Офтальмологическая композиция, содержащая повидон-иод
Группа изобретений относится к области клинической фармакологии, а именно к офтальмофармакологии, и предназначена для офтальмологического применения стабильной композиции, содержащей повидон-йод. Офтальмологическая композиция содержит водную фазу, масляную фазу и повидон-йод (PVP-I) в концентрации 0,2-1,0% (масса/масса). Указанная масляная фаза состоит из триглицеридов со средней длиной углеродной цепи и составляет менее 3% от суммарной массы композиции. Указанная композиция может входить в состав фармацевтического препарата для терапевтического применения в офтальмологии. Также обеспечивается способ лечения офтальмологических патологических состояний, включающий введение указанной композиции. Использование группы изобретений обеспечивает физико-химическую стабильность и сохранение высокого содержания свободного молекулярного йода, а также хорошую переносимость пациентами при лечении заболеваний глаз. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 ил., 10 табл., 17 пр.
Целью данного изобретения является офтальмологическая композиция, содержащая повидон-йод (PVP-I) в концентрации от 0,2% до 1,0% (масса/масса), в которой имеются водная и масляная фазы, причем последняя состоит из триглицеридов со средней длиной углеродной цепи и составляет менее 3% от суммарной массы указанной композиции.
Уровень техники
Повидон-йод (PVP-I) представляет собой комплекс йода с полимером, называемым поливинилпирролидоном (PVP) и содержащим в среднем 10% (масса/масса) доступного йода. Для задач данного изобретения доступным считается йод, титруемый тиосульфатом, причем содержание йодид-ионов не превышает 6,6% (масса/масса).
Повидон-йод широко используется в качестве дезинфицирующего средства для обработки повреждений кожи и гигиены полости рта.
Множество данных подтверждают, что бактерицидное действие лекарственных композиций на основе повидон-йода обусловлено только свободным молекулярным йодом (I2), а не йодом, доступным для титрования тиосульфатом (J. Hickey, J. Pharm. Pharmacol. 1997, 49: 1195-1199; Berkelman R.L., J. Clinical Microbiol. 1982, 635-639).
Растворы повидон-йода концентрацией 5% используются в профилактических целях перед офтальмологическими хирургическими вмешательствами только после местной анестезии, так как их введение вызывает жжение и покраснение глаз. Также сообщалось, что офтальмологические галеновы препараты, содержащие повидон-йод в концентрации 2,5%, очень плохо переносятся пациентами, тогда как при концентрации повидон-йода 1-1,25% они переносятся лучше и их закапывание вызывает лишь временное жжение.
Нужда в препаратах с низким содержанием повидон-йода диктуется также тем, что разбавленные водные растворы повидон-йода обладают гораздо более высокой противомикробной активностью, нежели более концентрированные аналогичные растворы, поскольку обеспечивают более высокую концентрацию молекулярного йода I2 (Rackur H., Journal of Hospital Infection 1985, 6 Suppl., 13-23). Так, в 10%-ных растворах повидон-йода молекулярный йод I2 содержится в концентрации около 1 части на миллион (част./млн.), в 0,1%-ных растворах повидон-йода концентрация молекулярного йода составляет около 20 част./млн.. Автор указанной выше работы объясняет этот феномен тем, что в разбавленных растворах повидон-йода агрегаты поливинилпирролидона, способные захватывать йод, распадаются с высвобождением молекулярного йода легче, чем в концентрированных растворах (Rackur H., Proc. Intl. Symp. on Povidone 1983, Digenis D.J., Ansell J., eds., University of Kentucky College of Pharmacy, p.99).
В водных растворах максимальная концентрация свободного молекулярного йода достигается при концентрациях повидон-йода, близких к 0,1% (масса/масса).
На сегодняшний день для практического применения нет композиций, в которых повидон-йод присутствует в желаемых низких концентрациях, из-за того, что такие композиции нестабильны: со временем концентрация молекулярного йода в них снижается обратно пропорционально концентрации повидон-йода. Иными словами, чем более разбавлен раствор повидон-йода, тем он менее стабилен.
Свободный молекулярный йод теряется из указанных композиций, так как проходит через стенки содержащих их емкостей. В публикации BASF Pharma Ingredients & Services, Technical Information: PVP-iodine grades (August 2010, page 7) описывается влияние природы упаковочного материала на стабильность водных растворов повидон-йода различных концентраций; показано, что потери молекулярного йода тем больше, чем ниже концентрация повидон-йода и чем более проницаем материал, из которого сделана заключающая раствор емкость (например, полиэтилен низкой плотности). В той же работе продемонстрировано, что полиэтилен высокой плотности лучше удерживает молекулярный йод в растворах повидон-йода концентрацией более 1%. При меньших концентрациях повидон-йода удерживающая способность полиэтилена высокой плотности в отношении молекулярного йода недостаточна, а наиболее эффективным материалом в этом смысле оказывается стекло.
В той же работе (BASF Pharma Ingredients & Services, Technical Information: PVP-iodine grades, August 2010) на стр. 10 описывается влияние pH на стабильность растворов повидон-йода; эти данные демонстрируют возрастание потерь свободного молекулярного йода для растворов повидон-йода с pH выше 4,5.
Офтальмологические композиции нельзя держать в полностью стеклянной таре, так как по крайней мере пипетка должна быть пластиковой. Поэтому в настоящее время невозможно сделать должную упаковку для растворов повидон-йода концентрацией ниже 1%, предназначенных к продаже с целью применения в офтальмологической практике.
В работе Jansen J.T.G., Povidone-iodine eye drops 0,3% Pharmaceutisch Weekblad 117, 1982 (page 420) описывается офтальмологическая композиция, полученная путем 30-кратного разведения 10%-ного раствора повидон-йода физиологическим раствором. При хранении этой композиции в охлажденной пластиковой таре время полужизни составило 1 месяц.
В патенте США № 5,126,127 описываются офтальмологические композиции с повидон-йодом в концентрации от 0,3% (масса/масса) до 0,6% (масса/масса), не содержащие забуферивающих агентов и имеющие pH от 2,5 до 4,5. Такие значения pH способствуют стабильности растворов повидон-йода (см. цитировавшуюся выше работу BASF Pharma Ingredients & Services, Technical Information 2010, стр. 10), однако неизбежно ухудшают переносимость препарата для человеческого глаза.
В патенте США № 5,178,853 описываются офтальмологические композиции с повидон-йодом в концентрации от 0,3% (масса/масса) до 1,0% (масса/масса), включающие забуферивающие агенты, имеющие pH в диапазоне 5,5-6,5 и содержащие также иодид калия в количествах более 10% (масса/масса) относительно концентрации (% масса/масса) повидон-йода. Эти композиции стабильны в таре из пластика, а именно из полиэтилентерефталата (PET). Указанные композиции стабильны в течение 24 месяцев при комнатной температуре. Благодаря присутствию иодида препараты, содержащие повидон-йод, удается получить при рН, близких к нейтральным, так что они меньше раздражают ткани глаза. Однако сам иодид-ион (I-) отрицательно влияет на концентрацию свободного молекулярного иода (I2). Ион I- взаимодействует с I2, образуя трехйодистый ион I3-, который остается в растворе, не проникая через стенки заключающей его емкости, в отличие от более летучего молекулярного иода I2. Как и следовало ожидать, содержание молекулярного иода I2 в указанных композициях составляет всего лишь 2 част./млн., тогда как в отсутствие иодид-иона I- оно составляет около 20 част./млн. (см. фиг. 1).
Сходные данные, а именно стабилизация офтальмологических композиций, содержащих повидон-йод, с помощью иодида калия, описаны в Европейском патенте № 0371283. Но предлагаемые в этой работе растворы не удовлетворяют офтальмологическим требованиям, поскольку концентрации молекулярного иода в них слишком низкие, чтобы обеспечить нужный бактерицидный эффект.
В патенте США № 5,863,556 описываются композиции для применения в офтальмологии, которые содержат повидон-йод в концентрациях от 0,2% (масса/масса) до 1,0% (масса/масса). Особенность их состава в том, что повидон-йод заключен в липосомы, благодаря чему его стабильность повышается. Однако эти препараты нельзя получить в жидкой форм, пригодной для офтальмологического применения, так как содержащиеся в них твердые липосомы, заключающие в себе повидон-йод, будут задерживаться при фильтровании, необходимом для стерилизации жидких офтальмологических препаратов. Другие методы стерилизации, например путем облучения или под давлением при высокой температуре, не подходят, так как в таких условиях повидон-йод распадается.
В публикации WO2013/078998 также описываются препараты с низкой концентрацией повидон-йода, представляющие собой суспензии, которые содержат повидон-йод, предварительно соосажденный с альгинатом натрия и хлоридом кальция.
В других случаях медицинского применения, например, при лечении повреждений кожи, композиции с высокими концентрациями повидон-йода, даже около 10% (масса/масса), и потому стабильные, с успехом используются и хорошо переносятся пациентами, но в офтальмологии настоятельно необходимы композиции с низкими – ниже 1% (масса/масса) - концентрациями повидон-йода, хорошо переносимые пациентами, достаточно стабильные, обеспечивающие нужный устойчивый уровень свободного молекулярного йода и желаемую противомикробную активность, что позволило бы применять их в офтальмологической практике в терапевтических целях как надежно эффективные дезинфицирующие средства (Margreet Hogeweg, Letters to the Editor, Community Eye Health 2003 Vol. 16 No. 48: 63).
Описание
Целью данного изобретения является офтальмологическая композиция, содержащая повидон-йод в концентрации 0,2%-1,0% (масса/масса), водную и масляную фазы, причем последняя состоит из триглицеридов со средней длиной углеродной цепи и составляет менее 3% от суммарной массы композиции.
В других воплощениях данного изобретения указанная офтальмологическая композиция содержит также поверхностно-активный агент и иодид-ион в концентрации от 0,01% (масса/масса) до 1,0% (масса/масса).
Описание иллюстраций
Фигура 1. Корреляция между содержанием свободного молекулярного йода I2 и снижением количества микроорганизмов через 15 секунд после обработки водными растворами повидон-йода различной концентрации.
Осуществление изобретения
Как показывают графики, представленные на фиг.1, противомикробная активность композиций, содержащих повидон-йод, тем больше, чем выше уровень свободного молекулярного йода I2, а этот уровень максимален при концентрациях повидон-йода от 0,01% (масса/масса) до 1% (масса/масса), при которых стабильность композиции низкая, как говорилось выше.
Данное изобретение демонстрирует, что композиции с повидон-йодом в концентрациях от 0,2% (масса/масса) до 1,0% (масса/масса), содержащие водную и масляную фазы, из которых последняя состоит из триглицеридов со средней длиной углеродной цепи и составляет менее 3% от суммарной массы композиции, обеспечивают постоянный высокий уровень свободного молекулярного йода I2.
При том, что хорошо известно о негативном влиянии присутствия иодидов на доступность свободного молекулярного йода, показано, что, как ни странно, добавление иодида в концентрации от 0,01% (масса/масса) до 1,0% (масса/масса) в описанные выше композиции в присутствии поверхностно-активного агента обеспечивает поддержание весьма высокого уровня свободного молекулярного йода I2, хотя по имеющимся в данной области техники данным в присутствии иодидов уровень свободного молекулярного йода составляет несколько частей на миллион (част./млн.). Это воплощение данного изобретения описывается на примерах 15-17, приведенных ниже. Офтальмологический препарат по данному изобретению – это композиция, содержащая водную и масляную фазы, поверхностно-активный агент и повидон-йод в количестве от 0,2% (масса/масса) до 1,0% (масса/масса), предпочтительно от 0,4% (масса/масса) до 0,8% (масса/масса). В указанной композиции содержание свободного молекулярного йода I2 при T0 (свежеприготовленная композиция) составляет от 10 част./млн. до 100 част./млн..
В другом воплощении данного изобретения указанная офтальмологическая композиция также содержит иодид, предпочтительно иодид калия или иодид натрия, в концентрации от 0,01% (масса/масса) до 1,0% (масса/масса). В этом воплощении данного изобретения поверхностно-активный агент выбирают предпочтительно из макрогола (15)-гидроксистеарата (SOLUTOL HS 15) и D-α-токоферил-полиэтиленгликоля-1000 сукцината
(витамин E TPGS). Указанная масляная фаза состоит из триглицеридов, предпочтительно со средней длиной алифатической цепи, образованной 6-12 атомами углерода. Указанные триглицериды предпочтительно являются эфирами капроновой, каприловой, каприновой и лауриновой кислот. В композициях по данному изобретению эти триглицериды присутствуют в количестве менее 3%, предпочтительно от 0,05% до 1%, более предпочтительно от 0,05% до 0,9% от суммарной массы препарата. В одном из предпочтительных воплощений данного изобретения указанные триглицериды со средней длиной углеродной цепи присутствуют в количестве от 0,1% (масса/масса) до 0,9% (масса/масса). В присутствии иодидов указанная масляная фаза предпочтительно содержит триглицериды каприловой и каприновой кислот. Указанный поверхностно-активный агент присутствует в композициях по данному изобретению в количестве от 0,05% (масса/масса) до 4% (масса/масса), предпочтительно от 0,2% (масса/масса) до 2% (масса/масса). Указанный поверхностно-активный агент является предпочтительно TPGS.
В другом воплощении данного изобретения указанная композиция содержит забуферивающий агент, предпочтительно фосфатный или цитратный буферный раствор с рН от 4,5 до 6,5, предпочтительно от 5,4 до 5,9. Или же для подведения рН используют сильное основание.
В другом воплощении данного изобретения указанная композиция содержит осмотирующие агенты, которые выбирают предпочтительно из глицерина и хлорида натрия.
В другом воплощении данного изобретения указанная композиция содержит полимеры, увеличивающие вязкость препарата. В качестве такого агента предпочтителен гиалуронат натрия в концентрации от 0,01% (масса/масса) до 0,2% (масса/масса), предпочтительно от 0,04% (масса/масса) до 0,08% (масса/масса). В другом воплощении данного изобретения в указанную композицию добавляют полимеры, пригодные для офтальмологического применения, например выбираемые из карбопола, поливинилового спирта и гидроксипропилцеллюлозы.
Композиции по данному изобретению можно держать в емкостях из полиэтилена или полипропилена подходящей толщины и плотности, заключающих одну дозу препарата, или в многодозовых емкостях. В одном из предпочтительных воплощений данного изобретения предлагаемая композиция помещается в стеклянную тару, предпочтительно во флаконы из темного стекла с пипеткой, сделанной предпочтительно из полипропилена, полиэтилена или бромбутилкаучука. Объем указанных флаконов предпочтительно 10 мл.
Композиции с повидон-йодом по данному изобретению объединяют в себе ряд преимуществ: они хорошо переносятся пациентами при лечении глаз, обладают высоким содержанием свободного молекулярного йода, отличаются физико-химической стабильностью и долго сохраняют достаточный уровень свободного молекулярного йода. Препараты по данному изобретению даже без добавления иодидов, сопряженного с описанными выше недостатками, сохраняют титр повидон-йода 85-120% от допустимого по фармакопее США (USP) значения для растворов, содержащих повидон-йод.
Композиции по данному изобретению можно использовать сами по себе или же в форме фармацевтических препаратов, в которых такая композиция объединена или смешана с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Фармацевтические препараты для применения по данному изобретению могут быть составлены обычным образом с использованием одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, включая носители, разбавители и вспомогательные ингредиенты. В другом воплощении данного изобретения указанные фармацевтические препараты предпочтительно содержат в дополнение к композиции по данному изобретению один или более других активных ингредиентов. Указанные фармацевтические препараты представлены предпочтительно в форме глазных капель.
В другом аспекте данного изобретения предлагается способ лечения офтальмологических патологических состояний, включающий введение нуждающемуся в том индивиду препарата по данному изобретению.
Данное изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами, которые служат для лучшего его описания и не ограничивают объем изобретения.
Примеры
Препараты, испытывавшиеся в примерах по данному изобретению.
Примеры 1, 2, 3: композиции, содержащие повидон-йод в различных концентрациях, триглицериды со средней длиной углеродной цепи (MCT) 0,11% (масса/масса), D-α-токоферил-1000 сукцинат (TPGS) 0,39% (масса/масса) (см. таблицу 1).
Примеры 4, 5, 6: композиции, содержащие повидон-йод в концентрации 0,66% (масса/масса) и различные концентрации триглицеридов со средней длиной цепи и D-α-токоферил-полиэтиленгликоля-1000 сукцината (см. таблицу 2).
Примеры 7, 8, 9: композиции, содержащие также фосфатный буферный раствор (см. таблицу 3).
Примеры 10, 11, 12: композиции, содержащие также полимеры (см. таблицу 4).
Сравнительные примеры 13, 14: композиции, содержащие триглицериды со средней длиной углеродной цепи в концентрациях 3% (масса/масса) и 8% (масса/масса) (см. таблицу 5). Примеры 15, 16, 17: композиции, содержащие также иодид калия (таблица 6).
Таблица 1
| Ингредиенты | Пример 1 % (масса/масса) |
Пример 2 % (масса/масса) |
Пример 3 % (масса/масса) |
| Повидон-йод 10% | 0,66 | 0,4 | 1,0 |
| Триглицериды каприловой и каприновой кислот | 0,11 | 0,11 | 0,11 |
| D-α-токоферил-полиэтиленгликоля-1000 сукцинат | 0,39 | 0,39 | 0,39 |
| Калия лимоннокислого трехзамещенного моногидрат | 0,30 | 0,30 | 0,30 |
| Лимонной кислоты моногидрат | 0,025 | 0,025 | 0,025 |
| Глицерин | 0,90 | 0,90 | 0,90 |
| Натрия гиалуронат | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Натрия хлорид | 0,45 | 0,45 | 0,45 |
| Очищенная вода | До 100 г | До 100 г | До 100 г |
| Свободный йод I2 | 22 част./млн. | 33 част./млн. | 17 част./млн. |
Таблица 2
| Ингредиенты | Пример 4 % (масса/масса) |
Пример 5 % (масса/масса) |
Пример 6 % (масса/масса) |
| Повидон-йод 10% | 0,66 | 0,66 | 0,66 |
| Триглицериды каприловой и каприновой кислот |
0,5 | 0,8 | 1,0 |
| D-α-токоферил-полиэтиленгликоля-1000 сукцинат | 1,0 | 2,0 | 1,0 |
| Калия лимоннокислого трехзамещенного моногидрат |
0,30 | 0,30 | 0,30 |
| Лимонной кислоты моногидрат | 0,025 | 0,025 | 0,025 |
| Глицерин | 0,90 | 0,90 | 0,90 |
| Натрия гиалуронат | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Натрия хлорид | 0,45 | 0,45 | 0,45 |
| Очищенная вода | До 100 г | До 100 г | До 100 г |
| Свободный йод I2 | 62 част./млн. | 78 част./млн. | 66 част./млн. |
Таблица 3
| Ингредиенты | Пример 7 % (масса/масса) |
Пример 8 % (масса/масса) |
Пример 9 % (масса/масса) |
| Повидон-йод 10% | 0,66 | 0,66 | 0,66 |
| Триглицериды каприловой и каприновой кислот | 0,11 | 0,11 | 1,0 |
| D-α-токоферил-полиэтиленгликоля-1000 сукцинат | 0,39 | 0,39 | 1,0 |
| Натрия фосфорнокислого двузамещенного додекагидрат | 0,25 | 0,25 | 0,25 |
| Натрия фосфорнокислого однозамещенного дигидрат | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Глицерин | 0,90 | 0,90 | 0,90 |
| Натрия гиалуронат | 0,05 | 0,08 | 0,2 |
| Натрия хлорид | 0,45 | 0,45 | 0,45 |
| Очищенная вода | До 100 г | До 100 г | До 100 г |
| Свободный йод I2 | 14 част./млн. | 16 част./млн. | 55 част./млн. |
Таблица 4
| Ингредиенты | Пример 10 % (масса/масса) |
Пример 11 % (масса/масса) |
Пример 12 % (масса/масса) |
| Повидон-йод 10% | 0,66 | 0,66 | 0,66 |
| Триглицериды каприловой и каприновой кислот | 0,11 | 0,11 | 0,11 |
| D-α-токоферил-полиэтиленгликоля-1000 сукцинат | 0,39 | 0,39 | 0,39 |
| Калия лимоннокислого трехзамещенного моногидрат | 0,30 | - | 0,30 |
| Лимонной кислоты моногидрат | 0,025 | - | 0,025 |
| Глицерин | 0,90 | 1,80 | 0,90 |
| Гидроксиметилпропилцеллюлоза | 0,4 | ||
| Карбопол | 0,2 | ||
| Поливиниловый спирт | 0,5 | ||
| Натрия хлорид | 0,45 | - | 0,45 |
| Очищенная вода | До 100 г | До 100 г | До 100 г |
| Свободный йод I2 | 19 част./млн. | 23 част./млн. | 22 част./млн. |
Таблица 5
| Ингредиенты | Пример 13 % (масса/масса) |
Пример 14 % (масса/масса) |
| Повидон-йод 10% | 1,0 | 1,0 |
| Триглицериды каприловой и каприновой кислот | 3,0 | 8,0 |
| D-α-токоферил-полиэтиленгликоля-1000 сукцинат | 1,5 | 12,0 |
| Калия лимоннокислого трехзамещенного моногидрат |
0,30 | 0,30 |
| Лимонной кислоты моногидрат | 0,025 | 0,025 |
| Глицерин | 0,90 | 0,90 |
| Натрия гиалуронат | 0,05 | 0,05 |
| Натрия хлорид | 0,45 | 0,45 |
| Очищенная вода | До 100 г | До 100 г |
| Свободный йод I2 | 120 част./млн. | 195 част./млн. |
Таблица 6
| Ингредиенты | Пример 15 % (масса/масса) |
Пример 16 % (масса/масса) |
Пример 17 % (масса/масса) |
| Повидон-йод 10% | 0,25 | 0,4 | 1,0 |
| Триглицериды каприловой и каприновой кислот |
0,60 | 0,80 | 0,80 |
| SOLUTOL HS15 | 2,4 | 2,6 | 2,6 |
| Калия иодид | 0,05 | 0,20 | 1,0 |
| Калия лимоннокислого трехзамещенного моногидрат |
0,30 | 0,30 | 0,30 |
| Лимонной кислоты моногидрат |
0,025 | 0,025 | 0,025 |
| Глицерин | 0,90 | 0,90 | 0,90 |
| Натрия гиалуронат | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Натрия хлорид | 0,45 | 0,45 | 0,45 |
| Очищенная вода | До 100 г | До 100 г | До 100 г |
| Свободный йод I2 | 31 част./млн. | 28 част./млн. | 25 част./млн. |
Композиции по примерам 1-17 расфасовывали во флаконы из темного стекала объемом 10 мл, снабженные полиэтиленовой пипеткой.
Определяли стабильность композиций за период продолжительностью 24 месяца при температуре 4°C, измеряя уровни повидон-йода; было обнаружено, что измеряемые уровни неизменно превышали 85% от исходного уровня повидон-йода.
Таблица 7. Стабильность препаратов по примерам 1-6 при температуре 4 ± 2°C
| Пример 1 |
Пример 2 |
Пример 3 |
Пример 4 |
Пример 5 |
Пример 6 |
|||
| Месяцы | T0 | Повидон-йод (%) pH мОсм/кг |
0,66 5,7 287 |
0,40 6,2 296 |
1,0 4,8 287 |
0,66 5,7 287 |
0,66 5,8 297 |
0,66 5,7 291 |
| 3 | Повидон-йод (%) pH мОсм/кг |
0,65 5,7 287 |
0,38 6,2 296 |
0,99 4,8 287 |
0,65 5,7 288 |
0,64 5,6 299 |
0,64 5,6 299 |
|
| 12 | Повидон-йод (%) pH мОсм/кг |
0,63 5,7 287 |
0,36 6,1 296 |
0,96 4,8 288 |
0,62 5,6 289 |
0,61 5,5 302 |
0,61 5,4 302 |
|
| 18 | Повидон-йод (%) pH мОсм/кг |
0,61 5,6 286 |
0,35 6,1 299 |
0,95 4,7 289 |
0,60 5,5 289 |
0,58 5,5 304 |
0,58 5,4 302 |
|
| 24 | Повидон-йод (%) pH мОсм/кг |
0,60 5,6 285 |
0,34 6,0 302 |
0,93 4,7 289 |
0,59 5,5 289 |
0,56 5,3 307 |
0,57 5,4 300 |
Таблица 8. Стабильность препаратов по примерам 7-12 при температуре 4 ± 2°C
| Пример 7 |
Пример 8 |
Пример 9 |
Пример 10 |
Пример 11 |
Пример 12 |
|||
| Месяцы | T0 | Повидон-йод (%) pH мОсм/кг |
0,66 5,8 290 |
0,66 5,8 293 |
0,66 5,7 291 |
0,66 5,8 301 |
0,65 5,8 310 |
0,67 5,8 295 |
| 3 | Повидон-йод (%) pH мОсм/кг |
0,65 5,8 290 |
0,65 5,8 293 |
0,64 5,6 299 |
0,65 5,8 301 |
0,65 5,8 312 |
0,65 5,8 296 |
|
| 12 | Повидон-йод (%) pH мОсм/кг |
0,63 5,7 292 |
0,63 5,7 296 |
0,61 5,4 302 |
0,63 5,6 302 |
0,63 5,7 315 |
0,63 5,6 300 |
|
| 18 | Повидон-йод (%) pH мОсм/кг |
0,61 5,7 293 |
0,62 5,7 297 |
0,58 5,4 302 |
0,61 5,7 305 |
0,61 5,7 313 |
0,60 5,6 306 |
|
| 24 | Повидон-йод (%) pH мОсм/кг |
0,60 5,7 295 |
0,60 5,7 298 |
0,58 5,4 300 |
0,59 5,6 310 |
0,57 5,7 316 |
0,58 5,4 313 |
Таблица 9. Стабильность препаратов по примерам 15-17 при температуре 4 ± 2°C.
| Пример 15 | Пример 16 | Пример 17 | |||
| Месяцы | T0 | Повидон-йод (%) pH мОсм/кг |
0,25 5,8 298 |
0,40 5,8 305 |
1,0 5,7 306 |
| 3 | Повидон-йод (%) pH мОсм/кг |
0,25 5,8 299 |
0,39 5,7 305 |
0,99 5,7 310 |
|
| 12 | Повидон-йод (%) pH мОсм/кг |
0,24 5,8 306 |
0,37 5,8 308 |
0,96 5,6 312 |
|
| 18 | Повидон-йод (%) pH мОсм/кг |
0,23 5,7 308 |
0,36 5,7 310 |
0,93 5,6 314 |
|
| 24 | Повидон-йод (%) pH мОсм/кг |
0,22 5,7 310 |
0,35 5,7 316 |
0,90 5,6 318 |
Для каждого из препаратов, проанализированных в примерах 1-12 и 15-17, уровни повидон-йода через 24 месяца превышали 85% относительно уровня в момент T0.
Таблица 10 демонстрирует данные по стабильности, полученные для препаратов по сравнительным примерам 13 и 14, в которых был избыток триглицеридов со средней длиной углеродной цепи.
Таблица 10. Стабильность препаратов по примерам 13 и 14 при температуре 4±2°C.
| Пример 13 | Пример 14 | |||
| Месяцы | T0 | Повидон-йод (%) pH мОсм/кг |
1,0 5,7 349 |
1,0 5,6 450 |
| 3 | Повидон-йод (%) pH мОсм/кг |
0,66 5,4 355 |
0,54 5,2 455 |
|
| 12 | Повидон-йод (%) pH мОсм/кг |
0,46 5,1 361 |
0,28 4,9 460 |
|
| 18 | Повидон-йод (%) pH мОсм/кг |
0,23 4,9 369 |
0,12 4,6 465 |
|
| 24 | Повидон-йод (%) pH мОсм/кг |
Отсутствует 4,7 380 |
Отсутствует 4,3 472 |
Как можно судить по данным о рН и осмолярности, физико-химическая стабильность указанных препаратов существенно падает. Через 18 месяцев уровень повидон-йода в препарате по примеру 13 упал до 23% от исходного значения, в препарате по примеру 14 – до 12% от исходного значения. Через 24 месяца повидон-йод в этих композициях не определяется.
1. Офтальмологическая композиция, содержащая водную фазу, масляную фазу и повидон-йод (PVP-I) в концентрации 0,2-1,0% (масса/масса), причем указанная масляная фаза состоит из триглицеридов со средней длиной углеродной цепи и составляет менее 3% от суммарной массы композиции.
2. Офтальмологическая композиция по п. 1, в которой указанный повидон-йод содержится в концентрации от 0,4 до 0,8% (масса/масса).
3. Офтальмологическая композиция по какому-либо из пп. 1 или 2, в которой указанные триглицериды выбирают из одного или более соединений капроновой, каприловой, каприновой и лауриновой кислот, предпочтительно указанные триглицериды являются эфирами каприловой и каприновой кислот.
4. Офтальмологическая композиция по какому-либо из пп. 1-3, в которой указанные триглицериды присутствуют в количестве от 0,05 до 1% (масса/масса), предпочтительно от 0,05 до 0,9% (масса/масса) или от 0,1 до 0,9% (масса/масса).
5. Офтальмологическая композиция по какому-либо из пп. 1-4, содержащая также поверхностно-активный агент в количестве от 0,05 до 4% (масса/масса), предпочтительно от 0,2 до 2,0% (масса/масса), причем указанный поверхностно-активный агент является D-α-токоферил-полиэтиленгликоля-1000 сукцинатом (TPGS).
6. Офтальмологическая композиция по п. 5, которая содержит также иодид в количестве от 0,01 до 1,0% (масса/масса), являющийся предпочтительно иодидом калия или иодидом натрия.
7. Офтальмологическая композиция по какому-либо из пп. 1-6, которая содержит также забуферивающий агент, являющийся предпочтительно фосфатным или цитратным буферным раствором, и имеет рН от 4,5 до 6,5, предпочтительно 5,4-5,9.
8. Офтальмологическая композиция по какому-либо из пп. 1-7, которая содержит также осмотирующие агенты, выбираемые предпочтительно из глицерина и хлорида натрия, и/или агенты, влияющие на вязкость, предпочтительно гиалуронат натрия.
9. Офтальмологическая композиция по какому-либо из пп. 1-8, содержащая
- повидон-йод 0,4-0,8% (масса/масса),
- триглицериды со средней длиной углеродной цепи 0,1-0,9% (масса/масса),
- TPGS 0,2-2,0% (масса/масса),
- воду (сколько требуется)
и имеющая pH от 4,5 до 6,5.
10. Офтальмологическая композиция по какому-либо из пп. 1-8, содержащая
- повидон-йод 0,25-1,0% (масса/масса),
- триглицериды каприловой и каприновой кислот 0,60-0,80% (масса/масса),
- SOLUTOL HS15 2,4-2,6% (масса/масса),
- иодид калия 0,05-1,0% (масса/масса),
- воду (сколько требуется)
и имеющая pH от 4,5 до 6,5.
11. Офтальмологическая композиция по какому-либо из пп. 1-10, которую держат во флаконах из темного стекла с пипеткой, сделанной предпочтительно из полипропилена, полиэтилена или бромбутилкаучука.
12. Фармацевтический препарат, содержащий офтальмологическую композицию по какому-либо из пп. 1-10, для терапевтического применения в офтальмологии.
13. Способ лечения офтальмологических патологических состояний, включающий введение композиции по какому-либо из пп. 1-10 нуждающемуся в том индивиду.
