Способ оптимизации лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта

Авторы патента:

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/506 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца

A61K31/00 - Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты

Владельцы патента RU 2753391:

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского" (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) (RU)

Изобретение относится к медицине и предназначено для оптимизации лечения иматинибом стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Способ включает введение заранее установленного фиксированного количества иматиниба мезилата в суточной дозе 400 мг. Отбор образца крови после проведения первых 30 суток лечения. Определение минимального уровня иматиниба в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. Выявление значений, при которых нужна корректировка дозы иматиниба мезилата, повторное контрольное определение концентрации препарата в сыворотке крови через 30 дней после корректировки. При выявлении уровня иматиниба в пределах 500-899 нг/мл суточную дозу увеличивают на 200 мг, при выявлении уровня иматиниба в значении ниже 500 нг/ мл суточную дозу увеличивают на 400 мг, при выявлении уровня иматиниба выше 1500 нг/мл суточную дозу уменьшают на 200 мг, а при выявлении уровня иматиниба в пределах 900-1500 нг/мл лечение продолжают в прежней суточной дозе. Изобретение позволяет своевременно изменить суточную дозу иматиниба на основе данных о концентрации препарата в плазме пациентов и повысить эффективность лечения и качество жизни за счет индивидуального подхода к лечению данной группы пациентов. 1 пр., 1 табл.

Изобретение относится к медицине и предназначено для оценки эффективности лечения и его оптимизации ингибитором тирозинкиназ первого поколения - иматинибом, больных с локализованными и генерализованными формами ГИСО.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО; gastrointestinal stromal tumor- GIST) - наиболее распространенные опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) мезенхимального происхождения, на долю которых приходится 80% от сарком и 0,1-3% от всех злокачественных новообразований этой локализации.

Открытие основного патогенетического механизма, ответственного за развитие ГИСО, - гиперактивация-KIT рецептора, а также результаты предклинических исследований послужили основанием для оценки эффективности препарата STI-571 (иматиниба мезилат, Гливек) при данном заболевании. Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором ряда рецепторных (с- KIT, PDGFRA) и нерецепторных тирозинкиназ (Abl, Bcr- Abl).

Несмотря на то, что первичная резистентность к иматинибу или его непереносимость встречаются лишь у 15% больных ГИСО, поддержание эффективности продолжительной терапии иматинибом остается сложной задачей.

Известны способы определения эффективности терапии иматинибом, на основании данных исследования крови пациента с выявлением абсолютного числа нейтрофилов и тромбоцитов; или определения значения билирубина и печеночных трансминаз (АЛТ, ACT), по которым осуществляют корректировку назначаемой суточной дозы иматиниба и определяют эффективность проводимого лечения и его корректировку (Клинические рекомендации. Гастроинтестинальные стромальные опухоли. 2018. С. 19. http://www.oncology.ru/association/clinical-guidelines/2018/giso_pr2018.pdf).

Недостатками вышепредставленных методик является то, что определение трансаминаз и печеночных проб выступает в этой ситуации как показатель определения побочных явлений при использование иматиниба и не обладают точностью в определении эффективности лечения препаратом. Рассматривая значимость показателей абсолютного числа тромбоцитов и нейтрофилов также свидетельствуют о степени токсичности, но не об определении истинной эффективности препарата, что не позволяет выбрать его адекватную коррекцию для эффективного лечения.

Известен способ лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, который представлен в патенте РФ 2537223 (МПК А61К 31/506, публ. 2014), включающий введение заранее установленного фиксированного количества иматиниба мезилата в суточной дозе от 400 до 800 мг, отбор образца крови после проведения первых 30 суток лечения, определение минимального уровня иматиниба в плазме крови

Недостатком этого способа является то, что в связи с очень высоким заданным диапазоном концентраций иматиниба невозможна точная оценка эффективности терапии, что не позволяет корректно индивидуализировать лечение.

Наиболее близким является способ оптимизации лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, включающий введение заранее установленного фиксированного количества иматиниба мезилата в суточной дозе 400 мг, отбор образца крови после проведения первых 30 суток лечения, определение минимального уровня иматиниба в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс- спектрометрии, выявление значений при которых нужна корректировка дозы иматиниба мезилата, повторное контрольное определение концентрации препарата в сыворотке крови через 30 дней после корректировки (С.Т. Адлейба и др. «Клинический опыт эффективного использования таргетной терапии у пациентов с диссеминированной формой гастроинтестинальной стромальной опухоли». Сибирский онкологический ж-л, 2019, т. 18, №3, с. 109-113).

Недостатком этого способ является то, что его применение рассматривается только при определенных значениях концентрации иматиниба, не выявлены те значения концентрации в сыворотке крови, которые требуют корректировки дозы препарата, что не позволяет расширить возможность применения данного способа у большой группы пациентов с данным заболеванием.

Задача предлагаемого изобретения - устранение указанных недостатков, повышение эффективности терапии иматинибом, индивидуализация лечения за счет определения концентрации препарата в плазме крови больных.

Для решения поставленной задачи, при оптимизации лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, включающего введение заранее установленного фиксированного количества иматиниба мезилата в суточной дозе 400 мг, отбор образца крови после проведения первых 30 суток лечения, определение минимального уровня иматиниба в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии, выявление значений при которых нужна корректировка дозы иматиниба мезилата, повторное контрольное определение концентрации препарата в сыворотке крови через 30 дней после корректировки, предложено при выявлении уровня иматиниба в пределах 500-899 нг/мл суточную дозу увеличивать на 200 мг. При выявлении уровня иматиниба в значении ниже 500 нг/ мл суточную дозу увеличивают на 400 мг, а при выявлении уровня иматиниба выше 1500 нг/мл суточную дозу уменьшают на 200 мг. При выявлении уровня иматиниба в пределах 900-1500 нг/мл лечение предлагается продолжать в прежней суточной дозе.

Благодаря данному методу возможно своевременно выявить снижение концентрации иматиниба в плазме крови больных и провести коррекцию суточной дозы препарата для улучшения результатов лечения.

Способ осуществляется следующим образом.

Стандартной дозировкой иматиниба для лечения больных ГИСО считается 400 мг сутки перорально. Все пациенты первоначально получали стандартную суточную дозу иматиниба, далее через 30 дней от начала приема данного препарата осуществлялся забор венозной крови пациентов в объеме не менее 5 мл для определения концентрации препарата методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с детекцией метода тандемной масс- спектрометрии.

(https://e.mail.ru/attach/15946315100713169937/0%3В1/?folder-id=0&x-email=bruvs%40mail.ru)

После получения данных о концентрации препарата проводилась коррекция суточной дозы иматиниба.

При выявлении уровня иматиниба в пределах 900-1500 нг/мл лечение продолжалось в прежней суточной дозе - 400 мг с последующим динамическим контролем, в соответствии со стандартными клиническими рекомендациями, каждые 3 месяца, повторные определения концентрации препарата производились в случае подтвержденного прогрессирования по данным объективного обследования.

При выявлении уровня иматиниба в значении ниже 500 нг/ мл суточную дозу увеличивают на 400 мг с контролем уровня иматиниба через 30 суток. Если не достигался уровень иматиниба 900-1500 нг/мл, то повторно изменялась предлагаемая дозировка в соответствии с данным способом. При достижении уровня иматиниба 900-1500 нг/мл лечение продолжалось в измененной суточной дозе с последующим динамическим контролем каждые 3 месяца.

При выявлении уровня иматиниба в пределах 500-899 нг/мл суточную дозу увеличивали на 200 мг с контролем уровня иматиниба через 30 суток. При достижении уровня иматиниба 900-1500 нг/мл лечение продолжалось в прежней суточной дозе - 600 мг с последующим динамическим контролем каждые 3 месяца.

При выявлении уровня иматиниба выше 1500 нг/мл суточную дозу уменьшали на 200 мг, также с контролем уровня иматиниба через 30 суток.

Корректировка суточной дозы обеспечивало адекватную эффективную терапию.

Пример.

Пациентке В., 1941 г.р., с диагнозом гастроинтестинальная стромальная опухоль тонкой кишки, 27.07.2016 была назначена терапия иматинибом в стандартной дозе 400 мг/сутки. Через 30 дней от начала приема препарата была определена первичная концентрация иматиниба по предлагаемому способу и она составила 458 нг/мл (от 25. 08. 2016). В связи с выявлением сниженной концентрации препарата была проведена коррекция лечения и с 07.09.2016 г. доза иматиниба была увеличена до 800 мг/сутки. Через 30 дней было выполнено повторное определение концентрации препарата и она составила 1434 нг/мл, что коррелировало с положительной динамикой опухолевого процесса по данным объективного обследования и может свидетельствовать об эффективности индивидуализации терапии у данной пациентки.

Через 6 месяцев от начала терапии при контрольном КТ-исследовании ОБП от 22.02.2017 г. была выявлена положительная динамика. При следующем контрольном КТ - исследовании от 16.05.2017 г. (через 10 месяцев от начала приема препарата) отмечалась стабилизация и удержание достигнутого в феврале эффекта в печени и костях.

Осуществление данного способа представлено на клинических примерах, которые представлены в Таблице 1.

Все пациенты, данные корректировки лечения которых представлены в таблице, после определения эффективности предложенной дозировки иматиниба, длительное время удерживали достигнутый эффект.

По предлагаемому способу был определен уровень иматиниба в плазме крови у 57 больных с морфологически верифицированным диагнозом ГИСО. При определении концентрации иматиниба с помощью данного метода, была подобрана адекватная суточная доза в 92,3% случаев (у 48 пациентов), прогрессирование на подобранной дозе иматиниба с помощью данного метода наблюдалось у 7,7% пациентов (4 пациента).

Применение предлагаемого способа позволяет своевременно изменить суточную дозу иматиниба на основе данных о концентрации препарата в плазме пациентов и повысить эффективность лечения и качество жизни за счет индивидуального подхода к лечению данной группы пациентов. Объективное улучшение коррелировалось с субъективным улучшением качества жизни пациентов: исчезала слабость, уменьшились боли, улучшилось общее состояние пациентов, улучшился аппетит, стали более активные. Благодаря индивидуальной коррекции дозы препарата удается вовремя предупредить развитие нежелательных побочных явлений, что также улучшает качество жизни данных пациентов.

В связи с недоступностью во всех субъектах РФ генно-мутационного анализа, данный способ может использоваться как один из альтернативных путей для оптимизации назначения иматиниба.

Способ оптимизации лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, включающий введение заранее установленного фиксированного количества иматиниба мезилата в суточной дозе 400 мг, отбор образца крови после проведения первых 30 суток лечения, определение минимального уровня иматиниба в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии, выявление значений, при которых нужна корректировка дозы иматиниба мезилата, повторное контрольное определение концентрации препарата в сыворотке крови через 30 дней после корректировки, отличающийся тем, что при выявлении уровня иматиниба в пределах 500-899 нг/мл суточную дозу увеличивают на 200 мг, при выявлении уровня иматиниба в значении ниже 500 нг/ мл суточную дозу увеличивают на 400 мг, при выявлении уровня иматиниба выше 1500 нг/мл суточную дозу уменьшают на 200 мг, а при выявлении уровня иматиниба в пределах 900-1500 нг/мл лечение продолжают в прежней суточной дозе.

Изобретение относится к технологии получения порошка бета-полугидрата сульфата кальция для использования в терапевтических целях в косметической или фармацевтической промышленности в качестве носителя в фармацевтических композициях, например, в композиции с контролируемым высвобождением, содержащей по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент.

Иммуноцитокин, включающий гетеродимерный белковый комплекс на основе il-15/il-15rα, и его применение // 2753282

Группа изобретений относится к терапии рака и аутоиммунного заболевания. Иммуноцитокин для стимулирования активации и/или пролиферации IL-15Rбета/гамма-положительных клеток включает гетеродимерный белковый комплекс на основе IL-15 и IL-15Rα, содержащий IL-15Rα и IL-15, которые связаны с константным доменом легкой цепи антитела или константными доменами тяжелой цепи антитела, включающими первый (CH1) константный домен тяжелой цепи и мономер Fc-фрагмента, содержащий второй (CH2) и третий (CH3) константные домены тяжелой цепи, где, если IL-15 или IL-15Rα связан с константным доменом легкой цепи антитела, другая часть гетеродимерного белкового комплекса, выбранная из IL-15Rα или IL-15, связана с константными доменами тяжелой цепи антитела.

Составы вакцин против неоплазии и способы их получения // 2753246

Группа изобретений относится к способу выбора пептида с высокой предсказанной растворимостью в водной композиции для приготовления вакцин против неоплазии. Осуществляют прогнозирование растворимости пептида в водной композиции путем определения того, ограничена ли комбинация вычисленных изоэлектрической точки (pI) и гидрофобности (HYDRO) указанного пептида pI ≥ 5 и HYDRO ≥ -6.0; pI ≥ 8 и HYDRO ≥ -8.0; pI ≤ 5 и HYDRO ≥ -5; pI ≥ 9 и HYDRO ≤ -8.0; или pI > 7 и HYDRO со значением ≥ -5.5.

Производное триптолида, способ его получения и применение // 2753036

Изобретение относится к соединению, представленному формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбираемую из группы, состоящей из фенила и 5-членного гетероарила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из О; Y представляет собой O; R2 представляет собой -C(=O)R4, где R4 представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбираемую из группы, состоящей из циклогексила, фенила и 5-членного гетероарила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из O; представляет собой двойную связь или одинарную связь, причем, когда это двойная связь, R3 представляет собой O, когда это одинарная связь, R3 представляет собой OR5 или F, при этом R5 представляет собой H, Boc, CH2SCH3, -CH2OP(=O)(OH)2 или -CH2OP(=O)(OBn)2; каждый X представляет собой H; каждый из вышеприведенных терминов «замещенный» независимо означает, что один атом водорода в группе замещается заместителем, выбираемым из группы, состоящей из галогенированного C1-C8 алкила и незамещенного C1-C8 алкокси.

Способ создания т-клеток, пригодных для аллогенной трансплантации // 2752933

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к способу получения Т-клеток для иммунотерапии, и может быть использовано в медицине. Заявленный способ, включающий инактивацию гена бета 2-микроглобулина (В2М) и по меньшей мере одного гена, кодирующего компонент Т-клеточного рецептора (TCR), путем применения направленных редкощепящих эндонуклеаз, позволяет получать Т-клетки для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), пригодные для аллотрансплантации и иммунотерапии рака.

Cd20 терапия, cd22 терапия и комбинированная терапия клетками, экспрессирующими химерный антигенный рецептор (car) k cd19 // 2752918

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложена изолированная молекула химерного антигенного рецептора, которая связывает CD22 (CD22 CAR).

Химерный антигенный рецептор // 2752880

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению формирующего химерный антигенный рецептор (CAR) полипептида, содержащего антигенсвязывающий домен, суперспиральный спейсерный домен, трансмембранный домен, и эндодомен, и может быть использовано в медицине. Мультимерный CAR, образованный путем объединения множества формирующих CAR полипептидов посредством ассоциации их суперспиральных спейсерных доменов, может быть использован для эффективной иммунотерапии рака.

Анти-pd-1 антитела // 2752832

Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к антизапрограммированной смерти-1 (PD-1) антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, которые специфически связываются с PD-1, кодирующей его молекуле нуклеиновой кислоты, а также к содержащей вышеуказанное антитело или его фрагмент, композиции и иммуноконъюгату.

Способ получения трилитиевой соли фосфо-аскорбиновой кислоты // 2752829

Изобретение относится к способу получения трилитиевой соли фосфо-аскорбиновой кислоты с общей формулой Li3C6H6O9P, заключающемуся в том, что к аскорбиновой кислоте добавляют диоксан и 2,2-диметоксипропан, промывают петролейным эфиром, проводят фосфорилирование хлорокисью фосфора с добавлением пиридина, добавляют хлорокись фосфора, перемешивают, добавляют воду и катионит до рН 1-2, полученный раствор фильтруют, добавляют оксид магния до рН 8, перемешивают, фильтруют, упаривают под вакуумом, затем добавляют этиловый спирт, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат на воздухе, затем растворяют в воде, добавляют катионит до рН 1, фильтруют, добавляют 1М раствор гидроксида лития в воде до рН 7, упаривают воду, далее к остатку добавляют этиловый спирт, выпавший осадок отфильтровывают и сушат на воздухе, получая порошок трилитиевой соли фосфо-аскорбиновой кислоты.

Пролекарства альвоцидиба, имеющие повышенную биодоступность // 2752729

Изобретение относится к пригодному в медицине соединению формулы (IB′), его таутомеру или фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции на его основе и способу лечения с его использованием (IB′). Предложено новое соединение, композиция и способ, эффективный для лечения заболевания, связанного со сверхэкспрессией циклинзависимой киназы (ЦЗК) у млекопитающих.

Динамическая антиретровирусная терапия вич-инфекции // 2751164

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу лечения ВИЧ-инфекции. Способ заключается в том, что при выявлении ВИЧ-инфекции у пациента лечение начинают с приема трех антиретровирусных препаратов, а именно ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы или ингибитора протеазы, или ингибитора интегразы, такого как долутегравир, в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, одним из которых является тенофовир, в течение не менее 6 месяцев, а затем при достижении уровня РНК ВИЧ в крови менее 50 копий/мл и уровня CD4 Т-лимфоцитов не менее 450 кл/мкл не менее чем в двух измерениях с интервалом 1 месяц переходят на пожизненный прием долутегравира в дозировке 50 мг и эмтрицитабина в дозировке 200 мг.