Измерительный аппарат и способ измерения

Группа изобретений относится к медицинской технике. Измерительный аппарат включает в себя источник излучения, выполненный с возможностью выдавать излучение в средней инфракрасной области спектра, детектор, выполненный с возможностью облучать объект измерения излучением, выдаваемым из источника излучения, и детектировать отраженное излучение, отражаемое объектом измерения, и устройство измерения уровня глюкозы в крови, выполненное с возможностью измерять уровень глюкозы в крови объекта измерения. В качестве волнового числа измерения уровня глюкозы в крови для измерения уровня глюкозы в крови используется волновое число между множеством волновых чисел пиков поглощения глюкозы. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 50 ил.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0001] Настоящее изобретение относится к технологии неинвазивного измерения уровня глюкозы в крови.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] В последние годы во всем мире растет число диабетиков, и увеличивается потребность в технологиях неинвазивного измерения уровня глюкозы в крови, которые не требуют взятия образцов крови. В этом отношении были предложены различные способы, включающие в себя технологии, которые используют излучение в ближней инфракрасной или средней инфракрасной области спектра и спектроскопию комбинационного рассеяния. Способы, использующие излучение в средней инфракрасной области спектра, соответствующей характерной области, где глюкоза демонстрирует сильное поглощение, являются предпочтительными для улучшения чувствительности измерений по сравнению со способами, использующими излучение в ближней инфракрасной области спектра.

[0003] Испускающее излучение устройство, такое как квантовый каскадный лазер (QCL), может быть использовано в качестве источника излучения для испускания излучения в средней инфракрасной области спектра. Однако в этом случае число лазерных источников излучения определяется числом используемых волновых чисел. Таким образом, для обеспечения миниатюризации устройств, число волновых чисел в средней инфракрасной области спектра, используемых для измерения уровней глюкозы в крови, предпочтительно уменьшают до не более чем нескольких волновых чисел.

[0004] Был предложен способ для точного измерения уровней глюкозы с использованием излучения в средней инфракрасной области спектра посредством ослабленного полного отражения (ATR) с использованием волновых чисел, соответствующих пикам поглощения глюкозы (1035 см^-1, 1080 см^-1, 1110 см^-1) (например, см. Патентный документ 1). Также был предложен способ создания модели калибровки для неинвазивного измерения уровня глюкозы в крови (например, см. Патентный документ 2).

УКАЗАТЕЛЬ ССЫЛОК

ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

[0005] [PTL 1] Патент Японии № 5376439

[PTL 2] Патент Японии № 4672147

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

[0006] При разработке практических применений технологий неинвазивного измерения уровня глюкозы в крови особенно важна робастность измерений в отношении различных условий и внешних изменений и надежность измерений. Однако в случае технологий измерений, использующих волновые числа пиков поглощения глюкозы, задача состояла в обеспечении робастности в отношении влияния других метаболитов и изменений условий измерений.

[0007] Один аспект настоящего изобретения направлен на обеспечение аппарата неинвазивного измерения уровня глюкозы в крови и способа измерения, имеющих высокую надежность измерений и внешнюю робастность.

РЕШЕНИЕ ЗАДАЧИ

[0008] Согласно одному аспекту настоящего изобретения измерительный аппарат включает в себя источник излучения, выполненный с возможностью выдавать излучение в средней инфракрасной области спектра, детектор, выполненный с возможностью облучать объект измерения излучением, выдаваемым из источника излучения, и детектировать отраженное излучение, отражаемое объектом измерения, и устройство измерения уровня глюкозы в крови, выполненное с возможностью измерять уровень глюкозы в крови объекта измерения. В качестве волнового числа измерения уровня глюкозы в крови для измерения уровня глюкозы в крови используется волновое число между множеством волновых чисел пиков поглощения глюкозы.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009] Согласно одному аспекту настоящего изобретения может быть реализовано измерение уровня глюкозы в крови с высокой надежностью измерения и внешней робастностью.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0010] [Фиг. 1A] Фиг. 1А является схематичной диаграммой измерительного аппарата, реализующего один аспект настоящего изобретения.

[Фиг. 1B] Фиг. 1В является схематичной диаграммой ATR-призмы, используемой в измерительном аппарате.

[Фиг. 2A] Фиг. 2A является схематичной диаграммой измерительного аппарата согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения.

[Фиг. 2B] Фиг. 2B является схематичной диаграммой ATR-призмы, используемой в измерительном аппарате согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения.

[Фиг. 2C] Фиг. 2C является схематичной диаграммой полого оптического волокна, используемого в измерительном аппарате, согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения.

[Фиг. 3] Фиг. 3 является таблицей, показывающей наборы данных, используемые в одном варианте осуществления настоящего изобретения.

[Фиг. 4] Фиг. 4 является блок-схемой последовательности операций, показывающей способ выбора волновых чисел.

[Фиг. 5] Фиг. 5 является графиком, представляющим примерные интерполяции уровней глюкозы в крови сразу после измерения и по прошествии фиксированного периода времени.

[Фиг. 6] Фиг. 6 является диаграммой сравнения, показывающей разницу между обычной перекрестной проверкой с исключением по одному и последовательной перекрестной проверкой, используемой в одном варианте осуществления настоящего изобретения.

[Фиг. 7A] Фиг. 7A является графиком, представляющим спектр поглощения набора 1 данных.

[Фиг. 7B] Фиг. 7В является графиком, представляющим спектр поглощения набора 2 данных.

[Фиг. 8A] Фиг. 8А является графиком, представляющим карту коэффициента корреляции для задержки и числа волновых чисел в последовательной перекрестной проверке.

[Фиг. 8B] Фиг. 8B является графиком, представляющим карту коэффициента корреляции для задержки и числа компонентов в последовательной перекрестной проверке.

[Фиг. 9] Фиг. 9 является гистограммой, представляющей число волновых чисел, выбираемое в зависимости от волнового числа и задержки.

[Фиг. 10] Фиг. 10 является графиком, представляющим коэффициент корреляции в зависимости от временной задержки для выбранных волновых чисел и волновых чисел пиков поглощения глюкозы.

[Фиг. 11A] Фиг. 11A является сеткой ошибок Кларка для набора 1 данных в модели множественной линейной регрессии.

[Фиг. 11B] Фиг. 11B является сеткой ошибок Кларка для набора 1 данных в PLS-модели.

[Фиг. 12A] Фиг. 12A является сеткой ошибок Кларка для набора 2 данных в модели множественной линейной регрессии.

[Фиг. 12B] Фиг. 12B является сеткой ошибок Кларка для набора 2 данных в PLS-модели.

[Фиг. 13] Фиг. 13 является схематичной диаграммой, показывающей случай, когда имеется пространство между ATR-призмой и поверхностью измерения.

[Фиг. 14] Фиг. 14 является отображением на карте коэффициента смешанной корреляции, когда выбраны два волновых числа, и временная задержка составляет 0 минут.

[Фиг. 15] Фиг. 15 является отображением на карте коэффициента смешанной корреляции, когда выбраны два волновых числа, и временная задержка составляет 10 минут.

[Фиг. 16] Фиг. 16 является отображением на карте коэффициента смешанной корреляции, когда выбраны два волновых числа, и временная задержка составляет 20 минут.

[Фиг. 17] Фиг. 17 является отображением на карте коэффициента смешанной корреляции, когда выбраны два волновых числа, и временная задержка составляет 30 минут.

[Фиг. 18] Фиг. 18 является отображением на карте коэффициента смешанной корреляции, когда выбраны два волновых числа, и временная задержка составляет 40 минут.

[Фиг. 19] Фиг. 19 является отображением на карте коэффициента смешанной корреляции, когда выбраны два волновых числа, и временная задержка составляет 20 минут, для большего диапазона волновых чисел.

[Фиг. 20] Фиг. 20 является графиком, представляющим изменения коэффициента смешанной корреляции в зависимости от комбинации волновых чисел-кандидатов и временной задержки.

[Фиг. 21] Фиг. 21 является графиком, представляющим изменения коэффициента смешанной корреляции в зависимости от комбинации волновых чисел-кандидатов и временной задержки.

[Фиг. 22] Фиг. 22 является графиком, представляющим изменения коэффициентов регрессии в зависимости от временной задержки, когда два волновых числа выбраны из волновых чисел-кандидатов.

[Фиг. 23] Фиг. 23 является графиком, представляющим изменения коэффициентов регрессии в зависимости от временной задержки, когда два волновых числа выбраны из волновых чисел-кандидатов.

[Фиг. 24] Фиг. 24 является графиком, представляющим изменения коэффициентов регрессии в зависимости от временной задержки, когда два волновых числа выбраны из волновых чисел-кандидатов.

[Фиг. 25] Фиг. 25 является диаграммой, показывающей часть пути гликолиза.

[Фиг. 26] Фиг. 26 является графиком, представляющим инфракрасный ATR-спектр поглощения водного раствора глюкозы и образца цельной крови.

[Фиг. 27] Фиг. 27 является графиком, представляющим спектр поглощения каждого вещества и волновые числа, выбранные в данном варианте осуществления.

[Фиг. 28] Фиг. 28 является графиком, показывающим чувствительность к каждому веществу, когда выбраны два волновых числа.

[Фиг. 29] Фиг. 29 является графиком, показывающим чувствительность к каждому веществу, когда выбраны два волновых числа.

[Фиг. 30] Фиг. 30 является графиком, показывающим чувствительность к каждому веществу, когда выбраны два волновых числа.

[Фиг. 31] Фиг. 31 является графиком, представляющим оценку допустимого отклонения выбранного волнового числа, когда коэффициент смешанной корреляции настроен согласно сдвигу волнового числа.

[Фиг. 32] Фиг. 32 является графиком, представляющим оценку допустимого отклонения выбранного волнового числа, когда коэффициент смешанной корреляции настроен согласно сдвигу волнового числа.

[Фиг. 33] Фиг. 33 является графиком, представляющим оценку допустимого отклонения выбранного волнового числа, когда коэффициент смешанной корреляции настроен согласно сдвигу волнового числа.

[Фиг. 34] Фиг. 34 является графиком, представляющим оценку допустимого отклонения выбранного волнового числа, когда коэффициент смешанной корреляции является фиксированным.

[Фиг. 35] Фиг. 35 является графиком, представляющим оценку допустимого отклонения выбранного волнового числа, когда коэффициент смешанной корреляции является фиксированным.

[Фиг. 36] Фиг. 36 является графиком, представляющим оценку допустимого отклонения выбранного волнового числа, когда коэффициент смешанной корреляции является фиксированным.

[Фиг. 37] Фиг. 37 является графиком, показывающим детектирование аномальности измерения уровня глюкозы в крови.

[Фиг. 38] Фиг. 38 является таблицей, показывающей коэффициент смешанной корреляции регрессии уровня глюкозы в крови, когда одно волновое число исключается из трех волновых чисел, используемых в данном варианте осуществления.

[Фиг. 39] Фиг. 39 является диаграммой, показывающей модифицированный пример измерительного аппарата.

[Фиг. 40] Фиг. 40 является функциональной блок-схемой аппарата обработки информации, который выполняет неинвазивную калибровку с использованием измерительного аппарата согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения.

[Фиг. 41] Фиг. 41 является блок-схемой последовательности операций, показывающей способ обучения и оценивания результата прогнозирования.

[Фиг. 42] Фиг. 42 является диаграммой, показывающей обучающие данные и тестовые данные, используемые в способе фиг. 41.

[Фиг. 43] Фиг. 43 является схемой сети, используемой в калибраторе согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения.

[Фиг. 44] Фиг. 44 является блок-схемой последовательности операций, показывающей способ обучения, реализуемый в сети фиг. 43.

[Фиг. 45] Фиг. 45 является графиком, показывающим изменения потерь для каждого этапа в способе обучения модели.

[Фиг. 46A] Фиг. 46А является графиком, представляющим распределение данных характерной последовательности набора 2 данных без доменной адаптации.

[Фиг. 46B] Фиг. 46В является графиком, представляющим распределение данных характерной последовательности набора 2 данных с доменной адаптацией.

[Фиг. 47A] Фиг. 47A является сеткой ошибок Кларка для прогнозной модели, полученной без доменной адаптации.

[Фиг. 47B] Фиг. 47В является сеткой ошибок Кларка для прогнозной модели, полученной с доменной адаптацией.

[Фиг. 48] Фиг. 48 является таблицей, сравнивающей коэффициент корреляции и соотношение точек данных в области А сетки ошибок Кларка для различных моделей.

[Фиг. 49] Фиг. 49 является графиком, показывающим влияние шума на коэффициент корреляции для набора 1 данных.

[Фиг. 50] Фиг. 50 является графиком, показывающим влияние шума на коэффициент корреляции для набора 2 данных.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0011] Ниже варианты осуществления настоящего изобретения будут описаны со ссылкой на сопутствующие чертежи.

[0012] Для реализации неинвазивного измерения уровня глюкозы в крови с высокой надежностью и робастностью варианты осуществления настоящего изобретения направлены на следующие аспекты:

(1) нахождение малого числа волновых чисел, пригодных для неинвазивного измерения уровня глюкозы в крови в средней инфракрасной области спектра, и

(2) создание робастной прогнозной модели, которая может приспосабливаться к большому диапазону индивидуальных отличий, отличиям сред измерения и т.п.

[0013] В отношении первого аспекта, относящегося к выбору волновых чисел, спектрометр средней инфракрасной области спектра является дорогостоящим и нуждается в охлаждении. Таким образом, с учетом стоимости и конфигурации устройства, предпочтительно использовать лазерный источник излучения, такой как QCL, и число волновых чисел, подлежащих использованию, предпочтительно уменьшить до нескольких волновых чисел. При выборе волновых чисел волновое число, которое может улучшить точность измерения уровня глюкозы в крови, выбирают с учетом коэффициента поглощения глюкозы, а также других веществ, которые могут одновременно измеряться, и метаболических веществ в теле.

[0014] В вариантах осуществления настоящего изобретения вместо использования волновых чисел пиков поглощения глюкозы, которые обычно используются, в качестве волнового числа измерения уровня глюкозы в крови используется волновое число, отличное от волнового числа пика поглощения глюкозы. Например, может быть использовано волновое число между одним пиком поглощения и другим пиком поглощения глюкозы. Например, если предположить, что k обозначает волновое число в средней инфракрасной области спектра, то одно или более волновых чисел измерения уровня глюкозы в крови могут быть выбраны из диапазона волновых чисел, составляющего 1035см^-1<k<1080см^-1, и/или диапазона волновых чисел, составляющего 1080см^-1<k<1100см^-1. Предпочтительно, число используемых волновых чисел является меньшим или равным трем. Дополнительно к использованию одного или более волновых чисел измерения уровня глюкозы в крови, волновое число, отличное от волновых чисел измерения уровня глюкозы в крови, может быть использовано для оценивания, например, надежности измерения.

[0015] В отношении второго аспекта, относящегося к построению прогнозной модели с высокой внешней робастностью, на точность неинвазивного измерения уровня глюкозы в крови влияют многие переменные факторы, такие как различия в составе пищи, физические различия между отдельными пациентами и внешние изменения во время измерения. Если не будет создана робастная прогнозная модель, которая приспосабливается к таким факторам, то будет трудно применить на практике технологию неинвазивного измерения уровня глюкозы в крови. В вариантах осуществления настоящего изобретения вместо использования перекрестной проверки с исключением по одному (LOOCV), которая обычно используется в качестве способа проверки для прогнозной модели, используется более точная перекрестная проверка, в которой группа данных, включающая в себя последовательность измерений после приема пищи, выполняемых при одних и тех же обстоятельствах, не используется для оценивания модели и проверки точности одновременно (разные последовательности групп данных используются для оценивании модели и проверки точности). Такая перекрестная проверка, используемая в вариантах осуществления настоящего изобретения, называется далее «последовательной перекрестной проверкой».

[0016] Посредством выбора волнового числа в средней инфракрасной области спектра на основе прогнозной модели, реализующей последовательную перекрестную проверку, может быть обеспечено измерение, которое меньше зависит от конкретной среды или конкретных данных. Как описано ниже, посредством использования прогнозной модели согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, измерение может быть выполнено с использованием трех волновых чисел или двух волновых чисел в средней инфракрасной области спектра, и точность измерения может быть сравнимой со случаем выполнения измерения с множественными волновыми числами с использованием, например, по меньшей мере нескольких дюжин волновых чисел. Также, посредством использования прогнозной модели, реализующей последовательную перекрестную проверку, корреляция может быть получена без выполнения калибровки в отношении, например, данных, полученных в разные дни/моменты времени, разных времен года, разных пациентов, разных приемов пищи, и разных устройств.

[0017] Дополнительно, посредством применения нейронной сети, использующей состязательное обучение в доменной адаптации (доменной состязательной нейронной сети (DANN)), для измерения уровня глюкозы в крови, может быть обеспечена калибровка без взятия образцов крови.

[0018] КОНФИГУРАЦИЯ АППАРАТА

[0019] Фиг. 1A является схематичной диаграммой измерительного аппарата 1, к которому применимо настоящее изобретение. На фиг. 1А, измерительный аппарат 1 включает в себя источник 11 излучения с множественными длинами волн, оптическую головку 13, включающую в себя ATR-призму 131, детектор 12 и аппарат 15 обработки информации. Источник 11 излучения с множественными длинами волн, оптическая головка 13, и детектор 12 соединены друг с другом оптическим волокном 14. Излучение в средней инфракрасной области спектра, испускаемое из источника 11 излучения с множественными длинами волн, испускается на объект измерения (например, поверхность тела, такую как кожа, губа и т.п.) через оптическое волокно 14 и оптическую головку 13.

[0020] Как показано на фиг. 1В, ATR-призма 131 оптической головки 13 размещена в контакте с образцом 20, подлежащим измерению. На ATR-призме 131, инфракрасное излучение подвергается ослаблению, соответствующему инфракрасному спектру поглощения объекта измерения. Ослабленное излучение принимается детектором 12, и для каждого волнового числа измеряется интенсивность. Результаты измерений вводятся в аппарат 15 обработки информации. Аппарат 15 обработки информации анализирует данные измерений и выдает уровень глюкозы в крови и надежность измерения.

[0021] Способ инфракрасного ослабленного полного отражения (ATR) является эффективным для спектроскопического детектирования в средней инфракрасной области спектра, где может быть получено сильное поглощение глюкозы. В способе инфракрасного ATR инфракрасное излучение падает на ATR-призму 131 с высоким показателем преломления, и используется «проникающее поле», которое возникает, когда полное отражение возникает на поверхности раздела между призмой и внешней частью (например, образцом). Если измерение выполняется, в то время как образец 20, подлежащий измерению, находится в контакте с ATR-призмой 131, то проникающее поле поглощается образцом 20.

[0022] Когда в качестве падающего излучения используется излучение от инфракрасной лампы, имеющей большой диапазон длин волн, составляющий 2-12 мкм, излучение на релевантной длине волны согласно энергии молекулярных колебаний образца 20 поглощается, и поглощение излучения на релевантной длине волны излучения, проходящего через ATR-призму 131, появляется в виде провала. В этом способе детектируемое излучение, проходящий через ATR-призму 131, может не иметь значительных потерь энергии, так что он может быть особенно предпочтительным в инфракрасной спектроскопии, использующей излучение лампы с низкой мощностью.

[0023] При использовании инфракрасного излучения, глубина проникания излучения из ATR-призмы 131 в образец 20 составляет лишь около нескольких микрон, так что излучение не достигает капилляров, которые находятся на глубинах, составляющих около нескольких сотен микрон. Однако, компоненты, такие как плазма в кровеносных сосудах, протекают в виде тканевой жидкости (интерстициальной жидкости) в кожу и клетки слизистой оболочки. Посредством детектирования содержащих глюкозу компонентов, присутствующих в такой тканевой жидкости, может быть измерен уровень глюкозы в крови.

[0024] Концентрация содержащих глюкозу компонентов в интерстициальной жидкости, как предполагается, увеличивается на глубинах, более близких к капиллярам, и, по существу, ATR-призма 131 всегда прижимается к образцу с постоянным давлением во время измерения. В этом отношении в вариантах осуществления настоящего изобретения используется ATR-призма с множественными отражениями, имеющая трапециевидное поперечное сечение.

[0025] Фиг. 2A является схематичной диаграммой измерительного аппарата 2 согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения. На фиг. 2А, измерительный аппарат 2 включает в себя устройство 21 инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (FTIR), ATR-зонд 28, включающий в себя ATR-призму 23, детектор 22 и аппарат 25 обработки информации. Инфракрасное излучение, выдаваемое из FTIR-устройства 21, падает на полое оптическое волокно через неосевое параболическое зеркало 27 и подвергается ослаблению, соответствующему спектру поглощения инфракрасного света образца 20 у ATR-призмы 23. Ослабленное излучение, которое прошло через полое оптическое волокно 24 и линзу 26, детектируется детектором 22. Результат детектирования вводится в аппарат 25 обработки информации в виде данных измерения.

[0026] Аппарат 25 обработки информации включает в себя устройство 251 измерения уровня глюкозы в крови и устройство 252 оценивания надежности. Устройство 251 измерения уровня глюкозы в крови измеряет уровень глюкозы в крови на основе данных измерений (спектра инфракрасного излучения) с использованием прогнозной модели, описанной ниже, и выдает измерение уровня глюкозы в крови. Следует отметить, что устройство 251 измерения уровня глюкозы в крови является примером устройства измерения уровня глюкозы в крови согласно настоящему изобретению. Устройство 252 оценивания надежности вычисляет надежность измерения с использованием волнового числа, отличного от волнового числа, используемого, например, для измерения уровня глюкозы в крови, и выдает вычисленную надежность измерения, описанную ниже.

[0027] Измерительный аппарат 2 использует несколько волновых чисел для измерения уровня глюкозы в крови, и волновые числа выбирают из диапазона между одним пиком поглощения и другим пиком поглощения глюкозы. Например, может быть использован спектр поглощения для волновых чисел 1050±6 см^-1, 1070±6 см^-1 и 1100±6 см^-1.

[0028] Как показано на фиг. 2В, ATR-призма 23 является трапециевидной призмой. Чувствительность детектирования глюкозы может быть улучшена посредством множественных отражений в ATR-призме 23. Также, ATR-призма 23 может обеспечивать относительно большую площадь контакта с образцом 20, так что могут быть уменьшены флуктуации значений детектирования вследствие изменений давления ATR-призмы 23, прижимаемой к образцу 20. Нижняя поверхность ATR-призмы 23 может иметь длину L, составляющую, например, 24 мм. ATR-призма 23 выполнена с возможностью быть относительно тонкой для обеспечения множественных отражений, и, например, ее толщина t может быть установлена равной 1,6 мм, 2,4 мм, и т.п.

[0029] Возможные материалы призмы включают в себя материалы, которые являются нетоксичными для человеческого тела и демонстрируют высокие характеристики пропускания около длины волны, составляющей 10 мкм, соответствующей полосе поглощения глюкозы, которая измеряется. В настоящем варианте осуществления используется призма, изготовленная из ZnS (сульфида цинка), который имеет низкий показатель преломления (показатель преломления: 2,2) и высокое проникание для обеспечения возможности детектирования на больших глубинах. В отличие от ZnSe (селенида цинка), который обычно используется в качестве инфракрасного материала, о ZnS (сульфиде цинка) известно, что он не имеет канцерогенных свойств, а также используется для стоматологических материалов в качестве нетоксичного красителя (литопона).

[0030] В обычных ATR-аппаратах измерения, призма зафиксирована в довольно объемном корпусе таким образом, что область измерения обычно ограничена поверхностями кожи, такими как кончик пальца или предплечье. Однако, эти области кожи покрыты толстым роговым слоем с толщиной, составляющей около 20 мкм, и, по существу, детектируемая концентрация содержащих глюкозу компонентов, как правило, является низкой. Также, на измерение рогового слоя влияет, например, секреция пота и кожного сала, так что воспроизводимость измерений является ограниченной. В этом отношении, измерительный аппарат 2 согласно настоящему варианту осуществления использует полое оптическое волокно 24, которые способно пропускать инфракрасное излучение с низкими потерями, и ATR-зонд 28, имеющий ATR-призму 23, прикрепленную к кончику полого оптического волокна 24. Посредством использования ATR-зонда 28, измерения могут быть выполнены, например, на мочке уха, которая имеет капиллярные сосуды, расположенные относительно близко к поверхности кожи, и меньше подвержена влиянию пота и кожного сала, или слизистой оболочке полости рта, не имеющей никакого ороговевшего слоя.

[0031] Фиг. 2C является схематичной диаграммой полого оптического волокна 24, используемого в измерительном аппарате 2. Излучение средней инфракрасной области спектра, имеющее относительно большую длину волны, которое используется для измерения уровня глюкозы, поглощается стеклом и не может проходить через обычное оптическое волокно из кварцевого стекла. Хотя были разработаны различные типы оптических волокон для пропускания инфракрасного излучения, использующие специальные материалы, эти материалы являются непригодными для медицинских применений вследствие проблем, связанных с токсичностью, гигроскопичностью, химической стойкостью и т.п. С другой стороны, полое оптическое волокно 24 имеет металлическую тонкую пленку 242 и диэлектрическую тонкую пленку 241, расположенные в вышеупомянутом порядке вокруг внутренней поверхности трубки 243, изготовленной из безопасного материала, такого как стекло или пластик. Металлическая тонкая пленка 242 изготовлена из материала, имеющего низкую токсичность, такого как серебро, и покрыта диэлектрической тонкой пленкой 241 для обеспечения химической и механической стойкости. Также, полое оптическое волокно 24 имеет сердцевину 245, образованную воздухом, которая не поглощает излучение средней инфракрасной области спектра, и, таким образом, полое оптическое волокно 24 способно обеспечивать пропускание с низкими потерями излучения средней инфракрасной области спектра в большом диапазоне длин волн.

[0032] ДЕМОНСТРАЦИОННЫЙ ЭКСПЕРИМЕНТ

[0033] С использованием измерительного аппарата 2 фиг. 2, измеряется коэффициент поглощения слизистой оболочки полости рта. Как описано выше, измерительный аппарат 2 использует в качестве линии пропускания полое оптическое волокно 24, которое способно эффективно распространять излучение средней инфракрасной области спектра к губам с малой токсичностью. Устройства «Tensor» и «Vertex», изготовленные компанией Bruker Corporation, используются в качестве FTIR-устройства 21. В качестве ATR-призмы 23 используются два типа призм, включающие в себя призму 1, толщину (t), составляющую 1,6 мм, и призму 2, имеющую толщину (t), составляющую 2,4 мм. Обе длины L нижних поверхностей призм равны 24 мм. Более тонкая призма 1 (t=1,6 мм) может способствовать большему отражению излучения внутри ATR-призмы 23 и имеет большую чувствительность по сравнению с призмой 2 (t=2,4 мм).

[0034] Для измерения уровня глюкозы в крови, подлежащего использованию в качестве эталона, взятие образца крови выполняют с использованием доступного для приобретения устройства автономного измерения уровня глюкозы в крови. Устройство «Medisafe Mini» (зарегистрированный товарный знак), изготовленное компанией Terumo Corporation, и устройство «One Touch UltraView» (зарегистрированный товарный знак), изготовленное компанией Johnson & Johnson Company, используются в качестве устройств автономного измерения. Поскольку существуют отклонения в уровнях глюкозы в крови, указываемых для одного и того же образца крови этими двумя устройствами автономного измерения, значение измерения устройства «Medisafe Mini» корректируется линейным выражением для соответствия значению измерения устройства «One Touch Ultra View».

[0035] В качестве базового способа измерения для сбора данных, измерение начинают после приема пищи, и измерение продолжается периодически до тех пор, пока уровень глюкозы в крови не стабилизируется через примерно 3 часа после приема пищи. Во время измерения в течение периода времени, составляющего около 3 часов, измерение уровня глюкозы в крови посредством взятия образцов крови с использованием доступного для приобретения устройства измерения и оптическое неинвазивное измерение уровня глюкозы в крови согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения выполняли от нескольких до дюжины раз и записывали результаты измерений (уровень глюкозы в крови и спектральную информацию). Последовательность данных, собранных при одних и тех же обстоятельствах измерения, называется далее «последовательностью данных».

[0036] Фиг. 3 является таблицей, показывающей характеристики набора 1 данных и набора 2 данных, полученных посредством измерения. Эти характеристики включают в себя число образцов (точек данных), число пациентов, число последовательностей данных, усваиваемый объект, тип FTIR-устройства 21, тип ATR-призмы 23, тип устройства автономного измерения и период сбора данных.

[0037] Набор 1 данных содержит 131 точку данных из 13 последовательностей измерений, выполненных в течение периода времени, составляющего пять месяцев, на одном здоровом взрослом пациенте, от которого требовалось принимать различную пищу перед измерениями. Набор 2 данных содержит 414 точек данных из 18 последовательностей измерений, выполненных в течение периода времени, составляющего 15 месяцев, на 5 здоровых взрослых пациентах (отличных от пациента набора 1 данных), от которых требовалось принимать различную пищу или напиток с глюкозой перед измерениями. Напиток с глюкозой содержал 75 г глюкозы, растворенной в 150 мл воды. Набор 2 данных включает в себя данные, собранные с использованием разных ATR-призм и разных FTIR-устройств.

[0038] С использованием набора 1 данных и набора 2 данных ищут волновые числа в средней инфракрасной области спектра, подлежащие использованию в измерении уровня глюкозы в крови, и создают прогнозную модель для проверки. Сначала, с использованием последовательной перекрестной проверки для набора 1 данных, полученного от одного единственного пациента, извлекают коррелированные волновые числа и создают прогнозную модель. Затем, с использованием модели, созданной на основе набора 1 данных, выполняют определение в отношении того, коррелируются ли результаты прогнозирования для данных набора 2 данных с уровнями глюкозы в крови. Данные набора 2 данных отличаются от данных набора 1 данных в отношении времени года, в течение которого они собирались, пациентов, пищи, и используемых устройств измерения. Таким образом, если корреляции с набором 2 данных будут найдены с использованием прогнозной модели, созданной с использованием набора 1 данных, то можно будет сделать вывод о том, что может быть обеспечено робастное измерение уровня глюкозы в крови, независимое от различных условий.

[0039] Регрессия методом дробных наименьших квадратов (PLS), машина опорных векторов (SVM), нейронная сеть (NN) и т.п. известны в качестве моделей, которые регрессируют измеренные спектральные данные для уровней глюкозы в крови. В данном варианте осуществления в качестве модели регрессии уровня глюкозы в крови используется простая модель множественной линейной регрессии (MLR) с несколькими параметрами и меньшим сверхсоответствием для предотвращения ухудшения робастности вследствие сверхсоответствия. Прогнозная модель выражена уравнением (1). В настоящем варианте осуществления простая модель множественной линейной регрессии (MLR) используется в качестве модели регрессии уровня глюкозы в крови. MLR имеет малое число параметров и предотвращает сверхсоответствие конкретным условиям или данным, которое может привести к деградации робастности. Прогнозной модель представлена следующим уравнением (1).

[Математическое выражение 1]

[0040] В приведенном выше уравнении (1), y представляет спрогнозированную концентрацию глюкозы в крови, x представляет измеренные спектральные данные о коэффициенте поглощения и А представляет модель регрессии с разреженными коэффициентами.

[0041] Задача, которую необходимо решить для получения прогнозной модели, представлена следующим уравнением (2).

[Математическое выражение 2]

[0042] В приведенном выше уравнении (2) L представляет число волновых чисел, подлежащих использованию. Задача оптимизации модели состоит в нахождении разреженной модели А регрессии, которая минимизирует ошибку наименьших квадратов, когда число волновых чисел является ограниченным.

[0043] В настоящем варианте осуществления предполагается, что число L волновых чисел изменяется от 1 до 3, и для оптимизации модели осуществляют поиск комбинаций всех волновых чисел для каждого значения L (числа волновых чисел) таким образом, что ошибка наименьших квадратов минимизируется в отношении каждой последовательности последовательной перекрестной проверки. Следует отметить, что вышеупомянутый способ подробно описан ниже. Также, для ссылки, результаты MLR-способа, использующего несколько волновых чисел, сравнивают с результатами, полученными на основании PLS-регрессии с использованием большего числа волновых чисел, которая обычно используется в качестве модели спектрального анализа и регрессии для уровней глюкозы в крови. Вышеупомянутое сравнение также подробно описано ниже.

[0044] СПОСОБ ВЫБОРА ВОЛНОВЫХ ЧИСЕЛ

[0045] Фиг. 4 является блок-схемой последовательности операций, показывающей способ выбора волновых чисел. Сначала, часть данных x о коэффициенте поглощения, полученных FTIR-устройством 21, соответствующую области от 980 см^-1 до 1200 см^-1, где существует спектр поглощения глюкозы, извлекают (интерполируют) каждые 2 см^-1 для генерирования спектральной информации (этап S11). Следует отметить, что при создании наборов 1 и 2 данных исключают образцы, которые очевидно являются аномальными измерениями, когда это можно понять на основании спектральных данных.

[0046] Затем настраивают временную задержку данных измерения глюкозы (этап S12). Уровню глюкозы в тканевой жидкости или внутриклеточной метаболической системе требуется большее время для достижения значения уровня глюкозы в крови в кровеносных сосудах. Таким образом, влияние этой задержки на точность регрессии проверяется посредством задержки момента времени сбора данных об уровне глюкозы в крови относительно момента времени сбора данных соответствующего спектра, составляющей от 0 минут до 40 минут с шагом 2 минуты. Конкретно, линейная интерполяция применяется к уровням глюкозы в крови, измеряемым во время измерения спектра излучения средней инфракрасной области спектра, для получения уровней глюкозы в крови в соответствующие моменты времени.

[0047] Если предположить, что начальный момент времени измерения уровня глюкозы в крови после приема пищи установлен равным «0 минут», то уровни глюкозы в крови ниже «0 минут» интерполируются до уровня глюкозы в крови в момент времени «0 минут», поскольку уровень глюкозы в крови натощак считается инвариантным.

[0048] Фиг. 5 показывает примерный результат интерполяции уровня глюкозы в крови для временных задержек, составляющих 0 минут и 5 минут. На фиг. 5, крестовая метка (˟) указывает на уровень глюкозы в крови, измеренный устройством автономного измерения после приема пищи, сплошная линия указывает на линейно интерполированный уровень глюкозы в крови, круглая метка (о) указывает на уровень глюкозы в крови спектра излучения средней инфракрасной области спектра с временной задержкой, составляющей «0 минут», и квадратная метка указывает на уровень глюкозы в крови спектра излучения средней инфракрасной области спектра с временной задержкой, составляющей «5 минут». Такая установка временных задержек выполняется для каждой точки данных. Следует отметить, что для набора 2 данных, для исключения влияния различия в числе отражений двух типов ATR-призм 23, спектр нормируют в отношении волнового числа 1000 см^-1, соответствующего провалу на спектре поглощения глюкозы.

[0049] Со ссылкой опять на фиг. 4, набор данных делят для каждой последовательности для выполнения последовательной перекрестной проверки (этап S13). При последовательной перекрестной проверке одна последовательность данных используется в качестве тестовых данных, и остальные последовательности данных используются в качестве обучающих данных. Каждая последовательность включает в себя множественные точки данных, получаемые при одних и тех же обстоятельствах.

[0050] При обычной перекрестной проверке с исключением по одному, одну точку в наборе данных используют в качестве тестовых данных, и остальные точки используют в качестве обучающих данных для генерирования прогнозной модели. Прогнозную модель создают с использованием обучающих данных и проверяют точность тестовых данных. Таким образом, если предположить, что одна последовательность относится к изменению уровня глюкозы в крови одного пациента после приема некоторой пищи, то обучающие данные и тестовые данные будут содержать данные в пределах той же последовательности. Легко прогнозировать уровни глюкозы в крови в ситуациях, когда приемы пищи являются одинаковыми. Таким образом, даже когда требуемая точность достигается посредством перекрестной проверки с исключением по одному с использованием точек данных измерений той же последовательности, что и тестовые данные, точность не обязательно будет обеспечена в отношении данных, собранных в других условиях (при другой пище), таких как набор данных настоящего варианта осуществления, в котором отличная пища принимается в каждой последовательности. Также, даже когда волновое число с высокой корреляцией выбирается с использованием перекрестной проверки с исключением по одному, это волновое число может не обязательно соответствовать обычным ситуациям.

[0051] Напротив, последовательная перекрестная проверка является способом, в котором только одна последовательность из всех данных используется в качестве тестовых данных, и все остальные последовательности используются в качестве обучающих данных. Проверка с использованием последовательной перекрестной проверки является более точной, чем проверка с использованием перекрестной проверки с исключением по одному, и она обеспечивает результаты, которые являются более близкими к реальным ситуациям.

[0052] Фиг. 6 является схематичной диаграммой, сравнивающей принципы перекрестной проверки с исключением по одному и последовательной перекрестной проверки. На фиг. 6, перекрестная проверка с исключением по одному показана сверху, и последовательная перекрестная проверка показана снизу. Точки указывают на образцы, и их различные формы указывают на разные последовательности. В перекрестной проверке с исключением по одному только одна точка данных используется в качестве тестовых данных, в то время как в последовательной перекрестной проверке все точки данных, включенные в данную последовательность, используются в качестве тестовых данных. Если высокая точность обеспечивается в последовательной перекрестной проверке, то сверхсоответствие тестовым данным будет маловероятным, и точность прогнозирования будет более вероятно обеспечена, даже если будут присутствовать неизвестные данные. Однако, поскольку последовательная перекрестная проверка является более точной, чем перекрестная проверка с исключением по одному, значения корреляции (например, коэффициент корреляции) тестовых результатов, вероятно, будут меньшими.

[0053] Со ссылкой опять на фиг. 4 с использованием обучающих данных ищут все комбинации волновых чисел для нахождения комбинации волновых чисел, которая будет максимизировать коэффициент корреляции в модели множественной линейной регрессии, и создают модель регрессии с использованием этой комбинации волновых чисел (этап S14). С использованием полученной модели регрессии, прогнозируют тестовые данные (этап S15). Прогнозная модель y, использующая модель А множественной линейной регрессии, представлена вышеупомянутым уравнением (1).

[0054] Этапы S13 - S15 повторяют для каждой последовательности данных. Когда все тестовые данные будут спрогнозированы, вычисляют коэффициент корреляции посредством объединения результатов прогнозирования всех последовательностей данных и осуществляют оценивание точности (этап S16).

[0055] В этом способе выбора длин волн, волновые числа, которые обеспечивают хорошие результаты проверки в последовательной перекрестной проверке, выбирают таким образом, чтобы могла быть получена робастная прогнозная модель, которая может приспосабливаться к различным условиям измерений и внешним условиям. Также, посредством уменьшения числа волновых чисел до малого числа, прогнозирование может быть осуществлено с использованием минимального количества данных, могут быть улучшены характеристики обобщения, и может быть обеспечена внешняя робастность.

[0056] ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

[0057] Фиг. 7A и 7B являются графиками, соответственно, показывающими данные спектра поглощения набора 1 данных и набора 2 данных, сгенерированные на этапе S11. Вертикальная ось представляет коэффициент поглощения, и горизонтальная ось представляет волновое число. Следует отметить, что спектральные данные, показанные на фиг. 7А и 7В, являются ненормированными. Полоса постепенного перехода на правой стороне фиг. 7А и 7В показывает уровень глюкозы в крови, когда временная задержка составляет 0 минут (т.е. во время первого измерения после приема пищи). Поскольку набор 1 данных является данными измерений, полученными с использованием одного и того же устройства для одного и того же пациента, спектральные данные набора 1 данных являются согласованными. Поскольку набор 2 данных включает в себя данные измерений, полученные в различных условиях, спектральные данные набора 2 данных имеют большее изменение, чем спектральные данные набора 1 данных. Однако спектральные данные набора 2 данных показывают пики на некоторых волновых числах. Следует отметить, что провал появляется в спектральных данных набора 2 данных при волновом числе 1000 см^-1, и это волновое число используется для нормирования набора 2 данных.

[0058] Фиг. 8А показывает карту коэффициента корреляции для данной временной задержки и данного числа признаков (числа волновых чисел) в модели А множественной линейной регрессии при реализации последовательной перекрестной проверки на этапе S14. Число волновых чисел составляет от 1 до 3. Полоса постепенного перехода на правой стороне показывает коэффициент корреляции. Чем больше коэффициент корреляции, тем светлее цвет постепенного перехода. Как можно понять из фиг. 8А, область, где временная задержка составляет от 20 до 30 минут, и число волновых чисел составляет от 2 до 3, имеет большой коэффициент корреляции. Коэффициент корреляции является максимальным, когда временная задержка составляет 26 минут, и число волновых чисел равно 3. Коэффициент корреляции в этот момент равен 0,49. Следует отметить, что отсутствие большой корреляции при временной задержке, составляющей 0 минут, указывает на то, что отражение изменения уровня глюкозы в крови на инфракрасном спектре занимает некоторое время.

[0059] Фиг. 8B показывает карту коэффициента корреляции для данной временной задержки и данного числа признаков (числа компонентов) в PLS-модели при реализации последовательной перекрестной проверки. В PLS-модели число компонентов в качестве числа признаков устанавливается в диапазоне от 1 до 10. Можно понять, что коэффициент корреляции становится большим в области, где число компонентов находится между 4 и 7, и временная задержка составляет около 20 минут. Коэффициент корреляции достигает своего максимального значения, когда число компонентов равно 6, и временная задержка составляет 20 минут, и коэффициент корреляции в этот момент равен 0,51. Следует отметить, что один компонент PLS-модели включает в себя компоненты всех входных волновых чисел (данные о коэффициенте поглощения, извлекаемые через каждые 2 см^-1 в области от 980 см^-1 до 1200 см^-1). А именно, даже один компонент содержит информацию о нескольких сотнях волновых чисел.

[0060] Из вышеупомянутых результатов можно понять, что даже когда число выбранных волновых чисел уменьшается до трех волновых чисел, может быть получена корреляция, сравнимая со случаем выбора большого числа волновых чисел в PLS-модели. В PLS-модели, даже если используется большое число волновых чисел, не может быть выбрано минимальное число и оптимальное волновое число. В измерении уровня глюкозы в крови использующем излучение средней инфракрасной области спектра, согласно настоящему варианту осуществления, посредством использования только от 2 до 3 волновых чисел может быть получен такой же уровень точности измерения, как уровень точности измерения при использовании значительно большего числа волновых чисел.

[0061] Фиг. 9 является гистограммой, показывающей, сколько раз каждое волновое число (или длина волны) выбирается при разных временных задержках в каждой последовательности данных в случае, когда число волновых чисел установлено равным L=3 (т.е. выбраны три волновых числа) в модели А множественной линейной регрессии. Последовательность данных является данными каждой последовательности, используемыми для последовательной перекрестной проверки. Можно понять, что существует малое изменение в выбранных волновых числах, и в области высокой корреляции, где временная задержка составляет от 20 до 30 минут, выбираются волновые числа, приблизительно равные 1050 см^-1 (± несколько см^-1), приблизительно равные 1070 см^-1 (± несколько см^-1), и приблизительно равные 1100 см^-1 (± несколько см^-1). Также, выбранные волновые числа изменяются в зависимости от временной задержки, в результате чего предполагается, что волновое число, пригодное для измерения уровня глюкозы в крови в средней инфракрасной области спектра, изменяется относительно изменений, связанных с метаболизмом в теле.

[0062] Следует отметить, что волновые числа, равные 1050 см^-1 (± несколько см^-1), 1070 см^-1 (± несколько см^-1) и 1100 см^-1 (± несколько см^-1), находятся в характерных областях глюкозы, но они не соответствуют пикам поглощения глюкозы. Когда пики поглощения глюкозы используются просто для измерения in vivo, может быть трудно получить корреляцию с уровнем глюкозы в крови вследствие помех от других веществ. А именно, очень вероятно, что измерение представляет поглощение других веществ в теле и, например, метаболитов глюкозы.

[0063] Фиг. 10 показывает изменения коэффициента корреляции относительно временной задержки в последовательной перекрестной проверке, когда выбранными волновыми числами являются 1050 см^-1, 1070 см^-1 и 1100 см^-1. Корреляция является большей или равной 0,55, когда временная задержка составляет от 20 до 30 минут, и корреляция достигает своего максимального значения, когда временная задержка составляет 26 минут.

[0064] В целях сравнения пунктирная линия на фиг. 10 показывает изменения коэффициента корреляции относительно временной задержки, когда выбранными волновыми числами являются 1036 см^-1, 1080 см^-1 и 1100 см^-1, соответствующие пикам поглощения глюкозы. Следует отметить в отношении выбранного волнового числа 1036 см^-1, что хотя пик поглощения глюкозы фактически составляет 1035 см^-1, 1036 см^-1 выбирается для удобства, поскольку данные о коэффициенте поглощения анализируются каждые 2 см^-1 (см. этап S11 фиг. 4). При использовании волновых чисел пиков поглощения глюкозы, коэффициенты корреляции являются меньшими, чем коэффициенты корреляции, получаемые с использованием волновых чисел, выбираемых в настоящем варианте осуществления. Это может быть, поскольку спектры поглощения, измеряемые in vivo, перекрываются со спектрами поглощения многих создающих помехи веществ. Ввиду существования различных создающих помехи веществ, волновые числа, выбираемые в настоящем варианте осуществления, могут быть более пригодными для измерения in vivo по сравнению со случаем простой фокусировки на поглощении глюкозы и использования волновых чисел пиков поглощения глюкозы. Можно понять, что в измерении in vivo высокая корреляция не может быть получена при использовании волновых чисел пиков поглощения глюкозы.

[0065] Фиг. 11A-12B представляют результаты оценивания точности этапа S16 фиг. 4. Фиг. 11A и 11B представляют результаты оценивания прогнозных моделей, основанные на наборе 1 данных. Фиг. 12A и 12B представляют результаты оценивания прогнозных моделей, основанные на наборе 2 данных. Фиг. 11А является сеткой ошибок Кларка, объединяющей все последовательности последовательной перекрестной проверки для модели множественной линейной регрессии, использующей волновые числа 1050 см^-1, 1070 см^-1 и 1100 см^-1. Горизонтальная ось представляет эталонный уровень глюкозы в крови, и вертикальная ось представляет спрогнозированный уровень глюкозы в крови. Временная задержка установлена равной 26 минутам, что соответствует временной задержке, которая максимизирует коэффициент корреляции. Область А содержит 86,3% образцов, что указывает на то, что получена хорошая точность. А именно, результаты оценивания указывают на то, что уровень глюкозы в крови может быть точно измерен на основании спектра инфракрасного излучения с использованием только трех волновых чисел.

[0066] Фиг. 11B является сеткой ошибок Кларка, объединяющей все последовательности последовательной перекрестной проверки, для PLS-модели регрессии, которая для сравнения использует большее число волновых чисел. Предполагается, что используется шесть компонентов с наибольшими коэффициентами корреляции, и временная задержка составляет 20 минут в PLS-модели регрессии. Как и в случае использования трех волновых чисел в модели множественной линейной регрессии, область А содержит 86,3% образцов.

[0067] Как можно понять из фиг. 11A и 11B, сетки ошибок Кларка также указывают на то, что способ множественной линейной регрессии, использующий три волновых числа, согласно настоящему варианту осуществления может обеспечивать точность измерения, сравнимую с точностью измерения, обеспечиваемой в PLS-способе, использующем большее число волновых чисел.

[0068] Фиг. 12A показывает результат оценивания точности набора 2 данных, спрогнозированного с использованием модели множественной линейной регрессии, полученной на основе набора 1 данных. В наборе 2 данных, спектральные данные нормированы относительно коэффициента поглощения на 1000 см^-1 для устранения влияния различия в числе отражений между двумя используемыми призмами. Прогнозная модель создается с использованием волновых чисел 1050 см^-1, 1070 см^-1 и 1100 см^-1 с использованием всех данных набора 1 данных, нормированного по 1000 см^-1, подобно подходу, который следовал для обработки набора 2 данных. Полученная прогнозная модель может быть представлена следующим уравнением (3).

[Математическое выражение 3]

[0069] В приведенном выше уравнении (3), y представляет спрогнозированный уровень глюкозы в крови, и x(k) представляет измеряемый коэффициент поглощения при волновом числе k. На фиг. 12А, коэффициент корреляции для модели множественной линейной регрессии с тремя волновыми числами равен 0,36, и 100% данных находится в пределах областей А и В.

[0070] Фиг. 12B является сеткой ошибок Кларка для набора 2 данных, спрогнозированного с использованием прогнозной модели, полученной на основе набора 1 данных с использованием PLS-регрессии для сравнения. Коэффициент корреляции для PLS-модели равен 0,25, и 98,8% данных находится в пределах областей А и В. Как можно понять из вышеупомянутого, более высокий коэффициент корреляции может быть получен с использованием модели множественной линейной регрессии с тремя волновыми числами согласно настоящему варианту осуществления по сравнению с PLS-моделью регрессии. В результате оценивания модели множественной линейной регрессии с тремя волновыми числами, p-значение для нулевой гипотезы о том, что не существует никакой корреляции, равно 3,7*10^-14, что указывает на то, что существует сильная корреляция.

[0071] Хотя условия набора 1 данных и набора 2 данных являются отличными во многих отношениях, корреляция может быть получена для набора 2 данных без калибровки. Это указывает на то, что модель множественной линейной регрессии с тремя волновыми числами согласно настоящему варианту осуществления способна извлекать признаки, пригодные для прогнозирования уровня глюкозы в крови посредством регрессии, независимой от условий, таких как индивидуальные отличия пациентов и внешние факторы. Тот факт, что более высокая корреляция получена для набора 2 данных с использованием модели множественной линейной регрессии с тремя волновыми числами по сравнению с корреляцией, полученной с использованием PLS-модели, использующей большее число волновых чисел, может быть отнесен к улучшенным характеристикам обобщения модели оценивания, которые являются следствием уменьшения числа волновых чисел. Следует отметить, что точность может быть дополнительно улучшена посредством выполнения калибровки в отношении каждого пациента.

[0072] Приведенные выше экспериментальные результаты демонстрируют, что в настоящем варианте осуществления выбраны соответствующие волновые числа для неинвазивного измерения уровня глюкозы в крови, и что выбранные волновые числа и прогнозная модель имеют высокую робастность в отношении измерения уровня глюкозы в крови.

[0073] МОДЕЛЬ ОПТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ

[0074] Ниже будет проанализирована модель оптической системы ATR-призмы. Интенсивность А поглощения измеряется посредством ATR-призмы. Интенсивность А поглощения определяется следующим уравнением (4).

[Математическое выражение 4]

[0075] В приведенном выше уравнении (4), I представляет интенсивность проходящего излучения ATR-призмы, включающей в себя образец, и I₀ представляет интенсивность ATR-фонового шума.

[0076] ОТРАЖЕНИЕ В ОТСУТСТВИЕ ПРОСТРАНСТВА

[0077] Сначала будет проанализировано влияние излучения на среду (например, слизистую оболочку полости рта), когда нет никакого пространства между ATR-призмой и средой. В нижеследующем описании предполагается, что n1 представляет собой показатель преломления ATR-призмы, и n2 представляет собой показатель преломления среды. Излучение, падающее на ATR-призму, полностью отражается на поверхности среды.

[0078] Модель dp для единственного отражения, как предполагается, представляет глубину проникания нераспространяющейся волны при полном отражении. С использованием длины волны, λ, и показателей преломления, n1 и n2, модель dp может быть представлена следующим уравнением (5).

[Математическое выражение 5]

[0079] С использованием модели dp, интенсивность поглощения, А, может быть представлена следующим уравнением (6).

[Математическое выражение 6]

[0080] Следует отметить, что значение, необходимое в качестве значения измерения в приведенном выше уравнении (6), является коэффициентом поглощения, α, на единицу толщины пленки образца.

[0081] Постоянный член «а» определяется следующим уравнением (7).

[Математическое выражение 7]

[0082] Интенсивность поглощения, А, может быть представлена следующим уравнением (8).

[Математическое выражение 8]

[0083] Если предположить, что N представляет собой число отражений, происходящих в ATR-призме, и с учетом того факта, что интенсивность поглощения, А, является логарифмической, интенсивность поглощения, A_m, для множественных отражений может быть представлена следующим уравнением (9).

[Математическое выражение 9]

[0084] ОТРАЖЕНИЕ В ПРИСУТСТВИИ ПРОСТРАНСТВА

[0085] Далее будет рассмотрено отражение в случае, когда существует некоторое пространство между ATR-призмой и средой. На практике, пространство в форме воздушного пространства или пространства, образованного жидкостью, такой как слюна, существует между ATR-призмой и слизистой оболочкой полости рта, и состояние этого пространства может изменяться каждый раз, когда проводится измерение, в результате чего образуется внешнее искажение. Соответственно, рассматривается модель множественных отражений, когда существует некоторое пространство между ATR-призмой и средой.

[0086] Фиг. 13 является схематичной диаграммой, показывающей случай, когда существует некоторое пространство между ATR-призмой и поверхностью измерения (например, слизистой оболочкой полости рта). В дальнейшем предполагается, что n₀ представляет собой показатель преломления ATR-призмы, n₁ представляет собой показатель преломления среды, z представляет собой ширину пространства, и x представляет собой положение отражения. Модель множественных отражений, в случае, когда существует некоторое пространство между ATR-призмой и средой, может быть представлена следующим уравнением (10).

[Математическое выражение 10]

[0087] Член ослабления, «с», определяется следующим уравнением (11).

[Математическое выражение 11]

[0088] На основе приведенного выше уравнения (9) с учетом того факта, что член ослабления, «с», является отрицательным (с<0), интенсивность поглощения, A_mz, в случае, когда существует некоторое пространство между ATR-призмой и средой, может быть представлена следующим уравнением (12).

[Математическое выражение 12]

[0089] Следует отметить, что поскольку «ckz_n» может быть аппроксимирован нулем (0), ряд Маклорена для члена внутри «exp» будет выглядеть следующим образом.

[Математическое выражение 13]

[0090] Таким образом, интенсивность поглощения, A_mz, может быть представлена следующим уравнением (13).

[Математическое выражение 14]

[0091] Общее значение ширины пространства, «z_t», определяется следующим уравнением.

[Математическое выражение 15]

[0092] В этом случае, интенсивность поглощения, A_mz, может быть представлена следующим уравнением (14).

[Математическое выражение 16]

[0093] Влияние пространства находится в члене (N+ckz_t), и измеряемый спектр множится, таким образом, в форме линейного уравнения относительно волнового числа k.

[0094] Следует отметить, что значение, необходимое в качестве значения измерения, является коэффициентом поглощения, α, на единицу толщины пленки среды. На основе приведенного выше уравнения (14), α может быть представлен следующим уравнением (15).

[Математическое выражение 17]

[0095] Следует отметить, что влияние пространства представлено членом (N+ckz_t), образующим знаменатель приведенного выше уравнения (15).

[0096] КОРРЕКЦИЯ ВЛИЯНИЯ ПРОСТРАНСТВА

[0097] Если предположить, что коэффициент поглощения, α, в приведенном выше уравнении (15) является постоянным; а именно, цель измерения является постоянной, то если изменение члена (N+ckz_t) будет скорректировано, то интенсивность поглощения, A_mz, также будет постоянной. Соответственно, линейное уравнение (N+ckz_t) вычисляют в диапазоне длин волн, в котором коэффициент поглощения, α, не флуктуирует, и измерение интенсивности поглощения, A_mz, делится, таким образом, как указано приведенным выше уравнением (15). Таким образом, для исключения области, где коэффициент поглощения, α, не флуктуирует, интенсивность поглощения, A_mz, делится на характерный образцовый спектр A_mz’. Поскольку характерный образцовый спектр соответствует образцу, когда общая ширина пространства, z_t, близка к 0 (z_t≈0), может быть использован образец с наибольшим коэффициентом поглощения. На основе приведенного выше уравнения (14), член коррекции, (N+ckz_t), может быть получен следующим образом.

[Математическое выражение 18]

[0098] Следует отметить, что N_ref является известным из конструкции призмы, и, по существу, член коррекции, (N+ckz_t), получают посредством подбора линейного уравнения для волнового числа k.

[0099] Проще говоря, если диапазон волнового числа k является малым диапазоном, то k можно считать постоянной, и (N+ckz_t) можно считать постоянной, не зависящей от волнового числа k. В этом случае, измеряемый спектр поглощения может быть просто нормирован в отношении волнового числа, при котором коэффициент поглощения, α, не флуктуирует, а именно, длины волны, демонстрирующей малое поглощение глюкозы и т.п.

[0100] КАРТА КОЭФФИЦИЕНТА СМЕШАННОЙ КОРРЕЛЯЦИИ ДЛЯ МОДЕЛИ РЕГРЕССИИ С ДВУМЯ ВОЛНОВЫМИ ЧИСЛАМИ

[0101] Фиг. 14 и 18 являются картами коэффициента смешанной корреляции для регрессии с использованием модели множественной линейной регрессии, использующей два выбранных волновых числа (модель регрессии с двумя волновыми числами), где число волновых чисел было установлено равным L=2 для выбора двух волновых чисел из диапазона волновых чисел от 980 см^-1 до 1200 см^-1, и временная задержка изменялась от 0 минут до 40 минут. Коэффициент смешанной корреляции (также известный как R-квадрат) представлен квадратом коэффициента корреляции и является показателем, представляющим точность прогнозирования. В настоящем примере модель множественной линейной регрессии использовалась для выполнения регрессии с использованием всех данных без перекрестной проверки. Следует отметить, что на графиках, показанных на фиг. 14-18, коэффициенты смешанной корреляции представлены в верхней правой половине, и 0 (нуль) вставлен в нижнюю левую половину, поскольку результаты могут быть такими же, как в верхней правой половине. Также следует отметить, что область, имеющая максимальный коэффициент смешанной корреляции, указана квадратной меткой (□) на каждом графике.

[0102] Фиг. 14 является картой коэффициента смешанной корреляции, когда временная задержка составляет 0 минут. Как можно понять, карта, когда временная задержка составляет 0 минут, включает в себя малую область с большим коэффициентом смешанной корреляции вблизи волнового числа 1200 см^-1. Фиг. 15 является картой коэффициента смешанной корреляции, когда временная задержка составляет 10 минут. Как можно понять, карта, когда временная задержка составляет 10 минут, включает в себя область с большим коэффициентом смешанной корреляции вблизи волнового числа 1050 см^-1. Фиг. 16-18 являются картами коэффициента смешанной корреляции, когда временная задержка составляет 20 минут, 30 минут, и 40 минут, соответственно. Высокие корреляции можно наблюдать, когда временная задержка составляет 20 минут (фиг. 16), и когда временная задержка составляет 30 минут (фиг. 17). Когда временная задержка составляет 20 минут, коэффициент смешанной корреляции достигает своего максимального значения, приближенно, около волновых чисел 1050 см^-1 и 1070 см^-1. Дополнительно, пики наблюдаются около волновых чисел 1070 см^-1 и 1100 см^-1 и около волновых чисел 1030 см^-1 и 1070 см^-1. Подобная тенденция наблюдаются на карте, когда временная задержка составляет 30 минут.

[0103] Фиг. 19 является картой коэффициента смешанной корреляции, наблюдаемого в большем диапазоне волновых чисел (850 см^-1-1800 см^-1) в тех же самых условиях прогнозирования с временной задержкой, составляющей 20 минут. Даже когда диапазон волновых чисел расширен, можно понять, что когда выбраны два волновых числа, участки высокой корреляции сконцентрированы в диапазоне волновых чисел от 980 см^-1 до 1200 см^-1, где существует спектр поглощения глюкозы.

[0104] КОМБИНАЦИЯ ВОЛНОВЫХ ЧИСЕЛ

[0105] При использовании лазера в качестве источника излучения увеличение числа используемых волновых чисел приводит к увеличению числа используемых лазеров. По существу, может быть выбрано не так много волновых чисел. А именно, число волновых чисел, подлежащих использованию, желательно уменьшить до малого числа для уменьшения размера измерительного устройства и уменьшения стоимости. На основе результатов, описанных выше, желательно выбирать волновые числа 1050±6 см^-1, 1070±6 см^-1 и 1100±6 см^-1. Следует отметить, что данные спектральных измерений, имеющие высокую корреляцию с уровнем глюкозы в крови, измеряемым посредством взятия образцов крови, соответствуют данным спектральных измерений, получаемым через 20-30 минут после измерения уровня глюкозы в крови посредством взятия образцов крови. Другими словами, уровень глюкозы в крови, указываемый данными инфракрасных спектральных измерений, отражает уровень глюкозы в крови на 20-30 минут раньше фактического времени измерения спектра.

[0106] Фиг. 20 и 21 являются графиками, показывающими изменения коэффициента смешанной корреляции в зависимости от временной задержки для отличающихся комбинаций волновых чисел-кандидатов, полученных посредством выполнения проверки коэффициентов посредством последовательной перекрестной проверки. На фиг. 20, волновые числа 1050 см^-1, 1072 см^-1 и 1098 см^-1 выбраны для модели с тремя волновыми числами, и волновые числа 1050 см^-1 и 1072 см^-1 выбраны для модели с двумя волновыми числами. На фиг. 21, волновые числа 1072 см^-1, 1098 см^-1 и 1050 см^-1 выбраны для модели с тремя волновыми числами, и волновые числа 1072 см^-1 и 1098 см^-1 выбраны для модели с двумя волновыми числами.

[0107] В отношении комбинаций волновых чисел с фиг. 20 коэффициент смешанной корреляции для модели с тремя волновыми числами является большим или равным 0,3, когда временная задержка находится в диапазоне от 20 минут до 30 минут, и коэффициент смешанной корреляции для модели с двумя волновыми числами является большим или равным 0,25, когда временная задержка находится в диапазоне от 20 минут до 30 минут. В отношении комбинаций волновых чисел с фиг. 21 коэффициент смешанной корреляции для модели с тремя волновыми числами является большим или равным 0,3, когда временная задержка находится в диапазоне от 20 минут до 30 минут, как в случае с фиг. 20. Коэффициент смешанной корреляции для модели с двумя волновыми числами является наибольшим, когда временная задержка находится в диапазоне от 23 минут до 33 минут, но вышеупомянутый диапазон временных задержек обычно перекрывается с диапазоном временных задержек для модели с тремя волновыми числами.

[0108] Фиг. 22-24 являются графиками, показывающими изменения коэффициентов регрессии в зависимости от временной задержки, когда некоторые волновые числа выбраны из волновых чисел-кандидатов. Коэффициент регрессии является коэффициентом каждого члена прогнозной модели, представленной приведенным выше уравнением (3). Коэффициент регрессии, на который каждое волновое число умножается, изменяется в зависимости от временной задержки. Постоянный член является постоянным. На фиг. 22 используются волновые числа 1072 см^-1 и 1098 см^-1. На фиг. 23 используются волновые числа 1050 см^-1 и 1072 см^-1. На фиг. 24 используются три волновых числа, включающие в себя 1050 см^-1, 1072 см^-1 и 1098 см^-1. На фиг. 22-24, коэффициент регрессии волнового числа 1072 см^-1 изменяется в положительном диапазоне значений, и коэффициенты регрессии волновых чисел 1050 см^-1 и 1098 см^-1 изменяются в отрицательном диапазоне значений, как указано прогнозной моделью уравнения (3).

[0109] На фиг. 22-24 значения коэффициентов регрессии показаны вместе с полосами ошибок, представляющими среднеквадратические отклонения результатов каждой последовательности при выполнении последовательной перекрестной проверки. Как можно понять, среднеквадратические отклонения являются по существу постоянными, даже когда временная задержка изменяется, что указывает на то, что коэффициенты регрессии получены стабильно. Посредством использования прогнозной модели согласно настоящему варианту осуществления может быть реализована очень надежная регрессия.

[0110] ИЗМЕРЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ ГЛЮКОЗЫ IN VIVO

[0111] Фиг. 25 является схематичной диаграммой, показывающей часть пути гликолиза. Глюкоза-6-фосфат (G6P) и фруктоза-6-фосфат (F6P) являются самыми ранними промежуточными метаболитами пути гликолиза. Глюкоза-1-фосфат (G1P) является продуктом разложения гликогена, хранимого в клетках. Как описано ниже, эти вещества также имеют спектры поглощения в том же диапазоне волновых чисел, что и спектр поглощения глюкозы, и очень вероятно, что присутствие этих веществ будет влиять на измеряемый спектр поглощения.

[0112] Поскольку метаболизм глюкозы происходит внутри живого тела, измерение содержания глюкозы in vivo является трудным по сравнению с измерением содержания глюкозы в водном растворе глюкозы или в цельной крови. Поскольку спектр поглощения водного раствора глюкозы не имеет никаких создающих помехи веществ, уровень глюкозы может быть легко измерен при волновом числе пика поглощения глюкозы. В случае цельной крови, спектр может демонстрировать поглощение других веществ, но эти вещества сами не подвергаются большому изменению, и измерение уровня глюкозы в крови является возможным.

[0113] Фиг. 26 показывает инфракрасный ATR-спектр поглощения водного раствора глюкозы (обозначаемого «GLU AQ.») и разностный спектр поглощения образцов цельной крови (обозначаемых «ΔBLOOD») перед приемом пищи и после него. В разностном спектре поглощения цельной крови, поглощение, подобное поглощению глюкозы, можно наблюдать в диапазоне волновых чисел от 900 см^-1 до 1200 см^-1.

[0114] Фиг. 27 показывает спектр поглощения глюкозы при 10 вес.% вместе со спектрами поглощения веществ-метаболитов (G1P, G6P и гликогена). Следует отметить, что на фиг. 27 волновые числа 1050 см^-1, 1072 см^-1, 1098 см^-1, выбранные в настоящем варианте осуществления, указаны вертикальными линиями. Из трех упомянутых волновых чисел, 1098 см^-1 соответствует длине волны пика G1P, но две другие выбранные длины волн не перекрываются ни с какими пиками веществ-метаболитов.

[0115] В диапазоне волновых чисел между одним пиком поглощения и другим пиком поглощения глюкозы, например, в диапазоне волновых чисел между 1035 см^-1 и 1110 см^-1, или в диапазоне волновых чисел между 1080 см^-1 и 1110 см^-1, отчетливо проявляются различия между спектрами поглощения глюкозы и других веществ-метаболитов. Таким образом, посредством использования диапазона волновых чисел между одним пиком поглощения и другим пиком поглощения глюкозы, может быть выделен и извлечен только спектр поглощения глюкозы.

[0116] Фиг. 28-30 являются диаграммами, показывающими чувствительность к каждому веществу при выборе некоторых волновых чисел. Следует отметить, что чувствительность получена на основании коэффициентов регрессии прогнозной модели уравнения (3) и спектра поглощения каждого вещества. Фиг. 28 показывает чувствительность в случае выбора волновых чисел 1072 см^-1 и 1098 см^-1. Фиг. 29 показывает чувствительность в случае выбора волновых чисел 1050 см^-1 и 1072 см^-1. Фиг. 30 показывает чувствительность в случае выбора волновых чисел 1050 см^-1, 1072 см^-1 и 1098 см^-1.

[0117] На фиг. 28 оба коэффициента регрессии двух волновых чисел являются отрицательными, и, по существу, чувствительность глюкозы указана в виде положительного значения. На фиг. 29 и 30 включен отрицательный коэффициент регрессии и положительный коэффициент регрессии, и, по существу, чувствительность глюкозы указана в виде отрицательного значения.

[0118] Волновое число 1098 см^-1, используемое на фиг. 28 и 30, соответствует длине волны пика G1P, и существует высокая вероятность того, что G1P будет как-либо связан со спектром измерения инфракрасного излучения. Дополнительно, чувствительность к G6P также является высокой на фиг. 28 и 30, и, по существу, G6P также может быть детектирован.

[0119] ОЦЕНКА ДОПУСТИМОГО ОТКЛОНЕНИЯ ВЫБРАННЫХ ВОЛНОВЫХ ЧИСЕЛ

[0120] Фиг. 31-36 являются диаграммами, показывающими оценки допустимого отклонения выбранных волновых чисел. Фиг. 31-33 показывают оценки допустимого отклонения, когда коэффициенты регрессии прогнозной модели (например, см. уравнение (3)) настраиваются каждый раз, когда волновое число сдвигается. Фиг. 34-36 показывают оценки допустимого отклонения, когда коэффициенты регрессии прогнозной модели являются фиксированными. Временная задержка установлена равной 26 минутам, что соответствует случаю, когда коэффициент смешанной корреляции оптимизирован, и оценки выполняются посредством определения коэффициента смешанной корреляции, когда одно волновое число сдвигается, в то время как остальные два волновых числа являются фиксированными. Волновое число сдвигается с шагом, составляющим 2 см^-1, в диапазоне ± 10 см^-1.

[0121] Фиг. 31-33 показывают величину, на которую коэффициент смешанной корреляции уменьшается в ответ на сдвиг волнового числа данной величины при применении последовательной перекрестной проверки; а именно, когда коэффициент регрессии прогнозной модели настраивается каждый раз, когда волновое число сдвигается. В отношении фиг. 31, показывающей коэффициент смешанной корреляции для диапазона 1050 см^-1, коэффициент смешанной корреляции может быть большим или равным 0,25 при установке волнового числа равным 1050±6 см^-1, и коэффициент смешанной корреляции может быть большим или равным 0,3 при установке волнового числа равным 1050±2 см^-1.

[0122] В отношении фиг. 32, показывающей коэффициент смешанной корреляции для диапазона 1070 см^-1, коэффициент смешанной корреляции может быть большим или равным 0,2 при установке волнового числа равным 1070±6 см^-1, и коэффициент смешанной корреляции может быть большим или равным 0,25 при установке волнового числа равным 1070±4 см^-1. Дополнительно, коэффициент смешанной корреляции может быть большим или равным 0,3 при установке волнового числа равным 1071±2 см^-1.

[0123] В отношении фиг. 33, показывающей коэффициент смешанной корреляции для диапазона 1100 см^-1, можно понять, что диапазон 1100 см^-1 имеет большее допустимое отклонение по сравнению с двумя другими волновыми числами. Конкретно, коэффициент смешанной корреляции может быть большим или равным 0,3, когда волновое число находится в диапазоне 1100±4 см^-1, и коэффициент смешанной корреляции может оставаться большим или равным 0,29, даже когда волновое число находится в диапазоне 1100±6 см^-1. Следует отметить, что на фиг. 33 коэффициент смешанной корреляции не оптимизирован при волновом числе 1098 см^-1. Это может быть отнесено к небольшому расхождению между оптимальным волновым числом для данных фиг. 33 и волновым числом, полученным на основании типового значения спектра выбранных волновых чисел в результате последовательной перекрестной проверки. Однако ошибка, равная 2 см^-1, является приемлемым диапазоном, который не влияет существенно на изменение коэффициента смешанной корреляции.

[0124] На основе приведенных выше результатов и ввиду конфигурации измерительного аппарата, диапазон допустимых отклонений для каждого выбранного волнового числа предпочтительно устанавливается равным ±6 см^-1. Также, точность измерения может быть дополнительно улучшена посредством установки диапазона допустимых отклонений равным ±4 см^-1 или ±2 см^-1, если это целесообразно.

[0125] Фиг. 34-36 показывают оценки допустимого отклонения для тех же самых выбранных волновых чисел, что и волновые числа на фиг. 31-33, когда коэффициенты регрессии прогнозной модели являются фиксированными. Коэффициент регрессии может быть установлен равным, например, среднему значению каждой свертки последовательной перекрестной проверки. В настоящей оценке, следующее уравнение используется в качестве прогнозной модели (уравнения регрессии).

[Математическое выражение 19]

[0126] Согласно приведенному выше уравнению, коэффициент регрессии волнового числа 1050 см^-1 равен -1160, коэффициент регрессии волнового числа 1072 см^-1 равен 1970, и коэффициент регрессии волнового числа 1098 см^-1 равен -978. С использованием коэффициентов регрессии, зафиксированных на вышеупомянутых значениях, одно волновое число сдвигают и оценивают коэффициент смешанной корреляции.

[0127] В отношении фиг. 34, показывающей коэффициент смешанной корреляции для диапазона 1050 см^-1, отклонение волнового числа (диапазон допустимых отклонений) предпочтительно ограничено ±4 см^-1 для сохранения коэффициента смешанной корреляции для диапазона 1050 см^-1 большим или равным 0,3. В отношении фиг. 35, показывающей коэффициент смешанной корреляции для диапазона 1070 см^-1, отклонение волнового числа предпочтительно ограничено ±2 см^-1 для сохранения коэффициента смешанной корреляции для диапазона 1070 см^-1 большим или равным 0,3. В отношении фиг. 36, показывающей коэффициент смешанной корреляции для диапазона 1100 см^-1, отклонение волнового числа предпочтительно ограничено ±2 см^-1 для сохранения коэффициента смешанной корреляции для диапазона 1100 см^-1 большим или равным 0,35.

[0128] ВЫХОДНЫЕ ДАННЫЕ О НАДЕЖНОСТИ

[0129] Фиг. 37 является графиком, показывающим детектирование аномальности измерения уровня глюкозы в крови. Детектирование аномальности используется, когда устройство 252 оценивания надежности аппарата 25 обработки информации выдает данные о надежности измерения. При выводе данных о надежности, устройство 252 оценивания надежности, например, вычисляет фактор локальных выбросов (LOF) на основе величины ошибки реконструкции пакетированных автокодировщиков (SAE) многоуровневой нейронной сети. График фиг. 37 показывает выходные данные о LOF при использовании для измерения двух волновых чисел, включающих в себя 1150 см^-1 и 1048 см^-1. Следует отметить, что хотя 1048 см^-1 соответствует волновому числу измерения уровня глюкозы в крови, используемому в настоящем варианте осуществления, 1150 см^-1 не соответствует никаким волновым числам измерения уровня глюкозы в крови, используемым в настоящем варианте осуществления.

[0130] На фиг. 37, сплошные линии представляют нормальные спектральные данные, и пунктирные линии представляют аномальные данные. Нормальные спектральные данные имеют подобные спектральные формы и сконцентрированы в некоторых областях. Аномальные данные имеют значения признаков, которые значительно отклоняются вверх и вниз. Аномальные спектры явно отличаются от нормальных спектров и могут быть выделены. Посредством использования волнового числа, отличного от волновых чисел измерения уровня глюкозы в крови, для вычисления надежности, спектральная аномальность может быть точно детектирована, и точность выходных данных о надежности может быть улучшена. При вычислении надежности, когда сбой измерения происходит вследствие неадекватного контакта между образцом измерения и призмой, например, соответствующие меры, такие как повторное выполнение измерения, могут быть предусмотрены для улучшения посредством этого точности измерения.

[0131] Следует отметить, что поскольку устройство 252 оценивания надежности определяет, соответствуют ли данные измерений аномальным данным, нормальные данные для каждого пациента могут быть определены и использованы, например, для обучения. Таким образом, надежность может быть вычислена и выведена ввиду индивидуальных отличий.

[0132] Также, в случае использования волнового числа, отличного от волновых чисел измерения уровня глюкозы в крови, для вычисления надежности, может потребоваться увеличить число лазерных источников излучения, используемых в измерительном аппарате. Ввиду вышеупомянутого, например, два волновых числа из трех волновых чисел могут быть использованы в качестве волновых чисел измерения уровня глюкозы в крови, и одно волновое число может быть использовано в качестве длины волны для вычисления надежности. Альтернативно, например, одно из двух волновых чисел может быть использовано в качестве волнового числа измерения уровня глюкозы в крови, и другое одно из двух волновых чисел может быть использовано в качестве волнового числа для вычисления надежности.

[0133] На основе логистического регрессионного анализа, волновые числа 1098 см^-1 и 1150 см^-1 могут быть выбраны в качестве двух волновых чисел, которые являются наиболее пригодными для отличения аномальных данных от нормальных данных. В этом случае, точность отличения аномальных данных от нормальных данных составляет 81,8%. Хотя волновое число 1098 см^-1 может быть использовано в качестве волнового числа измерения уровня глюкозы в крови, оно может быть также использовано в качестве волнового числа для вычисления надежности. Например, по меньшей мере одно из волновых чисел 1048 см^-1 и 1072 см^-1 может быть использовано для измерения уровня глюкозы в крови, и волновое число 1098 см^-1 может быть использовано для вычисления надежности. Волновое число 1150 см^-1 может быть использовано исключительно в качестве волнового числа для вычисления надежности. Следует отметить, что когда другая комбинация волновых чисел, 1048 см^-1 и 1150 см^-1, например, используется для детектирования аномальности, точность отличения аномальных данных от нормальных данных составляет 77,2%.

[0134] Как описано выше, даже когда число волновых чисел уменьшается, посредством вычисления надежности с использованием волнового числа, отличного от волновых чисел, используемых для измерения уровня глюкозы в крови, точность надежности, выдаваемой устройством 252 оценивания надежности, может быть улучшена.

[0135] Фиг. 38 является таблицей, показывающей коэффициент смешанной корреляции для регрессии уровня глюкозы в крови, когда одно волновое число из трех волновых чисел, подлежащих использованию, исключается. В настоящем примере 1150 см^-1 используется в качестве волнового числа 1, 1048 см^-1 используется в качестве волнового числа 2, и 1098 см^-1 используется в качестве волнового числа 3. Когда исключается волновое число 1, коэффициент смешанной корреляции равен 0,4. Когда исключается волновое число 2, коэффициент смешанной корреляции равен 0,33. Когда исключается волновое число 3, коэффициент смешанной корреляции равен 0,47. Как можно понять, относительно высокий коэффициент смешанной корреляции может сохраняться, даже когда волновое число 1 или волновое число 3 исключается из измерения уровня глюкозы в крови. Таким образом, даже когда эти волновые числа используются для вычисления надежности (и исключаются из измерения уровня глюкозы в крови), влияние этого исключения на коэффициент смешанной корреляции, представляющий точность прогнозирования уровня глюкозы в крови, может быть относительно малым. С другой стороны, когда исключается волновое число 2, коэффициент смешанной корреляции уменьшается до 0,33, что указывает на то, что корреляция ослабляется.

[0136] Как можно понять из вышеупомянутого, волновое число 1 должно использоваться исключительно для вычисления надежности, волновое число 2 должно использоваться исключительно для измерения уровня глюкозы в крови, и волновое число 3 может быть использовано как для вычисления надежности, так и для измерения уровня глюкозы в крови.

[0137] Результаты, показанные на фиг. 38, могут быть выражены следующим образом.

[0138] При прогнозировании (регрессировании) уровня глюкозы в крови посредством объединения группы данных волновых чисел измерения уровня глюкозы в крови и группы данных волновых чисел для оценивания надежности, если предположить, что А обозначает точность прогнозирования при исключении данных, относящихся к одному волновому числу, включенному в группу данных волновых чисел измерения уровня глюкозы в крови, и В обозначает точность прогнозирования при исключении данных, относящихся к одному волновому числу, включенному в группу данных волновых чисел для оценивания надежности, то справедливо следующее соотношение: (любое значение В) ≥ (максимизирующее значение А).

[0139] А именно, точность прогнозирования при исключении данных, относящихся к волновому числу для оценивания надежности, всегда больше или равна максимальной точности прогнозирования при исключении данных, относящихся к волновому числу измерения уровня глюкозы в крови. Следует отметить, что коэффициенты смешанной корреляции для регрессии, указанные на фиг. 38, могут быть использованы, например, в качестве точности прогнозирования. Согласно одному аспекту настоящего варианта осуществления посредством использования трех волновых чисел, может быть точно выведен как уровень глюкозы в крови, так и надежность (определение нормальных данных/ аномальных данных).

[0140] ПРИМЕР МОДИФИКАЦИИ

[0141] Фиг. 39 является схематичной диаграммой, показывающей конфигурацию измерительного аппарата 3 согласно примеру модификации. Измерительный аппарат 3 включает в себя первый лазерный источник 31-1 излучения, второй лазерный источник 31-2 излучения, третий лазерный источник 31-3 излучения, ATR-призму 33, первый детектор 32-1, второй детектор 32-2, третий детектор 32-3, и аппарат 35 обработки информации. Измерительный аппарат 3 также включает в себя дихроичные призмы 41-44 и коллимирующие линзы 36 и 37.

[0142] Пучки в инфракрасной области спектра, которые выходят из лазерных источников 31-1-31-3 излучения, объединяются в единственный оптический путь дихроичными призмами 41 и 42 и фокусируются в полое оптическое волокно 341 коллимирующей линзой 36. Инфракрасное излучение, распространяющееся через полое оптическое волокно 341, подвергается ослаблению у ATR-призмы 33 согласно спектру поглощения инфракрасного излучения образца или поверхности тела (слизистой оболочки полости рта), находящейся в контакте с ATR-призмой 33. Отраженное излучение, несущее информацию об уровне глюкозы в крови образца, падает на коллимирующую линзу 37 из полого оптического волокна 342. ATR-призма 33 и полые оптические волокна 341 и 342 образуют ATR-зонд 38. Отраженное излучение фокусируется коллимирующей линзой 36 на дихроичную призму 43, и свет с первым волновым числом детектируется первым детектором 32-1. Излучение со вторым волновым числом, которое включено в излучение, проходящее через дихроичную призму 43, отражается дихроичной призмой 44 и детектируется вторым детектором 32-2. Излучение, проходящее через дихроичную призму 44, детектируется третьим детектором 32-3. Результаты детектирования первого детектора 32-1, второго детектора 32-2, и третьего детектора 32-3 вводятся в аппарат 35 обработки информации. Устройство 351 измерения уровня глюкозы в крови аппарата 35 обработки информации определяет уровень глюкозы в крови на основе прогнозной модели, использующей данные измерений, получаемые с использованием волновых чисел измерения уровня глюкозы в крови, и выдает определенный уровень содержания глюкозы в крови. Устройство 352 оценивания надежности аппарата 35 обработки информации оценивает надежность измерения с использованием данных, получаемых с использованием волнового числа для оценивания надежности, и выдает оцененную надежность.

[0143] Из трех волновых чисел, используемых в измерительном аппарате 3, два волновых числа, соответствующие волновым числам, которые находятся между пиками поглощения глюкозы, выбираются в качестве волновых чисел измерения уровня глюкозы в крови, и одно волновое число, которое отличается от волновых чисел измерения уровня глюкозы в крови, используется в качестве волнового числа для оценивания надежности. Измерительный аппарат 3 может выполнять измерение, свободное от влияния индивидуальных различий между пациентами и изменений внешних условий, и может точно вычислять уровень глюкозы в крови в живом теле, где присутствуют метаболиты и другие вещества. Измерительный аппарат 3 может также точно вычислять и выдавать надежность измерения.

[0144] Следует отметить, что варианты осуществления настоящего изобретения не ограничены измерением уровня глюкозы в крови. Цель измерения не ограничена глюкозой, и технические идеи, такие как выбор и определение волновых чисел (длин волн) согласно описанному выше варианту осуществления настоящего изобретения могут быть также применены к измерению других компонентов в живом теле, таких как белки, раковые клетки, и т.п.

[0145] Объединяющий элемент/разделяющий элемент, используемый в примере модификации фиг. 39, не ограничен дихроичной призмой. Например, также может быть использован спектроскопический элемент, использующий половинные зеркала или дифракцию. Источник излучения не ограничен лазерным источником излучения; например, может быть использована комбинация источника излучения, который излучает свет с широким диапазоном длин волн, и спектроскопа. В случае использования лазерного источника излучения вместо объединения множественных лазерных выходов, как описано выше, в некоторых вариантах осуществления время испускания излучения из множества лазерных источников излучения может переключаться, например, согласно временному ряду. В этом случае, число лазерных источников излучения может быть дополнительно уменьшено, и, например, измерительный аппарат может иметь один детектор для приема излучения.

[0146] Число лазерных источников излучения на фиг. 39 не ограничено тремя, и, например, первый лазерный источник излучения, который выдает излучение на 1048±6 см^-1_, и второй лазерный источник излучения, который выдает излучение на 1098 см^-1, могут быть использованы для испускания излучения с двумя волновыми числами для определения уровня глюкозы в крови. Альтернативно, излучение на 1048 см^-1 может быть использовано для измерения уровня глюкозы в крови, и излучение на 1098 см^-1 может быть использовано для оценивания надежности, чтобы можно было оценить надежность измерения.

[0147] Также следует отметить, что волновое число, используемое для нормирования набора данных для генерирования прогнозной модели, не ограничено 1000 см^-1 и может быть некоторым другим волновым числом в средней инфракрасной области спектра, отличным от волновых чисел измерения уровня глюкозы в крови. Например, волновое число, меньшее или равное 1035 см^-1, или волновое число, большее или равное 1110 см^-1, может быть использовано для нормирования.

[0148] КАЛИБРОВКА С ПРИМЕНЕНИЕМ DANN

[0149] Ниже будет описана калибровка. Обычно в технологии неинвазивного измерения уровня глюкозы в крови калибровку реализуют в отношении каждого человека или с периодическими интервалами для обеспечения робастности в отношении различных условий, включающих в себя индивидуальные отличия, или для максимизации корреляции между уровнем глюкозы в крови, измеряемым посредством взятия образцов крови, и данными измерений, получаемыми посредством неинвазивного измерения уровня глюкозы в крови. В таком процессе калибровки уровень глюкозы в крови должен измеряться посредством взятия образцов крови для получения обучающих данных. Другими словами, инвазивное измерение уровня глюкозы в конечном счете требуется для выполнения точного измерения. Следует отметить, что описанная выше технология Патентного документа 2 также не может решить задачу необходимости взятия образцов крови в целях калибровки.

[0150] Также, существуют индивидуальные отличия среди пользователей, которые используют измерительный аппарат согласно настоящему варианту осуществления, и для максимизации корреляции между неинвазивно полученными данными измерений и фактическим уровнем глюкозы в крови для каждого пользователя, калибровка предпочтительно выполняется автоматически по месту нахождения пользователя. Обычно взятие образца крови требовалось для измерения уровня глюкозы в крови пользователя и использования этого измерения в качестве обучающих данных. Однако в настоящем варианте осуществления, калибровка выполняется с использованием измеренных спектральных данных, а не с использованием уровня глюкозы в крови пользователя, в качестве обучающих данных.

[0151] Фиг. 40 является блок-схемой, показывающей функциональную конфигурацию аппарата 45 обработки информации, который выполняет неинвазивную калибровку в измерительном аппарате согласно настоящему варианту осуществления. Аппарат 45 обработки информации включает в себя блок 451 ввода данных измерений, который вводит измеренные спектральные данные, полученные с использованием излучения средней инфракрасной области спектра, память 452, которая хранит обучающие данные 453, собранные заранее, и калибратор 455, который калибрует измерение уровня глюкозы в крови с использованием данных измерений и обучающих данных 453. Калибратор 455 генерирует прогнозную модель с использованием доменной консультативной нейронной сети (DANN), которая выполняет состязательное обучение в качестве нейронной сети и выдает уровень глюкозы в крови на основе прогнозной модели. Эта прогнозная модель имеет функцию доменной адаптации (DA).

[0152] Данные измерений являются спектральными данными, оптически измеряемыми у слизистой оболочки, такой как внутренняя губа, с использованием конкретного волнового числа (или длины волны), выбираемого в средней инфракрасной области спектра, за исключением пиков поглощения глюкозы. При калибровке данных измерений не требуется обозначение уровней глюкозы в крови и взятие образцов крови. Поскольку прогнозная модель для регрессии (прогнозирования) уровня глюкозы в крови на основе спектральных данных имеет функцию доменной адаптации (DA), калибровка может быть выполнена посредством обучения без обозначений.

[0153] Доменная адаптация является формой обучения с переносом, которое включает в себя применение результатов обучения в некоторой задаче к другим задачам. Когда обучающие данные (также называемые «тренировочными данными») и тестовые данные для оценивания имеют разные распределения, обучающие данные и обучающим обозначением используются для точного выполнения прогнозов в отношении тестовых данных, имеющих распределение, отличное от распределения обучающих данных.

[0154] Калибратор 455 использует входные измеряемые спектральные данные в качестве тестовых данных для оценивания, а также включает измеряемые спектральные данные в обучающие данные 453, извлекаемые из памяти 452 для использования в качестве обучающих данных.

[0155] Ниже будет описано оценивание функции обработки калибратора 455 согласно настоящему варианту осуществления с использованием того же самого набора 1 данных и набора 2 данных, показанных на фиг. 3.

[0156] Набор 1 данных является набором данных, включающим в себя данные, полученные от единственного пациента в разных обстоятельствах, и набор 2 данных является набором данных, включающим в себя данные, полученные от пяти пациентов (отличных от пациента набора 1 данных) при множестве обстоятельств.

[0157] Фиг. 41 является блок-схемой последовательности операций, показывающей ход способа для калибратора 455, относящегося к предварительной обработке, обучению и оцениванию результата регрессии.

[0158] Сначала, волновые числа 1050 см^-1, 1070 см^-1 и 1100 см^-1 используют в качестве рабочих волновых чисел для регрессии уровня глюкозы в крови, данные о коэффициенте поглощения на соответствующих волновых числах нормируют в отношении коэффициента поглощения на 1000 см^-1, и нормированные данные используют в качестве значений признаков (этап S21).

[0159] Поскольку требуется некоторое время для достижения уровнем глюкозы в интерстициальной жидкости и внутриклеточной метаболической системе уровня глюкозы в кровеносном сосуде, временную задержку данных измерений настраивают таким образом, чтобы она отражала вышеупомянутую задержку (этап S22). В настоящем варианте осуществления, как описано выше, данные измерений задерживают на 20-30 минут, предпочтительно на 26 минут (т.е. данные измерений считают данными, представляющими уровень глюкозы в крови на 26 минут раньше). Следует отметить, что этапы S21 и S22 соответствуют этапам процесса предварительной обработки.

[0160] Набор 1 данных и набор 2 данных, которые подверглись предварительной обработке, используют для обучения DANN-модели. Конкретно, набор 1 данных используют в качестве обучающих данных с обозначением уровня глюкозы в крови, и каждую последовательность данных набора 2 данных используют в качестве необозначенных тестовых данных для обучения DANN-модели (этап S23). Затем, прогнозируют тестовые данные с использованием полученной модели (этап S24). Следует отметить, что этапы S23 и S24 соответствуют этапам процесса обучения. Этапы S23 и S24 повторяют до тех пор, пока не будет завершено обучение всех последовательностей данных.

[0161] Когда обучение завершается в отношении всех последовательностей данных, точность оценивают посредством объединения результатов всех тестовых данных (этап S25). Оценивание точности выполняют в отношении всех данных набора 2 данных посредством реализации последовательной перекрестной проверки для каждой последовательности данных. Следует отметить, что этап S23 соответствует этапу процесса оценивания.

[0162] В процессе обучения на этапах S23 и S24, для реализации доменной адаптации (DA), данные набора 2 данных, соответствующие тестовым данным, также используются в качестве обучающих данных без обозначений уровней глюкозы в крови.

[0163] Фиг. 42 показывает обработку обучающих данных и тестовых данных. Тестовые данные для оценивания соответствуют одной последовательности данных набора 2 данных (неконтролируемые данные). С другой стороны, обучающие данные включают в себя все последовательности данных набора 1 данных (контролируемые данные) и одну последовательность данных набора 2 данных (неконтролируемые данные).

[0164] Следует отметить, что различия в формах точек данных на фиг. 42 представляют различия в последовательностях данных. Для обучения (или тренировки) используют все последовательности данных набора 1 данных, который включает в себя данные с обозначениями уровней глюкозы в крови, и одну последовательность данных набора 2 данных, который включает в себя необозначенные данные. Для оценивания используют ту же самую одну последовательность данных набора 2 данных, которая используется для обучения. Вышеупомянутые процессы повторяют в отношении всех последовательностей данных набора 2 данных для оценивания точности прогнозирования. Следует отметить, что данные набора 2 данных не обозначаются обучающими данными уровней глюкозы в крови, даже когда они используются во время обучения. По существу, хотя одна и та же последовательность данных набора 2 данных используется для обучения и оценивания, истинное значение уровня глюкозы в крови не выдается во время обучения.

[0165] Фиг. 43 показывает конфигурацию сети, используемой в калибраторе 455. Коэффициент поглощения на 1050 см^-1, 1070 см^-1 и 1100 см^-1 вводится в сеть. Сеть включает в себя сеть регрессии и сеть классификации. На фиг. 43 L_x обозначает каждый уровень сети регрессии, и L_cx обозначает каждый уровень сети классификации. Cети регрессии разветвляется на уровне L₃ для соединения с сетью классификации. w_x и w_cx, соответственно, обозначают веса сетей на соответствующих уровнях.

[0166] Линейный выпрямитель (ReLU) с «утечкой» с градиентом ai=0,2 в отрицательной области используется в качестве функции активации. Евклидовы потери используются в качестве функции потерь для регрессии, и многопеременная логистическая кросс-энтропия (Softmax Cross Entropy) используется в качестве функции потерь для классификации. Также, групповое нормирование используется для каждого уровня. Адаптивная моментальная оценка (Adam) используется в качестве способа оптимизации.

[0167] Как описано ниже, поскольку сеть классификации обновляет веса w_c3 - w_c5 для различения или идентификации набора 1 данных и набора 2 данных, сеть классификации может также называться «дискриминатором».

[0168] Сеть регрессии обновляет обучение прогнозной модели таким образом, чтобы набор 1 данных и набор 2 данных не могли быть различены на основе результата обучения сети классификации (дискриминатора).

[0169] Фиг. 44 является блок-схемой последовательности операций, показывающей способ обучения, использующий сеть фиг. 43. Посредством обновления весов на этапах S32 и S33 фиг. 44, регрессия может быть выполнена с высокой точностью при перекрытии распределений набора 1 данных и набора 2 данных на уровнях L₁ - L₃.

[0170] Сначала, на этапе S31, данные о коэффициенте поглощения входного набора 1 данных используют в качестве обучающих данных для обучения сети для выполнения регрессии уровня глюкозы в крови. В это время, веса w₁ - w₄ уровней L₁ - L₄ обновляют с использованием евклидовых потерь результата регрессии.

[0171] Затем, на этапе S32, одну последовательность данных о коэффициенте поглощения без обозначенных данных набора 2 данных добавляют в качестве входных данных дополнительно к набору 1 данных для обучения сети для различения данных набора 1 данных и данных набора 2 данных. Обучение (тренировку) выполняют в сети классификации или дискриминаторе. Одну последовательность данных набора 2 данных используют в качестве состязательных данных. Состязательные данные являются данными, которые добавляются в качестве преднамеренного шума в обучающие данные в малом количестве для обеспечения вывода прогнозирований, которые значительно отличаются от прогнозирований для исходных обучающих данных. Технология для улучшения характеристик прогнозной модели посредством обучения сети для вывода прогноза для состязательных данных, которое подобно прогнозированию для исходных обучающих данных, называется состязательным обучением.

[0172] Одновременно с этапом S32 на этапе S33 веса w₁ и w₂ сети регрессии обновляют таким образом, чтобы набор 1 данных и набор 2 данных не могли быть различены. Таким образом, значение признака, которое обеспечивает регрессию уровня глюкозы в крови и не обеспечивает различение набора 1 данных и набора 2 данных, извлекают на выходе уровня L₃. В результате, сеть для оценивания уровня глюкозы в крови обучается при коррекции отклонения распределений набора 1 данных и одной последовательности данных набора 2 данных, которая была введена.

[0173] Способ обучения и параметры в ходе процесса фиг. 44 являются следующими. Во время первых 1800 эпох, обучение сети включает в себя выполнение только этапа S31 с использованием контролируемых данных набора 1 данных для обучения в отношении весов w₁ - w₄.

[0174] После этого, выполняют этапы S32 и S33 одновременно дополнительно к этапу S31, чтобы способствовать обучению с использованием неконтролируемых данных набора 2 данных дополнительно к набору 1 данных. На этапе S33 для уравновешивания характеристик регрессии и доменной адаптации, выполняют только итерационный процесс, в котором значение потерь регрессии для этапа S31 является меньшим, чем 320, и значение потерь для этапа S33 умножают на 350 для достижения равновесия с потерями для этапов S31 и S32. Всего 2600 эпох проходит до завершения обучения.

[0175] Фиг. 45 является графиком, представляющим изменения потерь для каждого этапа процесса обучения модели в характерной последовательности набора 2 данных. Сплошная линия представляет потери в отношении этапа S31 фиг. 44, штрихпунктирная линия представляет потери в отношении этапа S32, и пунктирная линия представляет потери в отношении этапа S33. Можно понять, что когда обучение продвигается, потери для каждого этапа уменьшаются.

[0176] Фиг. 46А и 46В являются графиками, показывающими распределения данных для характерной последовательности набора 2 данных с доменной адаптацией (DA) и без нее. Фиг. 46A представляет распределение входных данных, вводимых на уровень L₁ (без DA). Фиг. 46B представляет распределение выходных данных с уровня L₃ (с DA). Мелкие точки представляют точки данных набора 1 данных (контролируемые данные), и круглые метки представляют точки данных набора 2 данных (неконтролируемые данные).

[0177] Как фиг. 46А, так и фиг. 46В вычерчены посредством уменьшения трехмерных данных до двух измерений с использованием анализа главных компонентов. На входной стадии, представленной фиг. 46А, распределение набора 1 данных и распределение набора 2 данных существенно отличаются. Однако на фиг. 46В, представляющей выходные данные с уровня L₃, распределения набора 1 данных и набора 2 данных в значительной степени перекрываются друг с другом. На основании этих фактов можно понять, что сеть согласно настоящему варианту осуществления может поглощать различия между набором 1 данных и набором 2 данных.

[0178] Фиг. 47A и 47B являются сетками ошибок Кларка, показывающими точности прогнозной моделей, полученных с доменной адаптацией (DA) и без нее. Фиг. 47A является сеткой ошибок Кларка для набора 2 данных, когда DA не реализована, и представляет точность прогнозирования прогнозной модели, полученной на основании данных набора 1 данных посредством выполнения только этапа S31 на фиг. 44. Фиг. 47B является графиком ошибок Кларка для набора 2 данных, когда DA реализована, и представляет точность прогнозирования прогнозной модели, полученной посредством выполнения этапов S31 - S33 фиг. 44.

[0179] Для прогнозной модели, полученной без DA, коэффициент корреляции равен 0,38, и 53,6% точек данных включены в область А фиг. 47А. Для прогнозной модели, полученной с DA, коэффициент корреляции равен 0,47, и 63,8% точек данных включены в области А+В фиг. 47В. Из вышеупомянутого сравнения можно понять, что посредством использования калибратора 455 согласно настоящему варианту осуществления, может быть обеспечен более высокий коэффициент корреляции и могут быть уменьшены ошибки. А именно, посредством реализации доменной адаптации, прогнозная модель может быть соответствующим образом откалибрована без необходимости взятия образцов крови. Также, используемые тестовые данные включают в себя данные различных обстоятельств в отношении приемов пищи, пациентов, температуры измерения, и т.п., и тот факт, что корреляция может быть найдена в отношении таких неопределенных данных, указывает на то, что могут быть обеспечены высокие характеристики обобщения и робастное измерение.

[0180] Фиг. 48 является таблицей, сравнивающей коэффициент корреляции и соотношение точек данных, включенных в область А сетки ошибок Кларка, для DANN с использованием калибратора 455 и различных других моделей. Следует отметить, что таблица фиг. 48 отражает результаты, полученные на фиг. 11A - 12B для модели множественной линейной регрессии (MLR) и модели дробных наименьших квадратов (PLS). Фиг. 48 также показывает результаты нейронной сети (NN), которая не реализует доменную адаптацию и состязательное обновление.

[0181] Следует отметить, что все четыре вышеупомянутые модели совместно используют общее условие, состоящее в том, что калибровка посредством взятия образцов крови не выполняется. В моделях, отличных от DANN, калибровка не выполняется в отношении каждой последовательности набора данных пяти пациентов (набора 2 данных). Поскольку PLS-модель имеет функцию выбора волновых чисел, предполагается, что ее входными данными являются данные о коэффициенте поглощения в широком спектре (измеряемые каждые 2 см^-1 от 980 см^-1 до 1200 см^-1). Входными волновыми числами для моделей, отличных от PLS, являются 1050 см^-1, 1070 см^-1 и 1100 см^-1.

[0182] Было показано, что PLS, которая обычно используется для спектрального анализа, не обеспечивает приемлемые результаты без калибровки. Считается, что это имеет место вследствие того факта, что число волновых чисел входного спектра является большим, чем количество данных, так что характеристики ухудшаются под влиянием сверхсоответствия. Поскольку NN-модель может иметь дело с нелинейными компонентами, она является несколько более точной, чем MLR. DANN показывает наилучшие результаты среди протестированных технологий.

[0183] Посредством использования калибратора 455 согласно настоящему варианту осуществления взятие образцов крови для калибровки становится ненужным, и препятствия, связанные с выполнением калибровки, могут быть уменьшены. Калибровка может автоматически выполняться по месту нахождения пользователя во время измерения, и точность измерения может быть улучшена. Даже когда измерительный аппарат согласно настоящему варианту осуществления применяется в простом контрольном аппарате для домашнего применения, например, точность измерения может быть значительно улучшена. Измерительный аппарат и способ калибровки согласно вариантам осуществления настоящего изобретения не ограничены применением для измерения уровня глюкозы в крови, а могут применяться для других различных измерений, которые обычно требуют калибровки в отношении каждого человека, которая включает в себя инвазивные процедуры, такие как взятие образцов крови.

[0184] ВЛИЯНИЕ ШУМА ИСТОЧНИКА ИЗЛУЧЕНИЯ НА ПРОГНОЗНУЮ МОДЕЛЬ

[0185] Ниже будет рассмотрено влияние шума источника излучения на прогнозную модель. Когда множество лазеров используется в качестве источников излучения, как показано на фиг. 39, например, предпочтительно следует учитывать влияние шума источника излучения.

[0186] Волновые числа, подлежащие выборочному использованию для неинвазивного измерения уровня глюкозы в крови, могут включать в себя по меньшей мере одно из 1050±6 см^-1, 1070±6 см^-1 и 1100±6 см^-1. Например, могут быть использованы волновые числа 1050 см^-1, 1070 см^-1 и 1100 см^-1. Следует отметить, что хотя волновое число, отличное от волновых чисел, подлежащих использованию для измерения, выборочно используется в качестве волнового числа для нормирования в описанном выше варианте осуществления, в других вариантах осуществления одна из длин волн, подлежащих использованию для измерения, может быть использована для нормирования.

[0187] В качестве прогнозных моделей используются модель линейной регрессии (модель 1), которая использует три волновых числа, включающие в себя 1050 см^-1, 1070 см^-1 и 1100 см^-1; и модель нормированной линейной регрессии (модель 2), которая использует одно из вышеупомянутых волновых чисел для нормирования. В настоящем примере, волновое число 1050 см^-1 используется в качестве длины волны для нормирования в модели нормированной линейной регрессии. Однако любое из вышеупомянутых трех волновых чисел может быть установлено в качестве знаменателя (волнового числа для нормирования) модели нормированной линейной регрессии без создания значительных различий в результатах.

[0188] В случае использования квантового каскадного лазера (QCL) в качестве источника излучения, ввиду отклонений волновых чисел вследствие аспектов изготовления QCL, QCL с фактическим выходом на 1092 см^-1 предполагается использовать в качестве источника излучения для вышеупомянутого выбранного волнового числа 1100 см^-1. А именно, в нижеследующем описании предполагаются прогнозные модели, использующие три волновых числа, включающие в себя 1050 см^-1, 1070 см^-1 и 1092 см^-1.

[0189] Модель 1 (модель линейной регрессии) может быть представлена следующим уравнением (16).

[Математическое выражение 20]

[0190] Модель 2 (модель нормированной линейной регрессии) может быть представлена следующим уравнением (17).

[Математическое выражение 21]

[0191] В приведенных выше уравнениях (16) и (17), x(λ) представляет коэффициент поглощения на длине волны, λ, и y представляет спрогнозированное значение уровня глюкозы в крови. Как в модели 1, так и в модели 2, все данные набора 1 данных фиг. 3 изучены для получения коэффициентов регрессии прогнозной модели.

[0192] В качестве модели шума могут рассматриваться два типа шума, в том числе зависящий от длины волны шум (или зависящий от волнового числа шум), называемый «WDnoise», и независящий от длины волны шум (или независящий от волнового числа шум), называемый «WInoise». Модель шума может быть представлена следующим уравнением (18).

[Математическое выражение 22]

[0193] В приведенном выше уравнении (18), x(λ) представляет коэффициент поглощения, измеряемый на длине волны, λ, и x_N(λ) представляет коэффициент поглощения с добавленным шумом. N_WI представляет величину независящего от длины волны шума (WInoise), и N_WD(λ) представляет величину зависящего от длины волны шума (WDnoise). Зависящий от длины волны шум представляет собой шум вследствие флуктуаций мощности, флуктуаций длины волны, флуктуаций поляризации QCL на каждой длине волны (волновом числе) и шум вследствие сопутствующей линии пропускания и флуктуаций ATR-режима. С другой стороны, независящий от длины волны шум представляет собой шум вследствие факторов, которые считаются независимыми от длины волны, таких как изменения состояния контакта между ATR-оптическим элементом и образцом, подлежащим измерению.

[0194] Вышеупомянутые члены шума определяются следующими моделями.

[Математическое выражение 23]

[0195] Следует отметить, что N(1, noise_WI²) и N(1, noise_WD²) вышеупомянутых моделей, соответственно, представляют нормальные распределения со средним значением 1 и среднеквадратическими отклонениями noiseWI и noiseWD.

[0196] В качестве способа оценивания генерируют случайное число из нормального распределения, и входной сигнал с добавленным шумом моделируют посредством вычисления уравнения (18). С использованием входного сигнала, получают коэффициент корреляции результата прогнозирования с использованием каждой модели посредством моделирования методом Монте-Карло, и коэффициент корреляции при каждом условии считают значением оценки характеристик. Число итераций для каждого условия равно 10, и среднее значение считают результатом моделирования.

[0197] Моделирование выполняют в отношении каждого из независящего от длины волны шума (WInoise) и зависящего от длины волны шума (WDnoise) и в отношении каждой из модели 1 и модели 2. Также, моделирование выполняют в отношении каждого типа шума и в отношении каждого из набора 1 данных и набора 2 данных. Однако, в отношении набора 1 данных, поскольку набор 1 данных также используют для обучения параметров, он может быть использован в качестве эталонного значения.

[0198] Фиг. 49 показывает результаты моделирования для набора 1 данных, и фиг. 50 показывает результаты моделирования для набора 2 данных. На фиг. 49 и 50, горизонтальная ось представляет шум, и вертикальная ось представляет коэффициент корреляции. В отношении независящего от длины волны шума (WInoise), поскольку модель 2 является нормированной, модель 2 является нечувствительной в отношении величины независящего от длины волны шума. Также, как можно понять из результатов моделирования для набора 2 данных фиг. 50, модель 2 показывает лучшие результаты в отношении характеристик обобщения по сравнению с моделью 1. А именно, посредством использования прогнозной модели 2, которая является нормированной с использованием одного волнового числа (длины волны) из используемых волновых чисел (длин волн), характеристики могут быть улучшены для неизвестных данных. Также, даже когда используется ненормированная модель 1, чувствительность для независящего от длины волны шума (WInoise) является большей на по меньшей мере один порядок величины по сравнению с чувствительностью для зависящего от длины волны шума (WDnoise). А именно, когда шум источника излучения классифицируется как независящий от длины волны шум (WInoise), точность измерения может быть улучшена.

[0199] Следует отметить, что поскольку как набор 1 данных, так и набор 2 данных уже имеют различные типы шума (в том числе WDnoise и WInoise) вследствие индивидуальных флуктуаций, флуктуаций времени измерения в отношении FTIR и т.п., коэффициенты корреляции на левой стороне графиков 49 и 50 являются насыщенными. Таким образом, области на графиках, где шум, добавленный в моделировании, становится преобладающим, т.е. области на правой стороне графиков, где коэффициенты корреляции уменьшаются, образуют эффективные результаты прогнозирования точности в отношении величины шума.

[0200] Что касается независящего от длины волны шума (WInoise), результаты моделирования для набора 2 данных, показанные на фиг. 50, предполагают, что разрешенная величина изменения приблизительно составляет 0,5% по среднеквадратическому отклонению для достижения коэффициента корреляции, R, большего, чем 0,3 (R>0,3). Хотя результаты моделирования для набора 1 данных, показанные на фиг. 49, соответствуют эталонным значениям, используемым в качестве обучающих данных, эти результаты предполагают, что величина изменения должна контролироваться до, приблизительно, 0,2% по среднеквадратическому отклонению для достижения коэффициента корреляции, R, большего, чем 0,5 (R>0,5).

[0201] На основе вышеупомянутых моделей, разрешенная величина изменения в независящем от длины волны шуме для достижения коэффициента корреляции, R, большего, чем 0,3 (R>0,3), приблизительно составляет 0,5% по среднеквадратическому отклонению. Для достижения коэффициента корреляции, R, который является большим, чем 0,5 (R>0,5), величина изменения предпочтительно контролируется до, приблизительно, 0,2% по среднеквадратическому отклонению. Что касается прогнозной модели, модель нормированной линейной регрессии, а не обычная модель линейной регрессии, используется ввиду ее характеристик обобщения и нечувствительности к независящему от длины волны шуму.

[0202] Хотя настоящее изобретение было описано в отношении примерных вариантов осуществления, настоящее изобретение не ограничено этими вариантами осуществления, и многочисленные изменения и модификации могут быть реализованы, не выходя за рамки объема настоящего изобретения.

[0203] Настоящая заявка основана на и заявляет преимущество приоритета заявки на патент Японии № 2017-160481, поданной 23 августа 2017 года, и заявки на патент Японии № 2018-099150, поданной 23 мая 2018 года, полное содержание которых включено в настоящую заявку по ссылке.

1. Аппарат для измерения уровня глюкозы в крови, содержащий:

источник излучения, выполненный с возможностью выдавать излучение в средней инфракрасной области спектра;

детектор, выполненный с возможностью облучать объект измерения излучением, выдаваемым из источника излучения, и детектировать отраженное излучение, отражаемое объектом измерения; и

устройство измерения уровня глюкозы в крови, выполненное с возможностью измерять уровень глюкозы в крови объекта измерения;

причем в качестве волнового числа измерения уровня глюкозы в крови для измерения уровня глюкозы в крови используется волновое число между одним волновым числом пика поглощения глюкозы и другим волновым числом пика поглощения глюкозы,

причем устройство измерения уровня глюкозы в крови выполнено с возможностью определять уровень глюкозы в крови на основе прогнозной модели, генерируемой по данным, нормированным относительно волнового числа для нормирования; и

волновое число для нормирования является одним волновым числом, выбранным из волновых чисел измерения уровня глюкозы в крови.

2. Аппарат по п. 1, причем волновое число измерения уровня глюкозы в крови включает в себя по меньшей мере одно волновое число, выбранное из группы, состоящей из волнового числа больше чем 1035 см^-1 и меньше чем 1080 см^-1 и волнового числа больше чем 1080 см^-1 и меньше чем 1110 см^-1.

3. Аппарат по п. 2, причем волновое число измерения уровня глюкозы в крови включает в себя по меньшей мере одно волновое число, выбранное из группы, состоящей из 1050±6 см^-1, 1070±6 см^-1 и 1100±6 см^-1.

4. Аппарат по п. 2, причем волновое число измерения уровня глюкозы в крови является волновым числом, которое делает возможным выделение спектра поглощения глюкозы из спектра поглощения метаболита, отличного от глюкозы.

5. Аппарат по п. 1, дополнительно содержащий:

устройство оценивания надежности, выполненное с возможностью оценивать надежность измерения;

причем источник излучения выполнен с возможностью выдавать излучение с волновым числом для оценивания надежности, которое является отличным от волнового числа измерения уровня глюкозы в крови; и

причем устройство оценивания надежности выполнено с возможностью оценивать надежность измерения на основании первых данных, получаемых с использованием волнового числа измерения уровня глюкозы в крови, и вторых данных, получаемых с использованием волнового числа для оценивания надежности.

6. Аппарат по п. 1, дополнительно содержащий:

калибратор, выполненный с возможностью калибровать уровень глюкозы в крови, измеряемый устройством измерения уровня глюкозы в крови; и

память, хранящую первые спектральные данные, включающие в себя информацию об обозначениях уровней глюкозы в крови;

причем калибратор собирает вторые спектральные данные при волновом числе измерения уровня глюкозы в крови, которые не включают в себя информацию об обозначениях уровней глюкозы в крови, и объединяет первые спектральные данные и вторые спектральные данные для генерирования прогнозной модели.

7. Аппарат по п. 6, причем прогнозная модель включает в себя функцию доменной адаптации.

8. Аппарат по п. 7, причем прогнозная модель генерируется с использованием выходных данных дискриминатора, который выполнен с возможностью различать первые спектральные данные и вторые спектральные данные.

9. Аппарат по п. 8, причем калибратор обновляет обучение прогнозной модели так, чтобы первые спектральные данные и вторые спектральные данные не могли быть различены на основании выходных данных дискриминатора.

10. Способ измерения уровня глюкозы в крови, содержащий:

облучение объекта измерения излучением в средней инфракрасной области спектра, выдаваемым из источника излучения;

детектирование спектра поглощения отраженного излучения, отражаемого объектом измерения;

измерение уровня глюкозы в крови объекта измерения на основании спектра поглощения;

причем в качестве волнового числа измерения уровня глюкозы в крови для измерения уровня глюкозы в крови используют волновое число между одним волновым числом пика поглощения глюкозы и другим волновым числом пика поглощения глюкозы,

генерирование прогнозной модели по данным, нормированным относительно волнового числа для нормирования, соответствующего одному волновому числу, выбранному из волновых чисел измерения уровня глюкозы в крови; и

определение уровня глюкозы в крови на основании прогнозной модели.

11. Способ по п. 10, причем волновое число измерения уровня глюкозы в крови включает в себя по меньшей мере одно волновое число, выбранное из группы, состоящей из волнового числа больше чем 1035 см^-1 и меньше чем 1080 см^-1 и волнового числа больше чем 1080 см^-1 и меньше чем 1110 см^-1.

12. Способ по п. 11, причем волновое число измерения уровня глюкозы в крови включает в себя по меньшей мере одно волновое число, выбранное из группы, состоящей из 1050±6 см^-1, 1070±6 см^-1 и 1100±6 см^-1.

13. Способ по п. 10, дополнительно содержащий:

сбор первых спектральных данных, включающих в себя информацию об обозначениях уровней глюкозы в крови;

сбор вторых спектральных данных при волновом числе измерения уровня глюкозы в крови, которые не включают в себя информацию об обозначениях уровней глюкозы в крови; и

объединение первых спектральных данных и вторых спектральных данных для генерирования прогнозной модели для регрессирования измеренных спектральных данных к уровню глюкозы в крови.

14. Аппарат для измерения уровня глюкозы в крови, содержащий:

источник излучения, выполненный с возможностью выдавать излучение в средней инфракрасной области спектра;

детектор, выполненный с возможностью облучать объект измерения излучением, выдаваемым из источника излучения, и детектировать отраженное излучение, отражаемое объектом измерения; и

устройство измерения уровня глюкозы в крови, выполненное с возможностью измерять уровень глюкозы в крови объекта измерения;

устройство оценивания надежности, выполненное с возможностью оценивать надежность измерения;

причем в качестве волнового числа измерения уровня глюкозы в крови для измерения уровня глюкозы в крови используется волновое число между одним волновым числом пика поглощения глюкозы и другим волновым числом пика поглощения глюкозы,

причем источник излучения выполнен с возможностью выдавать излучение с волновым числом для оценивания надежности, которое является отличным от волнового числа измерения уровня глюкозы в крови; и

причем устройство оценивания надежности выполнено с возможностью оценивать надежность измерения на основании первых данных, получаемых с использованием волнового числа измерения уровня глюкозы в крови, и вторых данных, получаемых с использованием волнового числа для оценивания надежности.

15. Аппарат по п. 14, причем волновое число измерения уровня глюкозы в крови включает в себя по меньшей мере одно волновое число, выбранное из группы, состоящей из волнового числа больше чем 1035 см^-1 и меньше чем 1080 см^-1 и волнового числа больше чем 1080 см^-1 и меньше чем 1110 см^-1.

16. Аппарат по п. 15, причем волновое число измерения уровня глюкозы в крови включает в себя по меньшей мере одно волновое число, выбранное из группы, состоящей из 1050±6 см^-1, 1070±6 см^-1 и 1100±6 см^-1.

17. Аппарат по п. 15, причем волновое число измерения уровня глюкозы в крови является волновым числом, которое делает возможным выделение спектра поглощения глюкозы из спектра поглощения метаболита, отличного от глюкозы.

18. Аппарат по п. 14, причем

устройство измерения уровня глюкозы в крови выполнено с возможностью определять уровень глюкозы в крови на основе прогнозной модели, генерируемой по данным, нормированным относительно волнового числа для нормирования; и

волновое число для нормирования является одним волновым числом, выбранным из волновых чисел измерения уровня глюкозы в крови.

19. Аппарат по п. 14, дополнительно содержащий:

калибратор, выполненный с возможностью калибровать уровень глюкозы в крови, измеряемый устройством измерения уровня глюкозы в крови; и

память, хранящую первые спектральные данные, включающие в себя информацию об обозначениях уровней глюкозы в крови;

причем калибратор собирает вторые спектральные данные при волновом числе измерения уровня глюкозы в крови, которые не включают в себя информацию об обозначениях уровней глюкозы в крови, и объединяет первые спектральные данные и вторые спектральные данные для генерирования прогнозной модели.

20. Аппарат по п. 19, причем прогнозная модель включает в себя функцию доменной адаптации.

21. Аппарат по п. 20, причем прогнозная модель генерируется с использованием выходных данных дискриминатора, который выполнен с возможностью различать первые спектральные данные и вторые спектральные данные.

22. Аппарат по п. 20, причем калибратор обновляет обучение прогнозной модели так, чтобы первые спектральные данные и вторые спектральные данные не могли быть различены на основании выходных данных дискриминатора.