Пероральная рассыпающаяся лекарственная форма для введения аванафила и связанные с ней способы получения и применения

Группа изобретений относится к препаратам для перорального введения ингибитора PDE V аванафила. Распадающаяся во рту таблетка включает терапевтически эффективное количество аванафила, усиливающую абсорбцию композицию, включающую поверхностно-активное вещество, представляющее собой пальмитат сахарозы, распадающуюся во рту композицию, включающую дезинтегрант, лубрикант и пористый компонент в фармацевтически приемлемом носителе. Также раскрыты способ введения ингибитора PDE V субъекту и способ получения распадающейся во рту таблетки. Группа изобретений обеспечивает повышение абсорбции активного средства. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 6 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится в основном к области доставки лекарственных средств и конкретнее к пероральной рассыпающейся лекарственной форме для введения и быстрой абсорбции ингибитора фосфодиэстеразы типа V, такого как N-гетероциклический замещенный кетон аванафил. Кроме того, изобретение относится к способу получения пероральных рассыпающихся лекарственных форм и к способу выбора соединений и композиций, которые усиливают абсорбцию основных активных веществ. Изобретение применимо в области медицины и фармацевтических препаратов.

Уровень техники

Вообще известно, что циклический монофосфат гуанозина («cGMP»), который является внутриклеточным вторичным мессенджером, разлагается и инактивируется циклическими нуклеотид-фосфодиэстеразами («PDE»), которые гидролизуют cGMP до 5'-GMP. Такие фосфодиэстеразы широко распространены во многих типах клеток и тканей живого организма. Когда активность PDE инактивируется ингибитором cGMP-разрушающей фосфодиэстеразы, уровень cGMP в клетках возрастает, запуская в свою очередь некоторые физиологические реакции, включая релаксацию гладких мышц сосудов, релаксацию гладких мышц бронхов и ингибирование агрегации тромбоцитов.

Кроме того, сообщается, что некоторые cGMP-специфические ингибиторы PDE (т.е. ингибиторы фосфодиэстеразы типа V или «ингибиторы PDE V») применимы при лечении заболеваний, вызванных функциональным расстройством передачи сигнала cGMP, в том числе гипертензии, стенокардии, инфаркта миокарда, хронической и острой сердечной недостаточности, легочной гипертензии и т.д. (см., например, международную патентную публикацию № WO 96/05176), и гиперплазии предстательной железы (см. публикацию патента Австралии №9955977). Также сообщается, что ингибиторы PDE V можно применять при лечении женской половой дисфункции (см., например, патент США №6469016, Place et al., переуступленный при сем Vivus, Inc.; и Vemulapalli et al. (2000), Life Sciences, 67: 23-29), диабетического гастропареза (Watkins et al. (2000), J. Clin. Invest, 106: 373-384), ахалазии (Bortolotti et al. (2000), Gastroenterology, 118: 253-257), диареи (Mule et al. (1999), Br. J. Pharmacol., 127: 514-520), констипации (Bakre et al. (2000), J. Cell. Biochem., 77: 159-167) и астмы (Turner et al. (1994), Br. J. Pharmacol., 111: 1198-1204).

Кроме того, в настоящее время cGMP-специфический ингибитор PDE V сиденафил цитрат 1-[4-этокси-3-(6,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)фенилсульфонил]-4-метилпиперазина обычно выписывают для лечения эректильной дисфункции (как виагру®, Pfizer), как и являющиеся cGMP-специфическими ингибиторами PDE V тадалафил (как сиалис®, Lilly ICOS) и варденафил (как левитру®, Bayer AG). Однако сообщается, что эти ингибиторы PDE V имеют побочное действие, такое как головная боль, лицевая гиперемия, расстройство кишечника, ринит, расстройство цветочувствительности, продолжение эректильной дисфункции, боль в спине, абдоминальная боль и тошнота (см., например, Irwin et al. (1998), The New England Journal of Medicine, 338(20): 1397-1404; Morales et al. (1998), International Journal of Impotence Research, 10(2): 69-73; и Goldenberg (1998), Clinical Therapeutics, 20(6): 1033-1048). Также сообщается, что побочное действие силденафила нарушает зрение, вызывая «пелену перед глазами» и дефект периферического зрения.

В патенте США №6656935, Yamada et al. (Tanabe Seiyaku Co. Ltd., Osaka, JP), описывается синтез нового класса cGMP-специфических ингибиторов PDE. Такие соединения представляют собой N-гетероциклические замещенные соединения, имеющие общую структуру (I)

в которой цикл А представляет собой замещенную или незамещенную азотсодержащую гетероциклическую группу; R¹ представляет собой замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, причем заместитель имеет формулу -NH-Q-R³, где Q представляет собой низшую алкиленовую группу или простую связь, и R³ представляет собой замещенную или незамещенную азотсодержащую гетероциклическую группу, или заместитель имеет формулу -NH-R⁴, где R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил; R² представляет собой замещенный или незамещенный арил; и один из Y и Z представляет собой =С-Н-, и другой представляет собой =N-, и также включают фармацевтически приемлемые соли соединений. Такие соединения, в частности, 4-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино] -2- [2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил]-N-(2-пиримидинилметил)-5-пиримидинкарбоксамид или «аванафил», имеющие структуру

особенно применимы при профилактике или лечении эректильной дисфункции со слабым побочным действием.

Введение таких терапевтических средств для лечения эректильной дисфункции, как правило, происходит в случае необходимости, а не как часть постоянной схемы лечения. Также желательно, чтобы любая фармакология для эректильной дисфункции была быстродействующей, с тем, чтобы требовалось минимальное планирование перед половой активностью. Хотя лекарственные формы с «немедленным высвобождением» или «быстрым высвобождением», включая пероральные рассыпающиеся таблетки, уже известны в технике, различные факторы могут существенно снизить поглощение лекарственных средств из таких таблеток. Например, некоторые лекарственные средства, такие как аванафил и его аналоги, растворяются в водных средах при низком рН, но при повышенном рН, таком как рН в двенадцатиперстной кишке, лекарственное средство может быстро выпасть в осадок после выхода из желудка и поступления в двенадцатиперстную кишку, существенно снижая предпосылки успеха быстрого поглощения. Если возможно поддержание достаточно низкого уровня рН для того, чтобы лекарственное средство оставалось в растворенном состоянии, абсорбция не будет проблемой; однако существуют трудности для поддержания низкого уровня рН в двенадцатиперстной кишке.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение направлено на вышеуказанную потребность в технике и относится к пероральной лекарственной форме, которая обеспечивает быструю абсорбцию аванафила или его аналогов. Изобретение включает получение лекарственной формы, включающей средства уменьшения преципитации и агрегации, когда лекарственное средство спускается из желудка и поступает в двенадцатиперстную кишку, а не попытку поддерживать местно более низкий рН, когда лекарственное средство поступает в двенадцатиперстную кишку, т.е. для того, чтобы предотвратить быструю преципитацию и агрегацию, что обсуждалось выше. В изобретении используется повышенная площадь поверхности, что частично повышает скорость абсорбции, и также включается в лекарственную форму по меньшей мере один компонент, который уменьшает преципитацию и агрегацию лекарственного средства в двенадцатиперстной кишке. Под «уменьшением преципитации и агрегации» подразумевается задержка начала преципитации; задержка начала агрегации»; уменьшение скорости, с которой происходит преципитация; и/или уменьшение скорости, с которой происходит агрегация. Объективное измерение, с помощью которого можно оценить уменьшение преципитации и агрегации, описано в примере 2, в котором различные композиции аванафила сначала растворяют в воде при рН 2,5, затем рН раствора повышают до 7,0, и регистрируют светопропускание как функцию времени. Уменьшение преципитации и агрегации можно соответственно оценить как происходящее, когда композиция отображает уменьшение пропускания меньше, чем на 60%, через десять минут при повышенном рН; это эквивалентно асимптотическому пропусканию 60% через десять минут после повышения рН.

В первом воплощении изобретение относится к вводимому перорально препарату, включающему терапевтически эффективное количество аванафила, средство для уменьшения преципитации и агрегации композиции, когда лекарственное средство спускается из желудка и поступает в двенадцатиперстную кишку, и фармацевтически приемлемый носитель, при этом средство для уменьшения преципитации и агрегации включает композицию, усиливающую абсорбцию.

В другом воплощении изобретение относится к способу введения ингибитора PDE V субъекту путем перорального введения субъекту препарата или лекарственной формы по настоящему изобретению. Как правило, введение не выполняют в контексте постоянной, регулярной (например, ежедневной) схемы приема лекарственных средств, но может представлять собой и предпочтительно проводится в случае необходимости, так как предпочтительные композиции по настоящему изобретению представляют собой пероральные рассыпающиеся лекарственные формы, которые обеспечивают быстрое высвобождение и короткое время для достижения в крови эффективного уровня активного средства. Когда это показано для эректильной дисфункции, тогда введение таких лекарственных форм может иметь место непосредственно перед половой активностью, как правило, примерно за пятнадцать минут - примерно за три часа перед половой активностью - преимущество изобретения, которое устраняет неудобство и беспокойство составления графика или иного планирования половой активности. Ингибитор PDE V аванафил также вводят с использованием способа по изобретению для предотвращения или лечения других расстройств, неблагоприятных состояний и заболеваний, которые реагируют на введение ингибитора PDE V, включая, но не ограничиваясь перечисленным, гипертензию, стенокардию, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, легочную гипертензию, гиперплазию предстательной железы, женскую половую дисфункцию, нейрогенез, невропатию, болезнь Альцгеймера, псориаз, некроз кожи, метастазы, алопецию, пищевод «щелкунчика», трещину заднего прохода, геммороидальные узлы, синдром инсулинорезистентности, гипоксическую вазоконстрикцию и стабилизацию кровяного давления.

Изобретение также относится к способу получения пероральной рассыпающейся лекарственной формы, имеющей желательные характеристики, обсуждаемые в настоящем описании. В одном воплощении способ включает метод мокрой грануляции, включающий начальную стадию, на которой фракцию, т.е. часть композиции, но не всю композицию, используемую для получения лекарственной формы, смешивают, гранулируют и сушат, вторую стадию, на которой подмешивают остальную часть композиции, и, наконец, уплотнение для получения быстро рассыпающейся пероральной лекарственной формы. Как правило, первая фракция композиции содержит активное средство, воду или другой растворитель, предпочтительно, водный растворитель, пористое связующее и дезинтегратор, предпочтительно, но необязательно, супердезинтегратор, так что начальная стадия способа дает гранулы активного средства, в то время как остальная часть композиции, которую подмешивают позднее, содержит лубрикант, дополнительный дезинтегратор и дополнительное пористое связующее. Когда используют композицию, усиливающую абсорбцию, ее обычно вводят на начальной стадии вместе с активным средством. В варианте этого способа можно использовать метод сухой грануляции, в котором стадии до некоторой степени аналогичны, но первая стадия способа включает уплотнение валком или комкование объединенных компонентов с последующей грануляцией, и смесь не содержит жидкости.

В другом воплощении изобретение относится к способу оценки и выбора компонента(ов), который(е) в настоящем изобретении может(могут) успешно служить в качестве композиции, усиливающей абсорбцию, т.е. композиции, которая улучшает абсорбцию активного средства путем уменьшения преципитации и/или агрегации средства, когда средство перемещается из желудка в двенадцатиперстную кишку. Способ включает измерения пропускания света при строго соблюдаемых интервалах времени после того, как рН водного раствора, содержащего активное средство и кандидата в композицию, усиливающую абсорбцию, повысят от 2,5 до 7,0, и сравнение полученных результатов с результатами контрольного эксперимента, в котором не присутствует кандидат в композицию, усиливающую абсорбцию. Возрастание пропускания, как общее правило, указывает на уменьшение преципитации и/или агрегации, вызываемое присутствием кандидата в композицию, усиливающую абсорбцию. Соответственно, способ включает (а) растворение активного средства в кислом растворе, постепенное повышение рН раствора до тех пор, пока рН не достигнет примерно 7,0, и затем контроль степени преципитации активного средства со временем, когда раствор становится суспензией, путем измерения части светового потока, прошедшего через суспензию, при строго соблюдаемых интервалах времени после повышения рН; (b) растворение активного средства и кандидата в композицию в кислом растворе, постепенное повышение рН раствора до тех пор, пока рН не достигнет примерно 7,0, и затем контроль степени преципитации активного средства со временем, когда раствор становится суспензией, путем измерения фракции светового потока, прошедшего через суспензию, при строго соблюдаемых интервалах времени после повышения рН; и (с) оценку способности кандидата в композицию усиливать абсорбцию щелочного активного средства в двенадцатиперстной кишке путем сравнения фракции светового потока, прошедшего в (b), с фракцией светового потока, прошедшего в (а), в каждый интервал времени.

Тех кандидатов в композиции, которых определяют как повышающих фракцию светового потока, прошедшего в один или несколько интервалов времени, отбирают как усилителей абсорбции, причем предпочтительны усилители абсорбции, способные повышать фракцию светового потока, прошедшего в течение длительного периода времени, например, по меньшей мере 5-15 минут. Следует иметь в виду, что способ применим в сочетании со скринингом кандидатов в композицию, которые будут усиливать дуоденальную абсорбцию основных активных средств вообще и не ограничиваются аванафилом per se.

Раскрытие относится к пероральной рассыпающейся таблетке, включающей следующее: терапевтически эффективное количество аванафила; композицию, усиливающую абсорбцию, включающую поверхностно-активное вещество; пероральную рассыпающуюся композицию, включающую дезинтегратор, и пористый компонент в фармацевтически приемлемом носителе. В некоторых воплощениях таблеток по раскрытию таблетка не включает фумаровую кислоту, винную кислоту, янтарную кислоту, яблочную кислоту, аскорбиновую кислоту или аспарагиновую кислоту.

Таблетки по раскрытию могут быть созданы для рассыпания в ротовой полости за промежуток времени менее одной минуты, показывая минимальную твердость. В некоторых воплощениях таблеток по раскрытию таблетка рассыпается в ротовой полости в пределах примерно 45 секунд и показывает твердость более примерно 30 Н. В некоторых воплощениях таблеток по раскрытию таблетка рассыпается в ротовой полости в пределах примерно 30 секунд и показывает твердость более примерно 15 Н. В некоторых воплощениях таблеток по раскрытию таблетка рассыпается в ротовой полости в пределах примерно 15 секунд и показывает твердость более примерно 7,5 Н. Дезинтеграторы в таблетках по раскрытию могут представлять собой супердезинтеграторы.

Пористые компоненты таблеток по раскрытию могут, например, включать пористый маннит.

Поверхностно-активные вещества в таблетках по раскрытию могут включать полимерный компонент, который умеряет преципитацию аванафила в водной среде, когда рН повышается от примерно 2,5 до примерно 7,0. В некоторых воплощениях полимерный компонент таблетки по раскрытию является неионогенным и умеряет преципитацию аванафила в водной среде, когда рН повышается от примерно 2,5 до примерно 7,0, замедляя преципитацию, снижая скорость преципитации, уменьшая степень преципитации или путем любой комбинации перечисленного. Полимерные компоненты таблеток по раскрытию могут включать гидрофильный сегмент и гидрофобный сегмент. Полимерные компоненты таблеток по раскрытию могут включать сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена. Полимерные компоненты таблеток по раскрытию могут включать полоксамер 407.

Доля аванафила в таблетке по раскрытию может включать или составлять от примерно 10 мас. % до примерно 50 мас. % таблетки. Доля аванафила в таблетке по раскрытию может включать или составлять 10 мас. % - 50 мас. % таблетки. Иными словами, в таблетке по раскрытию афанафил или доля аванафила могут быть представлены в интервале от примерно 10 мас. % до примерно 50 мас. % таблетки.

Доля аванафила в таблетке по раскрытию может включать или составлять примерно 70 мас. % таблетки. Доля аванафила в таблетке по раскрытию может включать или составлять 70 мас. % таблетки. Иными словами, в таблетке по раскрытию афанафил или доля аванафила могут представлять до примерно 70 мас. % лекарственной формы.

Раскрытие относится к способу введения ингибитора PDE V субъекту с состоянием, поддающемся лечению ингибитором PDE V, выбранным из эректильной дисфункции, гипертензии, стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, легочной артериальной гипертензии, гиперплазии предстательной железы, женской половой дисфункции, нейрогенеза, невропатии, болезни Альцгеймера, псориаза, некроза кожи, метастаз, алопеции, пищевода «щелкунчика», трещины заднего прохода, геммороидальных узлов, синдрома инсулинорезистентности, гипоксической вазоконстрикции и стабилизации кровяного давления, включающему пероральное введение субъекту, нуждающемуся в этом, таблетки по п. 1.

Раскрытие относится к способу получения быстро рассыпающейся пероральной лекарственной формы, включающему (а) получение гранул активного средства путем (i) смешивания фармакологически активного средства в форме частиц с первой фракцией дезинтегратора и первой фракцией пористого связующего с образованием исходной смеси и (ii) грануляцию исходной смеси в течение предварительно установленного периода времени при предварительно установленной температуре для получения гранул активного средства; (b) смешивание гранул активного средства с лубрикантом, второй фракцией дезинтегратора и второй фракцией пористого связующего для получения конечной смеси композиции; и (с) уплотнение конечной смеси композиции для получения быстро рассыпающейся пероральной лекарственной формы. В некоторых воплощениях способов получения таблетки по раскрытию стадию грануляции выполняют в растворителе, и стадия (а) дополнительно включает сушку гранул, полученных на (ii), перед стадией (b).

В некоторых воплощениях способов получения таблетки по раскрытию пористое связующее выбирают из пористого маннита, пористой лактозы и пористой глюкозы, и при этом дезинтегратор включает по меньшей мере один супердезинтегратор.

В некоторых воплощениях способов получения таблетки по раскрытию активное средство представляет собой аванафил, и способ дополнительно включает введение в лекарственную форму композиции, усиливающей абсорбцию, при этом первую фракцию композиции, усиливающей абсорбцию, вводят во время (а), и вторую фракцию композиции, усиливающей абсорбцию, вводят во время (b).

Раскрытие относится к таблетке, полученной или изготовленной любым способом по раскрытию. Например, раскрытие относится к пероральной рассыпающейся таблетке, имеющей твердость 13,5 Н или больше, которую получают способом, включающим следующие стадии: (а) получение гранул активного средства путем (i) смешивания аванафила в форме частиц с первой фракцией дезинтегратора и первой фракцией пористого связующего с образованием исходной смеси и (ii) грануляцию исходной смеси в течение предварительно установленного периода времени при предварительно установленной температуре для получения гранул активного средства, при этом грануляцию выполняют в растворителе; (b) сушка гранул активного средства; (с) смешивание сухих гранул активного средства с лубрикантом, второй фракцией дезинтегратора и второй фракцией пористого связующего для получения конечной смеси композиции и (d) уплотнение конечной смеси композиции для получения быстро рассыпающейся пероральной лекарственной формы.

Другие аспекты, воплощения, преимущества и варианты изобретения будут очевидны для специалистов в данной области техники на основании настоящего описания и знаний специалистов в относящихся к делу областях.

Краткое описание фигур

Фиг. 1 представляет собой график зависимости нормализованной фракции пропускания от времени для контрольного эксперимента, описанного в примере 2.

Фиг. 2 представляет собой график зависимости нормализованной фракции пропускания от времени для эксперимента, проведенного с использованием пальмитата сахарозы, описанного в примере 2.

Фиг. 3 представляет собой график, показывающий измерения мутности (FTU), проведенные со временем, для контрольного эксперимента, описанного в примере 2.

Фиг. 4 представляет собой график, показывающий измерения мутности (FTU), проведенные со временем, для эксперимента, проведенного с использованием пальмитата сахарозы, описанного в примере 2.

Осуществление изобретения

Если не указано иное, изобретение не ограничивается конкретными компонентами композиций, схемами приема, способами получения, методами оценки усилителей абсорбции или подобным, так как они могут изменяться. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем описании, имеет целью только описание определенных воплощений и не предназначена для ограничений.

Используемые в описании и формуле изобретения формы единственного числа включают множественные соответствующие формы, если контекст четко не указывает иное. Так, например, упоминание «активного средства» или «фармакологически активного средства» включает отдельное активное средство, а также комбинацию или смесь двух или больше активных средств, упоминание «усиливающей абсорбцию композиции» включает упоминание отдельной такой композиции или смеси таких композиций (причем каждая такая композиция сама включает один или несколько отдельных компонентов), упоминание «носителя» или «эксципиентов» включает смеси двух или больше носителей и двух или больше эксципиентов, а также отдельный носитель или эксципиент, и т.п.

В описании и в формуле настоящего изобретения будет использоваться указанная далее терминология согласно определениям, приведенным ниже.

Термины «активное средство», «фармакологически активное средство» и «лекарственное средство» в настоящем описании используются взаимозаменяемо для указания на химическое соединение, которое вызывает желательное фармакологическое, физиологическое действие, т.е. в данном случае лечение эректильной дисфункции. Основными активными средствами в настоящем описании являются ингибиторы фосфодиэстеразы V («ингибиторы PDE V»). Вышеуказанные термины также охватывают фармацевтически приемлемые, фармакологически активные производные таких активных средств, конкретно упоминаемых в настоящем описании, включая, но не ограничиваясь перечисленным, соли, эфиры, амиды, пролекарства, активные метаболиты, конъюгаты, аналоги и т.п.Когда используются термины «активное средство», «фармакологически активное средство» и «лекарственное средство», или когда конкретно идентифицируется определенное активное средство, тогда следует иметь в виду, что термин включает не только активное средство само по себе, но также его фармацевтически приемлемые, фармакологически активные соли, эфиры, амиды, пролекарства, метаболиты, конъюгаты, аналоги и т.д.

«Фармацевтически приемлемым», например, как при описании «фармацевтически приемлемого носителя» или «фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты», обозначается материал, который не является нежелательным биологически или как-то иначе, т.е. материал, который можно вводить в фармацевтическую композицию, назначаемую пациенту, без появления каких-либо нежелательных биологических эффектов или взаимодействия неблагоприятным образом с каким-либо другим компонентом композиции, в которой он является составной частью. «Фармакологически активным» (или просто «активным»), как в «фармакологически активном» производном или метаболите, называется производное или метаболит, имеющие тот же тип фармакологической активности, как исходное соединение, и приблизительно в эквивалентной степени. Когда термин «фармацевтически приемлемый» используют в отношении производного (например, соли) активного средства, следует иметь в виду, что соединение также является фармакологически активным, т.е. терапевтически эффективным при лечении преждевременной эякуляции. «Носители» или «среды» при использовании в настоящем описании относятся к обычным фармацевтически приемлемым материалам-носителям, подходящим для введения лекарственных средств, и включают любые такие материалы, известные в технике, которые являются нетоксичными и не взаимодействуют с другими компонентами фармацевтической композиции, или системой доставки лекарственного средства безвредным способом.

Термин «эректильная дисфункция» предназначен для включения любых и всех типов эректильной дисфункции, включая васкулогенную, нейрогенную, эндокринологическую и психогенную импотенцию («импотенция» в данном случае используется в самом широком смысле для указания на периодическую или последовательную неспособность достигать или продлевать эрекцию достаточной ригидности в случае полового акта (см. патент США №5242391, Place et al.); синдром Пейрони; приапизм; преждевременную эякуляцию и любое другое состояние, заболевание или расстройство, независимо от причины или происхождения, которое нарушает по меньшей мере одну из трех фаз сексуальной реакции человека, т.е. желания, возбуждения и оргазма (см. Kaplan, Disorders of Sexual Desire (New York, N.Y. Brunner Mazel Book Inc., 1979)).

Термины «лечащий» и «лечение», используемые в настоящем описании, относятся к ослаблению тяжести и/или частоты симптомов, устранению симптомов и/или лежащей в их основе причины, предупреждению появления симптомов и/или лежащей в их основе причины и улучшению или излечиванию повреждения. Таким образом, способ «лечения» эректильной дисфункции по настоящему изобретению, как этот термин используется в настоящем описании, охватывает как предупреждение расстройства у предрасположенного к нему индивидуума, так и к лечению расстройства у клинически симптоматического инидивиддума.

«Эффективное» количество или «терапевтически эффективное количество» лекарственного средства или фармакологически активного средства обозначает нетоксичное, но достаточное количество лекарственного средства или средства для получения желательного эффекта. Однако количество, которое является «эффективным», будет изменяться от субъекта к субъекту, в зависимости от возраста и общего состояния индивидуума, определенного активного средства или средств и т.п. Таким образом, не всегда возможно определить точное «эффективное количество». Однако соответствующее «эффективное количество» в любом отдельном случае может быть определено специалистом в данной области техники с использованием обычных экспериментов.

Дозирование «при необходимости», также называемое дозированием «pro re nata», дозированием «pm» и дозированием или введением «при потребности», обозначает введение активного средства во время непосредственно перед моментом, в который желательно действие лекарственного средства, например, непосредственно перед ожидаемой половой активностью, и в пределах временного интервала, достаточного для обеспечения желательного терапевтического действия, т.е. усиления сексуального желания и сексуальной чувствительности во время половой активности. Введение «при необходимости» в настоящем описании не включает начальные дозы или хроническое введение, причем «хроническое» означает введение с определенными временными интервалами на постоянной основе. Введение при необходимости может включать введение непосредственно перед половой активностью, но, как правило, будет осуществляться примерно за 0,25-3,5 часа, предпочтительно, примерно 0,5-2 часа, и наиболее предпочтительно примерно за 1-2,5 часа перед ожидаемой половой активностью. Введение «при необходимости» может не включать или включать введение композиции с пролонгированным высвобождением заблаговременно до ожидаемой половой активности, причем высвобождение лекарственного средства происходит в течение всего продленного периода доставки лекарственного средства, типично в интервале примерно 4-72 часа.

Термин «пероральная рассыпающаяся таблетка» (ODT) используется взаимозаменяемо с термином «быстро рассыпающаяся таблетка» (RDT) в отношении твердой лекарственной формы, состоящей из таблетки, которая предназначена для того, чтобы быстро рассыпаться или растворяться в ротовой полости без необходимости жевания или проглатывания с жидкостями. Предпочтительные пероральные рассыпающиеся таблетки в настоящем изобретении имеют характеристики, установленные Управлением по пищевым продуктам и лекарственным средствам США в Guidance for Industry: Orally Disintegrating Tablets (Dept. of Health and Human Services, U.S. FDA Center for Drug Evaluation and Research, December 2008). Также, как правило, предпочтительные таблетки по изобретению показывают время рассыпания in vitro 30 секунд или меньше при оценке с использованием теста на рассыпание USP, описанного в USP 24-NF 19, или другого равноценного испытания. Как поясняется в вышеуказанном разделе Фармакопеи США, тест на рассыпание USP проводят, помещая испытываемую лекарственную форму в комплект решеток в корзинке, погружая комплект в определенную жидкость при температуре от 35°С до 39°С на заданный период времени и вынимая и опуская корзинку в иммерсионной жидкости на расстояние примерно 5,5 см с частотой примерно 30 циклов в минуту. Лекарственные формы проверяют визуально в определенное время на полноту рассыпания, определенную в разделе 701 USP 24-NF 19 как состояние, при котором любой остаток лекарственной формы, остающийся в решетке корзинки прибора для испытаний, представляет собой «мягкую массу, не имеющую различимой твердой основы». По существу, следует признать, что лекарственные формы по настоящему изобретению являются оптимальными для быстрого рассыпания во рту без необходимости в питье дополнительной воды. Абсорбция может происходить в двенадцатиперстной кишке или в слизистой оболочке рта.

Активные средства

Далее, в одном воплощении пероральная лекарственная форма предлагается для введения и быстрой абсорбции аванафила. Если не указано иное, упоминание аванафила охватывает аванафил сам по себе, а также N-гетероциклические замещенные кетоны, имеющие структуру формулы (I)

в которой цикл А представляет собой замещенную или незамещенную азотсодержащую гетероциклическую группу; R¹ представляет собой замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, причем заместитель имеет формулу -NH-Q-R³, где Q представляет собой низшую алкиленовую группу или простую связь, и R³ представляет собой замещенную или незамещенную азотсодержащую гетероциклическую группу, или заместитель имеет формулу -NH-R⁴, где R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил; R² представляет собой замещенный или незамещенный арил; и один из Y и Z представляет собой =С-Н-, и другой представляет собой =N-, и также включает фармацевтически приемлемые соли соединений.

В вышеупомянутых соединениях азотсодержащая гетероциклическая группа «замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы» для цикла А представляет собой 5-10-членную моноциклическую или бициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, предпочтительнее 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу и 8-10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу, и наиболее предпочтительно 5- или 6-членную неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, такую как пирролидинил, пиперазинил, пиперидил, морфолино и т.д., 5- или 6-членную ароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, такую как имидазолил или пирролили и т.д., и азотсодержащую гетеробициклическую группу, такую как 6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил, 5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-7-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 1H-2,3,4,5,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-6-ил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил, 4,5,6,7-тетрагидро-3Н- имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил и т.д.

Азотсодержащая гетероциклическая группа «замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы» для R³ представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу или 8-10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу, например, 5- или 6-членную неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, такую как морфолинил, пиперазинил, пиперидин, тиадиазолил, дигидропиримидинил, дигидропиразолил, 5- или 6-членную ароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, такую как пиримидинил, пиридазинил, пиридил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразинил, и 8-10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу, такую как бензотиазолил, хинолил, дигидробензоксазолил и т.д.

Заместитель «замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы» для цикла А и R³, т.е. когда азотсодержащая гетероциклическая группа является замещенной, представляет собой, например, (1) низшую алкильную группу, (2) гидроксизамещенную низшую алкильную группу, (3) формильную группу, (4) оксогруппу, (5) аминогруппу, (6) ди(низший алкил)аминогруппу, (7) гидроксигруппу, (8) низшую алкоксигруппу, (9) низшую алкоксикарбонильную группу, (10) (низший алкокси)замещенную низшую алканоильную группу, (11) низшую алканоильную группу, (12) цианозамещенную низшую алкильную группу или (13) пиримидинильную группу, замещенную (i) бензиламиногруппой, замещенной атомом галогена и низшей алкоксигруппой, и (ii) циклоалкилкарбамоильной группой, замещенной гидроксигруппой, и т.д.

Арильная группа «замещенной или незамещенной арильной группы» для R² представляет собой, например, 5-10-членную моноциклическую или бициклическую ароматическую углеводородную группу, такую как фенильная группа, нафтильная группа и т.д.

Заместитель «замещенной или незамещенной арильной группы» для R², когда R² представляет собой замещенную арильную группу, представляет собой, например, низшую алкоксигруппу, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, низшую алкильную группу и т.д.

Заместитель «замещенной или незамещенной низшей алкильной группы» для R¹ и заместитель «замещенной или незамещенной циклоалкильной группы» для R⁴, т.е. когда R¹ и R⁴ и представляют собой замещенный низший алкил и замещенный циклоалкил, соответственно, представляет собой, например, низшую алкоксигруппу, гидроксигруппу, морфолинильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, ди(низший алкил)фосфиногруппу, ди(низший алкил)аминогруппу, пиримидинилзамещенную низшую алкиламиногруппу, пиридильную группу, пиридиламиногруппу, (низший алкил)замещенную пиперазинильную группу, пиримидинилоксигруппу и т.д.

Следует отметить в отношении описанного выше, что «низшая алкильная группа» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и т.д., в то время как «низшая алкоксигруппа» относится к линейной или разветвленной алкоксигруппе, имеющей 1-6 атомов углерода, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси и т.д.

«Циклоалкильная группа» относится к циклоалкильной группе, имеющей 3-8 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. «Низшая алкиленовая группа» относится линейной или разветвленной алкиленовой группе, имеющей 1-6 атомов углерода, такой как метилен, этилен, триметилен и т.д.

Заместитель «галоген» или «атом галогена» относится к заместителю хлору, брому или иоду.

Среди соединений (I) по настоящему изобретению предпочтительными соединениями являются те соединения, в которых азотсодержащая гетероциклическая группа «замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы» для цикла А представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу или 8-10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу, и заместитель вышеназванной «замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы» выбирают из (1) низшей алкильной группы, (2) гидроксизамещенной низшей алкильной группы, (3) формильной группы, (4) оксогруппы, (5) аминогруппы, (6) гидроксигруппы, (7) низшей алкоксикарбонильной группы и (8) пиримидинильной группы, замещенной (i) бензиламиногруппой, замещенной атомом галогена и низшей алкоксигруппой, и (ii) циклоалкилкарбамоильной группой, замещенной гидроксигруппой, R¹ представляет собой низшую алкильную группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из низшей алкоксигруппы, гидроксигруппы, морфолинильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, ди(низший алкил)фосфиногруппы, ди(низший алкил)аминогруппы, пиримидинилзамещенной низшией алкиламиногруппы, пиридильной группы, пиридиламиногруппы и (низший алкил)замещенной пиперазинильной группы, группы формулы -NH-Q-R³ или группы формулы -NH-R⁴; азотсодержащая гетероциклическая группа «замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы» для R³ представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу или 8-10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу, и заместитель указанной выше «замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы» выбирают из низшей алкильной группы, гидроксизамещенной низшей алкильной группы, оксогруппы, аминогруппы, ди(низший алкил)аминогруппы, низшей алканоильной группы и цианозамещенной низшей алкильной группы, R⁴ представляет собой циклоалкильную группу, замещенную группой, выбранной из гидрокси, низшего алкокси и пиримидинилокси, R² представляет собой фенильную группу, замещенную группой, выбранной из низшего алкокси, атом галогена, циано, нитро, гидрокси и низшего алкила.

Предпочтительные подмножества таких соединений описаны в патенте США №6656935, Yamada et al., полностью включенном в настоящее описание в качестве ссылки. Особенно предпочтительным является соединение (II) аванафил сам по себе.

Аванафил включают в лекарственную форму в виде частиц, где более мелкие частицы предпочтительны, обеспечивая повышенную площадь поверхности и способствуя таким образом возможности поддержания высокой скорости абсорбции (так как абсорбция аванафила включает в первую очередь процесс пассивной диффузии). Как правило, частицы аванофила будут иметь средний диаметр в интервале от примерно 5 нм до примерно 5000 мкм, и предпочтительный интервал составляет от примерно 5 мкм до примерно 1000 мкм. Аванафил в форме частиц можно получить от Tanabe Seiyaku Co., Ltd. (Осака, Япония).

Активное средство может быть включено в композиции по изобретению в виде соли, пролекарства, метаболита, аналога, изомера и т.д., при условии, что соль, пролекарство, метаболит, аналог, изомер и т.д. является фармацевтически приемлемым и, за исключением пролекарств, также фармакологически активным. Такие производные можно получить с использованием стандартных процедур, известных специалистам в данной области техники, и описанных, например, в J. March, Advanced Organic Chemistry: Reaction, Mechanisms, and Structure, 4^th edition (New York: Wiley-Interscience, 1992).

Например, соли присоединения кислот активного средства можно получить с использованием обычной методологии, включающей взаимодействие свободного основания с кислотой. Подходящие кислоты для получения солей присоединения кислот включают как органические кислоты, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п., так и неорганические кислоты, например, хлороводородную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. См., например, патент США №7501409. Соль присоединения кислоты можно снова превратить в свободное основание путем обработки подходящим основанием. Однако в большинстве воплощений в настоящем описании предпочтительно, чтобы активное средство включалось в композиции и лекарственные формы по изобретению в виде свободного основания.

Препараты

Препараты аванафила адаптированы для перорального введения лекарственного средства и представляют собой пероральные рассыпающиеся таблетки (также иногда называемые «быстро распадающимися таблетками», как описано в настоящем описании ранее). Для того, чтобы улучшить абсорбцию активного средства, препараты по изобретению содержат композицию, усиливающую абсорбцию, т.е. композицию, выбранную для уменьшения преципитации и агрегации частиц аванафила, когда частицы. аванафила, растворенные в желудке, проходят еще дальше в более щелочную среду дверадцатиперстной кишки. Таким образом, композиция, усиливающая абсорбцию, способствует большей абсорбции аванафила в организме, в свою очередь, делая лекарственное средств еще более эффективным в данной дозировке. Композиция, как отмечалось, предпочтительно представляет собой или содержит полимерный компонент и предпочтительно представляет собой или содержит амфифильный компонент, т.е. компонент, который имеет по меньшей мере один гидрофильный сегмент и по меньшей мере один гидрофобный сегмент, что будет подробнее описано ниже. В предпочтительном воплощении композиция, усиливающая абсорбцию, содержит амфифильный полимер, такой как неионогенное поверхностно-активное вещество.

Подходящие усиливающие абсорбцию композиции лучше всего выбирать с использованием простого и прямого способа, как будет описано ниже. Любые композиции, которые являются фармацевтически приемлемыми, и которые не взаимодействуют нежелательно с активным средством или какими-либо другими компонентами композиции, можно использовать до тех пор, пока они определяются как эффективные согласно способу, описанному в настоящем описании. Термин «полимерный» означает, что описание предпочтительного(ых) компонента(ов) композиции, усиливающей абсорбцию, относится к молекуле, содержащей два или больше ковалентно связанных мономерных звеньев и включает разветвленные, дендритные и звездчатые полимеры, а также линейные полимеры. Термин также включает как гомополимеры, так и сополимеры, например, статистические сополимеры, блок-сополимеры, привитые сополимеры, и несшитые полимеры, а также сшитые в небольшой степени, в умеренной степени или по существу сшитые полимеры. Многие такие подходящие композиции также содержат один или несколько компонентов, состоящих из по меньшей мере одного гидрофильного сегмента и по меньшей мере одного липофильного (гидрофобного) сегмента, где такие термины используются согласно их обычным значениям. См. также Aungst B.J. (2012), AAPS 14(1): Р10-18.

Профиль растворимости аванафила как функции рН делает его быстрым лекарственным средством класса II, имеющим хорошую растворимость в среде с низком рН, такой как в желудке, но потенциально медленная кинетика абсорбции, если растворимость низкая при высоком рН (выше 5,0), является ограничивающей стадией. ODT таблетка быстро тает во рту и вероятно полностью растворяется в желудке до того, как аванафил поступит в двенадцатиперстную кишку, где рН примерно 6,8. Ключевым параметром является насколько быстро растворенный аванафил выпадает в осадок после поступления в двенадцатиперстную кишку. Замедление преципитации на достаточно длительное время для абсорбции можно использовать для достижения фармакокинетического результата. Препараты на основе поверхностно-активных веществ можно использовать для предотвращения агрегации частиц аванафила для уменьшения преципитации и быстрой абсорбции относительно преципитации, так как меньшая площадь поверхности ведет к кинетике более быстрой абсорбции.

Таким образом, примерами предпочтительных полимерных компонентов, которые можно вводить или которые могут служить в качестве усиливающей абсорбцию композиции, являются поверхностно-активные вещества. Иными словами, для функционирования как поверхностно-активное вещество соединение должно обязательно быть амфифильным, т.е. включать полярные или заряженные группы, а также неполярные липофильные (гидрофобные) группы. Эмпирическим параметром, обычно используемым для характеризации относительной гидрофильности и гидрофобности неионогенных амфифильных соединений, является гидрофильно-липофильный баланс (величина «ГЛБ» («HLB»)). Поверхностно-активные вещества с более низкими величинами ГЛБ являются более липофильными или гидрофобными и имеют большую растворимость в маслах, в то время как поверхностно-активные вещества с более высокими величинами ГЛБ являются гидрофильными и имеют большую растворимость в водных растворах. Гидрофильными поверхностно-активными веществами, как правило, считают соединения, имеющие величину ГЛБ больше примерно 10, а также анионные, катионные или цвиттерионные соединения, для которых шкалу ГЛБ обычно не применяют. Подобным образом, гидрофобными поверхностно-активными веществами являются соединения, имеющие величину ГЛБ меньше примерно 10. Следует иметь в виду, что величина ГЛБ поверхностно-активного вещества является только приблизительным ориентиром, обычно используемым для возможности получения промышленных, фармацевтических и косметических эмульсий. Для многих важных поверхностно-активных веществ, включая некоторые полиэтоксилированные поверхностно-активные вещества, сообщается, что величины ГЛБ могут различаться весьма существенно, как например, на 8 единиц ГЛБ, в зависимости от эмпирического способа, выбранного для определения величины ГЛБ; см., например, Schott (1990), J. Pharm. Sci., 12(1): 87-88. Подобным образом, для некоторых блок-сополимеров, содержащих полипропиленоксид (например, поверхностно-активные вещества плюроники®, доступные от BASF Corp.), величины ГЛБ могут неточно отражать истинную физико-химическую природу соединений. Наконец, коммерческие поверхностно-активные продукты, как правило, не являются чистыми соединениями, а представляют собой сложные смеси соединений, и величина ГЛБ, указанная для определенного соединения, может более точно характеризовать коммерческий продукт, в котором это соединение является основным компонентом. Различные коммерческие продукты, имеющие основным компонентом одно и то же поверхностно-активное вещество, могут иметь и обычно имеют различные величины ГЛБ. Кроме того, определенное количество изменений от партии к партии ожидается даже для коммерческого продукта с одним поверхностно-активным веществом. Учитывая такие присущие трудности и используя величины ГЛБ как ориентир, специалист в данной области техники может легко идентифицировать поверхностно-активные вещества, имеющие подходящую гидрофильность или гидрофобность, для применения в композициях по настоящему изобретению. В настоящем описании предпочтительные поверхностно-активные вещества, которые включают в или служат в качестве композиции, усиливающей абсорбцию, как правило, имеют ГЛБ по меньшей мере 10, причем более предпочтительные поверхностно-активные вещества имеют ГЛБ по меньшей мере 12; таким образом, в настоящем описании предпочтительные поверхностно-активные вещества и предпочтительные усиливающие абсорбцию композиции в настоящем описании являются гидрофильными.

Подходящие поверхностно-активные вещества для применения в качестве или в усиливающей абсорбцию композиции могут являться анионными, катионными, цвиттерионными или неионогенными, хотя неионогенные поверхностно-активные вещества являются предпочтительными, в особенности, неионогенные гидрофильные поверхностно-активные вещества. Смеси поверхностно-активных веществ, а также смеси поверхностно-активных веществ с усиливающими абсорбцию компонентами и композициями, не являющимися поверхностно-активными веществами или полимерами, также входят в объем изобретения.

Поверхностно-активные вещества, применимые в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются перечисленным, полиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот, продукты переэтерификации масел спиртами, полиглицеринированные жирные кислоты, пропиленгликолевые эфиры жирных кислот, смеси пропиленгликолевых эфиров жирных кислот и глицериновых эфиров жирных кислот, моно- и диглицериды, стерол и производные стерола, сорбитановые эфиры жирных кислот и полиэтиленгликольсорбитановые эфиры жирных кислот, эфиры сахаров, простые алкилэфиры полиэтиленгликоля и алкилфеноловые эфиры полиэтиленгликоля, блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена и эфиры низших спиртов и жирных кислот; и ионогенные поверхностно-активные вещества, что будет описано ниже. Неионогенные поверхностно-активные вещества предпочтительны в качестве или в усиливающей абсорбцию композиции и могут представлять собой или неспособные ионизироваться поверхностно-активные вещества или способные ионизироваться поверхностно-активные вещества, которые находятся в неионизованной форме. Предпочтительными неионогенными поверхностно-активными веществами, т.е. неспособными ионизироваться поверхностно-активными веществами, являются указанные далее вещества.

Полиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот. Хотя сам полиэтиленгликоль не функционирует как поверхностно-активное веществ+о, различные ПЭГ эфиры жирных кислот, такие как ПЭГ моноэфир жирной кислоты, ПЭГ диэфиры жирных кислот и смеси ПЭГ моно- и диэфиров жирных кислот имеют полезные свойства поверхностно-активных веществ. Среди ПЭГ эфиров жирных кислот особенно применимыми являются эфиры капроновой кислоты, каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты, олеиновой кислоты, стеариновой кислоты, линолевой кислоты и линоленовой кислоты.

Продукты переэтерификации масел спиртами. Большое число поверхностно-активных веществ различной степени гидрофобности или гидрофильности можно получить взаимодействием спиртов или полиспиртов с различными натуральными и/или гидрогенизированными маслами. Чаще всего используемыми маслами являются касторовое масло или гидрогенизированное касторовое масло, или съедобные растительные масла, такие как кукурузное масло, оливковое масло, арахисовое масло, пальмоядровое масло, абрикосовое масло или миндальное масло. Предпочтительные спирты включают глицерин, пропиленгликоль, этиленгликоль, полиэтиленгликоль, мальтит, сорбит и пентаэритрит. Среди таких поверхностно-активных переэтерифицированных спиртами масел предпочтительными гидрофильными поверхностно-активными веществами являются ПЭГ-3 5-касторовое масло (инкрокас-35), ПЭГ-40-гидрогенизированное касторовое масло (кремофор RH 40), ПЭГ-25-триолеат (TAGAT® ТО), ПЭГ-60-глицериды кукурузного масла (Crovol М70), ПЭГ-60-миндальное масло (Crovol А70), ПЭГ-40-пальмоядровое масло (Crovol РК70), ПЭГ-50-касторовое масло (Emalex С-50), ПЭГ-50-гидрогенизированное касторовое масло (Emalex НС-50), ПЭГ-8-глицериды каприловой/каприновой кислоты (лабрасол) и ПЭГ-6-глицериды каприловой/каприновой кислоты (софтиген 767). Предпочтительные липофильные поверхностно-активные вещества в этом классе включают ПЭГ-5-гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-7-гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-9-гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-6-кукурузное масло (лабрафил® М 2125 CS), ПЭГ-6-миндальное масло (лабрафил® М 1966 CS), ПЭГ-6-абрикосовое масло (лабрафил® М 1944 CS), ПЭГ-6-оливковое масло (лабрафил® М 1980 CS), ПЭГ-6-арахисовое масло (лабрафил® М 1969 CS), ПЭГ-6-гидрогенизированное пальмоядровое масло (лабрафил® М 2130 BS), ПЭГ-6-пальмоядровое масло (лабрафил® М 2130 CS), ПЭГ-6-триолеин (лабрафил® М 2735 CS), ПЭГ-8-кукурузное масло (лабрафил® WL 2609 BS), ПЭГ-20-глицериды кукурузного масла (Crovol М40) и ПЭГ-20-глицериды миндального масла (Crovol А40).

Полиглициринированные жирные кислоты. Среди полиглицериновых эфиров жирных кислот предпочтительные гидрофильные поверхностно-активные вещества включают полиглицерил-10-лаурат (Nikkol Decaglyn 1-L), полиглицерил-10 олеат (Nikkol Decaglyn 1-O) и полиглицерил-10 моно-, диолеат (Caprol® PEG 860). Предпочтительные липофильные поверхностно-активные вещества включают полиглицерилолеат (Plurol Oleique), полиглицерил-2-диолеат (Nikkol DGDO) и полиглицерил-10-триолеат.

Пропиленгликолевые эфиры жирных кислот. Можно использовать как моно-, так и диэфиры пропиленгликоля. В этом классе поверхностно-активных веществ предпочтительные липофильные поверхностно-активные вещества включают каприол 90, лабрафак PG, монолаурат пропиленгликоля (лаурогликоль FCC), рицинолеат пропиленгликоля (пропимулс), монолеат пропиленгликоля (майверол Р-06), дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля (Captex® 200) и диоктаноат пропиленгликоля (Captex® 800).

Моно- и диглицериды. Другими подходящими поверхностно-активными веществами являются моно- и диглицериды. Эти поверхностно-активные вещества, как правило, являются липофильными. Предпочтительные липофильные поверхностно-активные вещества в этом классе включают глицерилмоноолеат (Peceol), глицерилрицинолеат, глицериллаурат, глицерилдилаурат (капмул® GDL), глицерилдиолеат (капмул® GDO), глицерилмоно/диолеат (капмул® GMO-K), глицерилкаприлат/капрат (капмул® МСМ), моно/диглицериды каприловой кислоты (Inmwitor® 988) и моно- и диацетилированные моноглицериды (майвасет® 9-45).

Стерол и производные стерола. Стерол и производные стерола могут быть гидрофильными или гидрофобными. Предпочтительные производные включают полиэтиленгликолевые производные, и предпочтительными гидрофильными поверхностно-активными веществами в этом классе являются простой эфир ПЭГ-24 и холестерина (Solulan® С-24), ПЭГ-30 холестанол (Nikkol® DHC) и фитостерол (серия GENEROL®, Henkel).

Сорбитановые эфиры жирных кислот и полиэтиленгликольсорбитановые эфиры жирных кислот. Ряд сорбитановых эфиров жирных кислот можно использовать в качестве или в усиливающей абсорбцию композиции по настоящему изобретению. Среди таких эфиров предпочтительные гидрофильные поверхностно-активные вещества включают ПЭГ-сорбитановые эфиры жирных кислот, такие как монолаурат ПЭГ-20-сорбитана (твин 20), монопальмитат ПЭГ-20-сорбитана (твин 40), моностеарат ПЭГ-20-сорбитана (твин 60) и моноолеат ПЭГ-20-сорбитана (твин 80).

Эфиры cахаров. Предпочтительные поверхностно-активные вещества в этом классе включают монолаурат сахарозы, монопальмитат сахарозы, дистеарат/моностеарат сахарозы и ацетат-изобутират сахарозы. Примерами коммерчески доступных таких поверхностно-активных веществ являются стеараты сахарозы, доступные как Surfhope® SE D-1803F, D-1805, D-1807, D-1809, D-1811, D-1811F, D-1815 и D-1816 (ГЛБ 3, 5, 7, 9, 11, 11, 15 и 16, соответственно) от Mitsubishi-Kagaku, пальмитат сахарозы, доступный как Surfhope® SE D-1615 и D-1616 (ГЛБ 15 и 16, соответственно) и лаурат сахарозы, доступный как Surfhope® SE D-1216 (ГЛБ 16), также от Mitsubishi-Kagaku.

Простые алкилэфиры полиэтиленгликоля и простые фенолалкилэфиры полиэтиленгликоля. Простые эфиры полиэтиленгликоля и алкилспиртов или фенолов также являются подходящими поверхностно-активными веществами для применения в настоящем изобретении. Предпочтительные эфиры включают олеиловый эфир ПЭГ-3 (Volpo 3), лауриловый эфир ПЭГ-4 (Brij 30) и ПЭГ-10-100 нонилфенол (ряд тритон X, Rohm & Haas).

Блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена («ПОЭ-ПОП» («РОЕ-РОР»)). Блок-сополимеры ПОЭ-ПОП являются уникальным классом полимерных поверхностно-активных веществ. Уникальная структура этих поверхностно-активных веществ с гидрофильными группами ПОЭ и гидрофобными группами ПОП в хорошо определенных соотношениях и положениях обеспечивает широкое разнообразие поверхностно-активных веществ, которые подходят для настоящего изобретения. Такие поверхностно-активные вещества доступны под различными торговыми наименованиями, включая ряд синпероник® РЕ (ICI); плюроник® (ряд BASF), эмкаликс®, лутрол® (BASF), супроник®, монолан®, плюракар® и плюродак®. Общим термином для таких полимеров является «полоксамер» (CAS 9003-11-6). Эти полимеры имеют формулу

НО(C₂H₄O)_а(С₃Н₆О)_b(C₂H₄O)_аН,

где «а» и «b» обозначают число полиоксиэтиленовых и полиоксипропиленовых звеньев, соответственно. Все полоксамеры химически схожи в смысле их состава, причем отличаются только относительными количествами мономерных звеньев пропиленоксида и этиленоксида, добавленных во время получения и включенных таким образом в конечный блок-сополимер. Предпочтительные гидрофильные поверхностно-активные вещества этого класса включают полоксамеры 108, 188, 217, 238, 288, 338 и 407. Предпочтительные гидрофобные поверхностно-активные вещества этого класса включают полоксамеры 124, 182, 183, 212, 331 и 335. Полоксамер 407 особенно предпочтителен в качестве или в усиливающей абсорбцию композиции по настоящему изобретению. Также можно использовать другие блок-сополимеры, особенно типа А-В-А, где блоки А являются относительно гидрофобными, и блоки В являются относительно гидрофильными.

Эфиры низших спиртов и жирных кислот. Эфиры низших спиртов (С2-С4) и жирных кислот (С8-С18) являются подходящими поверхностно-активными веществами для применения в композициях по настоящему изобретению. Среди таких эфиров предпочтительные гидрофобные поверхностно-активные вещества включают этилолеат (Crodamol ЕО), изопропилмиристат (Crodamol IPM) и изопропилпальмитат (Crodamol IPP).

Способные ионизироваться поверхностно-активные вещества. Способные ионизироваться поверхностно-активные вещества, когда присутствуют в нейтральной незаряженной форме, также являются неионогенными поверхностно-активными веществами. Отдельные примеры таких поверхностно-активных веществ включают свободные жирные кислоты, в частности, жирные кислоты С₆-С₂₂, и желчные кислоты. Конкретнее подходящие ионизированные способные ионизироваться поверхностно-активные вещества включают формы свободных жирных кислот и желчных кислот любой из солей жирных кислот и желчных солей. Предпочтительные способные ионизироваться поверхностно-активные вещества включают жирные кислоты и их соответствующие соли, такие как каприловая кислота/каприлат натрия, олеиновая кислота/олеат натрия, каприновая кислота/капрат натрия; рецинолеиновая кислота/рецинолеат натрия, линолевая кислота/линолят натрия и лауриновая кислота/лаурат натрия; тригидроксижелчные кислоты и их соли, такие как холевая кислота (природная), гликохолевая кислота и таурохолевая кислота; дигидроксижелчные кислоты и их соли, такие как дезоксихолевая кислота (природная), гликодезоксихолевая кислота, тауродезоксихолевая кислота, хенодезоксихолевая кислота (природная), гликохенодезоксихолевая кислота, таурохенодезоксихолевая кислота, урсодезоксихолевая кислота, тауроурсодезоксихолевая кислота и гликоурсодезоксихолевая кислота; моногидроксижелчные кислоты и их соли, такие как литохолевая кислота (природная); сульфированные производные желчных солей; саркохолат; фузидовая кислота и ее производные; фосфолипиды, такие как фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсирин, PD-инозит, лизолецитин и пальмитоиллизофосфатидилхолин; карнитины, такие как пальмитоилкарнитин, лауроилкарнитин и миристоилкарнитин; циклодекстрины, включая альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины; и модифицированные циклодекстрины, такие как простой гидроксипропиловый и сульфобутиловый эфир.

Ионогенные поверхностно-активные вещества. Ионогенные поверхностно-активные вещества, включая катионные, анионные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества, также можно использовать. Предпочтительные ионогенные поверхностно-активные вещества включают соли жирных кислот, желчные соли, фосфолипиды, карнитины, эфиры карбоксилаты, сукцинированные моноглицериды, моно/диацетилированные эфиры винной кислоты моно- и диглицеридов, эфиры лимонной кислоты моно-, диглицеридов, соли альгинаты и лактиловые эфиры жирных кислот. Конкретно предпочтительные ионогенные поверхностно-активные вещества включают олеат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсаркозинат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, холат натрия, таурохолат натрия, лауроилкарнитин, пальмитоилкарнитин и миристоилкарнитин. Однако специалисты в данной области техники будут иметь в виду, что можно использовать любой биоприемлемый противоион. Например, хотя жирные кислоты показаны в виде натриевых солей, также можно использовать другие катионы противоионы, такие как катионы металлов или аммония. В противоположность типичным неионогенным поверхностно-активным веществам, такие ионогенные поверхностно-активные вещества обычно доступны в виде чистых соединений.

Следует отметить, что быстро рассыпающиеся таблетки по изобретению можно положить на язык, или они могут представлять собой сублингвальные или трансбуккальные лекарственные формы. Такие лекарственные формы имеют существенные преимущества, особенно для пациентов, которые неспособны или не желают глотать таблетку или капсулу. Быстро рассыпающиеся лекарственные формы по настоящему изобретению также дают возможность введения лекарственного средства при необходимости, что обеспечивает эффективные уровни в крови активного средства за относительно короткий период времени - преимущество, которое полезно, например, для лекарств против эректильной дисфункции, таких как аванафил, принимаемых перед половой активностью.

Кроме активного средства и усиливающей абсорбцию композиции композиция содержит «фармацевтически приемлемый носитель», который в настоящем контексте, как правило, включает несколько компонентов, включая типично по меньшей мере одно связующее, по меньшей мере одно из которых предпочтительно является пористым, по меньшей мере один дезинтегратор и другие компоненты, выбранные из разбавителей, лубрикантов, глидантов, красителей, корригентов, подслащивающих веществ, консервантов и т.п.

Связующие, также иногда называемые в технике грануляторами, выбирают для обеспечения когезивности лекарственной формы, уверенности в том, что лекарственная форма, например, таблетка, остается интактной после получения уплотнением или подобного. Типичные связующие, применимые в настоящем изобретении, включают, без ограничения, крахмал; желатин; воски; пектины; сахара, такие как сахароза, глюкоза, декстроза, меласса и лактоза; камеди, такие как аравийская камедь, гуаровая камедь, и альгинат натрия; полиэтиленгликоль; гидрофильные полимеры, такие как полимеры акриловой кислоты и ее сополимеры, например, сополимеры, известные как карбомеры (карбопол®, B.F. Goodrich, является одним из таких полимеров), поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (например, метоцел, который можно получить у Dow Chemical Company), гидроксипропилцеллюлоза (например, клуцел®, который можно получить у Dow), простые эфиры гидроксипропилцеллюлозы (см., например, патент США №4704285, Alderman), гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрий

карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, фталат ацетата целлюлозы, бутират ацетата целлюлозы и т.п.

Как указывалось выше, препараты по настоящему изобретению предпочтительно включают, как единственный связующий компонент или как один из двух или больше связующих компонентов, пористый компонент, который служит для повышения объемной плотности композиции, что в свою очередь способствует получению таблеток большей твердости, чем это возможно в других случаях. Твердость, как ее понимают в технике, является мерой когезивности таблетки или другой лекарственной формы и иногда равнозначна пределу прочности при растяжении. Предпочтительными пористыми связующими в настоящем изобретении являются способные непосредственно подвергаться сжатию водорастворимые углеводы, такие как маннит, лактоза, сахароза, ксилоза, трегалоза, декстроза и т.п., причем особенно предпочтительны прессуемый пористый маннит, пористая лактоза и пористая глюкоза. Такие компоненты также могут служить в качестве дезинтеграторов и супердезинтеграторов; см. ниже.

Дезинтеграторы. Дезинтеграторы используют для облегчения рассыпания лекарственной формы после введения. Типичные дезинтеграторы, которые можно использовать в связи с настоящим изобретением, включают, например, крахмал, производные крахмалов, такие как натрийкарбоксиметилкрахмал, прежелатинизированный крахмал и натрия крахмал гликолят; целлюлоза и целлюлозные материалы, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, другие соли карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлоза, и сшитые целлюлозные материалы, такие как сшитые карбоксиметилцеллюлозы, например, кроскармелоза (например, Ac-di-Sol®, FMC; патент США №5456921); глины, такие как бентонит; камедь и подобные камеди материалы, такие как альгиновая кислота, альгинат натрия, гуаровая камедь; вигум® HV; и другие сшитые материалы, такие как сшитый поливинилпирролидон или «кросповидон» (например, полипласдон® XL, GAF).

Предпочтительными дезинтеграторами в настоящем изобретении являются дезинтеграторы, обычно называемые «супердезинтеграторами», которые облегчают быстрое рассыпание пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению после введения в ротовую полость. Супердезинтеграторы относятся к таковым из-за своей высокой эффективности даже в небольших уровнях (например, 2 мас. % - 4 мас. %; см. Remington's, цит. выше). Супердезинтеграторы также способны набухать в воде и таким образом включают многие способные набухать сшитые материалы, включая сшитые целлюлозы, такие как кроскармелоза, сшитые гидрофильные полимеры, такие как кросповидон, и сшитые крахмалы, такие как натрия крахмал гликолят (например, доступный как эксплотаб® и эксплотаб CLV®, Penwest Pharmaceuticals Со.)- Как известно в технике, некоторые материалы в пероральных лекарственных формах выполняют несколько функций; например, микрокристаллическую целлюлозу (например, авицел РН101® и авицел РН102® от FMC; Emocel® от Edward Mendell Co., Inc.), описанную в патентах США №№2978446, 3141875 и 3023104, применяют как связующее вещество и как супер дезинтегратор. Супердезинтеграторы на основе крахмалов, используемые в настоящем изобретении, также можно комбинировать с наполнителем, как описано в патенте США №6660303, Staniforth), для улучшения уплотнения композици без угрозы для кинетики рассыпания. См. также Mohanachandra et al., 2011, Int. J. of Pharma. Sciences Rev. and Res., 6(1): 105-109.

Особенно предпочтительными супердезинтеграторами в настоящем изобретении, которые также могут служить в качестве связующих, устраняя необходимость в дополнительных связующих компонентах, если желательно, являются способные непосредственно подвергаться сжатию высушенные распылением углеводы, такие как непосредственно прессуемые маннит, сорбит, малльтит, лактоза и т.д.. Непосредственно прессуемый высушенный распылением маннит включает частицы, имеющие диаметр от примерно 20 мкм до примерно 200 мкм, например, от примерно 50 мкм до примерно 175 мкм. Частицы, как правило, являются кристаллическими и по существу круглыми, и когда включаются в препарат по настоящему изобретению в количестве, как правило, в интервале от примерно 30 мас. % до примерно 90 мас. %, предпочтительно, в интервале от примерно 40 мас. % до примерно 75 мас. %, дают таблетку, имеющую пористость, соответствующую объемной плотности по меньшей мере 5,0 г/мл. Подходящим продуктом для такой цели является продукт, который можно получить коммерчески как Mannogem™ EZ от SPI Pharma Group, и пеарлитол® 200 SD от Roquette Incorporated. Пеарлитол® 200 SD представляет собой чистый препарат маннита, который можно использовать для получения таблеток высокой твердости при слабых или средних сжимающих усилиях.

Разбавители. Разбавители, также называемые наполнителями, используют для увеличения объема таблетки, так что обеспечивается размер частиц для прессования. Подходящими разбавителями в настоящем изобретении являются разбавители, обычно используемые в технике, и включают, например, дигидрат дикальцийфосфата (например, Di-Tab®, Stauffer), сахара, которые переработаны сокристаллизацией с декстрином (например, сокристаллизованные сахароза и декстрин, как Di-Pak®, Amstar), фосфат кальция, целлюлозу, каолин, маннит, лактозу, сорбит, инозит, хлорид натрия, сухой крахмал, измельченный сахар и т.п.

Лубриканты и глиданты. Лубриканты используют в области фармацевтических препаратов обычно во время изготовления таблеток для предотвращения прилипания композиции и ее компонентов к поверхностям оборудования для таблетирования, например, пуансонам и штампам, и для уменьшения трения между частицами, облегчения извлечения готовых таблеток и улучшения течения во время грануляции. Количество используемого лубриканта обычно находится в интервале от примерно 0,01 мас. % до примерно 5 мас. %, предпочтительно, в интервале от примерно 0,01 мас. % до примерно 1,0 мас. %. Типичные лубриканты представляют собой стеараты, такие как стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, стеарат кальция, стеарат цинка и стеарат магния -особенно применимый лубрикант и применимый в настоящем изобретении. Другие лубриканты включают гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль, жидкий парафин и диоксид кремния. Глиданты применяют в настоящем изобретении, когда препарат получают с использованием сухой грануляции или методом прямого прессования, для улучшения характеристик текучести сухой смеси. Коллоидный диоксид кремния (например, Cab-O-Sil®, Cabot) и тальк являются обычно используемыми глидантами и применимы в связи с настоящим изобретением. Следует отметить, что тальк может служить в качестве как лубриканта, так и глиданта.

Красители. Краситель следует добавлять, если желательна окрашенная композиция или лекарственная форма. Подходящие красители включают натуральные красители, т.е. пигменты и красители, полученные из минеральных, растительных и животных источников. Примеры натуральных красителей включают красный оксид железа, желтый оксид железа, аннаттены, ализарин, индиго, рутин и кверцетин. Также могут использоваться синтетические красители, и обычно это будет краситель FD&C или D&C, например, как одобренные красители, выбранные из так называемых красителей «coal-tar», такие как нитрозокраситель, нитрокраситель, азокраситель, оксазиновый, триазиновый, пиразолоновый, ксантеновый, индигоидный, антрахиноновый, акридиновый, розанилиновый, фталеиновый, хинолиновый краситель или его «лак», т.е. его алюминиевая или кальциевая соль. Особенно предпочтительными красителями являются пищевые красители категории «GRAS» (общепризнанные безопасными (Generally Regarded As Safe)). Особенно предпочтительные растворители также являются водорастворимыми. При получении композиций по настоящему изобретению краситель(и) обычно добавляют в фармацевтическую смесь перед процессом грануляции.

Так как красители иногда могут мигрировать во время мокрой грануляции и приводят к неровному окрашиванию конечной лекарственной формы, в препарат можно включать добавки, которые препятствуют миграции, например, трагакант, аравийскую камедь, тальк, аттапульгит и т.п. Миграцию красителей во время мокрого получения также можно уменьшить путем постепенной сушки грануляционной смеси при более низких температурах и перемешивания грануляционной смеси, пока она сушится.

Подслащивающие вещества и корригенты. Для того, чтобы улучшить вкус лекарственной формы, предпочтительно включать в композицию или лекарственную форму по меньшей мере одно подслащивающее вещество. Подслащивающее вещество может представлять собой сахар, например, сахарозу, фруктозу или декстрозу, или, предпочтительнее, не являющееся сахаром подслащивающее вещество для снижения как поглощаемых калорий, так и вероятности кариеса зубов. Подслащивающие вещества, попадающие в последнюю группу, включают многие хорошо известные искусственные подслащивающие вещества, такие как, например, аспартам, сахарин, соли сахарина (например, натрий сахарин, кальций сахарин), сукралоза, ацесульфам калия, неотам, сорбит, ксилит, стевиозид, стевиол, маннит, эритрит, лактит, мальтит, неогесперитин дигидрохалкон, глюцин, миракулин, монеллин и тауматин. В пастилках по изобретению подслащивающее вещество, как правило, включено во влажной матрице, т.е. физически захвачено ею, в то время как когда лекарственная форма представляет собой леденец, этого не случается. Корригенты могут быть натуральными, искусственными или комбинированными. Примерами подходящих корригентов являются душистые масла, такие как масло из кудрявой мяты, масло из перечной мяты, масло из гвоздики, коричное масло, масла из цитрусовых (например, лимона, лайма, апельсина), и синтетические органические вещества, такие как некоторые альдегиды и сложные эфиры, например, циннамоилацетат, коричный альдегид, цитраль диэтилацеталь и т.п. Отдушки можно использовать для обеспечения маскирования вкуса, если один или несколько компонентов придают композиции или лекарственной форме горький вкус или иной неприятный вкус, или могут просто усиливать нейтральный запах.

Покрытие. Лекарственная форма таблетки по изобретению могут быть покрыты одним или несколькими слоями материалов для оболочки в целях герметизации, что известно в технике. Наружное покрытие также может включать один или несколько красителей для получения окрашенной лекарственной формы при желании и/или для улучшения вкуса таблетки. Такие покрытия могут представлять собой покрытия из сахара, пленочные покрытия, цветные покрытия или подобные покрытия.

Препараты по настоящему изобретению также могут включать усилитель трансмукозальной абсорбции для облегчения проникновения через поверхности слизистой оболочки ротовой полости. Такие усилители известны специалистам в области получения фармацевтических препаратов и/или описаны в относящихся к этому вопросу текстах и литературе. Многие такие усилители трансмукозальной абсорбции представляют собой гели. Конкретные примеры подходящих усилителей трансмукозальной абсорбции включают, без ограничения, полоксамеры, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, моно- и диэфиры жирных кислот и глицерина (например, монолаурат пропиленгликоля) и моно- и диэфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля (например, монолаурат полиэтиленгликоля).

Лекарственные формы по настоящему изобретению, например, пероральные рассыпающиеся таблетки, могут быть любого подходящего размера и формы, и изобретение в этом отношении не ограничивается. Иными словами, лекарственные формы могут быть, например, треугольными, круглыми, прямоугольными, квадратными, двояковыпуклыми, многослойными или иметь неправильную форму. На поверхности лекарственной формы также могут быть выдавлены или отпечатаны буквы или цифры.

Препараты по изобретению также могут быть адаптированы для сублингвального или трансбуккального введения. В первом случае могут быть желательны более мелкие и/или плоские лекарственные формы, например, тонкая пленка, или пероральная рассыпающаяся лекарственная форма, иначе предлагаемая в настоящем изобретении, может удовлетворять без модификаций, сделанных в размере или форме. В случае трансбуккального введения лекарственная форма может представлять собой таблетку или пленку и будет прилипать к слизистой оболочке полости рта, например, леденец, и для такой цели будет содержать по меньшей мере один компонент, который облегчает прилипание к слизистой оболочке щеки до тех пор, пока не завершится высвобождение лекарственного средства и/или распад лекарственной формы (которые предпочтительно происходят приблизительно одновременно). Такие компоненты типично представляют собой гидрофильные набухающие в воде полимеры, которые прилипают к влажной поверхности слизистой оболочки щеки, и включают, например, карбомеры, гидролизованный поливиниловый спирт, полиэтиленоксиды, полиакрилаты и т.п. В случае трансбуккального введения лекарственное средство или его некоторая часть диффундирует через слизистую оболочку щеки и поступает непосредственно в кровоток. См., например, патенты США №№6284262, Place, 6548490, 7927623 и 8613950. Аванафил представляет собой лекарственное средство BCS-2B, характеризующееся высокой проникающей способностью, относительно плохой растворимостью при нейтральном и высоком рН и хорошей растворимостью при низком рН, что делает его подходящим для трансбуккальной доставки.

Для доставки аванафила можно использовать растворимые пероральные тонкие пленки (OTF). Растворимые пленки обычно состоят из водной полимерной матрицы. Растворимая пленка, используемая в трансбуккальной системе, может быть получена в виде подверженных биологической эрозии моно- или многослойных систем и может представлять мукоадгезив, предназначенный для желательного времени выдержки. Подверженные биологической эрозии системы предоставляют пациентам удобство быстрого начала и завершения рассыпания системы. Размер пленки может составлять, например, примерно 4-10 см² при толщине 0,1-0,4 мм. Размеры пленки будут пропорциональны дозе активного средства, например, чем больше дозы, тем большие пленки требуются.

В другом аспекте аванафил предлагается в пероральной композиции с использованием аморфных дисперсий, которые можно получить выдавливанием горячего расплава, включающего расплавленные вместе лекарственное вещество и соответствующий полимерный эксципиент. Активное средство также может быть микронизовано или сформировано в микрокристаллы перед включением в пленку, гель или таблеточную лекарственную форму.

Кроме того, препараты и лекарственные формы по настоящему изобретению могут быть изготовлены шипучими с использованием компонентов и методов, известных специалистам в данной области техники, и/или описанными в относящихся к делу текстах и литературе. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Edition, цитированную ранее. Например, перед уплотнением, и предпочтительно во время начальной фазы получения, в смесь подмешивают бикарбонат натрия и или лимонную кислоту, винную кислоту или бифосфат натрия для включения в конечный продукт. При контакте с водой, т.е. в ротовой полости, в результате реакции кислоты с основанием, которая происходит, выделяется диоксид углерода; выделение диоксида углерода служит, по меньшей мере частично, вкусовой маской для любого неприятного вкуса, связанного с одним или несколькими компонентами лекарственной формы или композиции, например, самого активного средства.

Маскирования вкуса также можно достичь другими путями, отмеченными выше, например, используя подслащивающие вещества и корригенты, описанные выше, другие отдушки, или нанося на лекарственную форму покрытие из одного или нескольких слоев, эффективных для обеспечения маскирования вкуса, что известно в технике.

Способы применения

Препараты и лекарственные формы по изобретению можно использовать для лечения любого неблагоприятного состояния, заболевания или расстройства, которые вообще можно лечить ингибитором фосфодиэстеразы типа V (ингибитором PDE V). Фармакологические и физиологические механизмы и действия ингибиторов PDE V предполагают применимость таких средств при лечении различных состояний, заболеваний и расстройств, при которых желательны модуляция гладкой мышцы, почечной, гемостатической, воспалительной и/или эндокринной функции. Неблагоприятные состояния, заболевания или расстройства, которые можно лечить ингибитором и таким образом можно лечить с использованием препаратов и лекарственных форм по изобретению, включают, но не ограничиваются перечисленным, эректильную дисфункцию, преждевременную эякуляцию, женскую половую дисфункцию, сердечно-сосудистые заболевания, мозговой удар, застойную сердечную недостаточность, состояния мозгового кровообращения, ишемическую болезнь сердца, легочную артериальную гипертензию, острый респираторный дистресс-синдром, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, атеросклероз, аутоиммунные заболевания, гиперфункцию мочевого пузыря, обструкцию выходного отверстия мочевого пузыря, недержание, кахексию, рак, диабет, эндартерэктомию, заболевания, характеризующиеся расстройствами подвижности кишечника, дисменорею, повышенное внутриглазное давление, глаукому, гломерулярную почечную недостаточность, гипергликемию, гипертензию, ухудшенную переносимость глюкозы, воспалительные заболевания, синдром инсулинорезистентности, моторику кишечника, дегенерацию желтого пятна, нефрит, оптическую невропатию, остеопороз, периферическую артериальную болезнь, синдром поликистоза яичников, почечную недостаточность, расстройства дыхательных путей, тромбоцитемию, тубулярные интерстициальные заболевания и урологические расстройства. Урологические расстройства включают женские и мужские половые дисфункции.

Аллергические расстройства включают, но не ограничиваются перечисленным, крапивницу, экзему и ринит.

Сердечно-сосудистые расстройства включают, но не ограничиваются перечисленным, атеросклероз, рестеноз, гипертензию, острый коронарный синдром, стенокардию, аритмию, сердечно-сосудистое заболевание, связанное с гормонозаместительной терапией, инфаркт мозга, церебральную ишемию, состояния сниженного раскрытия кровеносных сосудов (например, после чрезкожной внутрипросветной коронарной или каротидной ангиопластики или стеноз после операции обходного шунтирования), тромбоз глубоких вен, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, болезнь сердца, сердечную недостаточность, мигрень, инфаркт миокарда, периферическое сосудистое заболевание, болезнь Рейно, ишемию почки, почечный сосудистый гомеостаз, тромботический или тромбоэмболический удар, тромбоэмболию вен, легочную артериальную гипертензию, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и стенокардию, и предупреждение любого такого сердечно-сосудистого состояния или события, следующего за первым сердечнососудистым событием (т.е. «вторичное предупреждение»).

Заболевания, характеризующиеся расстройствами подвижности кишечника, включают, но не ограничиваются перечисленным, синдром раздраженной толстой кишки, диабетический гастропарез и диспепсию.

Женская половая дисфункция (FSD) включает, но не ограничивается перечисленным, женское гипофункциональное половое расстройство желания, женское половое расстройство возбуждения (FSAD), женское половое болевое расстройство и женскую половую оргазменную дисфункцию (FSOD).

Расстройства дыхательных путей включают, но не ограничиваются перечисленным, острую респираторную недостаточность, аллергическую астму, аллергический ринит, бронхит, хроническую астму, обратимую обструкцию дыхательных путей и аллергические расстройства, связанные с атопией (такой как крапивница, экзема или ринит).

Другие медицинские состояния, в случае которых показан ингибитор PDE V, и для которых может быть применимо лечение препаратами по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются перечисленным, преэклампсию, синдром Кавасаки, толерантность к нитратам, рассеянный склероз, диабетическую нефропатию, невропатию, включая автономную и периферическую невропатию, и в частности, диабетическую невропатию и ее симптомы (например, гастропарез, периферическую диабетическую невропатию), болезнь Альцгеймера, псориаз, некроз кожи, метастазы, алопецию, пищевод «щелкунчика», трещину заднего прохода, геммороидальные узлы, синдром инсулинорезистентности, гипоксическую вазоконстрикцию, а также стабилизацию кровяного давления во время гемодиализа.

Предпочтительно заболевания, которые лечат с использованием препаратов по изобретению, включают эректильную дисфункцию, легочную артериальную гипертензию, застойную сердечную недостаточность, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, инфаркт миокарда и стенокардию.

Нередко препараты и лекарственные формы по изобретению будут выписываться и применяться при предупреждении и лечении эректильной дисфункции. Как поясняется в патенте США №6403597, Wilson et al., лекарственные формы с быстрым высвобождением, такие как предлагаемые в настоящем изобретении, подходят для введения при необходимости перед половой активностью.

Аванафил может быть предоставлен в суточной дозе, колеблющейся от 10 мг до 800 мг. Примерными дозами могут быть 50 мг, 100 мг или 200 мг. Для большинства пациентов начальная доза в 100 мг может быть принята за 15-30 минут до половой активности на основе необходимости. Аванафил, принятый в форме таблетки, быстро абсорбируется после перорального введения со средним Tmax 30-45 минут в голодном состоянии. Когда 100 мг или 200 мг принимают с очень жирной едой, скорость абсорбции снижается со средним падением Tmax до 1,12-1,25 часов и средним уменьшением Cmax на 24% (100 мг) и 39% (200 мг). Это составляет снижение AUC приблизительно на 3,8%. Небольшие изменения Cmax и AUC аванафила считаются минимально важными клинически; следовательно, аванафил можно вводить с пищей или без. Аванафил выводится преимущественно путем метаболизма в печени, главным образом, с помощью фермента CYP3A4 и в небольшой степени с помощью изоформы CYP2C. Концентрации в плазме основных находящихся в кровотоке метаболитов М4 и Ml6 составляют приблизительно 23% и 29% от исходного соединения соответственно. Метаболит М4 имеет эффективность ингибирования in vitro в отношении PDE5 18% от эффективности аванафила, и М4 отвечает за приблизительно 4% фармакологической активности аванафила. Метаболит Ml6 является неактивным в отношении PDE5.

Способ получения

Препараты и лекарственные формы по изобретению можно получить с использованием обычных методов, используемых при получении пероральных лекарственных препаратов, например, прямым прессованием, уплотнением в валках, сухой грануляцией или мокрой грануляцией. Один аспект изобретения относится к новому и особенно эффективному методу получения предпочтительных быстро рассыпающихся лекарственных форм аванафила, описанных в настоящем описании, так что абсорбция возрастает, несмотря на тот факт, что аванафил и его аналоги плохо растворяются при типичном рН двенадцатиперстной кишки. Новый метод можно использовать любой из вышеуказанных способов получения лекарственных форм, т.е. прямое прессование, сухую грануляцию или мокрую грануляцию. Новый способ получения, хотя описан оптимальный процесс составления лекарственных форм, описанных и заявленных в настоящем описании, можно использовать для получения таблеток вообще, т.е. с другими активными средствами и подобными, и не всегда может использоваться усиливающая абсорбцию композиция.

При прямом прессовании и уплотнении в валках материал в форме частиц, включенный в лекарственную форму, прессуют в прессе для таблетирования или подвергают уплотнению непосредственно в валковой мельнице. Сухую грануляцию, как известно в технике, можно эффективно использовать, когда по меньшей мере один из компонентов композиции имеет когезионные свойства, достаточные для таблетирования. Мокрая грануляция включает смешивание компонентов, которые будут составлять лекарственную форму, в смесителе, например, смесителе Twin Shell или смесителе двухконусного типа, и последующее добавление растворов дополнительного(ых) компонента(ов), включающих по меньшей мере одно связующее, с получением смеси для грануляции. Затем сырую массу просеивают с использованием сита предварительно установленных размеров меш с последующей сушкой в сушилке с псевдоожиженным слоем, распылительной сушилке, вакуумной сушилке или подобной сушилке. Дополнительная информация и детали, касающиеся таких процессов, подробно описаны в соответствующих текстах и литературе, и в любом случае будут известны специалистам в области фармацевтических препаратов.

Способ получения по изобретению включает многостадийный процесс, в котором смесь компонентов, которые будут включены в конечную пероральную лекарственную форму, разделяется и обрабатывается отдельно. В частности, способ включает начальную стадию, на которой фракцию, т.е. не всю композицию, но некоторую часть композиции, используемой для получения лекарственной формы, смешивают, обрабатывают для получения частиц или гранул и сушат; вторую стадию, на которой подмешивают остальную часть композиции; и, наконец, прессование всей смеси с использованием пресса для таблетирования или другого метода уплотнения для получения быстро рассыпающейся пероральной лекарственной формы. Как правило, первые две стадии включают сухую или мокрую грануляцию, хотя, как отмечалось, можно использовать другие методы. Предпочтительно первая фракция композиции содержит активное средство, дезинтегратор, например, супердезинтегратор, пористое связующее и, необязательно, одну или несколько дополнительных смесей, так что начальная стадия процесса дает гранулы активного средства, в то время как остальная часть композиции, которую подмешивают последней, содержит лубрикант, дополнительный дезинтегратор и дополнительное пористое связующее. Стадии, т.е. начальная стадия, а также вторая стадия, как отмечалось, являются предпочтительно стадиями грануляции, и наиболее предпочтительно выполняются с использованием методов мокрой грануляции и оборудования для мокрой грануляции.

В предпочтительном воплощении все активное средство подвергают грануляции на начальной стадии процесса, так что перед второй стадией получают и сушат гранулы активного средства. Когда используют усиливающую абсорбцию композицию, предпочтительно, чтобы вся такая композиция также включалась на начальной стадии, так что активное средство и усиливающая абсорбцию композиция тщательно смешиваются перед последующей переработкой. Также предпочтительно, чтобы любой лубрикант добавлялся только на второй стадии, в то время как пористые связующие добавляют только на второй стадии или на обеих стадиях. Разделение общего количества пористого связующего таким путем уменьшает вероятность того, что компонент будет разрушаться и терять способность быстро растворяться, что может случиться с пористыми супердезинтеграторами, которые в быстро рассыпающихся лекарственных формах могут служить в качестве связующих. Пористое связующее, например, пористый маннит, можно разделить приблизительна на 50-50, хотя, как правило, отношение пористого связующего, вводимого на начальной стадии, к пористому связующему на второй стадии, иногда может составлять от примерно 5:1 до 1:5, предпочтительно 3:1-1:3, и наиболее предпочтительно 2:1-1:2.

Относительные количества компонентов в композиции в массовых процентах относительно конечной сухой лекарственной формы следующие: активное средство примерно 10% - примерно 50%; пористое связующее/супер дезинтегратор (например, поддающийся прямому прессованию углевод, такой как пористый маннит) примерно 30% - примерно 85%, предпочтительно примерно 40% - примерно 75%; лубрикант примерно 0,01% - примерно 3,0%, предпочтительно в интервале примерно 0,01% - примерно 1,0%; другие компоненты, такие как красители, подслащивающие вещества, корригенты и т.д. 0% - примерно 5%, предпочтительно 0,1% - примерно 5%. Когда используют усиливающую абсорбцию композицию, активное средство и усиливающая абсорбцию композиция будут, как правило, хотя необязательно, вместе представлять примерно 10 мас. % - примерно 70 мас. % конечной лекарственной формы, причем активное средство и усиливающая абсорбцию композиция, как правило, находятся в соотношении в интервале примерно 10:1 - примерно 1:5.

Получение препаратов и лекарственных форм по изобретению таким путем существенно усиливает надлежащие физические свойства, наиболее желательные для быстро рассыпающейся таблетки: с одной стороны, физическую целостность, представленную твердостью таблетки, в свою очередь, достигаемую высокой объемной плотностью; и с другой стороны, коротким временем рассыпания из-за значительного количества пористого связующего, которое можно включить многостадийным способом. Например, с использованием вышеуказанного метода можно получить пероральные лекарственные формы, которые рассыпаются в ротовой полости в пределах примерно секунд и показывают твердость свыше примерно 30 Н. Предпочтительные пероральные лекарственные формы по изобретению рассыпаются в ротовой полости в пределах примерно 30 секунд и показывают твердость свыше примерно 15 Н, и наиболее предпочтительные лекарственные формы, полученные с использованием способа по настоящему изобретению, рассыпаются в ротовой полости в пределах примерно 15 секунд и показывают твердость свыше примерно 7,5 Н.

Способ выбора композиций для усиления дуоденальной абсорбции

Изобретение также относится к способу оценки и выбора соединения или комбинации соединений, которые будут усиливать абсорбцию аванафила в двенадцатиперстной кишке путем уменьшения преципитации и/или агрегации активного средства после выхода из желудка и поступления в окружающую среду двенадцатиперстной кишки с более высоким рН. Используемый способ включает фотометрический анализ, в котором количество света, пропущенного композицией, содержащей активное средство и кандидата в композицию, измеряют как функцию времени, причем уменьшение пропускания указывает на преципитацию и/или агрегацию. Выбор критериев включает такие факторы, как время начала агрегации, скорость падения пропускания и асимптотическое пропускание.

Фотометрический способ осуществляют следующим образом. Известное количество кандидата в соединение или композицию, т.е. соединение или композицию, подвергающиеся оценке как потенциальная усиливающая абсорбцию композиция по настоящему изобретению, растворяют в воде, подкисленной до рН примерно 2,5, посредством чего приближаются к рН в желудке. По завершении растворения, что можно проверить визуально, рН раствора повышают до примерно 7,0 для приближения к рН в двенадцатиперстной кишке. Это можно осуществить с помощью любого подходящего подщелачивающего агента. Как только рН достигнет 7,0, источник светового излучения (например HeNe лазер) включают и направляют в раствор, и осуществляют измерения пропускания через определенные промежутки времени, например, каждые десять секунд, каждые двенадцать секунд, каждые тридцать секунд и т.д., до по меньшей мере 30 минут. Нормализованные величины пропускания, т.е. фракцию пропускания, отмеченного во время «ноль», когда активное средство находится в растворе, оценивают в каждый момент времени, и по результатам строят график, как это делается в примере 2. Результаты сравнивают с контрольным экспериментом с использованием только активного средства в отсутствие какого-либо предполагаемого компонента или композиции.

Кандидата в соединение или композицию «для уменьшения преципитации и/или агрегации» аванафила определяют после титрования раствора до рН 7,0, если обнаруживают, что соединение (1) замедляет начало преципитации аванафила при рН 7,0, (2) пролонгирует период времени, во время которого аванафил оседает после титрования раствора аванафила до 7,0, (3) замедляет начало процесса, в котором осажденный аванафил наблюдают визуально с образованием агрегатов, или (4) пролонгирует период времени, во время которого наблюдают, что осажденный аванафил образует агрегаты. Среди нескольких успешных таких кандидатов и соединений находятся полоксамеры, т.е. блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, что подробнее описано в настоящем описании ранее.

Следует иметь в виду, что хотя изобретение описано в связи с его предпочтительными конкретными воплощениями, вышеприведенное описание, а также примеры, которые следуют далее, предназначены для пояснения и не ограничивают объем изобретения.

Пример 1

Используют процедуру высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) для оценки водорастворимости аванафила (полученного от Tanabe Seiyaku Co., LTD, чистота 97,0%-103%, при наблюдаемой чистоте 98,89%; диаметр частиц 10-20 микрон при среднем наблюдаемом диаметре частиц 18,47 микрон) в интервале величин рН. Условия ВЭЖХ следующие: система HP, модель 1100; аналитическая колонка Supelco Kromasil С8, 4,6 мм × 250 мм, размер частиц 5 мкм; объем впрыска для анализа 20 мкл; стабильный объем исходного впрыска 0,5 мкл; объем для промывки иглы 91 мкл; скорость потока подвижной фазы 1,00 мл/мин; температура колонки 30°С; длина волны детекции 246 нм; длина пути потока клеток 10 мм; шаг интервала 2,00 нм; порог 1,00 mAU; время остановки 30 минут. Результаты представлены в таблице 1. Растворы 1, 2, 3, 6, 7, 8, 11 и 12 забуферены до величин рН 0,99, 2,00, 3,00, 6,00, 7,00, 8,00, 11,0 и 12,0, соответственно, с использованием фосфатного буфера 0,1 М КН₂РО₄. Растворы 4 и 5 забуферены до величин рН 4,00 и 5.00, соответственно, с использованием натрийацетатного буфера 0,1 М NaOAc, в то время как растворы 9 и 10 соответственно забуферены до величин рН 9,00 и 10,00 с использованием натрийкарбонатного буфера 0,1 Na₂CO₃.

Как ожидалось, растворимость аванафила заметно падает с возрастанием рН, доказательством чего служит растворимость 35000 мкл/мл при рН 2,00, 1700 мкл/мл при рН 3,00 и 0,233 мкл/мл при рН 7,00. Последняя величина представляет растворимость аванафила при приближении к рН в двенадцатиперстной кишке, в то время как растворимость аванофила в желудке обычно будет находиться между первыми двумя величинами, так как средний рН в желудке составляет приблизительно 2,5.

Пример 2

Различные соединения оценивают на их способность повышать водорастворимость аванафила при повышенном рН путем уменьшения преципитации и/или агрегации аванафила после титрования водного раствора аванафила при рН 2,5 - рН 7,0 следующим путем.

Аванафил (33,3 мг) и 13,3 мг соединения(ий), которое(ые) оценивают, взвешивают и добавляют в стакан с 300 мл DI воды. Осуществляют перемешивание с использованием магнитной мешалки с небольшой скоростью приблизительно 50 об/мин - 100 об/мин. Постепенно добавляют 0,2 М соляную кислоту до тех пор, пока не достигнут рН 2,5; такой рН выбирают в качестве исходной точки для оценки, так как это средний рН в желудке. Перемешивание продолжают недолго для того, чтобы убедиться в растворении аванафила и оцениваемого(ых) соединения(ий).

Затем постепенно добавляют раствор гидроксида натрия для повышения рН до приблизительно 7,0 - средний рН в двенадцатиперстной кишке. Как только достигнут рН 7,0, включают HeNe лазер, и пропускают излучение через раствор в стакане. Измеряют пропускание как функцию времени, и делают фотографии раствора через равномерные промежутки времени, до тех пор, пока пропускание не понизится по меньшей мере на множитель десять. В такой момент лазер выключают, и раствор оставляют стоять по меньшей мере 30 минут, и наблюдают состояние в конце эксперимента. Также определяют мутность, оценивая различие между рассеянным светом и пропущенным светом в каждом интервале измерений.

Каждое оцениваемое соединение определяют как подающего надежды кандидата для включения в ODT с аванафилом, если соединение повышает растворимость аванафила при рН 7,0, что определяют из оптического(их) измерения(й), сделанного(ых) в точке 30 минут, и/или уменьшает преципитацию и/или агрегацию аванафила после титрования водного раствора аванафила от рН 2,5 до рН 7,0. Соединение определяют как «уменьшающее преципитацию и/или агрегацию» аванафила после титрования до рН 7,0, если обнаруживают, что соединение (1) задерживает начало преципитации аванафила при рН 7,0, (2) пролонгирует период времени, в течение которого аванафил оседает после титрования раствора аванафила до рН 7,0, (3) задерживает начало процесса, при котором осажденный аванафил визуально наблюдают как образующий агрегаты, или (4) пролонгирует период времени, в течение которого осажденный аванафил визуально наблюдают как образующий агрегаты.

Контрольный эксперимент проводят с использованием 46,6 мг аванафила в 300 мл DI воды в отсутствие каких-либо дополнительных соединений.

Соединения, которые оценивают с использованием вышеописанных процедур, следующие: фумаровая кислота; поливиниловый спирт (ПВС); твин 20; твин 80; смесь твин 80/спан 20 в массовом отношении 6:4; смесь твин 80/спан 20 в массовом отношении 6:4 с ПВС; смесь твин 80/аскорбиновая кислота; додецилсульфат натрия (SDS); полоксамер 188; полоксамер 407; TPGS; полиэтиленгликоль 200; полиэтиленгликоль 400; полиэтиленгликоль 600; полиэтиленгликоль 1000; полиэтиленгликоль 3500; лаурилсульфат натрия (SLS); стеариловый спирт; стеариновая кислота; ацетат натрия; пальмитат сахарозы (SE D-1616), Mitsubishi) и стеарат сахарозы (SE D-1815, Mitsubishi).

Для каждого из таких соединений-кандидатов строят график зависимости нормализованной фракции пропускания светового потока (т.е. пропускания, измеренного как часть начального пропускания, принятого за 1,0) от времени. Результаты для контрольного раствора, содержащего аванафил без добавления соединений-кандидатов, показаны на фиг. 1, и результаты для пальмитата сахарозы SE 1616 показаны на фиг. 2. По результатам измерений мутности (FTU), которые осуществили, строят графики на фиг. 3 для контроля и на фиг. 4 для пальмитата сахарозы.

Пример 3

Получают таблетки, содержащие примерно 50% аванафила, с использованием способа, который включает первую стадию смешивания, где приблизительно половину от общего количества PVP и стеарата магния добавляют перед грануляцией, и остальной PVP и стеарат магния добавляют после грануляции.

Процесс. Смешивают при комнатной температуре 50% ISP PVP XL-10 со всеми другими ингредиентами, за исключением dihydrus стеарата магния. Смесь уплотняют валками. Гранулируют уплотненные полоски, пропуская их через сито 20 меш. К просеянным гранулам добавляют остальные 50% PVP XL-10 и dihydrus стеарат магния. Прессуют таблетки, и измеряют твердость (13,5 Н). Измеряют время рассыпания (7 секунд, пероральный тест).

Пример 4

Получают таблетки, содержащие примерно 34% аванафила, с использованием способа, который включает первую стадию смешивания, где приблизительно половину от общего количества PVP и стеарата магния добавляют перед грануляцией, и остальной PVP и стеарат магния добавляют после грануляции.

Процесс. Смешивают при комнатной температуре 50% ISP PVP XL-10 со всеми другими ингредиентами, за исключением dihydrus стеарата магния. Смесь уплотняют валками. Гранулируют уплотненные полоски, пропуская их через сито 20 меш. К просеянным гранулам добавляют остальные 50% PVP XL-10 и dihydrus стеарат магния. Прессуют таблетки, и измеряют твердость (19,7 Н). Измеряют время рассыпания (16 секунд, пероральный тест).

Пример 5 Композиция с фумаровой кислотой

Процесс. В сосуде взвешивают 4 г аванафила. В отдельном сосуде взвешивают 5 г пеарлитола 200 SD. В сосуд с аванафилом добавляют 1,8 г раствора фумаровой кислоты (рН=1,98) и тщательно перемешивают. Когда аванафил полностью смешается, в сосуд со смесью аванафил/фумаровая кислота добавляют 5 г пеарлитола 200 SD из другого сосуда и тщательно перемешивают. Добавляют Асе Л. Мокрый гранулят пропускают через сито 18 меш и сушат при 65°С в течение 1 часа. Добавляют стеарат магния и XL-10 PVP. Проверяют объемную плотность и текучесть; при необходимости добавляют лубрикант. Прессуют таблетки, и проверяют твердость (40-60 Н) и рассыпчатость (<1%). Измеряют время рассыпания (USP 701 25 секунд; пероральный тест 12 секунд).

Пример 6

Композиция с добавленным поверхностно-активным веществом. В примере композиции, в которую добавляют поверхностно-активное вещество для улучшения растворимости при нейтральном рН, используют смесь твин 80/спан 20.

Процесс. В сосуде взвешивают 4 г аванафила. В сосуд с аванафилом добавляют 0,6 г смеси твин 80/спан 20 (6:4). Затем в сосуд добавляют 0,7 мл деионизованной воды. Смесь подвергают мокрой грануляции и пропускают через сито 30 меш и затем сушат при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляют пеарлитол 200 SD и Асе K. Прессуют таблетки, и измеряют твердость (40-60 Н) и время рассыпания (15 секунд, пероральный тест).

1. Распадающаяся во рту таблетка, включающая:

терапевтически эффективное количество аванафила,

усиливающую абсорбцию композицию, включающую поверхностно-активное вещество, представляющее собой пальмитат сахарозы,

распадающуюся во рту композицию, включающую дезинтегрант,

лубрикант и

пористый компонент в фармацевтически приемлемом носителе.

2. Таблетка по п. 1, которая распадается в ротовой полости в пределах примерно 45 секунд и показывает твердость больше примерно 30 Н.

3. Таблетка по п. 1, которая распадается в ротовой полости в пределах примерно 30 секунд и показывает твердость больше примерно 15 Н.

4. Таблетка по п. 1, которая распадается в ротовой полости в пределах примерно 15 секунд и показывает твердость больше примерно 7,5 Н.

5. Таблетка по п. 1, в которой дезинтегрант представляет собой супердезинтегрант.

6. Таблетка по п. 1, в которой пористый компонент включает пористый маннит.

7. Таблетка по п. 1, в которой аванафил составляет примерно до примерно 50 мас.% таблетки.

8. Таблетка по п. 1, в которой аванафил составляет до примерно 70 мас.% таблетки.

9. Таблетка по п. 1, которая не включает фумаровую кислоту, винную кислоту, янтарную кислоту, яблочную кислоту, аскорбиновую кислоту или аспарагиновую кислоту.

10. Способ введения ингибитора PDE V субъекту, имеющему состояние, которое поддается лечению ингибиторами PDE V, выбранное из эректильной дисфункции, гипертензии, стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, легочной артериальной гипертензии, гиперплазии предстательной железы, женской половой дисфункции, нейрогенеза, невропатии, болезни Альцгеймера, псориаза, некроза кожи, метастаза, алопеции, пищевода «щелкунчика», трещины заднего прохода, геморроидальных узлов, синдрома инсулирорезистентности, гипоксической вазоконстрикции и стабилизации кровяного давления, включающий пероральное введение субъекту, нуждающемуся в этом, таблетки по п. 1.

11. Способ получения распадающейся во рту таблетки по п. 1, включающий:

(а) получение гранул активного средства, представляющего собой аванафил, путем (i) смешивания фармакологически активного средства в форме частиц с первой фракцией дезинтегранта и первой фракцией пористого связующего с образованием исходной смеси и (ii) грануляцию исходной смеси в течение предварительно установленного периода времени при предварительно установленной температуре для получения гранул активного средства;

(b) смешивание гранул активного средства с лубрикантом, второй фракцией дезинтегранта и второй фракцией пористого связующего для получения конечной смеси композиции; и

(с) уплотнение конечной смеси композиции для получения быстро распадающейся во рту лекарственной формы,

при этом способ также включает введение первой фракции усиливающей абсорбцию композиции на стадии (а) и второй фракции усиливающей абсорбцию композиции на стадии (b).

12. Способ по п. 11, в котором грануляцию выполняют в растворителе, и стадия (а) дополнительно включает сушку гранул, полученных на (ii), перед стадией (b).

13. Способ по п. 11, в котором пористое связующее выбирают из пористого маннита, пористой лактозы и пористой глюкозы, и дезинтегрант включает по меньшей мере один супердезинтегрант.