Мягкие желатиновые капсулы с рн-независимым высвобождением

Авторы патента:

МАРКЬОРРИ Маурицио (CH)

КАРУЧЧИ Симон (CH)

ФОССАТИ Тициано (CH)

ПОНТИДЖА Марко (CH)

A61K9/48 - препараты в капсулах, например из желатина, шоколада

A61K47/36 - полисахариды; их производные

A61K47/10 - спирты; фенолы; их соли

Владельцы патента RU 2738933:

АЛЬТЕРГОН С.А. (CH)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к мягкой желатиновой капсуле. Мягкая желатиновая капсула, содержащая оболочку и наполнитель, причем наполнитель содержит диспергированный или солюбилизированный активный ингредиент и желатин, имеющий желирующую способность и прочность студня по Блюму в диапазоне от 60 до 150, гидролизованный желатин, 85%-ный глицерин, воду, пектин и геллановую камедь, взятые в определенном соотношении, а оболочка содержит желатин, имеющий прочность студня по Блюму в диапазоне от 110 до 300, безводный глицерин в качестве пластификатора, воду, взятые в определенном количестве. Вышеописанная оболочка обеспечивает постепенное высвобождение активного ингредиента независимо от рН. 4 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл., 2 пр.

Настоящее изобретение относится к новой композиции мягких желатиновых капсул, которые обеспечивают модулирование рН-независимого высвобождения как плохо растворимых в воде активных ингредиентов, так и растворимых в воде активных ингредиентов или их комплексов, предназначенных для увеличения растворимости активных ингредиентов, которые плохо растворяются в воде или не растворяются в воде.

Состояние предшествующего уровня техники

Фармацевтическую форму, состоящую из мягкой желатиновой капсулы, используют для введения (в основном перорального) некристаллических, плохо растворимых в воде активных ингредиентов. Например, в продаже имеются препараты прогестерона и витаминных комплексов в форме мягких желатиновых капсул.

Мягкие желатиновые капсулы состоят из оболочки, содержащей пластифицированный желатин, в которую заключен наполнитель, обычно состоящий из жидкого или полужидкого липофильного активного ингредиента, раствора липофильного активного ингредиента или пасты, которые обладают такими свойствами, что оболочка не растворяется.

Из ЕРИ 15479 известно, что твердые капсулы, содержащие пектин, геллановую камедь и хлорид кальция в желатиновой оболочке с желирующей способностью, не высвобождают активный ингредиент при кислотных значениях рН (например, рН 1,2), а при значениях рН, близких к нейтральному (например, рН 6,8), они высвобождают все содержимое капсулы за несколько минут. Следовательно, в ЕР 1315479 описаны защищенные от желудочного сока капсулы и не указано, что комбинация желатина с желирующей способностью, пектина, геллановой камеди и хлорида кальция может приводить к рН-независимому, модулируемому, медленному высвобождению.

Описание изобретения

Теперь неожиданно обнаружено, вопреки сведениям, доступным из предшествующего уровня техники, что согласно первому аспекту изобретения могут быть получены новые композиции мягких капсул, которые обеспечивают модулированное и пролонгированное высвобождение активных ингредиентов, путем диспергирования раствора или суспензии лекарственного средства в гидрофильном наполнителе, состоящем из желатина с желирующей способностью, гидролизованного желатина, глицерина, воды, пектина и геллановой камеди. Приготовленный таким образом наполнитель заключен в оболочке, изготовленной из желатина, безводного глицерина, воды и возможно хлорида кальция.

Таким образом, объектом изобретения являются фармацевтические композиции в форме мягких желатиновых капсул, содержащих желатиновую оболочку, пластификатор, такой как безводный глицерин или другие полиолы, воду и возможно кальциевую соль, и указанная оболочка содержит в себе лекарственное средство, диспергированное или солюбилизированное, в гидрофильном наполнителе, содержащем желатин с желирующей способностью, гидролизованный желатин, глицерин, воду, пектин и геллановую камедь.

Композиции по изобретению преимущественно являются подходящими как для плохо растворимых в воде активных ингредиентов, так и для растворимых в воде активных ингредиентов, а также для плохо растворимых или нерастворимых активных ингредиентов, которые находятся в комплексе для увеличения их растворимости. Например, лекарственное средство может быть в форме комплекса с циклодекстрином.

Примеры активных ингредиентов, используемых согласно изобретению, включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, тиреоидные гормоны (левотироксин, лиотиронин), статины, бронхорасширяющие средства, антигистаминные средства, стероиды и их производные, наркотические анальгетики, антибактериальные средства/противовирусные средства, витамины, масла различных видов (рыбий жир, жир ракообразных, растительные масла и эфирные масла), гликозаминогликаны, противогрибковые средства, ингибиторы протонного насоса, гормоны репродуктивной системы (FSH, HCG, HMG, LH), кортикостероиды, лекарственные средства, применяемые при эректильной дисфункции, и антикоагулянты.

Примеры растворимых лекарственных средств, используемых согласно изобретению, включают метформина гидрохлорид, пропранолола гидрохлорид, ранитидина гидрохлорид и дилтиазема гидрохлорид, и не являющиеся ограничивающими примеры лекарственных средств, имеющих среднюю растворимость в воде (от 1 до 100 мг/мл), используемых согласно изобретению, включают парацетамол, пароксетин, дулоксетин, тамсулозин, атомоксетин, флуоксетин и их соли.

Композиции по изобретению в любом случае являются подходящими для любого соединения, предназначенного для перорального введения.

Лекарственное средство может быть включено в состав наполнителя "как есть", в виде раствора или в виде суспензии в этаноле.

"Желатин с желирующей способностью" в данном документе означает желатин с прочностью студня по Блюму от 60 до 360, предпочтительно от 60 до 120.

"Гидролизованный желатин" в данном документе означает желатин, подвергнутый ферментативному гидролизу. Гидролизованный желатин доступен на рынке из различных источников и богат глицином, пролином, гидроксипролином, лизином и гидроксилизином.

Геллановая камедь представляет собой неразветвленный полимер бактериального происхождения, образованный повторяющимся тетрасахаридным звеном глюкоза-рамноза-глюкоза-глюкуроновая кислота. Ее используют как пищевую добавку, косметическую добавку и фармацевтическую добавку в качестве эмульгатора, загустителя и стабилизатора, и она доступна из различных коммерческих источников.

Пектин представляет собой гетерополисахарид, содержащий звенья галактуроновой кислоты, связанные α(1-4) связями, чьи карбоксильные группы частично находятся в форме метиловых эфиров. Степень этерификации пектина определяют как соотношение между этерифицированными группами и общим количеством карбоксильных групп.

Оболочка капсулы предпочтительно содержит от 20 до 45% желатина с прочностью студня по Блюму от 110 до 300, от 15 до 30% пластификатора, от 30 до 40% воды и возможно от 0,5 до 5%, предпочтительно от 1 до 2% кальциевой соли, предпочтительно хлорида кальция.

Указанный пластификатор может быть выбран предпочтительно из полигидроксиспиртов, предпочтительноз глицерина, сорбита, смесей сорбита/сорбитана, 1,2-пропиленгликоля, макрогола 200-600 и их смесей.

Процентные содержания выражены массовых процентах от общей массы оболочки.

Наполнитель капсулы предпочтительно содержит от 1 до 5% желатина с прочностью студня по Блюму в диапазоне от 60 до 150, от 10 до 30% гидролизованного желатина, от 10 до 30% 85%-ного глицерина, от 1 до 5% пектина, вплоть до 5% геллановой камеди, от 20 до 60% воды и от 0,1% до 10% спирта. Процентные содержания выражены в массовых процентах от общей массы оболочки. Очевидно, что процентное содержание активного ингредиента будет зависеть от выбранной стандартной дозы.

Изобретение обеспечивает высвобождение активного ингредиента рН-независимым способом; высвобождение может быть модулировано путем увеличения или снижения количества пектина и степени его этерификации и модифицирования количества геллановой камеди в присутствии гидролизованного желатина. Высвобождение может быть также пролонгировано за счет добавления в оболочку хлорида кальция. Из примеров, приведенных ниже, будет ясно, что более медленное высвобождение достигается за счет использования пектина и геллановой камеди в процентных содержаниях, близких к наивысшим значениям диапазонов, конкретно указанных выше.

Изобретение иллюстрируется более подробно примерами, приведенными ниже.

На Фиг. 1 представлено сравнение композиции Примера 1 с композицией Примера 1 из патента ЕРИ 15479.

На Фиг. 2 и Фиг. 3 показаны профили высвобождения в оболочке в присутствии или в отсутствие CaCl₂ при рН 6,8 и 1,2 соответственно.

Сравнение свойств высвобождения демонстрирует, что композиция с наивысшим содержанием пектина и геллановой камеди приводит к более медленному высвобождению. Результаты показаны на Фиг. 4.

1. Мягкая желатиновая капсула, содержащая оболочку и наполнитель, содержащий диспергированный или солюбилизированный активный ингредиент и содержащий желатин, имеющий желирующую способность и прочность студня по Блюму в диапазоне от 60 до 150 в процентном содержании, в диапазоне от 1 до 5%, гидролизованный желатин от 10 до 30%, 85%-ный глицерин от 10 до 30%, воду от 20 до 60%, пектин от 1 до 5% и геллановую камедь вплоть до 5%, где проценты представляют собой массовые проценты от общей массы наполнителя, причем оболочка содержит от 20 до 45% желатина, имеющего прочность студня по Блюму в диапазоне от 110 до 300, от 15 до 30% безводного глицерина в качестве пластификатора, от 30 до 40% воды, где проценты указаны по массе в расчете на общую массу оболочки.

2. Капсула по п. 1, где оболочка дополнительно содержит хлорид кальция.

3. Капсула по п. 2, где хлорид кальция присутствует в массовых процентах в диапазоне от 0,5 до 5% от общей массы оболочки.

4. Капсула по любому из пп. 1-3, где активный ингредиент может быть диспергирован или солюбилизирован при помощи 96% этанола, причем этанол присутствует в массовых процентах в диапазоне от 0,1 до 10% от общей массы наполнителя.

5. Капсула по любому из пп. 1-4, где активные ингредиенты выбраны из нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, тиреоидных гормонов, статинов, бронхорасширяющих средств, антигистаминных средств, стероидов, наркотических анальгетиков, антибактериальных средств/противовирусных средств, витаминов, масел различных видов, гликозаминогликанов, противогрибковых средств, ингибиторов протонного насоса, гормонов репродуктивной системы, кортикостероидов, лекарственных средств, применяемых при эректильной дисфункции, и антикоагулянтов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции седативного и спазмолитического действия. Фармацевтическая композиция выполнена в виде таблетки или капсулы и содержит экстракт валерианы сухой, экстракт пустырника сухой, экстракт плодов боярышника сухой, экстракт мяты сухой, масло мятное, мелатонин, лактозы моногидрат, микрокристаллическую целлюлозу, аэросил и магния стеарат в количествах, указанных в формуле изобретения.

Не содержащая наполнитель фармацевтическая композиция, содержащая фенозановую кислоту // 2736479

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде твердой желатиновой капсулы, содержащей фенозановую кислоту и вспомогательные вещества, содержащей в мг на одну капсулу: фенозановую кислоту или её фармацевтически приемлемую соль 100-200; разрыхлитель 40-280; связующее 2-100; смазывающее 0,1-4,5.

Способ коррекции десинхроноза суточных биоритмов человека, вызванного повышенными физическими и психоэмоциональными нагрузками // 2735833

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно, к способу коррекции десинхроноза суточных биоритмов человека. Способ коррекции десинхроноза суточных биоритмов человека, вызванного повышенными физическими и психоэмоциональными нагрузками, включает применение биологически активной добавки к пище Гранд Фемили «Резокс®» в дозировке по 1 капсуле 2 раза в день, ежедневно в течение не менее 15 дней.

Новые модулирующие регуляцию дыхания соединения и способы их получения и применения // 2734506

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, представляющему собой 1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-2-метилпропан-2-ол (31) или к его кристаллической фармацевтически приемлемой соли, выбранной из группы солей, таких, как определено в формуле изобретения.

Фармацевтическая композиция, включающая бициклозамещенное азопроизводное пиразолона или его соль, и способ их получения // 2733844

Раскрыты фармацевтическая композиция, включающая бициклозамещенное азопроизводное пиразолона или его соль, и способ их получения. В частности, фармацевтическая композиция, раскрытая в настоящем изобретении, включает (Z)-5-(2-гидрокси1-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталене-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один наполнитель, необязательно выбранный из целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, лактозы и крахмала.

Фармацевтические композиции, содержащие фенозановую кислоту // 2731536

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде твердой желатиновой капсулы, содержащей фенозановую кислоту и вспомогательные вещества, содержащая в мг на одну капсулу: фенозановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль 100-200; наполнитель 10-280; связующее 2-100; смазывающее 0,1-5,0; разрыхлитель 0,5-100.

Биологически активная пищевая добавка для профилактики воспалительного заболевания кишечника и функциональных кишечных расстройств и способ ее получения // 2729633

Группа изобретений относится к области нутрицевтики, а именно к пробиотической композиции для профилактики воспалительного заболевания кишечника и функциональных кишечных расстройств и для устранения их симптомов, а также для укрепления общей неспецифической резистентности организма.

Лекарственное средство на основе синтетического сополимера винилпиридинового ряда для лечения тканевых гельминтозов // 2727935

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно, к лекарственному средству в твёрдой лекарственной форме для лечения тканевых гельминтозов, выбранных из эхинококкоза и альвеококкоза.

Вакцинация с использованием иммуно-изолированных клеток, продуцирующих иммуномодулятор // 2727697

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к вакцинной композиции, содержащей: (a) по меньшей мере одну извлекаемую биосовместимую макрокапсулу, содержащую от приблизительно 1×105 до приблизительно 1×106 иммуно-изолированных аллогенных клеток гематопоэтического происхождения, секретирующих по меньшей мере 20 нг/24 часа GM-CSF в течение по меньшей мере 7 суток, и (b) антигенный компонент, где антигенный компонент содержит от 1×106 до 1×107 аутологичных клеток опухолей, полученных от пациента с хордомой, и где по меньшей мере 4×106 клеток опухолей являются облученными,где по меньшей мере одна биосовместимая макрокапсула содержит: сердцевину, содержащую аллогенные клетки и внутреннюю спираль, имеющую расстояние между витками приблизительно 1 мм ± 0,1 мм, где аллогенные клетки распределены на внутренней спирали; и полупроницаемую мембрану, окружающую сердцевину, позволяющую диффузию через нее GM-CSF, и дополнительно содержит одно или несколько из следующего: (i) трубка для извлечения; (ii) крючок для извлечения, прикрепленный к трубке для извлечения, где крючок для извлечения облегчает извлечение по меньшей мере одной биосовместимой макрокапсулы после имплантации; (iii) коннектор, где коннектор прикрепляет мембрану по меньшей мере одной биосовместимой макрокапсулы к трубке для извлечения; (iv) разъем для загрузки, где разъем для загрузки облегчает загрузку клеток, и (v) пробирка для транспортировки, где пробирка для транспортировки содержит корпус пробирки и крышку пробирки, причем указанная композиция предназначена для лечения злокачественной опухоли, выбранной из группы, состоящей из рака легкого, меланомы, рака молочной железы, рака ободочной кишки, рака поджелудочной железы, рака почки, острого лейкоза, хронического лейкоза, глиобластомы, лимфомы низкой степени злокачественности, лимфомы высокой степени злокачественности, множественной миеломы, саркомы, злокачественной опухоли кости, опухоли мозга, рака желудка, рака пищевода, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы, рака яичника, рака тела матки, хордомы и рака шейки матки, или для терапевтической или профилактической вакцинации, также относится к фармацевтической композиции, содержащей вакцинную композицию и физиологически приемлемый носитель, также относится к способу терапии или вакцинации против злокачественных опухолей, также относится к способу получения по меньшей мере одной биосовместимой макрокапсулы, используемой в вакцинной композиции, включающему: (a) культивирование аллогенных клеток в течение по меньшей мере двух пассажей, чтобы убедиться, что клетки секретируют GM-CSF; (b) ресуспендирование культивированных клеток в среде для культивирования клеток; (c) загрузку клеток по меньшей мере в одну биосовместимую макрокапсулу через разъем для загрузки; и (d) разрезание трубки для извлечения, чтобы удалить разъем для загрузки.

Средство для лечения эректильной дисфункции // 2727506

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и представляет собой средство для лечения эректильной дисфункции, содержащее в качестве активного вещества 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен в количестве 5-20 мас.% и вспомогательные вещества, причем средство может быть изготовлено в виде капсул или таблеток.

Способ получения нанокапсул сухого экстракта дикого ямса // 2738545

Изобретение относится к области нанотехнологии, в частности к способу получения нанокапсул, и описывает способ получения нанокапсул настойки боярышника в оболочке из геллановой камеди.