Лекарственный препарат для лечения гриппа, характеризующийся тем, что в нем объединены ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы и лекарственное средство против гриппа

Авторы патента:

ЯМАМОТО Ацуко (JP)

СИСИДО Такао (JP)

КИТАНО Мицутака (JP)

НОСИ Такэси (JP)

A61P31/16 - против гриппа или риновирусов

A61K39/42 - вирусные

A61K31/5383 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими системами

A61K31/506 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца

A61K31/4965 - не конденсированные пиразины

A61K31/426 - 1,3-тиазолы

A61K31/351 - не конденсированные с другим кольцом

A61K31/16 - амиды, например гидроксамовые кислоты

A61K31/13 - амины, например амантадин (A61K 31/04 имеет преимущество)

A61K2121/00 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

Владельцы патента RU 2745071:

СИОНОГИ ЭНД КО., ЛТД. (JP)

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики, а именно к лекарственному средству, включающему соединение (А), представленное формулой:

(заместители Р определены в формуле изобретения), и соединение (В), выбранное из группы из группы, состоящей из осельтамивира, занамивира, перамивира, ланинамивира, фавипиравира, амантадина, римантадина, VX-787, MHAA4549A, TCN-032, VIS-410, CR-8020, CR-6261, CT-P27, MEDI-8852, тизоксанида; а также к применениям указанных лекарственных средств и к способу лечения или профилактики гриппа. Изобретение обеспечивает лекарственное средство с высоким противовирусным действием с минимальными побочными эффектами. 6 н. и 37 з.п. ф-лы, 29 табл., 27 пр., 2 ил.

[ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ]

[0001]

Настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для лечения гриппа, характеризующемуся тем, что соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, его фармацевтически приемлемую соль или сольват объединяют с по меньшей мере одним соединением, обладающим активностью против гриппа, его фармацевтически приемлемой солью и/или антителом, обладающим активностью против гриппа.

[УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ]

[0002]

Грипп представляет собой острое респираторной инфекционное заболевание, вызываемое инфицированием вирусом гриппа. В Японии каждую зиму регистрируют миллионы пациентов с гриппоподобными заболеваниями, и грипп сопровождается высокой заболеваемостью и смертностью. Грипп является особенно опасным заболеванием для людей из групп риска, таких как маленькие дети и пожилые люди, велика вероятность возникновения осложнений при пневмонии у пожилых людей, и во многих случаях заболевание гриппом у пожилых людей приводит к летальному исходу.

Тем не менее, амантадин, осельтамивир и т.п. лекарственные средства, применяемые в настоящее время, имеют проблемы с появлением резистентных штаммов и побочных эффектов.

В настоящий момент изучен способ применения комбинаций, содержащих агенты против гриппа, для снижения толерантности к вирусу гриппа, усиления терапевтического действия и/или снижения побочных эффектов и т.д. Тем не менее, не всегда достигаются удовлетворительные эффекты, поскольку число лекарственных средств, применяемых в комбинации, ограничено.

[0003]

Известны такие лекарственные средства против гриппа, как амантадин (торговое название: симметрел) и римантадин (торговое название: флумадин), которые ингибируют процесс денуклеации вируса, осельтамивир (торговое название: тамифлю), занамивир (торговое название: реленза), перамивир (торговое название: рапиакта) и ланинамивир (торговое название: инавир), которые являются ингибиторами нейраминидазы, подавляющими почкование вируса и высвобождение из клетки, и фавипиравир (торговое название: авиган), который ингибирует РНК-полимеразу.

Кроме того, также были проведены исследования соединений и антител различного действия, которые влияют на вирус гриппа, в качестве потенциальных лекарственных средств против гриппа. Примеры включают соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении РНК-зависимой РНК-полимеразы, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении белка М2, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении созревания ГА, рекомбинантные сиалидазы, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении повторной сборки, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении РНК-интерференции, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении рецептора, связывающего гемагглютинин, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении гибридизации с ГА в мембранах, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении ядерной транслокации NP, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы (CEN), соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении CXCR, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении CRM 1, и антитело к ГА.

[0004]

В патентных документах 1 и 2 описаны соединения, представленные формулой:

которые обладают ингибирующей активностью в отношении CEN, и их пролекарства. Но в них не раскрываются и не предполагаются какие-либо комбинации с другими лекарственными средствами.

[ДОКУМЕНТЫ, ОПИСЫВАЮЩИЕ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ]

[ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ]

[0005]

Патентный документ 1: W02010/147068

Патентный документ 2: W02012/039414

[КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ]

[0006]

Задачей настоящего изобретения является получение лекарственного препарата, подходящего для лечения или предотвращения гриппа, который характеризуется сильной активностью против вируса гриппа и незначительными побочными эффектами.

[СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ]

[0007]

В заявке на патент Японии №2015-090909, которая была опубликована, как патент Японии №5971830, 17 августа 2016, описаны соединения, представленные формулой:

которые обладают ингибирующей активностью в отношении CEN. Агенты против гриппа с шестью механизмами действия перечислены в качестве лекарственных средств, которые можно применять совместно с указанными выше соединениями. Но не описаны конкретные комбинации, и не раскрываются и не предполагаются какие-либо комбинированные эффекты.

В настоящем изобретении предложены изобретения, представленные ниже.

(1) Лекарственный препарат, характеризующийся тем, что (А) соединение, представленное формулой (I):

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где

Р представляет собой водород или группу, образующую пролекарство;

А¹ представляет собой CR^1AR^1B, S или О;

А² представляет собой CR^2AR^2B, S или О;

А³ представляет собой CR^3AR^3B, S или О;

каждый А⁴ независимо представляет собой CR^4AR^4B, S или О;

количество гетероатомов среди атомов, образующих кольцо, которое состоит из А¹, А², А³, А⁴, атома азота смежного с А¹ и атома углерода смежного с А⁴, составляет 1 или 2;

каждый из R^1A и R^1B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый из R^2A и R^2B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый из R^3A и R^3B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый R^4A независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый R^4B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

R^3A и R^3B совместно со смежным атомом углерода могут образовывать неароматический карбоцикл или неароматический гетероцикл;

n представляет собой любое целое число от 1 до 2; и

R¹ представляет собой

объединено с (В) соединением(ями), обладающим(и) активностью против гриппа, его(их) фармацевтически приемлемой(ыми) солью(ями) или сольватом(ами) и/или антителом, обладающим активностью против гриппа.

(2) Лекарственный препарат по п. (1), отличающийся тем, что группа, представленная формулой:

представляет собой группу, представленную формулой:

где каждое из определений имеет такое же значение, как описано в п. (1).

(3) Лекарственный препарат по п. (1) или п. (2), отличающийся тем, что (А) представляет собой соединение, представленное формулой:

его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

(4) Лекарственный препарат по любому из пп. (1)-(3), отличающийся тем, что Р представляет собой водород или группу, выбранную из следующих формул:

a) -C(=O)-P^R0,

b) -С(=O)-P^R1,

c) -C(=O)-L-P^R1,

d) -C(=O)-L-O-P^R1,

e) -C(=O)-L-O-L-O-P^R1,

f) -С(=O)-L-O-С(=O)-P^R1,

g) -C(=O)-O-P^R2,

h) -C(=O)-N(-K)(P^R2),

i) -C(=O)-O-L-O-P^R2,

i') -C(=O)-O-L-N(-K)(P^R2),

j) -C(P^R3)₂-O-P^R4,

k) -C(P^R3)₂-O-L-O-P^R4,

l) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-P^R4,

m) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-P^R4,

n) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-N(-K)-P^R4,

o) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-L-O-P^R4,

p) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-L-N(P^R4)₂,

q) -C(P^R3)₂-O-С(=O)-N(-K)-L-O-P^R4,

r) -С(P^R3)₂-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P^R4)₂,

s) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P^R4,

t) -С(P^R3)₂-O-С(=O)-O-L-N(-K)-С(=O)-P^R4,

u) -C(P^R3)₂-O-P(=O)(-P^R5)₂,

v) -(С(P^R3)₂)_р-P^R6,

w) -C(=N⁺(P^R7)₂)-N(P^R7)₂),

x) -(C(P^R3)₂)_q-C(=O)-O-P^R2,

x') -(C(P^R3)₂)_q-C(=O)-N(-K)-P^R4,

x'') -(C(P^R3)₂)_q-C(=O)-P^R1,

у) -C(P^R3)₂-N(-K)-C(=O)-O-P^R2,

z) -Р(=О)(-P^R8)(-P^R9),

aa) -S(=O)₂-P^R10,

ab) -P^R11,

ac) -(С(P^R3)₂)_r-O-P^R12 и

ad) -(C(P^R3)₂)_t-N(-K)-P^R13,

где L представляет собой линейный или разветвленный алкилен, необязательно замещенный группой-заместителем В, или линейный или разветвленный алкенилен, необязательно замещенный группой-заместителем В;

К представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R0 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, или алкенил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R1 представляет собой карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, алкиламино, необязательно замещенный группой-заместителем А, или алкилсульфанил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R2 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, карбоциклилалкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, гетероциклилалкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, или триалкилсилил;

каждый P^R3 независимо представляет собой водород, алкил или гидрокси;

два P^R3 на смежном атоме углерода могут совместно образовывать алкенилен или алкилен;

каждый P^R4 независимо представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, алкиламино, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклилалкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, гетероциклилалкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, или триалкилсилил;

каждый P^R5 независимо представляет собой гидрокси или OBn;

P^R6 представляет собой карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А;

каждый P^R7 независимо представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R8 представляет собой алкилокси, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R9 представляет собой алкилокси, необязательно замещенный группой-заместителем А, алкиламино, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклилокси, необязательно замещенный группой-заместителем А, гетероциклилокси, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклиламино, необязательно замещенный группой-заместителем А, или гетероциклиламино, необязательно замещенный группой-заместителем А; или

P^R8 и P^R9 совместно со смежным атомом фосфора могут образовывать гетероцикл, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R10 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, карбоциклилалкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, или гетероциклилалкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R11 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, алкенил, необязательно замещенный группой-заместителем А, алкинил, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А;

каждый P^R12 независимо представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R13 представляет собой алкилсульфонил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

p представляет собой любое целое число от 2 до 3;

q представляет собой любое целое число от 1 до 2;

r представляет собой любое целое число от 2 до 4; и

t представляет собой любое целое число от 2 до 4;

Группа-заместитель А: оксо, алкил, алкенил, галогеналкил, гидроксиалкил, амино, алкиламино, карбоциклильная группа, гетероциклильная группа, карбоциклилалкил, спирокольцо, алкилкарбонил, галоген, гидрокси, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкил, алкилкарбонилокси, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбонилалкил, алкилоксикарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкил, алкилокси, циано, нитро, азидо, алкилсульфонил, триалкилсилил и фосфо;

Группа-заместитель В: спирокольцо и галоген.

(5) Лекарственный препарат по любому из пп. (1)-(3), отличающийся тем, что Р представляет собой водород или группу, выбранную из следующих формул:

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-P^R1,

g) -С(=О)-О-P^R2,

h) -C(=O)-N(-K)(P^R2),

i) -C(=O)-O-L-O-P^R2,

i') -C(=O)-O-L-N(-K)(P^R2),

l) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-P^R4,

m) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-P^R4,

о) -С(P^R3)₂-O-С(=O)-O-L-O-P^R4,

t) -С(P^R3)₂-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C-(=O)-P^R4,

v) -(C(P^R3)₂)_p-P^R6,

x) -(C(P^R3)₂)_q-C(=O)-O-P^R2,

x') -(C(P^R3)₂)_q-C(=O)-N(-K)-P^R4,

x'') -(C(P^R3)₂)_q-C(=O)-P^R1,

у) -C(P^R3)₂-N(-K)-C(=O)-O-P^R2,

z) -Р(=О)(-P^R8)(-P^R9),

aa) -S(=O)₂-P^R10,

ab) -P^R11,

ac) -(С(P^R3)₂)_r-O-P^R12 и

ad) -(C(P^R3)₂)_t-N(-K)-P^R13,

где L представляет собой линейный или разветвленный алкилен, необязательно замещенный группой-заместителем В;

К представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R0 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R1 представляет собой карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А;

каждый P^R3 независимо представляет собой водород, алкил или гидрокси;

два P^R3 на смежном атоме углерода могут совместно образовывать алкенилен или алкилен;

P^R4 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А;

P^R8 представляет собой алкилокси, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R10 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, или карбоциклилалкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

каждый Р¹² независимо представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R13 представляет собой алкилсульфонил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

p представляет собой любое целое число от 2 до 3;

q представляет собой любое целое число от 1 до 2;

r представляет собой любое целое число от 2 до 4; и

t представляет собой любое целое число от 2 до 4;

Группа-заместитель А: оксо, алкил, алкенил, галогеналкил, алкиламино, карбоциклильная группа, гетероциклильная группа, спирокольцо, алкилкарбонил, галоген, гидрокси, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкил, алкилкарбонилокси, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбонилалкил, алкилоксикарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкил, алкилокси, циано, нитро, азидо, алкилсульфонил, триалкилсилил и фосфо;

Группа-заместитель В: спирокольцо.

(6) Лекарственный препарат по любому из пп. (1)-(5), отличающийся тем, что (А) представляет собой соединение, представленное формулой:

его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

(7) Лекарственный препарат по любому из пп. (1)-(6), отличающийся тем, что (В) представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении РНК-зависимой РНК-полимеразы, соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении белка М2, соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении созревания ГА, рекомбинантной сиалидазы, соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении повторной сборки, соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении РНК-интерференции, соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении рецептора, связывающего гемагглютинин, соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении гибридизации с ГА в мембранах, соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении ядерной транслокации NP, соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении CXCR, и соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении CRM1, их фармацевтически приемлемых солей или сольватов и/или антитела к ГА.

(8) Лекарственный препарат по п. (7), отличающийся тем, что (В) представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из осельтамивира, занамивира, перамивира, ланинамивира, фавипиравира, амантадина, флумадина, VX-787, MHAA4549A, TCN-032, VIS-410, CR-8020, CR-6261, CT-P27 и MEDI-8852.

(9) Лекарственный препарат по любому из пп. (1)-(8), отличающийся тем, что (А) и (В) вводят одновременно или последовательно.

(10) Лекарственный препарат по любому из пп. (1)-(8), отличающийся тем, что Лекарственный препарат представляет собой комбинированное лекарственное средство.

(11) Лекарственный препарат по любому из пп. (1)-(10), отличающийся тем, что Лекарственный препарат применяют для лечения или предотвращения гриппа.

(12) Усилитель активности против гриппа соединения(й), обладающего(их) активностью против гриппа, его(их) фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей) или сольвата(ов) и/или антитела, обладающего активностью против гриппа, содержащий соединение, представленное формулой (I) в п. (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

(13) Усилитель активности против гриппа соединения, представленного формулой (I) в п. (1), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, содержащий соединение, обладающее активностью против гриппа, его фармацевтически приемлемую соль или сольват и/или антитело, обладающее активностью против гриппа.

(14) Лекарственный препарат для одновременного или последовательного введения соединения, обладающего активностью против гриппа, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и/или антитела, обладающего активностью против гриппа, содержащий терапевтически эффективное количество соединения, представленного формулой (I) в п. (1), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

(15) Лекарственный препарат для одновременного или последовательного введения соединения, представленного формулой (I) в п. (1), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, содержащий терапевтически эффективное количество соединения, обладающего активностью против гриппа, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и/или антитела, обладающего активностью против гриппа.

(16) Усилитель активности против гриппа или Лекарственный препарат по любому из пп. (12)-(15), отличающийся тем, что соединение, обладающее активностью против гриппа, его фармацевтически приемлемая соль или сольват и/или антитело, обладающее активностью против гриппа, представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из осельтамивира, занамивира, перамивира, ланинамивира, фавипиравира, амантазина, флумадина (римантадина), VX-787 и MHAA4549A.

(17) Лекарственный препарат, характеризующийся тем, что (А) соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, его фармацевтически приемлемая соль или сольват объединено с

(В-1) соединением, обладающим ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, или

(В-2) соединением, обладающим ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.

(18) Усилитель активности против гриппа (В-1) соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или

(В-2) соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата,

содержащий соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

(19) Усилитель активности против гриппа соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата,

содержащий (В-1) соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или

(В-2) соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

(20) Лекарственный препарат для одновременного или последовательного введения (В-1) соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или

содержащий терапевтически эффективное количество соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

(21) Лекарственный препарат для одновременного или последовательного введения соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата,

содержащий терапевтически эффективное количество (В-1) соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или

(В-2) соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

(22) Способ лечения гриппа, включающий стадии введения комбинации (А) соединения, представленного формулой (I):

где

Р представляет собой водород или группу, образующую пролекарство;

А¹ представляет собой CR^1AR^1B, S или О;

А² представляет собой CR^2AR^2B, S или О;

А³ представляет собой CR^3AR^3B, S или О;

каждый А⁴ независимо представляет собой CR^4AR^4B, S или О;

каждый из R^1A и R^1B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый из R^2A и R^2B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый из R^3A и R^3B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый R^4A независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый R^4B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

n представляет собой любое целое число от 1 до 2; и

R¹ представляет собой

его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и

(В) соединения(й), обладающего(их) активностью против гриппа, его(их) фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей) или сольвата(ов) и/или антитела, обладающего активностью против гриппа, в терапевтически эффективном количестве пациенту, нуждающемуся в лечении гриппа.

(23) Лекарственный препарат для применения для лечения гриппа, характеризующийся тем, что (А) соединение, представленное формулой (I):

где

Р представляет собой водород или группу, образующую пролекарство;

А¹ представляет собой CR^1AR^1B, S или О;

А² представляет собой CR^2AR^2B, S или О;

А³ представляет собой CR^3AR^3B, S или О;

каждый А⁴ независимо представляет собой CR^4AR^4B, S или О;

каждый из R^lA и R^1B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый из R^2A и R^2B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый из R^3A и R^3B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый R^4A независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый R^4B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

n представляет собой любое целое число от 1 до 2; и R¹ представляет собой

его фармацевтически приемлемая соль или сольват объединено с

(В) соединением(ями), обладающим(и) активностью против гриппа, его(их) фармацевтически приемлемой(ыми) солью(ями) или сольватом(ами) и/или антителом, обладающим активностью против гриппа.

[ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[0008]

Лекарственный препарат согласно настоящему изобретению подходит для лечения и/или предотвращения инфекции гриппа.

[КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ]

[0009]

[Фигура 1] На фигуре 1 представлен результат измерения концентрации соединения III-1 в плазме после перорального введения соединения II-4, пролекарства, исходным соединением которого является соединение III-1, крысам в условиях нормального доступа к пище.

[Фигура 2] На фигуре 2 представлен результат измерения концентрации соединения II-4 в плазме после перорального введения соединения II-4, пролекарства, исходным соединением которого является соединение III-1, крысам в условиях нормального доступа к пище.

[ЛУЧШИЙ СПОСОБ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[0010]

Значение каждого из терминов, применяемых в настоящем описании, объяснено ниже. Каждый из терминов применяют в едином смысле, т.е. применяют в одинаковом смысле как при применении отдельно, так и при применении в комбинации с другим термином.

Термин "состоящий из" означает наличие только указанных компонентов.

Термин "содержащий" не означает ограничение указанными компонентами и не исключает наличие неуказанных факторов.

[0011]

Настоящее изобретение представляет собой Лекарственный препарат, характеризующийся тем, что (А) соединение, представленное формулой (I):

где

Р представляет собой водород или группу, образующую пролекарство;

А¹ представляет собой CR^1AR^1B, S или О;

А² представляет собой CR^2AR^2B, S или О;

А³ представляет собой CR^3AR^3B, S или О;

каждый А⁴ независимо представляет собой CR^4AR^4B, S или О;

каждый из R^1A и R^1B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый из R^2A и R^2B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый из R^3A и R^3B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый R^4A независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый R^4B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

n представляет собой любое целое число от 1 до 2; и

R¹ представляет собой

его фармацевтически приемлемая соль или сольват объединено с

[0012]

В качестве (А) среди соединений, представленных формулой (I), их фармацевтически приемлемых солей или сольватов предпочтительным является соединение, в котором группа, представленная формулой:

представляет собой

где каждое из определений имеет такое же значение, как описано в п. (1), его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Особенно предпочтительным является соединение, содержащее группу, представленную формулой:

и более предпочтительным является соединение, содержащее группу, представленную формулой:

[0013]

В качестве (А) среди соединений, представленных формулой (I), их фармацевтически приемлемых солей или сольватов предпочтительным также является соединение, в котором R¹ представляет собой

и более предпочтительным является соединение, в котором R представляет собой

Особенно предпочтительным является соединение, представленное формулой:

где Р представляет собой водород или группу, образующую пролекарство, и в качестве группы Р, образующей пролекарство, предпочтительной является группа, образующая пролекарство в соответствии с приведенным выше п. (4), более предпочтительно группа, образующая пролекарство в соответствии с приведенным выше п. (5);

его фармацевтически приемлемая соль или сольват, и более предпочтительным является соединение, представленное формулой:

его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0014]

В качестве "соединения(й), обладающего(их) активностью против гриппа" и "антитела, обладающего активностью против гриппа" в (В), которое должно быть объединено с (А), можно применять соединение или антитело, значение ЕС₅₀ которого, которое измеряют в соответствии со способом, описанным в примере исследования 6 патентного документа 1, составляет менее 100 мкМ, предпочтительно менее 100 нМ. Тем не менее, "соединение, обладающее активностью против гриппа, его фармацевтически приемлемая соль или сольват и/или антитело, обладающее активностью против гриппа", применяемое в (В), отличается от соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, применяемого в качестве (А).

[0015]

Термин "соединение, обладающее активностью против гриппа" включает соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении РНК-зависимой РНК-полимеразы, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении белка М2, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении созревания ГА, рекомбинантную сиалидазу, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении повторной сборки, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении РНК-интерференции, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении рецептора, связывающего гемагглютинин, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении гибридизации с ГА в мембранах, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении ядерной транслокации NP, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы (CEN), соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении CXCR, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении CRM 1, и т.п. "Соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа" не ограничивается(ются) соединениями, которые являются коммерчески доступными или находятся на стадии разработки, но соединения, которые являются коммерчески доступными или находятся на стадии разработки, включают осельтамивир, занамивир, перамивир, ланинамивир, фавипиравир, амантазин, флумадин (римантадин), VX-787, MHAA4549A, TCN-032, VIS-410, CR-8020, CR-6261, CT-P27, MEDI-8852 и т.п. В частности, предпочтительными являются осельтамивир, занамивир, перамивир, ланинамивир, фавипиравир, амантазин, флумадин и VX-787. Более предпочтительными являются осельтамивир, занамивир, перамивир, ланинамивир и VX-787.

Термин "соединение, обладающее активностью против гриппа" включает соединение, имеющее механизм действия, отличный от механизма действия соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, применяемого в качестве (А). Т.е. предпочтительным является соединение, отличное от соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы (CEN).

"Соединение, обладающее активностью против гриппа" предпочтительно представляет собой соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении РНК-зависимой РНК-полимеразы, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении белка М2, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, или соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении повторной сборки, более предпочтительно соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, или соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, особенно предпочтительно осельтамивир, занамивир, перамивир, ланинамивир или VX-787.

Термин "антитело, обладающее активностью против гриппа" включает антитело к ГА и т.п.

[0016]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении нейраминидазы и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". Кроме того, это могут быть пролекарственные формы указанных соединений.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы" включает, но не ограничивается ими, например, соединение(я), описанное(ые) ниже:

(-)-этил-(3R,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)циклогекс-1-ен-1-карбоксилат,

(+)-(4S,5R,6R)-5-ацетиламино-4-гуанидино-6-[(1R,2R)-1,2,3-тригидроксипропил]-5,6-дигидро-4Н-пиран-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3R-4R)-3-[(1S)-1-(ацетиламино)-2-этилбутил]-4-гуанидино-2-гидроксициклопентанкарбоновую кислоту,

(2R,3R,4S)-3-ацетамидо-4-гуанидино-2-[(1R,2R)-2-гидрокси-1-метокси-3-(октаноилокси)пропил]-3,4-дигидро-2Н-пиран-6-карбоновую кислоту или

(2R,3R,4S)-3-ацетамидо-4-гуанидино-2-[(1S,2R)-3-гидрокси-1-метокси-2-(октаноилокси)пропил]-3,4-дигидро-2Н-пиран-6-карбоновую кислоту.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, его фармацевтически приемлемая соль или сольват" предпочтительно включает осельтамивир, осельтамивира фосфат (торговое название: тамифлю), занамивир, занамивир гидрат (торговое название: реленза), перамивир (торговое название: рапиакта), ланинамивир, гидрат сложного эфира ланинамивира и октановой кислоты (торговое название: инавир) и т.п.

[0017]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении РНК-зависимой РНК полимеразы" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении РНК-зависимой РНК полимеразы и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". Кроме того, это могут быть пролекарственные формы указанных соединений.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении РНК-зависимой РНК полимеразы" включает, но не ограничивается им, например, соединение, описанное ниже:

6-фтор-3-гидроксипиразин-2-карбоксамид.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении РНК-зависимой РНК полимеразы, его фармацевтически приемлемая соль или сольват" предпочтительно включает фавипиравир (торговое название: авиган) и т.п.

[0018]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении белка М2" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении процесса денуклеации вируса и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". Кроме того, это могут быть пролекарственные формы указанных соединений. Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении белка М2" также включает соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении ионного канала М2.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении белка М2" включает, но не ограничивается ими, например, соединения, описанные ниже:

трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-иламин или

α-метил-1-адамантанметиламин.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении белка М2, его фармацевтически приемлемая соль или сольват" предпочтительно включает амантадин, амантадин гидрохлорид (торговое название: симметрел) или римантадин (торговое название: флумадин) и т.п.

[0019]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении реакции отщепления кэпа субъединицы РВ2 полимеразного комплекса вируса гриппа А и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". Кроме того, это могут быть пролекарственные формы указанных соединений.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2" включает, но не ограничивается им, например, соединение, описанное ниже:

(2S,3S)-3-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)бицикло[2.2.2]октан-2-карбоновую кислоту.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, его фармацевтически приемлемая соль или сольват" предпочтительно включает, но не ограничивается ими, VX-787 (JNJ-872) и т.п.

[0020]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении созревания ГА" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении созревания ГА и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". Кроме того, это могут быть пролекарственные формы указанных соединений.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении созревания ГА, его фармацевтически приемлемая соль или сольват" включает, но не ограничивается ими, тизоксанид и т.п.

Термин "рекомбинантная сиалидаза" обозначает рекомбинантный гибридный белок, состоящий из сиалидазы и домена, закрепленного в клеточной полости, и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". Кроме того, это могут быть пролекарственные формы указанных соединений.

Термин "рекомбинантная сиалидаза, его фармацевтически приемлемая соль или сольват" предпочтительно включает DAS-181 и т.п.

[0021]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении повторной сборки" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении повторной сборки и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". Кроме того, это могут быть пролекарственные формы указанных соединений.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении повторной сборки, его фармацевтически приемлемая соль или сольват" предпочтительно включает BTL-TML-001 и т.п.

[0022]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении РНК-интерференции" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении РНК-интерференции и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". Кроме того, это могут быть пролекарственные формы указанных соединений.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении РНК-интерференции, его фармацевтически приемлемая соль или сольват" предпочтительно включает радавирсен и т.п.

[0023]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении рецептора, связывающего гемагглютинин" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении рецептора, связывающего гемагглютинин, и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа".

[0024]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении гибридизации с ГА в мембранах" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении гибридизации с ГА в мембранах и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". В настоящей заявке, ГА означает гемагглютинин.

[0025]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении ядерной транслокации NP" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении ядерной транслокации NP и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". В настоящей заявке, NP означает нуклеопротеин.

[0026]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении CXCR" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении CXCR и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". Кроме того, это могут быть пролекарственные формы указанных соединений.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении CXCR, его фармацевтически приемлемая соль или сольват" предпочтительно включает данириксин (GSK-1325756) и т.п.

[0027]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении CRM1" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении CRM1 и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". Кроме того, это могут быть пролекарственные формы указанных соединений.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении CRM1, его фармацевтически приемлемая соль или сольват" предпочтительно включает вердинексор (КРТ-335) и т.п.

[0028]

"Соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы" может представлять собой любое соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении CEN. Например, можно применять соединение, значение ЕС₅₀ которого, которое измеряют в соответствии со способом, описанным в примере исследования 1 патентного документа 1, составляет менее 1 мкМ, предпочтительно менее 10 нМ.

[0029]

Примеры "антитело к ГА" включают, но не ограничиваются ими, МНАА4549А, TCN-032, VIS-410, CR-8020, CR-6261, CT-P27 или MEDI-8852.

"Соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа, его(их) фармацевтически приемлемая(ые) соль(и) или сольват(ы) и/или антитело, обладающее активностью против гриппа" могут являться одним или более агентами и не ограничиваются одним агентом.

[0030]

Соединение, представленное формулой (I) в (А), его фармацевтически приемлемая соль или сольват описано ниже.

[0031]

Термин "галоген" включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. Особенно предпочтительными являются атом фтора и атом хлора.

[0032]

Термин "алкил" включает С1-С15, предпочтительно C1-С10, более предпочтительно C1-С6 и более предпочтительно C1-С4 линейную или разветвленную углеводородную группу. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил, н-нонил и н-децил.

Предпочтительный вариант реализации "алкила" представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил или н-пентил. Более предпочтительный вариант реализации представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бутил.

[0033]

Термин "алкенил" включает С2-С15, предпочтительно С2-С10, более предпочтительно С2-С6 и более предпочтительно С2-С4 линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую одну или более двойных связей в любых положениях. Примеры включают винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил и пентадеценил.

Предпочтительный вариант реализации "алкенила" представляет собой винил, аллил, пропенил, изопропенил или бутенил.

[0034]

Термин "алкилен" включает C1-С15, предпочтительно C1-С10, более предпочтительно C1-С6 и более предпочтительно C1-С4 линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную группу. Примеры включают метилен, этилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен.

[0035]

Термин "алкенилен" включает С2-С15, предпочтительно С2-С10, более предпочтительно С2-С6 и более предпочтительно С2-С4 линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную группу, содержащую одну или более двойных связей в любых положениях. Примеры включают винилен, пренилен, бутенилен и пентенилен.

[0036]

Термин "гидроксиалкил" обозначает группу, в которой один или более атомов водорода, присоединенных к атому(ам) углерода описанного выше "алкила", заменены на гидроксильную(ые) группу(ы). Примеры включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил и 1,2-дигидроксиэтил.

Предпочтительный вариант реализации "гидроксиалкила" представляет собой гидроксиметил.

[0037]

Термин "алкилокси" обозначает группу, в которой описанный выше "алкил" связан с атомом кислорода. Примеры включают метилокси, этилокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, трет-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, пентилокси, изопентилокси и гексилокси.

Предпочтительный вариант реализации "алкилокси" представляет собой метилокси, этилокси, н-пропилокси, изопропилокси или трет-бутилокси.

[0038]

Термин "галогеналкил" обозначает группу, в которой один или более "галогены", описанные выше, связаны с описанным выше "алкилом". Примеры включают монофторметил, монофторэтил, монофторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, монохлорметил, трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,2-дибромэтил и 1,1,1-трифторпропан-2-ил.

Предпочтительный вариант реализации "галогеналкила" представляет собой трифторметил или трихлорметил.

[0039]

Термин "алкилкарбонил" обозначает группу, в которой описанный выше "алкил" связан с карбонильной группой. Примеры включают метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, трет-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, пентилкарбонил, изопентилкарбонил и гексилкарбонил.

Предпочтительный вариант реализации "алкилкарбонила" представляет собой метилкарбонил, этилкарбонил или н-пропилкарбонил.

[0040]

Термин "алкиламино" обозначает группу, в которой один или два атома водорода, присоединенных к атому азота аминогруппы, заменены на описанный выше "алкил". Две алкильные группы могут являться одинаковыми или могут различаться. Примеры включают метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, N,N-диизопропиламино, N-метил-N-этиламино и N-изопропил-N-этиламино.

Предпочтительный вариант реализации "алкиламино" представляет собой метиламино, этиламино, диметиламино или диэтиламино.

[0041]

Термин "алкиламиноалкил" обозначает группу, в которой описанный выше "алкиламино" связан с описанным выше "алкилом".

[0042]

Термин "алкиламинокарбонил" обозначает группу, в которой описанный выше "алкиламино" связан с карбонильной группой.

[0043]

Термин "алкиламинокарбонилокси" обозначает группу, в которой описанный выше "алкиламинокарбонил" связан с атомом кислорода.

[0044]

Термин "алкилкарбониламино" обозначает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, заменен на описанный выше "алкилкарбонил". Примеры включают метилкарбониламино, этилкарбониламино, пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино, изобутилкарбониламино и втор-бутилкарбониламино.

Предпочтительный вариант реализации "алкилкарбониламино" представляет собой метилкарбониламино или этилкарбониламино.

[0045]

Термин "алкилкарбонилокси" обозначает группу, в которой описанный выше "алкилкарбонил" связан с атомом кислорода. Примеры включают метилкарбонилокси, этилкарбонилокси, пропилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, трет-бутилкарбонилокси, изобутилкарбонилокси и втор-бутилкарбонилокси.

Предпочтительный вариант реализации "алкилкарбонилокси" представляет собой метилкарбонилокси или этилкарбонилокси.

[0046]

Термин "алкилкарбониламиноалкил" обозначает группу, в которой описанный выше "алкилкарбониламино" связан с описанным выше "алкилом".

[0047]

Термин "алкилоксикарбонил" обозначает группу, в которой описанный выше "алкилокси" связан с карбонильной группой. Примеры включают метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, втор-бутилоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил.

Предпочтительный вариант реализации "алкилоксикарбонила" представляет собой метилоксикарбонил, этилоксикарбонил или пропилоксикарбонил.

[0048]

Термин "алкилоксикарбонилалкил" обозначает группу, в которой описанный выше "алкилоксикарбонил" связан с описанным выше "алкилом".

[0049]

Термин "алкилоксикарбонилокси" обозначает группу, в которой описанный выше "алкилоксикарбонил" связан с атомом кислорода.

[0050]

Термин "алкилсульфанил" обозначает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, заменен на описанный выше "алкил". Примеры включают метилсульфанил, этилсульфанил, н-пропилсульфанил и изопропилсульфанил.

[0051]

Термин "алкилсульфонил" обозначает группу, в которой описанный выше "алкил" связан с сульфонильной группой. Примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, трет-бутилсульфонил, изобутилсульфонил и втор-бутилсульфонил.

Предпочтительный вариант реализации "алкилсульфонила" представляет собой метилсульфонил или этилсульфонил.

[0052]

Термин "триалкилсилил" обозначает группу, в которой три описанных выше "алкила" связаны с атомом кремния. Три алкильные группы могут являться одинаковыми или могут различаться. Примеры включают триметилсилил, триэтилсилил и трет-бутилдиметилсилил.

[0053]

Термин "карбоциклильная группа" обозначает С3-С20, предпочтительно С3-С16, более предпочтительно С4-С12 циклическую углеводородную группу и включает ароматический карбоциклил и неароматический карбоциклил.

Термин "ароматический карбоциклил" обозначает циклическую ароматическую углеводородную группу, которая является моноциклической или полициклической, содержащей два или более колец. Примеры включают фенил, нафтил, антрил и фенантрил.

Предпочтительный вариант реализации "ароматического карбоциклила" представляет собой фенил, 1-нафтил или 2-нафтил. Другой вариант реализации "ароматического карбоциклила" представляет собой фенил,

Термин "неароматический карбоциклил" обозначает циклическую насыщенную углеводородную группу или циклическую ненасыщенную неароматическую углеводородную группу, которая является моноциклической или полициклической, содержащей два или более колец. Примеры "неароматического карбоциклила", который является полициклическим, содержащим два или более колец, включают конденсированную кольцевую группу, в которой неароматический карбоциклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом описанного выше "ароматического карбоциклила".

Кроме того, примеры "неароматического карбоциклила" также включают группу, имеющую мостиковую связь, или группу, образующую спирокольцо, как показано ниже:

Неароматический карбоциклил, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой С3-С16, более предпочтительно С3-С12 и более предпочтительно С3-С8 карбоциклил. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклогексадиенил.

Неароматический карбоциклил, который является полициклическим, содержащим два или более колец, предпочтительно представляет собой С8-С13, более предпочтительно С9-С10 карбоциклил. Примеры включают инданил, инденил, аценафтил, тетрагидронафтил и флуоренил.

[0054]

Термин "карбоцикл" обозначает С3-С20, предпочтительно С3-С16, более предпочтительно С4-С12 циклический углеводород и включает ароматический карбоцикл и неароматический карбоцикл.

Термин "ароматический карбоцикл" обозначает циклический ароматический углеводород, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец. Примеры включают бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, антраценовое кольцо и фенантреновое кольцо.

Предпочтительный вариант реализации "ароматического карбоцикла" представляет собой, например, бензольное кольцо и нафталиновое кольцо. Другой вариант реализации "ароматического карбоцикла" представляет собой бензольное кольцо.

Термин "неароматический карбоцикл" обозначает насыщенный карбоцикл или ненасыщенный неароматический карбоцикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец. Примеры "неароматического карбоцикла", который является полициклическим, содержащим два или более колец, включают конденсированную кольцевую группу, в которой неароматический карбоцикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом описанного выше "ароматического карбоцикла".

Кроме того, примеры "неароматического карбоцикла" также включают цикл, имеющий мостиковую связь, или цикл, образующий спирокольцо, как показано ниже:

Неароматический карбоцикл, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой С3-С16, более предпочтительно С3-С12 и более предпочтительно С3-С8 карбоцикл. Примеры включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен и циклогексадиен.

Неароматический карбоцикл, который является полициклическим, содержащим два или более колец, предпочтительно представляет собой С8-С13, более предпочтительно С9-С10 карбоцикл. Примеры включают индан, инден, аценафталин, тетрагидронафталин и флуорин.

[0055]

Термин "гетероциклильная группа" включает ароматический циклил и неароматический гетероциклил, который содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N.

Термин "ароматический гетероциклил" обозначает ароматический циклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, содержащий один или более гетероатомов, независимо выбранных из О, S и М.

Термин "ароматический гетероциклил", который является полициклическим, содержащим два или более колец, включает конденсированную кольцевую группу, в которой ароматический гетероциклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом описанного выше "ароматического карбоциклила".

Ароматический гетероциклил, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой 5-8-членное и более предпочтительно 5-6-членное кольцо. Примеры включают пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил и тиадиазолил.

Ароматический гетероциклил, который является бициклическим, предпочтительно представляет собой 8-18-членное и более предпочтительно 9- или 10-членное кольцо. Примеры включают индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, оксазолопиридил и тиазолопиридил.

Ароматический гетероциклил, который является полициклическим, содержащим три или более колец, предпочтительно представляет собой 11-26-членное и более предпочтительно 13- или 14-членное кольцо. Примеры включают карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил и дибензофурил.

Термин "неароматический гетероциклил" обозначает неароматический циклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, содержащий один или более гетероатомов, независимо выбранных из О, S и М.

Примеры "неароматического гетероциклила", который является полициклическим, содержащим два или более колец, включают конденсированную кольцевую группу, в которой неароматический гетероцикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом описанного выше "ароматического карбоциклила", "неароматического карбоциклила" и/или "ароматического гетероциклила".

Кроме того, примеры "неароматического гетероциклила" также включают группу, имеющую мостиковую связь, или группу, образующую спирокольцо, как показано ниже:

Неароматический гетероциклил, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой 3-8-членное и более предпочтительно 5-6-членное кольцо. Примеры включают диоксанил, тииранил, оксиранил, оксетанил, оксатиоланил, азетидинил, тианил, тиазолидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, дигидротиазолинил, тетрагидротиазолинил, тетрагидроизотиазолинил, дигидрооксазинил, гексагидроазепинил, тетрагидродиазепинил, тетрагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, диоксоланил, диоксазинил, азиридинил, диоксолинил, оксепанил, тиоланил, тиинил и тиазинил.

Неароматический гетероциклил, который является полициклическим, содержащим два или более колец, предпочтительно представляет собой 8-20-членное и более предпочтительно 8-16-членное кольцо. Примеры включают индолинил, изоиндолинил, хроманил и изохроманил.

[0056]

Термин "гетероцикл" включает ароматический цикл и неароматический гетероцикл, который содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N.

Термин "ароматический гетероцикл" обозначает ароматический цикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, содержащий один или более гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N.

Примеры "ароматического гетероцикла", который является полициклическим, содержащим два или более колец, включают конденсированную кольцевую группу, в которой ароматический гетероцикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом описанного выше "ароматического карбоцикла".

Ароматический гетероцикл, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой 5-8-членное и более предпочтительно 5-6-членное кольцо. Примеры включают пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазол, триазин, тетразол, фуран, тиофен, изоксазол, оксазол, оксадиазол, изотиазол, тиазол и тиадиазол.

Ароматический гетероцикл, который является бициклическим, предпочтительно представляет собой 8-18-членное и более предпочтительно 9-10-членное кольцо. Примеры включают индолин, изоиндолин, индазорин, индолизин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, нафтиридин, хиноксалин, пурин, птеридин, бензимидазол, бензизоксазол, бензоксазол, бензоксадиазол, бензизотиазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, бензотриазол, имидазопиридин, триазолопиридин, имидазотиазол, пиразинопиридазин, оксазолопиридин и тиазолопиридин.

Ароматический гетероцикл, который является полициклическим, содержащим три или более колец, предпочтительно представляет собой 11-26-членное и более предпочтительно 13-14-членное кольцо. Примеры включают карбазол, акридин, ксантен, фенотиазин, феноксатиин, феноксазин и дибензофуран.

Термин "неароматический гетероцикл" обозначает неароматический цикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, содержащий один или более гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N.

Примеры "неароматического гетероцикла", который является полициклическим, содержащим два или более колец, включают конденсированную кольцевую группу, в которой неароматический гетероцикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом описанного выше "ароматического карбоцикла", "неароматического карбоцикла" и/или "ароматического гетероцикла".

Кроме того, примеры "неароматического гетероцикла" также включают цикл, имеющий мостиковую связь, или цикл, образующий спирокольцо, как показано ниже:

Неароматический гетероцикл, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой 3-8-членное и более предпочтительно 5-6-членное кольцо. Примеры включают диоксан, тииран, оксиран, оксетан, оксатиолан, азетидин, тиан, тиазолидин, пирролидин, пирролин, имидазолидин, имидазолин, пиразолидин, пиразолин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, дигидротиазолин, тетрагидротиазолин, тетрагидроизотиазолин, дигидрооксазин, гексагидроазепин, тетрагидродиазепин, тетрагидропиридазин, гексагидропиримидин, диоксолан, диоксазин, азиридин, диоксолин, оксепан, тиолан и тиазин.

Примеры неароматического гетероцикла, который является полициклическим, содержащим два или более колец, включают индолин, изоиндолин, хроман и изохроман.

[0057]

Термин "спирокольцо" включает описанное выше неароматическое карбоциклическое кольцо и описанное выше неароматическое гетероциклическое кольцо, которые связаны по одному атому.

[0058]

"Карбоциклическая" часть "карбоциклилалкила", "карбоциклилокси" или "карбоциклиламино" является такой же, как описанный выше "карбоцикл".

[0059]

"Гетероциклическая" часть "гетероциклилалкила", "гетероциклилокси" или "гетероциклиламино" является такой же, как описанный выше "гетероцикл".

[0060]

"Необязательно замещенный группой-заместителем А" означает, что произвольное положение может быть замещено одним, двумя или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы-заместителя А.

"Необязательно замещенный группой-заместителем В" означает, что произвольное положение может быть замещено одним, двумя или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы-заместителя В.

[0061]

Термин "пролекарство" в настоящем описании относится к соединению, представленному формулой (II) в следующей формуле реакции:

где P^R представляет собой группу, образующую пролекарство; каждый из символов является таким же, как описано выше,

или его фармацевтически приемлемой соли и обозначает соединение, демонстрирующее ингибирующую активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы (CEN) и/или ингибирующее действие в отношении СРЕ путем превращения в соединение, представленное формулой (III), путем реакции разложения, вызываемой метаболизирующими лекарственные средства ферментами, гидролазами, желудочными кислотами, энтеробактериями и т.п., в физиологических условиях in vivo.

Более предпочтительно пролекарство обозначает соединение, для которого биодоступность и/или ППК (площать под кривой концентрации в крови) при введении in vivo являются улучшенными по сравнению с биодоступностью и/или ППК соединения, представленного формулой (III).

Следовательно, пролекарство эффективно всасывается в желудке и/или кишечнике после введения in vivo (например, пероральное введение), а затем превращается в соединение, представленное формулой (III). Таким образом, пролекарство предпочтительно демонстрирует эффект лечения и/или предотвращения гриппа, превышающий эффект соединения, представленного формулой (III).

[0062]

Термин "группа, образующая пролекарство" в настоящем описании относится к группе "P^R" в формуле (II) в следующей формуле реакции:

[0063]

где каждый из символов является таким же, как описано выше,

и группа -OP^R превращается в группу -ОН в формуле (III) путем реакции разложения, вызываемой метаболизирующими лекарственные средства ферментами, гидролазами, желудочными кислотами, энтеробактериями и т.п., в физиологических условиях in vivo.

Термин "группа, образующая пролекарство" более предпочтительно обозначает группу, которая улучшает биодоступность и/или ППК (площать под кривой концентрации в крови) соединения, представленного формулой (III), путем введения в соединение, представленное формулой (III).

[0064]

Термин "группа, образующая пролекарство" включает группы, описанные в Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985) и в выпускаемом Британской библиотекой - "The world's Knowledge", и группы, образующие пролекарство, описанные ниже.

"P^R" g группе -OP^R в формуле (I) или (II) может представлять собой группу, превращающуюся в группу -ОН in vivo, и примеры предпочтительно включают группу, выбранную из следующих формул.

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-P^R1,

c) -С(=О)-L-P^R1,

d) -C(=O)-L-O-P^R1,

e) -C(=O)-L-O-L-O-P^R1,

f) -C(=O)-L-O-C(=O)-P^R1),

g) -C(=O)-O-P^R2,

h) -C(=O)-N(-K)(P^R2),

i) -C(=O)-O-L-O-P^R2,

i') -C(=O)-O-L-N(-K)(P^R2),

j) -C(P^R3)₂-O-P^R4,

k) -C(P^R3)₂-O-L-O-P^R4,

l) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-P^R4,

m) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-P^R4,

n) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-N(-K)-P^R4,

о) -С(P^R3)₂-O-С(=O)-O-L-O-P^R4,

p) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-L-N(P^R4)₂,

q) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P^R4,

r) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P^R4)₂,

s) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P^R4,

t) -С(P^R3)₂-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-P^R4,

u) -C(P^R3)₂-O-P(=O)(-P^R5)₂,

v) -(C(P^R3)₂)_p-P^R6 (за исключением бензильной группы),

w -C(=N⁺(P^R7)₂)(-N(P^R7)₂),

x) -(C(P^R3)₂)_q-C(=O)-O-P^R2,

x') -(C(P^R3)₂)_q-C(=O)-N(-K)-P^R4,

x'') -(C(P^R3)₂)_q-C(=O)-P^R1,

у) -C(P^R3)₂-N(-K)-C(=O)-O-P^R2,

z) -Р(=О)(-P^R8)(-P^R9),

aa) -S(=O)₂-P^R10,

ab) -P^R11,

ac) -(С(P^R3)₂)_r-O-P^R12 и

ad) -(C(P^R3)₂)_t-N(-K)-P^R13,

К представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

каждый P^R3 независимо представляет собой водород, алкил или гидрокси;

два P^R3 на смежном атоме углерода могут совместно образовывать алкенилен или алкилен;

каждый P^R5 независимо представляет собой гидрокси или OBn;

каждый P^R7 независимо представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R8 представляет собой алкилокси, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R13 представляет собой алкилсульфонил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

p представляет собой любое целое число от 2 до 3;

q представляет собой любое целое число от 1 до 2;

r представляет собой любое целое число от 2 до 4; и

t представляет собой любое целое число от 2 до 4;

Группа-заместитель В: спирокольцо и галоген.

[0065]

В другом варианте реализации примеры предпочтительно включают группу, выбранную из следующих формул.

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-P^R1,

c) -С(=О)-L-P^R1,

d) -C(=O)-L-O-P^R1,

e) -C(=O)-L-O-L-O-P^R1,

f) -C(=O)-L-O-C(=O)-P^R1,

g) -C(=O)-O-P^R2,

h) -C(=O)-N(-K)(P^R2),

i) -C(=O)-O-L-O-P^R2,

j) -C(P^R3)₂-O-P^R4,

k) -C(P^R3)₂-O-L-O-P^R4,

l) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-P^R4,

m) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-P^R4,

n) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-N(-K)-P^R4,

о) -С(P^R3)₂-O-С(=O)-O-L-O-P^R4,

p) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-L-N(P^R4)₂,

q) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P^R4,

r) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P^R4)₂,

s) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P^R4,

t) -С(P^R3)₂-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C-(=O)-P^R4,

u) -C(P^R3)₂-O-P(=O)(-P^R5)₂,

v) -(C(P^R3)₂)_p-P^R6 (за исключением бензильной группы),

w -C(=N⁺(P^R7)₂)(-N(P^R7)₂),

x) -(C(P^R3)₂)_q-C(=O)-O-P^R2,

у) -C(P^R3)₂-N(-K)-C(=O)-O-P^R2,

z) -Р(=О)(-P^R8)(-P^R9),

aa) -S(=O)₂-P^R10,

ab) -P^R11, и

ac) -(С(P^R3)₂)_r-O-P^R12 и

где L представляет собой линейный или разветвленный алкилен или линейный или разветвленный алкенилен;

К представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

каждый P^R3 независимо представляет собой водород или алкил;

каждый P^R5 независимо представляет собой гидрокси или OBn;

каждый P^R7 независимо представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R8 представляет собой алкилокси, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R11 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, алкенил, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А;

Группа-заместитель А: оксо, алкил, гидроксиалкил, амино, алкиламино, карбоциклильная группа, гетероциклильная группа, карбоциклилалкил, алкилкарбонил, галоген, гидрокси, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкил, алкилкарбонилокси, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбонилалкил, алкилоксикарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкил, алкилокси, циано, нитро, азидо, алкилсульфонил, триалкилсилил и фосфо.

[0066]

Группа, образующая пролекарство, предпочтительно представляет собой группу, выбранную из следующих формул.

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-P^R1,

g) -С(=О)-О-P^R2,

h) -C(=O)-N(-K)(P^R2),

i) -C(=O)-O-L-O-P^R2,

i') -C(=O)-O-L-N(-K)(P^R2),

l) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-P^R4,

m) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-P^R4,

о) -С(P^R3)₂-O-С(=O)-O-L-O-P^R4,

t) -С(P^R3)₂-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-P^R4,

v) -(C(P^R3)₂)_p-P^R6 (за исключением бензильной группы),

x) -(C(P^R3)₂)_q-C(=O)-O-P^R2,

x') -(C(P^R3)₂)_q-C(=O)-N(-K)-P^R4,

x'') -(C(P^R3)₂)_q-C(=O)-P^R1,

у) -C(P^R3)₂-N(-K)-C(=O)-O-P^R2,

z) -Р(=О)(-P^R8)(-P^R9),

aa) -S(=O)₂-P^R10,

ab) -P^R11,

ac) -(С(P^R3)₂)_r-O-P^R12 и

ad) -(C(P^R3)₂)_t-N(-K)-P^R13,

К представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R0 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R2 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, карбоциклилалкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, или гетероциклилалкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

каждый P^R3 независимо представляет собой водород, алкил или гидрокси;

два P^R3 на смежном атоме углерода могут совместно образовывать алкенилен или алкилен;

каждый P^R5 независимо представляет собой гидрокси или OBn;

P^R8 представляет собой алкилокси, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R13 представляет собой алкилсульфонил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

p представляет собой любое целое число от 2 до 3;

q представляет собой любое целое число от 1 до 2;

r представляет собой любое целое число от 2 до 4; и

t представляет собой любое целое число от 2 до 4;

Группа-заместитель А: оксо, алкил, алкенил, алкиламино, карбоциклильная группа, гетероциклильная группа, спирокольцо, алкилкарбонил, галоген, гидрокси, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкил, алкилкарбонилокси, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбонилалкил, алкилоксикарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкил, алкилокси, циано, нитро, азидо, алкилсульфонил, триалкилсилил и фосфо;

Группа-заместитель В: спирокольцо.

Группа, образующая пролекарство, более предпочтительно представляет собой группу, выбранную из следующих формул.

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-P^R1,

g) -С(=О)-О-P^R2,

h) -C(=O)-N(-K)(P^R2),

i) -C(=O)-O-L-O-P^R2,

l) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-P^R4,

m) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-P^R4,

о) -С(P^R3)₂-O-С(=O)-O-L-O-P^R4,

v) -(C(P^R3)₂)_p-P^R6 (за исключением бензильной группы),

x) -(C(P^R3)₂)_q-C(=O)-O-P^R2,

у) -C(P^R3)₂-N(-K)-C(=O)-O-P^R2,

z) -Р(=О)(-P^R8)(-P^R9),

где L представляет собой линейный или разветвленный алкилен;

К представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R0 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R2 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, карбоциклилалкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, или гетероциклилалкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

каждый P^R3 независимо представляет собой водород или алкил;

P^R8 представляет собой алкилокси, необязательно замещенный группой-заместителем А; и

Группа-заместитель А: оксо, алкил, алкиламино, карбоциклильная группа, гетероциклильная группа, алкилкарбонил, галоген, гидрокси, алкилкарбониламино, алкилкарбонилокси, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбонилалкил, алкиламинокарбонилокси, алкилокси, нитро, азидо, алкилсульфонил и триалкилсилил.

[0067]

"Превращенный в пролекарство" в настоящем описании означает, что, как показано на следующей формуле реакции:

[0068]

где каждый из символов является таким же, как описано выше,

гидроксигруппа в соединении формулы (III), его фармацевтически приемлемой соли или сольвате превращена в группу -OP^R.

[0069]

Термин "исходное соединение" в настоящем описании обозначает соединение, которое является источником получения "пролекарства" и/или соединения, высвобождаемого из "пролекарства" под воздействием ферментов, желудочной кислоты и т.п. в физиологических условиях in vivo, и, в частности, обозначает соединение, представленное формулой (III), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0070]

Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению включают, например, соли с щелочным металлом (например, литием, натрием или калием), щелочноземельным металлом (например, кальцием или барием), магнием, переходным металлом (например, цинком или железом), аммиаком, органическими основаниями (например, триметиламином, триэтиламином, дициклогексиламином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, меглумином, этилендиамином, пиридином, пиколином или хинолином) или аминокислотами или соли с неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, угольной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой или йодистоводородной кислотой) или органическими кислотами (например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой, лимонной кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, миндальной кислотой, глутаровой кислотой, яблочной кислотой, бензойной кислотой, фталевой кислотой, аскорбиновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой или этансульфоновой кислотой). В частности, примеры включают соли с хлористоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой, метансульфоновой кислотой и т.п. Указанные соли можно получать обычными способами.

[0071]

Сольват соединения согласно настоящему изобретению может представлять собой координационный комплекс произвольного количества молекул растворителя (например, молекул воды) и соединения согласно настоящему изобретению или его соли. Примеры сольватов включают гидраты и спиртовые соединения.

[0072]

Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению включает следующие изомеры:

где каждый из символов является таким же, как описано выше.

[0073]

P^R предпочтительно представляет собой группу, превращающуюся в группу ОН под воздействием метаболизирующих лекарственные средства ферментов, гидролаз, желудочных кислот и/или энтеробактерий после введения in vivo (например, перорального введения).

[0074]

Примеры более предпочтительного варианта реализации P^R включают группу, выбранную из следующих формул а) - ас).

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-P^R1,

c) -С(=О)-L-P^R1,

d) -C(=O)-L-O-P^R1,

e) -C(=O)-L-O-L-O-P^R1,

f) -C(=O)-L-O-C(=O)-P^R1,

g) -C(=O)-O-P^R2,

h) -C(=O)-N(-K)(P^R2),

i) -C(=O)-O-L-O-P^R2,

j) -C(P^R3)₂-O-P^R4,

k) -C(P^R3)₂-O-L-O-P^R4,

l) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-P^R4,

m) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-P^R4,

n) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-N(-K)-P^R4,

о) -С(P^R3)₂-O-С(=O)-O-L-O-P^R4,

p) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-L-N(P^R4)₂,

q) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P^R4,

r) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P^R4)₂,

s) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P^R4,

t) -С(P^R3)₂-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C-(=O)-P^R4,

u) -C(P^R3)₂-O-P(=O)(-P^R5)₂,

v) -(C(P^R3)₂)_p-P^R6 (за исключением бензильной группы),

w -C(=N⁺(P^R7)₂)(-N(P^R7)₂),

x) -(C(P^R3)₂-C(P^R3)₂-C(=O)-O-P^R2,

у) -C(P^R3)₂-N(-K)-C(=O)-O-P^R2,

z) -Р(=О)(-P^R8)(-P^R9),

aa) -S(=O)₂-P^R10,

ab) -P^R11, и

ac) -(С(P^R3)₂)_r-O-P^R12 и

где L представляет собой линейный или разветвленный алкилен или линейный или разветвленный алкенилен;

К представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

каждый P^R3 независимо представляет собой водород или алкил;

каждый P^R5 независимо представляет собой гидрокси или OBn;

каждый P^R7 независимо представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R8 представляет собой алкилокси, необязательно замещенный группой-заместителем А;

Группа-заместитель А: оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, амино, алкиламино, карбоциклильная группа, гетероциклильная группа, карбоциклилалкил, алкилкарбонил, галоген, гидрокси, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкил, алкилкарбонилокси, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбонилалкил, алкилоксикарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкил, алкилокси, циано, нитро, азидо, алкилсульфонил, триалкилсилил и фосфо.

[0075]

Примеры более предпочтительного варианта реализации P^R включают следующие группы.

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-P^R1,

g) -С(=О)-О-P^R2,

h) -C(=O)-N(-K)(P^R2),

i) -C(=O)-O-L-O-P^R2,

l) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-P^R4,

m) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-P^R4,

о) -С(P^R3)₂-O-С(=O)-O-L-O-P^R4,

v) -(C(P^R3)₂)_p-P^R6 (за исключением бензильной группы),

x) -(C(P^R3)₂)_q-C(=O)-O-P^R2,

у) -C(P^R3)₂-N(-K)-C(=O)-O-P^R2,

z) -Р(=О)(-P^R8)(-P^R9),

где L представляет собой линейный или разветвленный алкилен;

К представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R0 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R2 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, карбоциклилалкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, или гетероциклилалкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

каждый P^R3 независимо представляет собой водород или алкил;

P^R8 представляет собой алкилокси, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R8 д P^R9 совместно со смежным атомом фосфора могут образовывать гетероцикл, необязательно замещенный группой-заместителем А;

В частности, более предпочтительный вариант реализации P^R представляет собой следующую группу.

m) -(C(P^R3)₂-О-С(=О)-О-P^R4,

где каждый P^R3 независимо представляет собой водород или алкил; и

[0076]

Примеры другого варианта реализации предпочтительного заместителя P^R включают следующие группы.

[0077]

Соединение, представленное формулой (I), применяемое в настоящем изобретении, (А) можно получать, например, способами, описанными ниже.

[0078]

Каждая из аббревиатур имеет следующие значения.

Вос: трет-бутоксикарбонил

ДБУ: диазабициклоундецен

ДИАД: диизопропилазодикарбоксилат

ДМА: N,N-диметилацетамид

ДМФ: N,N-диметилфорамид

HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат

NMP: N-метилпирролидон

OBn: бензилокси

ТГФ: тетрагидрофуран

ТЗР: ангидрид пропилфосфоновой кислоты

WSC⋅HCl: N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид

Направленная к наблюдателю и от наблюдателя "клиновидная связь" и "пунктирная клиновидная связь" указывают на абсолютную конфигурацию.

[0079]

(Способ получения 1)

где Р¹ представляет собой гидроксил-защитную группу; R^P представляет собой ацеталь-защитную группу; L представляет собой уходящую группу; каждый из других символов является таким же, как описано выше.

Первая стадия

Соединение A3 можно получать путем добавления соединения А2 к соединению А1 в присутствии агента дегидратации-конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимидо-N-гидроксибензотриазол, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид, 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат, WSC⋅HCl, HATU и т.п., в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, дихлорметан, ацетонитрил и т.п. или в их смешанном растворителе, и проведения реакции при температуре от -20°С до 60°С, предпочтительно от -10°С до 40°С в течение времени от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Альтернативно, соединение A3 можно получать путем добавления ацилирующего реагента, такого как дифенилхлорфосфат, тионилхлорид, оксалилхлорид и т.п., к соединению А1 в присутствии или при отсутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1-метилимидазол и т.п., в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан, ДМФ и т.п., с получением таким образом хлорангидрида, и добавления соединения А2, содержащего заместитель, соответствующий целевому соединению, и проведения реакции при температуре от -20°С до 60°С, предпочтительно от -10°С до 40°С в течение времени от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов.

Вторая стадия

Соединение А4 можно получать путем добавления карбоната калия, карбоната натрия и 0-(2,4-динитрофенил)гидроксиламина к соединению A3 в присутствии растворителя, такого как ДМФ, ДМА, NMP, ТГФ и т.п., и проведения реакции при температуре от 10°С до 60°С, предпочтительно от 20°С до 40°С в течение времени от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Третья стадия

Реакцию снятия ацеталь-защитной группы соединения А4 можно проводить общим способом, описанным в Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W

Green (John Wiley & Sons), и т.п. Затем полученную альдегидную группу подвергают внутримолекулярной реакции с получением таким образом соединения А5.

Например, рацемат соединения А5 можно получать путем добавления уксусной кислоты и/или иорд-толуолсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты и т.п. к соединению А4 в присутствии растворителя, такого как ДМФ, толуол, ТГФ и т.п., и проведения реакции при температуре от 10°С до 80°С, предпочтительно от 30°С до 60°С в течение времени от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов. Соединение А5 можно получать путем оптического разделения рацемата соединения А5 путем СФХ (англ. SFC - supercritical fluid chromatography) или ВЭЖХ (хиральная колонка).

Четвертая стадия

Соединение А7 можно получать путем добавления соединения А6 и основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п., к соединению А5 в присутствии растворителя, такого как ДМФ, ДМА, NMP, ТГФ и т.п. или в их смешанном растворителе, и проведения реакции при температуре от 0°С до 60°С, предпочтительно от 10°С до 40°С в течение времени от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Альтернативно, соединение А7 можно получать путем добавления соединения А6 и ТЗР, метансульфоновой кислоты или пара-толуоясулъфоноеои кислоты к соединению А5 в присутствии растворителя, такого как ДМФ, этилацетат, бутилацетат, 1,4-диоксан и т.п.или в их смешанном растворителе, и проведения реакции при температуре от 40°С до 150°С, предпочтительно от 60°С до 120°С в течение времени от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Пятая стадия

Реакцию снятия гидроксил-защитной группы соединения А7 можно проводить общим способом, описанным в Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons), и т.п.

Шестая стадия

Соединение (II) можно получать при помощи общего способа, включающего превращение гидроксильной группы соединения (III) в сложноэфирную группу или группу простого эфира.

Например, можно применять способ, описанный в Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons), Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985) и в выпускаемом Британской библиотекой - "The world's Knowledge".

(Способ получения 2)

где Р² представляет собой NH-защитную группу; L¹ и L² представляют собой уходящую группу; каждый из других символов является таким же, как описано выше.

Первая стадия

Соединение В2 можно получать путем добавления соединения А2 и галогенированного алкила, такого как метилйодид, к соединению В1 в присутствии основания, такого как диазабициклоундецен, в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, дихлорметан, ацетонитрил и т.п. или в их смешанном растворителе, и проведения реакции при температуре от -20°С до 60°С, предпочтительно от -10°С до 40°С в течение времени от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Альтернативно, соединение В2 можно получать путем добавления ацилирующего реагента, такого как дифенилхлорфосфат, тионилхлорид, оксалилхлорид и т.п., к соединению В1 в растворителе, таком как ТГФ, диоксан, дихлорметан, ДМФ и т.п. или в их смешанном растворителе, и добавления спирта в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1-метилимидазол и т.п., и проведения реакции при температуре от -20°С до 60°С, предпочтительно от -10°С до 40°С в течение времени от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов.

Вторая стадия

Соединение В3 можно получать путем добавления иора-толуолсульфоната пиридиния и гидразина, защищенного Вос, и т.п. к соединению В2 в растворителе, таком как ТГФ, диоксан, дихлорметан, ДМФ и т.п.или в их смешанном растворителе, и проведения реакции при температуре от 10°С до 150°С, предпочтительно от 40°С до 100°С в течение времени от 1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Третья стадия

Реакцию снятия амино-защитной группы соединения В3 можно проводить общим способом, описанным в Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons), и т.п.

Четвертая стадия

Соединение В6 можно получать путем добавления основания, такого как н-бутиллитий и т.п., к соединению В5 в растворителе, таком как ТГФ, диоксан, дихлорметан, ДМФ и т.п.или в их смешанном растворителе, с последующим добавлением алкилового эфира галогенмуравьиной кислоты и проведением реакции в течение времени от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Пятая стадия

Соединение В7 можно получать путем добавления восстанавливающего агента, такого как диизобутилалюмогидрид лития и т.п., к соединению В6 в растворителе, таком как ТГФ, диоксан, дихлорметан, ДМФ и т.п.или в их смешанном растворителе, и проведения реакции в течение времени от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Шестая стадия

Соединение В8 можно получать путем добавления пара-толуолсульфоновой кислоты или метансульфоновой кислоты к соединению В7 в спирте и проведения реакции при температуре от 0°С до 100°С в течение времени от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Седьмая стадия

Соединение В10 можно получать путем добавления алкилового эфира галогенмуравьиной кислоты к соединению В9 в присутствии или при отсутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1-метилимидазол и т.п., в растворителе, таком как ТГФ, диоксан, дихлорметан, ДМФ и т.п. или в их смешанном растворителе, и проведения реакции при температуре от -40°С до 40°С в течение времени от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Восьмая стадия

Соединение В8 можно получать путем погружения углеродного электрода (анода) и платинового электрода (катода) в соединение В10 в растворителе, таком как спирт, в присутствии основания, такого как карбонат калия и перхлорат тетраэтиламмония, и пропускания постоянного тока 0,1~1,0 А при перемешивании в течение времени от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Девятая и десятая стадии

Соединение (I) можно получать из соединений В4 и В8 таким же образом, как описано на стадиях с третьей по шестую в способе получения 1.

[0080]

где Р представляет собой водород или группу, образующую пролекарство,

его фармацевтически приемлемая соль или сольват объединено с (В) соединением(ями), обладающим(и) активностью против гриппа, его фармацевтически приемлемой(ыми) солью(ями) или сольватом(ами) и/или антителом, обладающим активностью против гриппа.

Термин "Лекарственный препарат, характеризующийся комбинацией" включает вариант реализации, в котором каждое из соединений применяют в качестве компаундирующего агента, вариант реализации, в котором каждое из соединений применяют в виде набора, вариант реализации, в котором соединения вводят одновременно, вариант реализации, в котором соединения вводят с интервалами, и вариант реализации, в котором соединения применяют в комбинации с другими лекарственными средствами.

[0081]

Соединение, представленное формулой (I), его фармацевтически приемлемую соль или сольват можно применять в комбинации с соединением, обладающим активностью против гриппа, его фармацевтически приемлемой солью или сольватом и/или антителом, обладающим активностью против гриппа, и оно может усиливать действие против гриппа соединения, обладающего активностью против гриппа, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и/или антитела, обладающего активностью против гриппа.

Кроме того, соединение, обладающее активностью против гриппа, его фармацевтически приемлемую соль или сольват и/или антитело, обладающее активностью против гриппа, можно применять в комбинации с соединением, представленным формулой (I), его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, и оно может усиливать действие против гриппа соединения, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

[0082]

Кроме того, в настоящем изобретении установлено, что комбинация (В-1) соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или (В-2) соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и (А) соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата является особенно желательной среди комбинаций (А) соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и "соединения, обладающего активностью против гриппа, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и/или антитела, обладающего активностью против гриппа", описанного п. (7).

Настоящее изобретение включает следующее изобретение:

Лекарственный препарат, характеризующийся тем, что (А) соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, его фармацевтически приемлемая соль или сольват объединено с

(А) Соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, его фармацевтически приемлемую соль или сольват можно применять в комбинации с "соединением, обладающим активностью против гриппа, его фармацевтически приемлемой солью или сольватом и/или антителом, обладающим активностью против гриппа", описанным п. (7), предпочтительно (В-1) соединением, обладающим ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, его фармацевтически приемлемой солью или сольватом или (В-2) соединением, обладающим ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, и оно может усиливать действие против гриппа "соединения, обладающего активностью против гриппа, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и/или антитела, обладающего активностью против гриппа", описанного в п. (7).

Кроме того, "соединение, обладающее активностью против гриппа, его фармацевтически приемлемую соль или сольват и/или антитело, обладающее активностью против гриппа", описанное в п. (7), предпочтительно (В-1) соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, его фармацевтически приемлемую соль или сольват или (В-2) соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, его фармацевтически приемлемую соль или сольват можно применять в комбинации с соединением, обладающим ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, и оно может усиливать действие против гриппа соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

[0083]

Способ введения лекарственного препарата согласно настоящему изобретению включает, но не ограничивается ими, пероральные или парентеральные способы введения.

[0084]

В случае перорального введения Лекарственный препарат можно вводить обычным способом в форме твердых препаратов для внутреннего применения (например, таблеток, порошков, гранул, капсул, пилюль, пленок), растворов для внутреннего применения (например, суспензий, эмульсий, эликсиров, сиропов, лимонадов, спиртовых растворов, ароматических растворов, экстрактов, отваров, настоек) и т.п. Таблетки могут представлять собой таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, таблетки с кишечнорастворимым покрытием, таблетки с пролонгированным высвобождением, пастилки, подъязычные таблетки, буккальные таблетки, жевательные таблетки или таблетки, растворяющиеся во рту. Порошки и гранулы могут представлять собой сухие сиропы. Капсулы могут представлять собой мягкие капсулы, микрокапсулы или капсулы с замедленным высвобождением.

[0085]

В случае парентерального введения можно соответствующим образом вводить любые обычно применяемые формы инъекций, капель, препаратов для наружного применения (например, глазные капли, капли для носа, ушные капли, аэрозоли, формы для ингаляции, лосьоны, формы для инфузии, пленкообразователи, жидкости для полоскания рта, клизмы, мази, пластыри, гели, кремы, трансдермальные пластыри, катаплазмы, порошки для наружного применения, суппозитории). Формы для инъекций могут представлять собой эмульсии таких типов, как М/В, В/М, М/В/М или В/М/В.

[0086]

Эффективное количество соединения, применяемого в лекарственном препарате согласно настоящему изобретению, по мере необходимости смешивают с различными фармацевтическими добавками, такими как вспомогательные вещества, связующие вещества, разрыхлители и/или смазывающие вещества, подходящими для лекарственной формы, с получением фармацевтической композиции. Кроме того, фармацевтическую композицию можно готовить для детей, пожилых людей, тяжелых больных или для больных, подвергающихся хирургической операции, путем соответствующего изменения эффективного количества соединения, применяемого в лекарственном препарате согласно настоящему изобретению, лекарственной формы и/или различных фармацевтических добавок. Фармацевтическую композицию для детей предпочтительно вводят пациентам в возрасте до 12 лет или 15 лет.

Фармацевтическую композицию для детей также можно вводить пациентам в возрасте менее 27 дней, от 28 дней до 23 месяцев, от 2 лет до 11 лет, от 12 лет до 16 или 18 лет. Фармацевтическую композицию для пожилых людей предпочтительно вводят пациентам старше 65 лет.

[0087]

Дозу лекарственного препарата согласно настоящему изобретению можно соответствующим образом выбирать на основе клинически применяемой дозы. Отношение (А) соединения, представленного формулой (I), и (В) комбинированного лекарственного средства можно соответствующим образом выбирать в зависимости от субъект, которому вводят препарат, способа введения, заболевания, подлежащего лечению, симптома, комбинации и т.п. Например, если субъект, которому вводят препарат, является человеком, можно применять от 0,01 до 400 массовых долей (В) комбинированного лекарственного средства на 1 массовую долю (А) соединения, представленного формулой (I).

[0088]

Лекарственный препарат согласно настоящему изобретению подходит для симптомов и/или заболеваний, вызванных вирусом гриппа. Он является эффективным для лечения, предотвращения и/или улучшения симптомов, таких как симптомы простуды, сопровождающиеся жаром, ознобом, головной болью, мышечной болью и/или общим недомоганием, симптомы воспаления дыхательных путей, такие как боль в горле, выделения из носа, заложенность носа, кашель и/или мокрота, желудочно-кишечные симптомы, такие как боль в животе, рвота и/или диарея, и вторичная инфекция, такая как острая энцефалопатия и/или пневмония.

[0089]

Настоящее изобретение более подробно объясняется представленными ниже примерами, но настоящее изобретение не ограничивается ими.

[0090]

Ниже приведены примеры получения соединений, представленных формулой (I) в (А), и примеры получения промежуточных соединений.

[0091]

ЯМР-анализ полученных соединений проводили при 300 МГц и измерения проводили с применением ДМСО-d₆, CDCl₃.

Термин "RT" представляет собой время удерживания в ЖХ/МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия), и измерения проводили в следующих условиях.

(Условия измерения)

(1) Колонка: ACQUITY UPLC (зарегистрированная торговая марка) ВЕН С 18 (1,7 мкм внутр. диам. 2,1×50 мм) (Waters)

Расход: 0,8 мл/мин

Длина волны УФ-детектирования: 254 нм

Подвижная фаза: [А]: 0,1% водный раствор муравьиной кислоты, [В]: 0,1% раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле

Градиент: применяли линейный градиент от 5% до 100% растворителя [В] в течение 3,5 минут и выдерживали 100% растворителя [В] в течение 0,5 минуты.

(2) Колонка: Shim-pack XR-ODS (2,2 мкм, внутр. диам. 50×3,0 мм) (Shimadzu)

Расход: 1,6 мл/мин

Длина волны УФ-детектирования: 254 нм

Подвижная фаза: [А]: 0,1% водный раствор муравьиной кислоты, [В]: 0,1% раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле

Градиент: применяли линейный градиент от 10% до 100% растворителя [В] в течение 3 минут и выдерживали 100% растворителя [В] в течение 0,5 минуты.

(3) Колонка: ACQUITY UPLC (зарегистрированная торговая марка) ВЕН С18 (1,7 мкм внутр. диам. 2,1×50 мм) (Waters)

Расход: 0,8 мл/мин

Длина волны УФ-детектирования: 254 нм

Подвижная фаза: [А]: 10 мМ водный раствор карбоната аммония, [В]: раствор ацетонитрила

Градиент: применяли линейный градиент от 5% до 100% растворителя [В] в течение 3,5 минут и выдерживали 100% растворителя [В] в течение 0,5 минут.

[0092]

Пример сравнения 1

Первая стадия

К раствору соединения 1 (5,0 г, 49,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) по каплям добавляли 1,62 моль/л раствор н-бутиллития в гексане (30,5 мл, 49,5 ммоль) при -78°C в атмосфере азота и смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов. По каплям добавляли раствор аллилхлорформиата (5,96 г, 49,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) и смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония, смесь нагревали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 2 (5,66 г, 62%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,83 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3,92 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 4,26 (s, 2Н), 4,78 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 5,30 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 5,44 (d, J=16,0 Гц, 1H), 5,93-6,03 (m, 1H).

Вторая стадия

К раствору соединения 2 (6,6 г, 35,6 ммоль) в ТГФ (66 мл) по каплям добавляли 1,03 моль/л раствор DIBAL-H в гексане (45,0 мл, 46,3 ммоль) и смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Реакцию гасили ацетоном, добавляли водный раствор соли Рошеля. Смесь перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 3 (6,21 г, 93%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,44 (шир., 1Н), 3,50-3,64 (m, 2Н), 3,71 (шир., 1Н), 3,95 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,64 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 5,24 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 5,40 (d, J=16,0 Гц, 1Н), 5,47 (d, J=4 Гц, 1Н), 5,87-6,00 (m, 1Н).

Третья стадия

К раствору соединения 3 (6,2 г, 33,1 ммоль) в метаноле (65 мл) добавляли моногидрат n-толуолсульфоновой кислоты (0,63 г, 3,31 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили водным раствором гидрокарбоната натрия, смесь концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 4 (5,77 г, 87%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,34 (s, 3Н), 3,55 (шир., 2Н), 3,73-3,99 (m, 3Н), 4,64 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 5,10-5,20 (m, 1Н), 5,25 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 5,33 (d, J=16 Гц, 1Н), 5,88-6,05 (m, 1Н)

Четвертая стадия

К раствору соединения 5 (20,0 г, 81 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавляли этилйодид (22,8 г, 146 ммоль) и диазабициклоундецен (18,4 мл, 122 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь погружали в 10% водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 6 (22,3 г, 100%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 4,28 (q, J=8,0 Гц, 2Н), 5,16 (s, 2Н), 6,57 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,28-7,48 (m, 5H), 8,21 (d, J=4,0 Гц, 1H).

Пятая стадия

К раствору соединения 6 (500 мг, 1,82 ммоль) в ДМА (5,0 мл) добавляли n-толуолсульфонат пиридиния (1,37 г, 5,47 ммоль) и Вос-гидразин (361 мг, 2,74 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение 14 часов. К смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (смесью хлороформ-метанол) с получением соединения 7 (519 мг, 73%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 1,46 (s, 9Н), 4,26 (q, J=8,0 Гц, 2Н), 5,28 (s, 2Н), 6,40 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,27-7,38 (m, 4H), 7,40-7,45 (m, 2H).

Шестая стадия

Соединение 7 (500 мг, 1,29 ммоль) растворяли в 4 моль/л растворе хлористого водорода в этилацетате (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 8 (369 мг, 99%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 4,31 (q, J=8,0 Гц, 2Н), 5,24 (s, 2Н), 6,47 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,28-7,44 (m, 5H), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 1H).

Седьмая стадия

К раствору соединения 8 (365 мг, 1,27 ммоль) и соединения 4 (306 мг, 1,52 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) по каплям добавляли хлорид олова (0,223 мл, 1,90 ммоль) при -25°C в атмосфере азота и смесь перемешивали при -25°C в течение 45 минут. Реакцию гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и к смеси добавляли дихлорметан. Смесь перемешивали при комнатной температуре и фильтровали через слой целита и фильтрат экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 9. Полученное соединение 9 растворяли в ТГФ (8 мл), добавляли морфолин (1,10 мл, 12,7 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (146 мг, 0,127 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К смеси добавляли диэтиловый эфир (16 мл) и осажденное твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением соединения 10 (418 мг, 100%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,90-2,99 (m, 1Н), 3,13 (t, J=12,0 Гц, 1H), 3,40-3,46 (m, 1H), 4,00-4,08 (m, 1H), 4,14 (d, J=12,0 Гц, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,22 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,29-7,40 (m, 3H), 7,56 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,71 (d, J=8,0 Гц, 1H).

Восьмая стадия

К суспензии (R)-2-тетрагидрофуровой кислоты (855 мг, 7,36 ммоль) и соединения 10 (2,00 г, 6,11 ммоль) в этилацетате (9 мл) добавляли пиридин (4,00 мл, 49,6 ммоль) и Т3Р (50% раствор в этилацетате, 11,0 мл, 18,5 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали этилацетатом (4 мл) и этанолом (4 мл). Полученное твердое вещество суспендировали в этаноле (6 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 6,5 часов. Суспензию фильтровали и полученное твердое вещество два раза промывали этанолом (2 мл) с получением соединения 11 (1,18 г, 45,4%).

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ: 1,80-1,94 (m, 2Н), 1,95-2,14 (m, 2Н), 3,21-3,35 (m, 2Н), 3,50-3,60 (m, 1Н), 3,70-3,82 (m, 3Н), 4,00-4,05 (m, 1Н), 4,32-4,38 (m, 1Н), 5,14 (dd, J=10,8 Гц, 21,6 Гц, 2Н), 5,76-5,81 (m, 1Н), 6,29 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,28-7,39 (m, 3Н), 7,48-7,54 (m, 2Н), 7,64-7,75 (m, 1H).

Девятая стадия

К суспензии соединения 11 (500 мг, 1,18 ммоль) в этаноле (3,5 мл) добавляли ДБУ (0,0035 мл, 0,023 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной суспензии добавляли диизопропиловый эфир (6,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и два раза промывали этилацетатом (1,5 мл) с получением соединения i1 (346 мг, 89,9%).

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ: 2,80-3,00 (m, 1Н), 3,10-3,18 (m, 1Н), 3,38-3,50 (m, 1Н), 3,98-4,08 (m, 2Н), 4,10-4,20 (m, 1Н), 4,76-4,84 (m, 1Н), 5,04-5,14 (m, 2Н), 6,22 (m, J=7,6 Гц, 1H), 7,27-7,40 (m, 4Н), 7,56-7,60 (m, 2Н), 7,70 (d, J=7,6 Гц, 1Н).

[0093]

Пример сравнения 2

Первая стадия

К суспензии соединения 13 (8,0 г, 50,8 ммоль) в дихлорметане (120 мл) добавляли триэтиламин (17,6 мл, 127 ммоль) на водяной бане со льдом, по каплям добавляли аллилхлорформиат (6,44 мл, 60,9 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. К смеси добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой промывали 5% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 14 (10,1 г, 97%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,96 (шир., 4Н), 3,62 (s, 4Н), 4,60 (s, 2Н), 5,22 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 5,30 (d, J=16,0 Гц, 1Н), 5,86-5,99 (m, 1Н).

Вторая стадия

В раствор соединения 14 (0,9 г, 4,39 ммоль), карбоната калия (60 мг, 0,44 ммоль) и перхлората тетраэтиламмония (50 мг, 0,22 ммоль) в метаноле (30 мл) погружали углеродный электрод (анод) и платиновый электрод (катод) и через смесь пропускали постоянный ток 0,1 А при перемешивании при комнатной температуре в течение 6 часов. К смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 15 (992 мг, 96%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,81-2,15 (m, 3Н), 2,39 (t, J=12,0 Гц, 1Н), 3,27 (s, 3Н), 3,61 (s, 1H), 4,11 (шир., 1H), 4,61 (шир., 2H), 5,20-5,36 (m, 2H), 5,57 (шир., 1Н), 5,88-5,99 (m, 1H).

Третья стадия

Соединение 16 получали таким же образом, как описано на седьмой и восьмой стадиях в примере сравнения 1. Четвертая стадия

В результате оптического разделения соединения 16 (870 мг, 2,41 ммоль) при помощи системы Waters SFC30 (Daicel CHIRALPAK IB, смесью сжиженный диоксид углерода-метанол) получали соединение i2 (270 мг, 31%).

Условия анализа

<Система Waters SFC30>

Колонка: CHIRALPAK IB/SFC (5 мкл, внутр. диам. 250×4,6 мм) (DAICEL)

Расход: 8,0 мл/мин; Длина волны УФ-детектирования: 254 нм

Противодавление: 100 бар (10 МПа)

Подвижная фаза: [А]: сжиженный диоксид углерода, [В]: метанол

Градиент: выдерживали 5% растворителя [В] в течение 1 минуты, применяли линейный градиент от 5% до 40% растворителя [В] в течение 6 минут, выдерживали 40% растворителя [В] в течение 2 минут и выдерживали 5% растворителя [В] в течение 1 минуты.

Время элюирования: 7,3 минуты

Пример сравнения 3

Первая стадия

К раствору соединения 17 (4,00 г, 16,3 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли оксалилдихлорид (1,56 мл, 17,9 ммоль) и ДМФ (0,013 мл, 0,162 ммоль) на ледяной бане и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в дихлорметане (40 мл) и добавляли 2,2,2-трифторэтанол (2,44 г, 24,4 ммоль), триэтиламин (4,50 мл, 32,5 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (99,0 мг, 0,812 ммоль) на ледяной бане, смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли 1 моль/л водный раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали 1 моль/л водным раствором хлористоводородной кислоты и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния с получением соединения 18 (5,33 г, 100%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,64 (q, J=8,2 Гц, 2Н), 5,38 (s, 2Н), 6,49 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,30-7,38 (m, 3Н), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,75 (d, J=5,6 Гц, 1H).

Вторая и третья стадии

Соединение 20 получали таким же образом, как описано на пятой и шестой стадиях в примере сравнения 1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,55 (q, J=8,3 Гц, 2Н), 5,18 (s, 2Н), 5,29 (s, 2Н), 6,37 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,30-7,42 (m, 6H).

Четвертая и пятая стадии

Соединение 23 получали таким же образом, как описано на седьмой стадии в примере сравнения 1.

ЖХ/МС (ИЭР): m/z=342,1 [М+Н]⁺, RT=1,00, 1,09 мин, способ (1)

Шестая стадия

К раствору соединения 23 (820 мг, 2,40 ммоль) в дихлорметане (16,5 мл) добавляли BoC₂O (0,837 мл, 3,60 ммоль), триэтиламин (0,499 мл, 3,60 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (44,0 мг, 0,360 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. К смеси добавляли 1 моль/л водный раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали 1 моль/л водным раствором хлористоводородной кислоты и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (смесью хлороформ-метанол) с получением соединения 24 (593 мг, 56%) и соединения i3 (170 мг, 16%).

Соединение 24: ЖХ/МС (ИЭР): m/z=441,9 [М+Н]⁺, RT=1,67 мин, способ (1)

Седьмая стадия: способ получения соединения i3

Соединение 24 (547 мг, 1,24 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (5,5 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 5 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (смесью хлороформ-метанол) с получением соединения i3 (454 мг, 100%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 3,45 (dd, J=10,5, 10,5 Гц, 1Н), 3,55 (dd, J=11,7, 4,3 Гц, 1H), 3,92 (dd, J=11,7, 3,6 Гц, 1H), 3,95-4,01 (m, 2H), 4,76 (dq, J=13,9, 4,3 Гц, 1H), 5,19 (d, J=10,2 Гц, 1H), 5,22 (d, J=10,2 Гц, 1H), 5,36 (d, J=12,9 Гц, 1H), 6,28 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,25 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,28-7,36 (m, 3H), 7,56-7,61 (m, 2H).

[0094]

Пример 1

Первая стадия

Соединение i1 (1100 г, 3360 ммоль) и 7,8-дифтор-6,11-дигидродибензотиепин-11-ол (977 г, 3697 ммоль) суспендировали в 50 масс. % растворе Т3Р в этилацетате (3208 г, 5041 ммоль) и этилацетате (1,1 л). К смеси добавляли метансульфоновую кислоту (436 мл, 6721 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 70°C в течение 5,5 часов. К смеси добавляли воду на водяной бане со льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли ТГФ и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и 8% водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ТГФ (5,5 л) и добавляли карбонат калия (790 г, 5713 ммоль). Смесь нагревали до 50°C, по каплям добавляли бензилбромид (240 мл, 2016 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение 8,5 часов. К смеси по каплям добавляли 2 моль/л водный раствор хлористоводородной кислоты на водяной бане со льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и 8% водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Добавляли активированный уголь (Norit SX-2, 240 г), смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат и гексан и осажденное твердое вещество отфильтровывали с получением соединения 25 (1019 г, 1776 ммоль, 53%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,88 (1H, t, J=11,2 Гц), 3,28-3,39 (2Н, m), 3,72 (1Н, d, J=12,6 Гц), 3,86 (1Н, d, J=9,6 Гц), 4,03 (1Н, d, J=13,9 Гц), 4,45 (1Н, d, J=8,6 Гц), 4,67 (1Н, d, J=13,1 Гц), 5,19-5,26 (2Н, m), 5,45 (1Н, d, J=10,9 Гц), 5,63 (1Н, d, J=10,9 Гц), 5,77 (1Н, d, J=7,6 Гц), 6,40 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,68 (1Н, t, J=6,9 Гц), 6,94-7,01 (2Н, m), 7,03-7,12 (3Н, m), 7,29-7,38 (3Н, m), 7,61 (2Н, d, J=7,1 Гц).

Вторая стадия

К раствору соединения 25 (1200 г, 2092 ммоль) в ДМА (3,6 л) добавляли хлорид лития (443 г, 10,5 моль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. К смеси добавляли ацетон (1,2 л), 0,5 моль/л водный раствор хлористоводородной кислоты (6,0 л) и воду (2,4 л) на водяной бане со льдом и смесь перемешивали в течение 1 часа. Осажденное твердое вещество отфильтровывали. Полученное твердое вещество растворяли в хлороформе, добавляли изопропиловый эфир и осажденное твердое вещество отфильтровывали с получением соединения III-1 (950 г, 1965 ммоль, 94%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,99 (1Н, dt, J=17,5, 6,8 Гц), 3,47 (1Н, td, J=11,9, 2,5 Гц), 3,60 (1Н, t, J=10,6 Гц), 3,81 (1Н, dd, J=11,9, 3,3 Гц), 3,96 (1Н, dd, J=11,0, 2,9 Гц), 4,07 (1Н, d, J=13,8 Гц), 4,58 (1Н, dd, J=10,0, 2,9 Гц), 4,67 (1Н, dd, J=13,5, 1,9 Гц), 5,26-5,30 (2Н, m), 5,75 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,69 (1Н, d, J=7,7 Гц), 6,83-6,87 (1Н, m), 6,99-7,04 (2Н, m), 7,07-7,15 (3Н, m).

[0095]

Следующие примеры соединений получали из коммерчески доступных соединений или промежуточных соединений, описанных в примере сравнения, в соответствии с приведенными выше примерами.

[0096]

[0097]

Пример 2

К суспензии соединения III-1 (1,00 г, 2,07 ммоль) в ДМА (5 мл) добавляли хлорметил метиловый эфир угольной кислоты (0,483 г, 3,10 ммоль), карбонат калия (0,572 г, 4,14 ммоль) и йодид калия (0,343 г, 2,07 ммоль) и смесь перемешивали при 50°C в течение 6 часов. К смеси добавляли ДМА (1 мл) и смесь перемешивали в течение 6 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли ДМА (6 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 5 минут. Смесь фильтровали. К полученному фильтрату добавляли 1 моль/л водный раствор хлористоводородной кислоты (10 мл) и воду (4 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и сушили при пониженном давлении при 60°C в течение 3 часов с получением соединения II-4 (1,10 г, 1,93 ммоль, 93%).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,91-2,98 (1Н, m), 3,24-3,31 (1Н, m), 3,44 (1Н, t, J=10,4 Гц), 3,69 (1Н, dd, J=11,5, 2,8 Гц), 3,73 (3Н, s), 4,00 (1Н, dd, J=10,8, 2,9 Гц), 4,06 (1Н, d, J=14,3 Гц), 4,40 (1Н, d, J=11,8 Гц), 4,45 (1Н, dd, J=9,9, 2,9 Гц), 5,42 (1Н, dd, J=14,4, 1,8 Гц), 5,67 (1Н, d, J=6,5 Гц), 5,72-5,75 (3Н, m), 6,83-6,87 (1Н, m), 7,01 (1H, d, J=6,9 Гц), 7,09 (1Н, dd, J=8,0, 1,1 Гц), 7,14-7,18 (1Н, m), 7,23 (1Н, d, J=7,8 Гц), 7,37-7,44 (2Н, m).

Пример 3

Первая стадия

К раствору хлорметилового эфира хлормуравьиной кислоты (300 мг, 2,33 ммоль) и соединения 27 (330 мг, 2,79 ммоль) в дихлорметане (6,0 мл) добавляли пиридин (207 мкл, 2,56 ммоль) при 0°C в атмосфере азота и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. К смеси добавляли 2 моль/л водный раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 28 (440 мг, 90%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65 (s, 6Н), 3,77 (s, 3Н), 5,71 (s, 2Н).

Вторая стадия

Соединение III-1 (300 мг, 0,62 ммоль), карбонат калия (172 мг, 1,24 ммоль), йодид калия (103 мг, 0,62 ммоль) и соединение 28 (261 мг, 1,24 ммоль) растворяли в ДМА (3,0 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. К смеси добавляли 2 моль/л водный раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (смесью хлороформ-метанол) с получением соединения II-24 (350 мг, 86%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63 (s, 3Н), 1,67 (s, 3Н), 2,86-2,93 (m, 1Н), 3,38-3,61 (m, 2H), 3,68-3,78 (m, 4H), 3,90-3,96 (m, 1H), 4,06 (d, J=14,0 Гц, 1H), 4,51 (dd, J=2,0 Гц, 9,6 Гц, 1H), 4,65 (d, J=12,4 Гц, 1H), 5,21 (d, J=14,4 Гц, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,80-5,95 (m, 3H), 6,85-6,92 (m, 2H), 7,03-7,22 (m, 5H).

Пример 4

К раствору соединения III-1 (90 мг, 0,186 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,053 мл, 0,558 ммоль), триэтиламин (0,077 мл, 0,558 ммоль) и каталитическое количество ДМАП и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (смесью хлороформ-метанол). К полученному раствору добавляли эфир и осажденное твердое вещество отфильтровывали с получением соединения II-2 (71 мг, 73%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,46 (s, 3Н), 2,88-2,99 (m, 1Н), 3,35-3,50 (m, 1H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,75-3,83 (m, 1H), 3,90-4,00 (m, 1H), 4,05 (d, J=14,0 Гц, 1H), 4,52-4,57 (m, 1H), 4,60-4,70 (m, 1H), 5,24-5,34 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,88 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,85-6,82 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,06-7,20 (m, 4H).

ЖХ/МС (ИЭР): m/z=526,2 [M+H]⁺, RT=1,87 мин, способ (1)

[0098]

Пример 5

Первая стадия

К раствору трифосгена (300 мг, 2,54 ммоль) в дихлорметане (6,0 мл) добавляли пиридин (257 мкл, 3,17 ммоль) при 0°C в атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 15 минут. К смеси добавляли раствор соединения 27 (377 мг, 1,27 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли этилацетат (4,0 мл) и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 29 (380 мг).

Вторая стадия

К раствору соединения III-1 (350 мг, 0,724 ммоль) в дихлорметане (3,5 мл) добавляли соединение 29 (196 мг, 1,09 ммоль) и триэтиламин (301 мкл, 2,17 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. К смеси добавляли 2 моль/л водный раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (смесью хлороформ-метанол) с получением соединения II-1 (380 мг, 84%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,73 (s, 3Н), 1,77 (s, 3Н), 2,90-2,99 (m, 1Н), 3,37-3,43 (m, 1H), 3,57 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,76 (dd, J=2,8 Гц, 12,0 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,94 (dd, J=2,8 Гц, 10,8 Гц, 1H), 4,05 (d, J=14,0 Гц, 1H), 4,55 (dd, J=2,8 Гц, 9,6 Гц, 1H), 4,65 (d, J=12,0 Гц, 1H), 5,28 (d, J=12,0 Гц, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,89 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,86-6,95 (m, 2H), 7,03-7,15 (m, 5H).

Пример 6

К раствору соединения 30 (276 мг, 0,402 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли уксусную кислоту (121 мг, 2,01 ммоль) и 1 моль/л раствор ТБАФ (англ. TBAF - tetrabutylammonium fluoride) в ТГФ (1,21 мл, 1,21 ммоль) на водяной бане со льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (смесью этилацетат-метанол) с получением соединения II-91 (179 мг, 78%).

ЖХ/МС (ИЭР): m/z=572,0 [М+Н]⁺, RT=1,74 мин, способ (2)

Пример 7

К раствору соединения III-1 (300 мг, 0,62 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли карбонат калия (258 мг, 1,87 ммоль), 4-(хлорметил)фенилацетат (344 мг, 1,87 ммоль) и йодид натрия (139 мг, 1,87 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 65°C в течение 1 часа. К смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (смесью этилацетат-метанол) с получением соединения II-77 (120 мг, 31%).

ЖХ/МС (ИЭР): m/z=631,95 [М+Н]⁺, RT=2,07 мин, способ (2)

[0099]

Пример 8

К раствору соединения III-1 (150 мг, 0,31 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли 3 ммоль/г трифенилфосфин на полимерной подложке (310 мг, 0,93 ммоль), пиридин-4-илметанол (68 мг, 0,62 ммоль) и 40% раствор DEAD в толуоле (270 мг, 0,62 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь очищали путем хроматографии на колонке с аминофазой (смесью этилацетат-метанол) с получением соединения II-105 (63 мг, 35%).

ЖХ/МС (ИЭР): m/z=575,00 [М+Н]⁺, RT=1,43 мин, способ (2)

Пример 9

К раствору соединения III-1 (65 мг, 0,134 ммоль) в пиридине (0,8 мл) добавляли диметилкарбамоилхлорид (21,7 мг, 0,202 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. К смеси добавляли 1 моль/л водный раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток отверждали смесью этилацетат-гексан с получением соединения II-9 (65 мг, 87%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,89 (t, J=11,2 Гц, 1H), 2,99 (s, 1Н), 3,01 (s, 3Н), 3,18-3,26 (m, 4H), 3,45 (t, J=10,8 Гц, 1H), 3,59 (t, J=10,8 Гц, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,90-3,98 (m, 1H), 4,03 (d, J=13,6 Гц, 1H), 4,50-4,70 (m, 2H), 5,21-5,35 (m, 2H), 5,82 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,91 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,00-7,20 (m, 6H).

Пример 10

К раствору этилдихлорфосфата (135 мг, 0,829 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли гидрохлорид L-валинметилового эфира (139 мг, 0,829 ммоль), а затем по каплям добавляли раствор триэтиламина (168 мг, 1,66 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при -78°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли соединение III-1 (200 мг, 0,414 ммоль) и триэтиламин (126 мг, 1,25 ммоль) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 6 часов. Смесь концентрировали и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (смесью этилацетат-метанол) с получением соединения II-18 (112 мг, 38%).

ЖХ/МС (ИЭР): m/z=705,05 [М+Н]⁺, RT=2,18 мин, способ (2)

[0100]

Пример 11

К раствору этилдихлорфосфата (202 мг, 1,24 ммоль) в дихлорметане (3 мл) по каплям добавляли смесь триэтиламина (126 мг, 1,24 ммоль) и метилгликолята (112 мг, 1,24 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли соединение III-1 (200 мг, 0,414 ммоль) и триэтиламин (126 мг, 1,25 ммоль) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (смесью этилацетат-метанол) с получением соединения II-20 (143 мг, 52%).

ЖХ/МС (ИЭР): m/z=664,00 [М+Н]⁺, RT=1,93 мин, способ (2)

Пример 12

К раствору фосфорилхлорида (1,53 г, 10 ммоль) в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляли смесь триэтиламина (2,12 г, 20,95 ммоль) и метилгликолята (1,89 мг, 21 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К смеси (2 мл) добавляли соединение III-1 (200 мг, 0,414 ммоль) и триэтиламин (126 мг, 1,25 ммоль) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (смесью этилацетат-метанол) с получением соединения II-21 (166 мг, 57%).

ЖХ/МС (ИЭР): m/z=707,90 [М+Н]⁺, RT=1,93 мин, способ (2)

[0101]

Пример 13

Первая стадия

К раствору (R)-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола (492 мг, 3,72 ммоль) в ТГФ (6,0 мл) добавляли соединение III-1 (300 мг, 0,620 ммоль) и PPh₃ (651 мг, 2,482 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали. К смеси по каплям добавляли ДИАД (1,3 мл, 2,482 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 часов. Смесь концентрировали и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (смесью хлороформ-метанол) с получением соединения II-239 (130 мг, 35%).

ЖХ/МС (ИЭР): m/z=558 [М+Н]⁺, RT=1,66 мин, способ (2)

Вторая стадия

К раствору соединения II-239 в этаноле (2,4 мл) добавляли 4-метилбензолсульфоновую кислоту (13,83 мг, 0,080 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 часов. Смесь концентрировали и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (смесью хлороформ-метанол) с получением соединения II-240 (52 мг, 70%).

ЖХ/МС (ИЭР): m/z=558 [М+Н]⁺, RT=1,66 мин, способ (2)

[0102]

Следующие примеры соединений получали из коммерчески доступных соединений в соответствии с приведенными выше примерами.

[0103]

[0104]

[0105]

[0106]

[0107]

[0108]

[0109]

Пример исследования 1: измерение ингибирующей активности в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы (CEN)

1) Получение субстрата

Приобретали 30-мер РНК (5'-рр-[m2'-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA-BHQ2-3': производства Japan Bio Services Co., LTD.), в котором G при конце 5' модифицирован дифосфатом, гидроксигруппа по положению 2' модифицирована метоксилированием, шестой U, начиная от конца 5', помечен Су3, и от конца 3' помечен BHQ2, и вводили кэп-структуру с применением системы ScriptCap производства EPICENTRE (продукт представлял собой m7G [5']-ррр-[5'] [m2'-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA(-BHQ2)-3'). Полученный продукт отделяли и очищали путем электрофореза в денатурированном полиамидном геле и применяли в качестве субстрата.

2) Получение фермента

РНП получали из вирусной частицы стандартным способом (справочный документ: VIROLOGY(1976) 73, р327-338 OLGA М. ROCHOVANSKY). В частности, вирус A/WSN/33 (1×10³ БОЕ/мл, 200 мкл) инокулировали в оплодотворенное 10 дней назад куриное яйцо. После инкубации при 37°C в течение 2 дней из куриного яйца выделяли аллантоисную жидкость. Вирусные частицы очищали путем ультрацентрифугирования с применением 20% сахарозы, растворяли с применением TritonX-100 и лизолецитина и собирали фракцию РНП (50-70%) фракция глицерина) путем ультрацентрифугирования с применением глицерина с градиентом плотности 30-70% и применяли в качестве раствора фермента (содержащего примерно 1 нМ комплекс РВ1-РВ2-РА).

3) Ферментативная реакция

Ферментный реакционный раствор (2,5 мкл) (композиция: 53 мМ Трис гидрохлорид (рН 7,8), 1 мМ MgCl₂, 1,25 мМ дитиотреитол, 80 мМ NaCl, 12,5% глицерин, ферментный раствор 0,15 мкл) помещали в 384-луночный планшет из полипропилена. Затем в планшет добавляли 0,5 мкл раствора исследуемого соединения, последовательно разбавленного диметилсульфоксидом (ДМСО). В качестве положительного контроля (PC) или отрицательного контроля (NC) в планшет добавляли 0,5 мкл ДМСО, соответственно. Содержимое каждого из планшетов тщательно перемешивали. Затем для инициирования реакции добавляли 2 мкл раствора субстрата (1,4 нМ субстрат РНК, 0,05% Tween20). После инкубации при комнатной температуре в течение 60 минут собирали 1 мкл реакционного раствора и добавляли в 10 мкл раствора формамида Hi-Di (содержащего стандарт GeneScan 120 Liz Size Standard в качестве маркера размера частиц: производства Applied Biosystems (ABI)) для остановки реакции. В случае NC прохождение реакции останавливали путем добавления ЭДТА (4,5 мМ) перед инициированием реакции (все описанные выше концентрации представляют собой конечные концентрации).

4) Измерение уровня ингибирования (значение IC₅₀)

Раствор, в котором реакция была остановлена, грели при 85°C в течение 5 минут, быстро охлаждали во льду в течение 2 минут и анализировали на генетическом анализаторе ABI PRIZM 3730. Проводили количественный обсчет пика полученного кэп-зависимого эндонуклеазного продукта при помощи аналитического программного обеспечения ABI Genemapper, уровень ингибирования реакции CEN (%) исследуемым соединением определяли, приняв значения интенсивности флуоресценции в PC и NC за 0% ингибирование и 100% ингибирование, соответственно, значение IC₅₀ получали путем подстановки в кривую при помощи программного обеспечения (XLfit2.0: модель 205 (производства IDBS) и т.д.).

[0110]

Пример исследования 2: исследование для подтверждения ингибирующего действия в отношении СРЕ

<Материал>

- 2% ЭТС Е-МЕМ (получена путем добавления канамицина и ЭТС в MEM (минимальную питательную среду) (Invitrogen))

- 0,5% БСА Е-МЕМ (получена путем добавления канамицина и БСА в MEM (минимальную питательную среду) (Invitrogen))

- HBSS (Сбалансированный солевой раствор Хэнкса)

- клетки MDBK

Соответствующее количество клеток (3×10⁵/мл) получали путем разведения 2% ЭТС Е-МЕМ.

- клетки MDCK

После двукратной промывки HBSS получали соответствующее количество клеток (5×10⁵/мл) путем разведения 0,5% БСА Е-МЕМ.

- Раствор трипсина

Трипсин из поджелудочной железы свиней (SIGMA) растворяли в ФБР(-) и фильтровали через 0,45 мкм фильтр.

- EnVision (PerkinElmer)

- набор WST-8 (Kishida Chemical Co., Ltd.)

- 10% раствор ДСН

[0111]

<Порядок действий>

- Разбавление и распределение исследуемого образца

В качестве питательной среды применяли 2% ЭТС Е-МЕМ в случае клеток MDBK и 0,5% БСА Е-МЕМ в случае клеток MDCK. В дальнейшем в настоящей заявке для разбавления вируса, клеток и исследуемого образца применяли ту же питательную среду.

Исследуемый образец предварительно разбавляли питательной средой до соответствующей концентрации, а затем готовили 2-5-кратно последовательно разбавленные растворы в 96-луночном планшете (50 мкл/лунка). Готовили два планшета, один предназначался для измерения активности против гриппа, а другой предназначался для измерения цитотоксичности. Каждое исследование проводили три раза для каждого из лекарственных средств.

При применении клеток MDCK к клеткам добавляли трипсин до получения конечной концентрации 3 мкг/мл только в случае измерения активности против гриппа.

- Разбавление и распределение вируса гриппа

Вирус гриппа предварительно разбавляли питательной средой до соответствующей концентрации и в количестве 50 мкл/лунка помещали в 96-луночный планшет, содержащий исследуемое вещество. Питательную среду в количестве 50 мкл/лунка помещали в планшет, содержащий исследуемое вещество, для измерения цитотоксичности.

- Разбавление и распределение клеток

Клетки, которые были разведены до соответствующего количества, в количестве 100 мкл/лунка помещали в 96-луночный планшет, содержащий исследуемый образец.

Планшеты перемешивали на мешалке для планшетов и инкубировали в камере с CO₂ в течение 3 дней для измерения активности против гриппа и цитотоксичности.

- Распределение WST-8

Клетки в 96-луночном планшете, который инкубировали в течение 3 дней, исследовали визуально под микроскопом и проверяли внешний вид клеток, наличие или отсутствие кристаллов исследуемого вещества. Удаляли надосадочную жидкость, в результате чего абсорбция клеток из планшета не происходила.

Набор WST-8 разбавляли в 10 раз питательной средой и в количестве 100 мкл помещали в каждую лунку. После перемешивания на мешалке для планшетов клетки инкубировали в камере с СО₂ в течение времени от 1 до 3 часов.

После инкубации планшета для измерения активности против гриппа вводили по 10 мкл/лунка 10% раствора ДСН для инактивации вируса.

- Измерение поглощения

После перемешивания 96-луночного планшета поглощение измеряли при помощи EnVision на двух длинах волн, 450 нм/620 нм.

[0112]

<Расчет значений каждого измеряемого параметра>

Значения вычисляли в Microsoft Excel или программном обеспечении, имеющем схожие вычислительные и операционные возможности, при помощи следующего уравнения.

- Вычисление эффективной ингибирующей концентрации для уничтожения 50% клеток, инфицированных гриппом (ЕС50)

ЕС50=10^Z

Z=(50% - выс. %) / (выс. % - низ. %) × {log(выс. конц.) - log(низ. конц.)} + log(выс. конц.)

[0113]

Результаты измерений в примере исследования 1 и примере исследования 2 для исходных соединений соединения, представленного формулой (I) в (А), приведены в таблице 27.

[0114]

(Пример сравнения)

В соответствии со способом, описанным в примере исследования 1, результаты измерения ингибирующей активности в отношении CEN исходного соединения в виде рацемата, описанного в патентном документе 2, являются следующими. "Жирная линия" и "пунктирная линия" в таблице указывают относительную стереохимию, и следующие соединения являются рацемическими.

На основе приведенных выше результатов исследований было установлено, что исходное соединение соединения, представленного формулой (I) в (А) (соединения, в котором Р представляет собой водород), обладает высокой ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы (CEN) и/или высоким ингибирующим действием в отношении СРЕ и может представлять собой Лекарственный препарат, подходящий для применения в качестве терапевтического и/или профилактического агента для симптомов и/или заболеваний, вызванных инфицированием вирусом гриппа.

[0115]

Пример исследования 3: исследование для подтверждения синергического ингибирующего действия в отношении СРЕ

<Материал>

- Раствор трипсина

Трипсин из поджелудочной железы свиней (SIGMA) растворяли в ФБР(-) и фильтровали через 0,45 мкм фильтр.

- 0,5% БСА MEM (получена путем добавления канамицина и БСА в MEM (минимальную питательную среду) (Invitrogen))

- клетки MDCK

Соответствующее количество клеток (7,5×10⁵ клеток/мл) получали путем разведения 0,5% БСА MEM

- EnVision (PerkinElmer)

- набор WST-8 (Kishida Chemical Co., Ltd.)

- 10% раствор ДСН

<Порядок действий>

- Разбавление и распределение клеток

За один день до инфицирования 80 мкл суспензий клеток, которые были разведены до соответствующего количества, помещали в каждую лунку 96-луночного планшета. Планшеты инкубировали при 37°C в камере с СО₂.

- Разбавление и распределение вируса гриппа

Вирус гриппа разбавляли 0,5% БСА MEM до соответствующей концентрации и 20 мкл разбавленного вируса помещали в каждую лунку планшетов (MOI=0,003). Для прикрепления вируса к клеткам планшеты инкубировали при 37°C в камере с СО₂ в течение 1 часа.

- Разбавление и распределение исследуемого образца

Исследуемый образец разбавляли 0,5% БСА MEM, содержащей 6 мкг/мл трипсина, до соответствующей концентрации и проводили последовательное разбавление. После присоединения вируса надосадочную жидкость удаляли и клетки один раз промывали для удаления избытка вируса. В каждую из лунок планшетов добавляли пятьдесят мкл 0,5% БСА MEM. В случае каждого индивидуально применяемого вещества в каждую из лунок планшетов добавляли 50 мкл раствора вещества. При применении комбинации в каждую из лунок планшетов добавляли 25 мкл каждого из растворов веществ. Указанные планшеты инкубировали при 37°C в камере с СО₂ в течение времени 2 или 3 дней.

- Распределение WST-8

Клетки в планшетах, которые инкубировали в течение 2 или 3 дней, исследовали визуально под микроскопом и проверяли внешний вид клеток, наличие или отсутствие кристаллов исследуемого вещества. Удаляли надосадочную жидкость, в результате чего абсорбция клеток из планшета не происходила.

Сто мкл MEM и 10 мкл реагента WST-8 добавляли в каждую из лунок планшетов. После перемешивания на мешалке для планшетов планшеты в камере с СО₂ в течение времени от 1 до 3 часов. После инкубации 10 мкл 10% раствора ДСН вводили в каждую из лунок планшетов для инакцивации вируса.

- Измерение поглощения

После перемешивания планшетов поглощение измеряли при помощи EnVision на двух длинах волн поглощения, 450 нм и 620 нм.

<Расчет значений каждого измеряемого параметра>

- Вычисление эффективной ингибирующей концентрации для уничтожения 50% клеток, инфицированных гриппом (ЕС₅₀)

% ингибирования репликации вируса гриппа рассчитывали по следующей формуле.

% ингибирования = (X - Z)/(Y - Z) × 100

X: среднее значение ОП (ОП при 450 нм - ОП при 620 нм) вещества

Y: среднее значение ОП (ОП при 450 нм - ОП при 620 нм) клеточного контроля

Z: среднее значение ОП (ОП при 450 нм - ОП при 620 нм) вирусного контроля

Значение EC₅₀ каждого из веществ рассчитывали с применением программного обеспечения XLfit 5.3.1.3.

- Расчет значений комбинаторного индекса (CI)

Значения CI, при условии, что оба вещества вводили в отношении, наиболее близком к отношению значений ЕС₅₀, рассчитывали по следующей формуле.

CI=(D_A/A+B)/D_A+(D_B/A+B)/D_B+(D_A/A+B×D_B/A+B)/(D_A×D_B)

D_A: значение EC₅₀ индивидуального вещества A

D_B: значение EC₅₀ индивидуального вещества В

D_a/a+в: концентрация вещества А, обеспечивающая 50% ингибирование в комбинации с веществом В

D_b/a+в: концентрация вещества В, обеспечивающая 50% ингибирование в комбинации с веществом А

<Определение комбинированного действия>

Комбинированное действие анализировали в соответствии с отчетом Наруто Тайра (Naruto Taira) (Acta Med. Okayama, 2006 vol. 60, p 25-34).

CI≤0,8 :синергия

0,8<CI<1,2 : аддитивность

1,2≤CI : антагонизм

[0116]

Значения ЕС 50 для каждого индивидуального агента приведены в таблице 29. Кроме того, в таблице 30 приведены значения CI для случаев, когда соединение III-1 и соединение или антитело, обладающее активностью против гриппа, применяют в комбинации в отношении, соответствующем отношению значений ЕС50 для каждого индивидуального агента.

[0117]

На основе приведенных выше результатов испытаний было установлено, что комбинированные введения соединения (№ III-1) и ингибитора нейраминидазы (осельтамивира, перамивира, ланинамивира и занамивира) и соединения (№ III-1) и ингибитора кэп-связывающего белка РВ2 (VX-787) демонстрируют превосходное синергическое ингибирующее пролиферацию действие на вирус гриппа А по сравнению с индивидуальным введением каждого из агентов. На основе указанного факта было установлено, что комбинации соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с (В-1) соединением, обладающим ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, его фармацевтически приемлемой солью или сольватом или (В-2) соединением, обладающим ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, его фармацевтически приемлемой солью или сольватом демонстрируют превосходное синергическое ингибирующее пролиферацию действие на вирус гриппа А.

Также было установлено, что комбинированные введения соединения (№ III-1) и ингибитора РНК-зависимой РНК-полимеразы (фавипиравира), ингибитора белка М2 (амантадин и римантадин), ингибитора созревания ГА (тизоксанид) и антитела к ГА демонстрируют аддитивное ингибирующее пролиферацию действие на вирус гриппа А без антагонистического действия по сравнению с индивидуальным введением каждого из агентов. Таким образом, было установлено, что комбинации соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с (В-3) соединением, обладающим ингибирующей активностью в отношении РНК-зависимой РНК-полимеразы, его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, (В-4) соединением, обладающим ингибирующей активностью в отношении белка М2, его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, (В-5) соединением, обладающим ингибирующей активностью в отношении созревания ГА, его фармацевтически приемлемой солью или сольватом или (В-6) антителом к ГА демонстрируют аддитивное ингибирующее пролиферацию действие на вирус гриппа А.

Кроме того, было установлено, что комбинированное введение соединения (№ III-1) и ингибитора нейраминидазы (осельтамивира, перамивира, ланинамивира и занамивира) демонстрирует аддитивное ингибирующее пролиферацию действие на вирус гриппа В без антагонистического действия по сравнению с индивидуальным введением каждого из агентов. Таким образом, было установлено, что комбинация соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с (В-1) соединением, обладающим ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, его фармацевтически приемлемой солью или сольватом демонстрирует аддитивное ингибирующее пролиферацию действие на вирус гриппа В.

Пример исследования 4: исследование биодоступности

Материалы и способы для экспериментов по оценке пероральной всасываемости

(1) Подопытные животные: использовали мышей или крыс линии SD.

(2) Условия разведения: мыши или крысы линии SD имели свободный доступ к твердой пище и стерилизованной водопроводной воде.

(3) Дозирование и разделение на группы: проводили пероральное введение и внутривенное введение заранее определенных доз. Разделение на группы проводили следующим образом (дозировку меняли для каждого из соединений).

Пероральное введение от 1 до 30 мг/кг (n = от 2 до 3)

Внутривенное введение от 0,5 до 10 мг/кг (n = от 2 до 3)

(4) Получение растворов для введения: пероральное введение проводили в виде раствора или суспензии. Внутривенное введение проводили после солюбилизации.

(5) Способы введения: пероральное введение проводили исключительно в желудок при помощи перорального зонда. Внутривенное введение проводили в хвостовую вену при помощи шприца с иглой.

(6) Параметры оценки: кровь отбирали последовательно и концентрацию соединения согласно настоящему изобретению в плазме измеряли путем ЖХ/МС/МС.

(7) Статистический анализ: для определения изменения концентрации соединения согласно настоящему изобретению в плазме рассчитывали площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (ППК) по нелинейному методу наименьших квадратов с применением программного обеспечения WinNonlin (зарегистрированная торговая марка) и рассчитывали биодоступность (ВА) соединения согласно настоящему изобретению на основе ППК группы, получающей пероральное введение, и группы, получающей внутривенное введение.

(Результат)

Соединение II-6: 14,9%

Соединение III-2: 4,2%

На основе представленных выше результатов было установлено, что пролекарство обладает улучшенной биодоступностью по сравнению с исходным соединением.

Таким образом, соединение согласно настоящему изобретению обладает превосходной пероральной всасываемостью и может являться агентом, подходящим для лечения и/или предотвращения симптома и/или заболевания, вызванного инфицированием вирусом гриппа.

[0118]

На фигуре 1 представлен результат измерения концентрации соединения III-1 в плазме после перорального введения соединения II-4, пролекарства, исходным соединением которого является соединение III-1 в (А), крысам в условиях нормального доступа к пище.

На фигуре 2 представлен результат измерения концентрации соединения II-4 в плазме после перорального введения соединения II-4, пролекарства, исходным соединением которого является соединение III-1 в (А), крысам в условиях нормального доступа к пище.

Концентрация соединения II-4 во всех образцах плазмы находилась на пределе обнаружения или ниже. Таким образом, было установлено, что соединение II-4, пролекарство, исходным соединением которого является соединение III-1, после введения быстро превращается в соединение III-1 in vivo (см. фигуру 2).

Аналогично, концентрация каждого из соединений II-2, II-260 и II-139 во всех образцах плазмы находилась на пределе обнаружения или ниже после перорального введения каждого из пролекарств, исходным соединением которых является соединение III-1, обезьянам в условиях нормального доступа к пище.

[0119]

На основе представленных выше результатов было установлено, что пролекарство соединения, представленного формулой (I) в (А), всасывается в организме после перорального введения и быстро превращается в крови в исходное соединение. Следовательно, пролекарство соединения, представленного формулой (I) в (А), может представлять собой агент, подходящий для лечения и/или предотвращения симптома и/или заболевания, вызванного инфицированием вирусом гриппа.

[0120]

На основе приведенных выше результатов исследований было установлено, что Лекарственный препарат согласно настоящему изобретению может представлять собой агент, подходящий для лечения и/или предотвращения симптома и/или заболевания, вызванного инфицированием вирусом гриппа.

[0121]

Пример получения лекарственной формы

Следующие примеры получения лекарственных форм приведены исключительно в качестве примера и не ограничивают объет настоящего изобретения.

Пример получения лекарственной формы 1: таблетки

Соединение, представленное формулой (I), соединение, обладающее активностью против гриппа, и/или антитело, обладающее активностью против гриппа, лактозу и стеарат кальция смешивали. Смесь измельчали, гранулировали и сушили с получением гранул подходящего размера. Затем к гранулам добавляли стеарат кальция и смесь спрессовывали и подвергали формованию с получением таблеток.

[0122]

Пример получения лекарственной формы 2: капсулы

Соединение, представленное формулой (I), соединение, обладающее активностью против гриппа, и/или антитело, обладающее активностью против гриппа, лактозу и стеарат кальция равномерно смешивали с получением порошковых лекарственных препаратов в форме порошков или мелкодисперсных гранул. Порошковые лекарственные препараты помещали в капсульные емкости с получением капсул.

[0123]

Пример получения лекарственной формы 3: гранулы

Соединение, представленное формулой (I), соединение, обладающее активностью против гриппа, и/или антитело, обладающее активностью против гриппа, лактозу и стеарат кальция равномерно смешивали и смесь спрессовывали и подвергали формованию. Затем смесь измельчали, гранулировали и просеивали с получением гранул подходящего размера.

[0124]

Пример получения лекарственной формы 4: таблетки, растворяющиеся во рту

Соединение, представленное формулой (I), соединение, обладающее активностью против гриппа, и/или антитело, обладающее активностью против гриппа, и кристаллическую целлюлозу смешивали, гранулировали и подвергали формованию с получением таблеток, растворяющихся во рту.

[0125]

Пример получения лекарственной формы 5: сухие сиропы

Соединение, представленное формулой (I), соединение, обладающее активностью против гриппа, и/или антитело, обладающее активностью против гриппа, и лактозу смешивали, измельчали, гранулировали и просеивали с получением сухих сиропов требуемого размера.

[0126]

Пример получения лекарственной формы 6: формы для инъекции

Соединение, представленное формулой (I), соединение, обладающее активностью против гриппа, и/или антитело, обладающее активностью против гриппа, и фосфатный буфер смешивали с получением формы для инъекции.

[0127]

Пример получения лекарственной формы 7: формы для инфузии

[0128]

Пример получения лекарственной формы 8: формы для ингаляций

Соединение, представленное формулой (I), соединение, обладающее активностью против гриппа, и/или антитело, обладающее активностью против гриппа, и лактозу смешивали и мелко измельчали с получением формы для ингаляции.

[0129]

Пример получения лекарственной формы 9: мази

Соединение, представленное формулой (I), соединение, обладающее активностью против гриппа, и/или антитело, обладающее активностью против гриппа, и петролатум смешивали с получением мазей.

[0130]

Пример получения лекарственной формы 10: пластыри

Соединение, представленное формулой (I), соединение, обладающее активностью против гриппа, и/или антитело, обладающее активностью против гриппа, и основание, такое как лейкопластырь или т.п., смешивали с получением пластырей.

[Промышленная применимость]

[0131]

Лекарственный препарат согласно настоящему изобретению может являться лекарственным препаратом, подходящим для применения в качестве терапевтического и/или профилактического агента для симптомов и/или заболеваний, вызванных инфицированием вирусом гриппа.

1. Лекарственное средство для лечения или профилактики гриппа, включающее

соединение (A) или его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и

одно или более соединение (B),

где соединение (A) представлено формулой:

где P представляет собой водород или группу, выбранную из следующих формул:

a)-C(=O)-P^R0,

b)-C(=O)-P^R1,

g)-C(=O)-O-P^R2,

h)-C(=O)-N(-K)(P^R2),

i)-C(=O)-O-L-O-P^R2,

l)-C(P^R3)₂-O-C(=O)-P^R4,

m)-C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-P^R4,

v)-(C(P^R3)₂)_p-P^R6,

y)-C(P^R3)₂-N(-K)-C(=O)-O-P^R2,

z)-P(=O)(-P^R8)(-P^R9),

ab)-P^R11,

где L представляет собой прямой или разветвленный C₁-C₆алкилен;

K представляет собой С₁-С₆алкил;

P^R0 представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный группой-заместителем A;

P^R1 представляет собой карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем A, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем A;

P^R2 представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный группой-заместителем A, карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем A, гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем A, или триС₁-С₆алкилсилил;

каждый из P^R3 независимо представляет собой водород или C₁-C₆алкил;

P^R4 представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный группой-заместителем A, карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем A, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем A;

P^R6 представляет собой карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем A, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем A;

P^R8 представляет собой C₁-C₆алкилокси, необязательно замещенный группой-заместителем A;

P^R9 представляет собой C₁-C₆алкилокси, необязательно замещенный группой-заместителем A, C₁-C₆алкиламино, необязательно замещенный группой-заместителем A, гетероциклилокси, необязательно замещенный группой-заместителем A, или карбоциклиламино, необязательно замещенный группой-заместителем A;

P^R11 представляет собой гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем A;

группа-заместитель A: оксо, C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкиламино, карбоциклильная группа, гетероциклильная группа, C₁-C₆алкилкарбонил, гидроксил, C₁-C₆алкилкарбониламино, C₁-C₆алкилкарбонилокси, C₁-C₆алкилоксикарбонил, C₁-C₆алкилоксикарбониC₁-C₆алкил, C₁-C₆алкиламинокарбонилокси, C₁-C₆алкилокси, нитро, азидо или/и C₁-C₆алкилсульфонил; и

где карбоциклильная группа означает карбоциклическую группу, состоящую из от 3 до 6 атомов углерода, и

где гетероциклильная группа означает: 5- или 6-членную ароматическую гетероциклильную группу, содержащую в кольце от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N; или

неароматическую гетероциклильную группу, содержащую в кольце от 4 до 9 атомов, из которых от 1 до 2 атомов являются гетероатомами, независимо выбранными из O, S и N;

и где соединение (B) выбрано из группы, состоящей из осельтамивира, занамивира, перамивира, ланинамивира, фавипиравира, амантадина, римантадина, VX-787, его фармацевтически приемлемой соли и его сольвата, MHAA4549A, TCN-032, VIS-410, CR-8020, CR-6261, CT-P27 и MEDI-8852, или, альтернативно, где соединение (B) представляет собой тизоксанид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.

2. Лекарственное средство по п. 1, характеризующееся тем, что P представляет собой водород или группу

m) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-P^R4,

где

каждый из P^R3 независимо представляет собой водород или C₁-C₆алкил;

3. Лекарственное средство по п. 1, характеризующееся тем, что P представляет собой водород или группу

m) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-P^R4,

где

P^R3 представляет собой водород; и

P^R4 представляет собой C₁-C₆алкил.

4. Лекарственное средство по п. 1, характеризующееся тем, что соединение (A) представлено формулой:

5. Лекарственное средство по любому из пп. 1-4, характеризующееся тем, что соединение (B) выбрано из группы, состоящей из осельтамивира, перамивира, ланинамивира, занамивира, VX-787, его фармацевтически приемлемой соли и его сольвата.

6. Лекарственное средство по любому из пп. 1-5, характеризующееся тем, что соединения (A) и (B) находятся в одной лекарственной форме или в раздельных лекарственных формах.

7. Лекарственное средство по любому из пп. 1-5, характеризующееся тем, что грипп выбран из гриппа типа A и гриппа типа B.

8. Лекарственное средство по п. 7, характеризующееся тем, что грипп представляет собой грипп типа A.

9. Лекарственное средство по п. 7, характеризующееся тем, что грипп выбран из A/RP/8/34 (H1N1), A/Victoria/3/75 (H3N2), A/HongKong/8/68 (H3N2) или B/Maryland/1/59.

10. Лекарственное средство по п. 9, характеризующееся тем, что грипп выбран из A/RP/8/34 (H1N1) и соединение (B) выбрано из осельтамивира, VX-787, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата.

11. Лекарственное средство по п. 10, характеризующееся тем, что соединение (B) представляет собой осельтамивир.

12. Способ лечения или профилактики гриппа, включающий введение пациенту соединения (A), как описано в любом из пп. 1-4, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата и одного или более соединения (B) одновременно, последовательно или с интервалами, где соединение (B) выбрано из группы, состоящей из осельтамивира, занамивира, перамивира, ланинамивира, фавипиравира, амантадина, римантадина, VX-787, его фармацевтически приемлемой соли и его сольвата, MHAA4549A, TCN-032, VIS-410, CR-8020, CR-6261, CT-P27 и MEDI-8852, или, альтернативно, где соединение (B) представляет собой тизоксанид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.

13. Способ по п. 12, характеризующийся тем, что P представляет собой водород или группу

m) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-P^R4,

где

каждый из P^R3 независимо представляет собой водород или C₁-C₆алкил;

14. Способ по п. 12, характеризующийся тем, что P представляет собой водород или группу

m) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-P^R4,

где

P^R3 представляет собой водород; и

P^R4 представляет собой C₁-C₆алкил.

15. Способ по п. 12, характеризующийся тем, что соединение (A) представлено формулой:

16. Способ по п. 12, характеризующийся тем, что соединение (B) выбрано из группы, состоящей из осельтамивира, перамивира, ланинамивира, занамивира, VX-787, его фармацевтически приемлемой соли и его сольвата.

17. Способ по п. 12, характеризующийся тем, что грипп выбран из гриппа типа A и гриппа типа B.

18. Способ по п. 12, характеризующийся тем, что грипп представляет собой грипп типа A.

19. Способ по п. 12, характеризующийся тем, что грипп выбран из A/RP/8/34 (H1N1), A/Victoria/3/75 (H3N2), A/HongKong/8/68 (H3N2) или B/Maryland/1/59.

20. Способ по п. 19, характеризующийся тем, что грипп выбран из A/RP/8/34 (H1N1) и соединение (B) выбрано из осельтамивира, VX-787, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата.

21. Способ по п. 20, характеризующийся тем, что соединение (B) представляет собой осельтамивир.

22. Применение соединения (A), как описано в любом из пп. 1-4, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата для лечения или профилактики гриппа, где соединение (A) применяют вместе с одним или более соединением (B), где соединение (B) выбрано из группы, состоящей из осельтамивира, занамивира, перамивира, ланинамивира, фавипиравира, амантадина, римантадина, VX-787, его фармацевтически приемлемой соли и его сольвата, MHAA4549A, TCN-032, VIS-410, CR-8020, CR-6261, CT-P27 и MEDI-8852, или, альтернативно, где соединение (B) представляет собой тизоксанид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.

23. Применение одного или более соединения (B) для лечения или профилактики гриппа, где соединение (B) применяют вместе с соединением (A), как описано в любом из пп. 1-4, или его фармацевтически приемлемой солью, или его сольватом, где соединение (B) выбрано из группы, состоящей из осельтамивира, занамивира, перамивира, ланинамивира, фавипиравира, амантадина, римантадина, VX-787, его фармацевтически приемлемой соли и его сольвата, MHAA4549A, TCN-032, VIS-410, CR-8020, CR-6261, CT-P27 и MEDI-8852, или, альтернативно, где соединение (B) представляет собой тизоксанид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.

24. Применение по п. 22 или 23, характеризующееся тем, что P представляет собой водород или группу

m) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-P^R4,

где

каждый из P^R3 независимо представляет собой водород или C₁-C₆алкил;

25. Применение по п. 22 или 23, характеризующееся тем, что P представляет собой водород или группу

m) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-P^R4,

где

P^R3 представляет собой водород; и

P^R4 представляет собой C₁-C₆алкил.

26. Применение по п. 22 или 23, характеризующееся тем, что соединение (A) представлено формулой:

27. Применение по п. 22 или 23, характеризующееся тем, что соединение (B) выбрано из группы, состоящей из осельтамивира, перамивира, ланинамивира, занамивира, VX-787, его фармацевтически приемлемой соли и его сольвата.

28. Применение по п. 22 или 23, характеризующееся тем, что грипп выбран из гриппа типа A и гриппа типа B.

29. Применение по п. 22 или 23, характеризующееся тем, что грипп представляет собой грипп типа A.

30. Применение по п. 22 или 23, характеризующееся тем, что грипп выбран из A/RP/8/34 (H1N1), A/Victoria/3/75 (H3N2), A/HongKong/8/68 (H3N2) или B/Maryland/1/59.

31. Применение по п. 30, характеризующееся тем, что грипп выбран из A/RP/8/34 (H1N1) и соединение (B) выбрано из осельтамивира, VX-787, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата.

32. Применение по п. 31, характеризующееся тем, что соединение (B) представляет собой осельтамивир.

33. Применение соединения (A), как описано в любом из пп. 1-4, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата для увеличения активности одного или более соединения (B) против гриппа in vitro, где соединение (B) выбрано из группы, состоящей из осельтамивира, занамивира, перамивира, ланинамивира, фавипиравира, амантадина, римантадина, VX-787, его фармацевтически приемлемой соли и его сольвата, MHAA4549A, TCN-032, VIS-410, CR-8020, CR-6261, CT-P27 и MEDI-8852, или, альтернативно, где соединение (B) представляет собой тизоксанид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.

34. Применение одного или более соединения (B) для увеличения активности соединения (A), как описано в любом из пп. 1-4, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата против гриппа in vitro, где соединение (B) выбрано из группы, состоящей из осельтамивира, занамивира, перамивира, ланинамивира, фавипиравира, амантадина, римантадина, VX-787, его фармацевтически приемлемой соли и его сольвата, MHAA4549A, TCN-032, VIS-410, CR-8020, CR-6261, CT-P27 и MEDI-8852, или, альтернативно, где соединение (B) представляет собой тизоксанид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.

35. Применение по п. 33 или 34, характеризующееся тем, что P представляет собой водород или группу

m) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-P^R4,

где

каждый из P^R3 независимо представляет собой водород или C₁-C₆алкил;

36. Применение по п. 33 или 34, характеризующееся тем, что P представляет собой водород или группу

m) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-P^R4,

где

P^R3 представляет собой водород; и

P^R4 представляет собой C₁-C₆алкил.

37. Применение по п. 33 или 34, характеризующееся тем, что соединение (A) представлено формулой:

38. Применение по п. 33 или 34, характеризующееся тем, что соединение (B) выбрано из группы, состоящей из осельтамивира, перамивира, ланинамивира, занамивира, фавипиравира, амантадина, римантадина, VX-787, его фармацевтически приемлемой соли и его сольвата.

39. Применение по п. 33 или 34, характеризующееся тем, что грипп выбран из гриппа типа A и гриппа типа B.

40. Применение по п. 33 или 34, характеризующееся тем, что грипп представляет собой грипп типа A.

41. Применение по п. 33 или 34, характеризующееся тем, что грипп выбран из A/RP/8/34 (H1N1), A/Victoria/3/75 (H3N2), A/HongKong/8/68 (H3N2) или B/Maryland/1/59.

42. Применение по п. 41, характеризующееся тем, что грипп выбран из A/RP/8/34 (H1N1) и соединение (B) выбрано из осельтамивира, VX-787, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата.

43. Применение по п. 42, характеризующееся тем, что соединение (B) представляет собой осельтамивир.

Изобретение относится к замещенному хиноксалину общей формулы 1, где R1 и R2 представляют собой необязательно одинаковые атомы водорода или галогена, R3 представляет собой атом водорода, при условии, что R1, R2 и R3 одновременно не означают водород, или оба R1 и R2 не означают 6,7-дихлор, или если R1 означает водород, то R2 не означает 7-хлор.

Способ производства четырехвалентной субъединичной вакцины против гриппа без адъювантов // 2741003

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к способу производства четырехвалентной субъединичной вакцины без адъювантов для профилактики гриппа, согласно которому а) получают четыре моновакцины, содержащие один из серотипов вирусов гриппа H1N1, H3N2, В (линия Виктория) или В (линия Ямагата), причем для получения моновакцин получают вируссодержащую аллантоисную жидкость, затем инактивируют ее бета-пропиолактоном и очищают и концентрируют методами микрофильтрации, ультрафильтрации и двумя циклами ультрацентрифугирования в градиенте плотности сахарозы; разрушают вирионы в полученном очищенном вирусном концентрате последовательной обработкой Тритоном Х-100 и ТДТАБ; удаляют субвирионные структуры методами ультрацентрифугирования и микрофильтрации и детергенты методами ультрафильтрации и концентрирования полученного очищенного супернатанта с последующей очисткой методом гидрофобной хроматографии с применением технологии «ExpandedBedAdsorption»; разбавляют концентрат фосфатным буферным раствором, содержащим Тритон Х-100, с получением моновакцины; б) объединяют четыре моновакцины в единую лекарственную форму.

Способ получения тетравалентной субъединичной противогриппозной вакцины // 2740751

Изобретение относится к медицинской биотехнологии, в частности к способу получения гриппозной вакцины. Способ получения тетравалентной субъединичной противогриппозной вакцины включает культивирование вирусов гриппа подтипов A (H1N1), A (H3N2), B/Yamagata lineage, B/Victoria lineage в развивающихся куриных эмбрионах с последующим отделением вируссодержащей аллантоисной жидкости, концентрирование, очистку, инактивацию и расщепление вируса, его последующее центрифугирование и ультрафильтрацию, сведение моновакцин в поливакцину с добавлением адъюванта, в котором культивирование вирусов проводят раздельно, а после ультрафильтрации в каждый из монопрепаратов вводят в качестве адъюванта бетулин в соотношении антиген:носитель 1:1,25-12,5.

Противовирусная композиция // 2740660

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для облегчения клинических симптомов, течения и/или излечения заболевания, вызванного воздействием вируса, геном которого закодирован одноцепочечной нитью РНК и который использует вирусную РНК-зависимую-РНК-полимеразу для своей репликации.

Противовирусная композиция // 2740657

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины, а именно к фармацевтической композиции и способу лечения заболевания, вызванного воздействием вируса, геном которого закодирован одноцепочечной нитью РНК и который использует вирусную РНК-зависимую-РНК-полимеразу для своей репликации.

Производные бензодиазепина как ингибиторы rsv // 2738232

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям и способам лечения инфекции RSV. Технический результат: получены новые соединения, которые ингибируют респираторно-синцитиальный вирус (RSV) и могут быть использованы для лечения опосредованных заболеваний.

Ингибиторы репликации вируса гриппа, способы их применения и использование // 2737190

Изобретение относится к соединению формулы (I), или его стереоизомеру, или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают активностью в отношении РНК-полимеразы вируса гриппа.

Композиции и способы для лечения вируса гриппа // 2736481

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики. 1 объект представляет собой композицию для лечения инфекции, вызываемой вирусом гриппа, содержащую от 1 до 400 мг этил-(3R,4R,5S)-5-амино-4-ацетамидо-3-(пентан-3-илокси)-циклогекс-1-ен-1-карбоксилата (осельтамивира) в качестве ингибитора нейраминидазы, от 100 до 4000 мг кларитромицина в качестве макролидного антибиотика и от 5 до 200 мг напроксена в качестве нестероидного противовоспалительного лекарственного средства.

Рекомбинантные вирусоподобные частицы (vlp) с использованием протеина группового антигена (gag) вируса бычьего иммунодефицита // 2734118

Изобретение относится к биотехнологии. Описана вирусоподобная частица (VLP) на основе протеина группового антигена вируса бычьего иммунодефицита (Bgag), содержащая один или несколько различных целевых белков-патогенов.

Вакцинные композиции, характеризующиеся улучшенной стабильностью и иммуногенностью // 2730625

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая вакцинную композицию для индуцирования защитного иммунного ответа на вирус и способ предупреждения вирусной инфекции, предусматривающий введение вакцинной композиции, где вирус выбран из группы, состоящей из респираторно-синцитального вируса (RSV), вируса бешенства, вируса Эбола и вируса гриппа.

Однодоменные антитела, направленные против внутриклеточных антигенов // 2742248

Изобретение относится к области биохимии, в частности к однодоменному антителу sdAb к арахидонат-12-липоксигеназе ALOX12, способному специфически связываться с антигеном ALOX12.