Изобретение относится к области химии и фармацевтики и предназначено для применения в клинической практике терапии онкологических заболеваний. Представлено новое соединение, приведенное ниже формулы. Технический результат: использование изобретения обеспечивает противоопухолевую активность. 1 пр.
Предлагаемое изобретение относится к химии, фармацевтике и медицине, а именно к новому химическому соединению, которое можно применять в клинической практике терапии онкологических заболеваний.
Доксорубицин и 5-фторурацил являются широко используемыми лекарственными средствами в клинической практике терапии онкологических заболеваний. Зачастую схемы противоопухолевой химиотерапии включают комбинации этих двух препаратов (Тюляндин С.А. Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы. Практическая онкология. 2000,2: 3-11), Fassati R, Confaloneri C, Torri V, et al: Cytotoxic and hormonal treatment for metastatic breast cancer: a systematic review of published randomized trials involving 31510 women. J. Clin. Oncol. 1988, 16:3439-3460.).
Однако использование их одновременно невозможно вследствие взаимодействия лекарственных форм и инактивации лекарственных средств. Коммерческий препарат 5-фторурацила вследствие малой растворимости в воде выпускается в виде щелочного раствора. Доксорубицин не совместим со щелочной средой. Происходит инактивация препарата, что проявляется визуально изменением окраски от красного до синего цвета. Поэтому использование этих двух препаратов в схемах комбинированной терапии должно быть разграничено по времени.
Доксорубицин представляет собой антрациклиновый антибиотик I класса, который подавляет синтез ДНК и РНК. Механизм действия: встраивание между двумя соседними нуклеотидами, в результате которого образуется прочное взаимодействие между ДНК и антрациклиновым кольцом, благодаря чему нарушается синтез ДНК и транскрипция и ингибирование фермента топоизомеразы II в синтезе ДНК.
5-фторурацил активный метаболит, действие которого связано с ингибированием процесса деления клеток путём блокирования синтеза ДНК за счет угнетения активности фермента тимидилатсинтетазы) и образования структурно несовершенной РНК (вследствие внедрения 5-фторурацла в ее структуру).
Задачей изобретения является получение нового химического соединения повышающего эффективность терапии и снижающего лекарственную нагрузку.
Технический результат - получение соединения, позволяющего одновременное использование 5-фторурацила и доксорубицина.
Технический результат достигается тем, что получают новое соединение путем химического присоединения 5-фторурацила к доксорубицину по функциональным группам для возможности разрыва соединения на два самостоятельных фрагмента во внутриклеточном пространстве, соединение выражается формулой:
Пример. К раствору 5-фторурацила в сухом диметилсульфоксиде на электромагнитной мешалке при температуре 53°С добавляли формальдегид в химически эквивалентном соотношении. Смесь перемешивали при нагревании в течение 3 часов. Затем полученную реакционную смесь добавляли к водному раствору докосрубицина и выдерживали при комнатной температуре в течение суток. После этого полученный продукт очищали трёхкратным диализом против дистилированной воды. Продукт сушили в сушильном шкафу при температуре 45°С. Выход составил 78%.
Готовый продукт представляет собой аморфный порошок красного цвета, хорошо растворим в воде.
| Полосы ИК-спектров |
Соединение |
| 3333 см-1 |
N-H |
| 2937 см-1 |
O-H |
| 1729 см-1 |
C=O |
| 1617 см-1 |
ArC-C |
| 1583 см-1 |
кольцо |
| 1526 см-1 |
C=C |
| 1414 см-1 |
CH2 |
| 1285 см-1 |
C-F |
| 1212 см-1 |
С-N |
| 1115 см-1 |
С-O-C |
| 1073 см-1 |
C-O |
Потенциальное преимущество использования соединения. Сочетание в одном соединении двух составных частей, обладающих активностью в отношении опухолевых клеток и имеющих различные точки приложения, потенциально способно достичь большей эффективности терапии при снижении лекарственной нагрузки.
Новое химическое соединение 5-фторурацила и доксорубицина, которое выражается формулой
.
Похожие патенты:
Изобретение относится к соединению Формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, диастереомеру или стереоизомеру, где Cредство выбирают из группы, состоящей из цитостатического средства, цитотоксического средства и производного любого из вышеприведенных, Спейсер отсутствует или его выбирают из группы, состоящей из и , n равен 0, X представляет собой незамещенный 6-членный арил, Y отсутствует или его выбирают из группы, состоящей из незамещенного C1-C6 алкилена, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, C(O)-O- и -O-C(O)-, R1 отсутствует или представляет собой незамещенный C1-C18 алкилен или R1 имеет следующую формулу:
R2 выбирают из группы, состоящей из -H и незамещенного C1-C12 алкила, каждый из Z1, Z2, Z3 и Z4 независимо представляет собой -H, галоген или -NO2, PBG представляет собой незамещенную малеимидную группу, при этом, когда Спейсер отсутствует, Средство связано с азотом, примыкающим к Спейсеру посредством двойной связи, и где по меньшей мере один из Z1, Z2, Z3 и Z4 не является Н.
Изобретение относится к N-метоксибензильным производным даунорубицина общей формулы I, где R=Н, ОСН3. Технический результат: получены новые соединения, обладающие хорошими антипролиферативными свойствами при сравнительно низкой острой токсичности, которые могут найти применение в медицине для лечения онкологических заболеваний, в частности немелкоклеточного рака легкого, рабдомиосаркомы, карциномы кишечника, аденокарциномы молочной железы.
Настоящее изобретение относится к применимому в медицине и фармацевтике кристаллическому моногидрату эпирубицина гидрохлорида, характеризующемуся: (i) содержанием воды в диапазоне от 2,7% до 3,5% (вес./вес.); (ii) порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при средних углах дифракции (2Θ) 5,1°, 9,1°, 13,6°, 22,1°, 22,5° и 24,0° (каждый ± 0,2°); и (iii) cпособом получения, включающим: (a) добавление по меньшей мере первого растворителя и по меньшей мере второго растворителя к эпирубицина гидрохлориду, при этом первый растворитель выбран из группы, состоящей из 1-бутанола, 2-бутанола, изобутанола, трет-бутанола и их смесей; второй растворитель выбран из группы, состоящей из 1-пропанола, изопропанола, этанола и их смесей; и объемное соотношение первого растворителя ко второму растворителю находится в диапазоне от 1:1 до 2:1 (в объемном отн.); (b) доведение содержания воды в растворе, полученном на стадии (a), до количества в диапазоне от 8% до 11% (вес./вес.); (c) нагревание раствора, полученного на стадии (b), до температуры от 70°C до 90°C для того, чтобы обеспечить кристаллизацию; и (d) очистку кристаллов, полученных на стадии (c); при этом полученный кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида находится в форме частиц, которые: (e) имеют средний диаметр в диапазоне от 20 мкм до 50 мкм; (f) имеют распределение частиц по размерам, характеризующееся тем, что по меньшей мере 60% и, в частности, по меньшей мере 80% частиц имеют размер в диапазоне вида: средний диаметр ± 20%; и (g) содержат остаточные растворители в количестве менее 0,5% (вес./вес.).
Изобретение относится к N-пиперонильным производным даунорубицина, которые могут найти применение в медицине, общей формулы I
где R=Н, ОСН3. Предложены новые производные даунорубицина, обладающие антипролиферативными свойствами и относительно низкой острой токсичностью, для лечения онкологических заболеваний, в том числе немелкоклеточного рака легкого, рабдомиосаркомы, карциномы кишечника, аденокарциномы молочной железы.
Настоящее изобретение относится к способу получения стабильного кристаллического моногидрата эпирубицина гидрохлорида с содержанием воды в диапазоне от 2,7% до 3,5% (вес/вес.), свободному от остаточных растворителей. Способ включает (а) добавление по меньшей мере первого растворителя и по меньшей мере второго растворителя к эпирубицина гидрохлориду, причем первый растворитель выбран из группы, состоящей из 1-бутанола, 2-бутанола, изобутанола, трет-бутанола и их смесей; второй растворитель выбран из группы, состоящей из 1-пропанола, изопропанола, этанола и их смесей; и объемное отношение первого растворителя ко второму растворителю находится в диапазоне от 1:1 до 2:1 (в объемном отн.); (b) доведение содержания воды в растворе, полученном на стадии (а), до количества в диапазоне от 8% до 11% (вес./вес.); (c) нагревание раствора, полученного на стадии (b), до температуры от 70°С до 90°С для того, чтобы обеспечить кристаллизацию; и (d) очистку кристаллов, полученных на стадии (с); причем полученный кристаллический моногидрат имеет содержание воды в диапазоне от 2,7% до 3,5% (вес./вес.) и не содержит остаточных растворителей; и причем полученный кристаллический моногидрат характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при средних углах дифракции () 5,1°, 9,1°, 13,6°, 22,1°, 22,5° и 24,0° (каждый ±0,2°).
Изобретение относится к способу получения ценного для фармацевтической промышленности кристаллического гидрохлорида эпирубицина. В предложенном способе проводят: (a) получение гидрохлорида эпирубицина, (b) получение смеси, которая содержит полученный гидрохлорид эпирубицина и по меньшей мере один спирт, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, и (c) кристаллизацию гидрохлорида эпирубицина из данной смеси, причем смесь на стадии (b) дополнительно содержит воду и доля эпирубицина гидрохлорида находится в диапазоне от 10 до 50 г/л по отношению к объему смеси, и смесь выдерживают при 50-75°С в течение, по меньшей мере, двух часов.
Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, способу ее получения и применению для получения антрациклинов. Предложена более стабильная и растворимая кристаллическая форма гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, порошковая рентгенограмма которой содержит следующие характеристические пики угла 2θ: 5,13, 7,64, 12,18, 16,77, 19,86, 21,82, 22,58, 23,03.
Настоящее изобретение относится к способу синтеза соли 4-деметоксидаунорубицина, имеющей химическую структуру формулы (I):
,
где An- представляет собой анион, которая может быть использована при лечении острого миелоидного лейкоза. На первой стадии предлагаемого способа гидрохлоридную соль даунорубицина превращают в 3′-защищенный даунорубицин (3′-защ.-даунорубицин) формулы (III) путем приведения в контакт с азидобразующим реагентом или в 3′-защ.-даунорубицин формулы (IV) путем приведения в контакт с трифторацетилирующим реагентом
.
На второй стадии деметилирование 3′-защ.-даунорубицина формулы (III) или (IV) путем контакта с «мягкой» кислотой Льюиса в безводном растворителе приводит к получению 4-деметил-3′-защ.-даунорубицина формулы (V) или (VI) соответственно,
,
дальнейшее трифторметансульфонилирование которых путем приведения в контакт с трифторметансульфонилирующим реагентом дает 4-O-трифторметансульфонил-3′-защ.-даунорубицин формулы (VII) или (VIII) соответственно,
.
Восстановление соединения формулы (VII) или (VIII) путем приведения в контакт с восстанавливающим реагентом приводит к получению 4-деметокси-3′-защ.-даунорубицина формулы (IX) или (X) соответственно,
,
а последующее удаление защитной группы 3′-защ.
Изобретение относится к тетрациклическим антибиотическим производным антрахинона с противораковой активностью. .
Изобретение относится к производным антрациклинов общей структурной формулы, приведенной ниже, где R1 , R2 и R3 представляют собой Н или ОН; R4 означает Н, ОН, С1-С5алкил, или O-(С1-С5)алкил; R5 соответствует О или NH; и R6 выбран из группы, включающей Н, ОН и остаток сахара, представляющий собой Изобретение относится также к способу получения данных производных, включающему взаимодействие 13-кетоантрациклина или его кислой соли с бензенидсульфонилгидразидом в спиртовом растворителе при температуре приблизительно от 35 до 50°С в течение приблизительно 10-24 часов.
Изобретение относится к соединению общей формулы (I):
в которой K представляет собой активную группу эфира карбоновой кислоты или -О-RM; где RM обозначает атом Н, метальную, этильную, бензильную или трет-бутильную группу; Pr представляет собой атом Н или аминозащитную группу; # обозначает асимметричный атом С; Е представляет собой аденинильную, цитозинильную, псевдо-изоцитозинильную, гуанинильную, тиминильную, урацилильную или фенильную группу, при необходимости замещенную защитной группой для нуклеотидного основания; R1 обозначает группу общей формулы (II):
в которой R2 обозначает группу эфира фосфоновой кислоты или группу фосфоновой кислоты; R3 обозначает аминозащитную группу; m обозначает 1, 2, 3 или 4; и h обозначает 0, 1, 2 или 3; при условии что сумма m и h в общей формуле (II) находится в пределах: 2≤х≤5.
