Пероральные фармацевтические композиции месалазина

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики, в частности к однодозовому фармацевтическому продукту для перорального введения месалазина, содержащему множество минитаблеток (а) с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих спрессованную матрицу, включающую месалазин, с pH-зависимым энтеросолюбильным покрытием, высвобождающих месалазин при pH 5,5 или выше в дистальной области подвздошной кишки, и множество минитаблеток (б) с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих спрессованную матрицу, включающую месалазин, с внутренним pH-независимым покрытием с пролонгированным высвобождением и внешним pH-зависимым энтеросолюбильным покрытием, высвобождающих месалазин при pH 7 или выше в толстой кишке, где от 10 до 90 мас.% месалазина присутствует в минитаблетках (б), и общее количество месалазина составляет от 0,4 до 6 г. Группа изобретений также относится к способу введения месалазина субъекту путем перорального введения указанного продукта, к способу лечения воспалительного заболевания кишечника, включающему пероральное введение указанного продукта, и к способу получения указанного фармацевтического продукта. Группа изобретений обеспечивает получение фармацевтических продуктов, реализующих отсроченное немедленное высвобождение месалазина в дистальной области подвздошной кишки и пролонгированное высвобождение месалазина в толстой кишке. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 13 ил., 11 пр.

 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] В данной заявке заявлен приоритет на основании предварительной заявки на патент США 62/324,416, поданной 19 апреля 2016 года, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] В данном документе описываются фармацевтические композиции для перорального введения месалазина, а также способы получения таких фармацевтических композиций и терапевтические способы с их применением.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Месалазин (также известный как 5-амино-2-гидроксибензойная кислота, 5-ASA или месаламин) является противовоспалительным лекарственным средством, используемым для лечения воспалительного заболевания кишечника, такого как язвенный колит и болезнь Крона легкой-умеренной степени тяжести. Активность месалазина против этих состояний в основном локальна, и поэтому месалазин обычно вводится лекарственной формой и способом введения, который, например, доставляет месалазин в желаемое место активности, такой как, например, толстая кишка или тонкая кишка. Таким образом, месалазин доступен в различных лекарственных формах, включая пероральные и ректальные композиции и в композициях, имеющих различные механизмы высвобождения, такие как зависящие от времени/ рН-независимые механизмы высвобождения (такие как Pentasa®) и рН-зависимые механизмы высвобождения (такие как Asacol® или Delzicol®). В настоящее время доступны пероральные дозированные формы месалазина, включающие отдельные таблетки, шарики и капсулы.

[0004] Однако, остается потребность в фармацевтических композициях для перорального введения месалазина с различными профилями высвобождения, поскольку, пациенты, страдающие воспалительным заболеванием кишечника, проявляют симптомы желудочно-кишечного тракта, которые различаются по локализации и тяжести.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] В одном из аспектов, в данном документе предлагается однодозовый фармацевтический продукт для перорального введения месалазина субъекту, содержащий (а) множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих спрессованную матрицу, включающую месалазин, с нанесенным рН-зависимым кишечным покрытием, где минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением селективно высвобождают месалазин в дистальной области подвздошной кишки; и (б) множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих спрессованную матрицу, включающую месалазин, с нанесенным внутренним рН-независимым покрытием с пролонгированным высвобождением и внешним рН-зависимым кишечным покрытием, где минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением селективно высвобождают месалазин в толстой кишке; где относительные количества (а) и (б) в однодозовом фармацевтическом продукте являются такими, что от 10 до 90% мас./мас. месалазина, находящегося в однодозовом фармацевтическом продукте, присутствует в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (б), и

[0006] общее количество месалазина в однодозовом фармацевтическом продукте составляет от около 0,4 до около 6 г.

[0007] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением высвобождают месалазин при рН около 5,5 или выше. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 6,8 на протяжении 2 часов, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением, по сути, не показывают высвобождения месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и, по сути, высвобождают весь месалазин на протяжении 120 минут при рН 6,8. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 6,8 на протяжении 2 часов, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением, по сути, не показывают высвобождения месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и, по сути, высвобождают весь месалазин на протяжении 90 минут при рН 6,8.

[0008] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением высвобождают месалазин при рН около 5,5 или выше. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7,0, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением, по сути, не показывают высвобождения месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и, по сути, высвобождают весь месалазин на протяжении 120 минут при рН 7,0. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7,0, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением, по сути, не показывают высвобождения месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и, по сути, высвобождают весь месалазин на протяжении 90 минут при рН 7,0.

[0009] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением (а) высвобождают, по меньшей мере, 50% мас./мас. от общего количества месалазина в дистальной области подвздошной кишки. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением (а) высвобождают, по меньшей мере, 70% мас./мас. от общего количества месалазина в дистальной области подвздошной кишки. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением (а) высвобождают, по меньшей мере, 30% мас./мас. от общего количества месалазина в дистальной области подвздошной кишки.

[0010] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением высвобождают месалазин при рН около 7 или выше. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7,0 на протяжении 12 часов, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением, по сути, не показывают высвобождения месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и показывают длительное высвобождение месалазина, по меньшей мере, более 4 часов при рН 7,0. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7,0 на протяжении 12 часов, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением, по сути, не показывают высвобождения месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и показывают длительное высвобождение месалазина, по меньшей мере, более 6 часов при рН 7,0. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7,0 на протяжении 12 часов, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением, по сути, не показывают высвобождения месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и показывают длительное высвобождение месалазина, по меньшей мере, более 8 часов при рН 7,0. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7,0 на протяжении 12 часов, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением, по сути, не показывают высвобождения месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и показывают длительное высвобождение месалазина, по меньшей мере, более 12 часов при рН 7,0.

[0011] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением (б) высвобождают, по меньшей мере, 50% мас./мас. от общего количества месалазина в толстой кишке. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением (б) высвобождают, по меньшей мере, 70% мас./мас. от общего количества месалазина в толстой кишке.

[0012] В некоторых вариантах реализации изобретения, относительные количества (а) и (б) в однодозовом фармацевтическом продукте являются такими, что, по меньшей мере, 50% мас./мас. месалазина, находящегося в однодозовом фармацевтическом продукте, присутствует в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, относительные количества (а) и (б) в однодозовом фармацевтическом продукте являются такими, что, по меньшей мере, 60% мас./мас. месалазина, находящегося в однодозовом фармацевтическом продукте, присутствует в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, относительные количества (а) и (б) в однодозовом фармацевтическом продукте являются такими, что, по меньшей мере, 65% мас./мас. месалазина, находящегося в однодозовом фармацевтическом продукте, присутствует в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, относительные количества (а) и (б) в однодозовом фармацевтическом продукте являются такими, что, по меньшей мере, 70% мас./мас. месалазина, находящегося в однодозовом фармацевтическом продукте, присутствует в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, относительные количества (а) и (б) в однодозовом фармацевтическом продукте являются такими, что, по меньшей мере, 75% мас./мас. месалазина, находящегося в однодозовом фармацевтическом продукте, присутствует в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, относительные количества (а) и (б) в однодозовом фармацевтическом продукте являются такими, что, по меньшей мере, 80% мас./мас. месалазина, находящегося в однодозовом фармацевтическом продукте, присутствует в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, относительные количества (а) и (б) в однодозовом фармацевтическом продукте являются такими, что, по меньшей мере, 85% мас./мас. месалазина, находящегося в однодозовом фармацевтическом продукте, присутствует в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, относительные количества (а) и (б) в однодозовом фармацевтическом продукте являются такими, что, по меньшей мере, 90% мас./мас. месалазина, находящегося однодозовом фармацевтическом продукте, присутствует в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (б).

[0013] В некоторых вариантах реализации изобретения, общее количество месалазина в однодозовом фармацевтическом продукте составляет от около 0,4 г до около 6 г. В некоторых вариантах реализации изобретения, общее количество месалазина в однодозовом фармацевтическом продукте составляет около 2 г или около 4 г.

[0014] В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (а) и спрессованная матрица (б) содержат, по меньшей мере, 85% мас./мас. месалазина. В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (а) и спрессованная матрица (б) содержат, по меньшей мере, 90% мас./мас. месалазина.

[0015] В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (а) и спрессованная матрица (б) содержат микронизированный месалазин. В некоторых вариантах реализации изобретения, микронизированный месалазин имеет такое распределение частиц по размерам, что 90^ый процентиль, D(v, 0,9), составляет не больше, чем 30 мкм. В некоторых вариантах реализации изобретения, микронизированный месалазин имеет такое распределение частиц по размерам, что обычное значение D(v, 0,9) составляет около 16-17 мкм.

[0016] В некоторых вариантах реализации изобретения, месалазин имеет такое распределение частиц по размерам, что 90^ый процентиль составляет не больше, чем 100 мкм. В некоторых вариантах реализации изобретения, месалазин имеет такое распределение частиц по размерам, что обычное значение D(v, 0,9) составляет около 40-50 мкм.

[0017] В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (а) и спрессованная матрица (б) содержат месалазин и фармацевтически приемлемое связующее. В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (а) и спрессованная матрица (б) содержат месалазин и повидон. В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (а) и спрессованная матрица (б) содержат месалазин, фармацевтически приемлемое связующее, фармацевтически приемлемый наполнитель и фармацевтически приемлемый смазывающий агент. В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (а) и спрессованная матрица (б) содержат месалазин, повидон, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-зависимое энтеросолюбильное покрытие (а) содержит один или несколько полимеров, выбираемых из группы, состоящей из поли[метакриловая кислота-со-этилакрилата (1:1)] (сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1)), ацетата сукцината гипромеллозы и фталата гипромеллозы. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-зависимое энтеросолюбильное покрытие (б) содержит один или несколько полимеров, выбираемых из группы, состоящей из поли(метилакрилат-со-метилметакрилат-со-метакриловая кислота) [7:3:1], сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:2) и ацетата сукцината гипромеллозы. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением (б) содержит рН-независимый полимер с пролонгированным высвобождением и порообразующий агент. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением (б) содержит этилцеллюлозу и порообразующий агент. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением (б) содержит этилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки (а) и/или минитаблетки (б) дополнительно содержат внешнее защитное покрытие на рН-зависимом энтеросолюбильном покрытии.

[0018] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки (а) и минитаблетки (б) имеют диаметр 1-4 мм. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки (а) и минитаблетки (б) имеют длину 1-4 мм.

[0019] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки (а) и минитаблетки (б) находятся в саше, капсуле или бутылочке.

[0020] В другом аспекте изобретения, в данном документе предлагаются способы введения месалазина субъекту, нуждающемуся в этом, или лечения воспалительного заболевания кишечника, такого как язвенный колит и болезнь Крона легкой-умеренной степени тяжести, включающие пероральное введения субъекту однодозового фармацевтического продукта, как описано в данном документе.

[0021] В другом аспекте изобретения, в данном документе предлагаются применения месалазина при получении медикамента для перорального введения месалазина субъекту, нуждающемуся в этом, или для лечения воспалительного заболевания кишечника, такого как язвенный колит и болезнь Крона легкой-умеренной степени тяжести, где медикамент содержит однодозовый фармацевтический продукт, как описано в данном документе.

[0022] В другом аспекте изобретения, в данном документе предлагаются однодозовый фармацевтический продукт, как описано в данном документе, для перорального введения месалазина субъекту, нуждающемуся в этом, или для лечения воспалительного заболевания кишечника, такого как язвенный колит и болезнь Крона легкой-умеренной степени тяжести.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0023] На ФИГ. 1 показана общая блок-схема, иллюстрирующая производственный процесс изготовления однодозового фармацевтического продукта, как описано в данном документе.

[0024] На ФИГ. 2 показана блок-схема, иллюстрирующая производственный процесс изготовления композиции однодозового фармацевтического продукта, как описано в данном документе.

[0025] На ФИГ. 3 показан график профиля растворения минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих месалазин, как описано в данном документе.

[0026] На ФИГ. 4 показан график профиля растворения минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих месалазин, как описано в данном документе.

[0027] На ФИГ. 5 показан график профиля растворения минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих месалазин, как описано в данном документе.

[0028] На ФИГ. 6 показан график профиля растворения минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих месалазин, как описано в данном документе.

[0029] На ФИГ. 7 показан график профиля растворения минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих месалазин, как описано в данном документе.

[0030] На ФИГ. 8 показан график профиля растворения минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих месалазин, как описано в данном документе.

[0031] На ФИГ. 9 показан график профиля растворения минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих месалазин, как описано в данном документе.

[0032] На ФИГ. 10 показан график профиля растворения комбинированного продукта, содержащего минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением и минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих месалазин, как описано в данном документе.

[0033] На ФИГ. 11 показан график профиля растворения комбинированного продукта, содержащего минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением и минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих месалазин, как описано в данном документе.

[0034] На ФИГ. 12 показан график профиля растворения комбинированного продукта, содержащего минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением и минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих месалазин, как описано в данном документе.

[0035] На ФИГ. 13 показан график профиля растворения комбинированного продукта, содержащего минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением и минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих месалазин, как описано в данном документе.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0036] В данном документе описываются фармацевтические композиции для перорального введения месалазина, способы получения таких фармацевтических композиций и терапевтические способы для их применения. В соответствии с некоторыми вариантами реализации изобретения, композиции высвобождают месалазин в нижней части гастроинтестинального тракта, такой как дистальная область подвздошной кишки и/или толстая кишка, на протяжении периода времени достаточного для достижения терапевтического эффекта. В соответствии с некоторыми вариантами реализации изобретения, предлагаются композиции, содержащие (а) множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих месалазин, которые селективно высвобождают месалазин в дистальной области подвздошной кишки и (б) множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащие месалазин, которые селективно высвобождают месалазин в толстой кишке. В некоторых вариантах реализации изобретения, предлагаются композиции в форме однодозовых фармацевтических продуктов, содержащие (а) множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих месалазин, которые селективно высвобождают месалазин в дистальной области подвздошной кишки и (б) множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих месалазин, которые селективно высвобождают месалазин в толстой кишке.

Определения

[0037] Технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют значения, обычно используемые средним специалистом в области фармацевтических композиций, к которым относится настоящее описание, если не указано иное. В данном документе делается ссылка на различные методологии, известные специалистам в данной области техники. Подходящие материалы и/или способы, известные специалистам в данной области, могут быть использованы при осуществлении настоящего изобретения. Однако, описаны конкретные материалы и способы. Материалы, реагенты и тому подобное, на которые делается ссылка в следующем описании и примерах, можно получить из коммерческих источников, если не указано иное.

[0038] Используемые в данном документе единственные формы обозначают как единственное, так и множественное число, если явно не указано только единственное.

[0039] Используемый в данном документе термин «около» означает, что число или интервал не ограничены точным числом или интервалом, но охватывают значения вокруг указанного числа или интервала, как будет понятно специалистам в данной области техники в зависимости от контекста, в котором число или интервал используется. Если иное не вытекает из контекста или конвенции в данной области техники, «около» означает до плюс или минус 10% конкретного значения.

[0040] Используемый в данном документе термин, «субъект» обозначает любого млекопитающего, включая людей. Например, субъект может страдать или иметь риск развития состояния, которое может быть диагностировано, вылечено или предотвращено месалазином, или может принимать месалазин для других целей..

[0041] Термины «введение» или «назначение», используемые в данном документе, касаются (1) предоставление, введение, дозирование и/или назначение, например, или медицинским работником, или его уполномоченным агентом, или под его предписанию, и (2) введение, прием или употребление, например, медицинским работником или субъектом.

[0042] Термины «лечение» или «терапия», используемые в данном документе, включают облегчение, ослабление или улучшение заболевания или состояния или одного или нескольких симптомов, независимо от того, считается ли заболевание или состояние «излеченным» или «исцеленным» и независимо от того, установлены ли все симптомы. Термин также включает уменьшение или предотвращение прогрессирования заболевания или состояния или одного или нескольких симптомов, препятствующих или предупреждающих основополагающий механизм заболевания или состояния или одного или нескольких симптомов, и достижение любого терапевтического и/или профилактического эффекта.

[0043] Используемая в данном документе фраза «терапевтически эффективное количество» относится к дозе, которая обеспечивает конкретный фармакологический эффект, в которой лекарственное средство вводится субъекту, нуждающемуся в таком лечении. Подчеркивается, что терапевтически эффективное количество не всегда будет эффективным при лечении описанных в данном документе состояний, даже если такая доза считается терапевтически эффективным количеством специалистами в данной области. Только для удобства, иллюстративные дозы и терапевтически эффективные количества приведены ниже со ссылкой на взрослых людей. Специалисты в данной области могут корректировать такие количества в соответствии со стандартными методами, если это необходимо для лечения конкретного субъекта и/или состояния/заболевания.

[0044] Используемая в данном документе, композиция, которая «селективно высвобождает» активный агент (например, месалазин) в определенной области пищеварительного тракта (например, дистальная область подвздошной кишки или толстая кишка) касается композиции, которая, после перорального введения, высвобождает большую часть ее активного агента в этой области, например, не высвобождая более, чем 25%, мас./мас., более, чем 30% мас./мас., более, чем около 40% мас./мас., или более, чем около 50% мас./мас. от общего количества активного агента пока композиция не достигнет определенной области пищеварительного тракта, и/или высвобождает более, чем около 50% мас./мас., более, чем около 60% мас./мас., более, чем около 70% мас./мас. или более, чем около 75% мас./мас. от общего количества активного агента в композиции в этой области пищеварительного тракта. Композиция, которая «селективно высвобождает» активный агент в определенной области пищеварительного тракта может проявлять высвобождение активного агента выше (ранее) в пищеварительном тракте, ниже (позже) в пищеварительном тракте или и то, и другое.

[0045] Используемый в данном документе термин «месалазин» включает месалазин (также известный как «месаламин») и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Напротив, термины «5-аминосалициловая кислота» и «5-ASA» используются специально для обозначения месалазина в отличие от его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.

[0046] Используемый в данном документе термин «минитаблетки» относится к твердой форме, полученной прессованием активного ингредиента (например, месалазина) с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами (включая, но не ограничиваясь ими, наполнители, связующие, смазывающие агенты и т.п.), как правило, с использованием (например, роторного таблет-пресса), который дает гладкие таблетки однородной формы и размера. Минитаблетки обычно имеют размер от около 1 мм до около 3 мм в диаметре и необязательно могут иметь одно или несколько фармацевтически приемлемых покрытий.

Месалазин

[0047] Как отмечено выше, описанные в данном документе композиции содержат месалазин (или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир). Месалазин также известен как 5-аминосалициловая кислота, 2-гидрокси-5-аминобензойная кислота, 3-карбокси-4-гидроксианилин, месаламин и 5-амино-2-гидроксибензойная кислота и имеет молекулярную формулу C₇H₇NO₃ и молекулярную массу 153,14. Он зарегистрирован под регистрационным номером CAS 89-57-6 и Einecs 201-919-1.

[0048] Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли присоединения кислот, такие как гидрохлоридные соли. Можно использовать любую фармацевтически приемлемую соль, такую как соли натрия и кальция. Другие неограничивающие примеры солей включают соли, образованные с карбоксильной группой, солями щелочных металлов и солями щелочноземельных металлов. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров включают линейные или разветвленные C₁-C₁₈ алкиловые сложные эфиры, включая метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, амил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, лаурил, миристил, цетил и стеарил, и тому подобное; неразветвленные или разветвленные С₂-С₁₈ алкениловые сложные эфиры, включая винил, аллил, ундеценил, олеил, линоленил и тому подобное; С₃-С₈-циклоалкиловые сложные эфиры, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил и тому подобное; ариловые сложные эфиры, включая фенил, толуоил, ксилил, нафтил и тому подобное; алициклические сложные эфиры, включая ментил и тому подобное; или аралкиловые сложные эфиры, включая бензил, фенетил и тому подобное.

[0049] Композиции и однодозовые фармацевтические продукты, описанные в данном документе, могут включать терапевтически эффективное количество месалазина. Терапевтически эффективное количество может зависеть от субъекта, подлежащего лечению, состояния, подлежащего лечению, желаемого эффекта и предполагаемой продолжительности терапевтического эффекта композиций и продуктов. Терапевтически эффективное количество перорально вводимого месалазина для лечения воспалительного заболевания кишечника обычно составляет от около 2 до около 6 г/день для взрослого человека, необязательно вводимого с разделением на две-четыре дозы (например, около 4 г за один раз в день, около 2 г два раза в день, около 1 г четыре раза в день, и т.п.). Например, терапевтические дозы месалазина для пациентов с активным язвенным колитом любой степени заболевания, за исключением проктита, обычно составляет от около 2 до около 5 г в день, в том числе от около 2,4 до около 4,8 г/день с или без сопутствующей ректальной терапии. Таким образом, однодозовый фармацевтический продукт, как описано в данном документе, может содержать от около 0,4 г до около 6 г месалазина на единичную дозу, включая около 0,4 г, 0,5 г, около 1 г, около 1,2 г, около 2 г, около 2,4 г, около 3 г, около 3,6 г, около 4 г, около 4.8 г, около 5 г или около 6 г, например, 0,5 г, 1 г, 2 г, 3 г, 4 г, 5 г или 6 г, и количества между любыми из этих значений.

Композиции

[0050] Как отмечено выше, в соответствии с некоторыми вариантами реализации изобретения, предлагаются композиции содержащие (а) множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих месалазин, которые селективно высвобождают месалазин в дистальной области подвздошной кишки и (б) множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих месалазин, которые селективно высвобождают месалазин в толстой кишке. Минитаблетки, описанные в данном документе, представляют собой спрессованные таблетки, снабженные одним или несколькими покрытиями для достижения желаемого профиля высвобождения лекарственного средства.

Минитаблетки: Матрицы минитаблеток

[0051] Спрессованные минитаблетки композиций, описанные в данном документе, могут иметь любую форму, такую как сферическая, по сути, сферическая, круглая, по сути, круглая, овальная, продолговатая, многоугольная и т.д. Спрессованные минитаблетки могут иметь самый длинный диаметр в любом направлении от около 1 мм до около 4 мм, в том числе около 2 мм, например, иметь самый длинный диаметр 1 мм, 2 мм, 3 мм или 4 мм. В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованные минитаблетки имеют самый длинный диаметр около 1 мм, около 2 мм, около 3 мм или около 4 мм, включая самый длинный диаметр 1 мм, 2 мм, 3 мм или 4 мм в любом направлении.

[0052] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки включают спрессованную матрицу (как правило, исключая любое покрытие), содержащую месалазин и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как наполнители, связующие, смазывающие агентыи тому подобное, как более подробно описано ниже.

[0053] В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица содержит микронизированный месалазин. В некоторых вариантах реализации изобретения, микронизированный месалазин имеет такое распределение частиц по размерам, что 90^ый процентиль составляет не больше, чем 30 мкм (например, D(v, 0,9) составляет 30 мкм). В некоторых вариантах изобретения, микронизированный месалазин имеет такое распределение частиц по размерам, что обычное значение D(v, 0,9) составляет около 16-17 мкм.

[0054] В других вариантах реализации изобретения, матрица содержит месалазин, имеющий D(v, 0,9) не более, чем 100 мкм, например, месалазин, имеет обычное значение D(v, 0,9) около 40 - 50 мкм.

[0055] Матрица без покрытия минитаблеток может содержать, по меньшей мере, 85% мас./мас. месалазина или более, например, по меньшей мере, 85% мас./мас., по меньшей мере, 86% мас./мас., по меньшей мере, 87% мас./мас., по меньшей мере, 88% мас./мас., по меньшей мере., 89% мас/мас., по меньшей мере., 90% мас./мас., по меньшей мере, 91% мас./мас., по меньшей мере, 92% мас./мас., по меньшей мере, 93% мас./мас., по меньшей мере, 94% мас./мас., по меньшей мере, 95% мас./мас., по меньшей мере, 96% мас./мас., по меньшей мере, 97% мас./мас., по меньшей мере, 98% мас./мас. или по меньшей мере 99% мас./мас. месалазина, например, около 85-98% мас./мас., около 86-98% мас./мас., около 87-98% мас./мас., около 88-98% мас./мас., около 89-98% мас./мас. или около 90-98% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки без покрытия содержат около 88-98% мас./мас. месалазина, включая около 88% мас./мас., 89% мас./мас. или 90% мас./мас. месалазина.

[0056] Матрица минитаблеток может содержать один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, достаточных для достижения предполагаемого эффекта эксципиента(ов). Подходящее количество данного фармацевтически приемлемого эксципиента может быть определено специалистом в данной области.

[0057] Как отмечалось выше, матрица минитаблеток может содержать один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как наполнители, связующие, смазывающие агенты и тому подобное.

[0058] Неограничивающие примеры наполнителей включают один или несколько из сахарозы, глюкозы, лактозы, маннита, ксилита, декстрозы, микрокристаллической целлюлозы, предварительно обработанной микрокристаллической целлюлозы (такой как Avicel® CL-611, Avicel® RC-581, Avicel® RC-591, Avicel® CE, Avicel® DG, Avicel® HFE, Avicel® PH-102, Avicel® HFE-102, Avicel® PH-200 и Avicel® PH-302), сахара (такого как сахароза, глюкоза, амилоза, мальтодекстрин, декстроза и тому подобное), мальтозы, сорбита, фосфата кальция, сульфата кальция, алюмосиликата магния и тому подобное. В некоторых вариантах реализации изобретения, фармацевтически приемлемый наполнитель включает микрокристаллическую целлюлозу.

[0059] Неограничивающие примеры подходящих связующих включают одно или несколько из целлюлоз, таких как модифицированные целлюлозы (такие как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ, гипромеллоза), гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза и этилцеллюлоза) целлюлозной камеди, ксантановой смолы, каррагенана, хитозана, пектиновой кислоты, альгината натрия, крахмалов, таких как кукурузный или картофельный крахмал, частично предварительно желатинизированных крахмалов (таких как Starch 1500®), поливинилацетата (Kollicoat® SR), привитого сополимера поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (Kollicoat® IR), сополимера винилпирролидон-винилацетат (коповидон), полимеров акриловой кислоты (Carbopol®), полоксамеров, поликарбофила, полиэтиленоксида, полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона (поливинилпирролидон, ПВП) и тому подобное. В некоторых вариантах реализации изобретения, фармацевтически приемлемое связующее содержит повидон.

[0060] Неограничивающие примеры смазывающих агентов включают один или несколько из стеарата кальция, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата, стеарата магния, стеарилфумарата натрия, порошка талька, коллоидного диоксида кремния. В некоторых вариантах реализации изобретения, фармацевтически приемлемый смазывающий агент содержит стеарат магния.

[0061] Неограничивающие примеры дезинтегрантов включают один или несколько из крахмалов, таких как кукурузный или картофельный крахмал, модифицированных крахмалов (таких как крахмалгликолят натрия) и частично предварительно желатинизированных крахмалов (таких как Крахмал 1500); сшитого поливинилпирролидона (кросповидон)), сшитой натрий карбоксиметилцеллюлозы (натрий кроскармеллоза), ионообменных смол (такие как Полакрилин калий, Полакрилекс), Неусилины и низкозамещенных гидроксипропилцеллюлоз.

[0062] В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением такая же, как и матрица минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, например, минитаблетки без покрытия являются одинаковыми. В других вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением отличается от матрицы минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, например, минитаблетки без покрытия являются различными.

[0063] В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением включает месалазин и одно или несколько из фармацевтически приемлемых связующих, фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых смазывающих агентов. В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением включает месалазин и повидон. В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением включает месалазин, повидон, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния.

[0064] В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением включает месалазин и одно или несколько из фармацевтически приемлемых связующих, фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых смазывающих агентов. В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением включает месалазин и повидон. В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением включает месалазин, повидон, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния.

Минитаблетки: Минитаблетки с покрытиями

[0065] Как отмечено выше, в соответствии с некоторыми вариантами реализации изобретения, композиции, описанные в данном документе, могут содержать множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих месалазин, которые селективно высвобождают месалазин в дистальной области подвздошной кишки. В некоторых вариантах реализации изобретения, отсроченное-немедленное высвобождение достигается путем получения минитаблеток, как описано в данном документе, с покрытием в отсроченным высвобождением, которое задерживает высвобождение месалазина из минитаблеток, по сути, до тех пор, пока минитаблетки не попадут в дистальную область подвздошной кишки, обеспечивая селективное высвобождение в дистальной области подвздошной кишки. В некоторых вариантах реализации изобретения, покрытие с отсроченным высвобождением представляет собой рН-зависимое энтеросолюбильное покрытие, которое обеспечивает высвобождение месалазина при рН выше, чем или эквивалентном около 5,5.

[0066] Как также отмечено выше, в соответствии с некоторыми вариантами реализации изобретения, композиции, описанные в данном документе, могут содержать множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих месалазин, которые селективно высвобождают месалазин в толстой кишке. В некоторых вариантах реализации изобретения, отсроченное-длительное высвобождение достигается путем получения минитаблеток, как описано в данном документе, с внутренним покрытием с пролонгированным высвобождением и внешним покрытием с отсроченным высвобождением, которое задерживает высвобождение месалазина из минитаблеток, по сути, до тех пор, пока минитаблетки не попадут в толстую кишку, обеспечивая селективное высвобождение в толстой кишке. В некоторых вариантах реализации изобретения, внутреннее покрытие с пролонгированным высвобождением представляет собой рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением и внешнее покрытие с отсроченным высвобождением представляет собой рН-зависимое энтеросолюбильное покрытие, которое обеспечивает высвобождение месалазина при рН выше чем или эквивалентном около 7.

рН-Зависимые энтересолюбильные покрытия

[0067] Как отмечено выше, в некоторых вариантах реализации изобретения, композиции содержат минитаблетки с нанесенным покрытием с отсроченным высвобождением. В некоторых вариантах реализации изобретения, покрытие с отсроченным высвобождением представляет собой рН-зависимое энтеросолюбильное покрытие. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением снабжены рН-зависимым кишечным покрытием, которое обеспечивает высвобождение месалазина при рН около 5,5 или выше. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением снабжены рН-зависимым кишечным покрытием, которое обеспечивает высвобождение месалазина при рН около 7 или выше.

[0068] рН-зависимые энтеросолюбильные покрытия, которые обеспечивают высвобождение при определенных значениях рН известны в данной области техники и обычно включают полимеры растворимые в водной среде желудочно-кишечного тракта и которые являются рН-зависимыми (обычно упоминаются как «кишечные полимеры»). Обычные полимеры, используемые с этой целью, включают сополимеры метакриловой кислоты, полисорбатные полимеры, ацетат фталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталат, тримеллитат ацетат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза и шеллак. Коммерчески доступные кишечные полимеры включают те полимеры, которые продаются Evonik Industries под торговой маркой Eudragit®, включая Eudragit® L (сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1), и Eudragit® S (сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2). Например, Eudragit® L 30 D-55 (дисперсия сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата 1:1 dispersion) и Eudragit® L-100-5 5 (сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 1:1) растворяются при рН выше 5,5, Eudragit® L 100 (сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1) и Eudragit® L 12,5 (раствор сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1) растворяется при рН выше 6,0, и Eudragit® S 100 (сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2), Eudragit® S 12,5 (дисперсия сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2) и Eudragit® FS 30D (дисперсия поли(метилакрилат-со-метилметакрилат-со-метакриловая кислота) 7:3:1) растворяется при рН выше 7,0. Другой коммерчески доступный кишечный полимер продается ShinEtsu под названием AQOAT® (ацетат сукцинат гипромеллозы).

[0069] рН-зависимые энтеросолюбильные покрытия могут включать один кишечный полимер или смесь кишечных полимеров. Относительные количества кишечных полимеров в покрытии с отсроченным высвобождением и толщиной, с которой покрытие наносят на минитаблетки, могут быть независимо выбраны для достижения высвобождения при предполагаемом рН, например, в предполагаемом месте желудочно-кишечного тракта. Например, полимер(ы) можно выбрать и объединить в относительных количествах и нанести с толщиной для достижения растворения при целевом рН, например, при рН около 5,5 или рН около 7 или выше.

[0070] В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-зависимое энтеросолюбильное покрытие минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением содержит один или несколько сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) (например, Eudragit® L 30D-55), ацетата сукцината гипромеллозы и фталата гипромеллозы. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-зависимое энтеросолюбильное покрытие минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением содержит один или несколько поли(метилакрилат-со-метилметакрилат-со-метакриловая кислота) [7:3:1] и ацетат сукцинат гипромеллозы. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-зависимое энтеросолюбильное покрытие минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением содержит сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2 (например, Eudragit® S 100). В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-зависимое энтеросолюбильное покрытие минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением содержит поли(метилакрилат-со-метилметакрилат-со-метакриловая кислота) [7:3:1] и триэтилцитрат (например, PlasACRYL™ Т20). В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-зависимое энтеросолюбильное покрытие минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением содержит сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2 (например, Eudragit® S 100) и триэтилцитрат (например, PlasACRYL™ Т20).

рН-Независимые покрытия с пролонгированным высвобождением

[0071] Как отмечено выше, в некоторых вариантах реализации изобретения, композиции содержат минитаблетки снабженные покрытием с пролонгированным высвобождением. В некоторых вариантах реализации изобретения, покрытие с пролонгированным высвобождением представляет собой рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением.

[0072] рН-независимые покрытия с пролонгированным высвобождением известны в данной области техники и могут содержать полимер с пролонгированным высвобождением и порообразующий агент.

[0073] Полимеры с пролонгированным высвобождением подходящие для этой цели известны в данной области техники и включают гидрофобные полимеры с профилями растворимости, которые, по сути, однородные в диапазоне рН от 1 до 9. Порообразующие агенты, подходящие для этой цели, известны в данной области техники, и включают агенты, которые растворяются в водной среде, оставляя поры в покрытии, тем самым позволяя высвобождение активного агента через поры.

[0074] Типичными полимерами с пролонгированным высвобождением используемыми для этой цели, включают гидрофобные полимеры, такие как простые эфиры целлюлозы. Неограничивающие примеры подходящих простых эфиров целлюлозы включают этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы и тому подобное; поливиниловые сложные эфиры, такие как поливинилацетат, сложные эфиры полиакриловой кислоты, метакриловые и акрилатные полимеры (рН-независимые типы); высокомолекулярные поливиниловые спирты и воски, такие как жирные кислоты и глицериды, нейтральные полиэфиры метакриловой кислоты, сополимеры поливинилового спирта и малеинового ангидрида и тому подобное; этилакрилат-метилметакрилатные сополимеры; аминоалкилметакрилатные сополимеры; и их смеси. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением включает этилцеллюлозу.

[0075] Типичные порообразующие агенты, используемые для этой цели, включают коповидон; водорастворимые полимеры, такие как поливинилпирролидон (ПВП); водорастворимые материалы на основе производных целлюлозы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (также называемая гипромеллозой); неорганические соли; сахара; гидроксилированные соединения, включая поливиниловые спирты и гликоли, такие как полиэтиленгликоль и пропиленгликоль; рН-зависимые порообразователи, такие как сополимеры метакриловой кислоты, такие как Eudragit® L (сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1), Eudragit® S (сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2), Eudragit® FS 30D (поли(метилакрилат-со-метилметакрилат-со-метакриловая кислота) 7:3:1), Eudragit® L30D-55 (дисперсия сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата 1:1) и Eudragit® LI00-55 (сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 1:1); альгиновая кислота и соли альгината и тому подобное; дезинтеграторы; и смеси любых двух или нескольких из них. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением включает гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромеллозу) как порообразующий агент.

[0076] Неограничивающие примеры разрыхлителей включают один или несколько крахмалов, таких как кукурузный или картофельный крахмал, модифицированные крахмалы (такие как натрия крахмалгликолят) и частично предварительно желатинизированные крахмалы (такие как Starch 1500); сшитый поливинилпирролидон (кросповидон), сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза (натрий кроскармеллоза), ионообменные смолы (такие как Полакрилин калия, Полакриликс) Неусилины и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза. В некоторых вариантах реализации изобретения, дезинтегранты могут использоваться в качестве порообразующих агентов.

[0077] Альтернативно, рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением может содержать воскообразный материал и гидрофильный полимер. Типичные воскообразные материалы, используемые для этой цели, включают гидрофобные воскообразные материалы, такие как один или несколько из карнаубский воск, белый воск, канделиловый воск, пчелиный воск, цетилэстеровый воск, монтанный воск, микрокристаллический воск, лецитин, гидрогенизированный жир, парафиновый воск, шеллак воск, парафин мягкий, глицерилбегенат, глицерилпальмитатоэстерат, глицерилдиэстеарат, трибегенин, сложные эфиры глицерина, такие как глицерилбегенат и глицерилпальмитостеарат, жирные спирты (в частности, содержащие 12-24 атома углерода, такие как цетиловый спирт, кетостеариловый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, стеариловый спирт, пальмитиловый спирт и т.д.), жирные кислоты (в частности, содержащие 12-24 атома углерода, такие как лауриновая кислота, миристиновая кислота, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота и т.д.), касторовый воск (то есть, гидрированное касторовое масло) С_16-30 триглицериды жирных кислот, глицерид стеарилполиоксила-32, глицерид бехеноилполиоксила-8, глицериды лауроилполиоксила и глицериды полиоксилата. Например, воскообразный материал может содержать один или несколько из белый воск, глицерилбехенат, глицерилпальмитостерарат и жирные спирты, такие как цетиловый спирт, цетостеариловый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, стеариловый спирт и пальмитиловый спирт.

[0078] Типичные гидрофильные полимеры, используемые для этой цели, включают один или несколько из поливинилового спирта, натрий карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, коповидонкрахмала или его производных, альгината натрия, альгината кальция, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция, полиэтиленгликоля (ПЭГ) с молекулярной массой более 1000 среднечисленной молекулярной массы (например, ПЭГ 3350, ПЭГ 4600, ПЭГ 6000, ПЭГ 8000, ПЭГ 12000 и ПЭГ 20000), полиэтиленоксид и кишечные полимеры.

[0079] В некоторых вариантах реализации изобретения, покрытие с пролонгированным высвобождением содержит этилцеллюлозу и порообразующий агент, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза.

[0080] Относительные количества полимера с пролонгированным высвобождением и порообразующего агента (или воскообразного вещества и гидрофильного полимера) в покрытии с пролонгированным высвобождением и толщина, с которой покрытие наносят на минитаблетки, могут быть независимо выбраны для достижения желаемого профиля длительного высвобождения. Например, увеличение относительного количества порообразующего агента обычно увеличивает скорость высвобождения, а увеличение толщины покрытия на минитаблетках обычно уменьшает скорость высвобождения. Примерные массы покрытий с пролонгированным высвобождением приведены в примерах и включают массу покрытия от около 2% до около 15%. В некоторых вариантах реализации изобретения, покрытие с пролонгированным высвобождением наносят на минитаблетку с массой покрытия от около 3% до около 10%.

[0081] Любое покрытие, как описано в данном документе, также может включать смазывающий агент и/или пластификатор. Типичные смазывающие агенты, используемые для этой цели, включают один или несколько из стеарата кальция, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата, стеарата магния, стеарилфумарата натрия и лаурилсульфата натрия. В некоторых вариантах реализации изобретения покрытие включает смазывающий агент. Типичные пластификаторы, используемые для этой цели, включают один или несколько из глицерина, полиэтиленгликоля, монометилового эфира полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, сорбитола, раствора сорбитана, ацетилтрибутилцитрата, ацетилтриэтилцитрата, касторового масла, диацетилированных моноглицеридов, дибутилсебаката, диэтилфталата, триацетина, трибутилцитрата, триэтилцитрата, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата и стеарилфумарата натрия. В некоторых вариантах реализации изобретения, покрытие включает пластификатор, такой как дибутилсебакат или триэтилцитрат.

[0082] Любое покрытие, как описано в данном документе, также может содержать другие компоненты, такие как антиадгезив, такой как тальк, и/или коллоидный диоксид кремния, стеарат кальция, стеарат магния и комбинации любых двух или нескольких из них. В некоторых вариантах реализации изобретения, покрытие содержит тальк.

[0083] Любое покрытие, как описано в данном документе, также может содержать поверхностно-активное вещество. Типичные поверхностно-активные вещества, используемые для этой цели, включают один или несколько из додецилсульфата натрия, полисорбата 80, полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 65, полисорбата 85, полисорбата 80, полисорбата 21, полисорбата 61, полоксамера 188 и макрогольглицерин рицинолеата.

Таблетки с отсроченным немедленным высвобождением

[0084] Как отмечено выше, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением (ОВ/НВ минитаблетки), описанные в данном документе, содержат спрессованную матрицу, содержащую месалазин, как описано выше, с нанесенным рН-зависимым кишечным покрытием, как описано выше. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением селективно высвобождают месалазин в дистальной области подвздошной кишки. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением высвобождают месалазин при рН около 5,5 или выше. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением селективно высвобождают месалазин в дистальной области подвздошной кишки, и могут продолжать высвобождать месалазин ниже/позже в пищеварительном тракте. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением не высвобождают более, чем 25% мас./мас., более, чем 30% мас./мас., более, чем около 40% мас./мас., или более, чем около 50% мас./мас. от общего количества месалазина до тех пор пока минитаблетки не достигнут дистальной области подвздошной кишки, и/или высвобождают, по меньшей мере, около 50% мас./мас. от общего количества месалазина в дистальной области подвздошной кишки, например, по меньшей мере, 50% мас./мас./, около 50% мас./мас., по меньшей мере, 60% мас./мас./, около 60% мас./мас., по меньшей мере, 70% мас./мас./, около 70% мас./мас., по меньшей мере, 75% мас./мас./, около 75% мас./мас., или выше, в дистальной области подвздошной кишки.

[0085] В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Вращающаяся корзинка при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 6,8 на протяжении 2 часов, минитаблетка с отсроченным немедленным высвобождением, описанная в данном документе, по сути, не показывают высвобождения месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и, по сути, высвобождает весь месалазин на протяжении 120 минут при рН 6,8.

[0086] В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Вращающаяся корзинка при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7,0, минитаблетка с отсроченным немедленным высвобождением, описанная в данном документе, по сути, не показывают высвобождения месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и, по сути, высвобождает весь месалазин на протяжении 120 минут при рН 7,0.

[0087] В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Вращающаяся корзинка при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 6,8 на протяжении 2 часов, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением, описанные в данном документе, по сути, не показывают высвобождения месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и, по сути, высвобождают весь месалазин на протяжении 90 минут при рН 6,8.

[0088] В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Вращающаяся корзинка при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7,0, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением, описанные в данном документе, по сути, не показывают высвобождения месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и, по сути, высвобождают весь месалазин на протяжении 90 минут при рН 7,0.

[0089] Отсроченное-немедленное высвобождение месалазина при рН около 5,5 или выше, достигаемое с помощью минитаблеток ОВ/НВ, обеспечивает целевое высвобождение и селективное высвобождение месалазина в дистальной области подвздошной кишки, тем самым обеспечивая доставку месалазина в дистальную область подвздошной кишки, где он может оказывать терапевтическое действие.

Таблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением

[0090] Как отмечено выше, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением (ОВ/ДВ минитаблетки), описанные в данном документе, содержат спрессованную матрицу, содержащую месалазин, как описано выше, с нанесенным внутренним рН-независимым покрытием с пролонгированным высвобождением, как описано выше, и внешним рН-зависимым кишечным покрытием, как описано выше. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением селективно высвобождают месалазин в толстой кишке. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением, описанные в данном документе, высвобождают месалазин при рН около 7 или выше. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением не высвобождают более, чем 25%, мас./мас. более, чем 30% мас./мас., более, чем около 40% мас./мас., или более, чем около 50% мас./мас. от общего количества месалазина до тех пор, пока минитаблетки не достигнут толстой кишки, и/или высвобождают, по меньшей мере, около 50% мас./мас. от общего количества месалазина в толстой кишке, например, по меньшей мере, 50% мас./мас./, около 50% мас./мас., по меньшей мере, 60% мас./мас./, около 60% мас./мас., по меньшей мере, 70% мас./мас./, около 70% мас./мас., по меньшей мере, 75% мас./мас./, около 75% мас./мас., или выше, в толстой кишке.

[0091] В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7,0 на протяжении 12 часов, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением, описанные в данном документе, по сути, не показывают высвобождения месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и показывают длительное высвобождение месалазина, по меньшей мере, более 4 часов при рН 7,0. В некоторых вариантах реализации изобретения, таблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением могут показывать, по меньшей мере, 90% высвобождение месалазина на протяжении 12 часов, на протяжении 18 часов, на протяжении 24 часов, на протяжении 36 часов или на протяжении 48 часов при рН 7,0 или выше.

[0092] В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7,0 на протяжении 12 часов, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением, по сути, не показывают высвобождения месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и показывают длительное высвобождение месалазина, по меньшей мере, более 6 часов, по меньшей мере, более 8 часов, или, по меньшей мере, более 12 часов при рН 7,0. В некоторых вариантах реализации изобретения, таблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением могут показывать, по меньшей мере, 90% высвобождение месалазина на протяжении более 12 часов, на протяжении 18 часов, на протяжении 24 часов, на протяжении 36 часов или на протяжении 48 часов при рН 7,0 или выше.

[0093] Отсроченное-длительное высвобождение месалазина, достигаемое с помощью минитаблеток ОВ/ДВ, обеспечивает целевое высвобождение и селективное высвобождение месалазина в толстой кишке, тем самым обеспечивая доставку месалазина в толстую кишку, где он может оказывать терапевтическое действие.

Другие покрытия

[0094] В некоторых вариантах реализации изобретения, одна или обе из минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, описанных в данном документе, и минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, описанных в данном документе, могут дополнительно содержать дополнительное фармацевтически приемлемое покрытие. В некоторых вариантах реализации изобретения, один или оба типа минитаблеток имеют внешнее защитное покрытие на рН-зависимом энтеросолюбильном покрытии и/или окрашенное внешнее покрытие на рН-зависимом энтеросолюбильном покрытии.

Однодозовые фармацевтические продукты

[0095] Как отмечено выше, также в данном документе предлагаются однодозовые фармацевтические продукты, содержащие (а) множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, как описано в данном документе, которые селективно высвобождают месалазин в дистальной области подвздошной кишки и (б) множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, как описано в данном документе, которые селективно высвобождают месалазин в толстой кишке.

[0096] Однодозовый фармацевтический продукт, как описано в данном документе, содержит единичную дозу месалазина, которая может быть терапевтически эффективным количеством месалазина, включающим терапевтически эффективную дневную дозу месалазина или разделенную дозу терапевтически эффективной дневной дозы месалазина. Как обсуждалось выше, терапевтически эффективное количество месалазина для лечения воспалительного заболевания кишечника, такого как язвенный колит и болезнь Крона легкой-умеренной степени тяжести, обычно составляет от около 2 до около 6 г в день для взрослого человека, необязательно вводимая с помощью от двух до четырех разделенных доз (например, около 4 г один раз в день, около 2 г два раза в день, около 1 г четыре раза в день и т.д.). Например, терапевтические дозы месалазина для пациентов с активным язвенным колитом любой степени тяжести, за исключением проктита, обычно составляют от около 2 до около 5 г в день, в том числе от около 2,4 до около 4,8 г/день, с или без сопутствующей ректальной терапии. Таким образом, однодозовый фармацевтический продукт, как описано в данном документе, может включать от около 0,4 г до около 6 г месалазина на единичную дозу, включая около 0,4 г, 0,5 г, около 1 г, около 1,2 г, около 2 г, около 2,4 г, около 3 г, около 3,6 г, около 4 г, около 4,8 г, около 5 г, или около 6 г, например, 0,5 г, 1 г, 2 г, 3 г, 4 г, 5 г или 6 г и количества между любым из этих значений.

[0097] Однодозовый фармацевтический продукт, как описано в данном документе, может быть сформулирована для высвобождения одного количества месалазина в дистальной области подвздошной кишки и для высвобождения другого количества месалазина в толстой кишке, путем введения первого выбранного количества месалазина в минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением (ОВ/НВ) и второго выбранного количества месалазина в минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением (ОВ/ДВ). Количества месалазина, вводимые в каждый тип минитаблетки, могут быть выбраны на основе конкретного заболевания или состояния, подлежащего лечению, такого как характер и степень заболевания в различных областях пищеварительного тракта, таких как дистальная область подвздошной кишки и/или толстая кишка. Таким образом, от около 10 до около 90% мас./мас. месалазина, находящегося в однодозовом фармацевтическом продукте, может присутствовать в минитаблетках с отсроченным немедленным высвобождением (ОВ/НВ), и от около 90 до около 10% мас./мас. месалазина может присутствовать в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (ОВ/ДВ). Например, по меньшей мере, 50% мас./мас., например, около 50% мас./мас., или по меньшей мере 70% мас./мас., например, около 70% мас./мас., около 75% мас./мас., около 80% мас./мас., или больше, месалазина, находящегося в однодозовом фармацевтическом продукте, может присутствовать в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (ОВ/ДВ) в перерасчете на общую массу месалазина в минитаблетках с отсроченным немедленным высвобождением и минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением. В некоторых вариантах реализации изобретения, около 50% мас./мас. месалазина, находящегося в однодозовом фармацевтическом продукте, присутствует в минитаблетках ОВ/НВ и около 50% мас./мас. месалазина присутствует в минитаблетках ОВ/ДВ. В других вариантах реализации изобретения, по меньшей мере, около 50% мас./мас., по меньшей мере, около 60% мас./мас., по меньшей мере, около 70% мас./мас., по меньшей мере, около 75% мас./мас., или по меньшей мере около 80% мас./мас. месалазина присутствует в ОВ/ДВ минитаблетках, например, 50% мас./мас., от 50 до 80% мас./мас., около 60% мас./мас., около 65% мас./мас., около 70% мас./мас., около 70% мас./мас., около 75% мас./мас., около 75% мас./мас., около 80% мас./мас., около 85% мас./мас., и около 90% мас./мас. месалазина присутствует в ОВ/ДВ минитаблетках.

[0098] В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Устройство 2 при 37°С и 100 об/мин в 750 мл 0,1 N HCL на протяжении 2 часов, и затем 1000 мл фосфатного буфера с рН 7 на протяжении 12 часов, однодозовый фармацевтический продукт, как описано в данном документе, показывает высвобождение месалазина < 10% за 2 часа, 45-75% за 6 часов, и > 90% за 14 часов.

[0099] В некоторых вариантах реализации изобретения, однодозовый фармацевтический продукт находится в форме саше, капсулы или бутылочки, содержащей единичную дозу минитаблеток ОВ/НВ и ОВ/ДВ.

Способы производства

[0100] Композиции описанные в данном документе могут быть получены известными в данной области техники способами. В общем случае, матрицы минитаблеток изготавливают путем влажного гранулирования, вальцеванием или с помощью методов прямого прессования. В некоторых вариантах реализации изобретения, ОВ/НВ минитаблетки получают путем нанесения покрытия на матрицу минитаблеток используя рН-зависимое энтеросолюбильное покрытие. В некоторых вариантах реализации изобретения, ОВ/ДВ минитаблетки получают путем нанесения покрытия на матрицу минитаблеток используя рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением и рН-зависимое энтеросолюбильное покрытие, с необходимым временем высушивания между нанесениями покрытия. Однодозовые фармацевтические продукты получают путем наполнения контейнера (например, саше, капсула или бутылочка) единичной дозой ОВ/НВ и ОВ/ДВ минитаблеток.

[0101] В некоторых вариантах реализации изобретения, матрицы минитаблетки имеют твердость около 1,0 - 3,0 кП, включая твердость около 1,0, около 2,0 или около 3,0 кП. В некоторых вариантах реализации изобретения, матрицы минитаблетки имеют истираемость не более, чем около 1,0%. В некоторых вариантах реализации изобретения, матрицы минитаблетки имеют истираемость не более, чем около 0,7%. В некоторых вариантах реализации изобретения, матрицы минитаблетки имеют истираемость не более, чем около 0,5%. В соответствии с этими вариантами реализации изобретения, минитаблетки являются более прочными, чем гранулы, используемые в предлагаемых сейчас продуктах месалазина.

[0102] В некоторых вариантах реализации изобретения, раскрытых на ФИГ. 1, матрицы минитаблетки получают с помощью способа, где месалазин, наполнитель и связующее гранулируют, сушат в печи и размалывают. Затем измельченные гранулы смешивают со смазывающим агентом и затем прессуют в матрицы минитаблетки желаемой массы, твердости, прочности и стираемое™.

[0103] Для получения ОВ/НВ минитаблеток, в некоторых вариантах реализации изобретения, на спрессованные матрицы минитаблеток наносят рН-зависимое энтеросолюбильное покрытие, и могут отверждать, например, в печи. Защитное покрытие может быть нанесено на отвержденные таблетки ОВ/НВ.

[0104] Для получения ОВ/ДВ минитаблеток, в некоторых вариантах реализации изобретения, на спрессованные матрицы минитаблеток наносят рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением, и могут отверждать, например, в печи. рН-зависимое энтеросолюбильное покрытие может наносится как внешнее покрытие на матрицы минитаблеток с рН-независимым покрытием, которое могут снова отверждать, например, в печи. Защитное покрытие может быть нанесено на ОВ/ДВ минитаблетки с двойным покрытием.

Терапевтические способы

[0105] В данном документе также предлагаются способы введения месалазина субъекту, нуждающемуся в этом, включающие пероральное введение субъекту композиции или однодозового фармацевтического продукта, как описано в данном документе. Субъект может страдать или быть подвержен риску развития воспалительного заболевания кишечника, в том числе язвенного колита или болезни Крона. Субъект может страдать от активных воспалительных заболеваний кишечника или может находиться в состоянии ремиссии. Таким образом, лечение субъекта включает в себя снижение симптомов и/или продолжительность активных воспалительных заболеваний кишечника и увеличение продолжительности периодов ремиссии (например, снижение вероятности обострений).

[0106] Как описано выше, пероральное введение композиций описанных в данном документе обеспечивают отсроченное-немедленное высвобождение (например, «взрывное» высвобождение) месалазина в дистальной области подвздошной кишки, а также обеспечивает длительное высвобождение месалазина в толстой кишке. Не желая связывать себя с какой либо теорией, считается, что субъекты, страдающие язвенным колитом, могут иметь особую пользу от способов описанных в данном документе, поскольку такие субъекты имеют более обширное заболевание (например, более интенсивное воспаление в дистальной области подвздошной кишки и толстой кишке). Опять же, не желая связывать себя с какой либо теорией, субъекты, страдающие панколитом или обширным колитом (например, возникающие за пределами левого изгиба ободочной кишки) и/или с ретроградным илеитом (например, воспаление терминальной части подвздошной кишки в язвенном колите), могут особенно выиграть от способов, описанных в данном документе, например, от лечения путем перорального введения композиций, обеспечивающих «взрывное» высвобождение месалазина в дистальной области подвздошной кишки, а также длительное высвобождение месалазина в толстой кишке, поскольку такие пациенты выиграют от местного действия месалазина в этих местах.

[0107] Не желая связывать себя с какой либо теорией, считается также, что субъекты, страдающие болезнью Крона, выиграют от способов, описанных в данном документе, особенно те субъекты, которые страдают заболевание подвздошной кишки, тонкотолстокишечным заболеванием или заболеванием толстой кишки.

[0108] Таким образом, в данном документе также предлагаются способы лечения воспалительного заболевания кишечника, включая язвенный колит или болезнь Крона, включающие пероральное введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции или однодозового фармацевтического продукта, как описано в данном документе. Как отмечено выше, подходящий субъект может страдать от одного или нескольких заболеваний, таких как язвенный колит, панколит, обширный колит, ретроградный илеит и/или одно или несколько из болезнь Крона, заболевание подвздошной кишки, тонкотолстокишечное заболевание и заболевания толстой кишки.

[0109] Способы могут включать введение композиции или однодозового фармацевтического продукта, как описано в данном документе, один или несколько раз в день, например, один, два, три, четыре, пять или несколько раз в день. В отдельных вариантах реализации изобретения, однодозовый фармацевтический продукт вводится один раз в день. В отдельных вариантах реализации изобретения, однодозовый фармацевтический продукт вводится два раза в день. В отдельных вариантах реализации изобретения, однодозовый фармацевтический продукт вводится три раза в день. В отдельных вариантах реализации изобретения, однодозовый фармацевтический продукт вводится четыре раза в день. В отдельных вариантах реализации изобретения, однодозовый фармацевтический продукт вводится пять раз в день.

ПРИМЕРЫ

[0110] Следующие конкретные примеры включены в качестве иллюстрации композиций и однодозовых фармацевтических продуктов, описанных в данном документе. Эти примеры никоим образом не предназначены для ограничения объема описания. Другие аспекты описания будут очевидны для специалистов в данной области техники, к которым относится описание.

[0111] Следующие методики могут быть использованы для получения композиций и однодозовых фармацевтических продуктов, описанных выше.

Пример 1: Минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением

[0112] Матрицы для минитаблеток могут быть получены гранулированием месалазина и носителя, такого как микрокристаллическая целлюлоза, со связующим, таким как повидон (например, водный раствор повидона), например, используя способ гранулирования с высоким сдвигом, с последующим высушиванием гранул, например, в печи, например, при потере при высушивании (ППВ) ниже 3,0%. Высушенные гранулы затем размалывают и размолотые гранулы могут быть смешаны со смазывающим агентом, таким как стеарат магния, например, используя V-блендер. Минитаблетки могут быть сформованы путем прессования смеси для матрицы, например, используя роторный таблет-пресс. Эти стадии раскрыты на верхней трети ФИГ. 1 и ФИГ. 2.

[0113] ОВ/НВ минитаблетки могут быть получены путем нанесения покрытия на спрессованные минитаблетки, например, используя устройство для нанесения покрытия в псевдосжиженном слое, и используя композицию кишечного покрытия, такую как композиция, образующая покрытие с отсроченным высвобождением (например, водная суспензия Eudragit® L30D-55), включающая пластификатор, такой как дибутилсебакат и антиадгезивный агент, такой как тальк, с последующим отверждением. Необязательное защитное покрытие может быть нанесено на отвержденные ОВ/НВ минитаблетки, например, используя устройство для нанесения покрытия в псевдосжиженном слое. Эти стадии раскрыты в левой части средней трети ФИГ. 1 и ФИГ. 2.

[0114] Профили высвобождения ОВ/НВ минитаблеток, полученных таким образом, показаны на ФИГ. 3

Пример 2: Минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением

[0115] Матрицы минитаблеток месалазина, полученные как описано в Примере 1, могут быть использованы для получения ОВ/НВ минитаблеток путем нанесения покрытии на спрессованные минитаблетки, например, используя устройство для нанесения покрытия в псевдосжиженном слое, и используя композицию для покрытие с пролонгированным высвобождением (например, композиция кишечного покрытия, содержащая водную суспензию ацетата сукцината гипромеллозы (AQOAT®)), которая содержит пластификатор, такой как триэтилцитрат, антиадгезивный агент, такой как тальк и смазывающий агент/поверхностно-активное вещество, такое как лаурилсульфат натрия.

[0116] Профили высвобождения ОВ/НВ минитаблеток, полученных таким образом, показаны на ФИГ. 4.

Пример 3: Минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением

[0117] Матрицы минитаблеток месалазина, полученные как описано в Примере 1, могут быть использованы для получения ОВ/ДВ минитаблеток путем нанесения покрытии на спрессованные минитаблетки, например, используя устройство для нанесения покрытия в псевдосжиженном слое, используя композицию для покрытия с пролонгированным высвобождением (например, суспензия гидроспиртового покрытия, содержащая этилцеллюлозу, гипромеллозу, триэтилцитрат и тальк), с нанесенной массой покрытия около 3%. После отверждения, на минитаблетки с покрытием ДВ дополнительно наносят покрытие с отсроченным высвобождением, например, используя устройство для нанесения покрытия в псевдосжиженном слое, используя водную дисперсию покрытия с отсроченным высвобождением (например, композиция, содержащая Eudragit® FS30D и PlasACRYL™ Т20), с последующим отверждением. Необязательное защитное покрытие может быть нанесено на отвержденные ОВ/ДВ минитаблетки, например, используя устройство для нанесения покрытия в псевдосжиженном слое. Эти стадии раскрыты в правой части вредней трети ФИГ. 1 и ФИГ. 2.

[0118] Профили высвобождения ОВ/ДВ минитаблеток, полученных таким образом, показаны на ФИГ. 5.

Пример 4: Минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением

[0119] ОВ/ДВ минитаблетки могут быть получены, как описано выше, используя в качестве покрытия с пролонгированным высвобождением суспензию гидроспиртового покрытия, содержащую этилцеллюлозу, гипромеллозу, триэтилцитрат и тальк, с нанесенной массой покрытия около 7,5%, и используя в качестве покрытия с отсроченным высвобождением водную дисперсию Eudragit® FS30D и PlasACRYL™ Т20.

[0120] Профили высвобождения ОВ/ДВ минитаблеток, полученных таким образом, показаны на ФИГ. 6.

Пример 5: Минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением

[0121] ОВ/ДВ минитаблетки могут быть получены, как описано выше, используя в качестве покрытия с пролонгированным высвобождением суспензию гидроспиртового покрытия, содержащую этилцеллюлозу, гипромеллозу, триэтилцитрат и тальк, с нанесенной массой покрытия около 10%, и используя в качестве покрытия с отсроченным высвобождением водную дисперсию Eudragit® FS30D и PlasACRYL™ Т20.

[0122] Профили высвобождения ОВ/ДВ минитаблеток, полученных таким образом, показаны на ФИГ. 7.

Пример 6: Минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением

[0123] ОВ/ДВ минитаблетки могут быть получены, как описано выше, используя в качестве покрытия с пролонгированным высвобождением суспензию гидроспиртового покрытия, содержащую этилцеллюлозу и гипромеллозу, с нанесенной массой покрытия около 3%, и используя в качестве покрытия с отсроченным высвобождением водную дисперсию Eudragit® FS30D и PlasACRYL™ Т20.

[0124] Профили высвобождения ОВ/ДВ минитаблеток, полученных таким образом, показаны на ФИГ. 8.

Пример 7: Минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением

[0125] ОВ/ДВ минитаблетки могут быть получены, как описано выше, используя в качестве покрытия с пролонгированным высвобождением суспензию гидроспиртового покрытия, содержащую этилцеллюлозу и гипромеллозу, с нанесенной массой покрытия около 5%, и используя в качестве покрытия с отсроченным высвобождением спиртовой раствор Eudragit® S 100 и триэтилцитрат.

[0126] Профили высвобождения ОВ/ДВ минитаблеток, полученных таким образом, показаны на ФИГ. 9.

Пример 8: ОВ/НВ Минитаблетки + ОВ/ДВ Минитаблетки

[0127] ОВ/НВ минитаблетки, полученные как описано в Примере 1, и ОВ/ДВ минитаблетки, полученные как описано в Примере 5, объединяли в соотношении 30:70. Профиль высвобождения комбинированного продукта показан на ФИГ. 10.

[0128] Для получения фармацевтического продукта, объединенные ОВ/НВ и ОВ/ДВ минитаблетки могут быть помещены в контейнер, как раскрыто в нижней трети ФИГ. 1 и ФИГ. 2. Для получения однодозового фармацевтического продукта, единичная доза объединенных ОВ/НВ и ОВ/ДВ минитаблеток может быть помещена в контейнер.

Пример 9: ОВ/НВ Минитаблетки + ОВ/ДВ Минитаблетки

[0129] ОВ/НВ минитаблетки, полученные как описано в Примере 1, и ОВ/ДВ минитаблетки, полученные как описано в Примере 5, объединяли в соотношении 50:50. Профиль высвобождения комбинированного продукта показан на ФИГ. 11. Для получения фармацевтического продукта, объединенные ОВ/НВ и ОВ/ДВ минитаблетки могут быть помещены в контейнер, как раскрыто в нижней трети ФИГ. 1 и ФИГ. 2. Для получения однодозового фармацевтического продукта, единичная доза объединенных ОВ/НВ и ОВ/ДВ минитаблеток может быть помещена в контейнер.

Пример 10: ОВ/НВ Минитаблетки + ОВ/ДВ Минитаблетки

[0130] ОВ/НВ минитаблетки, полученные как описано в Примере 1, и ОВ/ДВ минитаблетки, полученные как описано в Примере 6, объединяли в соотношении 30:70. Профиль высвобождения комбинированного продукта показан на ФИГ. 12.

Пример 11: ОВ/НВ Минитаблетки + ОВ/ДВ Минитаблетки

[0131] ОВ/НВ минитаблетки, полученные как описано в Примере 1, и ОВ/ДВ минитаблетки, полученные как описано в Примере 7, объединяли в соотношении 30:70. Профиль высвобождения комбинированного продукта показан на ФИГ. 13.

1. Однодозовый фармацевтический продукт для перорального введения месалазина субъекту, содержащий:

(а) множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих спрессованную матрицу, включающую месалазин, с нанесенным pH-зависимым энтеросолюбильным покрытием, причем минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением селективно высвобождают месалазин при pH 5,5 или выше в дистальной области подвздошной кишки; и

(б) множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих спрессованную матрицу, включающую месалазин, с нанесенным внутренним pH-независимым покрытием с пролонгированным высвобождением и внешним pH-зависимым энтеросолюбильным покрытием, причем минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением селективно высвобождают месалазин при pH 7 или выше в толстой кишке;

где

относительные количества (a) и (б) в однодозовом фармацевтическом продукте являются такими, что от 10 до 90% мас./мас. месалазина, находящегося в однодозовом фармацевтическом продукте, присутствует в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (б); и

общее количество месалазина в однодозовом фармацевтическом продукте составляет от 0,4 до 6 г.

2. Однодозовый фармацевтический продукт по п. 1, отличающийся тем, что один или оба типа минитаблеток (а) и минитаблеток (б) дополнительно содержат внешнее защитное покрытие на pH-зависимом энтеросолюбильном покрытии.

3. Однодозовый фармацевтический продукт по п. 1 или 2, отличающийся тем, что минитаблетки (а) и минитаблетки (б) находятся в саше, капсуле или флаконе.

4. Однодозовый фармацевтический продукт по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что общее количество месалазина в однодозовом фармацевтическом продукте выбрано из 2 г и 4 г.

5. Однодозовый фармацевтический продукт по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что при проведении in vitro теста на растворение согласно USP Тип 1 (корзинка) при 37°C и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с pH буфера 1,2 в течение 2 часов, с последующим pH буфера 4,5 в течение 2 часов, с последующим pH буфера 7,0 минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением по существу не демонстрируют высвобождение месалазина при pH 1,2 и pH 4,5 и при рН 7,0 высвобождают по существу весь месалазин в течение периода времени, выбранного из периода времени продолжительностью 90 минут и продолжительностью 120 минут.

6. Однодозовый фармацевтический продукт по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением (a) высвобождают количество месалазина, выбранное из по меньшей мере 30% мас./мас. и по меньшей мере 50% мас./мас. от общего количества месалазина в дистальной области подвздошной кишки.

7. Однодозовый фармацевтический продукт по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что при проведении in vitro теста на растворение согласно USP Тип 1 (корзинка) при 37°C и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с pH буфера 1,2 в течение 2 часов, с последующим pH буфера 4,5 в течение 2 часов, с последующим pH буфера 7,0 в течение 12 часов минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением по существу не демонстрируют высвобождение месалазина при pH 1,2 и pH 4,5 и при pH 7,0 демонстрируют пролонгированное высвобождение месалазина в течение периода времени, выбранного из по меньшей мере 4 часов, по меньшей мере 6 часов, по меньшей мере 8 часов и 12 часов.

8. Однодозовый фармацевтический продукт по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением (б) высвобождают количество месалазина, выбранное из по меньшей мере 50% мас./мас. и по меньшей мере 70% мас./мас. от общего количества месалазина в толстой кишке.

9. Однодозовый фармацевтический продукт по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что спрессованная матрица (a) и спрессованная матрица (б) содержат количество месалазина, выбранное из по меньшей мере 85% мас./мас. и по меньшей мере 90% мас./мас.

10. Однодозовый фармацевтический продукт по п. 9, дополнительно содержащий одно или более из фармацевтически приемлемого связующего, фармацевтически приемлемого наполнителя и фармацевтически приемлемого смазывающего агента.

11. Однодозовый фармацевтический продукт по п. 10, отличающийся тем, что

(a) фармацевтически приемлемое связующее представляет собой повидон;

(б) фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, и

(в) фармацевтически приемлемый смазывающий агент представляет собой стеарат магния.

12. Однодозовый фармацевтический продукт по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что спрессованная матрица (a) и спрессованная матрица (б) содержат микронизированный месалазин.

13. Однодозовый фармацевтический продукт по п. 12, отличающийся тем, что микронизированный месалазин имеет распределение частиц по размерам, выбранное из

(a) распределения частиц по размерам, при котором 90^й процентиль, D(v,0,9), составляет не более 30 мкм;

(б) распределения частиц по размерам, при котором 90^й процентиль, D(v,0,9), составляет 16-17 мкм;

(в) распределения частиц по размерам, при котором 90^й процентиль, D(v,0,9), составляет не более 100 мкм; и

(г) распределения частиц по размерам, при котором 90^й процентиль, D(v,0,9), составляет 40-50 мкм.

14. Однодозовый фармацевтический продукт по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что

pH-зависимое энтеросолюбильное покрытие (a) содержит один или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1 x), ацетата сукцината гипромеллозы и фталата гипромеллозы, и/или

pH-зависимое энтеросолюбильное покрытие (б) содержит один или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:2 x), поли(метилакрилат-со-метилметакрилат-co-метакриловой кислоты) (7:3:1 x) и ацетата сукцината гипромеллозы, и/или

pH-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением (б) содержит pH-независимый полимер с пролонгированным высвобождением и порообразующий агент.

15. Однодозовый фармацевтический продукт по п. 14, отличающийся тем, что pH-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением (б) содержит этилцеллюлозу в качестве pH-независимого полимера с пролонгированным высвобождением и гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве порообразующего агента.

16. Однодозовый фармацевтический продукт по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что минитаблетки (a) и минитаблетки (б) имеют наибольший диаметр 1-4 мм и/или длину 1-4 мм.

17. Способ введения месалазина субъекту, нуждающемуся в этом, включающий пероральное введение субъекту однодозового фармацевтического продукта по любому из предшествующих пунктов.

18. Способ лечения воспалительного заболевания кишечника, включающий пероральное введение субъекту однодозового фармацевтического продукта по любому из пп. 1-16.

19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что воспалительное заболевание кишечника выбрано из язвенного колита и болезни Крона от легкой до умеренной степени тяжести.

20. Однодозовый фармацевтический продукт по любому из пп. 1-16 для перорального введения месалазина субъекту, нуждающемуся в этом.

21. Однодозовый фармацевтический продукт по любому из пп. 1-16 для лечения воспалительного заболевания кишечника.

22. Способ получения однодозового фармацевтического продукта по любому из пп. 1-16, включающий:

(а) получение множества минитаблеток (а) с отсроченным немедленным высвобождением;

(б) получение множества минитаблеток (б) с отсроченным пролонгированным высвобождением; и

(в) обеспечение (а) и (б) в саше, капсуле или флаконе с получением в результате однодозового фармацевтического продукта,

при этом относительные количества (a) и (б) в однодозовом фармацевтическом продукте являются такими, что от 10 до 90% мас./мас. месалазина, находящегося в однодозовом фармацевтическом продукте, присутствует в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (б), и общее количество месалазина в однодозовом фармацевтическом продукте составляет от 0,4 до 6 г.