Способ получения 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.13, 8]додекана

Авторы патента:

Тертышный Игорь Григорьевич (RU)

Скрипников Вадим Николаевич (RU)

Дальнова Юлия Сагитовна (RU)

Васильев Александр Юрьевич (RU)

C07D487/18 - мостиковые системы

Владельцы патента RU 2744072:

Общество с ограниченной ответственностью «ВАТЕРНОВА» (RU)

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана, который находит применение в качестве дезинфицирующего средства в ветеринарии и для обеззараживания поверхностей. Способ заключается во взаимодействии параформальдегида и этилендиамина, которое проводят при обработке ультразвуковыми колебаниями с частотой от 23 до 120 кГц. Технический результат: повышение выхода 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана (99-100% выход), обеспечение полной конверсии исходных соединений; исключение из способа получения стадий, связанных с выделением и очисткой продукта; исключение из способа получения любых дополнительных реагентов и растворителей. 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.

Область техники

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана (брутто-формула C₈H₁₆N₄), который имеет следующую структуру:

В научно-технической литературе для 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана известны следующие торговые и общепринятые наименования: теотропин, дезант и тетраметилендизтилентетрамин. Соединение известно своими дезинфицирующими свойствами: оно обладает широким спектром вирусоцидного и бактерицидного действия в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий. Важно отметить, что при этом соединение нетоксично для человека и теплокровных животных. Указанные свойства обуславливают применение 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана в качестве дезинфицирующего средства в ветеринарии и для обеззараживания поверхностей.

Уровень техники

В аналогах настоящего изобретения 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекан получают согласно общей схеме:

4 CH₂O+2 H₂NCH₂CH₂NH₂=C₈H₁₆N₄+4 H₂O

В качестве исходных соединений используют формальдегид и этилендиамин. В уровне техники предложено несколько методик проведения реакции и выделения продукта.

Известен способ получения 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана, включающий конденсацию этилендиамина и формальдегида (в виде формалина) [RU 2123337 С1, Препарат "теотропин" для дезинфекции объектов санитарного надзора, 20.12.1998]. Согласно известному способу реагенты смешивают в соотношении этилендиамин: формальдегид 1:4, реакцию охлаждают до температуры 10-12°С, выдерживают при этой температуре 4 ч, добавляют КОН или NaOH, осадок отфильтровывают и кристаллизуют. Выход продукта 70%. Указанный способ характеризуется умеренным выходом и дополнительными стадиями, связанными с выделением и очисткой продукта. Представляется также неясным, почему авторы синтеза используют избыток формальдегида.

Известен способ получения 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана, включающий конденсацию этилендиамина и формальдегида [RU 2253441 С1, Состав дезинфицирующего средства "дезигрин" и способ получения тетраметилендиэтилентетрамина, 10.06.2005]. Согласно известному способу реакционную смесь перемешивают в течение 60-70 минут при температуре 50°С, затем охлаждают до 18-20°С и выдерживают при этой температуре в течение 12-18 часов. После этого продукт отфильтровывают. Поскольку осаждение 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана протекает в течение длительного промежутка времени, необходимы другие подходы к проведению синтеза и выделению продукта.

Известен способ получения 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана, включающий взаимодействие суспензии параформальдегида в Ν,Ν-диметилформамиде и этилендиамина [M.B.PEORI, Synthesis and Characterization of Novel Bis-Triazenes: 3,8-Di[2-aryl-l-azenyl]-l,3,6,8-tetraazabicyclo[4.4.l]undecanes and l,3-Di-2-[(4-methoxyphenyl)-l-diazenyl]imidazolidine. The reaction of diazonium ions with ethylenediamine/formaldehyde mixtures, THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 1998, V. 63, No. 21, p. 7437-7444]. Согласно известному способу реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, в результате чего твердая суспензия параформальдегида растворяется, давая прозрачный раствор. В этот момент нагревание убирают, и примерно при 60°С начинают образовываться большие количества игольчатых кристаллов. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество выделяют с помощью вакуумной фильтрации. Недостатком указанного способа является трудоемкая процедура выделения 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому техническому результату является способ получения 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана, включающий взаимодействие параформальдегида и этилендиамина [A.I.KUZNETSOV, A.H.SHUKKUR, K.KAMARA, Synthesis of 4,5-dihydro-l,6:3,8-dimethano-1,3,6,8-benzotetrazecine, RUSSIAN CHEMICAL BULLETIN, 2008, V. 57, No. 7, p. 1575-1577]. Согласно известному способу параформальдегид добавляют небольшими порциями в течение 6 часов к интенсивно перемешиваемому этилендиамину, не допуская разогрева смеси выше 50°С. Затем реакционную смесь оставляют на 12 часов. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Из недостатков указанного способа следует отметить значительное время синтеза, умеренный выход и необходимость перекристаллизации.

Как следует из уровня техники, техническая проблема, которая не была решена ближайшими аналогами, заключается в значительном времени, которое необходимо для полной конверсии исходных соединений и в необходимости включения стадий, связанных с выделением, очисткой или высушиванием образующегося продукта. Указанные недостатки не позволяют реализовать эффективное и экологичное производство 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана.

Настоящее изобретение направлено на устранение указанных недостатков ближайших аналогов.

Техническая проблема, решение которой обеспечивается при осуществлении настоящего изобретения, заключается в разработке простого, безотходного и экологичного способа получения 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана из доступных исходных соединений.

Раскрытие сущности изобретения

Технический результат, достигаемый в процессе решения поставленной технической проблемы, заключается в

1) повышении выхода 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана (99-100% выход), обеспечении полной конверсии исходных соединений;

2) исключении из способа получения 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана стадий, связанных с выделением и очисткой продукта;

3) исключении из способа получения любых дополнительных реагентов и растворителей.

Технический результат достигается способом получения 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана, заключающимся во взаимодействии параформальдегида и этилендиамина, при этом реакцию проводят при обработке ультразвуковыми колебаниями с частотой от 23 до 120 кГц.

Другие наименования 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана: теотропин, дезант, тетраметилендиэтилентетрамин и тетраазатрициклододекан.

В предпочтительном варианте в способе получения 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана ультразвуковую обработку завершают после полного растворения параформальдегида или после полного испарения образующейся в ходе реакции параформальдегида и этилендиамина воды.

В другом предпочтительном варианте в способе получения 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана этилендиамин и параформальдегид в пересчете на формальдегид используют в молярном соотношении 1:2 (стехиометрические количества).

Заявляемый способ реализуется следующим образом. Кристаллический параформ обрабатывают при перемешивании стехиометрическим количеством этилендиамина, воздействуя на реакционную смесь ультразвуковыми колебаниями. Температура реакционной смеси при этом не регулируется. Реакция завершается в течение 20-30 минут полным растворением параформа.

Параформальдегид (параформ) представляет собой аморфное вещество формулы (СН₂О)_n и слабо в твердом виде взаимодействует с этилендиамином. Поэтому для ускорения реакции и достижения полной конверсии реагентов применяется обработка реакционной смеси ультразвуковыми колебаниями с частотой от 23 до 120 кГц.

Уравнение реакции:

Было найдено, что деполимеризовэнный под воздействием УЗ параформ в виде молекулярного формальдегида количественно связывается этилендиамином. Взаимодействие формальдегида с этилендиамином протекает по следующей схеме:

4 CH₂O+2 H₂NCH₂CH₂NH₂=C₈H₁₆N₄+4 H₂O

В результате образуется 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекан C₈H₁₆N₄.

При воздействии на реакционную смесь ультразвуковыми колебаниями с частотой 23-120 кГц выделяется оптимальное количество теплоты реакции, которое способно испарить всю избыточную воду из реакционной смеси за 20-30 минут с получением сухого продукта. Смесь после естественного охлаждения представляет собой однородную кристаллическую массу, идентифицированную по результатам элементного анализа и температуре плавления смешанной пробы как 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекан. Таким образом, достигается ускорение процесса получения 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана, снижение трудоемкости способа (не надо фильтровать продукт), в процессе реакции не образуются побочные продукты, требующие утилизации.

Необходимость проведения сонохимического процесса подтверждается также результатами холостого опыта без применения ультразвуковых колебаний. Полученный в указанном варианте продукт растворяется в воде только частично (в отличие от известного вещества), имеет температуру плавления значительно ниже температуры плавления известного вещества, а растянутый интервал плавления свидетельствует о наличии примесей в продукте, т.е. полученный в холостом способе продукт не является индивидуальным 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додеканом.

Осуществление изобретения

Заявляемое изобретение подтверждается приведенными ниже примерами, которые не ограничивают объем настоящего изобретения.

Пример 1. Получение 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана заявляемым способом.

Стакан из термостойкого стекла с 60 г (2 моль в пересчете на формальдегид) кристаллического параформа помещали в ультразвуковую ванну и включали ультразвук с частотой 23 кГц. После этого в стакан добавляли 60 г (1 моль) этилендиамина при перемешивании стеклянной палочкой при комнатной температуре. В течение 3 минут развивалась экзотерма до кипения реакционной смеси. Постепенно, в течение 20-25 минут, реакция затухала. Выделяющаяся в процессе взаимодействия вода испарялась, а остывший продукт кристаллизовывался в однородную массу желтоватого цвета со специфическим запахом.

Получено 84 г продукта. Выход количественный. Достигнута полная конверсия исходных соединений. Дополнительная очистка 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана не потребовалась.

Отсутствие примесей в продукте подтверждено определением температуры плавления пробы в смеси с известным продуктом (приведено в примере 5), а также данными элементного анализа, совпадающими с расчетными (см. таблица 1).

Пример 2. Получение 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана заявляемым способом.

Стакан из термостойкого стекла с 60 г (2 моль в пересчете на формальдегид) кристаллического параформа помещали в ультразвуковую ванну и включали ультразвук с частотой 120 кГц. После этого в стакан добавляли 60 г (1 моль) этилендиамина при перемешивании стеклянной палочкой при комнатной температуре. В течение 2 минут развивалась экзотерма до кипения реакционной смеси. Постепенно, в течение 20-25 минут, реакция затухала. Выделяющаяся в процессе взаимодействия вода испарялась, а остывший продукт кристаллизовывался в однородную массу желтоватого цвета со специфическим запахом.

Пример 3. Получение 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана заявляемым способом.

Стакан из термостойкого стекла с 60 г (2 моль в пересчете на формальдегид) кристаллического параформа помещали в ультразвуковую ванну и включали ультразвук с частотой 60 кГц. После этого в стакан добавляли 60 г (1 моль) этилендиамина при перемешивании стеклянной палочкой при комнатной температуре. В течение 2-3 минут развивалась экзотерма до кипения реакционной смеси. Постепенно, в течение 20-25 минут, реакция затухала. Выделяющаяся в процессе взаимодействия вода испарялась, а остывший продукт кристаллизовывался в однородную массу желтоватого цвета со специфическим запахом.

Пример 4 (сравнительный). Получение 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана без ультразвуковой обработки.

В стакан из термостойкого стекла помещали 60 г (2 моль) кристаллического параформа, после чего добавляли 60 г (1 моль) этилендиамина при перемешивании стеклянной палочкой при комнатной температуре. В течение 5-6 минут развивалась экзотерма до кипения реакционной смеси и постепенно, в течение 30-40 минут, реакция затухала. При этом параформ остался частично не растворившимся. После естественного охлаждения продукт представлял собой твердую белую массу с запахом формальдегида.

Температура плавления продукта +148-176°С, что свидетельствует о наличии примесей в продукте.

При экстракции полученного продукта водой большая часть массы растворялась, нерастворимый остаток представлял собой белый порошок, идентифицированный как непрореагировавший параформ.

В водном экстракте содержался 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекан и непрореагировавший этилендиамин. Продукт выделяли обработкой экстракта насыщенным раствором гидроксида натрия при комнатной температуре.

Количество целевого продукта 59,6 г. Выход 71%.

Количество остаточного параформа 8,4 г. Степень конверсии по параформу 72%.

Пример 5. Определение температуры плавления смешанной пробы продуктов.

Несколько миллиграммов каждого продукта, полученного по примерам 1, 2 и 3, растирали совместно с таким же количеством продукта, полученного по известному способу [A.I.KUZNETSOV, A.H.SHUKKUR, K.KAMARA, Synthesis of 4,5-dihydro-1,6:3,8-dimethano-l,3,6,8-benzotetrazecine, RUSSIAN CHEMICAL BULLETIN, 2008, V. 57, No.7, p. 1575-1577]. Смешанную пробу загружали в стеклянный капилляр, запаянный с нижнего конца, и помещали в прибор Сиволобова. В тот же прибор помещали капилляры, заполненные для сравнения индивидуальными продуктами, полученными по заявляемому и известному способам. При нагревании пробы во всех трех капиллярах плавились одновременно при температуре +196-201°С, что свидетельствует об идентичности продуктов.

Несколько миллиграммов продукта, полученного по примеру 4, растирали совместно с таким же количеством продукта, полученного по известному способу. Смешанную пробу загружали в стеклянный капилляр, запаянный с нижнего конца, и помещали в прибор Сиволобова. В тот же прибор помещали капилляры, заполненные для сравнения индивидуальными продуктами, полученными по примеру 4, и известному способу. При нагревании проба продукта, полученного по примеру 4, начинала плавиться при+148°С, и полностью расплавлялась при температуре +176°С. Смешанная проба начинала плавиться при температуре +115°С. Проба сравнения, содержащая индивидуальный 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекан, полученный по известному способу, в данном интервале не плавилась.

1. Способ получения 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.1^3,8]додекана, заключающийся во взаимодействии параформальдегида и этилендиамина, отличающийся тем, что реакцию проводят при обработке ультразвуковыми колебаниями с частотой от 23 до 120 кГц.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработку ультразвуковыми колебаниями проводят до полного растворения параформальдегида.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что этилендиамин и параформальдегид в пересчете на формальдегид используют в молярном соотношении 1:2.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I кольцо A представляет собой ; кольцо B представляет собой фенил или пиридинил; кольцо C представляет собой пиразолил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из метила, тетрагидропиран-4-ила, пиперидин-4-ила, 1-метансульфонилпиперидин-4-ила, 1-(2,2-дифторциклопропанкарбонил)пиперидин-4-ила, 1-(N-циклопропил)карбоксамидпиперидин-4-ила, 1-[2-(диметиламино)этил]пиперидин-4-ила, 1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ила и 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ила; X является отсутствующим, -CH=CH-, -С≡С-, -O-, -S-, SO2-, SO-, -CO2-, -C(O)N(R)-, OC(O)N(R)- или -N(R)-; Y является отсутствующим или представляет собой двухвалентное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода, которое необязательно замещено 1-2 группами R; каждый R независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу или -ОН; Ra представляет собой H; Rb представляет собой H; n равен 1, 2, 3, 4 или 5; p равен 0, 1, 2, 3 или 4; и r равен 0.

N-алкил-n-{ [3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил} амины, обладающие цитотоксической активностью в отношении клеточной линии нек 293 // 2726120

Изобретение относится к применению N-алкил-N-{[3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}аминов общей формулы (1) в качестве средства, обладающего цитотоксической активностью в отношении клеточной линии HEK 293.

Производное 3,6,9-триазатрициклотетрадекана и его применение для лечения депрессии // 2700595

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому отрицательному модулятору каинатных рецепторов - 6-[4-метокси-3-(пирролидин-1-илметил)бензил]-1,11-диметил-3,6,9-триазатрицикло [7.3.1.13,11]тетрадекан-4,8,12-триону, указанной ниже структуры или его фармацевтически приемлемой соли.

Производное дигидропиридазин-3,5-диона // 2662832

Настоящее изобретение предлагает производное дигидропиридазин-3,5-диона или его фармацевтически приемлемую соль, профилактическое и/или терапевтическое средство при гиперфосфатемии, вторичном гиперпаратиреозе и хронической почечной недостаточности, включающие соединение в качестве активного ингредиента.

Макроциклические производные пиридазинона // 2660435

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам, которые являются ингибиторами IRAK. В формуле (I) R1 и R3 каждый независимо друг от друга означают Н, (CH2)pCON(R5)2, OA, Hal, СООН, СООА, (CH2)pNHCOA, (CH2)PHet1, (CH2)pNR2R5 или ОН; R2 означает Н или линейный или разветвленный алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода; R4 означает Н или А; R5 означает Н или линейный или разветвленный алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода; Z отсутствует или означает Ar-диил или Het-диил; L означает (СН2)n, где одна или две группы СН2 могут быть заменены посредством О и/или группы СН=СН и/или где один или два Н атома могут быть заменены посредством OR2 или NR2R5; Ar-диил означает 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, необязательно замещенный посредством от 1 до 5 групп, независимо выбранных из Hal, ОН, О-A, Het2 и/или А; Het-диил означает ненасыщенный, насыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 2 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством О-А и/или А; А означает неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, в котором одна или две несмежных СН2 группы могут быть заменены посредством О; Het1 означает морфолинил; Het2 означает морфолинил; Hal означает F, Cl, Br, I; n означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6; р означает 0, 1 или 2.

Макроциклические ингибиторы киназы lrrk2 // 2622104

Изобретение относится к соединениям Формулы I, которые обладают свойствами ингибиторов киназы LRRK2 .В Формуле I A1 и А2 выбирают из С и N; где когда A1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где когда А2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой N; R1 выбирают из -Н, -галогена, -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -(С=O)-R4 и -CN; где каждый из указанных C1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным -ОН; R2 выбирают из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанных C1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным -ОН, -O-C1-6алкилом или -NR13R14; R3 выбирают из -Н и -C1-6алкила; R4 представляет собой -NR17R18; R5 и R7, каждый, независимо выбирают из -Н и -C1-6алкила; где каждый из указанных C1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным -NR23R24; R6 выбирают из -SO2-C1-6алкила, -(С=O)-O-C1-6алкила, -(С=O)-C1-6алкила, -(С=O)-С2-6алкенила, -C1-6алкил-(С=O)-NR31R32, -SO2-C3-5циклоалкила, -(С=O)-С3-5циклоалкила, -(С=O)-NR31R32, -(С=O)-Het5, -(С=O)-Ar6, где каждый из указанных C1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -OC1-6алкила, -Het5, -NR25R26; R13, R14, R17, R18, R23, R24, R25, R26, R31 и R32, каждый, независимо выбирают из -Н и -C1-6алкила; X1 выбирают из -O-C1-6алкила-, -S-C1-6алкила-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(С=O)-C1-6алкила, -(С=O)-NR3-С1-6алкила-, -NR3-C1-6алкила-, -C1-6алкил-NR3-C1-6алкила-; где каждый из указанных C1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным -C1-6алкилом; Х2 выбирают из -O-C1-6алкила-, -NR2-С1-6алкила-; В выбирают из -(C=O)-NR5-, -NR5-(С=O)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6-, -NR5-(С=O)-О-; Ar6 представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N; Het5 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, имеющий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О и N, где каждый гетероцикл является необязательно и независимо замещенным -C1-6алкилом; каждый из указанных -C1-6алкилов является необязательно замещенным галогеном; каждый Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 выбирают из С.

Способ получения 1,9-дифенил-3,7-диазатрицикло[5.3.1.13,9]додекан-10-она // 2593144

Изобретение относится к области органической химии и представляет собой способ получения 1,9-дифенил-3,7-диазатрицикло[5.3.1.13,9]додекан-10-она, включающий конденсацию 1,3-дифенилпропан-2-она с 1,3,7,9,13,15,19,21-октаазапентацикло[19.3.1.13,719,13115,19]октакозаном либо с 1,3,7,9-тетраазатрицикло[5.5.1.13,9]тетрадеканом при нагревании в спирте в присутствии ледяной уксусной кислоты.

Способы и композиции для получения норибогаина из воакангина // 2592698

Изобретение относится к способу получения норибогаина. Способ включает: a) преобразование воакангина в сложный эфир 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты, где индольный азот необязательно защищен аминозащитной группой; b) необязательное выделение сложного эфира 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты и/или его аминозащищенного производного; c) преобразование сложного эфира 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты и/или его аминозащищенного производного, полученных на стадии а) или b), в норибогаин; и d) выделение полученного норибогаина.

Макроциклические ингибиторы интегразы // 2567385

Изобретение относится к макроциклическому соединению общей формулы I, к его стереохимически изомерной форме и к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой F; R2 представляет собой Н, F или Cl; R3 представляет собой C1-4алкил или циклопропил; R4 представляет собой метил; J представляет собой ---N(R5)-SO2-, ---С(=O)-N(R5)-, ---N(R5)-, где пунктирная линия означает точку присоединения к пиридазиноновому кольцу; К представляет собой -(CHR6)P, или *-(СН2)q-CH=CH-CH2-, где * означает точку присоединения к группе J; L представляет собой -O-, -O-СН2-* или -N(R5)-С(=O)-*, где * означает точку присоединения к фенильному кольцу; и R5 представляет собой водород, C1-4алкил или C3-5циклоалкил; каждый R6 независимо представляет собой водород или C1-3алкил; p равно 3, 4, 5 или 6; q равно 2 или 3.

Производные 5,7-диметил-1,3-диазаадамантан-6-она, содержащие монотерпеновый остаток, новые анальгезирующие средства // 2564446

Изобретение относится к производным 5,7-диметил-1,3-диазаадамантан-6-она, содержащим монотерпеновый остаток, общей формулы 1, которые обладают анальгезирующим действием.