Стабильная мягкая лекарственная форма диоксидина

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственной форме диоксидина, выполненной в форме мази для местного и наружного применения, включающей диоксидин в количестве 50 мг/г, находящийся в препарате в виде суспензии, и вспомогательные вещества, включающие пропиленгликоль, полоксамер, макрогол 6000, макрогол 4000, макрогол 1500, макрогол 400. Настоящее изобретение обеспечивает создание стабильной мягкой лекарственной формы диоксидина в форме мази, содержащей терапевтически эффективное количество диоксидина, обладающей выраженным антимикробным действием, обеспечивающей стабильность при применении и длительном хранении при температуре до 25°С в тубе алюминиевой, а также свободной от парабенов в своем составе. 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл.

 

Область техники

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает стабильную мягкую лекарственную форму антибактериального действия в форме мази для лечения мягких тканей, содержащую гидроксиметилхиноксалиндиоксид (диоксидин) в качестве действующего вещества, а так же вспомогательные вещества и наполнители.

Уровень техники

Несмотря на значительные успехи медицинской науки, проблема лечения гнойных ран остается весьма актуальной, требующей существенных материальных затрат государства [Галимзянов, Ф.В. Местное лечение инфицированных ран, гнойно-некротических процессов в брюшной полости и забрюшинном пространстве антимикробным препаратом - диоксидин / Ф.В. Галимзянов, М.И. Прудков // Междунар. журн. эксперимент. образования. - 2013. - №5. - С. 27-28.; Иванова, Ю.В. Местное лечение послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений / Ю.В. Иванова, В.К. Логачев // Харкiвська хiрургiчна школа. - 2012. - №3. - С. 92-94.]. Ведущими возбудителями хирургических инфекций на современном этапе являются стафилококки, энтеробактерии и псевдомонады, характеризующиеся множественной устойчивостью к антибиотикам и антисептикам [Сравнительный анализ этиологической структуры и чувствительности к антибиотикам основных возбудителей хирургических инфекций в стационарах города Витебска / С.Д. Федянин [и др.] // Вестн. ВГМУ.].

На сегодняшний день увеличилось количество антисептиков нового поколения, оказывающих комбинированное действие на раневую инфекцию. Однако применение некоторых «старых» лекарственных средств остается эффективным [Диоксидин: морфологические аспекты эффективности / И.А. Чекмарева [и др.] // Местное и медикаментозное лечение ран и гнойно-некротических очагов у детей и взрослых: материалы междунар. науч.-практ. конф., Сочи, 21-22 мая 2015 г. - Сочи, 2015. - С. 247-249.].

В нашей стране получил распространение диоксидин - производное ди-N-окси хиноксидина, разработанный во Всесоюзном научно исследовательском химико-фармацевтическом институте имени С. Орджоникидзе (Москва). В 1974 году данное лекарственное средство было рекомендовано к клиническому использованию как бактерицидное средство, обладающее высокой активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, патогенных анаэробов, как правило, устойчивых к действию большинства антибиотиков. Для местного лечения ран широко и успешно применяют различные лекарственные формы диоксидина: растворы, мази, аэрозоли, полимерные композиции. Несмотря на более чем сорокалетний опыт использования, диоксидин сохраняет высокую антимикробную активность и сегодня. Его использование способствует сокращению сроков лечения и снижению летальности у пациентов при тяжелом течении гнойно-воспалительного процесса. Минимальные бактериостатические концентрации диоксидина могут колебаться в значительных пределах в зависимости от вида бактерий и свойств штаммов [Диоксидин: антимикробная активность и перспективы клинического применения на современном этапе / Д.А. Попов [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2013. - №3/4. - С. 37-42.].

Диоксидин эффективен в отношении стафилококков (включая некоторые MRSA), стрептококков, менингококков, грамотрицательных бактерий (Е. coli, Proteus spp., K. pneumoniae, S. marcescens, P. aeruginosa, Shigella spp., Salmonella spp., P. multocida, M. tuberculosis). К диоксидину так же чувствительны многие анаэробы, такие как Clostridium spp., Bacteroides spp. (включая В. fragilis), P. acnes, Lactobacterium spp., Bifidobacterium spp., Veilonella spp., Peptostreptococcus spp., P. niger, а также актиномицеты.

На отечественном фармацевтическом рынке диоксидин представлен как в виде монопрепаратов, так и в виде комбинированных лекарственных средств. В виде монопрепаратов диоксидин выпускается в форме растворов и мазей. В комбинации с другими лекарственными средствами диоксидин выпускается в форме аэрозоля (с тримекаина гидрохлоридом), в форме мази с биеном и в форме раствора в комбинации с изониазидом [Государственный реестр лекарственных средств. (ГРЛС) - internet-version. - http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx].

Из предшествующего уровня техники известны следующие, зарегистрированные в РФ, лекарственные монопрепараты диоксидина в форме мазей:

- «Диоксидин мазь для наружного применения 5%», производства ОАО «Нижегородский химико-фармацевтический завод» (ОАО «Нижфарм») (Россия), регистрационное удостоверение Р N003349/01 от 24.03.2009;

- «Имибакт» мазь для местного и наружного применения 5%, производства ОАО «Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий «Синтез» (ОАО «Синтез») (Россия), регистрационное удостоверение ЛП-004639 от 17.01.2018;

- «Диоксидин мазь для наружного применения 5%», производства ПАО «Биосинтез» (Россия), регистрационное удостоверение Р N002534/01 от 24.04.2008.

Поскольку все, указанные препараты имеют идентичный состав, любой из них может быть взят в качестве прототипа предлагаемого технического решения.

Однако, поскольку, несмотря на регистрацию на отечественном рынке всех вышеуказанных препаратов, фактически в обращении в настоящее время находится лишь препарат «Диоксидин мазь для наружного применения 5%», производства ПАО «Биосинтез» (Россия), регистрационное удостоверение Р N002534/01 от 24.04.2008, именно данный препарат был взят за прототип (препарат сравнения, референтный препарат) предлагаемого технического решения.

Все вышеуказанные составы содержат диоксидин в концентрации 50 мг/г и имеют идентичный состав веществ, который содержит следующие компоненты:

Как видно из вышеприведенного состава вспомогательных веществ, зарегистрированных в РФ монопрепаратов диоксидина в форме мазей, во всех их составах присутствуют консерванты в виде метилпарагидроксибензоата (метиллпарабен) и пропилпарагидроксибензоата (пропилпарабен).

Вместе с тем, до настоящего времени научное сообщество не может дать однозначного ответа о безвредности парабенов для человека. Существуют различные точки зрения о безопасности применения парабенов в пищевой промышленности, фармацевтике и косметологии. Мнения ученых в этом вопросе расходятся.

Так, несколько экспертных исследований показали, что существует косвенно-подтвержденная корреляция между наличием парабенов и раком груди. Высокий уровень парабенов был обнаружен в раковой опухоли, точнее, в британском исследовании была получена высокая концентрация парабенов в 18 из 20 случаев рака груди [Harvey PW, Everett DJ (2004). «Significance of the detection of esters of p-hydroxybenzoic acid (parabens) in human breast tumours». Journal of Applied Toxicology 24 (1): 1-4. DOI:10.1002/jat.957. PMID 14745840., Darbre PD, Aljarrah A, Miller WR, Coldham NG, Sauer MJ, Pope GS (2004 Jan-Feb). «Concentrations of parabens in human breast tumours». J Appl Toxicol 24 (1): 5-13. DOT.10.1002/jat.958. PMID 14745841].

Прямых доказательств причинно-следственной связи между парабенами и раком, однако, не было представлено. В 2005 после дополнительных исследований доступных данных [Golden R, Gandy J, Vollmer G (2005). «A review of the endocrine activity of parabens and implications for potential risks to human health». Critical Reviews in Toxicology 35 (5): 435-58. DOI:10.1080/10408440490920104. PMID 16097138.], Американское онкологическое общество пришло к выводам о недостаточности научных доказательств для утверждения, что использование косметики, например антиперспирантов, увеличивает индивидуальный риск развития рака груди и о необходимости дальнейших исследований возможного влияния парабенов на рак груди [The American Cancer Society Antiperspirants and Breast Cancer Risk].

Вместе с тем, Европейская научная комиссия по потребительским продуктам (ЕНКПП, англ. SCCP) установила в 2006 году, что доступные данные по парабенам не позволяют дать решающий ответ на вопрос, могут ли пропил, бутил и изобутил парабены безопасно использоваться в косметических товарах при индивидуальной концентрации до 0,4%, разрешенном лимите в ЕС. [SCCP: Opinion on Parabens. Colipa No P82 10 Oct 2006.]

С 2014 года Франция запретила использование таких парабенов, как изопропил-, изобутил-, пентил- и бензилпарабен. Комиссия по безопасности косметических продуктов посчитала, что несмотря на многочисленные подтверждения безопасности использования парабенов в установленных концентрациях, требуются дополнительные исследования [Яна Зубцова, Тийна Орасмяэ-Медер Бъюти-мифы: Вся правда о ботоксе, стволовых клетках, органической косметике и многом другом. - М.: Альпина Паблишер, 2015. - 296 с. - ISBN 978-5-9614-4887-0.].

В России в 2005 году Постановлением Главного Санитарного Врача РФ был введен запрет на ввоз на территорию Российской Федерации пищевых продуктов, изготовленных с использованием добавок Е 216 (пара-Оксибензойной кислоты пропиловый эфир) и Е 217 (пара-Оксибензойной кислоты пропиловый эфир, натриевая соль), а также использование указанных добавок при производстве пищевых продуктов.

Кроме того, консервирующая эффективность парабенов также может нарушаться вследствие их связывания с полиэтиленгликолями [Handbook of Pharmaceutical Excipients 6^th edition, Edited by Raymond С Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn; Polyethylene Glycol, p. 521].

Поскольку вопрос о безопасности применения парабенов в настоящее время остается дискуссионным, а так же в связи с нецелесообразностью их применения в сочетании с полиэтиленгликолями (макроголами), при разработке мягкой лекарственной формы диоксидина, авторами настоящего изобретения была поставлена задача исключения из состава препарата парабенов, при сохранении необходимой консервирующей эффективности.

Кроме того, вышеуказанные лекарственные монопрепараты диоксидина в форме мазей известные из уровня техники и представленные на отечественном рынке имеют разную температуру хранения. Так препараты «Диоксидин мазь для наружного применения 5%» (ОАО «Нижфарм») и «Имибакт»® мазь для местного и наружного применения 5%» (ОАО «Синтез») рекомендовано хранить при температуре 2-8°С, а «Диоксидин мазь для наружного применения 5%» (ПАО «Биосинтез») при температуре не выше 15°С.

В ходе исследований препарата «Диоксидин мазь для наружного применения 5%» (ПАО «Биосинтез»), хранившегося при разных температурных режимах в течение 2 месяцев; следует отметить, что образец 1 хранился при температуре (14±1°С), что соответствует температуре хранения заявленной производителем «не выше 15°С», а образец 2 хранился при температуре (25±2°С); было установлено, что уменьшение количественного содержания диоксидина составило 2,5%, а рост единичной примеси составил 51%, рост суммы примесей составил 37%. Данное исследование показывает нестабильность препарата сравнения при комнатной температуре даже в небольших промежутках времени, что может вызвать риск для потребителя, если он не соблюдает условия хранения или у него нет такой возможности.

Технической задачей настоящего изобретения является расширение перечня лекарственных средств и разработка отечественного препарата фармацевтически эквивалентного референтному препарату, исключающего применение нежелательных (небезопасных) агентов в составе для достижения консервирующей эффективности, произведенного в удобной для потребителя упаковке и обеспечивающего многоразовое использование не требующего особых условий хранения.

Техническим результатом изобретения является создание стабильной мягкой лекарственной формы диоксидина в форме мази, содержащей терапевтически эффективное количество диоксидина, обладающей выраженным антимикробным действием, обеспечивающей стабильность при применении и длительном хранении при температуре до 25°С в тубе алюминиевой, а так же свободной от парабенов в своем составе.

Раскрытие изобретения.

Для решения поставленной задачи и достижения указанного технического результата, необходимо было разработать оригинальный состав стабильной мягкой лекарственной формы диоксидина в форме мази.

В качестве примера был взят состав препарата «Диоксидин + тримекаин мазь для наружного применения» описанный в патентной заявке (заявка RU 2017138813). Авторам и исследователям данной работы удалось стабилизировать препарат введением в состав неводного растворителя пропиленгликоля и регулирования рН мази введением лимонной кислоты, растворенной в воде. Основным отличием от указанной патентной заявки является увеличение содержания диоксидина с 10-15 мг/г до 50 мг/г, а так же то, что действующее вещество в разработанном препарате будет находиться в виде суспензии, в отличие от указанного в заявке, где активные субстанции находятся в растворенном виде. Именно увеличение количества активной фармацевтической субстанции (действующего вещества) является одной из наиболее сложных задач, так как растворенная в пропиленгликоле субстанция имеет свойство и тенденцию к т.н. «перекристаллизации» при введении ее в основу мази.

Установлено, что препараты, содержащие диоксидин, контактируя с поверхностью тубы в процессе хранения меняют свой цвет, особенно это заметно при повышении температур, а также подвергаются частичному расслоению (см. фиг. 1.). Также о частичном расслоении свидетельствует и информация, указанная в инструкции на препараты при описании внешнего вида, а именно: «Мазь от желтого до зеленовато-желтого цвета. При хранении допускается незначительное разжижение верхнего слоя». Однако данные свойства противоречат ГФ РФ, ОФС «Мази», в которой указано, что: «Мази должны быть однородными, не должны иметь прогорклого запаха, а также признаков физической нестабильности (агрегации частиц, фазового расслоения, коагуляции)».

Как видно на фиг. 1. препараты при хранении в естественных условиях (25±2°С) начинают менять цвет уже через 3 месяца, а при температуре 40°С уже через 2 недели наблюдается изменение цвета и расслоение фракций.

С целью достижения технического результата, авторами настоящего изобретения была предложена стабильная мягкая лекарственная форма диоксидина в форме мази для местного и наружного применения, содержащая диоксидин, оказывающая эффективное антимикробное действие, где при этом активная субстанция находятся в суспензионном виде и состав препарата подобран таким образом, что позволяет ее стабилизировать при хранении в современной упаковке (туба алюминиевая) при более высоких температурах, чем представленные на фармацевтическом рынке аналоги. Увеличение температурного режима хранения препарата, представляется более удобным для потребителя т.к. не требует специальных условий и использования охлаждающих камер.

Для решения поставленной задачи и достижения указанного технического результата, необходимо было разработать оригинальные составы мягких лекарственных форм диоксидина в форме мази для местного и наружного применения, в которых:

- содержание диоксидина должно составлять 50 мг/г;

- действующее вещество диоксидин должно находиться в мази в виде суспензии, с определенным размером частиц, согласно общим требованиям ГФ РФ, ОФС «Мази»;

- состав вспомогательных веществ должен соответствовать требованиям обычно предъявляемым к лекарственной форме мази.

В соответствии с заявляемым техническим результатом, действующим веществом обеспечивающим антимикробное действие мягкой лекарственной формы, является диоксидин, который входит в ее состав в безопасной терапевтической концентрации 50 мг/г.

В качестве вспомогательных веществ могут быть использоваться растворители, загустители (эмульгаторы, пенетраторы, солюбилизаторы) или любые другие компоненты, обычно применяемые в фармацевтической промышленности.

Для изучения эффективности антимикробного консервирующего действия в препаратах был использован биологический метод, описанный в Европейской Фармакопее (5.1.3) [European Pharmacopoeia. 8th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2013. - 3655 p.] и в статье ГФ РФ XIV ОФС.1.2.4.0011.15 «Определение эффективности антимикробных консервантов» [Semi-solid preparations for cutaneous application. - European Pharmacopoeia 8 ed. - P. 807.].

По данному изобретению мягкая лекарственная форма может быть представлена в форме мази для наружного или местного применения. В соответствии с данным изобретением, препараты могут содержать различные фармацевтически приемлемые носители в качестве компонентов, обычно применяемых в подобных препаратах.

Препараты по данному изобретению могут применяться для лечения гнойных ран в первой фазе (гнойно-некротической) раневого процесса.

Препараты по данному изобретению могут храниться во всех видах упаковки, применяемых для мягких лекарственных форм, в виде мази.

Примером наиболее предпочтительного состава для мягкой лекарственной формы, является следующее количество компонентов, мг/г:

Диоксидин	50,0
(в пересчете на 100% сухое вещество)
Пропиленгликоль	200,0-300,0
Загуститель*	250,0-400,0
Макрогол 400	до 1000,0

*Под загустителем подразумевается смесь типичных для фарм производства веществ (твердые макроголы (1500, 4000, 6000 и т.п) и полоксамер.)

В одном из воплощений вышеуказанной мягкой лекарственной формы, был создан препарат «Диксин мазь для местного и наружного применения 5%».

Нижеследующие неограничивающие примеры конкретных составов мягких лекарственных форм диоксидина (препарата «Диксин мазь для местного и наружного применения 5%») приведены в таблицах 2-4 с целью иллюстрировать данное изобретение, но не предназначены для ограничения его разумных пределов.

Для иллюстрации достижения заявленного технического результата ниже приведены примеры испытаний и исследований состава препарата «Диксин мазь для местного и наружного применения 5%» и таблица 1 анализа стабильности препарата, хранящегося при температуре 25±2°С.

В соответствии с заявляемым техническим результатом изобретения, мягкая лекарственная форма должна обеспечивать стабильность при применении и длительном хранении в тубе алюминиевой.

С целью обеспечения высокого качества лекарственных средств и предотвращения размножения в них микроорганизмов в процессе хранения и использования, при оценке эффективности антимикробного консервирующего действия в исследуемых лекарственных средствах авторы настоящего изобретения руководствовались критериями, приведенными в ОФС.1.2.4.0011.15 Государственной Фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ XIV издания) и ЕФ 8.

В соответствии с требованиями ОФС.1.2.4.0011.15 Государственной Фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ XIV издания) и ЕФ 8 в лекарственных средствах для накожного применения (критерий А) логарифм снижения числа жизнеспособных клеток бактерий через 2 суток должен составлять не менее 2, через 7 суток - не менее 3, в дальнейшем число жизнеспособных клеток бактерий не должно увеличиваться. Логарифм снижения числа жизнеспособных клеток грибов через 14 суток должен составлять не менее 2, в дальнейшем число жизнеспособных клеток грибов не должно увеличиваться.

Пример результата одного из экспериментальных исследований приведен в таблице 5.

Из результатов таблицы 5 видно, что в лекарственном препарате «Диксин мазь для местного и наружного применения 5%» наблюдается быстрая гибель бактерий. В исходном высеве логарифм снижения числа тест-микроорганизма S. aureus АТСС 6538 составил 2,97, Е. coli АТСС 25922 составил 2,99, P. aeruginosa АТСС 9027 составил 2,9, через 7 суток и при последующих высевах жизнеспособные клетки этих тест-микроорганизмов не были обнаружены.

В отношении грибов исследуемый препарат также проявил эффективность антимикробного консервирующего действия. В исходном высеве логарифм снижения числа тест-микроорганизма С. albicans NCTC 885-653 составил 3,25, A. niger АТСС 9246 составил 1,46, через 7 суток и при последующих высевах жизнеспособные клетки этих тест-микроорганизмов не были обнаружены.

Как следует из результатов исследований, по эффективности антимикробного консервирующего действия препарат «Диксин мазь для местного и наружного применения 5%» соответствует и значительно превышает требования критерия А ЕФ 8 (5.1.3) и ГФ РФ XIV издания ОФС.1.2.4.0011.15. «Определение эффективности антимикробных консервантов» к лекарственным средствам категории 2.

Данными исследованиями разработчики подтверждают, что удаление метилпарагидроксибензоата и пропилпарагидроксибензоата не ухудшает его антимикробные свойства. В составе препарата «Диксин мазь для наружного применения 5%» антимикробным действием обладает действующее вещество диоксидин; кроме того, основа препарата также обладает консервирующими свойствами.

Так же, в качестве одного из неограничивающих примеров изготовления заявляемых мягких лекарственных форм можно привести способ изготовления препарата «Диксин мазь для местного и наружного применения 5%», при котором: предварительно готовят концентрат из смеси диоксидина и макрогола 400. Для достижения необходимого размера частиц диоксидина используют растир концентрата на валковой мельнице. Это наиболее эффективный способ из всех способов измельчения субстанций, который также позволяет получить однородное распределение субстанции по всему объему. На валковой мельнице размер частиц уменьшается, а агломераты диспергируются объединенным усилием валков и высокой силой трения, возникающей за счет разницы скоростей вращения валков. Когда исходный продукт подается в зазор между валками, в результате происходит точное, контролируемое и четкое распределение частиц. Устанавливая ширину зазора, размер частиц можно легко и четко контролировать, вплоть до микрона.

Параллельно с приготовлением концентрата в реактор загружают пропиленгликоль, оставшуюся часть макрогола 400 и загустители. Массу нагревают до температуры плавления компонентов и перемешивают до получения однородного состояния. Далее основу охлаждают и вакуумируют. В охлажденную основу загружают концентрат и перемешивают массу до получения однородной смеси. Далее мазь охлаждают до температуры хранения. Полученную мазь профильтровывают и расфасовывают в тубы.

1. Лекарственная форма диоксидина, выполненная в форме мази для местного и наружного применения, включающая диоксидин в количестве 50 мг/г, находящийся в препарате в виде суспензии, и вспомогательные вещества, включающие пропиленгликоль, полоксамер, макрогол 6000, макрогол 4000, макрогол 1500, макрогол 400.

2. Лекарственная форма по п. 1, в которой вспомогательные вещества содержат загуститель, включающий полоксамер и такие макроголы, как макрогол 4000, макрогол 6000 и макрогол 1500 в количестве от 250 до 400 мг/г.

3. Лекарственная форма по п. 1, в которой вспомогательные вещества содержат по крайней мере два неводных растворителя, а именно пропиленгликоль и макрогол 400 в количестве от 550,0 до 700,0 мг/г.