Способ определения этиологии хронической сердечной недостаточности
Владельцы патента RU 2748529:
Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный Медицинский Исследовательский Центр Кардиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ кардиологии" Минздрава России) (RU)
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано в дифференциальной диагностике этиологических причин хронической сердечной недостаточности (ХСН). В плазме крови определяют концентрацию креатинина, концентрацию sgp130, ИЛ-6, рИЛ-6Р, NT-proBNP. Дополнительно измеряют артериальное давление. Устанавливают наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, функциональный класс хронической сердечной недостаточности (ФК ХСН), наличие венозного застоя на рентгенограмме органов грудной клетки и учитывают возраст пациента. На основе предикторных переменных пациента рассчитывают значения линейно-дискриминантных функций Z1-Z6. Полученные значения Z1 и Z2, Z3 и Z4, Z5 и Z6 попарно сравнивают и если Z1≥Z2, или если Z5≥Z6, то у пациента ХСН обусловлена ишемической болезнью сердца (ИБС). Если Z1<Z2, или если Z3≥Z4, то у пациента причиной ХСН служит артериальная гипертония (АГ). Если Z3<Z4 или Z5<Z6, то развитие ХСН связано с воспалительной кардиомиопатией (ВКМП). Способ позволяет разработать персонализированный подход к лечебной стратегии, выработке необходимых рекомендаций по реабилитации и долгосрочной терапии, а также осуществлять контроль эффективности лечения. 1 табл., 2 пр.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано в дифференциальной диагностике этиологических причин хронической сердечной недостаточности (ХСН).
ХСН остается одной из наиболее актуальных проблем современной кардиологии вследствие плохого прогноза, резко возросшей частоты госпитализаций в стационар по поводу декомпенсации ХСН и связанных с этим расходами человеческих и экономических ресурсов.
Определение этиологии, приведшей к ХСН, зачастую является ключевым моментом при выборе тактики лечения. Так известно, что у пациентов с ХСН на фоне ИБС необходимо решение вопроса о реваскуляризации миокарда. У пациентов с ХСН на фоне клапанной патологии сердца хирургическая коррекция порока может приводить к значительному улучшению как функционального статуса, так и прогноза. Устранение аритмии у пациентов с аритмогенной кардиомиопатией в определенных случаях может приводить к полному выздоровлению пациента. Таким образом, определение этиологии должно являться приоритетной задачей у всех пациентов с впервые выявленной СН сразу после стабилизации состояния.
Известен способ диагностики in vitro сердечной недостаточности у человека, включающий приведение в контакт биологического образца с антителом к проBNP(1-108), охарактеризованным в любом из пп. 1, 2, 3, 15, 20 и 21, детектирование проBNP(1-108) в образце и корреляцию между количеством обнаруженных комплексов антиген-антитело с клиническим состоянием субъекта.
(Патент РФ №2315773, МПК С07K 16/26, опубл. 27.01.2008 г. Бюл. № 3)
Известен также способ дифференциальной диагностики этиологии хронической сердечной недостаточности, включающий исследование крови человека, в которой методом полимеразной цепной реакции с гибридизационно-флуоресцентной детекцией продуктов амплификации определяют циркулирующие уровни микроРНК и при одновременном определении концентрации микроРНК-423-5р более 35500 копий/мкл и микроРНК-34а-5р более 4538 копий/мкл устанавливают хроническую сердечную недостаточность, а при одновременном определении концентрации микроРНК-423-5р более 35500 копий/мкл и концентрации микроРНК-21-5р более 711755 копий/мкл устанавливают хроническую сердечную недостаточность на фоне воспалительной кардиомиопатии.
(Патент РФ №2569459, МПК C12Q 1/68, опубл. 27.11.2015 г. Бюл. №33).
Имеющиеся способы дифференциальной диагностики ХСН основаны на изучении какого-либо одного клинического или лабораторного маркера, что ведет к возможности ложноположительных или ложноотрицательных результатов вследствие недостатка чувствительности или специфичности конкретного способа.
Задачей изобретения является создание достоверного способа дифференциальной диагностики этиологии хронической сердечной недостаточности, позволяющего с высокой точностью устанавливать этиологию заболевания для дальнейшего проведения контроля эффективности лечения.
Известно, что существенную роль в развитии ХСН играет воспаление. Медиаторы воспаления являются пусковым механизмом для ряда патологических изменений, таких как гипертрофия кардиомиоцитов, нарушение функции сосудистого эндотелия, усиление апоптоза, нарушение процессов коллагенообразования и др. Повышение уровней медиаторов воспаления, в частности цитокинов, у пациентов с ХСН способствует прогрессированию заболевания. Эпидемиологические исследования показали, что увеличение уровней цитокинов ассоциировано с клиническими проявлениями и риском развития летального исхода у больных ХСН. В связи с этим помимо рутинных клинико-лабораторных исследований в схему обследования пациентов необходимо включить определение уровней цитокина ИЛ-6 и его растворимого рецептора рИЛ-6Р в крови, а также концентрации растворимого гликопротеина 130 (sgp130), ингибирующего провоспалительные эффекты ИЛ-6, опосредующего свой эффект в различной степени в зависимости от степени воспаления и выраженности клинической симптоматики ХСН.
Технический результат заключается в повышении достоверности и точности способа, в том числе на ранних стадиях заболевания.
Это достигается тем, что в заявляемом способе определения этиологии ХСН включающий исследование крови человека, отличающийся тем, что в плазме крови определяют концентрацию креатинина, концентрацию sgp130, ИЛ-6, рИЛ-6Р, NT-proBNP, дополнительно измеряют артериальное давление, устанавливают наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, функциональный класс хронической сердечной недостаточности (ФК ХСН), наличие венозного застоя на рентгенограмме органов грудной клетки и учитывают возраст пациента, при этом на основе предикторных переменных пациента рассчитывают значения линейно-дискриминантных функций Z1-Z6, полученные значения Z1 и Z2, Z3 и Z4, Z5 и Z6 попарно сравнивают и если Z1≥Z2, или если Z5≥Z6; то у пациента ХСН обусловлена ишемической болезнью сердца (ИБС), если Z1<Z2, или если Z3≥Z4, то у пациента причиной ХСН служит артериальная гипертония (АГ), если Z3<Z4 или Z5<Z6, то развитие ХСН связано с воспалительной кардиомиопатией (ВКМП).
Способ осуществляется следующим образом.
В плазме крови человека определяют концентрацию креатинина, концентрацию sgp130, ИЛ-6, рИЛ-6Р, NT-proBNP. Дополнительно измеряют артериальное давление, устанавливают наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, функциональный класс хронической сердечной недостаточности (ФК ХСН), наличие венозного застоя на рентгенограмме органов грудной клетки и учитывают возраст пациента.
На основе предикторных переменных пациента рассчитывают значения линейно-дискриминантных функций Z1-Z6:
Z1 = 0,325 × X1 + 0,024 × Х2 + 50,409 × Х3 + 4,056 × Х4 + 0,069 × Х5 + 0,098 × Х6 + 0,185 × Х7 - 67,400
Z2 = 0,417 × Х1 + 0,054 × Х2 + 0,394 × Х3 + 2,917 × Х4 + 0,051 × Х5 + 0,053 × Х6 + 0,165 × Х7 - 46,382
Z3 = 0,439 × X1 + 0,671 × Х8 + 1,577 × Х9 + 4,396 × Х4 + 0,061 × Х5 + 0,212 × Х7 - 69,337
Z4 = 0,370 × X1 + 0,594 × Х8 + 2,808 × Х9 - 3,384 × Х4 + 0,055 × Х5 + 0,266 × Х7 - 54,675
Z5 = -2,046 × 10-5 × Х10 + 0,626 × Х8 + 13,787 × Х9 - 0,000 × Х3 - 3,620 × Х4 + 10,816 × Х11 + 0,286 × Х7 - 0,189 × Х6 - 48,450
Z6 = 0,000 × Х10 + 0,530 × Х8 + 11,525 × Х9 - 0,000 × Х3 - 4,925 × Х4 + 8,050 × Х11 + 0,258 × Х7 - 0,173 × Х6 - 33,271
где: X1 - АД систолическое; Х2 - концентрация креатинина в сыворотке крови; Х3 - наличие в анамнезе ИБС; Х4 - наличие в анамнезе АГ; Х5 - концентрация sgp130 в плазме крови; Х6 - концентрация ИЛ-6 в плазме крови; Х7 - концентрация рИЛ-6Р в плазме крови, Х8 - возраст; Х9 - ФК ХСН; Х10 - концентрация NT-proBNP в сыворотке крови; Х11 - наличие венозного застоя на рентгенограмме органов грудной клетки.
Далее полученные значения Z1 и Z2, Z3 и Z4, Z5 и Z6 попарно сравнивают и если Z1≥Z2, или если Z5≥Z6, то у пациента ХСН обусловлена ишемической болезнью сердца (ИБС), если Z1<Z2, или если Z3≥Z4, то у пациента причиной ХСН служит артериальная гипертония (АГ), если Z3<Z4 или Z5<Z6, то развитие ХСН связано с воспалительной кардиомиопатией (ВКМП).
Все классификационные коэффициенты, которые использовались для создания линейных дискриминантных функций, наилучшим образом разделяющих два класса объектов, были получены с помощью возможностей программного пакета IBM SPSS STATISTICS 23 (модуля «дискриминантами анализ»), который позволяет проводить процедуру дискриминантного анализа, используя в выводе классификационные коэффициенты Фишера. Методика расчета
ШАГ 1. Имеется 2 группы пациентов с ХСН. Первая группа (1) с ведущим этиологическим фактором ИБС. Вторая группа (2) с ведущим этиологическим фактором АГ. Выделяются признаки, статистически достоверно различающиеся в двух группах. Статистические методы: Т- критерий Стьюдента и критерий Манна-Уитни для количественных признаков в зависимости от того, является ли распределение данного признака нормальным. Для качественных признаков: критерий хи-квадрат Пирсона и точный критерий Фишера.
ШАГ 2. В дальнейшем исследовании для каждого пациента используются только признаки, показавшие статистически значимые различия. Каждый пациент - это совокупность значений этих параметров, называемая в статистике вектором наблюдений. Информация находится в базе данных в среде Excel.
ШАГ 3. В пакете SPSS Statistics V.23 проводится процедура классификация, дискриминантный анализ. В результате получаются 2 дискриминантные функции
z1=α1X1+α2Х2+…+αрХр для 1 группы пациентов
z2=α1X1+α2Х2+…+αрХр для 2 группы пациентов,
где α1 - αp - коэффициенты линейной дискриминантной функции (ЛДФ).
Так, в решающем правиле для разделения пациентов с ХСН по этиологии ИБС (1 группа) и АГ (2 группа) коэффициенты ЛДФ приведены в таблице. Таблица 1. Коэффициенты линейной дискриминантной функции.
ШАГ 4. Пациент представлен значениями его параметров Х1-ХР. Значения параметров подставляются в 2 дискриминантные функции z1 и z2.
Если z1≥z2 (z1-z2 ≥0), то пациент относится к классу 1. Если z1<z2 (z1-z2<0), то пациент относится к классу 2. Последнее положение - это решающее правило. Более точно определить граничное значение в решающем правиле позволяет процедура ROC-анализа, осуществленная нами в SPSS Statistics V. 23.
Для выявления значимых различий между количественными переменными трех независимых выборок (по этиологии ХСН) использовался критерий Краскела-Уоллиса. Для выявления значимых различий между качественными переменными в трех группах по этиологии ХСН использовался критерия χ2 Пирсона. Для выявления значимых различий между количественными и качественными переменными в парных группах применялись следующие статистические критерии: U-критерий Манна-Уитни, критерий χ2 Пирсона, точный критерий Фишера. Так же была учтена поправка на множественные сравнения Бенджами-Хохберга. Был использован попарный дискриминантный анализ и получены решающие правила, которые позволяют относить пациентов к различным группам по этиологии ХСН на основе значимых параметров. Качество дискриминантных функций было проверено на обучающей выборке и методом скользящего экзамена. На последнем этапе были построены ROC-кривые для выбора оптимальных значений точек отсечения. Кроме того, для оценки качества модели использовался такой показатель как площадь под ROC-кривой - AUC (Area under ROC), что позволило оценить качество полученных моделей. Осуществление способа.
При поступлении пациента в стационар определяются рутинные клинико-демографические и лабораторные показатели: наличие в анамнезе АГ, ИБС, возраст, систолическое АД (р=0.047), концентрация креатинина в сыворотке крови, функциональный класс ХСН (ФК ХСН), концентрация N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в сыворотке крови, наличие венозного застоя в легких на рентгенограмме грудной клетки, концентрация ИЛ-6, его растворимого рецептора рИЛ-6Р и sgp130, в плазме крови.
Принцип работы полученных решающих правил следующий: предикторные переменные пациента подставляются в функции Z1-Z6. Далее, полученные значения Z1 и Z2, Z3 и Z4, Z5 и Z6 попарно сравниваются. Если Z1≥Z2, или если Z5≥Z6 то у пациента ХСН обусловлена ишемической болезнью сердца (ИБС). Если Z1<Z2, или если Z3≥Z4, то у пациента причиной ХСН служит артериальная гипертония (АГ). И, наконец, если Z3<Z4 или Z5<Z6, то развитие ХСН в первую очередь связано с воспалительной кардиомиопатией (ВКМП). Для анализа в каждой паре использовалась новая переменная Z-=Z1-Z2, Z=Z3-Z4, Z=Z3-Z6
Пример 1.
Пациент 45 лет с жалобами на одышку, отеки нижних конечностей. В анамнезе длительно текущая нелеченая артериальная гипертония и перенесенный миокардит. Для назначения специфической терапии требуется определение возможной этиологии сердечной недостаточности - связана с ВКМП или АГ.
С этой целью в соответствии с заявляемым способом использовались комплексные линейно-дискриминантные формы Z3 и Z4. При подстановке переменных в формулу выявлено Z3<Z4 то есть этиологической причиной ХСН является ВКМП. Назначено специфическое лечение со значимым клиническим улучшением.
Пример 2.
Пациент 58 лет с жалобами на одышку, отеки голеней и стоп, плохую переносимость физической нагрузки. В анамнезе перенесенный миокардит и сахарный диабет. Для решения вопроса о возможной воспалительной причине сердечной недостаточности и необходимости специфической терапии проведено сравнение комплексных линейно-дискриминантных функций Z5 и Z6. Конечные значения при расчете показали что Z5≥Z6 то есть ведущим этиологическим фактором является ИБС. На фоне антиишемических лекарственных препаратов и отсутствия противовоспалительной терапии наблюдается значимое улучшение клинической симптоматики.
Пример 3.
Пациент 49 лет с отягощенным анамнезом по ИБС, выраженной дислипидемией, многолетней артериальной гипертензией. Поступает в стационар с жалобами на выраженное снижение толерантности к физической нагрузке, отеки нижних конечностей. Для решения вопроса о целесообразности проведения коронарной реваскуляризации в условиях сомнительных результатов неинвазивного тестирования проводилось возможное определение этиологии - ИБС или АГ.
С этой целью в соответствии с заявляемым способом использовались комплексные линейно-дискриминантные формы Z1 и Z2. При подстановке переменных в формулу выявлено Z2<Z1 то есть этиологической причиной ХСН является ИБС. Чрескожное коронарное вмешательство привело к значимым клиническим улучшениям.
Таким образом, заявляемый способ определения этиологии ХСН позволяет разработать персонализированный подход к лечебной стратегии, выработке необходимых рекомендаций по реабилитации и долгосрочной терапии, а также осуществлять контроль эффективности лечения.
Способ определения этиологии хронической сердечной недостаточности (ХСН), включающий исследование крови человека, отличающийся тем, что в плазме крови определяют концентрацию креатинина, концентрацию sgp130, ИЛ-6, рИЛ-6Р, NT-proBNP, дополнительно измеряют артериальное давление, устанавливают наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, функциональный класс хронической сердечной недостаточности (ФК ХСН), наличие венозного застоя на рентгенограмме органов грудной клетки и учитывают возраст пациента, при этом на основе предикторных переменных пациента рассчитывают значения линейно-дискриминантных функций Z1-Z6:
Z1 = 0,325 × X1 + 0,024 × Х2 + 50,409 × Х3 + 4,056 × Х4 + 0,069 × Х5 + 0,098 × Х6 + 0,185 × Х7 - 67,400
Z2 = 0,417 × X1 + 0,054 × Х2 + 0,394 × Х3 + 2,917 × Х4 +0,051 × Х5 + 0,053 × Х6 + 0,165 × Х7 -46,382
Z3 = 0,439 × X1 + 0,671 × Х8 + 1,577 × Х9 + 4,396 × Х4 + 0,061 × Х5 + 0,212 × Х7 - 69,337
Z4 = 0,370 × X1 + 0,594 × Х8 + 2,808 × Х9 - 3,384 × Х4 + 0,055 × Х5 + 0,266 × Х7 - 54,675
Z5 = -2,046 × 10-5 × Х10 + 0,626 × Х8 + 13,787 × Х9 - 0,000 × Х3 - 3,620 × Х4 + 10,816 × Х11 + 0,286 × Х7 - 0,189 × Х6 - 48,450
Z6 = 0,000 × Х10 + 0,530 × Х8 + 11,525 × Х9 - 0,000 × Х3 - 4,925 × Х4 + 8,050 × Х11 + 0,258 × Х7 - 0,173 × Х6 - 33,271
где X1 - АД систолическое; Х2 - концентрация креатинина в сыворотке крови; Х3 - наличие в анамнезе ИБС; Х4 - наличие в анамнезе АГ; Х5 - концентрация sgp130 в плазме крови; Х6 - концентрация ИЛ-6 в плазме крови; Х7 - концентрация рИЛ-6Р в плазме крови, Х8 - Возраст; Х9 - ФК ХСН; Х10 - концентрация NT-proBNP в сыворотке крови; Х11 - наличие венозного застоя на рентгенограмме органов грудной клетки, далее полученные значения Z1 и Z2, Z3 и Z4, Z5 и Z6 попарно сравнивают и если Z1≥Z2, или если Z5≥Z6, то у пациента ХСН обусловлена ишемической болезнью сердца (ИБС), если Z1<Z2, или если Z3≥Z4, то у пациента причиной ХСН служит артериальная гипертония (АГ), если Z3<Z4 или Z5<Z6, то развитие ХСН связано с воспалительной кардиомиопатией (ВКМП).
