5-замещённые-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4-(3н)-оны и способ их получения




Владельцы патента RU 2738605:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к 5-замещенным-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3H)-онам общей формулы I, где: R=CH3; R=C4H9; R=C6H5. Также изобретение относится способу получения 5-замещенных-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3H)-онов общей формулы I, путем взаимодействия N-фенилбензолкарбоксимидамида с соответствующим замещенным пропандиоилдихлоридом, выбранным из группы: 2-метилпропандиоилдихлорида, 2- бутилпропандиоилдихлорида, 2-фенилпропандиоилдихлорида, в мольном соотношении 1:1,3 в среде абсолютного о-ксилола, затем реакционную массу нагревают и выдерживают при температуре 144°С до прекращения выделения соляной кислоты, о-ксилол отгоняют, а целевой продукт выделяют из твердого остатка методом кислотно-основного переосаждения. Соединения по изобретению предназначены для применения в медицине в качестве антифунгальных средств. 2 н.п. ф-лы, 2 табл, 4 пр.

 

Изобретение относится к новым 5-замещенным-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-онам общей формулы I, которые могут найти применение в медицине, например, в качестве антифунгальных средств. Изобретение также относится к их способу получения.

где:

R=СН3 (I а - 6-гидрокси-5-метил-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он);

R=C4H9(I б - 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он);

R=С6Н5 (I в - 6-гидрокси-2,3,5-трифенилпиримидин-4(3Н)-он).

Описан 6-гидрокси-2,3-дифенил-пиримидин-4(3Н)-он (IV), который был получен взаимодействием N-фенилбензолкарбоксимидамида (II) с малоновым эфиром (III) в среде метанола в присутствии метанолята натрия с добавлением 2-метоксиэтанола. Синтез осуществляется в атмосфере азота при нагревании в течение 18 часов. Затем выделяют продукт путем добавления реакционной массы в воду, с последующим подкислением, экстракцией этилацетатом и отгонкой последнего [WO 089051 US, A01N 43/54 (2006.01) A61K 31/505 (2006.01. N-Substituted Glycine Derivatives: Prolyl Hydroxylase Inhibitors: №050831: priority data. 12.01.2007: filing date. 11.01.2008 / Shaw, Antony, N., Duffy, Kevin, J., Tedesco, Rosanna, Wiggall, Kenneth; applicant Smithkline beecham corporation. - 137 P.].

Из литературы известен [N-(4-гидрокси-6-оксо-1,2-дифенил-1,6-дигидропиримидин-5-ил)карбонил]глицин (VI), полученный в результате взаимодействия 6-гидрокси-2,3-дифенил-пиримидин-4(3Н)-она (IV), этилизоцианатоацетата (V) и диизопропилэтиламина в среде дихлорметана при перемешивании в микроволновом реакторе при температуре 140°С в течение 1 часа [WO 089051 US, A01N 43/54 (2006.01) А61К 31/505 (2006.01). N-Substituted Glycine Derivatives: Prolyl Hydroxylase Inhibitors: №050831: priority data. 12.01.2007 / Shaw, Antony, N., Duffy, Kevin, J., Tedesco, Rosanna, Wiggall, Kenneth; applicant Smithkline beecham corporation. - 137 P.].

Известны 2,5-дизамещенные-6-гидроксипиримидин-4(3H)-оны общей формулы VII.

R1=СН3, R2=Н (2-метил-6-гидроксипиримидин-4(3Н)-он);

R1=СН3, R2=С2Н5 (6-гидрокси-2-метил-5-этилпиримидин-4(3Н)-он);

R1=СН3, R2=С4Н9 (5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3Н)-он);

R1=СН3, R2=С6Н5СН2 (5-бензил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3Н)-он);

R1=СН3, R2=С6Н5 (6-гидрокси-2-метил-5-фенилпиримидин-4(3Н)-он);

R1=С6Н5, R2=Н (6-гидрокси-2-фенилпиримидин-4(3Н)-он);

R1=СН3, R2=СН2=СН (5-винил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3Н)-он);

R1=4-Cl С6Н4, R2=Н (6-гидрокси-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4(3Н)-он);

R1=4-NO2 С6Н4, R2=Н (6-гидрокси-2-(4-нитрофенил)пиримидин-4(3Н)-он);

R1=4-СН3 С6Н4, R2=Н (6-гидрокси-2-(4-толил)пиримидин-4(3Н)-он).

Данные соединения получены путем взаимодействия малонилхлоридов (IX) с незамещенными по атомам азота амидинами (VIII). Реакцию проводят, прикапывая малонилхлорид к суспензии амидина в бензоле при перемешивании с последующим нагреванием, при температуре 50°С в течение 1 часа. Целевые продукты выделяют путем переосаждения [Патент №2604060 РФ, МПК C07D 239/54 (2006.01). Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3Н)-онов: №2015142491: заявл. 06.10.2015: опубл. 10.12.2016 / Потапова А.Э., Куваева Е.В., Яковлев И.П., Федорова Е.В., Семакова Т.Л., Сопова М.В.; заявитель ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России. - 14 с.: ил. - Текст: непосредственный].

В литературе описан 6-гидрокси-3-фенил-2-(фениламино)пиримидин-4(3Н)-он (X) и способ его получения [Skinner, G.S. Condensation of monophenyl- and diphenylguanidine with malonates and α-alkyl-α-carbethoxy-γ-butyrolactones / G.S. Skinner, J.M. Reneberger, H.C. Vogt // Journal of American Chemical Society. - 1957. - Vol. 79. - P. 6207-6209].

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способы получения новых, заявляемых авторами соединений, ни сами структуры.

Задачей предполагаемой группы изобретений является создание новых неописанных в литературе соединений - 5-замещенных-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-онов, которые позволят расширить ассортимент потенциальных антифунгальных средств.

Техническими результатами, на решение которых направлено изобретение, являются получение новых соединений формулы I; разработка простого способа их синтеза с высоким выходом продуктов.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия N-фенилбензолкарбоксимидамида (XI) с замещенными пропандиоилдихлоридами (XII) в мольном соотношении 1:1,3 в среде абсолютного о-ксилола. К суспензии N-фенилбензолкарбоксимидамида медленно прикапывают раствор одного из свежеперегнанных замещенных пропандиоилдихлоридов в абсолютном о-ксилоле при комнатной температуре при перемешивании. После прикапывания всего раствора реакционную массу нагревают и выдерживают при температуре 144°С до прекращения выделения соляной кислоты. Далее, отгоняют о-ксилол. Целевой продукт выделяют из твердого остатка методом кислотно-основного переосаждения.

где: R=СН3(I а - 6-гидрокси-5-метил-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он);

R=C4H9(I б - 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он);

R=С6Н5(1 в - 6-гидрокси-2,3,5-трифенилпиримидин-4(3Н)-он).

Способ получения 5-замещенных-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-онов изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Данные элементного анализа, выход продуктов реакции, температуры плавления и величины Rf приведены в табл. 1, спектральные характеристики полученных соединений приведены в табл. 2.

Пример 1. Получение 6-гидрокси-5-метил-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-она (I а)

В грушевидную колбу емкостью 100 мл загружают 5,88 г (0,03 моль) N-фенилбензолкарбоксимидамида и 20 мл абсолютного о-ксилола, смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки. Затем с помощью капельной воронки прикапывают раствор, состоящий из 6,05 г 2-метилпропандиоилдихлорида (0,039 моль) и 15 мл абсолютного о-ксилола. По завершении прикапывания раствора отсоединяют капельную воронку, извлекают якорь для магнитной мешалки из реакционной массы с помощью специального извлекателя и присоединяют к колбе обратный холодильник. Далее, реакционную смесь кипятят при температуре 144°С в течение 4 часов до прекращения выделения соляной кислоты. Затем реакционную массу охлаждают, отгоняют из нее о-ксилол, который идет на регенерацию. К сухому остатку прибавляют 20 мл 10% раствора натрия гидроксида. Смесь перемешивают в течение 30 минут, затем фильтруют. Фильтрат подкисляют разбавленной соляной кислотой (7%) до рН=4. Формируется осадок целевого продукта. Спустя 20 минут суспензию отфильтровывают. Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 70°С в течение 20 минут. Полученный продукт кремово-белого цвета составляет 5,76 г, 68% от теоретического из расчета на N-фенилбензолкарбоксимидамид. Температура плавления 253-255°С. Хроматографическая однородность полученного продукта подтверждалась хроматографированием его в 96% этаноле в системе - метанол: дихлорметан (1:9). Rf=0,66. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C17H14N2O2. Найдено %: С - 73,34, Н - 5,09, N - 10,07, О - 11,50. Вычислено %: С -73,36, Н - 5,08, N - 10,06,0 - 11,50.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н, ЯМР С13 и масс-спектрометрией.

Спектр ЯМР Н1 полученного соединения в ДМСО-d6 характеризуется наличием резонансных сигналов протонов бензольных колец (7.20-7.31 м.д.), сигнала протонов группы СН3 при 1.88 м.д. и сигнала в области 11.49 м.д., соответствующего протонам ОН группы.

В спектре ЯМР С13 полученного соединения помимо сигналов атомов углерода бензольных колец в области 128.01-138.34 м.д. и сигнала метальной группы 8.96 м.д. в слабом поле при 164.46 м.д. и 164.01 м.д. наблюдаются сигналы атомов углерода -С=O и -С-ОН соответственно, а также сигналы атомов углерода С2 - 156.80 м.д. и С5 - 96.41 м.д.

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=278).

Пример 2. Получение 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-она(1б)

В грушевидную колбу емкостью 100 мл загружают 5,88 г (0,03 моль) N-фенилбензолкарбоксимидамида и 20 мл абсолютного о-ксилола, смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки. Затем с помощью капельной воронки прикапывают раствор, состоящий из 7,68 г 2-бутилпропандиоилдихлорида (0,039 моль) и 15 мл абсолютного о-ксилола. По завершении прикапывания раствора отсоединяют капельную воронку, извлекают якорь для магнитной мешалки из реакционной массы с помощью специального извлекателя и присоединяют к колбе обратный холодильник. Далее, реакционную смесь кипятят при температуре 144°С в течение 4 часов до прекращения выделения соляной кислоты. Затем реакционную массу охлаждают, отгоняют из нее о-ксилол, который идет на регенерацию. К сухому остатку прибавляют 20 мл 10% раствора натрия гидроксида. Смесь перемешивают в течение 30 минут, затем фильтруют. Фильтрат подкисляют разбавленной соляной кислотой (7%) до рН=4. Формируется осадок целевого продукта. Спустя 20 минут суспензию отфильтровывают. Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 70°С в течение 20 минут. Выделенный продукт кремового цвета составляет 6,34 г, 66% от теоретического из расчета на N-фенилбензолкарбоксимидамид. Температура плавления 230-232°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием его в 96% этаноле в системе метанол: дихлорметан (1:9). Rf=0,73. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C20H20N2O2. Найдено %: С - 74,96, Н - 6,30, N - 8,75, О - 9,99. Вычислено %: С - 74,97, Н - 6,30, N - 8,75, О -9,98.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н, ЯМР С13 и масс-спектрометрией.

Спектр ЯМР Н1 полученного соединения в ДМСО-d6 характеризуется наличием резонансных сигналов протонов бензольных колец (7.06-7.61 м.д.), сигнала протонов группы СН3 при 0.91 м.д., сигналы протонов трех метиленовых групп СН2 в области 1.33-2.38 м.д. и сигнала в области 11.40 м.д., соответствующего протонам ОН группы.

В спектре ЯМР С13 полученного соединения помимо сигналов атомов углерода бензольных колец в области 128.01-138.33 м.д., сигнала метальной группы 14.40 м.д. и сигналов метиленовых групп 22.77-30.27 м.д. в слабом поле при 164.43 м.д. и 163.74 м.д. наблюдаются сигналы атомов углерода -С=O и -С-ОН соответственно, а также сигналы атомов углерода С2 - 156.97 м.д. и С5 - 101.13 м.д.

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=320).

Пример 3. Получение 6-гидрокси-2,3,5-трифенилпиримидин-4(3H)-она (I в)

В грушевидную колбу емкостью 100 мл загружают 5,88 г (0,03 моль) N-фенилбензолкарбоксимидамида и 20 мл абсолютного о-ксилола, смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки. Затем с помощью капельной воронки прикапывают раствор, состоящий из 8,46 г 2-фенилпропандиоилдихлорида (0,039 моль) и 15 мл абсолютного о-ксилола. По завершении прикапывания раствора отсоединяют капельную воронку, извлекают якорь для магнитной мешалки из реакционной массы с помощью специального извлекателя и присоединяют к колбе обратный холодильник. Далее, реакционную смесь кипятят при температуре 144°С в течение 4 часов до прекращения выделения соляной кислоты. Затем реакционную массу охлаждают, отгоняют из нее о-ксилол, который идет на регенерацию. К сухому остатку прибавляют 20 мл 10% раствора натрия гидроксида. Смесь перемешивают в течение 30 минут, затем фильтруют. Фильтрат подкисляют разбавленной соляной кислотой (7%) до рН=4. Формируется осадок целевого продукта. Спустя 20 минут суспензию отфильтровывают. Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 70°С в течение 20 минут. Выделенный продукт кремово-желтого цвета составляет 7,35 г, 72% от теоретического из расчета на N-фенилбензолкарбоксимидамид. Температура плавления 190-192°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием его в 96% этаноле в системе - метанол: дихлорметан (1:9). Rf=0,69. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C22H16N2O2. Найдено %: С - 77,60, Н - 4,70, N - 8,23, О - 9,40. Вычислено %: С - 77,63, Н - 4,74, N - 8,23,0 - 9,40.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР Н1, ЯМР С13 и масс-спектрометрией.

Спектр ЯМР Н1 полученного соединения в ДМСО-d6 характеризуется наличием резонансных сигналов протонов бензольных колец (6.94-7.96 м.д.) и сигнала в области 11.86 м.д., соответствующего протонам ОН группы.

В спектре ЯМР С13 полученного соединения помимо сигналов атомов углерода бензольных колец в области 127.30-130.58 м.д. в слабом поле при 161.23 м.д. и 160.40 м.д. наблюдаются сигналы атомов углерода -С=O и -С-ОН соответственно, а также сигналы атомов углерода С2 - 140.40 м.д. и С5 - 98.43 м.д.

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=340).

Пример 4. Соединения формулы I (I а, I б, I в) обладают антифунгальной активностью в отношении Candida tropicalis

Определение минимально ингибирующих концентраций (МИК) проводили методом серийных разведений. Тест-культуру Candida tropicalis выращивали на среде Сабуро. Предварительно соединения были растворены в растворителе ДМСО, который разрешен к применению в медицинской практике. Затем полученные растворы переносили в первые пробирки в объеме 1,0 мл, перемешивали и проводили дальнейшие двукратные разведения во всех пробирках ряда. Из последних пробирок удаляли 1,0 мл полученной смеси. Взвесь готовили путем разведения до 1×106 клеток в 1,0 мл. Микробная нагрузка при этом составляла 1×105 кл/мл. Посевы термостатировали в условиях, соответствующих выбранной культуре. По окончании времени выдержки учитывали результаты. Все операции проводились в стерильных условиях с использованием предварительно простерилизованных инструментов. Проводилась трехразовая повторность экспериментов. В качестве препарата сравнения был выбран флуконазол, который широко используется в медицинской практике.

Полученные данные свидетельствуют о том, что соединения I (а, б) находятся на уровне с препаратом сравнения (МИК 2 мкг/мл), а соединение I (в) несколько превосходит его по активности (МИК 2,3 мкг/мл).

1. 5-Замещенные-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3H)-оны общей формулы I,

где:

R=CH3 (I а - 6-гидрокси-5-метил-2,3-дифенилпиримидин-4(3H)-он);

R=C4H9 (I б - 5-бутил-6-гидрокси-2,3-Дифенилпиримидин-4(3H)-он);

R=C6H5 (I в - 6-гидрокси-2,3,5-трифенилпиримидин-4(3H)-он).

2. Способ получения 5-замещенных-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3H)-онов общей формулы I,

где:

R=CH3 (I а - 6-гидрокси-5-метил-2,3-дифенилпиримидин-4(3H)-он);

R=C4H9 (I б - 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3H)-он);

R=C6H5 (I в - 6-гидрокси-2,3,5-трифенилпиримидин-4(3H)-он), - путем взаимодействия N-фенилбензолкарбоксимидамида с соответствующим замещенным пропандиоилдихлоридом, выбранным из группы: 2-метилпропандиоилдихлорида, 2-бутилпропандиоилдихлорида, 2-фенилпропандиоилдихлорида, - в мольном соотношении 1:1,3 в среде абсолютного о-ксилола, затем реакционную массу нагревают и выдерживают при температуре 144°С до прекращения выделения соляной кислоты, о-ксилол отгоняют, а целевой продукт выделяют из твердого остатка методом кислотно-основного переосаждения.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к способу получения соединений из класса гетероциклических систем - 5-замещенным-6-гидрокси-2,3-дифенил пиримидин-4(3Н)-онам общей формулы I, где R представляет CH3; C4H9 или С6Н5.

Изобретение относится к улучшенному способу получения 1-(w-гидроксиалкил)урацилов, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности в качестве полупродуктов в синтезе лекарственных соединений.

Изобретение относится к новой кристаллической форме (R)-N-(1-(3-(циклопентилокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)метокси)пропан-1-сульфаниламида общей формулы (1).

Изобретение относится к новому соединению формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора активности тирозинкиназы Брутона (Btk или BTK) или Янус-киназы (JAK), и могут найти применение для лечения рака, выбранного из саркомы, плоскоклеточного рака, фибросаркомы, рака шейки матки, рака желудка, рака кожи, лейкоза, лимфомы, рака легких, немелкоклеточного рака легкого, рака толстой кишки, рака ЦНС, меланомы, рака яичников, рака почки, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака печени, рака головы и шеи и рака поджелудочной железы.

Изобретение относится к новому водорастворимому соединению - 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-оляту натрия формулы I, которое может быть использовано в качестве нейрореабилитационного средства при черепно-мозговой травме.

Изобретение относится к новому производному сульфонамида общей формулы (1) и его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают ингибирующим действием в отношении α4-интегрина с высокой селективностью при слабом воздействии на α4β1 и сильном воздействии на α4β7.

Изобретение относится к новому способу получения N1-замещенных производных урацила, которые обладают широким спектром биологической активности, и могут, например, найти применение в качестве противоопухолевого средства.

Изобретение относится к новому соединение, а именно 1,3-бис(4-метоксибензоил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диону, соответствующему структурной формуле (I), указанной ниже. Соединения обладают разрывающей поперечные сшивки гликированных белков активностью и могут найти применение при лечении диабета и болезней, связанным со старением и нейродегенеративной амилоидной болезнью, такой как болезнь Альцгеймера.

Изобретение относится к новым производным 5-аминоурацила, содержащим в положении N1 4-(фенокси)бензильный или ω-(фенокси)алкильный заместитель, соответствующим общей структурной формуле (I).

Изобретение относится к соединению формулы 1, где R означает водород или C1-4-алкильную группу; R1 означает группу, выбираемую из группы, состоящей из структур, представленных формулами (Iа), где R2 означает водород или C1-4-алкильную группу; R3 означает водород, галоген, CF3, CN или C1-4-алкил и R4 означает водород, галоген или C1-4-алкил; а=0, 1 или 2; b=0, 1, 2 или 3; с=1, 2 или 3 и Ra, Rb, Rc и Rd означают, независимо друг от друга, Н или C1-4-алкил; X означает С2-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий двойную связь или тройную связь или гетероатом, выбираемый из О и S, или -СН(СН2)СН-; Y означает водород, галоген, C1-4-алкил, C1-4-алкокси или C1-4-гидроксиалкил; Z означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий одну двойную связь и/или один гетероатом, выбираемый из О, S, N и N(СН3), или означает C2-4-алифатический углеводородный мостик, конденсированный с С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей, или с фенильным кольцом, или означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, замещенный спиро-С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей; или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли стереоизомера.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2020-03-06 2020-12-14T17:20:52
Наверх