Способ раннего прогнозирования инфекций, специфичных для перинатального периода у недоношенных детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела

Авторы патента:

G01N33/48 - биологических материалов, например крови, мочи (G01N 33/02-G01N 33/14,G01N 33/26,G01N 33/44,G01N 33/46 имеют преимущество; определение всхожести семян A01C 1/02); приборы для подсчета и измерения клеток крови (гемоцитометры) (подсчет клеток крови, распределенных по поверхности, путем сканирования этой поверхности G06M 11/02)

Владельцы патента RU 2739673:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НИИ ОММ" Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к области медицины, в частности к неонатологии, и может быть использовано для раннего прогнозирования неонатальной пневмонии у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) и очень низкой массой тела (ОНМТ). В периферической крови ребенка на 1-е сутки жизни определяют уровень С-реактивного белка методом турбодимитрии, количество баллов по шкале Апгар на 5-й минуте жизни с учетом гестационного возраста ребенка и последующим вычислением прогностического индекса (PI) по оригинальной расчетной формуле. При PI более 0 прогнозируют низкий риск инфекций, специфичных для перинатального периода, а при PI менее 0 делают заключение о высоком риске развития этой патологии у недоношенных детей с ЭНМТ и ОНМТ. Способ позволяет прогнозировать развитие перинатальной инфекции у недоношенных детей с ЭНМТ и ОНМТ с первых суток жизни. 1 табл., 4 пр.

Изобретение относится к области медицины, в частности к неонатологии, и может быть использовано для раннего прогнозирования неонатальной пневмонии у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) и очень низкой массой тела (ОНМТ). Изобретение обеспечивает возможность коррекции тактики ведения недоношенных детей на этапах выхаживания.

Перинатальная инфекционная патология является одной из актуальных проблем неонатологии и ведущей причиной заболеваемости и смертности новорожденных [Царегородцев А.Д., Ружицкая Е.А., Кистенева Л.Б. Персистирующие инфекции в педиатрии: современный взгляд на проблему // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2017. — Т.62. — №1 — С. 5–9.; Simonsen KA, Anderson-Berry AL, Delair SF, Davies HD. Earlyonset neonatal sepsis. Clin Microbiol Rev. 2014;27(1):21–47. doi: 10.1128/CMR.00031-13; Самсыгина Г.А. О предрасполагающих факторах и факторах риска развития неонатального сепсиса и о современных подходах его лечения. Педиатрия. Журн. им. Г.Н. Сперанского. 2012; 91 (3): 32-37]. В 2010 году от инфекционных заболеваний в неонатальном периоде умерло 7,6 миллионов детей в возрасте до 5 лет. От общего числа умерших 40% пришлось на долю новорожденных [Liu L., Johnson H.L., Cousens S., Perin J., Scott S., Lawn J.E., Rudan I., Campbell H., Cibulskis R., Li M., Mathers C., Black R.E.; Child Health Epidemiology Reference Group of WHO and UNICEF. Global, regional, and national causes of child mortality: an updated systematic analysis for 2010 with time trends since 2000. Lancet. 2012; 379 (9832): 2151– 2161. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60560-1. PMID: 22579125 2. World Health Statistics: 2010. Geneva: World Health Organization; 2010: 177. 3.; Самсыгина Г.А. О предрасполагающих факторах и факторах риска развития неонатального сепсиса и о современных подходах его лечения. Педиатрия. Журн. им. Г.Н. Сперанского. 2012; 91 (3): 32-37].. Следовательно, актуальным остается поиск новых простых и информативных признаков прогнозирования инфекции, специфичной для перинатального периода.

Аналогами данного изобретения являются описанные в научно-медицинской и патентной литературе следующие способы прогнозирования инфекции у новорожденных.

Несомненный интерес представляет способ прогнозирования риска развития внутриутробной инфекции, заключающийся в оценке воспалительно-дистрофических изменений в последе, в различных участках (ворсинках и межворсинчатом пространстве, в оболочках последа, пуповине и в ее сосудах) (RU2168946C1 от 20.06.2001 г. Офенгейм М.Л., Медик В.А., Соловьев В.Н., Мармылев Л.Е. и Носов А.Р.).

Известен способ прогнозирования инфицирования новорожденных и родильниц, в основе которого лежит анализ околоплодных вод, у женщин с преждевременным разрывом околоплодных оболочек на недоношенном сроке беременности (22-36 недель). С использованием бактериологических и вирусологических методов авторы исследовали качественный и количественный состав наиболее часто встречаемых и этиологически значимых в инфицировании плодного яйца микроорганизмов, в число которых входят Streptococcus spp.; Peptostreptococcus spp.; Staphylococcus aureus; Gardenerella vaginalis; Peptococcus spp.; Capnocytophaga spp.; Stomatococcus spp.; Bacterioides spp.; Enterococcus faecalis; Neisseria gonorrhea; Escherichia coli; Lactobacillus spp.; Clostridium spp., грамотрицательных неспорообразующих анаэробных бактерий и кокков, а также наиболее значимых вирусов: Adenovirus; Parvovirus; Cytomegalovirus; Epstein-Barr virus; Herpes simplex virus; Influenza A. Обнаружение в околоплодных водах вышеуказанных бактерий и (или) вирусов свидетельствует об инфицировании микроорганизмов плода и матки именно этими типами (RU2449277C2 от 27.04.2012 Набережнев Ю. И., Орлова В. С.,Головченко О.В., Калашникова И.В.).

Представляет интерес способ, основанный на определении относительного содержание CD71-позитивных лимфоцитов в периферической крови беременных женщин в 36-40 недель. При значениях этого показателя, равного или более 7%, прогнозируют развитие инфекционных заболеваний у доношенных новорожденных в первые 7-10 дней жизни с точностью 85,3% (RU2237897C2 Способ прогнозирования инфекционных заболеваний новорожденных от 10.10.2004 Панова И.А., Посисеева Л.В., Царькова Р.Х., Сотникова Н.Ю., Крошкина Н.В., Любимцева Т.В., Астраух Н.В.).

Также описан способ прогнозирования бактериальных инфекций у новорожденных. Способ заключается в исследовании уровня сывороточного ферритина при поступлении ребенка в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных. Уровень ферретина более 700 нг/мл свидетельствует о развитии септического процесса (RU2072103C1 от 20.01.1997 Муравьев О.В., Эстрин В.В., Пчельникова О.Т.).

Несмотря на очевидные достоинства, вышеуказанные способы имеют некоторые недостатки: сложность выполнения методики, оценка риска исключительно по данным гистологического исследования последа, околоплодных вод и периферической крови матерей (1-й способ); прогноз инфекционных заболеваний только по одному показателю (2-й способ). Недостатком 3 способа является необходимость дополнительного забора крови в отделении реанимации в дополнении к стандартному набору исследований в первые сутки жизни. Данный факт особенно актуально в отношении недоношенных новорожденных.

Наиболее близким аналогом (прототипом) заявляемого изобретения [патент № 2072103C1] является способ прогнозирования инфекционных заболеваний у новорожденных, включающий исследование пуповинной крови с определением активности сывороточного лизоцима и при значении этого показателя менее 40% прогнозируют риск неспецифических инфекционных заболеваний в первые семь дней жизни ребенка.

Недостатком данного способа является прогнозирование инфекционных заболеваний по одному показателю.

Задачей изобретения является разработка способа раннего прогнозирования инфекций, специфичных для перинатального периода у детей с ЭНМТ и ОНМТ путем определения уровня С-реактивного белка (СРБ), количества баллов по шкале Апгар на 5 минуте жизни с учетом гестационного возраста ребенка и последующим вычислением прогностического индекса (PI).

Технический результат: заявляемый способ позволяет прогнозировать развитие данной патологии у недоношенных детей с ЭНМТ и ОНМТ с первых суток жизни, забор периферической крови производится при стандартном обследовании новорожденных.

Указанный технический результат достигается тем, что заявляется раннего прогнозирования инфекций, специфичных для перинатального периода у детей с ЭНМТ и ОНМТ на основании лабораторных и клинических исследований с использованием метода математического моделирования, отличающийся тем, что в периферической крови ребенка на 1-е сутки жизни определяют уровень С-реактивного белка методом турбодимитрии, количество баллов по шкале Апгар на 5 минуте жизни с учетом гестационного возраста ребенка и последующим вычислением прогностического индекса (PI) по формуле:

PI = 1,028ЧХ₁ - 0,154ЧХ₂ – 1,8ЧХ₃ – 16,171, где:

Х₁ – гестационный возраст ребенка, недели;

Х₂ – уровень С-реактивного белка,

Х₃ – шкала Апгар на 5 минуте жизни, баллы

16,171 – Const.

При PI более 0 прогнозируют низкий риск инфекций, специфичных для перинатального периода, а при PI менее 0 делают заключение о высоком риске развития этой патологии у недоношенных детей с ЭНМТ и ОНМТ.

Способ осуществляют следующим образом: гестационный возраст ребенка в неделях фиксируют при рождении, оценку по шкале Апгар определяют на 5 минуте жизни ребенка, забор периферической крови на исследование С-реактивного белка осуществляют на 1 сутки жизни, не ранее 12 часов жизни в специальную сухую пробирку с активатором сгустка. Уровень СРБ определяют турбодимитрическим методом с помощью биохимического анализатора HumanStar 600 (Германия) на реагентах этой же фирмы.

Для достижения поставленной цели проведено обследование 51 ребенка с экстремально низкой и низкой массой тела, которые были подразделены на группы в зависимости от исхода перинатальной патологии:

1 группа – дети с ЭНМТ и ОНМТ без инфекции специфичной для перинатального периода (n=15);

2 группа – дети, развившие в неонатальном периоде инфекцию специфичную для перинатального периода, подтвержденную (n=26).

Срок гестации детей на момент рождения составлял 24-31 недели 6 дней включительно. При формировании групп учитывали сопоставимость детей по основным, конкурирующим и сопутствующим заболеваниям.

В результате проведенных исследований выявлены наиболее информативные показатели развития инфекции специфичной для перинатального периода у недоношенных детей с ЭНМТ и ОНМТ. С использованием метода дискриминантного анализа разработана математическая модель прогнозирования данной патологии, заключающаяся в определении прогностического индекса (PI) по формуле:

PI = 1,028ЧХ₁ - 0,154ЧХ₂ – 1,8ЧХ₃ – 16,171, где:

Х₁ – гестационный возраст ребенка, недели;

Х₂ – уровень С-реактивного белка, мг/л,

Х₃ – шкала Апгар на 5 минуте жизни, баллы,

16,171 – Const.

Чувствительность предлагаемого способа составляет 88,5%, специфичность – 100%. Эффективность способа – 94,25%.

Методом пошагового дискриминантного анализа с исключением переменных определены наиболее значимые параметры, характеризующие развитие перинатальной инфекции (таблица 1).

Discriminant Function Analysis Summary (ВУИ) Step 3, N of vars in model: 3; Grouping: ВУИ (2 grps) Wilks' Lambda: ,40259 approx. F (3,37)=18,302 p< ,0000
	Wilks'	Partial	F-remove	p-level	Toler.	1-Toler.
СРБ уровень	0,704711	0,571282	27,76657	0,000006	0,744280	0,255720
Гестационный возраст	0,511084	0,787716	9,97123	0,003160	0,849458	0,150542
Апгар 5 мин	0,433569	0,928545	2,84728	0,099943	0,652417	0,347583

Число переменных в модели:3

F (3,37) = 18,302 p < ,0000

Лямбда Уилкса: ,40259

Клинические примеры

Пример 1. Новорожденный мальчик, родился у 23-летней первородящей женщины, Беременность протекала на фоне нарушения маточно-плацентарного кровотока I степени, хронической плацентарной недостаточности субкомпенсированной формы, тяжелой преэклампсии. Преждевременные оперативные роды в сроке гестации 27 недель. Масса тела при рождении составила 590 г, оценка по шкале Апгар на 5 минуте жизни составила 7 баллов. Уровень СРБ в возрасте 12 часов жизни 5 мг/л.

По формуле определили значение прогностического индекса:

PI = 1,028Ч27 - 0,154Ч5 – 1,8Ч7 - 16,171 = - 1,785, что меньше 0 и свидетельствует о высоком риске развития инфекции, специфичной для перинатального периода. На 4-е сутки жизни рентгенологически выявлена пневмония. Выписана из стационара на 66 сутки жизни.

Пример 2. Новорожденная девочка родилась у 37-летней повторнобеременной женщины. Беременность настоящая протекала на фоне истмико-цервикальной недостаточности, преждевременного разрыва плодного пузыря. Роды преждевременные оперативные в сроке гестации 28 недель. Масса тела при рождении составила 1150 г, оценка по шкале Апгар на 5 минуте жизни составила 7 баллов. Уровень СРБ в возрасте 12 часов жизни 7,4 мг/л.

По формуле определили значение прогностического индекса:

PI = 1,028Ч28 – 0,154Ч7,4 – 1,8Ч7 – 16,171 = -1,126, что меньше 0 и свидетельствует о высоком риске развития инфекции, специфичной для перинатального периода. У данного ребенка наблюдались воспалительный изменения в общем анализе крови в начале вторых суток жизни (лейкоцитоз 25,68Ч10⁹/л), на третьи сутки рентгенологически выявлена пневмония. Выписан из стационара на 47 сутки жизни.

Пример 3. Новорожденный мальчик родился у 29-летней повторнобеременной женщины. Настоящая беременность протекала на фоне нарушения маточно-плацентарного кровотока III степени, хронической плацентарной недостаточности субкомпенсированной формы, тяжелой преэклампсии. Роды преждевременные в сроке гестации 28 недель. Масса тела при рождении составила 1150 г, оценка по шкале Апгар на 5 минуте жизни составила 7 баллов. Уровень СРБ в возрасте 12 часов жизни 2,9 мг/л.

По формуле определили значение прогностического индекса:

PI = 1,028Ч28 – 0,154Ч2 – 1,8Ч7 – 16,171 = 1,36, что больше 0 и свидетельствует о низком риске развития инфекции, специфичной для перинатального периода. У ребенка не регистрировалось воспалительных изменения по данным гемограммы, не наблюдалось воспалительных изменений по легким. Выписан на 32 сутки жизни.

Пример 4. Новорожденный мальчик, родился у 22 - летней повторнородящей женщины. Данная беременность шестая, протекала на фоне субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности, нарушения маточно-плацентарного кровотока I степени, маловодия. Роды преждевременные оперативные в 28 недель. Масса тела при рождении 1000 г, оценка по шкале Апгар 4/6 баллов. Уровень СРБ в возрасте 12 часов жизни 2,8 м г/л.

По формуле определили значение прогностического индекса:

PI = 2,8 – 0,154 + 1,028Ч28 + 5Ч6 –1,8 – 16,171 = 1,38, что больше 0 и свидетельствует о низком риске развития инфекции, специфичной для перинатального периода. Пневмония и воспалительные изменения при лабораторном обследовании не выявлены. Выписан на 41-е сутки жизни.

Таким образом, раннее прогнозирование инфекции, специфичной для перинатального периода предлагаемым способом позволяет в первые сутки жизни определиться с рациональной тактикой назначения эмпирической антибактериальной терапии у недоношенных детей с ЭНМТ и ОНМТ.

Заявляемый способ в сравнении с существующими имеет следующие преимущества: позволяет прогнозировать развитие пневмонии в первые сутки жизни, для данного способа не требуется забирать кровь специально, так как определение уровня С - реактивного белка в возрасте 12 часов жизни входит в обязательный стандартный набор исследования недоношенных новорожденных с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении.

Источники информации

1. Царегородцев А.Д., Ружицкая Е.А., Кистенева Л.Б. Персистирующие инфекции в педиатрии: современный взгляд на проблему // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2017. — Т.62. — №1 — С. 5–9.

2. Simonsen KA, Anderson-Berry AL, Delair SF, Davies HD. Earlyonset neonatal sepsis. Clin Microbiol Rev. 2014;27(1):21–47. doi: 10.1128/CMR.00031-13.

3. Самсыгина Г.А. О предрасполагающих факторах и факторах риска развития неонатального сепсиса и о современных подходах его лечения. Педиатрия. Журн. им. Г.Н. Сперанского. 2012; 91 (3): 32-37.

4. Liu L., Johnson H.L., Cousens S., Perin J., Scott S., Lawn J.E., Rudan I., Campbell H., Cibulskis R., Li M., Mathers C., Black R.E.; Child Health Epidemiology Reference Group of WHO and UNICEF. Global, regional, and national causes of child mortality: an updated systematic analysis for 2010 with time trends since 2000. Lancet. 2012; 379 (9832): 2151– 2161. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60560-1. PMID: 22579125 2. World Health Statistics: 2010. Geneva: World Health Organization; 2010: 177.

5. Патент РФ 2168946C1 от 20.06.2001 г. Способ прогнозирования риска развития внутриутробной инфекции. Офенгейм М.Л., Медик В.А., Соловьев В.Н., Мармылев Л.Е. и Носов А.Р.

6. Патент РФ 2449277C2 от 27.04.2012 г. Способ прогнозирования инфицирования новорожденных и родильниц. Набережнев Ю. И., Орлова В.С., Головченко О.В., Калашникова И.В.

7. Патент РФ 2237897C2 от 10.10.2004 г. Способ прогнозирования инфекционных заболеваний новорожденных. Панова И.А., Посисеева Л.В., Царькова Р.Х., Сотникова Н.Ю., Крошкина Н.В., Любимцева Т.В., Астраух Н.В.

8. Патент РФ 2072103C1 от 20.01.1997 г. Способ прогнозирования бактериальных инфекций у новорожденных. Муравьев О.В., Эстрин В.В., Пчельникова О.Т.

Способ раннего прогнозирования инфекций, специфичных для перинатального периода пневмонии у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) и очень низкой массой тела, отличающийся тем, что в периферической крови ребенка на первые сутки жизни определяют уровень С-реактивного белка методом турбодимитрии, количество баллов по шкале Апгар на 5-й минуте жизни с учетом гестационного возраста ребенка и последующим вычислением прогностического индекса (PI) по формуле

PI = 1,028×Х₁ - 0,154×Х₂ – 1,8×Х₃ – 16,171,

где:

Х₁ – гестационный возраст ребенка, недели,

Х₂ – уровень С-реактивного белка, мг/л,

Х₃ – шкала Апгар на 5-й минуте жизни, баллы,

16,171 – Const,

и при PI более 0 прогнозируют низкий риск инфекций, специфичных для перинатального периода, а при PI менее 0 делают заключение о высоком риске развития этой патологии у недоношенных детей с ЭНМТ и ОНМТ.

Изобретение относится к области медицины, а именно к клинической лабораторной диагностике, иммунологии и микробиологии, и представляет собой способ выделения чистой фракции нейтрофильных гранулоцитов человека из крови.

Способ прогноза риска дородового излития околоплодных вод при доношенной беременности // 2739123

Изобретение относится к области медицины и касается способа прогноза риска дородового излития околоплодных вод (ДИОВ) при доношенной беременности. Сущность способа заключается в том, что производят забор мазка из цервикального канала у беременных на сроке 37 недель и более.

Способ диагностики рака желудка с гиперэкспрессией her2/neu // 2739107

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для радионуклидной диагностики рака желудка с гиперэкспрессией Her2/neu. Способ включает введение радиофармпрепарата и проведение однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.

Способ прогнозирования риска развития инфекционных осложнений при атопическом дерматите // 2738722

Изобретение относится к медицине, в частности к дерматовенерологии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития инфекционных осложнений при атопическом дерматите.

Способ прогнозирования рецидива хронического бактериального простатита // 2738011

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использовано для прогнозирования рецидива хронического бактериального простатита (ХБП). Способ прогнозирования рецидива хронического бактериального простатита включает лабораторные исследования крови и секрета предстательной железы, при этом в сыворотке крови пациента определяют уровень общего тестостерона, в секрете предстательной железы определяют уровень ИЛ-6 и, при повышении уровня ИЛ-6 в секрете предстательной железы выше 17 пг/мл и снижении уровня общего тестостерона в сыворотке крови ниже 14 нмоль/л, прогнозируют рецидив заболевания в течение 12 месяцев.

Способ оценки динамики неоадъювантной системной терапии рака молочной железы с гиперэкспрессией her2/neu // 2737996

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, в частности крадионуклидной диагностике, и может быть использовано для оценки динамики неоадъювантного системного лечения у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu.

Способ прогноза эрозии слизистой влагалища после хирургической коррекции пролапса гениталий с использованием сетчатых имплантатов у женщин в постменопаузе // 2737651

Изобретение относится к области медицины, в частности к акушерству и гинекологии, и предназначено для прогнозирования эрозии слизистой влагалища после хирургической коррекции пролапса гениталий с использованием сетчатых имплантатов у женщин в постменопаузе.

Способ оценки устойчивости к лейкозу крупного рогатого скота // 2737552

Изобретение относится к области биотехнологии. Генетическую детерминированность коров к устойчивости заболеванием лейкозом оценивают по результатам ДНК-тестирования гена BoLA DRB3 по наличию в генотипе аллелей устойчивости к лейкозу 1801 и 0601, являющихся специфическими генетическим маркерами резистентности к вирусу лейкоза.

Способ персонифицированного прогнозирования эффективности лечения неалкогольной жировой болезни печени у больных метаболическим синдромом // 2737503

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням, и может быть использовано для выбора персонифицированного прогнозирования эффективности лечения неалкогольной жировой болезни печени у больных метаболическим синдромом.

Способ определения аутологичной противоопухолевой активности нейтрофилов крови при онкологических заболеваниях // 2737495

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкоиммунологии, и предназначено для определения аутологичной противоопухолевой активности нейтрофилов крови при онкологических заболеваниях.

Способ прогнозирования тяжелой преэклампсии // 2739694

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для прогнозирования тяжелой преэклампсии. Осуществляют сбор анамнестических параметров и исследование крови. Сбор данных проводят в первом триместре беременности, определяют наличие наследственности, отягощенной по сердечно-сосудистой патологии, определяют наличие анемии, оценивают уровень креатинина, ACT, РАРР-А, по коагулограмме определяют АЧТВ и MHO. Вычисляют прогностический индекс РIПЭ по формуле: РIПЭ= -2,42Х1-3,17Х2+1,48Х3+0,1Х4-0,1Х5-7,35Х6+1,93Х7-32,3, где РIПЭ - прогностический индекс развития тяжелой преэклампсии; Х1 - наличие анемии (1 - у пациентки имеется анемия (гемоглобин в 1 триместре <110 г/л), 0 - нет анемии); Х2 - наследственность, отягощенная по сердечно-сосудистой патологии (1 - отягощенная наследственность, 0 - неотягощенная наследственность); Х3 - уровень АЧТВ в 1 триместре, с; Х4 - уровень ACT в 1 триместре, Ед/л; Х5 - уровень креатинина в 1 триместре, мкмоль/л; Х6 - MHO в 1 триместре, усл. ед.; Х7 - уровень РАРР-А в 11-13,6 недель, МоМ; Константа = - 32,3. При РIПЭ>0 прогнозируют низкий риск развития тяжелой преэклампсии, а при РIПЭ≤0 делают заключение о высоком риске развития тяжелой преэклампсии. Способ обеспечивает возможность прогнозирования тяжелой преэклампсии (ранней или поздней) с высокой степенью достоверности за счет комплексной оценки показателей: данных анамнеза, биохимического исследования крови и анализа коагулограммы беременных женщин с последующим подсчетом прогностического индекса. 1 табл., 2 пр., 1 ил.