Способ определения средней скорости образования фиброза печени у больных с хроническим гепатитом с

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для определения средней скорости образования фиброза печени у больных с хроническим гепатитом С (ХГС) как дополнительного показания к проведению противовирусной терапии. Для этого оценивают результаты транзиентной эластометрии печени, индекс APRI и индекс Charlson, поделенных на количество лет, прошедших с последнего измерения этих показателей. Сравнивают эти показатели со средними значениями средней скорости образования фиброза в год, которые по данным эластометрии составляют 1,1 kPa, индекс APRI - 0,1 балла, индекс Charlson - 0,2 балла. Если у больного отмечают превышение по одному или нескольким из трех показателей - скорость образования фиброза печени считается высокой и рекомендуется незамедлительное проведение противовирусной терапии. Если все результаты у больного с ХГС равны средней скорости, то скорость образования фиброза печени считается средней и противовирусная терапия рекомендуется в течение 1-2 лет. Если все показатели у больного с ХГС ниже указанных, то скорость фиброза считается низкой и сроки проведения противовирусной терапии могут быть отложены. Изобретение обеспечивает выбор лечебной тактики при проведении противовирусной терапии и предотвращении неблагоприятных исходов у пациентов с ХГС. 5 табл., 3 пр.

 

Данное изобретение относится к области клинической медицины, решает проблему определения средней скорости образования фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) и может быть использовано в области инфекционных болезней и гепатологии. ХГС является ведущей проблемой инфекционной гепатологии в России и мире [Глобальная стратегия сектора здравоохранения по вирусному гепатиту на 2016-2021 гг. Доступно по адресу: www. who.int/hepatitis/strategy2016-2021/ghss-hep/ru/]. Это связано с его широким распространением, высокой частотой неблагоприятных исходов (цирроз и гепатокарцинома), отсутствием специфической иммунопрофилактики, высокой стоимостью первичной диагностики, терапии и мониторинга за больными. В связи со значительными экономическими затратами на обследование, лечение больных с ХГС и ограниченностью финансовых средств, разрабатываются критерии скорости фиброзирования и показания к первоочередному доступу пациентов к проведению противовирусной терапии [Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д., редакторы. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитами В и С. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2015.; EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis С 2018. J Hepatol. 2018; 69(2): 461-511.]. Согласно последним рекомендациям ВОЗ расчетный индекс APRI для определения уровня фиброза печени [APRI = (АСТ / (верхний предел ACT)) * 100 / тромбоциты (10⁹/л); A Simple Noninvasive Index Can Predict Both Significant Fibrosis and Cirrhosis in Patients With Chronic Hepatitis C. Chun-Tao Wai, Joel K. Greenson, Robert J. Fontana, HEPATOLOGY, Vol. 38, No. 2, 2003: 518-526.] сопоставим по чувствительности и специфичности пункционной биопсии печени и может быть использован в клинической практике [ВОЗ. Гепатит С. Информационный бюллетень ВОЗ. №164. Женева: ВОЗ; 2018. Доступно по: www.who.int/entity/mediacentre/factsheets/fs164/r].

По данным собственных исследований и результатам других авторов, скорость образования фиброза печени при ХГС зависит не только от особенностей вируса (генотип, вирусная нагрузка, наличие микст-инфекции с другими вирусами), но и от факторов пациента - иммуногенетических характеристик, а также наличия сопутствующих заболеваний. Нередко тяжелая сопутствующая патология значительно сокращает продолжительность жизни больных с ХГС, в том числе за счет высокой скорости развития фиброза в печени и декомпенсации заболевания [Lee М-Н, Yang H-I, Jen C-L et al. Chronic hepatitis С virus infection increases mortality from hepatitis and extrahepatic diseases: a community based long-term prospective study. Journal of Infectious Diseases. 2012 Aug 15; 206(4): 469-77.]. В то же время и ХГС оказывает неблагоприятное влияние на течение сопутствующих заболеваний, например, ИБС и ГБ, что чаще приводит к развитию осложнений (инфаркт, инсульт) в более молодом возрасте, чем в популяции. Таким образом, учет существующих, и первичная диагностика значимых сопутствующих заболеваний являются важными прогностическими факторами скорости образования фиброза печени.

Методы определения степени фиброза печени и скорости его образования делятся на инвазивные (биопсия печени), лабораторные (малоинвазивные) и инструментальные (неинвазивные - эластометрия, эластография печени). В последнее время чрескожная биопсия печени намного реже применяется для диагностики фиброза при ХГС, напротив мало- и неинвазивные методики приобретают все большее значение. Использование прямых (гиалуроновая кислота, проколлагеновые пептиды, коллаген IV и VI, матриксные металлопротеиназы и т.д.), и непрямых маркеров фиброза (тест ФиброМетр [ Р, Ledinghen V, Halfon Р et al. Evaluating the accuracy and increasing the reliable diagnosis rate of blood tests for liver fibrosis in chronic hepatitis C. Liver International. V. 28, I.10. 2008 https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2008.01789.x] и др.), позволяет определять уровень фиброза в настоящий момент. Но эти дорогостоящие исследования редко применяются в рутинной клинической практике. Напротив, все чаще используется для определения стадии фиброза у больных с ХГС эластометрия печени, которая сопоставима по чувствительности и специфичности с чрескожной биопсией печени. [Диденко В.И. Современные методы определения фиброза печени. Гастроэнтерология. 2013. №2 (48). 28-35.; EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis С. 2018. J Hepatol. 2018; 69(2): 461-511.] Несмотря на существование различных методик определения фиброза печени в реальном времени, нет разработанных критериев скорости образования фиброза печени у больных с ХГС, что позволило бы прогнозировать сроки наступления неблагоприятного исхода у конкретного больного с учетом не только его клинико-инструментальных показателей, но и сопутствующей патологии.

В настоящее время известен способ определения скорости развития фиброза печени при вирусных гепатитах В и С у лиц, употребляющих эфедрон, при котором проводят морфометрическую оценку степени склерозирования печеночной ткани с использованием иммуногистохимического исследования на парафиновых срезах и определением числа Ki-67 позитивных ядер синусоидальных клеток и число Ki-67 позитивных ядер гепатоцитов [Цекатунов Д.А., Евсеев А.Н. «Способ определения скорости развития фиброза в печени при вирусных гепатитах В и С у лиц, употребляющих эфедрон» / Патент на изобретение RU 2252416 С1, 20.05.2005. Заявка №2004102021/15, от 22.01.2004.]. Рассчитывают коэффициент К как соотношение числа Ki-67 позитивных ядер синусоидальных клеток к числу Ki-67 позитивных ядер гепатоцитов. При К больше 0,5 прогнозируют развитие фиброза в срок до 24 месяцев, при К меньше 0,5 прогнозируют формирование фиброза в сроки более 24 месяцев. Данный способ ограничен в применении у лиц без эфедроновой наркомании и при отсутствии прижизненно проведенной биопсии печени, также при проведении данного метода не учитывается сопутствующая соматическая патология. Помимо этого, способ является прогностическим, при котором оценивается вероятность той или иной скорости образования фиброза печени, а не действительная, присущая данному пациенту.

Также известен способ лабораторной диагностики оценки состояния печени у больных ХГС [Щекотова А.П., Булатова И.А., Щекотов В.В. и др. «Способ диагностики стадии фиброза печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С» /Патент на изобретение RU 2592371 С1, 20.07. 2016. Заявка №2015121005/15, 02.06.2015.], при котором в цельной крови больного определяют количество тромбоцитов, в сыворотке крови - уровень фактора некроза опухоли альфа и альбумина, рассчитывают по следующей формуле индекс фиброза печени: ИФ=3,79-0,0056⋅ТР+0,0855⋅ФНО-α-0,0352⋅АЛЬБУМИН. При значении индекса фиброза в интервале от 0 до 0,5 определяют отсутствие фиброза (стадия F0), значение индекса фиброза в интервале от 0,6 до 2,5 соответствует умеренной стадии фиброза (F1-2), значение индекса фиброза более 2,5 соответствует выраженной стадии фиброза (F3-4). Указанный способ оценивает настоящий уровень фиброза печени, а не скорость прогрессирования заболевания. Несмотря на то, что изобретение обеспечивает снижение травматичности, оно не является неинвазивным. Кроме того, не во всех лабораториях определяют фактор некроза опухоли альфа, и способ не учитывает влияние на скорость образования фиброза сопутствующей патологии пациента.

Разработан способ прогнозирования развития фиброза печени у больных ХГС на основе генетических (определение полиморфизма генов AGT, CYBA) и клинико-демографических показателей (пол и возраст на момент инфицирования) при помощи расчета логистической регрессии [Таратина О.В., Самоходская Л.М., Краснова Т.Н. и др. Прогнозирование скорости развития фиброза печени у больных хроническим гепатитом С на основе комбинации генетических и средовых факторов. / Альманах клинической медицины. 2017 июль-август; 45 (5) 392-407.]. Для выявления больных с риском «быстрого» развития фиброза печени авторы считают целесообразным проведение анализа полиморфизма гена AGT (локусы М235Т и G-6A) и гена CYBA (локус С242Т). Неблагоприятными в этом случае являются генотипы 242ТТ гена CYBA, (-6) АА и 235МТ гена AGT. Для уточнения прогноза необходимо учитывать демографические показатели (пол и возраст на момент инфицирования) - мужской пол и более старший возраст инфицирования увеличивали вероятность быстропрогрессирующего течения ХГС. Данный способ является очень трудоемким, затратным и не применим в рутинной практике. Также при его применении не учитывается влияние сопутствующей патологии на образование фиброза печени. Помимо этого, метод является прогностическим, при котором оценивается вероятность той или иной скорости образования фиброза печени, а не действительная, характерная для данного больного.

Также в настоящее время разработан способ определения стадии фиброза печени на основе комплексной оценки и сопоставлении данных, полученных при исследовании электрических и вязкоупругих параметров эритроцитов методом диэлектрофореза с помощью электрооптической системы детекции клеток и метода непрямой эластометрии. [Кручинина М.В., Курилович С.А., Громов А.А. и др. Способ комплексной оценки стадии фиброза печени: сопоставление оптического метода исследования эритроцитов и непрямой эластометрии печени. Архивъ внутренней медицины. 2017; 7(2): 121-130. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2017-7-2-121-130]. Авторами отмечается, что одновременное применение обоих методов с использованием расчетных дискриминирующих значений позволяет повысить диагностическую точность в определении стадий фиброза печени. Однако данная методика не позволяет оценить скорость образования фиброза печени и оценить влияние сопутствующих заболеваний на этот процесс.

Реализация указанные способов, предложенных ранее, использующих различные генетические и биохимические данные, неинвазивные инструментальные способы, остается достаточно трудоемкой и дорогостоящей в связи с необходимостью овладения сложными методиками, наличием лабораторной базы и/или лицензионных компьютерных программ, которые позволяют производить расчет уровня фиброза мало- и неинвазивными способами, но не формулируют критерии скорости образования фиброза печени у больных с ХГС.

Отсутствие до настоящего времени четких показателей скорости образования фиброза печени у больных с ХГС с учетом сопутствующей патологии, объясняет целесообразность их разработки и оптимального использования в практике инфектологии и гепатологии, благодаря неинвазивным и доступным методикам определения фиброза печени и прогностического индекса коморбидности Charlson, которые внедрены в медицинскую практику в России.

Технический результат предлагаемого изобретения представляет способ определения средней скорости образования фиброза печени на основе результата транзиентной эластометрии печени, расчетных индексов APRI и Charlson с целью составления индивидуального прогноза течения ХГС, что также может служить дополнительными показаниями к первоочередному и более раннему доступу пациентов к проведению противовирусной терапии для предотвращения неблагоприятных исходов.

Технический результат достигается при сравнении средней скорости образования фиброза печени в год у конкретного больного ХГС на основе значения эластометрии печени, индексов APRI и Charlson с вычисленной средней скоростью образования фиброза печени в год на основе указанных показателей у больных с ХГС при динамическом наблюдении.

Способ реализуется следующим образом.

У больного с ХГС оценивают результаты транзиентной эластометрии печени, вычисляют индексы APRI (по формуле) и Charlson (по таблице), затем вычитают значения этих же показателей из данных, полученных в более раннее время и делят на число лет, прошедших с момента их последнего определения. Полученные средние значения трех показателей у данного больного сравнивают с рассчитанными критериями средней скорости образования фиброза печени у больных с ХГС в год, которые составляют по данным эластометрии - 1,1 kPa, индекса APRI - 0,1 балла, с учетом влияния сопутствующих заболеваний согласно индексу Charlson - 0,2 балла.

Если у больного с ХГС отмечается превышение по одному или нескольким из трех показателей - скорость образования фиброза считается высокой и рекомендуется незамедлительное проведение противовирусной терапии; если все результаты у больного с ХГС равны средней скорости образования фиброза печени в год, то в этом случае скорость образования фиброза печени считается средней и противовирусная терапия рекомендуется в течение 1-2 лет, если все показатели у больного с ХГС ниже указанных, то скорость фиброза считается низкой и сроки проведения противовирусной терапии могут быть отложены.

Для определения указанных выше критериев было обследовано 203 взрослых пациента с ХГС и 86 больных с HCV-циррозом печени класса А-В по Child-Pugh у которых был рассчитан средний возраст при разном уровне фиброза печени. Всем больным, разделенным на группы по уровню фиброза от F0 до F4, была проведена транзиентная эластометрия печени, рассчитаны индексы фиброза APRI и коморбидности Charlson в баллах [Charlson ME, Pompei P, Ales KL, McKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chron Dis 1987;40(5): 373-383.].

В результате исследования было установлено, что сопутствующие заболевания негативно влияли на течение ХГС. Так, лица с ХГС без сопутствующих заболеваний, демонстрировали достоверно меньший уровень фиброза по данным эластометрии (6,7±0,2 и 8,1±0,3; р<0,001) и индекса APRI (0,6±0,04 и 0,8±0,05; р<0,05), по сравнению с больными ХГС, имеющими сопутствующую патологию. А индексы Charlson были достоверно более высокими у больных с ХГС при наличии фиброза уровня F2-F4 по сравнению с F0-1 (табл. 1). Достоверность различий оценивали при помощи критерия Стьюдента для не связанных совокупностей.

При изучении темпов образования фиброза печени при ХГС, периоды развития каждой последующей стадии от F0 до F4 длились от 2 до 12 лет, и в среднем длительность прогрессирования процесса до формирования цирроза печени составила 20 лет.Для расчета скорости образования фиброза печени в год у больных с ХГС по каждому из 3 показателей расчет производили следующим образом: например, из показателя эластометрии у больных с HCV-циррозом вычитали значение эластометрии у больных с F0 и полученную разницу делили на 20. Также рассчитывали и 2 других критерия.

Таким образом, за год средний прирост фиброза при оценке эластометрии происходил по 1,1 kPa, в баллах критерия APRI+0,1. Нарастание индекса коморбидности Charlson за весь период от F0 до F4 составило +4,2 балла, в год по 0,2 балла со снижением общей выживаемости до 20% на стадии цирроза печени (табл. 2).

Полученные показатели прогрессирования фиброза печени в год у больных ХГС можно считать критериями средней скорости образования фиброза с учетом влияния сопутствующих заболеваний. Отклонения от этих показателей будут указывать на низкие или высокие темпы образования фиброза печени у пациентов с ХГС.

Клинические примеры:

Клинический пример №1

Больной Г., 57 лет, шахтер в прошлом (на пенсии по вредности), поступил в инфекционную больницу 15.10.10 г. с жалобами на чувство тяжести и распирания в области печени, слабость, снижение аппетита, периодический кожный зуд и изжогу. Из анамнеза жизни известно, что пациент в течение 20 лет работал шахтером, находился на 3-й группе инвалидности по профессиональному заболеванию. Диагноз пациента: «Хронический обструктивный бронхит (пылевой), атрофическая форма, дыхательная недостаточность (ДН) 2-й степени. Распространенный остеохондроз позвоночника». Аллергологический анамнез не отягощен, не курит и не злоупотребляет алкоголем. Эпидемиологический анамнез: контакт с инфекционными больными отрицает, желтухи в анамнезе не было. ХГС диагностирован 15 лет назад (выявлены анти-HCV), 20 лет назад - аппендэктомия, неоднократно был донором во время службы в армии, постоянно посещает стоматолога, переливания крови и плазмы отрицает. После обнаружения анти-HCV в 1995 г. на учете у инфекциониста состоял, но регулярно не наблюдался. Прошел обследование в связи с появлением вышеперечисленных жалоб 19.03.09 г., выявлена РНК HCV, генотип 1b. Проведена эластометрия печени: 11,4 kPa, тяжелый фиброз печени, многочисленные порто-центральные септы без цирроза, что соответствует степени фиброза F3 по шкале METAVIR. По УЗИ органов брюшной полости: умеренная гепатомегалия, диффузные изменения печени и поджелудочной железы. АЛТ-100, ACT - 150 Ед, тромбоциты - 180-10⁹/л. Объективно: состояние средней тяжести, сознание ясное, вялый, ориентирован в месте и времени. Нормостенического телосложения, индекс массы тела - 21, кожа бледная, сухая, желтухи нет, единичные телеангиоэктазии на груди и животе. Язык у корня густо обложен белым налетом. Дыхание в легких жесткое, с удлиненным выдохом, над всей поверхностью выслушиваются множественные свистящие, сухие хрипы. Тоны сердца приглушены, ритмичные, пульс - 54 уд/мин, артериальное давление (АД) - 125 и 80 мм рт.ст. Живот при пальпации мягкий безболезненный, размеры печени по Курлову - 12(+3)-11-9 см, край печени уплотнен, болезненный, селезенка пальпируется нижним полюсом. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Стул и диурез в пределах нормы. Предварительный диагноз: «Хронический гепатит С, генотип 1b, вирусная нагрузка? активность? тяжелый фиброз (F3 по шкале METAVIR). Хронический обструктивный бронхит (пылевой), атрофическая форма, обострение, ДН 2-й ст. Распространенный остеохондроз позвоночника». Проведено обследование: общий анализ крови от 15.10.10 г. Hb - 140 г/л, эритроциты - 4,9×10¹²/л, цветной показатель (ЦП) - 0,9, тромбоциты - 160×10⁹/л, лейкоциты - 3,8×10⁹/л, палочкоядерные - 1%, сегментоядерные - 27%, лимфоциты - 60%, моноциты - 9%, эозинофилы - 2%, СОЭ - 4 мм/ч. В общем анализе мочи от 15.10.10 г. удельный вес 1011, белка нет, лейкоциты - 0-1 в поле зрения, эпителий плоский 1-2 в поле зрения. 16.10.10 г. в биохимическом анализе крови: билирубин общий - 17,8 мкмоль/л, прямой - 10,5 мкмоль/л, АЛТ - 153,5 Ед (N - 40 Ед), ACT - 150,0 Ед (N - 40 Ед), тимоловая проба - 6,68 Ед, общий белок - 67,4 г/л, альбумины - 39,2%, протромбин - 61,3%, ЩФ - 243,5 U/L (N - 64-258), ГГТП - 234,4 U/L (N до 61,0), креатинин, мочевина и амилаза крови в пределах нормы. Кровь на RW и ВИЧ - отр. ЭКГ - синусовая брадикардия, ЧСС - 54 в мин., электрическая ось сердца смещена вправо, признаки нагрузки правого предсердия. Маркеры вирусных гепатитов: РНК HCV - 3,3×10⁷ МЕ/мл, анти-HCV сумм. - обнаружены; анти-HCVIgM - обнаружены, анти-HCV core - обнаружены; NS3, 4, 5 - обнаружены. УЗИ органов брюшной полости от 05.10.10 г: Заключение: ультразвуковые признаки перехода хронического гепатита в цирроз печени, диффузные изменения печени, ультразвуковые признаки портальной гипертензии, спленомегалия. В связи с длительным течением ХГС, появлением отчетливых жалоб и начальных признаков повышения давления в системе портальной вены, синдромов гиперспленизма и гипопротеинемии (тромбоцитопения, стойкое снижение уровня протромбина, расширение v. porta, спленомегалия) была проведена повторно с интервалом в 12 мес. транзиентная эластометрия печени. Результаты эластометрии от 20.10.2010 г. соответствуют стадии F4 по шкале METAVIR (35,3 kPa), что свидетельствует о переходе ХГС в цирроз печени. Биопсия печени не проводилась в связи с отказом пациента. Проведена фиброгастродуоденоскопия (ФГДС), варикозного расширения вен пищевода выявлено не было, отмечался лишь поверхностный гастрит. Заключительный диагноз: «Хронический гепатит С на стадии цирроза печени, класс «А» по Чайлд-Пью (F4 по шкале METAVIR - 35,3 kPa), генотип 1b, высокая вирусная нагрузка, фаза высокой репликации, умеренная активность. Хронический обструктивный бронхит (пылевой), атрофическая форма, обострение, ДН 2-й ст. Распространенный остеохондроз позвоночника.

Сравнение показателей для оценки скорости прогрессирования у больного Г. представлено в таблице 3.

Расчет индекса Charlson:

2009 г. Charlson (баллы) возраст 56 лет 1 балл + хроническая болезнь легких + 1 балл + умеренное поражение печени + 3 балла = 5 баллов

2010 г. Charlson (баллы) возраст 57 лет 1 б + хроническая болезнь легких + 1 б + тяжелое поражение печени + 3 б = 5 баллов

Таким образом, у данного больного произошло значительное увеличение 2-х показателей (значений APRI и эластометрии печени), превышающих средние критерии, фиброзирования, при неизменных значениях индекса Charlson, поэтому скорость прогрессирования является высокой и пациенту требуется скорейшее проведение противовирусной терапии, с целью предотвращения декомпенсации цирроза печени.

Клинический пример №2

Больной У., 52 года, водитель, обратился в диагностический центр 03.04.12 г. с жалобами на слабость и тянущие боли в области печени. Из анамнеза болезни известно, что длительное время наблюдается у инфекциониста с диагнозом ХГС. Аллергологический анамнез не отягощен, не курит и не злоупотребляет алкоголем, сопутствующих заболеваний нет. Эпидемиологический анамнез: контакт с инфекционными больными отрицает, желтухи в анамнезе не было. ХГС диагностирован 10 лет назад, переливания крови и плазмы отрицает. После обнаружения анти-HCV в 2003 г. состоит на учете у инфекциониста, регулярно наблюдается, получает курсы гепатопротекторов. В 2010 г. прошел углубленное обследование: выявлена РНК HCV, генотип 3. Проведена эластометрия печени: 6,9 kPa, что соответствует степени фиброза F1 по шкале METAVIR. УЗИ органов брюшной полости: умеренная гепатомегалия, диффузные изменения печени. АЛТ - 52,1 Ед; ACT - 39,4 Ед, уровень общего и прямого билирубина в пределах нормы, тромбоциты - 190-109/л. Обратился с целью определения показаний к проведению противовирусной терапии.

При объективном обследовании больной был в удовлетворительном состоянии, на коже груди выявлены единичные телеангиоэктазии, нормостенического телосложения, индекс массы тела - 24. Определялась незначительная гепатомегалия, размеры печени по Курлову - 10 (+1) -9 (+1)-8 (+1) см, край печени плотный, безболезненный, селезенка не пальпируется. Стул и диурез в пределах нормы. Предварительный диагноз: «Хронический гепатит С, генотип 3, вирусная нагрузка? активность? Фиброз F1? по шкале METAVIR.

Проведено обследование: общий анализ крови от 03.04.12 г. Hb - 123 г/л, эритроциты - 3,8×1012/л, цветной показатель (ЦП) - 0,97, тромбоциты - 178×109/л, лейкоциты - 5,8×109/л, палочкоядерные - 1%, сегментоядерные - 48%, лимфоциты - 41%, моноциты - 9%, эозинофилы - 1%, СОЭ - 10 мм/ч. В общем анализе мочи: удельный вес 1011, белка нет, лейкоциты - 0-1 в поле зрения, эпителий плоский 1-2 в поле зрения. В биохимическом анализе крови: билирубин общий - 17,8 мкмоль/л, прямой - 2,5 мкмоль/л, АЛТ - 63,5 Ед (N - 40 Ед), ACT - 50,0 Ед (N - 40 Ед), общий белок - 70,4 г/л, альбумины - 53%, протромбин - 81,3%, ЩФ - 213,5 U/L (N - 64-258), ГГТП - 40,4 U/L (N до 49,0), креатинин, мочевина и амилаза крови в пределах нормы. Кровь на RW и ВИЧ - отр. ЭКГ - патологии не выявлено.

Маркеры вирусных гепатитов: РНК HCV - 3,3×107 МЕ/мл, анти-HCV сумм. - обнаружены; анти-HCV Ig М - обнаружены, анти-HCV core - обнаружены; NS3, 4, 5 -обнаружены. УЗИ органов брюшной полости 03.04.12 г: Заключение: умеренная гепатомегалия, ультразвуковые признаки диффузных изменений печени, данных за очаговую патологию нет. ФГДС: патологии не выявлено.

Результаты эластометрии от апреля 2012 г. соответствуют стадии F2 по шкале METAVIR (8,6 kPa), что свидетельствует о прогрессировании фиброза печени при ХГС, также бала впервые выявлена артериальная гипертензия.

Окончательный диагноз: «Хронический гепатит С, генотип 3, высокая вирусная нагрузка, активность слабо-выраженная, фиброз F2 по шкале METAVIR, гипертоническая болезнь (ГБ), 1 стадия.

Сравнение показателей для оценки скорости прогрессирования фиброза у больного У., с учетом вклада сопутствующих заболеваний, представлено в таблице 4.

Расчет индекса Charlson:

2010 г. Charlson (баллы) возраст 52 лет 1 б за возраст и легкое поражение печени - 0 б = 1 балл.

2012 г. Charlson (баллы) возраст 54 года 1 б за возраст + умеренное поражение печени + 3б + ГБ = 5 баллов.

В данном примере у больного У. за 2 года произошло увеличение 3 показателей, указывающих на прогрессирование фиброза печени и влияющих на выживание больных с ХГС (значений индекса APRI, эластометрии печени и Charlson (развитие умеренного фиброза + ГБ)). Прирост индекса APRI и данные эластометрии печени увеличивались соответственно средним критериям прогрессирования фиброза при ХГС, однако ежегодный прирост индекса Charlson был значительно выше среднегодового значения 0,2. Учитывая возраст больного, неуклонное прогрессирование фиброза печени, которое выражалось в увеличении всех показателей, и особенно индекса Charlson (увеличение класса фиброза печени + дебют ГБ), скорость прогрессирования является высокой и данному больному требуется скорейшее проведение противовирусной терапии, с целью предотвращения формирования цирроза печени.

Клинический пример №3

Больной Д., 51 год, частный предприниматель, нерегулярно наблюдается в диагностическом центре с диагнозом ХГС с 2010 года, поводом к визиту 10.06.17 г. к инфекционисту явились жалобы на слабость, тошноту и тянущие боли в области печени, связанные со злоупотреблением алкоголем. Из анамнеза болезни известно, что длительное время наблюдается у инфекциониста с диагнозом ХГС. Аллергологический анамнез не отягощен, курит, употребляет алкоголь. Страдает хроническим панкреатитом и язвенной болезнью желудка. Эпидемиологический анамнез: контакт с инфекционными больными отрицает, желтухи в анамнезе не было. ХГС диагностирован 7 лет назад, ведет беспорядочную половую жизнь, употребление наркотиков, переливания крови и плазмы отрицает.

После обнаружения анти-HCV в 2010 г. В 2010 г. прошел углубленное обследование: выявлена РНК HCV, генотип 1b. Проведена эластометрия печени: 4,6 kPa, что соответствует степени фиброза F0-1 по шкале METAVIR. УЗИ органов брюшной полости: умеренная гепатомегалия, диффузные изменения печении поджелудочной железы. АЛТ - 170 Ед; ACT - 72 Ед, уровень общего и прямого билирубина в пределах нормы, тромбоциты - 380-109/л. состоит на учете у инфекциониста, но регулярно не наблюдается. Обратился в связи с вышеперечисленными жалобами.

При объективном обследовании состояние больного - удовлетворительное, на коже груди выявлены единичные телеангиоэктазии, нормостенического телосложения, индекс массы тела - 25. Определялась незначительная гепатомегалия, размеры печени по Курлову - 10 (+1) -9 (+1)-8 (+1) см, край печени плотный, чувствительный при пальпации, селезенка не пальпируется. Стул и диурез в пределах нормы. Предварительный диагноз: «Хронический гепатит С, генотип 1b, токсический гепатит, вирусная нагрузка? активность? Фиброз F1? по шкале METAVIR. Хронический панкреатит, обострение ?; ЯБЖ, неполная ремиссия.

Проведено обследование: общий анализ крови от 10.07.17 г. Hb - 155 г/л, эритроциты - 4,6×1012/л, цветной показатель (ЦП) - 1,1, тромбоциты - 200×109/л, лейкоциты - 9,8×109/л, палочкоядерные - 4%, сегментоядерные - 48%, лимфоциты - 38%, моноциты - 9%, эозинофилы - 1%, СОЭ - 7 мм/ч. В общем анализе мочи: удельный вес 1011, белка нет, лейкоциты - 0-1 в поле зрения, эпителий плоский 1-2 в поле зрения. В биохимическом анализе крови: билирубин общий - 22,8 мкмоль/л, прямой - 2,5 мкмоль/л, АЛТ - 67,5 Ед (N - 40 Ед), ACT - 50,0 Ед (N - 40 Ед), общий белок - 69,2 г/л, альбумины - 51%, протромбин - 81,3%, ЩФ - 173,5 U/L (N - 64-258), ГГТП - 119,4 U/L (N до 49,0), креатинин, мочевина и амилаза крови в пределах нормы. Кровь на RW и ВИЧ - отр., ЭКГ - патологии не выявлено.

Маркеры вирусных гепатитов: РНК HCV - 1,2×10⁶ МЕ/мл, анти-HCV сумм. -обнаружены; анти-HCV IgM - обнаружены, анти-HCV core - обнаружены; NS3, 4, 5 -обнаружены, индекс авидности - 98%. УЗИ органов брюшной полости 10.06.17 г: Заключение: умеренная гепатомегалия, ультразвуковые признаки диффузных изменений печени, данных за очаговую патологию нет. ФГДС: ЯБЖ, ремиссия, хронический гастродуоденит, эрозии. Результаты эластометрии от апреля 2017 г. соответствуют стадии F1 по шкале METAVIR (5,1 kPa), что свидетельствует о прогрессировании фиброза печени при ХГС. Окончательный диагноз: «Хронический гепатит С, генотип 1b, высокая вирусная нагрузка, активность слабо-выраженная, фиброз F1 по шкале METAVIR.

Сравнение показателей для оценки скорости прогрессирования фиброза у больного Д. представлено в таблице 5.

Расчет индекса Charlson:

2010 г. Charlson (баллы) возраст 44 года 0 б за возраст + ЯБЖ + 1б = 1 балл

2017 г. Charlson (баллы) возраст 51 год 1 б за возраст + ЯБЖ + 1б = 2 балла

В данном примере у пациента Д. за 7 лет произошло минимальное увеличение 2 показателей, указывающих на прогрессирование фиброза печени и показателя коморбидности за счет увеличения возраста. Однако, среднегодовой прирост значений 3-х показателей был намного ниже расчетных критериев, поэтому скорость образования фиброза являлась низкой, темпы его прогрессирования и влияние сопутствующих заболеваний минимальными, а сроки проведения противовирусной терапии могут быть отложены.

Полученные результаты, подтверждают работоспособность способа.

Таким образом, разработанный способ позволил определить среднюю скорость образования фиброза печени в год у больных ХГС с учетом влияния на прогноз сопутствующих заболеваний.

Возможность определения средней скорости образования фиброза печени на основе результатов транзиентной эластометрии печени, индекса APRI, с оценкой влияния сопутствующих заболеваний путем расчета индекса коморбидности Charlson для определения индивидуального прогноза течения ХГС является достоинством и преимуществом предлагаемого технического решения по сравнению с прототипом.

Способ определения средней скорости образования фиброза печени у больных с хроническим гепатитом С (ХГС) как дополнительного показания к проведению противовирусной терапии, путем оценки результатов транзиентной эластометрии печени, индексов APRI и Charlson больного, поделенных на количество лет, прошедших со дня последнего измерения этих показателей, и сравнения их с рассчитанными значениями средней скорости образования фиброза печени при ХГС в год, которые составляют по данным эластометрии - 1,1 kPa, индекса APRI - 0,1 балла, с учетом влияния сопутствующих заболеваний согласно индексу Charlson - 0,2 балла, отличающийся тем, что используют данные транзиентной эластометрии печени, индекса APRI, а также индекс коморбидности Charlson: при этом, если у больного с ХГС отмечается превышение по одному или нескольким из трех показателей - скорость образования фиброза печени считается высокой и рекомендуется незамедлительное проведение противовирусной терапии; если все результаты у больного с ХГС равны средней скорости образования фиброза печени в год, то в этом случае скорость образования фиброза печени считается средней и противовирусная терапия рекомендуется в течение 1-2 лет, если все показатели у больного с ХГС ниже указанных, то скорость фиброза считается низкой и сроки проведения противовирусной терапии могут быть отложены.