Кристаллизация гидрохлорида эпирубицина

Авторы патента:


Кристаллизация гидрохлорида эпирубицина
Кристаллизация гидрохлорида эпирубицина
Кристаллизация гидрохлорида эпирубицина

 


Владельцы патента RU 2586117:

ХЕРАЕУС ПРЕШИС МЕТАЛС ГМБХ ЭНД КО. КГ (DE)

Изобретение относится к способу получения ценного для фармацевтической промышленности кристаллического гидрохлорида эпирубицина. В предложенном способе проводят: (a) получение гидрохлорида эпирубицина, (b) получение смеси, которая содержит полученный гидрохлорид эпирубицина и по меньшей мере один спирт, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, и (c) кристаллизацию гидрохлорида эпирубицина из данной смеси, причем смесь на стадии (b) дополнительно содержит воду и доля эпирубицина гидрохлорида находится в диапазоне от 10 до 50 г/л по отношению к объему смеси, и смесь выдерживают при 50-75°С в течение, по меньшей мере, двух часов. Предложен новый эффективный способ получения термически стабильного кристаллического эпирубицина. 13 з.п. ф-лы, 4 пр., 2 ил.

 

Данное изобретение относится к кристаллическому гидрохлориду эпирубицина и к способу его получения.

Эпирубицин и его соли присоединения кислоты, как, например, гидрохлорид эпирубицина, являются соединениями из группы антрациклинов, которые с 1980 годов применяют в качестве цитостатических средств для лечения различных солидных опухолей. Структуру гидрохлорида эпирубицина можно представить с помощью следующей формулы:

Применение эпирубицина для лечения опухолей, например, является объектом US 5091373.

Получение эпирубицина, среди прочего, описано в патентах US 4112076 и US 5874550. Например, можно эпирубицин и его соли присоединения кислоты синтезировать из даунорубицина химическим путем. Также возможно получение эпирубицина ферментацией микроорганизмами, и пример этого раскрывается в EP 1990405. При получении эпирубицина обычно образуются органические и неорганические примеси, содержание которых может составлять до 25 массовых процентов в полученной смеси продуктов. По этой причине обязательно проводить очистку эпирубицина или его соответствующей соли присоединения кислоты после получения.

Пригодный способ очистки гидрохлорида эпирубицина известен из US 4861870. При этом гидрохлорид эпирубицина преципитируют из водного раствора с помощью ацетона и получают в виде аморфного твердого вещества. Данным способом можно получить аморфный гидрохлорид эпирубицина в достаточно чистой форме.

В US 7485707 и WO 2010/039159 описано, что определенные кристаллические формы гидрохлорида эпирубицина, которые характеризуются различными образцами рентгеновской дифракции, по сравнению с известными модификациями гидрохлорида эпирубицина показывают улучшенную термическую стабильность. Данные кристаллические модификации можно получить при осаждении гидрохлорида эпирубицина из раствора или геля добавлением гидрофильного органического растворителя. Однако при воспроизведении описанных в этих патентных документах способов установлено, что кристаллический гидрохлорид эпирубицина с описанными образцами рентгеновской дифракции нельзя получить при указанных условиях.

Далее, из уровня техники известна проблема, заключающаяся в том, что при получении или, соответственно, при кристаллизации гидрохлорида эпирубицина происходит нежелательное образование димеров и продуктов разложения, таких как доксорубицинон.

Поэтому существует потребность в термически стабильной модификации кристаллического гидрохлорида эпирубицина и в простом и надежном способе получения такой термически стабильной модификации кристаллического гидрохлорида эпирубицина с высокой чистотой.

Поэтому в основе данного изобретения лежит задача предоставить термически стабильную модификацию кристаллического гидрохлорида эпирубицина.

Далее, в основе данного изобретения лежит задача предоставить простой и надежный способ получения такой термически стабильной модификации кристаллического гидрохлорида эпирубицина с высокой чистотой.

Данные задачи решают с помощью объектов независимых пунктов формулы изобретения.

Поэтому данное изобретение предоставляет способ получения кристаллического гидрохлорида эпирубицина, включающий следующие стадии:

(a) получение гидрохлорида эпирубицина,

(b) получение смеси, которая содержит полученный гидрохлорид эпирубицина и по меньшей мере один спирт, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола и

(c) кристаллизация гидрохлорида эпирубицина из данной смеси.

Далее, данное изобретение предоставляет кристаллический гидрохлорид эпирубицина, который можно получить данным способом.

Согласно данному изобретению получают кристаллический гидрохлорид эпирубицина.

Данный кристаллический гидрохлорид эпирубицина предпочтительно имеет один пик на диаграмме, полученной способом дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC), с максимальной интенсивностью в области температур 195-205°C, более предпочтительно с максимальной интенсивностью в области температур 198-202°C и, в частности, с максимальной интенсивностью при температуре 200°C. В случае данного пика речь идет предпочтительно об экзотермическом пике.

Согласно следующему предпочтительному варианту осуществления кристаллический гидрохлорид эпирубицина по изобретению имеет другой пик на диаграмме, полученной способом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) с максимальной интенсивностью в области температур 240-260°C и, в частности, с максимальной интенсивностью в области температур 245-255°C. В случае данного дополнительного пика речь идет предпочтительно об эндотермическом пике.

Диаграмму, полученную способом дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC), в рамках данного изобретения, например, получают нагреванием образца кристаллического гидрохлорида эпирубицина (например, в количестве 1-8 мг гидрохлорида эпирубицина) с 30 до 350°C со скоростью нагрева 10-20 K/мин, предпочтительно 10 K/мин, в DSC-калорметре.

Типичная DSC-диаграмма кристаллического гидрохлорида эпирубицина по изобретению представлена на фиг.1.

Кристаллический гидрохлорид эпирубицина по изобретению предпочтительно отличается по меньшей мере пиками на диаграмме, полученной способом порошковой рентгеновской дифракции со средними углами дифракции (2θ) в следующих областях: 5,04-5,14, 9,00-9,20, 13,50-13,80, 22,00-22,20, 22,40-22,50, 22,51-22,60, 23,90-24,10 и 25,70-25,90.

Согласно предпочтительному варианту осуществления кристаллический гидрохлорид эпирубицина имеет по меньшей мере пики со средними значениями угла дифракции (2θ) на диаграмме, полученной способом порошковой рентгеновской дифракции: 5,09, 9,10, 13,63, 22,10, 22,46, 22,52, 24,00 и 25,77.

Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления кристаллический гидрохлорид эпирубицина отличается результатами исследования способом порошковой рентгеновской дифракции с относительной интенсивностью P(%) со средними значениями угла дифракции (2θ) согласно следующей таблице:

Угол дифракции 2θ Относительная интенсивность Р(%) Предпочтительная относительная интенсивность Р(%)
5,09 100-80 100
9,10 80-60 71
13,63 100-80 98
22,10 55-45 50
22,46 95-75 85
22,52 100-80 100
24,00 100-80 100
25,77 65-50 56

В следующем предпочтительном варианте осуществления этот кристаллический гидрохлорид эпирубицина предпочтительно отличается по меньшей мере пиками со следующими средними значениями угла дифракции (2θ) на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции: 5,09, 9,10, 9,47, 11,51, 12,01, 12,34, 13,62, 14,59, 16,11, 16,37, 16,50, 18,02, 19,11, 19,36, 20,82, 21,02, 21,37, 22,10, 22,46, 22,52, 23,29, 24,00, 25,77, 27,67 и 29,69.

В следующем особенно предпочтительном варианте осуществления кристаллический гидрохлорид эпирубицина отличается результатами порошковой рентгеновской дифракции с относительной интенсивностью P(%) со средними значениями угла дифракции (2θ) согласно следующей таблице, при этом указана только относительная интенсивность P≥10%:

Угол дифракции 2θ Относительная интенсивность Р(%) Предпочтительная относительная интенсивность Р(%)
5,09 100-80 100
9,10 80-60 71
9,47 15-10 13
11,51 25-18 22
12,02 22-14 18
12,34 30-20 26
13,63 100-80 98
14,59 60-40 49
16,11 40-30 34
16,50 45-33 37
18,02 30-20 24
19,11 25-15 21
19,36 35-25 29
20,82 25-15 20
21,02 33-20 27
21,37 40-50 46
22,10 55-45 50
22,46 95-75 85
22,52 100-80 100
24,00 100-80 100
25,77 65-50 56
27,67 55-40 47
29,69 25-40 32

Согласно данному изобретению предпочтительно под понятием «пик» понимают сигнал этого пика с максимальной интенсивностью.

Типичная диаграмма порошковой рентгеновской дифракции полученного согласно данному изобретению кристаллического гидрохлорида эпирубицина представлена на фиг.2.

Указанные выше значения относятся к измерениям рентгеновской дифракции, которые получали с помощью порошкового рентгеновского дифрактомера фирмы Stoe (Дармштадт) с помощью IPPSD-детектора (image plate position - sensitive detector) с применением Cu-Kα-излучения (λ=1,5406 Å) (Ge-монохроматор). Диапазон измерений 2θ от 3 до 79. Измерительный прибор калибровали относительно Si 5N=99,999%. Точность полученных значений составляла 1,0%.

Для получения кристаллического гидрохлорида эпирубицина, на стадии (a) сначала получают гидрохлорид эпирубицина.

Данный гидрохлорид эпирубицина можно получать известными способами, например, ферментацией или химическим синтезом.

Гидрохлорид эпирубицина можно получать в виде твердого вещества, в суспензии или в растворе. Предпочтительно гидрохлорид эпирубицина получают в твердой форме или в растворе.

Если гидрохлорид эпирубицина получают в виде твердого вещества, то он может находиться в виде аморфного гидрохлорида эпирубицина или в виде кристаллического гидрохлорида эпирубицина.

Если гидрохлорид эпирубицина получают в растворе, то при этом речь идет предпочтительно о водном растворе гидрохлорида эпирубицина. В особенно предпочтительном варианте осуществления данный водный раствор представляет собой концентрированный водный раствор гидрохлорида эпирубицина. Под водным раствором гидрохлорида эпирубицина согласно данному изобретению понимают раствор, который содержит гидрохлорид эпирубицина и воду. Содержание воды в данном растворе находится предпочтительно в области 30-70 объемных процентов, и более предпочтительно в области 40-60 объемных процентов, по отношению к общему объему содержащего гидрохлорид эпирубицина водного раствора. Однако наряду с гидрохлоридом эпирубицина и водой водный раствор необязательно может содержать дополнительные компоненты, в частности по меньшей мере один дополнительный растворитель. В случае данного по меньшей мере одного дополнительного растворителя речь может идти, например, о спирте. В качестве спирта при этом предпочтительны этанол, 1-пропанол, 2-пропанол или их смеси. Содержание по меньшей мере одного спирта находится предпочтительно в области 30-70 объемных процентов, и более предпочтительно в области 40-60 объемных процентов, по отношению ко всему объему содержащего гидрохлорид эпирубицина водного раствора. Содержание гидрохлорида эпирубицина в данном водном растворе составляет предпочтительно 100-400 г/л, и более предпочтительно 150-350 г/л, по отношению ко всему объему содержащего гидрохлорид эпирубицина водного раствора. Согласно предпочтительному варианту осуществления значение pH содержащего гидрохлорид эпирубицина водного раствора находится в области 3,5-4,5.

Полученный на стадии (a) гидрохлорид эпирубицина применяют на стадии (b) для получения смеси.

Для этого подготовленный гидрохлорид эпирубицина, который находится предпочтительно в виде твердого вещества или раствора, смешивают с по меньшей мере одним спиртом, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола.

Соответственно, образуется смесь, которая содержит по меньшей мере гидрохлорид эпирубицина и по меньшей мере один спирт, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола. Особенно предпочтительным для кристаллизации оказалось получать смесь, которая наряду с гидрохлоридом эпирубицина содержит по меньшей мере 1-бутанол.

Неожиданно оказалось, что присутствие спирта, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, в частности 1-бутанола, способствует предотвращению образования геля гидрохлорида эпирубицина, типичного в обычных условиях, которое мешает кристаллизации гидрохлорида эпирубицина. В соответствии с этим только благодаря присутствию по меньшей мере одного спирта, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, возможен рост кристаллов гидрохлорида эпирубицина.

В предпочтительном варианте осуществления содержание по меньшей мере одного спирта, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, находится в области 5-100 объемных процентов, более предпочтительно в области 5-50 объемных процентов, еще более предпочтительно в области 5-30 объемных процентов, особенно предпочтительно в области 6-20 объемных процентов и наиболее предпочтительно в области 7-15 объемных процентов, по отношению ко всему объему смеси на стадии (b). При концентрации менее 5 объемных процентов по меньшей мере одного спирта, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, по отношению ко всему объему смеси, оказалось, что способность к кристаллизации гидрохлорида эпирубицина значительно снижается.

В следующем предпочтительном варианте осуществления смесь на стадии (b) наряду с гидрохлоридом эпирубицина и по меньшей мере одним спиртом, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, содержит по меньшей мере один дополнительный спирт.

Данный дополнительный спирт предпочтительно выбирают из группы, которая состоит из этанола, 1-пропанола и 2-пропанола. В особенно предпочтительном варианте осуществления в случае дополнительного спирта речь идет о 2-пропаноле.

Предпочтительно содержание по меньшей мере одного дополнительного спирта, который выбирают из группы, которая состоит из этанола, 1-пропанола и 2-пропанола, находится в области 5-95 объемных процентов, более предпочтительно в области 10-94 объемных процентов, еще более предпочтительно в области 50-93 объемных процентов, особенно предпочтительно в области 75-92 объемных процентов и наиболее предпочтительно в области 80-90 объемных процентов, по отношению ко всему объему смеси.

Если в смеси содержится дополнительный спирт, который выбирают из группы, которая состоит из этанола, 1-пропанола и 2-пропанола, то предпочтительно, чтобы отношение объема данного дополнительного спирта к объему спирта, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, находилось в области от 3:1 до 20:1, более предпочтительно в области от 5:1 до 15:1 и еще более предпочтительно в области от 7:1 до 10:1.

Полученная на стадии (b) смесь может дополнительно содержать дополнительные компоненты. Предпочтительно дополнительным компонентом может являться вода. Предпочтительно содержание воды составляет менее 7 объемных процентов по отношению ко всему объему смеси. Более высокое содержание воды в смеси может привести к снижению выхода готового продукта. В предпочтительном варианте осуществления содержание воды находится в области 0,5-7 объемных процентов, и более предпочтительно в области 3-5 объемных процентов, по отношению ко всему объему смеси.

Особенно предпочтительно, если на стадии (b) получают смесь, которая наряду с гидрохлоридом эпирубицина содержит 80-90 объемных процентов 2-пропанола, 5-15 объемных процентов 1-бутанола и 2-6 объемных процентов воды, по отношению ко всему объему смеси.

Далее согласно данному изобретению предпочтительно, чтобы содержание гидрохлорида эпирубицина находилось в области 5-100 г/л, предпочтительно в области 6-100 г/л, более предпочтительно в области 10-50 г/л и еще более предпочтительно в области 25-35 г/л, по отношению ко всему объему смеси на стадии (b). Концентрация гидрохлорид эпирубицина в данной области приводит к неожиданно высокому выходу кристаллического гидрохлорида эпирубицина, который в данном случае, например, может составлять около 95 массовых процентов.

Полученная на стадии (b) смесь может представлять собой раствор или суспензию. Раствор гидрохлорида эпирубицина обычно получается, если перед добавлением по меньшей мере одного спирта имеется раствор гидрохлорида эпирубицина, например, водный раствор гидрохлорида эпирубицина. Напротив, смесь на стадии (b) обычно находится в виде суспензии, если перед добавлением по меньшей мере одного спирта гидрохлорид эпирубицина находился в виде твердого вещества.

Особенно предпочтительным для кристаллизации оказалось, если значение pH смеси на стадии (b) находится в области 2,5-4,5. Оптимальная кристаллизации получается при этом, когда значение pH смеси, полученной на стадии (b), находится в области 3,0-4,5, более предпочтительно в области 3,5-4,5 и в частности в области 3,9-4,1. Если смесь получают добавлением по меньшей мере одного спирта к гидрохлориду эпирубицина в виде твердого вещества, то смесь обычно имеет значение pH в данной области. Если получение смеси происходит добавлением по меньшей мере одного спирта к содержащему гидрохлорид эпирубицина раствору, то смесь может иметь более высокое значение pH. В данном случае значение pH можно устанавливать в предпочтительную область, например, добавлением соляной кислоты.

На стадии (c) происходит кристаллизация гидрохлорида эпирубицина.

Для этого полученную на стадии (b) смесь, например, оставляют выстаиваться, пока не образуется кристаллический гидрохлорид эпирубицина. В случае необходимости при этом можно смесь перемешивать.

Также для ускорения кристаллизации смесь можно нагревать.

В предпочтительном варианте осуществления смесь нагревают до температуры в области 40-80°C, более предпочтительно в области 50-75°C и еще более предпочтительно в области 60-70°C. При температуре ниже 40°C кристаллизация гидрохлорида эпирубицина из смеси происходит еще медленно, в то время как при температуре выше 80°C содержащийся в смеси гидрохлорид эпирубицина медленно разлагается. Нагревание смеси предпочтительно происходит при перемешивании.

В следующем предпочтительном варианте осуществления смесь при температуре в указанной выше области выдерживают в течение по меньшей мере двух часов, например в течение 2-8 часов, 4-8 часов или 4-6 часов. При этом также при необходимости смесь можно перемешивать.

В конце нагретую смесь охлаждают. Охлаждение, например, можно проводить до температуры в области 20-30°C, в частности до температуры 25°C.

Было обнаружено, что кристаллический гидрохлорид эпирубицина термодинамически стабильнее, чем аморфный гидрохлорид эпирубицина. При кристаллизации гидрохлорида эпирубицина из раствора обычно получают непосредственно кристаллический гидрохлорид эпирубицина. Если кристаллизация гидрохлорида эпирубицина происходит из суспензии, которая содержит аморфный гидрохлорид эпирубицина, то обычно сначала находящийся в виде твердого вещества в суспензии аморфный гидрохлорид эпирубицина постепенно преобразуется в термодинамически стабильный кристаллический гидрохлорид эпирубицина.

После кристаллизации полученные кристаллы отделяют от остальной смеси. При этом отделение предпочтительно производят фильтрацией или отгонкой. В случае необходимости или по желанию затем кристаллы можно промыть. Промывать можно, например, кетоном, таким как, например, ацетон.

После необязательной промывки кристаллы снова отделяют от промывочного раствора. В этом случае отделение также производят фильтрацией или отгонкой.

Отделенное твердое вещество затем сушат. Сушку предпочтительно производят до постоянного веса и также предпочтительно в вакууме.

Далее изобретение описано с помощью примеров, которые, однако, не ограничивают область защиты.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

9,0 г аморфного гидрохлорида эпирубицина суспендировали в смеси из 12 мл воды, 258 мл 2-пропанола и 30 мл 1-бутанола. Данную суспензию при перемешивании нагревали до 65°C и при данной температуре выдерживали четыре часа. При этом находящееся в суспензии твердое вещество не растворялось полностью, а постепенно преобразовывалось из аморфной модификации в кристаллическую модификацию. Суспензию постепенно охлаждали до температуры 22°C. После удаления находящегося в суспензии растворителя фильтрацией, кристаллы промывали ацетоном, и после удаления ацетона 24 часа сушили в вакууме.

Затем проверяли чистоту полученного гидрохлорида эпирубицина. Присутствие димеров или продуктов разложения не было установлено. Выход продукта составил 95%.

Полученный кристаллический гидрохлорид эпирубицина подвергали испытанию на термическую стабильность. Для этого полученные кристаллы при температуре 40°C выдерживали в течение недели, двух недель или трех недель. В течение данных промежутков времени не было обнаружено разложения кристаллического гидрохлорида эпирубицина. Напротив, кристаллы остались в неизмененном виде.

Пример 2

10,0 г аморфного гидрохлорида эпирубицина растворяли в смеси из 13 мл воды и 13 мл 2-пропанола для того, чтобы получить содержащий гидрохлорид эпирубицина раствор. Данный раствор затем смешивали с 33 мл 1-бутанола и 274 мл 2-пропанола. Полученную смесь нагревали до 65°C и при данной температуре выдерживали четыре часа, при этом образовывались кристаллы гидрохлорида эпирубицина. После этого полученную суспензию постепенно охлаждали до температуры 22°C. Содержащийся в суспензии растворитель удаляли фильтрацией, и находящиеся в виде остатка на фильтре образовавшиеся кристаллы промывали ацетоном. После удаления ацетона кристаллы 24 часа сушили в вакууме.

Затем проверяли чистоту полученного гидрохлорида эпирубицина. Присутствие димеров или продуктов разложения не установлено. Выход продукта составил 95%.

Полученный кристаллический гидрохлорид эпирубицина подвергали испытанию на термическую стабильность. Для этого полученные кристаллы при температуре 40°C выдерживали в течение недели, двух недель или трех недель. В течение данных промежутков времени не было обнаружено разложения кристаллического гидрохлорида эпирубицина. Напротив, кристаллы остались в неизмененном виде.

Сравнительный пример 1

Получали раствор гидрохлорида эпирубицина (10,0 г) в воде (pH 3,5), который подвергали сушке в вакууме при температуре 40°C до достижения подобного гелю состояния. Таким образом полученный раствор смешивали с 300 мл ацетона для того, чтобы из данного раствора преципитировать гидрохлорид эпирубицина. Полученный преципитат извлекали из раствора фильтрацией и промывали 50 мл ацетона.

Затем проверяли чистоту полученного гидрохлорида эпирубицина. Выход продукта составил почти 95%. Установили присутствие димеров.

Полученный гидрохлорид эпирубицина повергали испытанию на термическую стабильность. Для этого полученные кристаллы при температуре 40°C выдерживали в течение недели, двух недель или трех недель. В течение данных промежутков времени наблюдалось разложение гидрохлорида эпирубицина примерно на два процента, усиливающееся с увеличением продолжительности хранения, обусловленное повышенной температурой.

Сравнительный пример 2

Следовали примеру 1 US 7485707 и сначала получали раствор гидрохлорида эпирубицина (10,0 г) в воде (pH 3,5), который подвергали сушке в вакууме при температуре 40°C до достижения подобного гелю состояния. Таким образом полученный раствор смешивали с в 12 раз большим объемом 1-пропанола и три часа перемешивали при температуре 60°C. Кристаллического гидрохлорида эпирубицина по изобретению не получалось.

1. Способ получения кристаллического гидрохлорида эпирубицина, включающий стадии:
(a) получение гидрохлорида эпирубицина,
(b) получение смеси, которая содержит полученный гидрохлорид эпирубицина и по меньшей мере один спирт, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, и
(c) кристаллизация гидрохлорида эпирубицина из данной смеси, причем смесь на стадии (b) дополнительно содержит воду,
на стадии (b) доля эпирубицина гидрохлорида находится в диапазоне от 10 до 50 г/л по отношению к объему смеси и
смесь выдерживают при температуре в диапазоне от 50 до 75°С в течение по меньшей мере двух часов.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (а) получают раствор гидрохлорида эпирубицина.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что получают водный раствор гидрохлорида эпирубицина.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что содержание гидрохлорида эпирубицина составляет 100-400 г/л, и предпочтительно 150-350 г/л, по отношению ко всему объему содержащего гидрохлорид эпирубицина водного раствора.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (а) получают гидрохлорид эпирубицина в кристаллической или аморфной форме.

6. Способ по одному из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что содержание по меньшей мере одного спирта, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, находится в области 5-100 объемных процентов, предпочтительно в области 5-50 объемных процентов и более предпочтительно в области 7-15 объемных процентов, по отношению ко всему объему смеси на стадии (b).

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь на стадии (b) содержит по меньшей мере один дополнительный спирт, который выбирают из группы, которая состоит из этанола, 1-пропанола и 2-пропанола.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что содержание по меньшей мере одного дополнительного спирта, который выбирают из группы, которая состоит из этанола, 1-пропанола и 2-пропанола, находится в области 5-95 объемных процентов по отношению ко всему объему смеси.

9. Способ по п. 7 или 8, отличающийся тем, что отношение объема дополнительного спирта, который выбирают из группы, которая состоит из этанола, 1-пропанола и 2-пропанола, к объему спирта, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, находится в области от 3:1 к 20:1, более предпочтительно в области от 5:1 до 15:1 и еще более предпочтительно в области от 7:1 до 10:1.

10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что содержание воды в смеси находится в области 0,5-7 объемных процентов, и предпочтительно в области 3-5 объемных процентов, по отношению ко всему объему смеси.

11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (b) содержание гидрохлорида эпирубицина находится в области 25-35 г/л, по отношению к объему смеси.

12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что значение рН смеси на стадии (b) находится в области 2,5-4,5, предпочтительно в области 3,0-4,5, более предпочтительно в области 3,5-4,5 и еще более предпочтительно в области 3,9-4,1.

13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь выдерживают при температуре в области 50-75°С, предпочтительно в области 60-70°С, в течение 2-8 часов, предпочтительно в течение 4-6 часов.

14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полученные кристаллы отделяют от остальной смеси.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, способу ее получения и применению для получения антрациклинов. Предложена более стабильная и растворимая кристаллическая форма гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, порошковая рентгенограмма которой содержит следующие характеристические пики угла 2θ: 5,13, 7,64, 12,18, 16,77, 19,86, 21,82, 22,58, 23,03.

Настоящее изобретение относится к способу синтеза соли 4-деметоксидаунорубицина, имеющей химическую структуру формулы (I): , где An- представляет собой анион, которая может быть использована при лечении острого миелоидного лейкоза.

Изобретение относится к тетрациклическим антибиотическим производным антрахинона с противораковой активностью. .

Изобретение относится к производным антрациклинов общей структурной формулы, приведенной ниже, где R1 , R2 и R3 представляют собой Н или ОН; R4 означает Н, ОН, С1-С5алкил, или O-(С1-С5)алкил; R5 соответствует О или NH; и R6 выбран из группы, включающей Н, ОН и остаток сахара, представляющий собой Изобретение относится также к способу получения данных производных, включающему взаимодействие 13-кетоантрациклина или его кислой соли с бензенидсульфонилгидразидом в спиртовом растворителе при температуре приблизительно от 35 до 50°С в течение приблизительно 10-24 часов.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 4-R-замещенных антрациклинов формулы (I) и их соответствующих солей из 4-деметилдаунорубицина. .

Изобретение относится к новому равномерномеченному тритием физиологически активному соединению - [3 H]-14-гидроксидауномицину адриамицинона формулы I: 1 ил. .

Изобретение относится к способу получения антибиотика карминомицина или его гидрохлорида. .
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении рака прямой кишки. Химиотерапию 5-фторурацилом проводят за 4-6 часов перед сеансами гамма-терапии укрупненными фракцияи по 4 Гр по схеме динамического фракционирования дозы в течение первых 3 дней.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу. Также изобретение относится к лекарственному средству, ингибитору ALK и фармацевтической композиции на основе указанного соединения.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к влиянию мутаций гена KRAS на восприимчивость к химиотерапии, и может быть использовано в предсказании терапевтического эффекта химиотерапии.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к комбинированной терапии афукозилированным антителом против CD20 и ингибитором mTOR для лечения рака. Заявлено применение афукозилированного гуманизированного антитела против CD20 В-Ly1 для изготовления лекарственного средства для лечения В-клеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с ингибитором mTOR, таким как темсиролимус или эверолимус.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для получения фармацевтической композиции для лечения раковых заболеваний. Для этого проводят идентификацию олигопептидной последовательности матриксной металлопротеиназы, экспрессирующейся при раковом заболевании, синтез олигопептидной последовательности этой металлопротеиназы и получение фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество олигопептидной последовательности матриксной металлопротеиназы.

Группа изобретений относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к лекарственному средству, предупреждающему предрак и рак простаты, представляющему собой смесь полипренолов формулы (1) где n=8-20; к фармацевтической композиции, содержащей указанные полипренолы формулы (1) в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемые носители; к применению полипренолов формулы (1) для предупреждения предрака простаты и для химиопрофилактики рака простаты; а также к способу химиопрофилактики рака простаты.

Группа изобретений относится к области биотехнологии. Предложен мутантный полипептид, содержащий или представляющий собой фрагмент аденилатциклазы, соответствующей SEQ ID NO:1, 7, 8 или 9.

Настоящее изобретение относится к новому конденсированному пиримидиновому производному формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения могут найти применение для получения лекарственного средства для профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, опосредованных по меньшей мере одной киназой, выбранной из группы, состоящей из тирозинкиназы Брутона (BTK), Janus киназы 3 (JAK3), индуцируемой интерлейкином-2 Т-клеточной киназы (ITK), киназы покоящихся лимфоцитов (RLK) и тирозинкиназы костного мозга (ВМХ).

Группа изобретений касается профилактики и/или лечения боли, связанной с раком костей. Предложено применение сигма-лиганда, представляющего собой 4-{2-[5-Метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолин, его соль или стереоизомер для профилактики и/или лечения боли, связанной с раком костей; применение того же соединения для получения лекарственного средства того же назначения, способ лечения боли, связанной с раком костей и применение комбинации 4-{2-[5-Метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина, или его соли или стереоизомера и опиоидного или опиатного соединения для профилактики и/или лечения боли, связанной с раком костей.

Изобретение относится к препарату, содержащему оплодотворенное яйцо, способу его приготовления и применения. Препарат из яиц включает смесь желтка и белка, экстрагированных из оплодотворенного яйца, инкубированного в течение периода времени от 18 до 36 часов.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для лечения цервикальных неоплазий II-III степени, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией.
Наверх