацетонитрила (10:90);
- разбавитель A: смешанный раствор метанола и ацетонитрила (5:45);
- разбавитель B: смешанный раствор метанола, ацетонитрила и воды (5:45:50);
- скорость потока: 1,0 мл/мин.
В таблице 3 ниже показан градиент подвижной фазы A и подвижной фазы B с течением времени. Измерение площадей пиков проводили через 36 мин.
[Таблица 3]
| Время (мин.) | Подвижная фаза A (%, об./об.) | Подвижная фаза B (%, об./об.) |
| 0-3 | 65 | 35 |
| 3-18 | 65 → 20 | 35 → 80 |
| 18-23 | 20 | 80 |
| 23-28 | 20 → 5 | 80 → 95 |
| 28-36 | 5 | 95 |
| 36-37 | 5 → 65 | 95 → 35 |
| 37-47 | 65 | 35 |
В таблице 4 ниже показано количество известных и/или неизвестных примесей, образовавшихся из кандесартана в виде относительного весового соотношения, исходя из 100% содержания кандесартана. В качестве известной примеси, образовавшейся из кандесартана, иллюстративно показан только кандесартана дезэтил.
[Таблица 4]
| Условие | Иллюстративная известная примесь, образовавшаяся из кандесартана: кандесартана дезэтил ※ Критерий приемлемости: не более 2,0% |
Общее содержание примесей, образовавшихся из кандесартана (в том числе как известные, так и неизвестные примеси) ※ Критерий приемлемости: не более 4,7% |
|
| Прим. 1 | В начале теста | 0,20 | 0,55 |
| После хранения при 50°C/75% RH в течение 6 недель | 0,58 | 1,76 | |
| Прим. 2 | В начале теста | 0,19 | 0,57 |
| После хранения при 50°C/75% RH в течение 6 недель | 0,60 | 1,71 | |
| Прим. 3 | В начале теста | 0,18 | 0,56 |
| После хранения при 50°C/75% RH в течение 6 недель | 0,55 | 1,70 | |
| Прим. 4 | В начале теста | 0,18 | 0,58 |
| После хранения при 50°C/75% RH в течение 6 недель | 0,57 | 1,72 | |
| Прим. 5 | В начале теста | 0,20 | 0,54 |
| После хранения при 50°C/75% RH в течение 6 недель | 0,75 | 2,22 | |
| Прим. 6 | В начале теста | 0,21 | 0,56 |
| После хранения при 50°C/75% RH в течение 6 недель | 0,80 | 2,31 | |
| Сравн. прим. 1 | В начале теста | 0,21 | 0,60 |
| После хранения при 50°C/75% RH в течение 6 недель | 1,24 | 3,41 | |
| Сравн. прим. 2 | В начале теста | 0,21 | 0,61 |
| После хранения при 50°C/75% RH в течение 6 недель | 3,15 | 4,56 | |
| Сравн. прим. 3 | В начале теста | 0,21 | 0,66 |
| После хранения при 50°C/75% RH в течение 6 недель | 2,12 | 3,78 | |
| Сравн. прим. 4 | В начале теста | 0,22 | 0,58 |
| После хранения при 50°C/75% RH в течение 6 недель | 2,27 | 4,97 | |
| Сравн. прим. 5 | В начале теста | 0,24 | 0,67 |
| После хранения при 50°C/75% RH в течение 6 недель | 3,38 | 5,23 |
Как показано в таблице 4, в случае если таблетки из сравнительных примеров 2, 3, 4 и 5 хранили при условиях 50°C/75% RH в течение 6 недель, – количество известных и/или неизвестных примесей, образовавшихся из кандесартана, превышало критерии приемлемости. В таблетке из сравнительного примера 1 наблюдали, что количество известных и/или неизвестных примесей, образовавшихся из кандесартана, соответствовало критериям приемлемости, однако было относительно выше, чем количество в таблетке из примеров 1-6.
Напротив, количество известных и/или неизвестных примесей, образовавшихся из кандесартана, во всех таблетках из примеров 1-6 соответствовало критериям приемлемости. В частности, в двухслойной таблетке из примеров 1-4, которые получали с помощью внегранулярного смешивания, количество примесей, образовавшихся из активного ингредиента, представляющего собой кандесартан, являлось весьма низким.
Это означает, что кандесартан или кандесартана цилексетил среди активных ингредиентов, содержащихся в комбинированном составе таблетки в соответствии с настоящим изобретением, характеризуется стабильностью, значительно улучшенной с помощью конкретного типа солюбилизатора. Соответственно, хотя таблетку в соответствии с настоящим изобретением хранят в течение 6 недель, ее можно применять при сохранении ее эффективности в неизменном виде, поскольку кандесартан или кандесартана цилексетил почти не разлагаются с течением времени.
В таблице 5 ниже показано общее количество неизвестных примесей, образовавшихся из комбинированного состава, содержащего кандесартан и амлодипин, в виде относительного весового соотношения, исходя из содержания комбинированного состава.
[Таблица 5]
| Условия | Неизвестные примеси, образовавшиеся из комбинированного состава кандесартана и амлодипина ※ Критерий приемлемости: не более 0,2% |
|
| Прим. 1 | В начале теста | 0,03 |
| После хранения при 50°C/75% RH в течение 6 недель | 0,10 | |
| Прим. 2 | В начале теста | 0,03 |
| После хранения при 50°C/75% RH в течение 6 недель | 0,11 | |
| Прим. 3 | В начале теста | 0,03 |
| После хранения при 50°C/75% RH в течение 6 недель | 0,10 | |
| Прим. 4 | В начале теста | 0,03 |
| После хранения при 50°C/75% RH в течение 6 недель | 0,10 | |
| Прим. 5 | В начале теста | 0,03 |
| После хранения при 50°C/75% RH в течение 6 недель | 0,19 | |
| Прим. 6 | В начале теста | 0,03 |
| После хранения при 50°C/75% RH в течение 6 недель | 0,18 | |
| Сравн. прим. 1 | В начале теста | 0,03 |
| После хранения при 50°C/75% RH в течение 6 недель | 0,20 | |
| Сравн. прим. 2 | В начале теста | 0,02 |
| После хранения при 50°C/75% RH в течение 6 недель | 0,23 | |
| Сравн. прим. 3 | В начале теста | 0,12 |
| После хранения при 50°C/75% RH в течение 6 недель | 0,50 | |
| Сравн. прим. 4 | В начале теста | 0,02 |
| После хранения при 50°C/75% RH в течение 6 недель | 0,25 | |
| Сравн. прим. 5 | В начале теста | 0,02 |
| После хранения при 50°C/75% RH в течение 6 недель | 0,24 |
Как показано в таблице 5, в случае если таблетки из сравнительных примеров 1-5 хранили в условиях 50°C/75% RH в течение 6 недель, наблюдалось, что общее количество неизвестных примесей, образовавшихся из комбинированного состава, содержащего кандесартан и амлодипин, превышало критерий приемлемости.
Напротив, все таблетки из примеров 1-6 соответствовали критерию приемлемости. В частности, в двухслойных таблетках из примеров 1-4, которые получали с помощью внегранулярного смешивания, общее количество неизвестных примесей являлось весьма низким.
Это означает, что в случае если макрогол-15-гидроксистеарат применяют в качестве конкретного типа солюбилизатора, – стабильность двух активных ингредиентов, содержащихся в комбинированном составе таблетки в соответствии с настоящим изобретением, является значительно улучшенной. Соответственно, хотя таблетку в соответствии с настоящим изобретением хранят в течение 6 недель, ее можно применять при сохранении ее эффективности в неизменном виде, поскольку все активные ингредиенты почти не разлагаются с течением времени.
Экспериментальный пример 2. Тест на долговременную стабильность
Покрытые оболочкой таблетки, полученные в примере 1, помещали в корпус HDPE/бутылку с крышкой LDPE и хранили при первом варианте условий с 25°C/60% RH в течение 12 месяцев. Параллельно с этим их независимо хранили при втором варианте условий с 40°C/70% RH в течение 6 месяцев. После этого количество примесей измеряли с помощью того же способа, что в экспериментальном примере 1. Результаты этого показаны в таблицах 6-8 ниже.
[Таблица 6]
| Условия | Иллюстративная известная примесь, образовавшаяся из кандесартана: кандесартана дезэтил ※ Критерий приемлемости: не более 2,0% |
Общее содержание примесей, образовавшихся из кандесартана (в том числе как известные, так и неизвестные примеси) ※ Критерий приемлемости: не более 4,7% |
|
| Прим. 1 | В начале теста | 0,20 | 0,55 |
| После хранения при 25°C/60% RH в течение 12 месяцев | 0,38 | 0,80 | |
| После хранения при 40°C/70% RH в течение 6 месяцев | 0,70 | 1,69 |
[Таблица 7]
| Условия | Иллюстративная известная примесь, образовавшаяся из амлодипина: примесь амлодипина A (USP) ※ Критерий приемлемости: не более 0,5% |
Общее содержание примесей, образовавшихся из амлодипина (в том числе как известные, так и неизвестные примеси) ※ Критерий приемлемости: не более 0,7% |
|
| Прим. 1 | В начале теста | 0,09 | 0,15 |
| После хранения при 25°C/60% RH в течение 12 месяцев | 0,08 | 0,24 | |
| После хранения при 40°C/70% RH в течение 6 месяцев | 0,21 | 0,40 |
[Таблица 8]
| Условия | Неизвестные примеси, образовавшиеся из комбинированного состава кандесартана и амлодипина ※ Критерий приемлемости: не более 0,2% |
|
| Прим. 1 | В начале теста | 0,03 |
| После хранения при 25°C/60% RH в течение 12 месяцев | 0,05 | |
| После хранения при 40°C/70% RH в течение 6 месяцев | 0,10 |
Как показано в таблицах 6-8, таблетка в соответствии с настоящим изобретением характеризуется количеством примесей, намного меньшим, чем таковое согласно критериям приемлемости, в случае хранения при 25°C/60% RH в течение 12 месяцев, а также в случае хранения при 40°C/70% RH в течение 6 месяцев.
Следовательно, конкретный солюбилизатор, применяемый в таблетке по настоящему изобретению, макрогол-15-гидроксистеарат, ингибирует разложение двух активных ингредиентов, содержащихся в комбинированном составе, минимизирует образование примесей и значительно улучшает стабильность при хранении, несмотря на то, что таблетка хранится в течение длительного времени.
Экспериментальный пример 3. Тест на растворимость
Покрытые оболочкой таблетки, полученные в примерах 1-6 и сравнительных примерах 1-5, оценивали с помощью теста на растворимость в соответствии со способом с использованием лопастной мешалки в Корейской фармакопее при 37,0±0,5°C и 75 об/мин с использованием 900 мл 0,35% фосфатного буфера (pH 6,5), содержащего полисорбат 20.
Брали 10 мл среды для растворения, а затем фильтровали через мембранный фильтр с получением тестового раствора. Тестировали соответственно шесть таблеток из примеров и сравнительных примеров, и в таблице 9 ниже показаны среднее значение, минимальное значение и максимальное значение скорости растворения (%).
● Условия эксплуатации:
- детектор: фотометр ультрафиолетового (UV) поглощения (длина волны измерения: 238 нм);
- колонка: Waters Symmetry C18 (3,9 × 150 мм, 5 мкм);
- температура колонки: 30°C;
- фосфатный буфер (pH 6,5): добавляли 17,3 мл 0,5 моль/л раствора гидрофосфата натрия и воды к раствору дигидрофосфата натрия 24 мл 1 моль/л с получением общего объема 1000 мл. Его pH доводили до 6,45-6,55 добавлением гидроксида натрия или фосфорной кислоты;
- подвижная фаза: растворяли 1,42 г безводного гидрофосфата динатрия в 1000 мл воды, а затем pH доводили до 6,0 с помощью добавления разбавленной фосфорной кислоты. После этого добавляли 4,32 г 1-октансульфоната натрия. Добавляли 500 мл перемешанного раствора ацетонитрила и метанола (900:100) к 500 мл полученного раствора, а затем фильтровали;
- разбавитель: перемешанный раствор метанола, ацетонитрила и воды (5:55:40);
- скорость потока: 1,0 мл/мин.;
- временной интервал измерения площади пиков: 10 мин.
[Таблица 9]
| Скорость растворения кандесартана через 15 минут (%) | |||
| Средняя | Мин. | Макс. | |
| Прим. 1 | 78,4 | 76,2 | 80,8 |
| Прим. 2 | 80,1 | 76,5 | 83,1 |
| Прим. 3 | 81,0 | 77,1 | 82,1 |
| Прим. 4 | 80,8 | 78,2 | 82,9 |
| Прим. 5 | 75,0 | 72,7 | 78,6 |
| Прим. 6 | 79,1 | 75,4 | 81,2 |
| Сравн. прим. 1 | 68,4 | 67,1 | 69,2 |
| Сравн. прим. 2 | 58,0 | 55,2 | 59,8 |
| Сравн. прим. 3 | 60,8 | 55,6 | 65,0 |
| Сравн. прим. 4 | 56,0 | 49,1 | 66,2 |
| Сравн. прим. 5 | 35,2 | 30,7 | 37,7 |
Как показано в таблице 9, скорость растворения активного ингредиента, представляющего собой кандесартан, значительно увеличивалась при применении макрогол-15-гидроксистеарата в качестве солюбилизатора по сравнению с различными типами солюбилизаторов, применяемых в том же количестве или в случае отсутствия применения какого-либо солюбилизатора.
Это означает, что хотя водорастворимость и биологическая доступность активного ингредиента, представляющего собой кандесартан, являются низкими, – его способность к растворению из таблетки в GI-тракте улучшается в таблетке в соответствии с настоящим изобретением. Соответственно, посредством таблетки поддерживается уровень содержания лекарственного средства в крови на постоянном уровне и достижение эффекта лечения гипертензии на требуемом уровне.
Экспериментальный пример 4
Влияние сахарного спирта(-ов) в таблетке оценивали с помощью анализа скорости растворения, твердости, пригодности к образованию таблеток и производительности таблетки.
Таблетки из сравнительных примеров 6-11 получали тем же способом, что в примерах 1-6, за исключением того, что в качестве сахарного спирта включали маннит. С целью минимизировать экспериментальную ошибку путем применения одинаковых значений общего веса сравнительных примеров 6-11 и соответствующих примеров 1-6, количество микрокристаллической целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы + силикатированной микрокристаллической целлюлозы уменьшали на количество маннита, дополнительно добавленного в сравнительных примерах 6-11.
В таблице 10 ниже показаны композиция и вес таблеток, полученных в примерах 6-11. В таблице 10 «Сравн. прим.» расшифровывается как «Сравнительный пример». Продукт, полученный соответственно в сравн. прим. 6, 7, 8, 9 и 11, представляет собой двухслойную таблетку, при этом продукт, полученный в сравн. прим. 10, представляет собой однослойную таблетку. В таблице 10 «Часть, образованная после внегранулярного смешивания» означает часть, образованную на внешней поверхности гранулы путем смешивания дополнительных материалов после грануляции.
Таблица 10
| Композиция | Вес (г) | |||||
| Сравн. прим. 6 | Сравн. прим. 7 | Сравн. прим. 8 | Сравн. прим. 9 | Сравн. прим. 10 | Сравн. прим. 11 | |
| Гранулярная часть в первом слое двухслойной таблетки | ||||||
| Кандесартана цилексетил | 16,00 | 16,00 | 8,00 | 8,00 | - | 16,00 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 13,00 | 13,00 | 6,50 | 6,50 | - | 13,00 |
| Прежелатинизированный крахмал | 10,00 | 10,00 | 5,00 | 5,00 | - | 10,00 |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 6,00 | 6,00 | 3,00 | 3,00 | - | 6,00 |
| Макрогол-15-гидроксистеарат | 3,00 | 3,00 | 1,50 | 1,50 | - | 3,00 |
| Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза | - | - | - | - | - | 16,00 |
| Маннит | 52,00 | 52,00 | 26,00 | 26,00 | - | 115,00 |
| Часть, образованная после внегранулярного смешивания в первом слое двухслойной таблетки | ||||||
| Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза | 16,00 | 16,00 | 8,00 | 8,00 | - | - |
| Стеарат магния | 1,00 | 1,00 | 0,50 | 0,50 | - | 1,00 |
| Маннит | 63,00 | 63,00 | 31,50 | 31,50 | - | - |
| Гранулярная часть во втором слое двухслойной таблетки | ||||||
| Амлодипина безилат | 13,87 | 6,935 | 6,935 | 3,468 | - | 13,87 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 14,00 | 7,00 | 7,00 | 8,00 | - | 27,00 |
| Прежелатинизированный крахмал | 10,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | - | 25,00 |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 5,00 | 2,50 | 2,50 | 2,50 | - | 5,00 |
| Маннит | 57,13 | 28,565 | 28,565 | 31,032 | - | 108,13 |
| Часть, образованная после внегранулярного смешивания во втором слое двухслойной таблетки | ||||||
| Микрокристаллическая целлюлоза | 13,00 | 6,50 | 6,50 | 6,50 | - | - |
| Прежелатинизированный крахмал | 15,00 | 7,50 | 7,50 | 7,50 | - | - |
| Стеарат магния | 1,00 | 0,50 | 0,50 | 0,50 | - | 1,00 |
| Маннит | 51,00 | 25,50 | 25,50 | 25,50 | - | - |
| Часть с первыми гранулами в однослойной таблетке | ||||||
| Кандесартана цилексетил | - | - | - | - | 16,00 | - |
| Микрокристаллическая целлюлоза | - | - | - | - | 13,00 | - |
| Прежелатинизированный крахмал | - | - | - | - | 10,00 | - |
| Гидроксипропилцеллюлоза | - | - | - | - | 6,00 | - |
| Макрогол-15-гидроксистеарат | - | - | - | - | 3,00 | - |
| Маннит | - | - | - | - | 52,00 | - |
| Часть со вторыми гранулами в однослойной таблетке | ||||||
| Амлодипина безилат | - | - | - | - | 13,87 | - |
| Микрокристаллическая целлюлоза | - | - | - | - | 14,00 | - |
| Прежелатинизированный крахмал | - | - | - | - | 10,00 | - |
| Гидроксипропилцеллюлоза | - | - | - | - | 5,00 | - |
| Маннит | - | - | - | - | 57,13 | - |
| Часть, образованная после внегранулярного смешивания в однослойной таблетке | ||||||
| Микрокристаллическая целлюлоза | - | - | - | - | 13,00 | - |
| Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза | - | - | - | - | 16,00 | - |
| Прежелатинизированный крахмал | - | - | - | - | 15,00 | - |
| Стеарат магния | - | - | - | - | 2,00 | - |
| Маннит | - | - | - | - | 114,00 | - |
| Часть с покрытием | ||||||
| OPADRY | 10,00 | 7,50 | 5,00 | 5,00 | 10,00 | 10,00 |
| Общий вес | 370,0 | 277,5 | 185,0 | 185,0 | 370,0 | 370,0 |
Скорости растворения активного ингредиента, представляющего собой кандесартан, определяли, как в экспериментальном примере 3, на покрытых оболочкой таблетках, полученных в примерах 1-6 и сравнительных примерах 6-11. Тестировали соответственно шесть таблеток из примеров и сравнительных примеров, и в таблице 11 ниже показаны среднее значение, минимальное значение и максимальное значение скорости растворения (%).
Таблица 11
| Скорость растворения кандесартана через 15 минут (%) | |||||||
| Средняя | Мин. | Макс. | Средняя | Мин. | Макс. | ||
| Прим. 1 | 78,4 | 76,2 | 80,8 | Сравн. прим. 6 | 59,7 | 55,0 | 63,9 |
| Прим. 2 | 80,1 | 76,5 | 83,1 | Сравн. прим. 7 | 52,6 | 48,7 | 54,6 |
| Прим. 3 | 81,0 | 77,1 | 82,1 | Сравн. прим. 8 | 60,8 | 55,8 | 65,4 |
| Прим. 4 | 80,8 | 78,2 | 82,9 | Сравн. прим. 9 | 51,0 | 47,7 | 53,3 |
| Прим. 5 | 75,0 | 72,7 | 78,6 | Сравн. прим. 10 | 50,7 | 48,6 | 53,0 |
| Прим. 6 | 79,1 | 75,4 | 81,2 | Сравн. прим. 11 | 50,6 | 47,9 | 53,1 |
Как показано в таблице 11, скорость растворения активного ингредиента, представляющего собой кандесартан, в таблетке, содержащей сахарный спирт, такой как маннит (сравнительные примеры 6-11), была приблизительно на 20-30% ниже, чем скорость растворения в таблетке, не содержащей какого-либо сахарного спирта (примеры 1-6).
Затем измеряли твердость покрытых оболочкой таблеток, полученных соответственно в примерах 1-6 и сравнительных примерах 6-11, и результаты показаны в таблице 12.
Таблица 12
| Твердость | |||
| Прим. 1 | 18-19 кгс | Сравн. прим. 6 | 12-13 кгс |
| Прим. 2 | 16-17 кгс | Сравн. прим. 7 | 9-10 кгс |
| Прим. 3 | 15-16 кгс | Сравн. прим. 8 | 10-11 кгс |
| Прим. 4 | 16-17 кгс | Сравн. прим. 9 | 9-10 кгс |
| Прим. 5 | 15-16 кгс | Сравн. прим. 10 | 12-13 кгс |
| Прим. 6 | 16-17 кгс | Сравн. прим. 11 | 12-13 кгс |
Как показано в таблице 12, твердость таблеток, содержащих сахарный спирт, такой как маннит (сравнительные примеры 6-11), была приблизительно на 20-40% ниже, чем твердость таблеток, не содержащих какого-либо сахарного спирта (примеры 1-6). Если таблетки не обладают достаточной твердостью, то увеличиваются истираемость и возможность возникновения дефектов покрытия в способе их изготовления, в частности в способе нанесения на них покрытия. Это означает, что нельзя обеспечить однородного качества таблеток, и при этом производительность не является хорошей.
Следовательно, если сахарный спирт содержится в таблетке по настоящему изобретению с применением макрогол-15-гидроксистеарата в качестве солюбилизатора, то снижается скорость растворения активного ингредиента, представляющего собой кандесартан или кандесартана цилексетил, и твердость таблетки, и таким образом это является недостатком с точки зрения пригодности к образованию таблеток и производительности. Следовательно, предпочтительно, чтобы в таблетке по настоящему изобретению не содержалось какого-либо сахарного спирта.
Экспериментальный пример 5. Исследование безопасности
Исследование проводили для оценки безопасности применения комбинированного состава по настоящему изобретению у человека.
Получали комбинированный состав по настоящему изобретению, содержащий 16 мг кандесартана цилексетила и 10 мг амлодипина, и содержащий макрогол-15-гидроксистеарат в качестве солюбилизатора. Однократную дозу полученной таблетки вводили перорально 46 здоровым взрослым мужчинам в возрасте 19-45 лет.
В результате наблюдались нежелательные явления, такие как головокружение, имевшее место у некоторых субъектов, однако серьезной нежелательной реакции на лекарственное средство, которое было клинически значимым, не наблюдалось. Это означает, что комбинированный состав в соответствии с настоящим изобретением является безопасным для людей.
1. Таблетка, содержащая кандесартан или кандесартана цилексетил в качестве первого активного ингредиента и амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве второго активного ингредиента, отличающаяся тем, что она содержит макрогол-15-гидроксистеарат в качестве солюбилизатора.
2. Таблетка по п. 1, где первый активный ингредиент представляет собой кандесартана цилексетил.
3. Таблетка по п. 1, где она не содержит какого-либо сахарного спирта.
4. Таблетка по п. 1, где весовое соотношение кандесартана или кандесартана цилексетила и макрогол-15-гидроксистеарата составляет от 1:0,03 до 1:2.
5. Таблетка по п. 1, где она представляет собой однослойную таблетку, многослойную таблетку или ядросодержащую таблетку.
6. Таблетка по п. 5, где многослойная таблетка представляет собой двухслойную таблетку.
7. Таблетка по п. 6, где двухслойная таблетка состоит из первого слоя и второго слоя, при этом первый слой содержит кандесартан или кандесартана цилексетил и макрогол-15-гидроксистеарат, и второй слой содержит амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Таблетка по п. 1, где период ее хранения составляет от 6 недель до 3 лет.
