Композиция с задержанным высвобождением, содержащая микронизированный толкапон

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к таблетке с замедленным высвобождением для предупреждения и/или лечения амилоидоза, ассоциированного с транстиретином, содержащей микронизированный толкапон, целлюлозный полимер, выбранный из группы, состоящей из простых эфиров целлюлозы и сложных эфиров целлюлозы, и микрокристаллической целлюлозы, а также относится к способу предупреждения и/или лечения амилоидоза, ассоциированного с транстиретином, а также к применению микронизированного толкапона, а также к фармацевтической композиции в форме таблетки и способу изготовления таблетки. Группа изобретений обеспечивает получение таблетки с пролонгированным высвобождением, содержащей толкапон. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 пр., 8 табл., 1 ил.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композициям с замедленным высвобождением, содержащим микронизированный толкапон.

Терапевтическое соединение (3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)(4-метилфенил)метанон, чаще известное как толкапон, описывается в патенте США №5236952.

Распространяемые в настоящее время на рынке препараты толкапона представляют собой 100 мг и 200 мг таблетки, покрытые пленкой. Толкапон распространяется на рынке во многих странах под торговым названием TASMAR®. TASMAR® представляет собой таблетку, которая используется для перорального введения. Указанная таблетка изготовляется посредством способа, включающего гранулирование толкапона и последующее смешивание указанных гранул с внегранулярными эксципиентами. Данную смесь затем прессуют в таблетку с немедленным высвобождением.

Существует потребность в таблетке с пролонгированным высвобождением, содержащей толкапон, например, для уменьшения пиковой концентрации в плазме и для поддержания терапевтических уровней в плазме в течение длительного периода времени. В частности, существует потребность в таблетке с пролонгированным высвобождением, содержащей толкапон, которую можно изготовлять способом прямого прессования, т.е. способом, который не включает получение гранул, содержащих толкапон и другие эксципиенты, и последующее смешивание указанных гранул с внегранулярными эксципиентами до прессования в таблетки.

Целью настоящего изобретения является предложение препарата толкапона с замедленным высвобождением, предпочтительно в форме таблетки. Другой целью настоящего изобретения является предложение препарата с замедленным высвобождением в форме таблетки, изготовленной посредством применения способа прямого прессования. Другой целью настоящего изобретения является предложение способа предупреждения и/или лечения амилоидоза, ассоциированного с транстиретином, включающего введение субъекту, нуждающемуся в этом, препарата толкапона с замедленным высвобождением. Еще одной другой целью настоящего изобретения является предложение применения микронизированного толкапона вместе с замедлителем высвобождения и связующим веществом для изготовления лекарственного средства в форме таблетки для лечения амилоидоза, ассоциированного с транстиретином. Еще одной другой целью настоящего изобретения является предложение фармацевтической композиции в виде таблетки с замедленным высвобождением, которая используется в предупреждении и/или лечении амилоидоза, ассоциированного с транстиретином.

Неожиданно обнаружили то, что микронизированный толкапон может давать преимущества для приготовления композиции с замедленным высвобождением, так как, довольно неожиданно, композиции, содержащие микронизированный толкапон, демонстрируют более медленное высвобождение активного ингредиента, чем идентичные композиции, в которые толкапон включается в немикронизированной форме.

Это является совершенно неожиданным, так как очень хорошо известно то, что уменьшение размера частиц продукта, например, посредством микронизации, приводит к увеличению удельной площади поверхности продукта и, следовательно, к увеличению скорости растворения указанного продукта.

Среди преимуществ применения микронизированного толкапона в композициях, разработанных для замедленного высвобождения указанного толкапона, можно упомянуть то, что время, необходимое для высвобождения 80% продукта, может быть увеличено по сравнению с идентичными препаратами, в которых толкапон используется в немикронизированной форме.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте настоящее изобретение относится к таблеткам с модифицированным высвобождением, которые содержат толкапон в микронизированной форме. Количество толкапона в таблетках может варьировать от 5 до 80% композиции по массе. Остаток таблетки может быть составлен из по меньшей мере одного замедлителя высвобождения. В конкретном аспекте настоящего изобретения замедлитель высвобождения представляет собой водорастворимый, набухающий в воде и/или нерастворимый в воде полимер. Особенно полезными в качестве замедлителей высвобождения являются целлюлозные полимеры, такие как этил целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и/или гид роксипропил метил целлюлоза. Вышеупомянутые таблетки можно преимущественно получать посредством способа прямого прессования.

Во втором аспекте настоящего изобретения в изобетении описан способ изготовления таблеток толкапона с замедленным высвобождением. В конкретном воплощении толкапон смешивается с замедлителем высвобождения и, возможно, с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами с использованием любого смешивающего оборудования, такого как двухконусный барабан. Образующаяся смесь может прессоваться в таблетки.

В третьем аспекте настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения амилоидоза, ассоциированного с транстиретином, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества таблетки по первому аспекту, описанному выше.

В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к применению микронизированного толкапона вместе с замедлителем высвобождения и связующим веществом для изготовления лекарственного средства в форме таблетки, как определено в первом аспекте, для лечения амилоидоза, ассоциированного с транстиретином.

В пятом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме таблетки, как определено в первом аспекте, которая используется в предупреждении и/или лечении амилоидоза, ассоциированного с транстиретином.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Сопровождающие графические материалы, которые включены в и составляют часть данного описания изобретения, иллюстрируют типичные воплощения настоящего изобретения.

На ФИГ. 1 показан график, показывающий профили растворения для типичных воплощений согласно настоящему изобретению, как раскрыто в Примерах 3 и 4.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к таблеткам толкапона с замедленным высвобождением, которые содержат толкапон, замедлитель высвобождения, и к способу получения таких таблеток. Таблетки с замедленным высвобождением возможно могут дополнительно содержать связующие вещества, пластификаторы, разрыхлители и/или смазывающие вещества.

Подразумевается то, что термин «таблетка» в том виде, в котором он используется в данном документе, охватывает прессованные фармацевтические лекарственные формы всех форм и размеров, непокрытые или покрытые.

Термин «фармацевтически приемлемый» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к тем соединениям, композициям и/или лекарственным формам, которые, в пределах обоснованного медицинского решения, подходят для контакта с тканями млекопитающих, особенно людей, без избыточной токсичности, раздражения, аллергического ответа и других проблемных осложнений соразмерно разумному соотношению польза/риск. В частности, любое соединение, которое было одобрено для применения у человека или ветеринарного применения, представляет собой «фармацевтически приемлемое» соединение.

Термин «толкапон» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к свободной фенольной форме толкапона или к ее фармацевтически приемлемой соли.

Термины «толкапон в микронизированной форме» и «микронизированный толкапон» в том виде, в котором они используются в данном документе, используются взаимозаменяемо для обозначения твердой формы толкапона, имеющей Dv,_0.9 не больше, чем 70 мкм, предпочтительно не больше, чем 60 мкм и наиболее предпочтительно не больше, чем 55 мкм. Dv,_0.9 может быть определен согласно общему способу, описанному в разделе 2.9.31 Европейской Фармакопеи, в частности, с использованием лазерного анализатора размера частиц MASTERSIZER 2000 от Malvern, характерной особенностью которого является блок для влажной дисперсии HYDRO 2000 SM для малых объемов образца.

Толкапон присутствует в таблетках по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве или концентрации. Такое терапевтически эффективное количество или концентрация известны обычному специалисту в данной области как количество или концентрация, которые варьируют, в зависимости от используемого терапевтического соединения и показания, которое рассматривается. Например, согласно настоящему изобретению толкапон может присутствовать в количестве от 5% до 80% от массы таблетки. В одном воплощении толкапон может присутствовать в количестве по массе от 10% до примерно 70% от массы таблетки. В одном воплощении толкапон может присутствовать в количестве по массе от примерно 20% до примерно 60% от массы таблетки. В одном воплощении толкапон может присутствовать в количестве по массе от примерно 30% до примерно 50% от массы таблетки.

Термин «замедленное высвобождение» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к постепенному, но непрерывному или замедленному (задержанному) высвобождению содержимого толкапона на протяжении относительно длительного времени после перорального приема, как, например, к медленному высвобождению толкапона, например, не больше, чем 90%, предпочтительно не больше, чем 80% в пределах относительно длительного периода времени, например, в пределах 3 часов, предпочтительно 4 часов и более предпочтительно 5 часов после перорального приема. Особенно полезными условиями для замедленного высвобождения является высвобождение не больше, чем 90% толкапона в пределах 5 часов после перорального приема.

Поскольку измерение высвобождения толкапона из таблетки после перорального приема является затруднительным, для целей настоящего изобретения рассматривается то, что таблетка демонстрирует профиль «замедленного высвобождения», когда доля толкапона, растворенного через 5 часов в условиях монографии по толкапону USP36, не больше, чем 90%, предпочтительно не больше, чем 80% от общего количества толкапона в таблетке.

Термин «замедлитель высвобождения» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к любому материалу или веществу, которое замедляет высвобождение толкапона из таблетки при пероральном приеме таблетки. Замедлитель высвобождения типично представляет собой целлюлозный полимер.

Термин «целлюлозный полимер» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к сложным эфирам целлюлозы и простым эфирам целлюлозы (например, метил целлюлоза и этилцеллюлоза), гидроксиалкилцеллюлозам (например, гидроксипропилцеллюлоза), гидроксиалкилалкилцеллюлозам (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), фталатам целлюлозы (например, целлюлозы ацетатфталат и гидроксипропилметилцеллюлозы фталат) и сукцинатам целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлозы сукцинат или гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат).

В одном воплощении настоящего изобретения «замедлитель высвобождения» представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

Термин «прямое прессование» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к способу таблетирования, в котором таблетка или любая другая прессованная лекарственная форма делается способом, включающим стадии сухого смешивания компонентов препарата и прессования сухой смеси с образованием препарата.

Термин «подходящее смешивающее оборуование» в том виде, в котором он используется в данном документе, обозначает оборудование, которое может использоваться для смешивания твердых ингредиентов в отсутствие любого жидкого или текучего ингредиента. Примерами такого оборудования являются ленточный блендер, V-образный блендер, конический винтовой блендер, винтовой блендер, двухконусный блендер, планетарный смеситель, лопаточный смеситель, барабанный блендер, миксер с большим усилием сдвига и двухконусный барабан.

Термин «прямое прессование» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к следующему способу смешивания, который включает стадии:

(а) предоставления двух или более чем двух твердых компонентов (таких как толкапон, по меньшей мере один замедлитель высвобождения и, возможно, связующее вещество, смазывающее вещество и другие фармацевтически приемлемые эксципиенты)

(б) образования смеси с компонентами стадии (а) с использованием любого подходящего смешивающего оборудования в отсутствие любого жидкого ингредиента,

(в) заполнения смеси стадии (б) в пресс-форму и ее прессование с использованием пуансона.

Термин «твердое вещество» в том виде, в котором он используется в данном документе, обозначает любое вещество, которое является твердым при комнатной температуре (25°С).

Термин «жидкость» в том виде, в котором он используется в данном документе, обозначает любое вещество, которое является жидким при комнатной температуре (25°С).

Примеры фармацевтически приемлемых связующих веществ включают крахмалы; целлюлозы и их производные, например, микрокристаллическую целлюлозу, например, AVICEL РН от FMC (Филадельфия, РА), сахарозу; декстрозу; кукурузный сироп; полисахариды и желатин, но не ограничиваются ими. Связующее вещество может присутствовать в количестве от примерно 0% до примерно 65%, например, 20-50% от массы композиции.

Примеры фармацевтически приемлемых смазывающих веществ включают коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, крахмалы, тальк, трехосновный фосфат кальция, стеарат магния, стеарат алюминия, стеарат кальция, карбонат магния и оксид магния, но не ограничиваются ими. Смазывающее вещество может присутствовать в количестве от примерно 0% до примерно 5% от массы композиции. В одном воплощении смазывающее вещество может приутствовать в количестве от примерно 0,1% до примерно 1,5% от массы композиции.

В одном воплощении настоящего изобретения таблетка содержит целлюлозный полимер, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из простых эфиров целлюлозы и сложных эфиров целлюлозы, более предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве замедлителя высвобождения.

В другом воплощении настоящего изобретения таблетка содержит микрокисталлическую целлюлозу в качестве связующего вещества.

В другом воплощении настоящего изобретения толкапон, используемый в изготовлении таблетки, имеет распределение размера частиц, отличающееся тем, что его Dv,_0.9 не больше, чем 70 мкм.

В другом воплощении настоящего изобретения таблетка содержит от 5% до 80% толкапона по массе.

В другом воплощении настоящего изобретения таблетка отличается тем, что доля толкапона, растворившегося через 5 часов в условиях монографии по толкапону USP36, не больше, чем 90% от общего количества толкапона в таблетке.

В другом воплощении настоящего изобретения таблетка отличается тем, что она демонстрирует такое высвобождение толкапона, что не больше, чем 90% высвобождается на протяжении периода, начинающегося с перорального приема и заканчивающегося через 5 часов после перорального приема.

В другом воплощении настоящего изобретения толкапон, используемый в изготовлении таблетки, имеет распределение размера частиц, отличающееся тем, что его Dv,_0.5 больше, чем 10 мкм, но не больше, чем 80 мкм.

В другом воплощении настоящего изобретения таблетка содержит толкапон, гидроксипропилметилцеллюлозу и микрокристаллическую целлюлозу.

В другом воплощении настоящего изобретения таблетка содержит толкапон, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, тальк, стеарат магния и безводный коллоидный диоксид кремния.

В одном воплощении настоящего изобретения данные таблетки содержат:

а) от 5 до 80% по массе, например, от 14 до 41% по массе толкапона

б) от 20 до 36% гидроксипропилметилцеллюлозы, такой как, например, Methocel® K 100 M

в) от 8 до 65% по массе, например, от 36 до 49% по массе микрокристаллической целлюлозы, такой как, например, Vivapur® 102

г) от 0,1 до 3% по массе, например, от 0,1 до 1,4% по массе талька

д) от 0,03 до 2% по массе, например, от 0,03 до 0,7% по массе стеарата магния

е) от 0,06 до 0,8% по массе, например, от 0,26 до 0,42% по массе безводного коллоидного диоксида кремния.

В одном воплощении настоящего изобретения таблетки весят от 750 до 850 мг и содержат:

а) от 50 до 500 мг, например, от 250 до 350 мг толкапона

б) от 160 до 280 мг, например, от 160 до 260 мг гидроксипропилметилцеллюлозы, такой как, например, Methocel® K 100 М

в) от 50 до 500 мг, например, от 260 до 350 мг микрокристаллической целлюлозы, такой как, например, Vivapur® 102

г) от 0,1 до 20 мг, например, от 0,1 до 10 мг талька

д) от 0,2 до 10 мг, например, от 0,4 до 6 мг стеарата магния

е) от 0,6 до 6 мг, например, от 2 до 3 мг безводного коллоидного диоксида кремния.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к таблетке, как определено ранее, для применения в предупреждении и/или лечении амилоидоза, ассоциированного с транстиретином, такого как семейная амилоидная полинейропатия, старческий системный амилоидоз, лептоменингеальный амилоидоз, семейная амилоидная кардиомиопатия.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления таблетки, как определено ранее, включающему следующие стадии:

а) предоставление толкапона, замедлителя высвобождения и связующего вещества

б) возможно просеивание ингредиентов стадии а) ситом, имеющим 5 мм отверстия

в) смешивание ингредиентов стадии б)

г) прессование ингредиентов стадии в) с образованием таблеток.

ПРИМЕРЫ

Определение размера частиц толкапона

Измерение размера частиц (Dv,_0.1, Dv,_0.5, Dv,_0.9 и Dv,_1.0) можно осуществлять согласно общему способу, описанному в разделе 2.9.31 Европейской Фармакопеи, в частности, с использованием лазерного анализатора размера частиц MASTERSIZER 2000 от Malvern, характерной особенностью которого является блок для влажной дисперсии HYDRO 2000 SM для малых объемов образца.

- Вещество:

- Образец: суспензия толкапона

- Индекс преломления: 1,59 (по умолчанию)

- Диспергент: вода для инъекции

- Индекс преломления: 1,33

- Циклы:

- Измерения для каждой аликвоты: 3

- Лаг-период: 12 с

- Скорость перемешивания насоса: 2500 об./мин

- Время измерения:

- Измерение: 12 с (в тройных повторностях)

- Захваты измерения: 12000

- Фон: 10 с

- Захваты фона: 10000

Для каждого образца получали три показания.

Измерения растворимости

Измерения растворимости проводятся с использованием протокола, описанного в Фармакопее США 36 с небольшими изменениями, такими как более длительные моменты времени.

Конкретными условиями, используемыми в измерениях, были:

Среда: 900 мл фосфатного буфера с рН 6,8, содержащего 1% лаурилсульфата натрия.

Прибор 2: при 75 об./мин

Время: в разные интервалы от 0 до 1440 минут

Методика: определить количество растворенного толкапона посредством применения поглощения в УФ (ультрафиолет) при длине волны максимального поглощения примерно 271 нм на отфильтрованных частях опытного раствора, подходящим образом разведенного Средой, если необходимо, по сравнению со стандартным раствором, имеющим известную концентрацию толкапона RS по USP в той же самой Среде. Рассчитать количество толкапона, растворенного в каждой таблетке.

Общее. В следующих примерах таблетки с замедленным высвобождением получают с использованием следующего способа:

1. Ингредиенты взвешивают

2. Ингредиенты просеивают ситом с 5 мм отверстиями

3. Ингредиенты смешивают в двухконусном барабане при скорости вращения 20 об./мин на протяжении 10 минут

4. 800 мг образующейся смеси прессуют в эксцентриковом таблетировочном прессе BONALS с вытянутыми пуансонами размером 19 мм×10 мм без щели.

В следующих примерах распределение размера частиц немикронизованного толкапона характеризуется следующими параметрами:

В следующих примерах распределение размера частиц микронизованного толкапона характеризуется следующими параметрами:

Значение Dv,_x показывает то, что х*100% объема частиц находится в частицах, которые меньше, чем данное значение. Таким образом, Dv,_0.9 меньше, чем 54,33 мкм показывает то, что 90% объема частиц находится в частицах, которые меньше 54,33 мкм.

Пример 1:

⁽¹⁾ Methocel® K 100 М CR

⁽²⁾ Vivapur® 102

⁽³⁾ Aerosil® 200

Пример 2:

⁽¹⁾ Methocer K 100 M CR

⁽²⁾ Vivapur® 102

⁽³⁾ Aerosil® 200

Пример 3:

⁽¹⁾ Methocel® K 100 М CR

⁽²⁾ Vivapur® 102

⁽³⁾ Aerosil® 200

Пример 4:

⁽¹⁾ Methocel® K 100 М CR

⁽²⁾ Vivapur® 102

⁽³⁾ Aerosil® 200

Пример 5:

Профили растворения композиций Примера 3 и 4

Измерения растворимости проводили, следуя протоколу, описанному выше под заголовком «Измерения растворимости». Полученные данные обрабатывали посредством способа простой s регрессии, аппроксимируя эти данные к уравнению Лапласа [Y(% растворенного)=А⋅Х(время)^в], которое является оптимальным для объяснения развития процесса растворения в пределах ограниченного интервала времени (от 50 до 650 минут).

Полученные результаты являются следующими:

Продукт Примера 3:

Откорректированное уравнение: Y=2,0656⋅Х^0,3887

Регрессионный анализ - мультипликативная модель: Y=а*Х^b

Зависимая переменная: (Соед. 3)

Независимая переменная: (Время 3)

Выбранная переменная: Время 3>50 и Время 3<650

Коэффициент корреляции - 0,99824

Квадрат R - 99,6483 процентов

Из результатов дисперсионного анализа (ANOVA) откорректированной модели наблюдается то, что это объясняет 99,65% квадратичной вариации растворения как функции времени, приводя к коэффициенту корреляции г, равному 0,9982, между наблюдаемыми значениями и значениями, откорректированными с помощью данного уравнения. Таким образом, можно заключить то, что кинетика растворения продукта Примера 3 аппроксимируется математической моделью простой потенциальной регрессии с коэффициентом А, равным 2,0656, и степенью В, равной 0,3887.

Продукт Примера 4:

Откорректированное уравнение: Y=1,6295⋅Х^0,4347

Регрессионный анализ - мультипликативная модель: Y=а*Х^b

Зависимая переменная: (Соед. 4)

Независимая переменная: (Время 4)

Выбранная переменная: Время 4>50 и Время 4<650

Коэффициент корреляции - 0,99861

Квадрат R - 99,7222 процентов

Из результатов дисперсионного анализа (ANOVA) откорректированной модели наблюдается то, что это объясняет 99,72% квадратичной вариации растворения как функции времени, приводя к коэффициенту корреляции г, равному 0,9986, между наблюдаемыми значениями и значениями, откорректированными с помощью данного уравнения. Таким образом, можно заключить то, что кинетика растворения продукта Примера 4 аппроксимируется математической моделью простой потенциальной регрессии с коэффициентом А, равным 1,6295, и степенью В, равной 0,4347.

Сравнение между профилями растворения композиций Примеров 3 и 4, откорректированных до потенциальной линейной регрессии

Сравнительное статистическое исследование проводится на основе доверительных интервалов при 95% для каждого экспериментального значения для определения того, существуют ли статистически значимые различия между кинетикой растворения препаратов Примеров 3 и 4 в пределах временного интервала от 50 минут до 650 минут. Поскольку данные интервалы не перекрываются друг с другом (что можно видеть при построении на графике указанных интервалов предсказания), можно заключить то, что имеются значимые различия между кинетикой растворения, полученной для каждого из препаратов.

Представление экспериментальных значений и откорректированных моделей и интервалов предсказания для доверительного интервала 95% представлено на Фиг. 1.

Отмечается то, что для всего исследованного экспериментального интервала откорректрованные значения растворения для композиции Примера 3, с доверительным интервалом 95%, выше, чем откорректрованные значения для композиции Примера 4. Таким образом, можно заключить то, что композиция Примера 3 (содержащая немикронизированный толкапон) демонстрирует более высокую скорость растворения, чем скорость растворения композиции Примера 4 (содержащей микронизированный толкапон).

1. Таблетка с замедленным высвобождением для предупреждения и/или лечения амилоидоза, ассоциированного с транстиретином, содержащая микронизированный толкапон, целлюлозный полимер, выбранный из группы, состоящей из простых эфиров целлюлозы и сложных эфиров целлюлозы, и микрокристаллическую целлюлозу.

2. Таблетка по п.1, в которой целлюлозный полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

3. Таблетка по п.1 или 2, в которой толкапон, используемый в изготовлении данной таблетки, имеет распределение размера частиц, отличающееся тем, что его Dv0,9 составляет не больше 70 мкм.

4. Таблетка по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она содержит от 5 до 80% толкапона по массе.

5. Таблетка по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она демонстрирует такое высвобождение толкапона, что не больше чем 90% высвобождается во время периода, начинающегося с перорального приема и заканчивающегося через 5 часов после перорального приема.

6. Таблетка по любому из пп.1-5, в которой толкапон, используемый в изготовлении таблетки, имеет распределение размера частиц, отличающееся тем, что его Dv0,5 составляет больше 10 мкм, но не больше 80 мкм.

7. Таблетка по любому из пп.1-6, содержащая толкапон, гидроксипропилметилцеллюлозу и микрокристаллическую целлюлозу.

8. Таблетка по п.7, содержащая толкапон, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, тальк, стеарат магния и безводный коллоидный диоксид кремния.

9. Таблетка по п.8, содержащая:

а) от 5 до 80 мас.% толкапона,

б) от 20 до 36 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы,

в) от 8 до 65 мас.% микрокристаллической целлюлозы,

г) от 0,1 до 3 мас.% талька,

д) от 0,03 до 2 мас.% стеарата магния,

е) от 0,06 до 0,8 мас.% безводного коллоидного диоксида кремния.

10. Таблетка, как определено в любом из пп.1-9, для применения в предупреждении и/или лечении амилоидоза, ассоциированного с транстиретином.

11. Способ предупреждения и/или лечения амилоидоза, ассоциированного с транстиретином, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества таблетки по любому из пп.1-9.

12. Применение микронизированного толкапона, наряду с замедлителем высвобождения и связующим веществом, для изготовления лекарственного средства в форме таблетки, как определено в любом из пп.2-9, для лечения амилоидоза, ассоциированного с транстиретином.

13. Фармацевтическая композиция в форме таблетки, как определено в любом из пп.1-9, которая используется в предупреждении и/или лечении амилоидоза, ассоциированного с транстиретином.

14. Способ изготовления таблетки, как определено в любом из пп.1-9, включающий следующие стадии:

а) берут микронизированный толкапон, целлюлозный полимер, выбранный из простых эфиров целлюлозы и сложных эфиров целлюлозы, и микрокристаллическую целлюлозу,

б) смешивают ингредиенты стадии а),

в) прессуют ингредиенты стадии б) с образованием таблеток.

15. Способ по п.14, дополнительно включающий просеивание ингредиентов стадии а) ситом, имеющим 5 мм отверстия.