Композиции, содержащие комбинации органических кислот
Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к способу повышенного разрушения биопленки, который включает нанесение на поверхность, имеющую биопленку, композиции, содержащей янтарную кислоту, аконитовую кислоту и носитель, причем указанные янтарная кислота и аконитовая кислота присутствуют в композиции при соотношении янтарной кислоты и аконитовой кислоты от 0,9:1 до 40:1 масс., где поверхность представляет собой поверхность полости рта, выбранную из поверхностей одного или нескольких зубов, поверхностей десен, комбинаций двух или более из них. Настоящее изобретение обеспечивает усиленное разрушение биопленок. 17 з.п. ф-лы, 3 пр., 7 табл., 2 ил.
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим комбинации органических кислот, и способам их применения. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, содержащим комбинации янтарной кислоты и аконитовой кислоты, а также способам применения таких композиций для разрушения биопленок.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Органические кислоты и их комбинации были определены для применения в самых разнообразных композициях, включая композиции для ухода за полостью рта. Например, в международной публикации № WO2012/001347 описаны композиции для гигиены полости рта, содержащие экстракты из гриба шиитаке, цикория и/или малины, а также фракции с низкой молярной массой, полученные из этих экстрактов. Эти композиции в соответствии с описанием могут содержать или же могут быть дополнены следующими соединениями: хинной кислотой, аденозином, инозином, транс-аконитовой кислотой, цис-аконитовой кислотой, щавелевой кислотой и янтарной кислотой. Хотя в указанной публикации заявлено антибиопленочное действие этих композиций, обусловленное несколькими механизмами действия, в ней не описаны какие-либо непредвиденные преимущества, полученные в результате каких-то конкретных комбинаций вышеперечисленных соединений.
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Заявители неожиданно обнаружили, что определенные комбинации органических кислот можно объединять для получения композиций, которые имеют тенденцию проявлять значительные непредвиденные преимущества, включая усиленное разрушение биопленок.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение относится к композициям, содержащим янтарную кислоту, аконитовую кислоту и носитель, причем янтарная кислота и аконитовая кислота находятся в соотношении от приблизительно 0,9:1 до приблизительно 40:1.
В соответствии с некоторыми другими вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способам разрушения биопленки, включающим нанесение на поверхность с биопленкой композиции заявленного изобретения.
В соответствии с некоторыми другими вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способам удаления биопленки с поверхности, включающим нанесение на поверхность с биопленкой композиции заявленного изобретения.
В соответствии с некоторыми другими вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способам уменьшения бактериальной адгезии к поверхности, включающим нанесение на поверхность композиции заявленного изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фиг. 1 представлен график процентного удаления биопленки после многократной обработки (в сравнении с водой) в зависимости от процентного уменьшения бактериальной адгезии (в сравнении с водой) для составов, содержащих янтарную кислоту (SA) и аконитовую кислоту (AA) в различных соотношениях при общей концентрации 21 мМ (0,25-0,37% масс./масс., в зависимости от соотношения SA и AA, см. таблицу 7).
На фиг. 2 представлен график процентного удаления биопленки после многократной обработки (в сравнении с водой) в зависимости от процентного уменьшения бактериальной адгезии (в сравнении с водой) для составов, содержащих янтарную кислоту (SA) и аконитовую кислоту (AA) в различных соотношениях (отличных от таковых на фиг. 1)при общей концентрации 21 мМ (0,25-0,37% масс./масс., в зависимости от соотношения SA и AA, см. таблицу 7).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Все процентные значения, указанные в настоящем техническом описании, при отсутствии особых указаний, представляют собой процентные доли твердых/активных веществ по весу.
Как было указано выше, заявители неожиданно обнаружили, что композиции, содержащие комбинации как янтарной кислоту, так и аконитовой кислоты в носителе, имеют тенденцию проявлять значительные преимущества по сравнению с другими комбинациями органических кислот. В частности, в некоторых вариантах осуществления заявители обнаружили, что такие композиции проявляют способность к значительному усилению разрушения биопленки. В частности, как дополнительно описано ниже в настоящей заявке и как показано в таблицах и на фигурах, заявители обнаружили, что комбинации янтарной кислоты и аконитовой кислоты имеют тенденцию к проявлению способности к значительному повышению как (а) процентного удаления биопленки, так и (b) процентного уменьшения бактериальной адгезии по сравнению с другими комбинациями органических кислот. Заявители отмечают, что в целях настоящей заявки термин «разрушение биопленки» относится к удалению биопленки с поверхности, уменьшению бактериальной адгезии или к обоим этим явлениям.
В настоящем изобретении можно использовать любую приемлемую янтарную кислоту. Янтарная кислота, также известная под систематическим названием по номенклатуре ИЮПАК бутандиовая кислота или историческим названием «дух янтаря», представляет собой двупротонную двухосновную карбоновую кислоту с химической формулой C4H6O4 и структурной формулой HOOC-(CH2)2-COOH. Янтарную кислоту, используемую в настоящем изобретении, можно получать естественным или синтетическим способом. В некоторых вариантах осуществления янтарную кислоту получают синтетическим способом. Коммерчески доступные источники янтарной кислоты включают Acros Organics, Alfa Aesar, Fisher Chemical, Fluka, MP Biomedicals, Sigma Aldrich, Spectrum Chemicals, и TCI Fine Chemicals.
В настоящем изобретении можно использовать любую приемлемую аконитовую кислоту. Аконитовая кислота (другие названия: систематическое название по номенклатуре ИЮПАК проп-1-ен-1,2,3-трикарбоновая кислота; исторические названия эквизетовая кислота, цитридиновая кислота или хвощевая кислота) представляет собой органическую кислоту с химической формулой C6H6O6 и структурной формулой HO2CCH=C(CO2H)CH2CO2H, которая имеет два изомера: цис-аконитовую кислоту и транс-аконитовую кислоту. В некоторых вариантах осуществления используется транс-аконитовая кислота. В других вариантах осуществления используется цис-аконитовая кислота. Аконитовую кислоту, используемую в настоящем изобретении, можно получать естественным или синтетическим способом. В некоторых вариантах осуществления аконитовую кислоту получают синтетическим способом. На рынке доступна аконитовая кислота производства таких компаний, как Alfa Aesar, Fluka, MP Biomedicals, Parchem Fine & Specialty Chemicals, Sigma Aldrich, Spectrum Chemicals и TCI Fine Chemicals.
В композициях настоящего изобретения можно использовать любые приемлемые количества и соотношения янтарной кислоты и аконитовой кислоты. Специалистам в данной области будет понятно, что на основании соответствующих значений pKa янтарная и аконитовая кислоты, используемые в настоящем изобретении, будут находиться в равновесии со своими солевыми формами при большинстве значений pH. Соответственно, все количества и соотношения янтарной и аконитовой кислот, описываемые и заявляемые в настоящей заявке, относятся к общему количеству такой кислоты как в кислотной, так и солевой форме в конкретной композиции. Например, композиция, содержащая 0,2% масс./масс. янтарной кислоты, содержит общее количество твердой/активной янтарной кислоты в кислотной и солевой формах 0,2% масс./масс. в расчете на общую массу композиции. Композиция, содержащая общее объединенное количество 1% масс./масс. янтарной кислоты и транс-аконитовой кислоты, содержит объединенное количество твердой/активной янтарной кислоты в ее кислотной и солевой формах и транс-аконитовой кислоты в ее кислотной и солевой формах 1% масс./масс. в расчете на общую массу композиций.
В некоторых вариантах осуществления янтарная кислота и аконитовая кислота находятся в композиции в общем объединенном количестве, которое эффективно предотвращает образование биопленки и разрушает ее в полости рта, и при котором композиция является устойчивой. По существу композиция содержит янтарную кислоту и аконитовую кислоту в общем объединенном количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 2% масс. в расчете на общую массу композиции (% масс./масс.). В некоторых вариантах осуществления общее объединенное количество янтарной кислоты и аконитовой кислоты составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1% масс./масс. композиции, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,9% масс./масс. композиции, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5% масс./масс. композиции, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3% масс./масс. композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит общее объединенное количество янтарной кислоты и аконитовой кислоты от приблизительно 0,13% до приблизительно 0,89% масс./масс. композиции, или от приблизительно 0,13% до приблизительно 0,52% масс./масс. композиции, или от приблизительно 0,13% до приблизительно 0,3% масс./масс. композиции.
По существу соотношение янтарной кислоты и аконитовой кислоты в композициях настоящего изобретения (янтарная:аконитовая) составляет от приблизительно 0,9:1 до приблизительно 40:1. В некоторых вариантах осуществления соотношение янтарной кислоты и аконитовой кислоты составляет от приблизительно 0,9:1 до приблизительно 20:1, или от приблизительно 0,9:1 до приблизительно 14:1, или от приблизительно 0,9:1 до приблизительно 9:1, или от приблизительно 0,9:1 до приблизительно 6:1, или от приблизительно 0,9:1 до приблизительно 4:1. В некоторых вариантах осуществления соотношение янтарной кислоты и аконитовой кислоты составляет от приблизительно 1.1:1 до приблизительно 20:1, или от приблизительно 2,5:1 до приблизительно 20:1, или от приблизительно 6:1 до приблизительно 20:1, или от приблизительно 1,1:1 до приблизительно 14:1, или от приблизительно 2,5:1 до приблизительно 14:1, или от приблизительно 6:1 до приблизительно 14:1, или от приблизительно 1.1:1 до приблизительно 9:1, или от приблизительно 2,5:1 до приблизительно 9:1, или от приблизительно 6:1 до приблизительно 9:1. В некоторых вариантах осуществления соотношение янтарной кислоты и аконитовой кислоты составляет от приблизительно 1,3:1 до приблизительно 20:1, или от приблизительно 1,3:1 до приблизительно 13:1, или от приблизительно 1,3:1 до приблизительно 8.33:1, или от приблизительно 1,3:1 до приблизительно 6:1, или от приблизительно 2,5:1 до приблизительно 13:1, или от приблизительно 2.5:1 до приблизительно 8,33:1, или от приблизительно 2,5:1 до приблизительно 6:1, или от приблизительно 6:1 до приблизительно 8,33:1, или от приблизительно 4:1 до приблизительно 5,5:1. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соотношение янтарной кислоты и аконитовой кислоты составляет от приблизительно 0,9:1 до приблизительно 14:1.
В настоящих композициях можно использовать любой из широкого множества носителей, пригодных для перорального применения. Несущая среда может быть водной или неводной. Водная несущая среда обычно представляет собой воду, хотя также можно использовать водно-спиртовые смеси. В некоторых вариантах осуществления вода добавляется в достаточном количестве (q.s.) (Quantum Sufficit, в переводе с латинского «в достаточном количестве по мере необходимости»), к композиции. В некоторых вариантах осуществления водная фаза составляет от около 60 до около 95% или от около 75 до около 90% от композиции. В некоторых композициях вода присутствует в количестве от около 60 до около 95%, или от около 75 до около 90%. Альтернативно композиции настоящего изобретения можно изготовить в форме сухого порошка, жевательной резинки, полужидкого, твердого или жидкого концентрата. В таких осуществлениях, например, вода добавляется в достаточном количестве по мере необходимости (в случае жидких концентратов или композиций в форме порошка), или же вода удаляется с применением стандартных технологий выпаривания, известных в соответствующей области, для получения композиции в форме сухого порошка. Высушенные выпариванием или сублимацией композиции более удобны для хранения и транспортировки.
В некоторых вариантах осуществления к композиции можно добавлять спирт. В настоящем изобретении может быть использован любой из ряда спиртов, представленных формулой R3-OH, где R3 представляет собой алкильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода. Примеры подходящих спиртов формулы R3-OH включают этанол; n-пропанол, изопропанол; бутанолы; пентанолы; и комбинации из двух или более из них и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления спирт представляет собой этанол или содержит его.
В некоторых вариантах осуществления спирт может присутствовать в композиции в количестве около 10,0% об./об. или более общей композиции или от около 10,0 до около 35,0% об./об. общей композиции или от около 15,0 до около 30,0% об./об. общей композиции и может составлять от около 20,0 до около 25,0% об./об. общей композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции могут содержать пониженный уровень спирта. Фраза «пониженный уровень» спирта означает количество спирта R3-OH приблизительно 10% об./об. или меньше, или приблизительно 5% об./об. или меньше, или приблизительно 1,0% об./об. или меньше, или приблизительно 0,1% об./об. или меньше по объему общей композиции. В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению спирт R3-OH отсутствует.
Предпочтительно рН композиций настоящего изобретения составляет менее 7. В некоторых вариантах осуществления композиция имеет показатель pH от около 3 до менее 7, или от около 3,5 до менее 7, или от около 3,5 до около 6,5, или от около 3,5 до около 5,5, или от около 3,5 до около 5.
Как будет понятно специалистам в данной области, pH композиции может регулироваться или обеспечиваться с использованием буфера в количестве, эффективном для обеспечения показателя рН композиции ниже 7. Композиция может необязательно содержать, по меньшей мере, один агент, модифицирующий рН, из используемых в данном случае, включая подкисляющие агенты для снижения рН, подщелачивающие агенты для повышения рН и буферные агенты для регулирования рН в необходимом диапазоне. Например, одно или несколько соединений, выбранных из подкисляющих, подщелачивающих и буферных агентов, могут быть включены для обеспечения показателя рН от приблизительно 2 до приблизительно 7 или, в различных вариантах осуществления, от приблизительно 3 до приблизительно 6 или от приблизительно 4 до приблизительно 5. Можно использовать любой приемлемый для применения в полости рта агент, модифицирующий рН, включая, без ограничений, карбоновую и сульфоновую кислоты, кислые соли (например, одно- и двузамещенный цитрат натрия, однозамещенный малат натрия и т. п.), гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, бораты, силикаты, имидазол и их смеси. Одно или более из веществ, модифицирующих рН, при необходимости присутствуют в общем количестве, эффективном для поддержания композиции в приемлемом для перорального введения диапазоне рН. В некоторых вариантах осуществления в качестве буфера, добавленного к композиции, могут быть использованы неорганические кислоты.
В некоторых вариантах осуществления в качестве буфера, добавленного к композиции, могут быть использованы органические кислоты. Органические кислоты, которые могут использоваться в составе композиций, составляющих предмет настоящего изобретения, без ограничений содержат следующие кислоты: аскорбиновую кислоту, сорбиновую кислоту, лимонную кислоту, гликолевую кислоту, молочную кислоту и уксусную кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, фталевую кислоту, фенолсульфоновую кислоту и их смеси, при необходимости используемую органическую кислоту выбирают из группы, состоящей из бензойной кислоты, сорбиновой кислоты, лимонной кислоты и их смесей, или при необходимости используемая органическая кислота представляет собой бензойную кислоту.
По существу количество кислотного буфера составляет от около 0,001% (или около 0,001% масс./об.) до около 5,0% (или около 5,0% масс./об.) композиции. В некоторых вариантах осуществления органический кислотный буфер присутствует в количествах от 0,001% (или около 0,001% масс./об.) до 1,0% масс./об. (или около 1,0% масс./об.) композиции, или от 0,100% (или около 0,100% масс./об.) до около 1,0% (или около 1,0% масс./об.) от композиции.
Композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать любой из множества дополнительных ингредиентов, включая, но не ограничиваясь, следующими: масляные компоненты, активные ингредиенты, дополнительные поверхностно-активные вещества, увлажнители, растворители, вкусоароматические вещества, подсластители, красители, консерванты, регуляторы рН, буферы рН и им подобные.
В настоящих композициях можно использовать любой из множества маслянистых компонентов. В некоторых вариантах осуществления, неанионный биоактивный агент является нерастворимым в воде или по существу нерастворимыми в воде, что означает, что его растворимость меньше, чем приблизительно 1% по весу в воде при 25 °С или, возможно, менее чем приблизительно 0,1%. В некоторых вариантах масляный компонент настоящего изобретения содержит, по существу состоит из или состоит из, по меньшей мере, одного эфирного масла, то есть, природного или синтетического (или их сочетания) концентрированного гидрофобного материала растительного происхождения, обычно содержащего летучие соединения, по меньшей мере, одного вкусоароматического масла, или комбинации двух или более из них. Примеры подходящих эфирных масел, вкусоароматических масел и их количества описаны ниже. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит общее количество маслянистого компонента приблизительно 0,05 масс.% или более, приблизительно 0,1 масс.%, более или приблизительно 0,2 масс.% или более маслянистого компонента.
В некоторых вариантах осуществления составы по настоящему изобретению включают также эфирные масла. Эфирные масла представляют собой летучие ароматические масла, которые могут быть синтетическими или могут быть получены из растений путем дистилляции, экспрессии или экстракции и которые обычно обладают запахом или запахом и вкусом растения, из которого они получены. Полезные эфирные масла могут обеспечить антисептическую активность. Некоторые из эфирных масел действуют также в качестве вкусоароматических добавок. Полезные эфирные масла включают в себя, но не ограничиваются, следующими: цитрус, тимол, ментол, метилсалицилат (винтергреновое масло), эвкалиптол, карвакрол, камфара, анетол, карвон, эвгенол, изоэугенол, лимонен, озимен, н-дециловый спирт, цитронель, а-салпинеол, метилацетат, цитронеллил ацетат, метилэвгенол, цинеол, линалоол, этиллиналаол, сафрол, ванилин, масло курчавой мяты, масло перечной мяты, лимонное масло, апельсиновое масло, шалфейное масло, розмариновое масло, корица масло, масло пинтуло, лавровое масло, масло кедровых листьев, гераниол, вербенон, анисовое масло, лавровое масло, бензальдегид, масло бергамота, горький миндаль, хлоротимол, коричный альдегид, цитронелловое масло, гвоздичное масло, каменноугольная смола, эвкалиптовое масло, гваякол, производные трополона, такие как хинокитиол, лавандовое масло, горчичное масло, фенол, фенилсалицилат, сосновое масло, масло из сосновой иглы, сассафрасовое масло, спиковое лавандовое масло, стиракс, масло тимьяна, масло толуанского бальзама, скипидарное масло, масло гвоздики и их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления эфирные масла выбирают из группы, состоящей из тимола ((CH3)2CHC6H3(CH3)OH, также известного как изопропил-м-крезол), эвкалиптола (C10H18O, также известного как цинеол), ментола ((CH3C6H9(C3H7)OH), также известного как гексагидротимол), метилсалицилата (C6H4OHCOOCH3, также известного как винтергреновое масло), изомеров каждого из этих соединений и комбинации двух или более из них. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции содержат тимол. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции содержат ментол. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции содержат все четыре указанных эфирных масла.
В некоторых вариантах осуществления тимол используется в количествах от приблизительно 0,0001% масс./об. до приблизительно 0,6% масс./об. либо в некоторых случаях от приблизительно 0,005% масс./об. до приблизительно 0,07% масс./об. композиции. В некоторых вариантах осуществления эвкалиптол может быть использован в количествах от примерно 0,0001% масс./об. до примерно 0,51% масс./об. или от примерно 0,0085% масс./об. до примерно 0,10% масс./об. композиции. В некоторых вариантах осуществления ментол используется в количествах от примерно 0,0001% масс./об. до примерно 0,25% масс./об. или от примерно 0,0035% масс./об. до примерно 0,05% масс./об. композиции. В некоторых вариантах осуществления метилсалицилат используется в количествах от примерно 0,0001% масс./об. до примерно 0,28% масс./об. или от примерно 0,004% масс./об. до примерно 0,07% масс./об. композиции. В некоторых вариантах осуществления общее количество всех таких эфирных масел, присутствующих в раскрытых композициях, может составлять от около 0,0004% масс./об. до около 1,64% масс./об. или от примерно 0,0165% масс./об. до примерно 0,49% масс./об. композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции для полоскания полости рта, составляющие предмет настоящего изобретения, могут содержать соединения - источники фторид-ионов. Эти соединения могут обладать незначительной растворимостью в воде либо полностью растворяться в воде и характеризуются способностью выделять в воде фторид-ионы или фторид-содержащие ионы. Типичными соединениями - источниками фторид-ионов являются неорганические фториды, такие как растворимые фториды щелочных металлов, щелочноземельных металлов и тяжелых металлов, например, фторид натрия, фторид калия, фторид аммония, фторид меди, фторид цинка, фторид четырехвалентного олова, фторид двухвалентного олова, фторид бария, гексафторсиликат натрия, гексафторсиликат аммония, фторцирконат натрия, монофторфосфат натрия, моно- и дифторфосфат алюминия и фторированный пирофосфат натрия-кальция. Также могут использоваться фториды аминов, например, N'-октадецилтриметилендиамин-N,N,N'- трис(2-этанол)-дигидрофторид и 9-октадецениламингидрофторид. В некоторых вариантах осуществления соединение, обеспечивающее наличие фторида, обычно присутствует в количестве, достаточном для высвобождения до приблизительно 5% или от приблизительно 0,001% до приблизительно 2% или от приблизительно 0,005% до приблизительно 1,5% фторида по массе композиции.
В некоторых вариантах осуществления в состав композиции, составляющих предмет настоящего изобретения, могут вводиться добавки для снижения чувствительности зубов, а именно соли калия - нитрат и оксалат калия - в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 5,0 масс./об. композиции. Также могут использоваться и другие выделяющие ионы калия соединения (например, KCl). Фосфаты кальция в высоких концентрациях также могут обеспечить некоторое снижение чувствительности зубов. Считается, что действие данных добавок обусловлено либо образованием на поверхности зубов непроницаемого заграждающего минерального слоя, либо доставкой калия к зубным нервам и деполяризацией нервов. Более подробное описание соответствующих добавок для снижения чувствительности зубов приведено в патенте США № 2006/0013778, Hodosh и патенте США № 6,416,745, Markowitz et al. Оба эти патента полностью включены в настоящий документ путем ссылки.
В некоторых вариантах осуществления в состав композиций, составляющих предмет настоящего изобретения, могут вводиться соединения, препятствующие образованию зубного камня (например, различные карбоксилаты, полиаспарагиновая кислота и т. д.). В качестве препятствующих образованию зубного камня добавок также могут использоваться анионные полимерные поликарбоксилаты. Такие вещества хорошо известны специалистам в данной области и применяются либо в виде свободных кислот, либо в виде частично или предпочтительно полностью нейтрализованных растворимых в воде солей щелочных металлов (например, калия, а предпочтительно - натрия) или аммониевых солей. Предпочтительными являются сополимеры малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризующимся этиленоненасыщенным мономером, предпочтительно метилвиниловым эфиром (метоксиэтиленом), с весовым соотношением компонентов от 1:4 до 4:1 и молекулярным весом (МВ) от приблизительно 30 000 до приблизительно 1 000 000. Подобные сополимеры выпускаются в продажу, например, под торговой маркой Gantrez 25 AN 139 (МВ 500 000), AN 119 (МВ 250 000), предпочтительно - S-97 фармацевтической категории (МВ 70 000) производства компании GAF Chemicals Corporation.
Дополнительные вещества, препятствующие образованию зубного камня, могут быть выбраны из группы, состоящей из полифосфатов (включая пирофосфаты) и их солей, полиаминопропансульфоновой кислоты (AMPS) и ее солей; полиолефинсульфонатов и их солей; поливинил фосфатов и их солей; полиолефин фосфатов и их солей; дифосфонатов и их солей; фосфоноалкановых производных карбоновой кислоты и их солей; полифосфонатов и их солей; поливинил фосфонатов и их солей; полиолефин фосфонатов и их солей; полипептидов; и их смесей; карбоксил-замещенных полимеров; и их смесей. В одном варианте осуществления изобретения соли представляют собой соли щелочных металлов или аммониевые соли. Полифосфаты обычно используют в виде полностью или частично нейтрализованных водорастворимых солей щелочных металлов, таких как соли калия, натрия, аммония и их смеси. Неорганические полифосфатные соли включают триполифосфат щелочного металла (например, натрия), тетраполифосфат, дикислотные соединения комплексов диалкил-металл (например, динатрия), монокислотные соединения комплексов триалкил-металл (например, тринатрия), гидрофосфат калия, гидрофосфат натрия и гексаметафосфат щелочного металла (например, натрия) и их смеси. Полифосфаты, большие чем тетраполифосфат, обычно встречаются в виде аморфных стеклообразных материалов. В одном варианте осуществления используются полифосфаты, изготавливаемые корпорацией FMC Corporation, которые коммерчески известны под торговыми названиями Sodaphos (n≈6), Hexaphos (n≈13) и Glass H (n≈21, гексаметафосфат натрия), а также их смеси. Пирофосфатные соли, используемые в настоящем изобретении, включают пирофосфаты щелочных металлов, одно-, дву- и трехзамещенные калиевые или натриевые пирофосфаты, двузамещенные пирофосфаты щелочных металлов, 4-замещенные пирофосфаты щелочных металлов и их смеси. В одном из вариантов осуществления пирофосфатная соль выбрана из группы, состоящей из ортофосфата натрия, дигидродифосфата натрия (Na2H2P2O7), дикалийпирофосфата, пирофосфата натрия (Na4P2O7), пирофосфата калия (K4P2O7) и их смесей. Полиолефинсульфонаты включают те, в которых олефиновая группа содержит 2 или более атомов углерода, а также их соли. Полиолефин фосфонаты включают те, в которых олефиновая группа содержит 2 или более атомов углерода. Поливинилфосфонаты включают поливинилфосфоновую кислоту. Дифосфонаты и их соли включают азолоциклоалкан-2,2-дифосфоновые кислоты и их соли, ионы азолоциклоалкан-2,2-дифосфоновых кислот и их солей, азациклогексан-2,2-дифосфоновую кислоту, азациклопентан-2,2-дифосфоновую кислоту, N -метил-азациклопентан-2,3-дифосфоновую кислота, EHDP (этан-1-гидрокси-1,1 -дифосфоновую кислоту), AHP (азациклогептан-2,2-дифосфоновую кислоту), этан-1-амино-1,1-дифосфонат, дихлорметандифосфонат и т. д. Фосфоноалканкарбоновая кислота или ее соли щелочных металлов включают РРТА (фосфонопропантрикарбоновую кислоту), РВТА (фосфонобутан-1,2,4-трикарбоновую кислота), каждую в виде кислоты или солей щелочных металлов. Соли щелочных металлов. Полиолефиновые фосфаты включают те, в которых олефиновая группа содержит 2 или более атомов углерода. Полипептиды включают полиаспарагиновую и полиглутаминовую кислоты.
В некоторых вариантах осуществления в состав описываемой композиции могут добавляться соли цинка, например, хлорид цинка, ацетат цинка или цитрат цинка, в качестве вяжущего средства для создания ощущения «антисептической очистки», для усиления эффекта освежения дыхания или в качестве добавки против образования зубного камня, в количестве от приблизительно 0,0025% масс./об. до приблизительно 0,75% масс./об. композиции.
В настоящем изобретении можно использовать любое приемлемое поверхностно-активное вещество. Подходящие поверхностно-активные вещества могут включать анионные, неионные, катионные, амфотерные, цвиттерионные поверхностно-активные вещества и комбинации двух или более из них. Примеры подходящих поверхностно-активных веществ раскрыты, например, в патентах США №№ № 7,417,020 Fevola, et al, который включен в настоящий документ в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению содержат неионное ПАВ. Специалисты в данной области техники поймут, что любое из одного или нескольких неионных поверхностно-активных веществ без ограничений включает в себя соединения, получаемые путем конденсации алкиленоксидных групп (имеющих гидрофильную природу) с гидрофобным органическим соединением (алифатическим или алкилированным ароматическим соединением). Примеры подходящих неионных ПАВ включают, но не ограничены ими, следующие: алкилполиглюкозилы; алкилглюкозамины, блок-сополимеры, такие как этиленоксид и сополимеры пропиленоксида, например, полоксамеры; этоксилированные гидрогенизированные касторовые масла, представленные на рынке, например, под торговым названием CRODURET (Croda Inc., Эдисон, Нью-Джерси), и/или; алкилполиэтиленоксид, например, полисорбаты и/или; этоксилаты жирных спиртов; полиэтиленоксидные конденсаты алкилфенолов; продукты, полученные в результате конденсации этиленоксида с продуктом реакции пропиленоксида и этилендиамина; этиленоксидные конденсаты алифатических спиртов; длинноцепочечные оксиды третичных аминов; длинноцепочечные оксиды третичных фосфинов; длинноцепочечные диалкилсульфоксиды; и их смесей.
Типичные неионные поверхностно-активные вещества выбраны из группы, известной как блок-сополимеры поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен). Такие сополимеры известны в продаже как полоксамеры и выпускаются в широком диапазоне структур и молекулярных масс с различным содержанием оксида этилена. Неионные полоксамеры являются нетоксичными и приемлемыми в качестве прямых пищевых добавок. Они стабильны, легко диспергируются в водных системах и совместимы с широким спектром технологий изготовления и прочих ингредиентов пероральных препаратов. Такие поверхностно-активные вещества должны иметь HLB (гидрофильно-липофильный баланс) в интервале от приблизительно 10 до приблизительно 30, а предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 25. В качестве примера неионные поверхностно-активные вещества, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают полоксамеры, идентифицированные как полоксамеры 105, 108, 124, 184, 185, 188, 215, 217, 234, 235, 237, 238, 284, 288, 333, 334, 335, 338, 407, а также комбинации двух или более из них. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит полоксамер 407.
В некоторых вариантах осуществления композиции по заявленному изобретению содержат менее чем приблизительно 9% неионного поверхностно-активного вещества, менее 5% или менее 1,5% или менее 1% или менее 0,8, менее 0,5%, менее 0,4% или менее 0,3% неионных поверхностно-активных веществ. В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению не содержат неионных ПАВ.
В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению также содержат, по меньшей мере, одно алкилсульфатное ПАВ. В некоторых вариантах осуществления соответствующие целям настоящего изобретения алкилсульфатные ПАВ без ограничений включают в себя сульфатированные C8-C18, при необходимости сульфатированные C10-C16 спирты с четным числом атомов углерода в алкильной цепи, нейтрализованные соответствующей основной солью, такой как карбонат натрия или гидроксид натрия, а также их смеси таким образом, чтобы получаемое алкилсульфатное ПАВ имело алкильную цепь с четным числом атомов углерода, C8-C18 или, при необходимости, C10-C16. В некоторых вариантах осуществления упомянутый алкилсульфат выбирается из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, гексадецилсульфата натрия и их смесей. В некоторых вариантах осуществления используются коммерчески доступные смеси алкилсульфатов. Ниже представлено типичное распределение процентного содержания алкилсульфатов с различной длиной алкильной цепи в коммерчески доступном лаурилсульфате натрия (ЛСН):
| Алкильная цепь | Компонент Процентная доля |
| Длина | в ЛСН |
| C12 | >60% |
| C14 | 20%-35% |
| C16 | <10% |
| C10 | <1% |
| C18 | <1% |
В некоторых вариантах осуществления используемое алкилсульфатное ПАВ может присутствовать в композиции в количестве от приблизительно 0,001% масс./об. до приблизительно 6,0% масс./об., или, при необходимости, от приблизительно 0,1% масс./об. до приблизительно 0,5% масс./об. композиции.
Другим подходящим поверхностно-активным веществом является вещество, выбранное из группы, состоящей из ПАВ, содержащих саркозинат, изетионат и таурат. Предпочтительными для использования в настоящем изобретении являются соли щелочных металлов или аммония этих поверхностно-активных веществ, такие как соли натрия и калия следующих соединений: лауроилсаркозинат, миристоилсаркозинат, пальмитоил саркозинат, стеароилсаркозинат и олеоилсаркозинат. Саркозиновое поверхностно-активное вещество может присутствовать в композициях по настоящему изобретению в количестве от примерно 0,1% до примерно 2,5% или от примерно 0,5% до примерно 2% от общей массы композиции.
Цвиттерионные синтетические поверхностно-активные вещества, применимые в настоящем изобретении, включают производные соединений алифатического четвертичного аммония, фосфония и третичного сульфония, в которых алифатический радикал может иметь линейную или разветвленную цепь, и где один из алифатических заместителей содержит от приблизительно 8 до 18 атомов углерода, и один содержит анионную водорастворимую группу, например, карбоксильную группу, сульфонат, сульфат фосфат или фосфонат.
Соответствующие целям настоящего изобретения амфотерные ПАВ без ограничений включают производные алифатических вторичных и третичных аминов, в которых алифатический радикал может иметь линейную цепь или быть разветвленным и в которых один из алифатических заместителей содержит от приблизительно 8 до приблизительно 18 атомов углерода, и один из них содержит анионную группу для обеспечения растворимости в воде, например, карбоксилат, сульфонат, сульфат, фосфат или фосфонат. Примеры соответствующих целям настоящего изобретения амфотерных ПАВ без ограничений включают алкилиминодипропионаты, алкиламфоглицинаты (моно- или ди-), алкиламфопропионаты (моно- или ди-), алкиламфоацетаты (моно- или ди-), N-алкил β-аминопропионовые кислоты, алкилполиаминокарбоксилаты, фосфорилированные имидазолины, алкилбетаины, алкиламидобетаины, алкиламидопропилбетаины, алкилсултаины, алкиламидосултаины, а также их смеси. В некоторых вариантах осуществления используемый амфотерный ПАВ выбирают из группы, состоящей из алкиламидопропилбетаинов, амфоацетатов, таких как лауроамфоацетат натрия, а также их смесей. Также могут применяться смеси любых из вышеупомянутых ПАВ. Более подробное обсуждение анионных, неионных и амфотерных поверхностно-активных веществ можно найти в патентах США № 7,087,650 Lennon; патенте США № 7,084,104, Martin et al.; патенте США № 5,190,747, Sekiguchi et al.; и патенте США № 4,051,234, Gieske, et al., каждый из патентов полностью включен в настоящий документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах осуществления композиции по заявленному изобретению содержат менее чем приблизительно 9% амфотерного поверхностно-активного вещества, менее 5% или менее 1,5% или менее 1% или менее 0,8, менее 0,5%, менее 0,4% или менее 0,3% амфотерных поверхностно-активных веществ. В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению не содержат амфотерных ПАВ.
Для улучшения растворимости эфирных масел помимо алкилсульфатного ПАВ в состав можно добавить дополнительные ПАВ - при условии, что они не влияют на биодоступность эфирных масел. Соответствующие примеры включают дополнительные анионные ПАВ, неионогенные ПАВ, амфотерные ПАВ, а также их смеси. Однако в некоторых вариантах осуществления общая концентрация поверхностно-активного вещества (включая алкилсульфатное поверхностно-активное вещество отдельно или в комбинации с другими поверхностно-активными веществами) для полосканий полости рта по настоящему изобретению не должна превышать или должна составлять приблизительно 9% или менее, при необходимости, общая концентрация поверхностно-активного вещества должна составлять приблизительно 5% или менее, при необходимости приблизительно 1% или менее, при необходимости приблизительно 0,5% или менее масс.% активного поверхностно-активного вещества относительно общей массы композиции.
В некоторых вариантах осуществления жидкие композиции для полости рта, составляющие предмет настоящего изобретения, дополнительно содержат сахароспирт (влагоудерживающее вещество). Вводимый в состав композиции растворитель(-и) из класса сахароспиртов может быть выбран из тех соединений с несколькими гидроксигруппами, которые традиционно применяются при производстве продукции для ухода за полостью рта и допустимых к проглатыванию продуктов. В некоторых вариантах осуществления используемый сахароспирт(-ы) должен (должны) представлять собой не метаболизируемый(-ые) и не поддающийся(-иеся) ферментации сахароспирт(-ы). В конкретных вариантах осуществления используемый сахароспирт выбирают из группы, состоящей из сорбита, глицерина, ксилита, маннита, мальтита, инозита, аллита, альтрита, дульцита, галактита, глюцита, гексита, идита, пентита, рибита, эритрита, а также их смесей. В некоторых случаях используемый сахароспирт выбирают из группы, состоящей из сорбита и ксилита или их смесей. В некоторых вариантах осуществления используемый сахароспирт представляет собой сорбит. В некоторых вариантах осуществления общее количество сахароспирта(-ов), добавляемого(-ых) для эффективного содействия диспергированию или растворению активных или иных компонентов композиции, не должно превышать 50% вес/об композиции. Либо общее количество сахароспирта не должно превышать 30% масс./об. композиции. В некоторых случаях общее количество сахароспирта не должно превышать 25% масс./об. композиции. Используемый сахароспирт может присутствовать в композиции в количестве от приблизительно 1,0% масс./об. до приблизительно 24% масс./об. или от приблизительно 1,5% масс./об. до приблизительно 22% масс./об., или от приблизительно 2,5% масс./об. до приблизительно 20% масс./об. композиции.
В некоторых вариантах осуществления в состав композиции добавляется растворитель, содержащий полиол. Растворитель, содержащий полиол, включает полиол или многоатомный спирт, выбранный из группы, состоящей из многоатомных алканов (таких как пропиленгликоль, глицерин, бутиленгликоль, гексиленгликоль, 1,3-пропандиол); многоатомные эфиры алканов (дипропиленгликоль, этоксидигликоль); полиалкеновые гликоли (такие как полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль) и их смеси. В некоторых вариантах осуществления растворитель, содержащий полиол, может присутствовать в количестве от 0% масс./об. до около 40% масс./об. или от примерно 0,5% масс./об. до примерно 20% масс./об. или от примерно 1,0% масс./об. до примерно 10% масс./об. композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению имеют показатель pH приблизительно 11 или меньше. В некоторых вариантах осуществления pH композиции варьируется от приблизительно 3 до приблизительно 7, от 3,5 до приблизительно 6,5 или от приблизительно 3,5 до приблизительно 5,0.
Как будет понятно специалистам в данной области, pH композиции может регулироваться или поддерживаться с использованием буфера в количестве, эффективном для обеспечения показателя рН композиции 11 или ниже. Композиция может, при необходимости, содержать, по меньшей мере, одно вещество, модифицирующее рН из применимых в данном случае, включая подкисляющие агенты для снижения рН, подщелачивающие агенты для повышения рН и буферные агенты для поддержания рН в необходимом диапазоне. Например, одно или несколько соединений, выбранных из подкисляющих, подщелачивающих и буферных агентов, могут быть включены для обеспечения показателя рН от приблизительно 2 до приблизительно 7 или, в различных вариантах осуществления, от приблизительно 3 до приблизительно 6 или от приблизительно 4 до приблизительно 5. Может использоваться любой приемлемый для использования в ротовой полости рН-модифицирующий агент, включая, без ограничения, соляную, карбоновую и сульфоновую кислоты, кислые соли (например, одно- и двузамещенный цитрат натрия, однозамещенный малат натрия и т. д.), гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, бораты, силикаты, имидазол и их смеси. Одно или более из веществ, модифицирующих рН, при необходимости присутствуют в общем количестве, эффективном для поддержания композиции в приемлемом для перорального введения диапазоне рН. В некоторых вариантах осуществления в качестве буфера, добавленного к композиции, могут быть использованы неорганические кислоты.
В некоторых вариантах осуществления в качестве буфера, добавленного к композиции, могут быть использованы органические кислоты. Органические кислоты, которые могут использоваться в составе композиций, составляющих предмет настоящего изобретения, без ограничений содержат следующие кислоты: аскорбиновую кислоту, сорбиновую кислоту, лимонную кислоту, гликолевую кислоту, молочную кислоту и уксусную кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, фталевую кислоту, фенолсульфоновую кислоту и их смеси, при необходимости используемую органическую кислоту выбирают из группы, состоящей из бензойной кислоты, сорбиновой кислоты, лимонной кислоты и их смесей, или при необходимости используемая органическая кислота представляет собой бензойную кислоту.
Как правило, количество буферного соединения составляет от приблизительно 0,001% до приблизительно 20,0% композиции. В некоторых вариантах осуществления используемая в качестве буфера органическая кислота присутствует в композиции в количестве от 0,001% масс./об. до приблизительно 10% масс./об. или от приблизительно 0,01% масс./об. до 1% масс./об. композиции.
В некоторых вариантах осуществления в композицию добавляются дополнительные традиционные компоненты, обычно входящие в состав известных в данной области ополаскивателей для полости рта и зубных эликсиров. Тогда как спиртосодержащие ополаскиватели для полости рта имеют показатель pH приблизительно 7,0, снижение дозировки спирта требует добавления кислотных консервантов, таких как сорбиновая кислота или бензойная кислота, которые снижают значения pH. При этом для поддержания pH композиции на оптимальных уровнях требуются буферные системы. Это, как правило, достигается путем добавления слабой кислоты и ее соли либо слабого основания и его соли. В некоторых вариантах осуществления полезными системами оказались бензоат натрия и бензойная кислота в количествах от 0,01% масс./об. (или около 0,01% масс./об.) до 1,0% масс./об. (или около 1,0% масс./об.) композиции, цитрат натрия и лимонная кислота в количествах от 0,001% масс./об. (или около 0,001% масс./об.) до 1,0% масс./об. (или около 1,0% масс./об.) композиции, а также фосфорная кислота и фосфат натрия (калия) в количествах от 0,01% масс./об. (или около 0,01% масс./об.) до 1,0% масс./об. (или около 1,0% масс./об.) от общей массы композиции. В некоторых вариантах осуществления буферы вводятся в состав композиции в количествах, обеспечивающих поддержание pH на уровне от 3,0 (или около 3,0) до 8,0 (или около 8,0), в некоторых случаях от 3,5 (или около 3,5) до 6,5 (или около 6,5), в некоторых случаях от 3,5 (или около 3,5) до 5,0 (или около 5,0).
Дополнительные буферные вещества включают гидроксиды щелочных металлов, гидроксид аммония, органические соединения аммония, карбонаты, сесквикарбонаты, бораты, силикаты, фосфаты, имидазол и их смеси. Конкретные буферные вещества включают однозамещенный натрийфосфат, тризамещенный натрийфосфат, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонаты щелочного металла, карбонат натрия, имидазол, пирофосфатные соли, глюконат натрия, лактат натрия, лимонную кислоту и цитрат натрия.
Для улучшения вкуса могут быть добавлены подсластители, такие как аспартам, сахарин натрия (сахарин), сукралоза, стевия, ацесульфам К и им подобные, в количествах от приблизительно 0,0001% масс./об до приблизительно 1,0% масс./об. В определенных более предпочтительных вариантах осуществления подсластитель содержит сукралозу.
В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит вкусоароматические добавки или ароматизаторы для корректировки или усиления вкуса композиции или для ослабления или маскировки резкого жгучего или покалывающего эффекта таких компонентов как тимол. Примеры соответствующих вкусоароматических веществ без ограничений включают в себя вкусоароматические масла, такие как масло аниса, анетол, бензиловый спирт, масло мяты кудрявой, масла цитрусовых, ванилин и так далее. Другие вкусоароматическое вещества, такие как цитрусовые масла, ванилин и им подобные, могут быть включены для обеспечения дополнительных вариаций вкуса. В подобных вариантах осуществления количество вводимого в состав композиции вкусоароматического масла может находиться в диапазоне от приблизительно 0,001% масс./об. до приблизительно 5% масс./об. или от приблизительно 0,01% масс./об. до приблизительно 0,3% масс./об. всей композиции. Конкретные вкусоароматические добавки или ароматизаторы и другие компоненты для улучшения вкуса, применяемые в том или ином случае, варьируются в зависимости от желаемого ощущения и вкуса композиции. Для достижения желаемых результатов специалисты в данной области могут подобрать указанные типы компонентов и адаптировать их с учетом конкретных требований к композиции.
В некоторых вариантах осуществления для обеспечения приятного цвета композиций по изобретению могут быть использованы приемлемые одобренные пищевые красители. Последние могут быть без ограничений выбраны из обширного списка разрешенных к применению пищевых красителей. Соответствующие целям настоящего изобретения красители включают в себя FD&C желтый № 5, FD&C желтый № 10, FD&C синий № 1 и FD&C зеленый № 3. Их добавляют в стандартных количествах, как правило, количество каждого вводимого красителя варьируется в пределах от приблизительно 0,00001% масс./об. до примерно 0,0008% масс./об. или от примерно 0,000035% масс./об. до примерно 0,0005% масс./об. композиции.
В состав жидких композиций или ополаскивателей для полости рта, составляющих предмет настоящего изобретения, могут вводиться и другие традиционные компоненты, включая известные и применяемые в данной области компоненты. К примерам таких ингредиентов относятся загустители, суспендирующие агенты и умягчители. Соответствующие целям настоящего изобретения загустители и суспендирующие вещества описаны в патенте США № 5328682, Pullen et al., который полностью включен в настоящий документ путем ссылки. В некоторых вариантах осуществления последние вводятся в количествах от приблизительно 0,1% масс./об. до приблизительно 0,6% масс./об., при необходимости приблизительно 0,5% масс./об. композиции.
В некоторых вариантах осуществления к композиции могут быть добавлены антимикробные консерванты. Некоторые антимикробные консерванты, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются, следующими: катионные антибактериальные средства, такие как бензоат натрия, поликватерниевые поликатионные полимеры (то есть поликватерний-42: поли[оксиэтилен(диметилимино)этилен (диметилимино)этилендихлорид]), соли четвертичного аммония или соединения четвертичного аммония, парабены (т.е. парагидроксибензоаты или сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты), гидроксиацетофенон, 1,2-гександиол, каприлилгликоль, хлоргексидин, алексидин, гексетидин, хлорид бензалкония, домифен бромид, хлорид цетилпиридиния (CPC), хлорид тетрадецилпиридиния (TPC), хлорид N-тетрадецил-4-этилпиридиния (TDEPC), октененидин, бисбигуаниды, цинк или ионные оловосодержащие агенты, экстракт грейпфрута и их смеси. Другие антибактериальные и антимикробные вещества включают, но не ограничиваются, следующими: 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)-фенол, обычно называемый триклозаном; 8-гидроксихинолин и его соли, соединения меди II, включая, но не ограничиваясь, следующими: хлорид меди (II), сульфат меди (II), ацетат меди (II), фторид меди (II) и гидроксид меди (II); фталевая кислота и ее соли, включая, но не ограничиваясь, соединениями, описанными в патенте США № 4,994,262, включая фталат монокалия магния; сангвинарин; салициланилид; йод; сульфаниламиды; фенолы; делмопинол, октапинол и другие производные пиперидина; препараты ниацина; нистатин; экстракт яблока; масло тимьяна; тимол; антибиотики, такие как аугментины, амоксициллин, тетрациклин, доксициклин, миноциклин, метронидазол, неомицин, канамицин, хлорид цетилпиридиния и клиндамицин; их аналоги и соли; метилсалицилат; пероксид водорода; хлориты металлов; пирролидон этилкокоиларгинат; лаурилэтиларгинат монохлоргидрат; А также смеси всех вышеуказанных веществ. В другом варианте осуществления композиция включает в себя фенольные противомикробные соединения и их смеси. Антимикробные компоненты могут присутствовать в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 20% по весу композиции. В другом варианте осуществления противомикробные средства обычно составляют от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% по массе композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению.
Другими антибактериальными агентами могут быть основные аминокислоты и соли. Другие варианты осуществления могут включать аргинин.
В некоторых вариантах осуществления композиции могут включать отбеливатели, окислители, противовоспалительные средства, хелатирующие агенты, абразивы, их комбинации и т. п.
Отбеливатель можно включать в композиции настоящего изобретения в качестве активного вещества. Активные вещества, приемлемые для отбеливания, выбирают из группы, состоящей из пероксидов щелочных и щелочноземельных металлов, хлоритов металлов, полифосфатов, перборатов, включая моно- и тетрагидраты, перфосфатов, перкарбонатов, пероксикислот и персульфатов, таких как персульфаты аммония, калия, натрия и лития, и их комбинаций. Приемлемые пероксидные соединения включают пероксид водорода, пероксид мочевины, пероксид кальция, пероксид карбамида, пероксид магния, пероксид цинка, пероксид стронция и их смеси. В одном варианте осуществления пероксидное соединение представляет собой пероксид карбамида. Приемлемые хлориты металлов включают хлорит кальция, хлорит бария, хлорит магния, хлорит лития, хлорит натрия и хлорит калия. Дополнительные отбеливающие активные вещества могут представлять собой гипохлорит и диоксид хлора. В одном варианте осуществления хлорит представляет собой хлорит натрия. В другом варианте осуществления перкарбонат представляет собой перкарбонат натрия. В одном варианте осуществления персульфаты представляют собой оксоны. Уровень этих веществ зависит от имеющегося кислорода или хлора соответственно, который может предоставить молекула для отбеливания пигментных пятен. В одном варианте осуществления отбеливатели могут присутствовать на уровне от около 0,01% до около 40%, в другом варианте осуществления от около 0,1% до около 20%, в другом варианте осуществления от около 0,5% до около 10%, а еще в одном варианте осуществления от около 4% до около 7% масс. композиции для ухода за полостью рта.
Композиции настоящего изобретения могут содержать окислитель, такой как источник пероксида. Источник пероксида может содержать пероксид водорода, пероксид кальция, пероксид карбамида или их смеси. В некоторых вариантах осуществления источником пероксида является пероксид водорода. Другие пероксидные активные вещества могут включать вещества, которые продуцируют пероксид водорода при смешивании с водой, такие как перкарбонаты, например перкарбонаты натрия. В некоторых вариантах осуществления источник пероксида может находиться в той же фазе, что и источник ионов олова. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит от около 0,01% до около 20% источника пероксида, в других вариантах осуществления от около 0,1% до около 5%, в некоторых вариантах осуществления от около 0,2% до около 3%, а еще в одном варианте осуществления от около 0,3% до около 2,0% масс. источника пероксида в композиции для ухода за полостью рта. Источник пероксида может быть обеспечен в виде свободных ионов, солей, комплексном или капсулированном виде. Желательно, чтобы пероксид в композиции был устойчивым. Пероксид может обеспечить уменьшение образования пигментных пятен при измерении методом циклического теста на пигментные пятна или другими подходящими способами.
В композициях настоящего изобретения также могут присутствовать противовоспалительные агенты. Такие агенты могут включать, без ограничений, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), оксикамы, салицилаты, пропионовые кислоты, уксусные кислоты и фенаматы. Такие НПВП могут включать, без ограничений, кеторолак, флурбипрофен, ибупрофен, напроксен, индометацин, диклофенак, этодолак, индометацин, сулиндак, толметин, кетопрофен, фенопрофен, пироксикам, набуметон, аспирин, дифлунизал, меклофенамат, мефенамовую кислоту, оксифенбутазон, фенилбутазон и ацетаминофен. Применение НПВП, таких как кеторолак, заявлено в патенте США № 5,626,838. В нем описаны способы профилактики и/или лечения первичной и рецидивирующей плоскоклеточной карциномы полости рта или ротоглотки путем местного введения в полость рта или ротоглотку эффективного количества НПВП. Приемлемые стероидные противовоспалительные агенты включают кортикостероиды, таки как флукцинолон и гидрокортизон.
Композиции настоящего изобретения могут необязательно содержать хелатирующие агенты, также называемые хелантами или секвестрантами, многие из которых также предупреждают образование зубного камня и обладают активностью в отношении зубных тканей. Преимущество применения хелатирующих агентов в продуктах для ухода за полостью рта заключается в их способности образовывать комплексы с кальцием, например находящимся в стенках клеток бактерий. Хелатирующие агенты также способны разрушать налет за счет удаления кальция из кальциевых мостиков, которые способствуют сохранению целостности этой биомассы. Хелатирующие агенты также обладают способностью к образованию комплексов с ионами металлов и таким образом способствуют предотвращению их неблагоприятного воздействия на устойчивость или внешний вид продуктов. Хелатирование ионов, таких как ионы железа или меди, способствует замедлению окислительной порчи готовых продуктов. Кроме того, хеланты в принципе могут удалять пигментные пятна за счет связывания с поверхностями зубов и, таким образом, вытеснения окрашивающих веществ или хромагенов. Удержание таких хелантов может также предотвращать накопление пигментных пятен благодаря разрушению участков связывания окрашивающих веществ на поверхностях зубов. Таким образом, хеланты могут содействовать уменьшению образования пигментных пятен и улучшать очистку. Хелант может способствовать улучшению очистки: аморфный кварц и абразивы чистят по механическому механизму, тогда как хелант может обеспечить химическую очистку. Поскольку аморфный кварц является хорошим механическим очищающим средством, можно удалить больше пигментных пятен, поэтому хелант может быть желательным для удержания, суспендирования или комплесообразования с пигментными пятнами, чтобы он не смог вновь загрязнить поверхность зуба. Кроме того, хелант может покрывать поверхность зуба, способствуя предотвращению образования новых пигментных пятен. Хеланты могут быть желательны для добавления в составы, содержащие катионные антибактериальные агенты. Может быть желательным добавление хелантов в оловосодержащие составы. Хелант может способствовать стабилизации олова и обеспечивать биодоступность большего количества олова. Хелант можно использовать в оловосодержащих составах со значением pH выше около 4,0. В некоторых составах олово может быть стабильным и без применения хеланта, так как олово является более стабильным с аморфным кварцем по сравнению с осажденным диоксидом кремния.
Приемлемые хелатирующие агенты включают растворимые фосфатные соединения, такие как фитаты и линейные полифосфаты, имеющие две или более фосфатных группы, включая триполифосфат, тетраполифосфат и гексаметафосфат, среди прочих. Предпочтительными полифосфатами являются те, которые имеют количество фосфатных групп n в среднем от около 6 до около 21, например полифосфаты, доступные в продаже как Sodaphos (n≈6), Hexaphos (n≈13) и Glass H (n≈21). Другие полифосфорилированные соединения можно использовать дополнительно или вместо полифосфата, в частности, полифосфорилированные инозитольные соединения, такие как фитиновая кислота, мио-инозитол пентакис(дигидрофосфат); мио-инозитол тетракис(дигидрофосфат), мио-инозитол трикис(дигидрофосфат), и их соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или аммония. Предпочтительной в настоящей заявке является фитиновая кислота, также известная как мио-инозитол 1,2,3,4,5,6-гексакис(дигидрофосфат) или инозитол-гексафосфорная кислота, и ее соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или аммония. В настоящей заявке термин «фитат» включает фитиновую кислоту и ее соли, а также другие полифосфорилированные инозитольные соединения. Количество хелатирующего агента в композициях будет зависеть от используемого хелатирующего агента и обычно составляет от по меньшей мере около 0,1% до около 20%, предпочтительно от около 0,5% до около 10%, а более предпочтительно от около 1,0% до около 7%.
Кроме того, другие фосфатные соединения, используемые в настоящей заявке ввиду их способности связывать, солюбилизировать и транспортировать кальций, представляют собой описанные выше поверхностно-активные органофосфатные соединения, которые используются в качестве агентов, действующих на зубные ткани, включая органические фосфатные моно-, ди- или триэфиры.
Другие приемлемые агенты с хелатирующими свойствами для применения в борьбе с образованием налета, зубного камня и пигментных пятен включают полифосфонаты, описанные в патенте США № 3678154, выданном Widder et al., в патенте США № 5338537, выданном White, Jr., и в патенте США № 5451401, выданном Zerby et al.; карбонилдифосфонаты в патенте США № 3,737,533, выданном Francis; полимер или сополимер акриловой кислоты в патенте США № 4,847,070, 11 июля 1989 г., выданном Pyrz et al., и в патенте США № 4,661,341, 28 апреля 1987 г., выданном Benedict et al.; альгинат натрия в патенте США № 4,775,525, выданном 4 октября 1988 г., Pera; поливинилпирролидон в GB 741315, WO 99/12517 и патенте США № 5 538 714, выданном Pink et al.; и сополимеры винилпирролидона с карбоксилатами в патенте США № 5670138, выданном Venema et al., и в публикации JP № 2000-063250, выданной Lion Corporation.
Кроме того, другие хелатирующие агенты, пригодные для применения в настоящем изобретении, представляют собой анионные полимерные поликарбоксилаты. Такие вещества хорошо известны специалистам в данной области и применяются либо в виде свободных кислот, либо в виде частично или предпочтительно полностью нейтрализованных растворимых в воде солей щелочных металлов (например, калия, а предпочтительно натрия) или аммониевых солей. Примерами являются сополимеры малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризующимся этиленненасыщенным мономером, предпочтительно метилвиниловым эфиром (метоксиэтиленом), с соотношением компонентов от 1: 4 до 4: 1 и молекулярной массой (ММ) от около 30 000 до около 1 000 000. Такие сополимеры доступны в продаже, например, под торговой маркой Gantrez® AN 139 (ММ 500 000), AN 119 (МВ 250 000) и S-97 фармацевтической категории (ММ 70 000) производства компании GAF Chemicals Corporation. Другие рабочие полимерные поликарбоксилаты включают 1: 1 сополимеры малеинового ангидрида с этилакрилатом, гидроксиэтилметакрилатом, N-винил-2-пирролидоном, или этиленом, причем последний доступен, например, как Monsanto EMA № 1103, MМ 10000 и EMA Grade 61, а также 1: 1 сополимеры акриловой кислоты с метил- или гидроксиэтилметакрилатом, метил- или этилакрилатом, изобутилвиниловым эфиром или N-винил-2-пирролидоном. Дополнительные рабочие полимерные поликарбоксилаты описаны в патенте США № 4,138,477, 6 февраля 1979 г, Gaffar, и в патенте США № 4,183,914, 15 января 1980 г., Gaffar et al., и включают сополимеры малеинового ангидрида со стиролом, изобутиленом или этилвиниловым эфиром; полиакриловую, полиитаконовую и полималеиновую кислоты; а также сульфоакриловые олигомеры с ММ лишь 1000, доступные как Uniroyal ND-2. Другие приемлемые хеланты включают поликарбоновые кислоты и их соли, описанные в патенте США № 5,015,467, выданном Smitherman, и № 5,849,271 и № 5,622,689, оба выданы Lukacovic; такие как винная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, яблочная кислота; янтарная кислота, диянтарная кислота и их соли, такие как глюконат и цитрат натрия или калия; комбинация лимонной кислоты/цитрата щелочного металла; двунатриевый тартрат; двукалиевый тартрат; тартрат натрия-калия; гидротартрат натрия; гидротартрат калия; кислотная или солевая форма тартрат моносукцината натрия, тартрат дисукцината калия, и их смеси. В некоторых вариантах осуществления могут присутствовать смеси или комбинации хелатирующих агентов.
Приемлемые абразивы для применения в настоящем изобретении могут включать, без ограничений, перлит, диоксид кремния в виде песка или кварца, матовое стекло, карбид кремния, ильменит (FeTiO3), оксид циркона, силикат циркона, топаз, TiO2, осажденную известь, мел, молотую пемзу, цеолиты, тальк, каолин, кизельгур, оксид алюминия, силикаты, ортофосфат цинка, бикарбонат натрия (пищевую соду), пластичные частицы, глинозем, карбонат кальция, пирофосфат кальция и их смеси. Абразив на основе диоксида кремния может представлять собой природный аморфный диоксид кремния, включая диатомитовую землю; или же синтетический аморфный диоксид кремния, такой как осажденный диоксид кремния; или силикагель, такой как ксерогель на основе диоксида кремния; или их смеси.
Обычно количество абразива, пригодного для применения в композиции настоящего изобретения, определяется эмпирическим путем для обеспечения приемлемого уровня очистки и полировки в соответствии с методиками, известными в данной области. В одном варианте осуществления композиция настоящего изобретения включает абразив. В одном варианте осуществления композиция включает абразив на основе диоксида кремния. В одном варианте осуществления абразив на основе диоксида кремния присутствует в количестве от 0,001 до 30% масс. В одном варианте осуществления абразив на основе диоксида кремния присутствует в количестве от 1 до 15% масс. В одном варианте осуществления абразив на основе диоксида кремния присутствует в количестве от 4 до 10% масс.
Данные об иных соответствующих целям настоящего изобретения активных и/или неактивных компонентов для ухода за полостью рта, а также их дополнительные примеры приведены в патентах США № 6,682,722, Majeti et al. и № 6,121,315, Nair et al., каждый из которых полностью включен в настоящий документ путем ссылки.
Композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены в соответствии с любым из множества способов, раскрытых здесь и известных в данной области. В общем композиции можно получать путем объединения необходимых компонентов в приемлемой емкости и смешивания их в условиях окружающей среды любым обычным средством перемешивания, хорошо известным в данной области, таким как пропеллерная механическая мешалка, мешалка с лопастью и т. п.
Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы во множестве способов лечения тела млекопитающих, в частности, для разрушения биопленки на поверхности полости рта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение включает в себя разрушение биопленки на поверхности путем контакта поверхности, содержащей биопленку, с композицией по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает в себя удаление биопленки с поверхности путем контакта поверхности, содержащей биопленку, с композицией по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает в себя снижение возможности прикрепления бактерий к поверхности путем контакта поверхности с композицией по настоящему изобретению.
В соответствии со способами по настоящему изобретению в контакт может входить любая поверхность полости рта, включая одну или более поверхностей, выбранных из группы, состоящей из поверхностей одного или нескольких зубов, поверхностей десен, комбинаций двух или более из них и им подобных.
В каждом из вышеуказанных способов композиция по заявленному способу может быть нанесена на поверхность, подлежащую контактированию, любым из множества способов. В некоторых вариантах осуществления композицию пользователь вводит в полость рта и наносит на поверхность композицию в виде жидкости для полоскания или промывания ротовой полости. В некоторых вариантах осуществления композицию пользователь вводит в полость рта и наносит на поверхность в виде зубной пасты на изделии для чистки зубов, например, на зубной щетке. Композиции по настоящему изобретению могут быть дополнительно введены через рот и нанесены на поверхность в виде жевательной резинки, пастилки для рассасывания, растворяемой пластинки или им подобных.
Кроме того, стадия контакта любого из способов по настоящему изобретению может включать контактирование поверхности с композицией в течение любого подходящего промежутка времени. В некоторых вариантах осуществления стадия контакта включает контактирование поверхности в течение менее тридцати секунд. В некоторых вариантах осуществления стадия контакта включает контактирование поверхности с композицией в течение тридцати секунд или более, например, в течение приблизительно тридцати секунд, в течение приблизительно 40 секунд, в течение приблизительно одной минуты или в течение более одной минуты.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Свойство соединений предотвращать образование биопленок.
Составы A1-J1, показанные в таблице 1, получали посредством растворения одного из девяти соединений: транс-цис-аконитовой кислоты, янтарной кислоты, аденозина, хинной кислоты, инозины, шикимовой кислоты, уридина, щавелевой кислоты или эпикатехина, в водном растворе, содержащем этанол и буфер на основе бензойной кислоты. Каждый из девяти составов тестировали на предмет предотвращения образования биопленок, как описано ниже.
Составы применяли для обработки покрытых зубным налетом колпачков под штифт с гидроксиапатитом посредством погружения колпачков в составы в виде рабочих растворов. Колпачки под штифт затем удаляли из рабочих растворов и инокулировали в течение ночи цельной слюной человека с целью образования смешанных типов биопленок, полученных из слюны. Количество образованной биопленки на каждом колпачке под штифт количественно определяли посредством измерения АТФ с применением биолюминесценции реакции и сравнивали с количеством образованной биопленки на колпачке под штифт, подверженном действию отрицательного контроля, представляющего собой раствор бензойной кислоты/этанола (образец J). Результаты представлены в виде log RLU с более низким значением, соответствующим меньшему количеству биопленки. Полученные значения Log RLU представлены в таблице 1.
Таблица 1. Составы из девяти компонентов
|
Исходный материал (% масс./
масс.) |
A1 | B1 | C1 | D1 | E1 | F1 | G1 | H1 | I1 | J1 |
| цис-Аконитовая кислота | 0,5 | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- |
| Янтарная кислота | -- | 0,5 | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- |
| Аденозин | -- | -- | 0,5 | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- |
| Хинная кислота | -- | -- | -- | 0,5 | -- | -- | -- | -- | -- | -- |
| Инозин | -- | -- | -- | -- | 0,5 | -- | -- | -- | -- | -- |
| Шикимовая кислота | -- | -- | -- | -- | -- | 0,5 | -- | -- | -- | -- |
| Уридин | -- | -- | -- | -- | -- | -- | 0,5 | -- | -- | -- |
| Щавелевая кислота | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | 0,5 | -- | -- |
| Эпикатехин | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | 0,5 | -- |
| Бензойная кислота | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 |
| Этанол | 17,94 | 17,94 | 17,94 | 17,94 | 17,94 | 17,94 | 17,94 | 17,94 | 17,94 | 17,94 |
| Вода | 81,4 | 81,4 | 81,4 | 81,4 | 81,4 | 81,4 | 81,4 | 81,4 | 81,4 | 81,4 |
| ИТОГО | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| log RLU | 5,90 | 5,94 | 6,17 | 6,17 | 6,17 | 6,20 | 6,23 | 6,37 | 6,68 | 6,30 |
| log SD | 0,11 | 0,11 | 0,14 | 0,10 | 0,14 | 0,05 | 0,13 | 0,07 | 0,08 | 0,08 |
Пример 2. Исследование различных соотношений и диапазонов концентраций для янтарной кислоты/транс-аконитовой кислоты
Янтарную кислоту и транс-аконитовую кислоту составляли в полноценные составы для промывания рта и систематически изменяли их концентрации и соотношения. Количества и материалы каждого состава представлены в таблицах 2-5. Получали составы, содержащие янтарную кислоту, транс-аконитовую кислоту, и смеси обеих из янтарной кислоты и транс-аконитовой кислоты. Суммарная концентрация янтарной кислоты и транс-аконитовой кислоты, применяемых в составах, показанных в таблицах 3-6, составляла 10,5 мМ, 21 мМ, 42 мМ и 63 мМ, то есть от 0,12% масс./масс. до 1,1% масс./масс. соответственно. Эти составы получали путем растворения в воде водорастворимых компонентов, включая янтарную кислоту, транс-аконитовую кислоту, полоксамер 407, лаурилсульфат натрия, бензоат натрия, сахарин, сукралозу, сорбит и FD&C зеленый № 3. Отдельно в пропиленгликоле растворяли все нерастворимые в воде компоненты, включая ментол, тимол, эвкалиптол, метилсалицилат, вкусоароматическую добавку и бензойную кислоту. Впоследствии раствор в пропиленгликоле добавляли к водному раствору и перемешивали.
Таблица 2: Составы для определения синергизма смесей янтарной кислоты (SA) и транс-аконитовой кислоты (тАК). Суммарная концентрация SA и тАК составляла 10,5 мМ, 0,12-0,18% по массе или 0,15% +/- 0,03%
| Исходный материал (% масс./масс.) | A10.5 | B10.5 | C10.5 | D10.5 | E10.5 | F10.5 | G10.5 | H10.5 | I10.5 |
| Янтарная кислота | 0,071 | 0,088 | 0,11 | 0,11 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | -- |
| Аконитовая кислота | 0,078 | 0,052 | 0,026 | 0,020 | 0,013 | 0,0087 | 0,0044 | -- | 0,18 |
| Ментол | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 |
| Тимол | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 |
| Метилсалицилат | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 |
| Эвкалиптол | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 |
| Полоксамер 407 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
| Бензойная кислота | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Бензоат натрия | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 |
| Сахарин | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 |
| Сукралоза | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 |
| Пропиленгликоль | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 |
| Сорбит | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| FD&C зеленый № 3 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 |
| Вкусовая добавка | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 |
| Вода | 82,3 | 82,3 | 82,3 | 82,3 | 82,3 | 82,3 | 82,3 | 82,2 | 82,4 |
| ИТОГО | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| Соотношение [SA]/[тАК] | 0,9:1 | 1,7:1 | 4,2:1 | 5,5:1 | 9,2:1 | 13,8:1 | 27,3:1 | -- | -- |
Таблица 3: Составы для определения синергизма смесей янтарной кислоты (SA) и транс-аконитовой кислоты (тАК). Суммарная концентрация SA и тАК составляла 21 мМ, 0,25%-0,37% масс./масс.
| Исходный материал | A21 | B21 | C21 | D21 | E21 | F21 | G21 | H21 | I21 | J21 | K21 | L21 |
| Янтарная кислота | 0,035 | 0,071 | 0,11 | 0,14 | 0,18 | 0,21 | 0,22 | 0,23 | 0,24 | 0,24 | 0,25 | -- |
| транс-Аконитовая кислота | 0,31 | 0,26 | 0,21 | 0,16 | 0,10 | 0,052 | 0,039 | 0,026 | 0,017 | 0,0087 | -- | 0,37 |
| Ментол | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 |
| Тимол | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 |
| Метилсалицилат | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 |
| Эвкалиптол | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 |
| Полоксамер 407 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
| Бензойная кислота | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Бензоат натрия | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 |
| Сахарин | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 |
| Сукралоза | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 |
| Пропиленгликоль | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 |
| Сорбит | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| FD&C зеленый № 3 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 |
| Вкусовая добавка | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 |
| Вода | 82,1 | 82,1 | 82,1 | 82,1 | 82,1 | 82,2 | 82,2 | 82,2 | 82,2 | 82,2 | 82,2 | 82,0 |
| ИТОГО | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| [SA]/[тАК] | 0,1:1 | 0,3:1 | 0,5:1 | 0,9:1 | 1,8:1 | 4:1 | 5,6:1 | 8,8:1 | 14,1:1 | 27,6:1 | -- | -- |
Таблица 4: Составы для определения синергизма смесей янтарной кислоты (SA) и транс-аконитовой кислоты (тАК). Суммарная концентрация SA и тАК составляла 42 мМ, 0,50%-0,73% масс./масс.
| Исходный материал | A42 | B42 | C42 | D42 | E42 | F42 | G42 | H42 | I42 |
| Янтарная кислота | 0,28 | 0,35 | 0,42 | 0,44 | 0,46 | 0,47 | 0,48 | 0,5 | -- |
| транс-Аконитовая кислота | 0,31 | 0,21 | 0,10 | 0,078 | 0,052 | 0,035 | 0,017 | -- | 0,73 |
| Ментол | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 |
| Тимол | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 |
| Метилсалицилат | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 |
| Эвкалиптол | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 |
| Полоксамер 407 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
| Бензойная кислота | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Бензоат натрия | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 |
| Сахарин | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 |
| Сукралоза | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 |
| Пропиленгликоль | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 |
| Сорбит | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| FD&C зеленый № 3 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 |
| Вкусовая добавка | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 |
| Вода | 81,8 | 81,9 | 81,9 | 81,9 | 81,9 | 81,9 | 81,9 | 81,9 | 81,7 |
| ИТОГО | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| [SA]/[тАК] | 0,9:1 | 1,7:1 | 4,2:1 | 5,6:1 | 8,8:1 | 13,4:1 | 28,2:1 | -- | -- |
Таблица 5. Составы для определения синергизма смесей янтарной кислоты (SA) и транс-аконитовой кислоты (тАК). Суммарная концентрация SA и тАК составляла 63 мМ, 0,74%-1,10% масс./масс.
| Исходный материал | A63 | B63 | C63 | D63 | E63 | F63 | G63 | H63 | I63 |
| Янтарная кислота | 0,42 | 0,53 | 0,64 | 0,66 | 0,69 | 0,71 | 0,73 | 0,74 | -- |
| Аконитовая кислота | 0,47 | 0,31 | 0,16 | 0,12 | 0,078 | 0,052 | 0,026 | -- | 1,10 |
| Ментол | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 | 0,019 |
| Тимол | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | 0,031 |
| Метилсалицилат | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 | 0,032 |
| Эвкалиптол | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 |
| Полоксамер 407 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
| Бензойная кислота | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Бензоат натрия | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 | 0,11 |
| Сахарин | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 |
| Сукралоза | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 |
| Пропиленгликоль | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 |
| Сорбит | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| FD&C зеленый № 3 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 |
| Вкусовая добавка | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 |
| Вода | 81,5 | 81,6 | 81,6 | 81,6 | 81,6 | 81,7 | 81,7 | 81,7 | 81,3 |
| ИТОГО | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| [SA]/[тАК] | 0,9:1 | 1,7:1 | 4,0:1 | 5,5:1 | 8,8:1 | 13,7:1 | 28,1:1 | -- | -- |
Для проверки эффективности составов использовали два метода. Первым был «метод анализа статической биопленки при многократной обработке с предварительной обработкой», а вторым - «метод анализа предотвращения». Ниже описаны методы испытаний.
Метод анализа статической биопленки при многократной обработке с предварительной обработкой
Составы получали с использованием обычных технологий смешивания, как описано выше. Значения pH всех составов были около 4,2. Пластину со штырями из полистирола (96 штырей, N=8 на группу) подвергали воздействию слюны в течение тридцати минут для образования налета на каждом штыре при температуре 35 °С. Затем для каждой рецептуры восемь штифтов (N=8) предварительно обрабатывали в течение десяти минут композицией с использованием круговой качалки, установленной на частоту вращения 500 об/мин при комнатной температуре. В качестве отрицательного контроля восемь штырей (N=8) были предварительно обработаны в течение десяти минут стерильной водой. Затем на этих пластинах со штырями из полистирола в течение 24 часов при температуре 35°C выращивали биопленку слюны. Затем штифты повторно обрабатывали (N=8) в течение тридцати секунд тем же составом, который использовали для предварительной обработки, с помощью круговой качалки, установленной на частоту вращения 500 об./мин при комнатной температуре. Повторные обработки применяли дважды в сутки в течение двух суток, всего шесть обработок, включая предварительную обработку.
После завершения всех процедур биопленку с каждого штыря нейтрализовали и промывали. Биопленку собирали с помощью ультразвука с использованием ультразвукового гомогенизатора Q-Sonica Q700 с микропланшетным гасящим зондом microplate horn 431MP4-00 и повышением обратного усиления 0,5:1 (Q-Sonica, Ньютаун, Коннектикут). При помощи набора для быстрого обнаружения Celsis Rapid Detection RapiScreen (производство компании Celsis International PLC, г. Чикаго, штат Иллинойс) бактерии лизировали с использованием лизирующего реагента Celsis Luminex, а впоследствии измеряли количество аденозинтрифосфата (АТФ), выделенное из лизированных бактерий, при помощи биолюминесцентного маркера Celcis Luminate и Centro LB 960 Microplate Luminometer, поставляемого компанией Berthold Technologies (г. Вильдбад, Германия). Данные указаны в log RLU (относительных световых единицах), при этом уменьшение значений log RLU является показателем снижения количества жизнеспособных бактерий, оставшихся на биопленочном субстрате.
Способ анализа предотвращения
Составы получали с использованием обычных технологий смешивания, как описано выше. Значения pH всех составов были около 4,2. Пластину со штырями из полистирола с покрытием из гидроксиапатита (96 штырей, N=8 на группу) подвергался воздействию слюны в течение одной минуты для образования налета при температуре 35 °С. Затем для каждой рецептуры восемь штифтов (N=8) предварительно обрабатывали в течение десяти минут композицией с использованием круговой качалки, установленной на частоту вращения 500 об/мин при комнатной температуре. В качестве отрицательного контроля восемь штырей (N=8) были предварительно обработаны в течение десяти минут стерильной водой. Затем на полистироловых пластинах со штырями в течение 16 часов при температуре 35°C выращивали биопленку слюны.
После завершения всех процедур биопленку с каждого штыря нейтрализовали и промывали. Биопленку собирали с помощью ультразвука с использованием ультразвукового гомогенизатора Q-Sonica Q700 с микропланшетным гасящим зондом microplate horn 431MP4-00 и повышением обратного усиления 0,5:1 (Q-Sonica, Ньютаун, Коннектикут). При помощи набора для быстрого обнаружения Celsis Rapid Detection RapiScreen (производство компании Celsis International PLC, г. Чикаго, штат Иллинойс) бактерии лизировали с использованием лизирующего реагента Celsis Luminex, а впоследствии измеряли количество аденозинтрифосфата (АТФ), выделенное из лизированных бактерий, при помощи биолюминесцентного маркера Celcis Luminate и Centro LB 960 Microplate Luminometer, поставляемого компанией Berthold Technologies (г. Вильдбад, Германия). Данные указаны в log RLU (относительных световых единицах), при этом уменьшение значений log RLU является показателем снижения количества жизнеспособных бактерий, оставшихся на биопленочном субстрате.
Результаты «способа исследования множественной обработки статической биопленки с предварительной обработкой» и «способа анализа предотвращения» для каждого из составов приведены в Таблице 6.
На фиг. 1 и 2 представлены графики процентного удаления биопленки после многократной обработки (в сравнении с водой) в зависимости от процентного уменьшения бактериальной адгезии (в сравнении с водой) для составов A21 - L21, содержащих янтарную кислоту (SA) и транс-аконитовую кислоту (тАК), представленных выше в таблице 3. Пунктирные линии на фигурах представляют собой ожидаемые результаты для смесей SA и тАК (прямая линия). Из фигур видно, что при комбинировании янтарной кислоты с транс-аконитовой кислоты в соотношениях от 0,9:1 до 14,1:1 (янтарная кислота:транс-аконитовая кислота), результаты неожиданным образом отклоняются от ожидаемых результатов.
В таблице 6 представлены такие же неожиданные результаты при изучении расстояния от ожидаемых результатов для смесей янтарной кислоты и транс-аконитовой кислоты для других концентраций комбинированных кислотных материалов в таблице.
Таблица 6. Обобщенные результаты для испытаний при многократной обработке и предотвращении в отношении составов, содержащих янтарную кислоту (SA) и транс-аконитовую кислоту (тАК)
| Формула | SA+тАК % масс. | [SA]/[тАК] | Удаление биопленки (log RLU) |
Удаление биопленки (% уменьшения в сравнении с водой (контроль)) |
Уменьшение бактериальной адгезии (log RLU) |
Уменьшение бактериальной адгезии (% уменьшения в сравнении с водой (контроль)) |
Прогнозированное уменьшение добавки в % уменьшения биопленки (предотвращение+многократная обработка)* в сравнении с водой (контроль) | Фактическое уменьшение общего количества биопленки (предотвращение+многократная обработка)** в сравнении с водой (контроль) | |
| Эксперимент 1 | I10.5 | 0,18 | 0:1 | 4,66 | 35,72 | 6,00 | 6,40 | 42,12 | 42,12 |
| A10.5 | 0,15 | 0,9:1 | 4,53 | 37,52 | 5,86 | 8,58 | 43,11 | 46,1 | |
| B10.5 | 0,14 | 1,7:1 | 4,42 | 39,03 | 5,79 | 9,67 | 43,44 | 48,7 | |
| C10.5 | 0,14 | 4,2:1 | 4,46 | 38,48 | 5,61 | 12,48 | 43,82 | 50,96 | |
| H10.5 | 0,12 | 1:0 | 5,13 | 29,24 | 5,45 | 14,98 | 44,22 | 44,22 | |
| Вода | 0,00 | -- | 7,25 | 0,00 | 6,41 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | |
| Эксперимент 2 | I10.5 | 0,18 | 0:1 | 5,13 | 29,92 | 5,81 | 9,36 | 39,28 | 39,28 |
| D10.5 | 0,13 | 5,5:1 | 4,48 | 38,80 | 5,63 | 12,17 | 41,75 | 50,97 | |
| E10.5 | 0,13 | 9,2:1 | 4,83 | 34,02 | 5,47 | 14,66 | 41,95 | 48,68 | |
| F10.5 | 0,13 | 13,8:1 | 5,06 | 30,87 | 5,5 | 14,20 | 42,04 | 45,07 | |
| G10.5 | 0,12 | 27,3:1 | 5,44 | 25,68 | 5,48 | 14,51 | 42,14 | 40,19 | |
| H10.5 | 0,12 | 1:0 | 5,37 | 26,64 | 5,41 | 15,60 | 42,24 | 42,24 | |
| Вода | 0,00 | -- | 7,32 | 0,00 | 6,41 | 0,00 | 0,00 | 0 | |
| Эксперимент 3 | L21 | 0,37 | 0:1 | 4,61 | 39,10 | 5,67 | 14,22 | 53,32 | 53,32 |
| A21 | 0,35 | 0,1:1 | 4,6 | 39,23 | 5,65 | 14,52 | 53,32 | 53,75 | |
| B21 | 0,33 | 0,3:1 | 4,92 | 35,01 | 5,58 | 15,58 | 53,32 | 50,59 | |
| C21 | 0,32 | 0,5:1 | 4,81 | 36,46 | 5,5 | 16,79 | 53,31 | 53,25 | |
| D21 | 0,30 | 0,9:1 | 4,42 | 41,61 | 5,29 | 19,97 | 53,32 | 61,58 | |
| E21 | 0,28 | 1,8:1 | 4,14 | 45,31 | 5,26 | 20,42 | 53,31 | 65,73 | |
| F21 | 0,26 | 4,0:1 | 4,65 | 38,57 | 5,2 | 21,33 | 53,30 | 59,9 | |
| K21 | 0,25 | 1:0 | 5,23 | 30,91 | 5,13 | 22,39 | 53,30 | 53,3 | |
| Вода | 0,00 | -- | 7,57 | 0,00 | 6,61 | 0,00 | 0,00 | 0 |
Таблица 6, продолжение
| Формула | SA+тАК % масс. | [SA]/[тАК] | Удаление биопленки (logRLU) |
Удаление биопленки (% уменьшения в сравнении с водой (контроль)) |
Уменьшение бактериальной адгезии (logRLU) |
Уменьшение бактериальной адгезии (% уменьшения в сравнении с водой (контроль)) |
Прогнозированное уменьшение добавки в % уменьшения биопленки (предотвращение+многократная обработка)* в сравнении с водой (контроль) | Фактическое уменьшение общего количества биопленки (предотвращение+многократная обработка) в сравнении с водой (контроль) | |
| Эксперимент 4 | L21 | 0,37 | 0:1 | 5,1 | 30,33 | 5,82 | 7,77 | 38,10 | 38,1 |
| G21 | 0,26 | 5,6:1 | 4,29 | 41,39 | 5,48 | 13,15 | 41,31 | 54,54 | |
| H21 | 0,26 | 8,8:1 | 4,69 | 35,93 | 5,47 | 13,31 | 41,49 | 49,24 | |
| I21 | 0,26 | 14,1:1 | 5,05 | 31,01 | 5,44 | 13,79 | 41,63 | 44,8 | |
| J21 | 0,25 | 27,6:1 | 5,29 | 27,73 | 5,43 | 13,95 | 41,75 | 41,68 | |
| K21 | 0,25 | 1:0 | 5,31 | 27,46 | 5,4 | 14,42 | 41,88 | 41,88 | |
| Вода | 0,00 | -- | 7,32 | 0,00 | 6,31 | 0,00 | 0,00 | 0 | |
| Эксперимент 5 | I42 | 0,73 | 0:1 | 4,77 | 34,21 | 5,82 | 9,20 | 43,41 | 43,41 |
| A42 | 0,59 | 0,9:1 | 4,51 | 37,79 | 5,73 | 10,61 | 47,53 | 48,4 | |
| B42 | 0,56 | 1,7:1 | 4,34 | 40,14 | 5,66 | 11,70 | 48,88 | 51,84 | |
| C42 | 0,52 | 4,2:1 | 4,41 | 39,17 | 5,41 | 15,60 | 50,43 | 54,77 | |
| H42 | 0,50 | 1:0 | 4,66 | 35,72 | 5,36 | 16,38 | 52,10 | 52,1 | |
| Вода | 0,00 | -- | 7,25 | 0,00 | 6,41 | 0,00 | 0,00 | 0 | |
| Эксперимент 6 | I42 | 0,73 | 0:1 | 5,05 | 31,01 | 5,73 | 10,61 | 41,62 | 41,62 |
| D42 | 0,52 | 5,6:1 | 4,14 | 43,44 | 5,38 | 16,07 | 46,23 | 59,51 | |
| E42 | 0,51 | 8,8:1 | 4,53 | 38,11 | 5,41 | 15,60 | 46,50 | 53,71 | |
| F42 | 0,51 | 13,4:1 | 5 | 31,69 | 5,3 | 17,32 | 41,62 | 49,01 | |
| G42 | 0,50 | 28,2:1 | 5,11 | 30,19 | 5,31 | 17,16 | 46,86 | 47,35 | |
| H42 | 0,50 | 1:0 | 5,12 | 30,05 | 5,32 | 17,00 | 47,05 | 47,05 | |
| Вода | 0,00 | -- | 7,32 | 0,00 | 6,41 | 0,00 | 0,00 | 0 | |
| Эксперимент 7 | I63 | 1,10 | 0:1 | 5,48 | 25,85 | 5,86 | 12,14 | 37,99 | 37,99 |
| A63 | 0,89 | 0,9:1 | 4,08 | 44,79 | 5,69 | 14,69 | 37,99 | 59,48 | |
| B63 | 0,84 | 1,7:1 | 3,97 | 46,28 | 5,69 | 14,69 | 42,23 | 60,97 | |
| C63 | 0,80 | 4,0:1 | 4,03 | 45,47 | 5,65 | 15,29 | 43,38 | 60,76 | |
| D63 | 0,78 | 5,5:1 | 4,26 | 42,35 | 5,55 | 16,79 | 43,69 | 59,14 | |
| E63 | 0,77 | 8,8:1 | 4,62 | 37,48 | 5,5 | 17,54 | 44,04 | 55,02 | |
| F63 | 0,76 | 13,7:1 | 5,24 | 29,09 | 5,41 | 18,89 | 44,27 | 47,98 | |
| G63 | 0,76 | 28,1:1 | 5,11 | 30,85 | 5,39 | 19,19 | 37,99 | 50,04 | |
| H63 | 0,74 | 1:0 | 5,58 | 24,49 | 5,32 | 20,24 | 44,73 | 44,73 | |
| Вода | 0,00 | -- | 7,39 | 0,00 | 6,67 | 0,00 | 0,00 | 0 |
Пример 3. Свойство соединений предотвращать образование биопленок.
Получали составы A2-J2, показанные в таблице 7, и испытывали в анализе предотвращения образования биопленки. Составы тестировали в анализе in-vitro с применением статических смешанных типов биопленок при многократной обработке. Покрытые зубным налетом колпачки под штифт предварительно обрабатывали каждым составом перед образованием биопленки. Обработанные колпачки под штифт затем инокулировали цельной слюной человека в течение 24 часов с целью образования смешанных типов биопленок, полученных из слюны. Данную биопленку обрабатывали каждым составом дважды в день на протяжении 60 часов всего для пяти 30-секундных обработок. Результаты представлены в виде log RLU и показаны в таблице 7, при этом более низкое значение соответствует меньшему количеству биопленки. Затем результаты применяли для создания контурных поверхностей для максимизации активности при различных концентрациях янтарной кислоты и транс-аконитовой кислоты. Также составляли и тестировали положительный контроль (образец J2), представляющий собой ополаскиватель для полости рта, содержащий в составе стандартное эфирное масло.
Таблица 7. Составы для определения синергизма смесей SAA и тАК.
| Исходный материал | A2 | B2 | C2 | D2 | E2 | F2 | G2 | H2 | I2 | J2 |
| Янтарная кислота | 0,21 | 0,21 | 0,25 | 0,12 | 0,037 | 0,12 | -- | 0,037 | 0,12 | -- |
| Аконитовая кислота | 0,037 | 0,021 | 0,12 | 0,12 | 0,037 | -- | 0,12 | 0,21 | 0,25 | -- |
| Ментол | 0,038 | 0,038 | 0,038 | 0,038 | 0,038 | 0,038 | 0,038 | 0,038 | 0,038 | 0,038 |
| Тимол | 0,062 | 0,062 | 0,062 | 0,062 | 0,062 | 0,062 | 0,062 | 0,062 | 0,062 | 0,062 |
| Метилсалицилат | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 |
| Эвкалиптол | 0,090 | 0,090 | 0,090 | 0,090 | 0,090 | 0,090 | 0,090 | 0,090 | 0,090 | 0,090 |
| Полоксамер 407 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 |
| Бензойная кислота | 0,086 | 0,086 | 0,086 | 0,086 | 0,086 | 0,086 | 0,086 | 0,086 | 0,086 | 0,086 |
| Бензоат натрия | 0,077 | 0,077 | 0,077 | 0,077 | 0,077 | 0,077 | 0,077 | 0,077 | 0,077 | 0,077 |
| Сахарин | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 | 0,061 |
| Сукралоза | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 | 0,010 |
| Пропиленгликоль | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 |
| Сорбит | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| FD&C зеленый № 3 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 | 0,000037 |
| Вкусовая добавка | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 | 0,017 |
| Вода | 81,8 | 81,7 | 81,7 | 81,8 | 82,0 | 82,0 | 82,0 | 81,8 | 81,8 | 81,8 |
| ИТОГО | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| log RLU | 3,80 | 3,92 | 3,97 | 3,99 | 4,01 | 4,02 | 4,12 | 4,14 | 4,35 | 5,15 |
Примечание: Контроль, представляющий собой стерильную воду, имел log RLU 7,39
1. Способ повышенного разрушения биопленки, который включает нанесение на поверхность, имеющую биопленку, композиции, содержащей янтарную кислоту, аконитовую кислоту и носитель, причем указанные янтарная кислота и аконитовая кислота присутствуют в композиции при соотношении янтарной кислоты и аконитовой кислоты от 0,9:1 до 40:1 масс.,
где поверхность представляет собой поверхность полости рта, выбранную из поверхностей одного или нескольких зубов, поверхностей десен, комбинаций двух или более из них.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция имеет соотношение янтарной кислоты и аконитовой кислоты от 0,9:1 до 20:1 масс.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция имеет соотношение янтарной кислоты и аконитовой кислоты от 0,9:1 до 14:1 масс.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция имеет соотношение янтарной кислоты и аконитовой кислоты от 0,9:1 до 9:1 масс.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция имеет общее объединенное количество янтарной кислоты и аконитовой кислоты от 0,1 до 2% масс./масс. композиции.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция имеет общее объединенное количество янтарной кислоты и аконитовой кислоты от 0,1 до 1% масс./масс. композиции.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция имеет общее объединенное количество янтарной кислоты и аконитовой кислоты от 0,1 до 0,5% масс./масс. композиции.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция имеет общее объединенное количество янтарной кислоты и аконитовой кислоты от 0,1 до 0,3% масс./масс. композиции.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция наносится на поверхность в виде жидкости для полоскания или промывания ротовой полости.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция наносится на поверхность в форме зубной пасты.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный этап нанесения включает контактирование с поверхностью в течение менее тридцати секунд.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный этап нанесения включает контактирование с поверхностью в течение тридцати секунд или более.
13. Способ по п. 1 отличающийся тем, что указанная аконитовая кислота представляет собой транс-аконитовую кислоту.
14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный носитель содержит водно-спиртовую смесь.
15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция содержит спирт в количестве 10% об./об. или менее от объема всей композиции.
16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция не содержит спирта.
17. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный способ включает удаление биопленки с указанной поверхности.
18. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный способ включает уменьшение бактериальной адгезии к указанной поверхности.
