Применение 1h-пиразоло[4,3-b]пиридинов в качестве ингибиторов pde1

Группа изобретений относится к области фармацевтики и включает производные 1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, применение и фармацевтическую композицию на их основе. Для соединений формулы (I) L выбран из группы, состоящей из NH, CH₂, S и O; R1 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного C₁-C₅алкила и C₁-C₅фторалкила; R2 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного C₁-C₈алкила, насыщенного моноциклического C₃-C₈циклоалкила и оксетанила; R3 представляет собой метил или этил, замещенный фенилом, пиридонилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом, все из которых могут быть необязательно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃алкила, C₁-C₃фторалкила и C₁-C₃алкокси; или R3 представляет собой метил или этил, замещенный 5-членным гетероарилом, который выбран из группы, состоящей из оксадиазолила, тиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила, пиразолила, тетразолила, имидазолила, тиадиазолила, тиофенила, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C₁-C₃алкила и C₁-C₃фторалкила; или L представляет собой CH₂, и R3 представляет собой NH, замещенный фенилом, пиридонилом, пиридинилом или триазолилом, все из которых могут быть необязательно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C₁-C₃алкила и C₁-C₃алкокси; R4 представляет собой фенил, пиридинил или пиридонил, все из которых могут быть необязательно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C₁-C₄алкила, C₁-C₄фторалкила, C₁-C₃фторалкокси, циклопропилокси, C₁-C₃алкокси, C₁-C₃дейтериоалкокси и -N-R5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из C₁-C₃алкила; или R4 представляет собой 5-членный гетероарил, который представляет собой пиразолил, тиофенил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из C₁-C₄алкила и -N-R5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из H и C₁-C₃алкила; или R4 представляет собой 4- или 5-членный насыщенный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из оксазолидин-2-она, азетидин-2-она, имидазолидин-2-она, пирролидин-2-она, который во всех случаях может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из оксо и C₁-C₄алкила. Технический результат – соединения формулы (I) в качестве ингибиторов PDE1. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл., 203 пр.

(I)

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

В настоящем изобретении предусмотрены соединения, которые являются ингибиторами фермента PDE1, и их применение в качестве лекарственного препарата, в частности, для лечения нейродегенеративных расстройств и психических расстройств. В настоящем изобретении также предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, и способы лечения расстройств с применением соединений по настоящему изобретению.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

На всем протяжении данной заявки ссылки на различные публикации приводятся во всей полноте. Раскрытия этих публикаций тем самым включены в данную заявку посредством ссылки для более полного описания уровня техники, к которому относится настоящее изобретение.

Вторичные посредники циклические нуклеотиды (cN), как циклический аденозинмонофосфат (сАМР) и циклический гуанозинмонофосфат (cGMP), играют основную роль во внутриклеточном каскаде передачи сигналов, регулируя cN-зависимые протеинкиназы (PKA и PKG), ЕРАС (активируемые сАМР обменные белки), фосфопротеинфосфатазы и/или cN-управляемые катионные каналы. В нейронах это предусматривает активацию сАМР- и cGMP-зависимых киназ и последующее фосфорилирование белков, участвующих в ранней регуляции синаптической передачи, а также в дифференциации и выживании нейронов. Внутриклеточные концентрации сАМР и cGMP строго регулируются скоростью биосинтеза при помощи циклаз и скоростью деградации при помощи фосфодиэстераз (PDE, ЕС 3.1.4.17). PDE представляют собой гидролазы, включающие два металла, которые инактивируют cAMP/cGMP посредством каталитического гидролиза 3'-сложноэфирной связи, образуя неактивный 5'-монофосфат. Поскольку PDE являются единственными средствами деградации циклических нуклеотидов сАМР и cGMP в клетках, PDE играют незаменимую роль в передаче сигналов с участием циклических нуклеотидов. Виды каталитической активности PDE обеспечивают разрушение cN в пределах широкого диапазона концентраций cN во всех клетках, а их разнообразные регуляторные механизмы обеспечивают интеграцию с многочисленными путями передачи сигналов и перекрестную связь с ними. Конкретные PDE нацеливаются в отдельные компартменты в пределах клеток, где они контролируют уровень cN и формируют микросреду для множества сигналосом cN (Sharron Н. Francis, Mitsi A. Blount, and Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690).

Исходя из субстратной специфичности, семейства PDE можно разделить на три группы: 1) сАМР-специфические PDE, которые включают PDE4, PDE7 и PDE8, 2) cGMP-селективные ферменты - PDE5 и PDE9, и 3) двухсубстратные PDE - PDE1, PDE2, PDE3, а также PDE10 и PDE11.

Ранее обозначаемая как кальмодулин-стимулируемая PDE (CaM-PDE), PDE1 является уникальной тем, что она регулируется зависимым от Са²⁺ образом с помощью кальмодулина (СаМ, Са²⁺-связывающий белок массой 16 кДа) в комплексе с четырьмя Са²⁺ (обзор см. в Sharron Н. Francis, Mitsi A. Blount, and Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690). Таким образом, PDE1 представляет вызывающую интерес регуляторную связь между циклическими нуклеотидами и внутриклеточным Са²⁺. Семейство PDE1 кодируется тремя генами: PDE1A (картирован на хромосоме человека 2q32), PDE1B (положение на хромосоме человека, hcl: 12q13) и PDE1C (hcl: 7р14.3). Они имеют альтернативные промоторы и за счет альтернативного сплайсинга образуют множество белков, которые отличаются своими регуляторными свойствами, сродством к субстрату, специфическими активностями, константами активации СаМ, распределением в тканях и молекулярной массой. У человека идентифицировано более 10 изоформ. Их молекулярная масса варьирует от 58 до 86 кДа на мономер. N-концевой регуляторный домен, который содержит два Са²⁺/СаМ-связывающих домена и два сайта фосфорилирования, разграничивает их соответствующие белки и модулирует их биохимические функции. PDE1 представляет собой двух субстратную PDE, при этом подтип PDE1C характеризуется одинаковой активностью в отношении сАМР и cGMP (Km ≈ 1-3 мкМ), в то время как подтипы PDE1A и PDE1B характеризуются предпочтением в отношении cGMP (Km для cGMP ≈ 1-3 мкМ, а для сАМР ≈ 10-30 мкМ).

Большие количества подтипов PDE1 отмечены в головном мозге, и они локализованы, главным образом, в полосатом теле (PDE1B), гиппокампе (PDE1A) и коре больших полушарий (PDE1A), и такая локализация является консервативной для разных видов (Amy Bernard et al. Neuron 2012, 73, 1083-1099). В коре больших полушарий PDE1A присутствует главным образом в глубоких слоях 5 и 6 коры больших полушарий (выходные слои), и ее применяют в качестве специфического маркера для глубоких слоев коры больших полушарий. Ингибиторы PDE1 повышают уровни вторичных посредников cN, что приводит к повышенной возбудимости нейронов.

Таким образом, PDE1 представляет собой терапевтическую мишень для регуляции внутриклеточных путей передачи сигналов, преимущественно в нервной системе, а ингибиторы PDE1 могут повышать уровни вторичных посредников cAMP/cGMP, что приводит к модуляции процессов в нейронах и к экспрессии генов, связанных с нейрональной пластичностью, нейротрофических факторов и нейропротекторных молекул. Такие свойства повышения нейрональной пластичности вместе с модуляцией синаптической передачи делают ингибиторы PDE1 хорошими кандидатами на применение в качестве терапевтических средств для многих неврологических и психических патологических состояний. Оценка ингибиторов PDE1 на животных моделях (обзор см., например, в Blokland et al. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2012), 22(4), 349-354; и Medina, A. E. Frontiers in Neuropharmacology (2011), 5(Feb.), 21) свидетельствовала о потенциале для терапевтического применения ингибиторов PDE1 при неврологических расстройствах, таких как, например, болезни Альцгеймера, Паркинсона и Гентингтона, и при психических расстройствах, таких как, например, синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессия, тревожное состояние, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS), и синдром беспокойных ног. Также были представлены заявки на патент, в которых заявлялось, что ингибиторы PDE1 являются применимыми при заболеваниях, которые могут облегчаться при усилении передачи сигнала с участием прогестерона, таких как половая дисфункция у женщин (например, WO 2008/070095).

Соединения по настоящему изобретению могут обеспечить альтернативу современным находящимся в продаже средствам для лечения нейродегенеративных и/или психических расстройств, средствам, которые не являются эффективными для всех пациентов. Таким образом, сохраняется потребность в альтернативных способах лечения таких заболеваний.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ферменты PDE1 экспрессируются в центральной нервной системе (CNS), что делает это семейство генов перспективным источником новых мишеней для лечения психических и нейродегенеративных расстройств.

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где

L выбран из группы, состоящей из NH, CH₂, S и О;

R1 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного C₁-С₅алкила, С₁-С₅фторалкила и насыщенного моноциклического С₃-С₅циклоалкила;

R2 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного С₁-С₈алкила, насыщенного моноциклического С₃-С₈циклоалкила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила; все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора, гидрокси, циано и метокси;

R3 представляет собой метил, замещенный фенилом, пиридонилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом, все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси; или

R3 представляет собой метил, замещенный 5-членным гетероарилом, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси; или

R3 представляет собой этил, замещенный фенилом, пиридонилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом, все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси; или

R3 представляет собой этил, замещенный 5-членным гетероарилом, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси; или

L представляет собой СН₂, и R3 представляет собой NH, замещенный фенилом, пиридонилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом, все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси; или

L представляет собой CH₂, и R3 представляет собой NH, замещенный 5-членным гетероарилом, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси;

R4 представляет собой фенил, пиридинил или пиридонил, все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C₁-С₄алкила, C₁-С₄фторалкила, C₁-С₄дейтериоалкила, C₁-С₃фторалкокси, циклопропилокси, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃дейтериоалкокси H-N-R5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из Н, C₁-С₃алкила и C₁-С₃дейтериоалкила; или

R4 представляет собой 5-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, C₁-C₄алкила, C₁-C₄фторалкила, C₁-C₄-дейтериоалкила, C₁-С₃фторалкокси, циклопропилокси, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃дейтериоалкокси и -N-R5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из Н, C₁-С₃алкила и C₁-С₃дейтериоалкила; или

R4 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, который во всех случаях может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо, C₁-C₄алкила и C₁-C₄-фторалкила;

и их фармацевтически приемлемым солям.

Ссылка на соединение I включает свободное основание соединения I, фармацевтически приемлемые соли соединения I, такие как соли присоединения кислоты соединения I, рацемические смеси соединения I или соответствующий энантиомер и/или оптический изомер соединения I и полиморфные и аморфные формы соединения I, а также таутомерные формы соединения I. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Как правило, для целей настоящего изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в терапии.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и одно или несколько из фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в лечении нейродегенеративного расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или в лечении психического расстройства, такого как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессия, тревожное состояние, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS), или другого заболевания головного мозга, подобного синдрому беспокойных ног.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нейродегенеративного расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или лечения психического расстройства, такого как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессия, тревожное состояние, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS), или другого заболевания головного мозга, подобного синдрому беспокойных ног, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) пациенту, нуждающемуся в этом.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения нейродегенеративного расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или для лечения психического расстройства, такого как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессия, тревожное состояние, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS), или другого заболевания головного мозга, подобного синдрому беспокойных ног.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Ферменты PDE1

Семейство изозимов PDE1 включает многочисленные изоформы PDE1, образованные как варианты сплайсинга. Оно включает три подтипа, PDE1A, PDE1B и PDE1C, которые дополнительно подразделяются на различные изоформы. В контексте настоящего изобретения PDE1 и ферменты PDE1 являются синонимами и относятся к ферментам PDE1A, PDE1B и PDE1C, а также к их изоформам, если не указано иное. Ингибиторы PDE1

В контексте настоящего изобретения соединение считается ингибитором PDE1, если количество, требуемое для достижения уровня IC₅₀ в отношении какой-либо из трех изоформ PDE1, составляет 10 микромоль/литр или меньше, предпочтительно менее 9 микромоль/литр, например, 8 микромоль/литр или меньше, например, 7 микромоль/литр или меньше, например, 6 микромоль/литр или меньше, например, 5 микромоль/литр или меньше, например, 4 микромоль/литр или меньше, например, 3 микромоль/литр или меньше, более предпочтительно 2 микромоль/литр или меньше, например, 1 микромоль/литр или меньше, в частности, 500 нМ или меньше.

В целом, соединения по настоящему изобретению проявляют селективность в отношении изоформы PDE1B, что означает, что указанные соединения являются более сильными в качестве ингибиторов PDE1B, чем в качестве ингибиторов PDE1A и/или PDE1C. В предпочтительных вариантах осуществления указанные соединения являются по меньшей мере в два раза сильнее, в пять раз сильнее или в десять раз сильнее в качестве ингибиторов PDE1B, чем в качестве ингибиторов PDE1A и/или PDE1C. В более предпочтительных вариантах осуществления указанные соединения являются по меньшей мере в пятнадцать раз сильнее или в двадцать раз сильнее в качестве ингибиторов PDE1B, чем в качестве ингибиторов PDE1A и/или PDE1C.

В предпочтительных вариантах осуществления количество ингибитора PDE1, требуемое для достижения уровня IC₅₀ в отношении PDE1B, составляет 400 нМ или меньше, например, 300 нМ или меньше, 200 нМ или меньше, 100 нМ или меньше, или даже 80 нМ или меньше, например, 50 нМ или меньше, например, 25 нМ или меньше. Селективность в отношении изоформы PDE1B может предотвратить потенциально нежелательные эффекты, ассоциированные с ингибированием PDE1A и/или PDE1C. Например, потенциально нежелательные периферические эффекты.

Заместители

В данном контексте "необязательно замещенный" означает, что указанная частица может быть замещена или может не быть замещена, и если она замещена, то содержит один, два или три заместителя. Подразумевается, что, если заместители не указаны для "необязательно замещенного" фрагмента, то положение занято атомом водорода.

Используемые в контексте настоящего изобретения термины "галогено" и "галоген" используются взаимозаменяемо и означают фтор, хлор, бром или йод.

Приведенный диапазон может взаимозаменяемо обозначаться с помощью "-" (тире) или словами "от до", например, термин "C₁-С₃алкил" эквивалентен термину "алкил от C₁ до С₃".

Термины "C₁-С₃алкил", "C₁-C₄алкил", "C₁-C₅алкил", "C₁-С₆алкил", "C₁-C₇алкил" и "C₁-С₈алкил" означают линейный (т.е. неразветвленный) или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от одного до восьми атомов углерода включительно. Примеры таких групп включают без ограничения метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, н-гексил, н-гептил и н-октил.

Термин "C₁-С₃фторалкил" означает C₁-С₃алкил, замещенный одним или несколькими атомами фтора.

Термины "C₁-C₄дейтериоалкил" и "C₁-С₃дейтериоалкил" означают C₁-C₄алкил и C₁-С₃алкил, где один или несколько атомов водорода определены как дейтерий. Примеры "C₁-С₃дейтериоалкила" включают без ограничения тридейтериометил, 1,1-дидейтериоэтил, 2,2,2-тридейтериоэтил и 1,1,2,2,2-пентадейтериоэтил.

Термин "насыщенный моноциклический С₃-С₈циклоалкил" означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Термин "5-членный гетероарил" означает 5-членной ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов углерода и один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы. Примеры включают без ограничения тиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, пиразолил, тетразолил, имидазолил, оксадиазолил, и тиадиазолил, и тиофенил.

Термин "C₁-С₃алкокси" означает фрагмент формулы -OR', где R' означает C₁-С₃алкил, определенный выше.

Термин "C₁-С₃фторалкокси" означает фрагмент формулы -OR', где R' означает C₁-С₃фторалкил, определенный выше.

Термин "C₁-С₃дейтериоалкокси" означает C₁-С₃алкокси, где один или несколько атомов водорода определены как дейтерий. Примеры включают без ограничения тридейтериометокси, 1,1-дидейтериоэтокси, 2,2,2-тридейтериоэтокси и 1,1,2,2,2-пентадейтериоэтокси.

Термины "4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл" относятся к насыщенному моноциклическому кольцу, содержащему от 1 до 3, 4 или 5 атомов углерода и один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы. Примеры включают без ограничения оксазолидин-2-он, азетидин-2-он, имидазолидин-2-он, пирролидин-2-он, имидазолидин-2,4-дион, оксазолидин-2,4-дион или пиперидин-гон.

Изомерная и таутомерная формы

Если соединения по настоящему изобретению содержат один или несколько хиральных центров, ссылка на любое из соединений будет, если не указано иное, охватывать энантиомерно или диастереомерно чистое соединение, а также смеси энантиомеров или диастереомеров в любом соотношении. Например, соединение, представляющее собой пример 15, получают в виде рацемата, и оно охватывает как (R)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-метил-N-(1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, так и (S)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-метил-N-(1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, а также смеси данных двух энантиомеров в любом соотношении, в том числе рацемическую смесь. R-энантиомер соединения, представляющего собой пример 15, был обозначен как "15а", при этом S-энантиомер был обозначен как "15b".

Если соединение в соответствии с настоящим изобретением обозначено окончанием "энантиомер 1" или "энантиомер 2", подразумевается, что указанный энантиомер может представлять собой либо S-энантиомер, либо R-энантиомер. Т.е. "энантиомер 1" может представлять собой либо S-энантиомер, либо R-энантиомер, и "энантиомер 2" может представлять собой либо S-энантиомер, либо R-энантиомер. Если как энантиомер 1, так и энантиомер 2 были приведены в качестве примера для соединения, следовательно, один представляет собой S-энантиомер, и второй представляет собой R-энантиомер. Например, соединение, представляющее собой пример 123, представляет собой 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 1; и соединение, представляющее собой пример 124, представляет собой 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2. Следовательно, если, например, можно определить, что соединение, представляющее собой пример 123, представляет собой R-энантиомер, то соединение, представляющее собой пример 124, будет представлять собой S-энантиомер, и наоборот.

Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением были приведены в качестве примера только в одной энантиомерной форме, как, например, соединение, представляющее собой пример 125: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(5-метокси-3-пиридил)метил]-3-метил-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2, который был получен из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2. В таком случае следует, что соответствующий энантиомер ("энантиомер 1") может быть получен подобным способом из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 1. Таким образом, соответствующий энантиомер ("энантиомер 1") представляет собой также соединение в соответствии с настоящим изобретением, которое может быть заявлено отдельно. Пример 125, таким образом, охватывает обе энантиомерные формы, каждая из которых может быть заявлена отдельно, хотя только "энантиомер 2" был получен и тестирован в анализе PDE1. R-энантиомер соединения, представляющего собой пример 125, был обозначен как "125а", при этом S-энантиомер был обозначен как "125b". Тот же принцип применяется для других приведенных в качестве примера соединений, для которых был получен только один энантиомер.

Абсолютную стереохимию соединения по настоящему изобретению можно определить с помощью рентгеновской кристаллографии или колебательного кругового дихроизма.

Кроме того, некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением могут существовать в разных таутомерных формах, и предполагается, что любые таутомерные формы, которые могут образовывать данные соединения, охватываются объемом настоящего изобретения. Дейтерированные соединения

Настоящее изобретение также предусматривает дейтерированные соединения. Термин "дейтерированное соединение" означает соединение, содержащее один или несколько атомов, которые определены как дейтерий.

Признано, что элементы присутствуют с природным относительным содержанием изотопов в большинстве синтетических соединений и приводят к неотъемлемому включению дейтерия. Природное относительное содержание изотопов водорода, таких как дейтерий, составляет приблизительно 0,015%. Таким образом, при использовании в данном документе обозначение атома как дейтерия в положении означает, что относительное содержание дейтерия является в значительной степени больше, чем природное значительное содержание дейтерия. Подразумевается, что любой атом, не обозначенный как конкретный изотоп, представляет собой любой устойчивый изотоп этого атома, что будет очевидно обычному специалисту в данной области техники. Любой атом, не обозначенный как дейтерий, присутствует в количестве, приблизительно соответствующем своему природному относительному содержанию.

В некоторых вариантах осуществления обозначение положения как "D" в соединении характеризуется минимальным включением дейтерия, составляющим более 50% в этом положении. В некоторых вариантах осуществления обозначение положения как "D" в соединении характеризуется минимальным включением дейтерия, составляющим более 60%, например, более 65%, например, более 70%, например, более 75%, например, более 80% в этом положении. В предпочтительном варианте осуществления обозначение положения как "D" в соединении характеризуется минимальным включением дейтерия, составляющим более 85%, например, более 90% в этом положении. В более предпочтительном варианте осуществления обозначение положения как "D" в соединении характеризуется минимальным включением дейтерия, составляющим более 95%, например, более 97%, например, более 99% в этом положении.

Дейтерированные соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения, где один или несколько атомов заместителя в положении R4 обозначены как дейтерий.

Фармацевтически приемлемые соли

Соединения по настоящему изобретению, как правило, применяют в виде свободного вещества или в виде их фармацевтически приемлемой соли. Если соединение формулы (I) содержит свободное основание, то такие соли получают общепринятым путем при обработке раствора или суспензии свободного основания формулы (I) с помощью молярного эквивалента фармацевтически приемлемой кислоты. Ниже описаны типичные примеры подходящих органических и неорганических кислот.

Фармацевтически приемлемые соли в настоящем контексте предназначены для обозначения нетоксичных, то есть физиологически приемлемых солей. Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли, образованные органическими и/или неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотистая кислота, серная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глутаминовая кислота, пироглутаминовая кислота, салициловая кислота, салициловая кислота, сахарин и сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота и бензолсульфоновая кислота. Некоторые из перечисленных выше кислот представляют собой двух- или трехосновные кислоты, то есть кислоты, содержащие два или три кислотных атома водорода, такие как фосфорная кислота, серная кислота, фумаровая кислота и малеиновая кислота.

Дополнительные примеры пригодных кислот и оснований для образования фармацевтически приемлемых солей можно найти, например, в Stahl and Wermuth (Eds) "Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use", Wiley-VCH, 2008.

Терапевтически эффективное количество

В данном контексте термин "терапевтически эффективное количество" соединения означает количество, достаточное для излечения, облегчения или частичной остановки клинических проявлений данного заболевания и его осложнений при терапевтическом вмешательстве, предусматривающем введение указанного соединения. Количество, достаточное для осуществления этого, определяется как "терапевтически эффективное количество". Эффективные количества для каждой цели будут зависеть от тяжести заболевания или повреждения, а также от веса и общего состояния субъекта. Следует понимать, что определение соответствующей дозировки можно обеспечить с применением общепринятых экспериментов, путем построения матрицы значений и тестирования различных точек в матрице, что находится в пределах компетенции квалифицированного врача.

Лечение и осуществление лечения

В данном контексте выражения "лечение" или "осуществление лечения" предназначены для обозначения контроля и ухода за пациентом с целью облегчения, прекращения, частичного прекращения или задержки развития клинического проявления заболевания, или излечения заболевания. Пациентом, подлежащим лечению, предпочтительно является млекопитающее, в частности человек. Пути введения

Фармацевтические композиции можно специально составлять для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, трансбуккальный, сублингвальный, трансдермальный и парентеральный (например, подкожный, внутримышечный и внутривенный) пути, при этом пероральный путь является предпочтительным.

Следует принять во внимание, что путь будет зависеть от общего состояния и возраста субъекта, подлежащего лечению, природы состояния, подлежащего лечению, и активного ингредиента.

Фармацевтические составы и вспомогательные вещества

Далее термин "вспомогательное вещество" или "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" означает фармацевтические вспомогательные вещества, в том числе без ограничения наполнители, средства против прилипания, связующие, покрытия, красители, разрыхлители, ароматизаторы, вещества, улучшающие скольжение, смазывающие средства, консерванты, сорбенты, подсластители, растворители, среды-носители и вспомогательные средства.

В настоящем изобретении также предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), такое как одно из соединений, раскрытых в экспериментальном разделе в данном документе. В настоящем изобретении также предусмотрен способ получения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I). Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением можно составлять с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами в соответствии с традиционными методиками, такими как раскрытые в Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 22^th edition (2012), Edited by Allen, Loyd V., Jr.

Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, порошки и гранулы; и жидкие пероральные лекарственные формы, такие как растворы, эмульсии, суспензии и сиропы, а также порошки и гранулы для растворения или суспендирования в подходящей жидкости.

Твердые пероральные лекарственные формы могут быть в виде отдельных единиц, (например, таблеток или твердых или мягких капсул), каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента и, предпочтительно, одно или несколько подходящих вспомогательных веществ. При необходимости, твердые лекарственные формы можно получать с покрытиями, такими как энтеросолюбильные оболочки, или их можно составлять так, чтобы обеспечивать контролируемое высвобождение активного ингредиента, такое как замедленное или пролонгированное высвобождение, в соответствии со способами, хорошо известными из уровня техники. При необходимости, твердая лекарственная форма может представлять собой лекарственную форму, распадающуюся под действием слюны, такую как таблетка, диспергируемая в полости рта.

Примеры вспомогательных веществ, пригодных для твердого состава для перорального применения, включают без ограничения микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, лактозу, маннит, повидон, кроскармеллозу натрия, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, пектин, стеарат магния, стеариновую кислоту и низшие алкиловые простые эфиры целлюлозы. Аналогично, твердый состав может включать вспомогательные вещества для составов с замедленным или пролонгированным высвобождением, известные в области техники, такие как глицерилмоностеарат и гипромеллоза. Если для перорального введения применяют твердый материал, то состав можно получать, например, путем смешивания активного ингредиента с твердыми вспомогательными веществами, а затем прессованием смеси в стандартной таблетирующей машине; или состав, например, в форме порошка, гранул или минитаблеток, может быть помещен, например, в твердую капсулу. Количество твердого вспомогательного вещества будет существенно изменяться, но будет, как правило, находиться в пределах от приблизительно 25 мг до приблизительно 1 г на стандартную дозу.

Жидкие пероральные лекарственные формы могут быть представлены, например, в виде настоек, сиропов, капель для перорального применения или заполненных жидкостью капсул. Жидкие пероральные лекарственные формы также могут быть представлены в виде порошков для получения раствора или суспензии в водной или неводной жидкости. Примеры вспомогательных веществ, пригодных для жидкого состава для перорального применения, включают без ограничения этанол, пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоли, полоксамеры, сорбит, полисорбат, моно- и диглицериды, циклодекстрины, кокосовое масло, пальмовое масло и воду. Жидкие пероральные лекарственные формы можно получать, например, путем растворения или суспендирования активного ингредиента в водной или неводной жидкости или путем включения активного ингредиента в жидкую эмульсию типа масло-в-воде или вода-в-масле.

В твердых и жидких составах для перорального применения можно применять дополнительные вспомогательные вещества, такие как красители, ароматизаторы и консерванты и т.д.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии для инъекции или вливания, концентраты для инъекции или вливания, а также стерильные порошки, подлежащие ресуспендированию в виде стерильных растворов или дисперсий для инъекции или вливания перед применением. Примеры вспомогательных веществ, пригодных для состава для парентерального применения, включают без ограничения воду, кокосовое масло, пальмовое масло и растворы цикл о декстринов. Если необходимо, водные составы следует подходящим образом забуферить и придать им изотоничность с помощью достаточного количества физиологического раствора или глюкозы.

Другие типы фармацевтических композиций включают суппозитории, средства для ингаляции, кремы, гели, кожные пластыри, имплантаты и составы для трансбуккального или подъязычного введения.

Необходимо, чтобы вспомогательные вещества, применяемые для любого фармацевтического состава, соответствовали заданному пути введения и были совместимы с активными ингредиентами.

Дозы

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению вводят в количестве от приблизительно 0,001 мг/кг веса тела до приблизительно 100 мг/кг веса тела в день. В частности, ежедневная доза может быть в диапазоне от 0,01 мг/кг веса тела до приблизительно 50 мг/кг веса тела в день. Точная доза будет зависеть от частоты и способа введения, пола, возраста, веса и общего состояния подлежащего лечению субъекта, природы и тяжести подлежащего лечению состояния, каких-либо сопутствующих подлежащих лечению заболеваний, предполагаемого эффекта от лечения, а также других факторов, известных специалистам в данной области техники.

Типичная доза для перорального введения взрослым будет в диапазоне 0,1-1000 мг/день соединения по настоящему изобретению, например, 1-500 мг/день, например, 1-100 мг/день или 1-50 мг/день. Для удобства соединения по настоящему изобретению вводят в единичной лекарственной форме, содержащей указанные соединения в количестве от приблизительно 0,1 до 500 мг, например, 10 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг или 250 мг соединения по настоящему изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы данного изобретения определили соединения, которые являются ингибиторами PDE1 и как таковые являются пригодными для лечения нейродегенеративных и психических расстройств. В настоящем изобретении, таким образом, предусмотрены соединения формулы (I), которые являются эффективными в ингибировании PDE1, для применения в качестве лекарственного препарата в лечении млекопитающего, предпочтительно человека.

В настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, а также фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение, для применения в лечении заболевания головного мозга, которое может представлять собой нейродегенеративное расстройство или психическое расстройство. В предпочтительном варианте осуществления нейродегенеративное расстройство выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона. В другом предпочтительном варианте осуществления психическое расстройство выбрано из группы, состоящей из синдрома дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессии, тревожного состояния, нарколепсии, нарушения когнитивных функций и нарушения когнитивных функций, ассоциированного с шизофренией (CIAS). К другим нарушениям функционирования головного мозга может относиться, например, синдром беспокойных ног.

В настоящем изобретении дополнительно предусмотрен способ лечения заболевания головного мозга, которое может представлять собой нейродегенеративное или психическое расстройство, при этом способ включает введение указанному млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I). Примеры нейродегенеративных расстройств, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтона, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Примеры психических расстройств, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессию, нарколепсию, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS). Другие расстройства головного мозга, подлежащие лечению, могут представлять собой, например, синдром беспокойных ног.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Раскрыты следующие варианты осуществления изобретения. Первый вариант осуществления обозначен Е1, второй вариант осуществления обозначен Е2 и так далее.

В первом варианте осуществления Е1 настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

Е1. Соединение формулы (I):

где

L выбран из группы, состоящей из NH, CH₂, S и О;

R1 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного C₁-С₅алкила, C₁-С₃фторалкила и насыщенного моноциклического С₃-С₅циклоалкила;

R2 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного C₁-С₈алкила, насыщенного моноциклического С₃-С₈циклоалкила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила; все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора, гидрокси, циано и метокси;

R3 представляет собой метил, замещенный фенилом, пиридонилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом, все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси; или

R3 представляет собой метил, замещенный 5-членным гетероарилом, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси; или

R3 представляет собой этил, замещенный фенилом, пиридонилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом, все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси; или

R3 представляет собой этил, замещенный 5-членным гетероарилом, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-C₃алкокси; или

L представляет собой СН₂, и R3 представляет собой NH, замещенный фенилом, пиридонилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом, все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси; или

L представляет собой СН₂, и R3 представляет собой NH, замещенный 5-членным гетероарилом, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси;

R4 представляет собой фенил, пиридинил или пиридонил, все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C₁-C₄алкила, C₁-C₄фторалкила, C₁-C₄дейтериоалкила, C₁-С₃фторалкокси, циклопропилокси, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃дейтериоалкокси H-N-R5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из Н, C₁-С₃алкила и C₁-C₃дейтериоалкила; или

R4 представляет собой 5-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, C₁-C₄алкила, C₁-C₄фторалкила, C₁-C₄дейтериоалкила, C₁-С₃фторалкокси, циклопропилокси, C₁-C₃алкокси, C₁-С₃дейтериоалкокси H-N-R5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из Н, C₁-С₃алкила и C₁-C₃дейтериоалкила; или

R4 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, который во всех случаях может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо, C₁-C₄алкила и C₁-C₄фторалкила;

и их фармацевтически приемлемым солям.

Е2. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, где

L выбран из группы, состоящей из NH, СН₂, S и О;

R1 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного C₁-C₅алкила, C₁-С₃фторалкила и насыщенного моноциклического C₃-C₅циклоалкила;

R2 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного С₁-С₈алкила, насыщенного моноциклического С₃-С₈циклоалкила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила; все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора, гидрокси, циано и метокси;

R3 представляет собой метил, замещенный фенилом, пиридонилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом, все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси; или

R3 представляет собой метил, замещенный 5-членным гетероарилом, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси; или

R3 представляет собой этил, замещенный фенилом, пиридонилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом, все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси; или

R3 представляет собой этил, замещенный 5-членным гетероарилом, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси;

R4 представляет собой фенил, пиридинил или пиридонил, все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃дейтериоалкила, C₁-С₃фторалкокси, циклопропилокси, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃дейтериоалкокси H-N-R5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из Н, C₁-С₃алкила и C₁-С₃дейтериоалкила; или

R4 представляет собой 5-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃дейтериоалкила, C₁-С₃фторалкокси, циклопропилокси, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃дейтериоалкокси H-N-R5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из Н, C₁-С₃алкила и C₁-С₃дейтериоалкила; или

R4 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, который во всех случаях может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо, С₁-С₄алкила и С₁-С₄фторалкила.

Е3. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1 или 2, где L представляет собой NH.

Е4. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1 или 2, где L представляет собой CH₂.

Е5. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1 или 2, где L представляет собой S.

Е6. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1 или 2, где L представляет собой О.

Е7. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, где

L представляет собой CH₂, и R3 представляет собой NH, замещенный фенилом, пиридонилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом, все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси; или

L представляет собой CH₂, и R3 представляет собой NH, замещенный 5-членным гетероарилом, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси.

Е8. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-7, где R2 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного С₁-С₈алкила, насыщенного моноциклического С₃-С₈циклоалкила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, все из которых являются незамещенными.

Е9. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 8, где R2 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного С₁-С₄алкила, циклопропила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила.

Е10. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-9, где R3 представляет собой метил, замещенный фенилом, пиридонилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом, все из которых могут быть необязательно замещены одним или несколькими из метила.

E11. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 10, где R3 представляет собой метил, замещенный фенилом, пиридонилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом, все из которых могут быть замещены одним метилом.

Е12. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 10, где R3 представляет собой метил, замещенный фенилом, пиридонилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом, все из которых являются незамещенными.

Е13. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-9, где R3 представляет собой этил, замещенный фенилом, пиридонилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом, все из которых могут быть необязательно замещены одним или несколькими из метила.

Е14. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 13, где R3 представляет собой этил, замещенный фенилом, пиридонилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом, все из которых могут быть замещены одним метилом.

Е15. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 13, где R3 представляет собой этил, замещенный фенилом, пиридонилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом, все из которых являются незамещенными.

Е16. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-9, где R3 представляет собой метил, замещенный 5-членным гетероарилом, который необязательно замещен одним или несколькими из метила.

Е17. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-9, где R3 представляет собой этил, замещенный 5-членным гетероарилом, который необязательно замещен одним или несколькими из метила.

Е18. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 16-17, где указанный 5-членный гетероарил замещен одним метилом.

Е19. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 16-17, где указанный 5-членный гетероарил является незамещенным.

Е20. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 16-19, где указанный 5-членный гетероарил выбран из тиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила, пиразолила, тетразолила, имидазолила, оксадиазолила, и тиадиазолила, и тиофенила.

Е21. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-20, где R4 представляет собой фенил, пиридинил или пиридонил, все из которых могут быть необязательно замещены один раз заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C₁-С₃алкила и C₁-С₃алкокси.

Е22. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-20, где R4 представляет собой 5-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из C₁-С₃алкила и C₁-С₃фторалкила.

Е23. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 22, где R4 представляет собой 5-членный гетероарил, который необязательно замещен одной или двумя метальными группами.

Е24. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 22-23, где указанный 5-членный гетероарил выбран из тиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила, пиразолила, тетразолила, имидазолила, оксадиазолила, и тиадиазолила, и тиофенила.

Е25. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-20, где R4 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, который во всех случаях может быть необязательно замещен один раз заместителем, выбранным из оксо, C₁-С₄алкила и C₁-С₄фторалкила.

Е26. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-3 и 8-25, формулы (Ib),

где

R1 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного C₁-С₅алкила и насыщенного моноциклического C₃-С₅циклоалкила;

R2 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного C₁-С₈алкила, насыщенного моноциклического С₃-С₈циклоалкила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора, гидрокси, циано и метокси;

R3 представляет собой метил, замещенный фенилом, пиридонилом или пиридинилом, все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-С₃алкила и метокси; или

R3 представляет собой метил, замещенный 5-членным гетероарилом, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из C₁-С₃алкила и C₁-С₃фторалкила; или

R3 представляет собой этил, замещенный фенилом, пиридонилом или пиридинилом, все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-С₃алкила и метокси; или

R3 представляет собой этил, замещенный 5-членным гетероарилом, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из C₁-С₃алкила и C₁-С₃фторалкила;

R4 представляет собой фенил, пиридинил или пиридонил, все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-С₃алкила и C₁-С₃алкокси; или

R4 представляет собой 5-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из C₁-С₃алкила и C₁-С₃фторалкила; и его фармацевтически приемлемые соли.

Е27. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

1: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

2: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метилтиазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

3: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метилизоксазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

4: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилоксазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

5: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилтриазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

6: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилтриазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

7: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1H-пиразол-4-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

8: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилтетразол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

9: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

10: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(3-метилизоксазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

11: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилтиазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

12: 1-циклопропил-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

13: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-1-пропилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

14: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

15: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-метил-N-(1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

16: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

17: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(1-метилимидазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

18: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

19: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

20: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-(тиазол-2-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

21: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(1-метилимидазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

22: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-(4-пиридилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

23: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-(м-толилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

24: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-(п-толилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

25: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

26: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-этил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

27: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-1-(оксетан-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

2 8: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1,3-диметил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

29: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(4-метилтиазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

30: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

31: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

32: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилтиазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

33: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

34: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-3-тиенил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

35: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(4-метил-2-тиенил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

36: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-2-тиенил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

37: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилоксазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

38: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метилоксазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

39: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

40: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-(1H-имидазол-4-илметил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

41: N-бензил-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

42: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(3-метилизоксазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

43: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

44: N-[(1,5-диметилпиразол-3-ил)метил]-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

45: 3-(1-изопропил-3-метил-7-(((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)амино)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-1-метилпиридин-2(1H)-она;

46: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((2-метил-1H-имидазол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

47: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

48: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-этил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

49: 3-(1-изопропил-3-метил-7-(((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)амино)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-1-метилпиридин-2(1H)-она;

50: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((4-метилоксазол-2-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

51: N-((1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил)метил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

52: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

53: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1,2,4-оксадиазол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

54: N-[(1,5-диметилпиразол-3-ил)метил]-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

55: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

56: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

57: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

58: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин-2,2,2-трифторацетата;

59: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1,3,4-оксадиазол-2-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

60: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

61: 5-(1,3-диметилпиразол-4-ил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

62: 1-изопропил-5-(2-метокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

63: 1-изопропил-5-(2-метоксифенил)-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

64: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-фенилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

65: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(2-метил-3-тиенил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

66: 5-(1,5-диметилпиразол-4-ил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

67: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метилпиразол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2;

68: 3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(2-метилтетразол-5-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2;

69: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 1;

70: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2;

71: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(4-метилтиазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

72: 5-[[5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил]оксиметил]-2-метилоксазола;

73: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(пиримидин-4-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

74: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(пиримидин-2-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

75: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(4-метилпиримидин-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

76: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(пиразин-2-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

77: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[[2-(трифторметил)-3-пиридил]метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

78: 4-[[[5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил]амино]метил]-1-метилпиридин-2-она;

79: 5-(2-(этиламино)пиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

81: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(4-метокси-2-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

82: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(6-метоксипиразин-2-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

83: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(5-фторпиримидин-2-ил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

84: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метил-3-пиридил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

85: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-фтор-3-пиридил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

86: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(2-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

87: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(6-метил-3-пиридил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

88: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(2-метоксифенил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

89: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-фторфенил)метил]-1-изопропил-3-метил пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

90: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

91: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(3-метоксипиразин-2-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

92: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(4-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

93: 1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилтетразол-5-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

94: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

95: 1-изопропил-5-(2-метокси-3-пиридил)-N-[(2-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

96: 1-изопропил-5-(2-метокси-3-пиридил)-N-[(6-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

97: 5-(2-изопропокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

98: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1Н-1,2,4-триазол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

99: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(2H-тетразол-5-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

100: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(2-пиридилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

101: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(6-метил-2-пиридил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

102: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(6-метокси-2-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

103: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метил-4-пиридил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

104: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(2-метокси-4-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

105: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилпиримидин-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

106: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(5-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

107: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[[6-(трифторметил)-2-пиридил]метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

108: 3-[[[5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил]амино]метил]-1-метилпиридин-2-она;

109: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(1-этилпиразол-4-ил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

110: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-пропилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

111: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(6-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

112: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(5-метокси-2-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

113: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(2-метилтиазол-4-ил)метил]-1-(оксетан-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

114: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

115: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(3-пиридилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

116: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(6-фтор-3-пиридил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

117: N-[[6-(дифторметил)-3-пиридил]метил]-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

118: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(3-метокси-2-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

119: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 1;

120: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2;

121: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 1;

122: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2;

123: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 1;

124: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2;

125: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(5-метокси-3-пиридил)метил]-3-метил-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2;

126: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-метокси-4-пиридил)метил]-3-метил-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2;

127: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(2-метилтетразол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2;

128: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2;

129: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(2-метилоксазол-4-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2;

130: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-(1H-имидазол-4-илметил)-3-метил-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2;

131: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(5-метил-1H-пиразол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2;

132: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(1-метилимидазол-4-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2;

133: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(2-метилоксазол-5-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2;

134: 3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2;

135: 3-метил-1-[1-метилпропил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2;

136: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 1;

137: 5 -(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2;

138: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 1;

139: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2;

140: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 1;

141: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2;

142: 1-изопропил-3-метил-N-(1-метилимидазол-4-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

143: 1-изопропил-3-метил-5-(2-пропокси-3-пиридил)-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

144: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1H-1,2,4-триазол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2;

145: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

146: 1-изопропил-3-метил-5-(2-пропокси-3-пиридил)-N-(1H-1,2,4-триазол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

147: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-тиазол-2-илпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

148: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(5-метилтиазол-2-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

149: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(4-метилтиазол-2-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

150: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-5-метилоксазолидин-2-она;

151: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]оксазолидин-2-она;

152: 1-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]азетидин-2-она;

153: 1-трет-бутил-3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]имидазолидин-2-она;

154: 1-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]пирролидин-2-она;

155: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-4-метилоксазолидин-2-она;

156: 4-этил-3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]оксазолидин-2-она;

157: N-[[5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил]метил]-5-метоксипиридин-3-амина;

158: N-[[5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил]метил]-1-метил-1,2,4-триазол-3-амина;

159: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-7-[2-(5-метокси-3-пиридил)этил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридина;

160: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-7-[2-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)этил]пиразоло[4,3-b]пиридина;

161: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

162: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

163: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-1-(оксетан-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

164: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метилсульфанил]пиразоло[4,3-b]пиридина;

165: N-[[1-(дифторметил)пиразол-4-ил]метил]-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

166: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[[5-(фторметил)изоксазол-3-ил]метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

167: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[[3-(фторметил)изоксазол-5-ил]метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

168: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-оксазол-2-илпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

169: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(3-метилтриазол-4-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

170: 1-изопропил-5-(2-метокси-3-пиридил)-3-метил-N-[[2-(трифторметил)-3-пиридил]метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

171: 3-[1-изопропил-7-[(2-метокси-3-пиридил)метиламино]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-1H-пиридин-2-она;

172: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(3-метокси-4-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

173: 1-изопропил-5-(2-метокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(2-метилтиазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

174: 5-(2-циклопропоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

175: 1-изопропил-N-(2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

176: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(5-метоксипиримидин-2-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

177: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-1H-пиридин-2-она;

178: N-[[2-(дифторметил)-3-пиридил]метил]-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

179: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(6-метоксипиримидин-4-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

180: 5-(2-(этокси-1,1-d₂)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

181: 5-(2-(этокси-d₅)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

182: 5-(2-(этокси-2,2,2-d₃)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

183: 1-изопропил-N-(2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-5-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

184: 3-(дифторметил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

185: 1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

186: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-1H-пиридин-2-она;

187: 3-[1-изопропил-3-метил-7-(1H-пиразол-3-илметиламино)пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-1H-пиридин-2-она;

188: 5-[2-(дифторметокси)-3-пиридил]-1-изопропил-N-[(2-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

189: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(4-метоксипиримидин-2-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

190: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(4-метоксипиримидин-5-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

191: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-этокси-3-пиридил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

192: 5-[2-(диметиламино)-3-пиридил]-1-изопропил-N-[(4-метоксифенил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

193: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[[2-(трифторметил)-3-пиридил]метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-1H-пиридин-2-она;

194: 1-изопропил-3-метил-5-(3-метилизоксазол-4-ил)-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

195: 1-изопропил-3-метил-5-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

196: 1-изопропил-3-метил-5-(2-пропокси-3-пиридил)-N-(1H-пиразол-4-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

197: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-метокси-3-пиридил)метил]-3-метил-1-(оксетан-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

198: 5-(2-(этил(метил)амино)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

199: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-(фторметил)-1-изопропил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

200: 1-изопропил-3-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-(4-метилоксазол-5-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

201: 5-[2-(диметиламино)-3-пиридил]-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

202: 1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-(4-метилоксазол-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

203: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

и фармацевтически приемлемых солей любого из этих соединений.

Е28. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

1: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

2: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метилтиазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

3: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метилизоксазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

4: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилоксазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

5: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилтриазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

6: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилтриазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

7: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1H-пиразол-4-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

8: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(2-метилтетразол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

9: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

10: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(3-метилизоксазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

11: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилтиазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

12: 1-циклопропил-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

13: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-1-пропилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

14: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

15: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-метил-N-(1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (рацемического);

15а: (R)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-метил-N-(1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

15b: (S)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-метил-N-(1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

16: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

17: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(1-метилимидазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

18: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

19: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

20: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-(тиазол-2-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

21: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(1-метилимидазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

22: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-(4-пиридилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

23: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-(м-толилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

24: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-(п-толилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

25: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

26: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-этил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

27: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-1-(оксетан-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

28: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1,3-диметил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

29: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(4-метилтиазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

30: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

31: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

32: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилтиазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

33: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

34: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-3-тиенил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

35: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N[(4-метил-2-тиенил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

36: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-2-тиенил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

37: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилоксазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

38: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метилоксазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

39: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

40: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-(1H-имидазол-4-илметил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

41: N-бензил-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

42: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(3-метилизоксазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

43: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

44: N-[(1,5-диметилпиразол-3-ил)метил]-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

45: 3-(1-изопропил-3-метил-7-(((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)амино)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-1-метилпиридин-2(1H)-она;

46: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((2-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

47: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

48: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-этил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

49: 3-(1-изопропил-3-метил-7-(((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)амино)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-1-метилпиридин-2(1H)-она;

50: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((4-метилоксазол-2-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

51: N-((1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил)метил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

52: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

53: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1,2,4-оксадиазол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

54: N-(1,5-диметилпиразол-3-ил)метил]-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

55: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

56: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

57: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

58: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин-2,2,2-трифторацетата;

59: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1,3,4-оксадиазол-2-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

60: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

61: 5-(1,3-диметилпиразол-4-ил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

62: 1-изопропил-5-(2-метокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

63: 1-изопропил-5-(2-метоксифенил)-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

64: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-фенилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

65: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(2-метил-3-тиенил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

66: 5-(1,5-диметилпиразол-4-ил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

67а: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метилпиразол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

67b: (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метилпиразол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

68а: (R)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(2-метилтетразол-5-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

68b: (S)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(2-метилтетразол-5-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

69: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

70: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

71: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(4-метилтиазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

72: 5-[[5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил]оксиметил]-2-метилоксазола;

73: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(пиримидин-4-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

74: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(пиримидин-2-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

75: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(4-метилпиримидин-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

76: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(пиразин-2-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

77: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[[2-(трифторметил)-3-пиридил]метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

78: 4-[[[5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил]амино]метил]-1-метилпиридин-2-она;

79: 5-(2-(зтиламино)пиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

81: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(4-метокси-2-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

82: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(6-метоксипиразин-2-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

83: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(5-фторпиримидин-2-ил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

84: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метил-3-пиридил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

85: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-фтор-3-пиридил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

86: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(2-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

87: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(6-метил-3-пиридил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

88: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(2-метоксифенил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

89: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-фторфенил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

90: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

91: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(3-метоксипиразин-2-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

92: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(4-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

93: 1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилтетразол-5-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

94: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

95: 1-изопропил-5-(2-метокси-3-пиридил)-N-[(2-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

96: 1-изопропил-5-(2-метокси-3-пиридил)-N-[(6-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

97: 5-(2-изопропокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

98: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1H-1,2,4-триазол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

99: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(2H-тетразол-5-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

100: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(2-пиридилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

101: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(6-метил-2-пиридил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

102: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(6-метокси-2-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

103: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метил-4-пиридил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

104: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(2-метокси-4-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

105: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилпиримидин-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

106: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(5-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

107: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[[6-(трифторметил)-2-пиридил]метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

108: 3-[[[5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил]амино]метил]-1-метилпиридин-2-она;

109: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(1-этилпиразол-4-ил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

110: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-пропилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

111: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(6-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

112: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(5-метокси-2-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

113: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(2-метилтиазол-4-ил)метил]-1-(оксетан-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

114: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

115: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(3-пиридилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

116: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(6-фтор-3-пиридил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

117: N-[[6-(дифторметил)-3-пиридил]метил]-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

118: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(3-метокси-2-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

119: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1Н-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

120: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1Н-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

121: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

122: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

123: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

124: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

125а: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(5-метокси-3-пиридил)метил]-3-метил-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

125b: (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(5-метокси-3-пиридил)метил]-3-метил-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

126а: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-метокси-4-пиридил)метил]-3-метил-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

126b: (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-метокси-4-пиридил)метил]-3-метил-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

127а: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(2-метилтетразол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

127b: (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(2-метилтетразол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

128а: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

128b: (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

129а: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(2-метилоксазол-4-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

129b: (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(2-метилоксазол-4-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

130а: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-N-(1H-имидазол-4-илметил)-3-метил-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

130b: (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-N-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-метил-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

131а: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(5-метил-1H-пиразол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

131b: (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

132а: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(1-метилимидазол-4-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

132b: (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(1-метилимидазол-4-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

133а: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(2-метилоксазол-5-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

133b: (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(2-метилоксазол-5-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

134а: (R)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

134b: (S)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

135а: (R)-3-метил-1-[1-метилпропил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

135b: (S)-3-метил-1-[1-метилпропил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)-N-(1Н-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

136: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-(1Н-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

137: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-(1Н-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

138: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

139: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

140: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

141: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

142: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилимидазол-4-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

143: 1-изопропил-3-метил-5-(2-пропокси-3-пиридил)-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

144а: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1Н-1,2,4-триазол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

144b: (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1Н-1,2,4-триазол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

145: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

146: 1-изопропил-3-метил-5-(2-пропокси-3-пиридил)-N-(1H-1,2,4-триазол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

147: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-тиазол-2-илпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

148: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(5-метилтиазол-2-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

149: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(4-метилтиазол-2-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

150: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-5-метилоксазолидин-2-она;

151: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]оксазолидин-2-она;

152: 1-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]азетидин-2-она;

153: 1-трет-бутил-3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]имидазолидин-2-она;

154: 1-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]пирролидин-2-она;

155: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-4-метилоксазолидин-2-она;

156: 4-этил-3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]оксазолидин-2-она;

157: N-[[5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил]метил]-5-метоксипиридин-3-амина;

158: N-[[5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил]метил]-1-метил-1,2,4-триазол-3-амина;

159: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-7-[2-(5-метокси-3-пиридил)этил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридина;

160: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-7-[2-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)этил]пиразоло[4,3-b]пиридина;

161: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

162: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

163: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-1-(оксетан-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

164: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метилсульфанил]пиразоло[4,3-b] пиридина;

165: N-[[1-(дифторметил)пиразол-4-ил]метил]-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

166: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[[5-(фторметил)изоксазол-3-ил]метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

167: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[[3-(фторметил)изоксазол-5-ил]метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

168: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-оксазол-2-илпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

169: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(3-метилтриазол-4-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

170: 1-изопропил-5-(2-метокси-3-пиридил)-3-метил-N-[[2-(трифторметил)-3-пиридил]метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

171: 3-[1-изопропил-7-[(2-метокси-3-пиридил)метиламино]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-1H-пиридин-2-она;

172: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(3-метокси-4-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

173: 1-изопропил-5-(2-метокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(2-метилтиазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

174: 5-(2-циклопропоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

175: 1-изопропил-N-(2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

176: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(5-метоксипиримидин-2-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

177: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-1H-пиридин-2-она;

178: N-[[2-(дифторметил)-3-пиридил]метил]-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

179: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(6-метоксипиримидин-4-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

180: 5-(2-(этокси-1,1-d₂)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

181: 5-(2-(этокси-d₅)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

182: 5-(2-(этокси-2,2,2-d₃)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

183: 1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-5-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

184: 3-(дифторметил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

185: 1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

186: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-1H-пиридин-2-она;

187: 3-[1-изопропил-3-метил-7-(1H-пиразол-3-илметиламино)пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-1H-пиридин-2-она;

188: 5-[2-(дифторметокси)-3-пиридил]-1-изопропил-N-[(2-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

189: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(4-метоксипиримидин-2-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

190: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(4-метоксипиримидин-5-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

191: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-этокси-3-пиридил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

192: 5-[2-(диметиламино)-3-пиридил]-1-изопропил-N-[(4-метоксифенил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

193: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[[2-(трифторметил)-3-пиридил]метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-1H-пиридин-2-она;

194: 1-изопропил-3-метил-5-(3-метилизоксазол-4-ил)-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

195: 1-изопропил-3-метил-5-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-N-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

196: 1-изопропил-3-метил-5-(2-пропокси-3-пиридил)-N-(1H-пиразол-4-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

197: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-метокси-3-пиридил)метил]-3-метил-1-(оксетан-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

198: 5-(2-(этил(метил)амино)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

199: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-(фторметил)-1-изопропил-N-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

200: 1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-(4-метилоксазол-5-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

201: 5-[2-(диметиламино)-3-пиридил]-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

202: 1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-(4-метилоксазол-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

203: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)пиразоло[4,3-6]пиридин-7-амина;

и фармацевтически приемлемых солей любого из этих соединений.

Е29. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

6: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилтриазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

7: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1H-пиразол-4-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

21: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(1-метилимидазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

29: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(4-метилтиазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

32: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилтиазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

39: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

47: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

50: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((4-метилоксазол-2-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

56: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

57: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

67а: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метилпиразол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

67b: (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метилпиразол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

77: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[[2-(трифторметил)-3-пиридил]метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

82: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(6-метоксипиразин-2-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

85: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-фтор-3-пиридил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

86: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(2-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

88: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(2-метоксифенил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

89: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-фторфенил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

90: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

92: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(4-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

94: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

100: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(2-пиридилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

101: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(6-метил-2-пиридил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

107: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[[6-(трифторметил)-2-пиридил]метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

111: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(6-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

113: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(2-метилтиазол-4-ил)метил]-1-(оксетан-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

118: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(3-метокси-2-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

119: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1Н-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

120: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1Н-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

135а: (R)-3-метил-1-[1-метилпропил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

135b: (S)-3-метил-1-[1-метилпропил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

136: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-(1Н-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

137: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-(1Н-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

137: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-(1Н-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

140: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

141: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

180: 5-(2-(этокси-1,1-d₂)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

181: 5-(2-(этокси-d₅)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((2-метоксипиридии-3-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

182: 5-(2-(этокси-2,2,2-d₃)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

191: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-этокси-3-пиридил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

и фармацевтически приемлемых солей любого из этих соединений.

Е30. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-29, где указанное соединение характеризуется значением IC₅₀ в отношении PDE1A, PDE1B или PDE1C, определенным, как описано в разделе "Анализ ингибирования PDE1", составляющим 10 микромоль/л или меньше, например, 5 микромоль/л или меньше, например, 4 микромоль/л или меньше, например, 3 микромоль/л или меньше, например, 2 микромоль/л или меньше, например, 1 микромоль/л или меньше, например, 500 нМ или меньше, например, 400 нМ или меньше, например, 300 нМ или меньше, например, 200 нМ или меньше, например, 100 нМ или меньше.

Е31. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-29 для применения в терапии.

Е32. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-29 для применения в качестве лекарственного препарата.

Е33. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из вариантов осуществления 1-29 и одно или несколько из фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и вспомогательных веществ.

Е34. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-29 для применения в лечении нейродегенеративного расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или для лечения психического расстройства, такого как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессия, тревожное состояние, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS), или другого заболевания головного мозга, подобного синдрому беспокойных ног.

Е35. Способ лечения нейродегенеративного расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или лечения психического расстройства, такого как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессия, тревожное состояние, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS), или другого заболевания головного мозга, подобного синдрому беспокойных ног, при этом способ предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-29 пациенту, нуждающемуся в этом.

Е36. Применение соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-29 для изготовления лекарственного средства для лечения нейродегенеративного расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или для лечения психического расстройства, такого как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессия, тревожное состояние, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS), или другого заболевания головного мозга, подобного синдрому беспокойных ног.

Все ссылки, включая публикации, патентные заявки и патенты, цитируемые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте и в той же степени, как если бы было указано, что каждая ссылка индивидуально и конкретно включена посредством ссылки и приведена во всей своей полноте (в максимальной степени, допускаемой законом).

Заголовки и подзаголовки применяются в данном документе исключительно для удобства, и их не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом.

Использование всевозможных примеров или типичной фразы (в том числе "так, например", "например", "к примеру" и "как таковой") в данном описании предназначено исключительно для лучшего освещения настоящего изобретения и не является ограничением объема настоящего изобретения, если не указано иное.

Цитирование и включение патентных документов в данный документ служит исключительно для удобства и не отражает какую-либо оценку действительности, патентоспособности и/или юридической силы таких патентных документов.

Настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты объекта, изложенного в прилагаемой к данному документу формуле изобретения согласно действующему законодательству.

СОЕДИНЕНИЯ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ

В таблице 1 перечислены значения IC₅₀ при ингибировании PDE1 соединениями по настоящему изобретению. Значение IC₅₀ означает концентрацию (нМ) соединения, требуемую для достижения 50%-го ингибирования фермента PDE1 при заданной концентрации субстрата. Анализы в отношении PDE1 описаны в экспериментальном разделе.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ

Получение соединений по настоящему изобретению - общие способы

Соединения формулы (I) можно получать с помощью способов, описанных ниже, в сочетании со способами синтеза, известными из области органической химии, или модификациями, которые знакомы обычным специалистам в данной области техники. Исходные материалы, применяемые в данном документе, являются коммерчески доступными, или их можно получить с помощью традиционных способов, известных из уровня техники, таких как способы, описанные в стандартной справочной литературе, такой как "Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XIII" (опубликованной Wiley-Interscience, ISSN: 1934-4783). Предпочтительные способы включают без ограничения способы, описанные ниже.

На схемах представлены способы, пригодные в синтезе соединений по настоящему изобретению. Они никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.

Способ 1.

Схема 1,

где R1 описан для формулы I, и R представляет собой водород, или R представляет собой R₂, описанный для формулы I.

Соединения общей формулы IV (схема 1) могут быть получены из соединений общих формул II и III.

Способ 2.

Схема 2,

где R1 описан для формулы I, и R представляет собой R2, описанный для формулы I, или защитную группу, такую как пара-метоксибензил.

Соединения общей формулы IV (схема 2) могут быть получены из соединений общих формул II, III и V, описанных в литературе (например, в межд. пат. заявке WO 2013142307).

Способ 3.

Схема 3,

где R1 описан для формулы I, R представляет собой R2, описанный для формулы I, или R представляет собой защитную группу, такую как пара-метоксибензил, и Y представляет собой галоген, такой как хлор или бром.

Соединения общей формулы VIII (схема 3) могут быть получены путем нитрования соединений общей формулы IV с последующим восстановлением. Соединения общей формулы XI могут быть получены путем осуществления реакции соединений общей формулы VIII с метил-3-хлор-3-оксопропаноатом с последующим замыканием кольца в присутствии основания, такого как этоксид натрия или метоксид натрия. Гидролиз и декарбоксилирование соединений общей формулы XI с последующей обработкой фосфорилтрихлоридом или фосфорилтрибромидом приводит к получению соединений общей формулы XIII.

Способ 4.

Схема 4,

где R1 и R2 описаны для формулы I, R представляет собой защитную группу, такую как пара-метоксибензил, Y представляет собой галоген, такой как хлор или бром, и Z представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод или метансульфонатная группа, или Z представляет собой гидроксигруппу.

Соединения общей формулы XIV (схема 4) могут быть получены путем удаления защитной группы с соединений общей формулы XIII, где R представляет собой защитную группу. Если защитная группа представляет собой пара-метоксибензил, удаление защитной группы можно проводить путем обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота. Соединения общей формулы XIII могут быть получены путем осуществления реакции соединений общей формулы XIV с соединениями общей формулы XV в присутствии основания, такого как карбонат цезия, или с применением условий реакции Мицунобу, если Z представляет собой гидроксигруппу,

Способ 5.

Схема 5,

где R1, R2, R3 и R4 описаны для формулы I, L представляет собой NH, О или S, и R представляют собой гидроксигруппы, или R вместе с атомом бора образуют 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолановую группу. Y представляет собой галоген, такой как хлор или бром.

Соединения общей формулы XVII (схема 5) могут быть получены путем обработки соединений общей формулы XIII соединениями общей формулы XVI в присутствии основания, такого как без ограничения фторид цезия или N,N-диизопропилэтиламин. Соединения общей формулы I могут быть получены из соединений общих формул XVII и XVIII в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид, и основания, такого как карбонат калия, или при других условиях реакции сочетания Судзуки-Мияура, известных химикам, которые являются специалистами в области органического синтеза.

Способ 6.

Схема 6,

где R1, R2, R3 и R4 описаны для формулы I, R представляют собой гидроксигруппы, или R вместе с атомом бора образуют 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолановую группу, и Pg представляет собой защитную группу, такую как пара-метоксибензил. Y представляет собой галоген, такой как хлор или бром.

Соединения общей формулы XX (схема 6) могут быть получены путем обработки соединений общей формулы XIII соединениями общей формулы XIX в присутствии основания, такого как без ограничения фторид цезия или N,N-диизопропилэтиламин. Соединения общей формулы XXI могут быть получены из соединений общих формул XX и XVIII в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II), и основания, такого как карбонат калия, или при других условиях реакции сочетания Судзуки-Мияура, известных химикам, которые являются специалистами в области органического синтеза. Соединения общей формулы XXII могут быть получены путем удаления защитной группы с соединений общей формулы XXI. Если защитная группа представляет собой пара-метоксибензил, удаление защитной группы можно проводить путем обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота. Соединения общей формулы I могут быть получены путем восстановительного аминирования соединений общей формулы XXII подходящим альдегидом или кетоном.

Способ 7.

Схема 7,

где R1, R2, и R3 описаны для формулы I, L представляет собой NH, О или S, R представляют собой гидроксигруппы, или R вместе с атомом бора образуют 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолановую группу. Y представляет собой галоген, такой как хлор или бром.

Соединения общей формулы XXIV (схема 7) могут быть получены из соединений общих формул XIII и XXIII в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид, и основания, такого как карбонат калия, или при других условиях реакции сочетания Судзуки-Мияура, известных химикам, которые являются специалистами в области органического синтеза. Соединения общей формулы XXV могут быть получены путем обработки соединений общей формулы XXIV соединениями общей формулы XVI в присутствии основания, такого как без ограничения фторид цезия или N,N-диизопропилэтиламин. Соединения общей формулы I могут быть получены путем обработки соединений общей формулы XXV этоксидом натрия.

Способ 8.

Схема 8,

где R1, R2, R3, R4 и L описаны для формулы I, и М представляет собой ZnCl или SnR₃, где R представляют собой алкильные группы, такие как бутил или метил. Y представляет собой галоген, такой как хлор или бром.

Соединения общей формулы I (схема 8) могут быть получены из соединений общих формул XVII и XXVI в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(PPh₃)₄, или при других условиях реакции сочетания Стилле или Нэгиси, известных химикам, которые являются специалистами в области органического синтеза.

Способ 9.

Схема 9,

где R1, R2, R3 и L описаны для формулы I, и М представляет собой ZnCl или Sn(R)₃, где R представляют собой алкильные группы, такие как бутил или метил. Y представляет собой галоген, такой как хлор или бром. R4 описан для формулы I, при этом точкой присоединения у R4 является азот.

Соединения общей формулы I (схема 9) могут быть получены из соединений общих формул XVII и XXVII в присутствии медного катализатора, такого как CuI в комбинации с лигандом, или палладиевого катализатора, такого как Pd₂(dba)₃ в комбинации с Xantphos, и основания, такого как Сs₂СО₃, с применением условий реакции, известных химикам, которые являются специалистами в области органического синтеза.

Способ 10.

Схема 10,

где R1, R2 и R4 описаны для формулы I, L представляет собой СН₂, и

R3 представляет собой метил, замещенный фенилом, пиридонилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом, все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси; или R3 представляет собой метил, замещенный 5-членным гетероарилом, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, С₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси. R5 представляет собой фенил, пиридонил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил, все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси; или R5 представляет собой 5-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси. Y представляет собой галоген, такой как хлор или бром. Х представляет собой галоген, такой как йод или бром.

Соединения общей формулы XXVIII (схема 10) могут быть получены путем обработки соединений общей формулы XIII реагентом, таким как i-PrMgCl-LiCl, с последующей обработкой N,N-диметилформамидом. Соединения общей формулы XXIX могут быть получены путем обработки соединений общей формулы XXVIII реагентом, таким как 1-диазо-1-диметоксифосфорилпропан-2-он, и основанием, таким как Cs₂CO₃. Соединения общей формулы XXXI могут быть получены из соединений общих формул XXIX и XXX в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид, основания, такого как триэтиламин, и медного катализатора, такого как CuI, с применением условий реакции, известных химикам, которые являются специалистами в области органического синтеза. Соединения общей формулы I могут быть получены путем обработки соединений общей формулы XXXI палладием на угле в атмосфере водорода.

Способ 11.

Схема 11,

где R1, R2 и R4 описаны для формулы I,

L представляет собой CH₂, и R3 представляет собой NH, замещенный фенилом, пиридонилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом, все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси; или L представляет собой СН₂, и R3 представляет собой NH, замещенный 5-членным гетероарилом, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, С₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси. R5 представляет собой фенил, пиридонил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил, все из которых могут быть необязательно замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси; или R5 представляет собой 5-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃фторалкила, C₁-С₃фторалкокси и C₁-С₃алкокси. Y представляет собой галоген, такой как хлор или бром.

Соединения общей формулы XVII (схема 11) могут быть получены путем восстановительного аминирования соединений общей формулы XXVIII соединениями общей формулы XXXII.

Способ 12.

Схема 12,

где R1, R2, R3 и R4 описаны для формулы I, и L представляет собой серу. Y представляет собой галоген, такой как хлор или бром. Pg представляет собой защитную группу, такую как 6-метилгептилпропано-3-ат. Lg представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, 4-метилбензолсульфонат или метансульфонат.

Соединения общей формулы XXXIII (схема 12) могут быть получены путем обработки соединений общей формулы XIII реагентом, таким как 6-метилгептил-3-меркаптопропаноат, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин. Соединения общей формулы XXXIV могут быть получены теми же способами, что описаны в способах 5, 8 и 9. Соединения общей формулы I могут быть получены путем удаления защитной группы с соединений общей формулы XXXIV с применением основания, такого как трет-бутоксид калия, с последующим алкилированием соединениями общей формулы XXXVI.

Способ 13.

Схема 13,

где R1, R2, R3 и R4 описаны для формулы I, и L представляет собой NH. Pg представляет собой защитную группу, такую как n-метоксибензил, и Lg представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, 4-метилбензолсульфонат или метансульфонат.

Соединения общей формулы XXXVII (схема 13) могут быть получены путем депротонирования соединений общей формулы XXI с помощью основания, такого как гидрид натрия, с последующим алкилированием соединениями общей формулы XXXVI. Соединения общей формулы I могут быть получены путем удаления защитной группы (Pg) с применением условий реакции, известных химикам, которые являются специалистами в области органического синтеза, например, путем обработки трифторуксусной кислотой, если Pg представляет собой n-метоксибензил.

Способы LC-MS

Способ А. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Phenomenex Luna-C18, 5 мкм; 2,0×50 мм; температура колонки: 50°С; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,9:0,1) и В = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,95:0,05); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В = от 90:10 до 0:100 за 4,0 минуты и с расходом, составляющим 0,8 мл/мин.

Способ В. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Колонка: Waters XBridge ShieldRP18, 2,1×50 мм, 5 мкм; температура колонки: 40°С; система растворителей: А = вода/аммиак (99,95:0,05) и В = ацетонитрил; способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В = от 95:5 до 0:100 за 4,0 минуты и с расходом, составляющим 0,8 мл/мин.

Способ С. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Phenomenex Luna-C18, 5 мкм; 2,0×50 мм; температура колонки: 50°С; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,9:0,1) и В = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,95:0,05); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В = от 99:1 до 0:100 за 4,0 минуты и с расходом, составляющим 0,8 мл/мин.

Способ D. Применяли Acquity UPLC-MS от Waters. Колонка: Acquity UPLC ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1×50 мм; температура колонки: 60°С; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,965:0,035) и В = ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота (94,965:5:0,035); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В = от 90:10 до 0:100 за 1,0 минуты и с расходом, составляющим 1,2 мл/мин.

Способ Е. Применяли Acquity UPLC-MS от Waters. Колонка: Acquity UPLC ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1×50 мм; температура колонки: 60°С; система растворителей: А = вода/муравьиная кислота (99,9:0,1) и В = ацетонитрил/вода/муравьиная кислота (94,9:5:0,1); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В = от 90:10 до 0:100 за 1,0 минуты и с расходом, составляющим 1,2 мл/мин.

Способ F. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Колонка: Waters XBridge ShieldRP18, 2,1×50 мм, 5 мкм; температура колонки: 40°С; система растворителей: А = вода/аммиак (99,95:0,05) и В = ацетонитрил; способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В = от 85:15 до 0:100 за 3,4 минуты и с расходом, составляющим 0,8 мл/мин.

Способ G. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Колонка: Agilent TC-C18, 5 мкм; 2,1×50 мм; температура колонки: 50°С; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,9:0,1) и В = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,95:0,05); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В = от 99:1 до 0:100 за 4,0 минуты и с расходом, составляющим 0,8 мл/мин.

Способ Н. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Колонка: Waters XBridge ShieldRP18, 2,1×50 мм, 5 мкм; температура колонки: 40°С; система растворителей: А = вода/аммиак (99,95:0,05) и В = ацетонитрил; способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В = от 70:30 до 0:100 за 3,4 минуты и с расходом, составляющим 0,8 мл/мин.

Способ I. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Phenomenex Luna-C18, 5 мкм; 2,0×50 мм; температура колонки: 50°С; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,9:0,1) и В = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,95:0,05); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В = от 75:25 до 0:100 за 3,4 минуты и с расходом, составляющим 0,8 мл/мин.

Способ J. Применяли Waters Autopurification. Колонка: XSelect CSH С18, 3,5 микрон, 4,6×50 мм; температура колонки: 25°С; система растворителей: А = вода/муравьиная кислота (99,9:0,1) и В = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,9:0,1); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В = от 97:3 до 10:90 за 2,5 минуты и с расходом, составляющим 2,5 мл/мин.

Способ K. Применяли Waters Autopurification. Колонка: XSelect CSH С18, 3,5 микрон, 4,6×50 мм; температура колонки: 25°С; система растворителей: А = вода/муравьиная кислота (99,9:0,1) и В = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,9:0,1); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В = от 97:3 до 10:90 за 2,5 минуты, затем с помощью А:В=10:90 в течение 1 минуты. Расход составлял 2,5 мл/мин.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ:

Получение этил-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата

Раствор этил-2,4-диоксопентаноата (20 г, 126 ммоль, 18 мл) и гидрата гидразина (6,96 г, 139 ммоль, 6,76 мл) в этаноле (400 мл) перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали с получением этил-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (19 г, 123 ммоль, выход 97%).

Получение этил-1,3-диметил-1H-пиразол-5-карбоксилата

В раствор этил-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (19,5 г, 126 ммоль) в DMF (200 мл) добавляли Me₂SO₄ (23,8 г, 189 ммоль, 17,9 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 18 часов. После охлаждения до 0°С смесь разбавляли льдом, затем добавляли водный раствор аммиака (25%) с регулированием рН до 8. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3), объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии с помощью петролейного эфира : этилацетата = 5:1, с получением этил-1,3-диметил-1H-пиразол-5-карбоксилата (15 г, 89 ммоль, выход 71%).

Получение этил-2-(метоксиимино)-4-оксопентаноата

Перемешивали смесь этил-2,4-диоксопентаноата (27 г, 171 ммоль, 24 мл) и метоксиламина (15 г, 179 ммоль, 13,6 мл) в этаноле (150 мл) при 25°С в течение 18 часов в атмосфере азота. Смесь концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с помощью петролейного эфира : этилацетата = 10:1, с получением этил-2-(метоксиимино)-4-оксопентаноата (19,9 г, 103 ммоль, выход 60%). ¹Н ЯМР (хлороформ-d 400 МГц): δ 4,34 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 4,07 (s, 3Н), 3,71 (s, 2H), 2,21 (s, 3Н), 1,35 (d, J=7,6 Гц, 3Н).

Получение этил-1-изопропил-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата

В раствор этил-2-(метоксиимино)-4-оксопентаноата (14,6 г, 78,0 ммоль) в этаноле (200 мл) добавляли изопропилгидразина гидрохлорид (17,25 г, 156 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 18 часов. Смесь концентрировали. В остаток добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ с регулированием рН до 7. Затем смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 3), объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с помощью петролейного эфира : этилацетата = 10:1, с получением этил-1-изопропил-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (12,3 г, 62,7 ммоль, выход 80%). ¹H ЯМР (хлороформ-d 400 МГц): δ 6,59 (s, 1Н), 5,41-5,44 (m, 1H), 4,35-4,29 (m, 2H), 2,29 (s, 3Н), 1,48 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 1,39-1,35 (m, 3H).

Получение этил-1-изопропил-3-метил-4-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата

В раствор этил-1-изопропил-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (8 г, 40,8 ммоль) и (2,2,2-трифторацетил)-2,2,2-трифторацетата (59,9 г, 285,4 ммоль, 39,7 мл) в TFA (80 мл) медленно добавляли нитрат аммония (6,5 г, 81,5 ммоль, 3,8 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 18 часов. Раствор охлаждали до 0°С и затем нейтрализовали водным раствором K₂CO₃ и продукт экстрагировали этилацетатом : дихлорметаном = 40:1 (205 мл × 4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (150 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением этил-1-изопропил-3-метил-4-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (9,8 г).

Этил-1-этил-3-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-карбоксилат получали сходным образом из этилгидразина.

Этил-1-циклопропил-3-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-карбоксилат получали сходным образом из циклопропилгидразина.

(±)-Этил-1-(втор-бутил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат получали сходным образом из (±)-втор-бутилгидразина гидрохлорида.

Получение этил-3-метил-4-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата

Добавляли порциями этил-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат (12 г, 78 ммоль) в дымящуюся азотную кислоту (140 г, 2,2 моль, 100 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 16 часов. Смесь выливали в лед (200 г) и регулировали до рН 7 насыщенным водным раствором K₂CO₃. Смесь экстрагировали этилацетатом (500 мл × 2). Органический слой промывали с помощью H₂O (500 мл), солевого раствора (500 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением этил-3-метил-4-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (13 г, 65 ммоль, выход 84%). ¹H ЯМР (хлороформ-d 400 МГц) δ 11,41 (brs, 1Н), 4,47-4,42 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,39 (t, J=7,2 Гц, 3Н).

Получение этил-1-(4-метоксибензил)-3-метил-4-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата и этил-1-(4-метоксибензил)-5-метил-4-нитро-1H-пиразол-3-карбоксилата

В раствор этил-3-метил-4-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (4,40 г, 22,1 ммоль) в сухом DMF (50 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (4,15 г, 26,5 ммоль, 3,6 мл) и K₂CO₃ (6,11 г, 44,2 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 16 часов. Смесь концентрировали и добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали с помощью H₂O (20 мл × 2), соляного раствора (20 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 0% до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-1-(4-метоксибензил)-3-метил-4-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (2,80 г, 8,77 ммоль, выход 40%) и этил-1-(4-метоксибензил)-5-метил-4-нитро-1H-пиразол-3-карбоксилата (3,50 г, 11 ммоль, выход 50%).

Получение этил-4-амино-1-изопропил-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата

В раствор этил-1-изопропил-3-метил-4-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (10,23 г, 42,41 ммоль) в этилацетате (200 мл) добавляли Pd-C (10%, 2,0 г, влажный) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали под вакуумом и несколько раз продували водородом. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (30 фунтов/кв. дюйм) при 40°С в течение 18 часов. Смесь фильтровали и остаток промывали этилацетатом (150 мл × 3), объединенные фильтраты концентрировали с получением этил-4-амино-1-изопропил-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (8,96 г).

Этил-4-амино-1-(4-метоксибензил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат получали сходным образом из этил-1-(4-метоксибензил)-3-метил-4-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата.

Этил-4-амино-1-этил-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат получали сходным образом из этил-1-этил-3-метил-4-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата.

Этил-4-амино-1-циклопропил-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат получали сходным образом из этил-1-циклопропил-3-метил-4-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата.

Этил-4-амино-1,3-диметил-1H-пиразол-5-карбоксилат получали сходным образом из этил-1,3-диметил-4-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата.

(±)-Этил-4-амино-1-(втор-бутил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат получали сходным образом из (±)-этил-1-(втор-бутил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата.

Получение этил-1-изопропил-4-(3-метокси-3-оксопропанамидо)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата

В раствор этил-4-амино-1-изопропил-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (7,96 г, 37,7 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли метил-3-хлор-3-оксопропаноат (5,14 г, 37,7 ммоль, 4,02 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 45 минут. После того, как реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, смесь разделяли между дихлорметаном (200 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл), водную фазу экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 2), объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над MgSO₄ и концентрировали с получением этил-1-изопропил-4-(3-метокси-3-оксопропанамидо)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (11,7 г, 37 ммоль, выход >95%).

Этил-4-(3-метокси-3-оксопропанамидо)-1-(4-метоксибензил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат получали сходным образом из этил-4-амино-1-(4-метоксибензил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата.

Этил-1-этил-4-(3-метокси-3-оксопропанамидо)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат получали сходным образом из этил-4-амино-1-этил-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата.

Этил-1-циклопропил-4-(3-метокси-3-оксопропанамидо)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат получали сходным образом из этил-4-амино-1-циклопропил-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата.

Этил-4-(3-метокси-3-оксопропанамидо)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-карбоксилат получали сходным образом из этил-4-амино-1,3-диметил-1H-пиразол-5-карбоксилата.

(±)-Этил-1-(втор-бутил)-4-(3-метокси-3-оксопропанамидо)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат получали сходным образом из (±)-этил-4-амино-1-(втор-бутил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата.

Получение метил-5,7-дигидрокси-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-карбоксилата

В раствор этил-1-изопропил-4-(3-метокси-3-оксопропанамидо)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (12,5 г, 40 ммоль) в этаноле (200 мл) добавляли NaOEt (5,45 г, 80 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали. Неочищенный продукт (10,62 г) применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Метил-5,7-дигидрокси-1-(4-метоксибензил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-карбоксилат получали сходным образом из этил-4-(3-метокси-3-оксопропанамидо)-1-(4-метоксибензил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата.

Метил-1-этил-5,7-дигидрокси-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-карбоксилат получали сходным образом из этил-1-этил-4-(3-метокси-3-оксопропанамидо)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата.

Метил-1-циклопропил-5,7-дигидрокси-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-карбоксилат получали сходным образом из этил-1-циклопропил-4-(3-метокси-3-оксопропанамидо)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата.

Метил-5,7-дигидрокси-1,3-диметил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-карбоксилат получали сходным образом из этил-4-(3-метокси-3-оксопропанамидо)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-карбоксилата.

(±)-Метил-1-(втор-бутил)-5,7-дигидрокси-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-карбоксилат получали сходным образом из (±)-этил-1-(втор-бутил)-4-(3-метокси-3-оксопропанамидо)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата.

Получение 1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5,7-диола

Перемешивали смесь метил-5,7-дигидрокси-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-карбоксилата (10,62 г, 40,04 ммоль) в водном растворе NaOH (2 н., 150 мл) при 110°С в течение 6 часов. Смесь охлаждали до 0°С, затем добавляли насыщенный водный раствор KHSO₄ с регулированием рН до 2-3. Полученную смесь фильтровали и остаток промывали водой (50 мл × 3), затем высушивали с получением 1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5,7-диола (7 г, 32,43 ммоль, выход 81%). ¹Н ЯМР (DMSO-d₆ 400 МГц) δ 11,02 (brs, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,11-5,08 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,37 (d, J=6,8 Гц, 6Н).

1-(4-Метоксибензил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5,7-диол получали сходным образом из метил-5,7-дигидрокси-1-(4-метоксибензил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-карбоксилата.

1-Этил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5,7-диол получали сходным образом из метил-1-этил-5,7-дигидрокси-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-карбоксилата.

1-Циклопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5,7-диол получали сходным образом из метил-1-циклопропил-5,7-дигидрокси-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-карбоксилата.

1,3-Диметил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5,7-диол получали сходным образом из 1-циклопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5,7-диола.

(±)-1-(втор-Бутил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5,7-диол получали сходным образом из (±)-метил-1-(втор-бутил)-5,7-дигидрокси-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-карбоксилата.

Получение 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина

Перемешивали смесь 1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5,7-диола (3,50 г, 16,9 ммоль) в фосфорилтрихлориде (30 мл) при 80°С в течение 18 часов. Смесь перемешивали при 85°С в течение еще 1 часа. Смесь концентрировали и затем медленно добавляли воду (50 мл) с последующим добавлением насыщенного водного раствора NaHCO₃ с регулированием рН до 7. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (70 мл × 3), объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с помощью петролейного эфира:этилацетата = 20:1, с получением 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (3,50 г, 14,3 ммоль, выход 85%). ¹Н ЯМР (хлороформ-d 400 МГц) δ 7,28 (s, 1Н), 5,48-5,41 (m, 1Н), 2,62 (s, 3Н), 1,57 (d, J=4,8 Гц, 6Н).

Следующие соединения получали подобным образом:

5,7-дибром-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин из 1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5,7-диола и фосфорилтрибромида; ¹Н ЯМР (хлороформе 400 МГц) δ 7,60 (s, 1Н), 5,61-5,55 (m, 1Н), 2,63 (s, 3Н), 1,57 (d, J=6,4 Гц, 6Н).

5,7-дибром-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин из 1-этил-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5,7-диола и фосфорилтрибромида;

5,7-дихлор-1,3-диметил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин из 1,3-диметил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5,7-диола и фосфорилтрихлорида; ¹Н ЯМР (хлороформ-d 400 МГц) δ 7,29 (s, 1Н), 4,29 (s, 3Н), 2,60 (s, 3Н).

(±)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин из (±)-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5,7-диола и фосфорилтрибромида;

5,7-дибром-1-циклопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин из 1-циклопропил-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5,7-диола и фосфорилтрибромида; ¹Н ЯМР (хлороформе 400 МГц) δ 7,63 (s, 1Н), 3,99-3,88 (m, 1Н), 2,57 (s, 3Н), 1,41-1,38 (m, 2Н), 1,22-1,19 (m, 2Н).

5,7-дибром-1-(4-метоксибензил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин из 1-(4-метоксибензил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5,7-диола и фосфорилтрибромида.

Получение 5,7-дибром-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина

Нагревали раствор 5,7-дибром-1-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина (650 мг, 1,58 ммоль) в TFA (5 мл) при 80°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали и остаток растворяли в Н₂О (5 мл). Смесь регулировали до рН 7 насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали с помощью Н₂О (20 мл), солевого раствора (20 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 5,7-дибром-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина (450 мг, 1,55 ммоль, выход 98%).

Получение 5,7-дибром-3-метил-1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина

В раствор 5,7-дибром-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина (340 мг, 1,17 ммоль) в сухом DMF (10 мл) добавляли 3-йодоксетан (323 мг, 1,76 ммоль) и Cs₂CO₃ (762 мг, 2,34 ммоль). Смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 100°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали и добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали с помощью H₂O (20 мл × 2), соляного раствора (20 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 0% до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 5,7-дибром-3-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (200 мг, выход 49%).

Получение (-)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина и (+)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина

Очищали (±)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин (2,2 г, 6,34 ммоль) дважды с помощью SFC с получением (+)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (800 мг) (Rt=6,25 мин.) и (-)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (900 мг) (Rt=6,28 мин.).

(+)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин ¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 7,60 (s, 1Н), 5,41-5,32 (m, 1Н), 2,63 (s, 3Н), 2,13-2,07 (m, 1Н), 1,87-1,83 (m, 1Н), 1,54 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 0,79 (t, J=7,6 Гц, 3Н). SFC-MS: t_R=6,25 мин, ее%=100%; [α]_D²⁰=2,60 (с=1,0, дихлорметан).

(-)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 7,60 (s, 1Н), 5,41-5,32 (m, 1Н), 2,63 (s, 3Н), 2,13-2,07 (m, 1Н), 1,87-1,83 (m, 1Н), 1,55 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,79 (t, J=7,6 Гц, 3Н). SFC-MS: tR=6,5 мин, ее%=97,87%; [α]D 20=-2,90 (с=1,0, дихлорметан).

Условие SFC 1:

Прибор: Thar SFC 1; колонка: (s,s) WHELK-O1 (250 мм × 30 мм, 5 мкм); подвижная фаза: А: сверхкритический СО₂, В: изопропиловый спирт (0,1% NH₃H₂O), А: В=85:15 при 60 мл/мин.; темп. колонки: 38°С; давление на распылителе: 100 бар; температура распылителя: 60°С; температура испарителя: 20°С; температура триммера: 25°С; длина волны: 220 нм.

Условие SFC 2:

Прибор: Thar SFC-13; колонка: (s,s) WHELK-O1 (250 мм × 30 мм, 5 мкм); подвижная фаза: А: сверхкритический СО₂, В: изопропиловый спирт (0,1% NH₃H₂O), А:В=85:15 при 60 мл/мин.; темп. колонки: 38°С; давление на распылителе: 100 бар; температура распылителя: 60°С; температура испарителя: 20°С; температура триммера: 25°С; длина волны: 220 нм.

Получение 4,6-дибром-2-метилпиридин-3-амина

Охлаждали раствор 6-бром-2-метилпиридин-3-амина (24 г, 128 ммоль) и АсОН (14,7 мл, 257 ммоль) в МеОН (200 мл) до 0°С, добавляли Br₂ (36,9 г, 230,9 ммоль, 11,9 мл) и перемешивали при 0°С в течение 5 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором Na₂SO₃ (500 мл), экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3). Органический слой промывали солевым раствором (200 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 2:1) с получением 4,6-дибром-2-метилпиридин-3-амина (30 г, выход 87%).

Получение 5,7-дибром-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина

К смеси 4,6-дибром-2-метилпиридин-3-амина (15,0 г, 56,4 ммоль) и AcOK (13,8 г, 141 ммоль) в АсОН (30 мл) и толуоле (200 мл) добавляли изопентилнитрит (13,2 г, 112,8 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа, затем при 60°С в течение 19 часов. Смесь концентрировали in vacuo, разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл × 2). Органический слой промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo с получением 5,7-дибром-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина (5,4 г, выход 30%).

Получение 5,7-дибром-1-этил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина

К смеси 5,7-дибром-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина (1 г, 3,6 ммоль) и Cs₂CO₃ (12,4 г, 7,2 ммоль) в безводном DMF (10 мл) добавляли йодэтан (0,8 г, 5,4 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. Смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Органический слой промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл) и высушивали с помощью Na₂SO₄, концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 10:1 до 5:1) с получением 5,7-дибром-1-этил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина (0,56 г, выход 51%). ¹Н ЯМР (DMSO-d₆ 400 МГц) δ 8,37 (s, 1Н), 7,98 (s, 1Н), 4,72 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3Н).

Следующие соединения получали подобным образом:

5,7-дибром-1-изопропил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин из 5,7-дибром-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина и 2-йодпропана; ¹Н ЯМР (DMSO-d₆ 400 МГц) δ 8,36 (s, 1Н), 7,94 (s, 1Н), 5,62-5,55 (m, 1Н), 1,49 (d, J=6,0 Гц, 6Н).

5,7-дибром-1-пропил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин из 5,7-дибром-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина и 1-йодпропана; ¹Н ЯМР (хлороформ-d 400 МГц) δ 8,14 (s, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 4,67 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 1,98-1,89 (m, 2Н), 0,94 (t, J=7,6 Гц, 3Н).

5,7-дибром-1-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин из 5,7-дибром-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина и йодметана; ¹Н ЯМР (хлороформ-d 400 МГц) δ 8,13 (s, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 4,38 (s, 3Н).

(±)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин из 5,7-дибром-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина и (±)-2-йодбутана.

Получение (+)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина и (-)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина

(±)-5,7-Дибром-1-втор-бутилпиразоло[4,3-b]пиридин (5,2 г, 15,6 ммоль) разделяли с помощью SFC посредством колонки: AD (250 мм * 50 мм, 10 мкм); подвижная фаза: [0,1% NH₃H₂O в изопропиловом спирте]; В%: 20%-20%, мин.

(+)-5,7-Дибром-1-(втор-бутил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин (2,5 г) (Rt=3,137 мин.) ([α]_D²⁰=1,40) (с=1,0, этанол).

(-)-5,7-Дибром-1-(втор-бутил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин (2,5 г) (Rt=2,808 мин.) ([α]_D²⁰=-1,60) (с=1,0, этанол).

Получение 5-хлор-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина

В раствор 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина (100 мг, 410 мкмоль) и (4-метоксифенил)метанамина (67 мг, 492 мкмоль, 64 мкл) в NMP (5 мл) добавляли CsF (124 мг, 819 мкмоль, 30 мкл). Смесь перемешивали при 100°С в течение 18 часов. Добавляли воду (20 мл) и смесь фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии с помощью петролейного эфира : этилацетата = 3:1, с получением 5-хлор-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (80 мг, 215 мкмоль, выход 53%). ¹Н ЯМР (хлороформ-d 400 МГц) δ 7,32 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,95 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,39 (s, 1H), 4,79 (brs, 1Н), 4,70-4,63 (m, 1Н), 4,39 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 3,85 (s, 3Н), 2,56 (s, 3Н), 1,57 (d, J=6,4 Гц, 6Н).

Получение 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина

В раствор 5-хлор-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (60 мг, 174 мкмоль) в диоксане (2 мл) и Н₂О (0,5 мл) добавляли Pd(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)Cl₂ (25 мг, 35 мкмоль) и Cs₂CO₃ (141,72 мг, 435 мкмоль) и (2-этоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту (52 мг, 313 мкмоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 1 часа при нагревании с помощью микроволнового излучения. Добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии с помощью петролейного эфира : этилацетата = от 1:1 до 0:1, с получением 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (50 мг, выход 67%). ¹Н ЯМР (хлороформ-d 400 МГц) δ 8,27-8,25 (m, 1Н), 8,17-8,16 (m, 1Н), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,22 (s, 1Н), 7,03-7,00 (m, 1Н), 6,95 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,81-4,76 (m, 1H), 4,65 (brs, 1H), 4,47-4,41 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,60 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,36 (t, J=7,2 Гц, 3H).

Следующие соединения:

5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из 5-бром-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты;

3-(1-изопропил-7-((4-метоксибензил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)пиридин-2(1Н)-он,

полученный из 5-хлор-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и (2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бороновой кислоты, получали подобным образом.

Получение 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина

Перемешивали раствор 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (1,25 г, 2,90 ммоль) в TFA (15 мл) при 60°С в течение 18 часов. Смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате (200 мл). Полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (30 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии с помощью петролейного эфира : этилацетата = от 3:1 до 2:1, с получением 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (900 мг, выход 96%).

Следующие соединения:

5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин;

5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин;

1-изопропил-3-метил-5-(2-пропоксипиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин;

1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 1, полученный из (+)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-1Н-пиразоло[4,3-b] пиридина;

1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2, полученный из (-)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина;

1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 1, полученный из (+)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина;

1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2, полученный из (-)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина;

1-изопропил-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из 1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

5-(2-(диметиламино)пиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из 5-(2-(диметиламино)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

3-(7-амино-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)пиридин-2(1H)-он,

полученный из 3-(1-изопропил-7-((4-метоксибензил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)пиридин-2(1H)-она, получали подобным образом.

Получение этил-3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилата

В раствор этил-2-хлор-2-оксоацетата (1 г, 13,5 ммоль) и пиридина (4,27 г, 54 ммоль, 4,36 мл) в дихлорметане (40 мл) добавляли при 15-20°С N'-гидроксиацетимидамид (2,40 г, 17,5 ммоль, 1,96 мл). Раствор перемешивали при 50°С в течение 14 часов. Реакционную смесь охлаждали и гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (30 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2 × 50 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением этил-3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилата (2,80 г, выход 44%).

Получение (3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метанола

В раствор этил-3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилата (2,10 г, 13,5 ммоль) в THF (10 мл) и этанола (10 мл) добавляли NaBF₄ (1,02 г, 26,9 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl и концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в дихлорметане (50 мл) и фильтровали; фильтрат высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo с получением (3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метанола (800 мг, выход 52%).

Получение 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбальдегида

Охлаждали раствор оксалилхлорида (267 мг, 2,10 ммоль, 184 мкл) в сухом дихлорметане (5 мл) до -78°С и затем добавляли DMSO (219 мг, 2,80 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 минут. Добавляли раствор (3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метанола (80 мг, 0,70 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Затем добавляли триэтиламин (0,58 мл, 4,2 ммоль) при -78°С. Смесь нагревали до 20°С и перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Смесь выливали в 1 н. водный раствор HCl (5 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали с помощью Н₂О (20 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбальдегида (80 мг). ¹Н ЯМР (хлороформ-d 400 МГц) δ 9,97 (s, 1Н), 2,55 (s, 3Н).

Получение 1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбальдегида

К смеси (1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метанола (400 мг, 3,54 ммоль) и йодбензолдиацетата (1,25 г, 3,89 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли TEMPO ((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксил) (56 мг, 354 мкмоль). Смесь перемешивали при 15-20°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 1:2) с получением 1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбальдегида (300 мг, 2,70 ммоль, выход 76%). ¹Н ЯМР (хлороформ-d 400 МГц) δ 10,01 (s, 1Н), 8,19 (s, 1Н), 4,06 (s, 3Н).

Получение этил-2-(2-ацетилгидразинил)-2-оксоацетата

В раствор ацетогидразида (5 г, 67 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (16,7 г, 67 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 10 минут. Затем в смесь добавляли по каплям этил-2-хлор-2-оксоацетат (9,22 г, 67,5 ммоль, 7,56 мл). Смесь перемешивали при 15°С в течение 16 часов. Смесь промывали с помощью Н₂О (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 3). Объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 0:1) с получением этил-2-(2-ацетилгидразинил)-2-оксоацетата (9,30 г, выход 79%).

Получение этил-5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилата

В раствор этил-2-(2-ацетилгидразинил)-2-оксоацетата (3 г, 17 ммоль) в THF (100 мл) добавляли реагент Лавессона (7,66 г, 19 ммоль). Смесь перемешивали при 75°С в течение 3 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (500 мл) и добавляли примерно 40 г обесцвечивающего угля. Смесь перемешивали при 18°С в течение 16 часов. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир : этилацетат = 3:7) с получением этил-5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилата (921 мг, выход 28%).

Получение 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-карбальдегида

К раствору этил-5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилата (400 мг, 2,32 ммоль) в сухом THF (5 мл) добавляли по каплям DIBAL-H (гидрид диизобутилалюминия) (1 M в толуоле, 6,97 мл). Смесь перемешивали при -40°С в течение 2 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (5 мл) и фильтровали. Раствор экстрагировали дихлорметаном (15 мл × 3). Объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-карбальдегида (123 мг, выход 41%). ¹Н ЯМР (хлороформ-d 400 МГц) δ 10,19 (s, 1Н), 2,92 (s, 3Н).

Получение (5-метилтиофен-3-ил)метанола

В раствор 5-метилтиофен-3-карбоновой кислоты (300 мг, 2,11 ммоль) в THF (10 мл) медленно добавляли LiAlH₄ (120 мг, 3,17 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Добавляли воду (0,3 мл) при 0°С с гашением реакционной смеси с последующим добавлением 15% водного раствора NaOH (0,3 мл). В смесь добавляли этилацетат (50 мл), смесь фильтровали и остаток промывали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенные фильтраты высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением (5-метилтиофен-3-ил)метанола (270 мг).

Получение (5-метилоксазол-2-ил)метанола

К реакционной смеси этил-5-метилоксазол-2-карбоксилата (500 мг, 3,22 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли NaBH₄ (609 мг, 16,10 ммоль) при перемешивании при 20°С. Затем полученный раствор перемешивали при 20°С в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили водой (50 мл), затем концентрировали при пониженном давлении с удалением этанола. Остаток экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над Na₂SO₄, концентрировали с получением (5-метилоксазол-2-ил)метанола (364 мг).

Получение 5-метилтиофен-3-карбальдегида

В раствор (5-метилтиофен-3-ил)метанола (270 мг, 2,11 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли реагент Десса-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1H)-он) (1,07 г, 2,53 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Смесь фильтровали и остаток промывали дихлорметаном (30 мл), объединенные органические слои концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии с помощью петролейного эфира : этилацетата = 5:1, с получением 5-метилтиофен-3-карбальдегида (180 мг, 1,43 ммоль, выход 68%). ¹Н ЯМР (хлороформ-d 400 МГц) δ 9,81 (s, 1Н), 7,89 (s, 1Н), 7,20 (s, 1Н), 2,51 (s, 3Н).

Подобным образом получали следующие соединения:

5-метилоксазол-2-карбальдегид из (5-метилоксазол-2-ил)метанола;

3-метилизоксазол-5-карбальдегид из (3-метилизоксазол-5-ил)метанола;

5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбальдегид из (5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метанола;

1,5-диметил-1H-пиразол-3-карбальдегид из (1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метанола.

Получение 1-((1-аминоэтил)тио)-3-хлорпропан-2-она

Добавляли по каплям раствор этантиоамида (1 г, 13,3 ммоль) в ацетоне (7 мл) к раствору 1,3-дихлорпропан-2-она (1,69 г, 13,3 ммоль, 1,66 мл) в ацетоне (5 мл) при 20°С и перемешивали при 20°С в течение 12 часов. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали ацетоном (10 мл × 3) с получением 1-((1-аминоэтил)тио)-3-хлорпропан-2-она.

Получение 4-(хлорметил)-2-метилтиазола

Перемешивали смесь 1-((1-аминоэтил)тио)-3-хлорпропан-2-она (3 г, 17,9 ммоль) в этаноле (30 мл) при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали in vacuo с получением 4-(хлорметил)-2-метилтиазола (2,9 г).

Получение 2-((2-метилтиазол-4-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона

К смеси 4-(хлорметил)-2-метилтиазола (2,80 г, 19,0 ммоль) и изоиндолин-1,3-диона в безводном DMF (30 мл) добавляли K₂CO₃ (1,31 г, 9,49 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 0,5 часа. Смесь разбавляли водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органический слой промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), высушивали с помощью Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 10:1 до 2:1) с получением 2-((2-метилтиазол-4-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (3,29 г).

Получение (2-метилтиазол-4-ил)метанамина

Перемешивали смесь 2-((2-метилтиазол-4-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (1 г, 3,87 ммоль) и гидрата гидразина (291 мг, 5,81 ммоль, 282 мкл) в этаноле (10 мл) при 20°С в течение 0,5 часа. Смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол = от 0:1 до 10:1) с получением (2-метилтиазол-4-ил)метанамина (330 мг).

Получение бензил(цианометил)карбамата

Перемешивали смесь 2-аминоацетонитрила гидрохлорида (5 г, 54,0 ммоль), NaHCO₃ (18,16 г, 216 ммоль) и диоксана (50 мл) в Н₂О (100 мл) при 0°С. Затем добавляли раствор бензилхлорформиата (11,06 г, 64,8 ммоль, 9,22 мл) в толуоле (10 мл) при 0°С и перемешивали при 20°С в течение 12 часов. Смесь выливали в воду (100 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (100 мл), высушивали с помощью безводного Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением бензил(цианометил)карбамата (1,70 г). ¹Н ЯМР (хлороформ-d 400 МГц): 7,40-7,31 (m, 5Н), 5,35-5,13 (m, 3Н), 4,16-4,12 (m, 2Н).

Получение бензил-((2H-тетразол-5-ил)метил)карбамата

Перемешивали смесь бензил(цианометил)карбамата (200 мг, 1,05 ммоль), азида натрия (250 мг, 3,85 ммоль) дибромида цинка (118 мг, 525 мкмоль) и изопропилового спирта (2 мл) в Н₂О (4 мл) при 100°С в течение 24 часов. Смесь выливали в воду (50 мл) и добавляли KHSO₄ (водн.) до достижения рН=2. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (10 мл), высушивали с помощью безводного Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 10/1 до 3/1) с получением бензил-((2H-тетразол-5-ил)метил)карбамата (200 мг).

Получение бензил((2-метил-2H-тетразол-5-ил)метил)карбамата

К смеси бензил-((2H-тетразол-5-ил)метил)карбамата (1 г, 4,29 ммоль) и K₂CO₃ (1,19 г, 8,58 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли CH₃I (0,91 г, 6,4 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 12 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 10/1 до 3/1) с получением бензил((2-метил-2H-тетразол-5-ил)метил)карбамата (400 мг).

Получение (2-метил-2H-тетразол-5-ил)метанамина

В раствор бензил-((2-метил-2H-тетразол-5-ил)метил)карбамата (250 мг, 1,0 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Pd/C (10%, влажный) (10 мг) в атмосфере N₂. Суспензию дегазировали in vacuo и несколько раз продували с помощью H₂. Смесь перемешивали в атмосфере H₂ (15 фунтов/кв. дюйм) при 25°С в течение 12 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением (2-метил-2H-тетразол-5-ил)метанамина(120 мг, неочищенный).

Получение м-толилметанамина гидрохлорида

Перемешивали смесь 3-метилбензальдегида (500 мг, 4,16 ммоль, 490,20 мкл) в NH₃/МеОН (7 М, 1 мл) при 80°С в течение 14 часов. Затем добавляли NaBH₄ (315 мг, 8,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Органические слои промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), высушивали с помощью Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением м-толилметанамина (370 мг) в виде соли HCl.

Получение n-толилметанола

В суспензию LiAlH₄ (5,56 г, 147 ммоль) в безводном THF (100 мл) добавляли раствор метил-4-метилбензоата (11 г, 73,3 ммоль) в безводном THF (50 мл) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили путем добавления Н₂О (5 мл), 15% водного раствора NaOH (5 мл) и Н₂О (8 мл) при 0°С, добавляли 8 г безводного Na₂SO₄ и реакционную смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью дополнительного количества THF (80 мл × 3). Объединенные органические слои концентрировали с получением n-толилметанола (8,30 г, выход 93%). ¹Н ЯМР (хлороформ-d 400 МГц) δ 7,26 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,18 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 4,65 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 2,36 (s, 3Н).

Получение 1-(бромметил)-4-метилбензола

В раствор n-толилметанола (8,30 г, 68 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли трибромфосфан (20,2 г, 74,7 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в Н₂О (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (25 мл). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 1-(бромметил)-4-метилбензола (12,5 г, выход 99%). ¹Н ЯМР (хлороформ-d 400 МГц) δ 7,29 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,16 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 4,50 (s, 2Н), 2,36 (s, 3Н).

Получение 2-(4-метилбензил)изоиндолин-1,3-диона

В раствор 1-(бромметил)-4-метилбензола (5 г, 27 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли 1,3-диоксоизоиндолин-2-ид калия (7,51 г, 40,5 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 14 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением DMF. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир : этилацетат = от 0 до 20%) с получением 2-(4-метилбензил)изоиндолин-1,3-диона(5,50 г, выход 81%). ¹Н ЯМР (хлороформ-d 400МГц) δ 7,85 (d, J=3,2 Гц, 2Н), 7,84 (d, J=3,2 Гц, 2Н), 7,34 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,13 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,82 (s, 2H), 2,32 (s, 3Н).

Получение n-толилметанамина

Перемешивали смесь 2-(4-метилбензил)изоиндолин-1,3-диона (1 г, 3,8 ммоль) и гидрата гидразина (752 мг, 15 ммоль, 730 мкл) в МеОН (10 мл) при 20°С в течение 3 часов. Смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол (с 5% аммиака в воде) = от 0:1 до 5:1) с получением n-толилметанамина (160 мг).

Получение этил-5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата

В раствор гидроксиламина гидрохлорида (1,71 г, 24,6 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли этилцианоформиат (2,00 г, 20,18 ммоль, 1,98 мл, 1,00 экв.) и NaOAc (2,02 г, 24,62 ммоль, 1,22 экв.) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли уксусный ангидрид (3,25 мл, 34,7 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа. Затем полученное перемешивали при 100°С в течение 12 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляли под вакуумом. К реакционной смеси добавляли этилацетат (25 мл) и воду (5 мл). Раствор нейтрализовали с помощью K₂CO₃ (водн.) с получением рН 7. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (5 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (10 мл), высушивали с помощью безводного Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением этил-5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата (1,40 г).

Получение (5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метанола

В раствор 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата (400 мг, 2,56 ммоль) в THF (4 мл) и этанола (4 мл) добавляли NaBH₄ (290 мг, 7,68 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили с помощью NH₄Cl и смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 1/0 до 1/1) с получением (5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метанола (250 мг).

Получение 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбальдегида

Перемешивали раствор (5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метанола (250 мг, 2,19 ммоль) и перйодинана Десса-Мартина (1,39 г, 3,29 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбальдегида (300 мг).

Получение метил-(трет-бутоксикарбонил)глицината

К раствору метилглицината (20 г, 159,30 ммоль) в диоксане (120 мл) и воде (80 мл) добавляли Na₂CO₃ (33,77 г, 318,60 ммоль) при 0°С, добавляли по каплям Вос₂О (43,9 мл, 191 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали, добавляли воду (200 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органический слой промывали водой (50 мл × 2) и солевым раствором (50 мл × 2), высушивали с помощью безводного Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали с получением метил-(трет-бутоксикарбонил)глицината (30 г), который применяли непосредственно на следующей стадии.

Получение трет-бутил-(2-гидразинил-2-оксоэтил)карбамата

Смесь метил-(трет-бутоксикарбонил)глицината (10 г, 52,9 ммоль) и гидрата гидразина (4,37 мл, 89,85 ммоль) в метаноле (60 мл) и воде (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Смесь концентрировали с получением трет-бутил-(2-гидразинил-2-оксоэтил)карбамата (10 г).

Получение трет-бутил-((1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)карбамата

В раствор трет-бутил-(2-гидразинил-2-оксоэтил)карбамата (5,00 г, 26,4 ммоль) в триметоксиметане (50 мл) добавляли 4-метилбензолсульфоновую кислоту (45,5 мг, 0,26 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Смесь концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии с помощью петролейного эфира : этилацетата = 3:1, с получением трет-бутил-((1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)карбамата (850 мг).

Получение (1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанамина гидробромида

Перемешивали раствор трет-бутил-((1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)карбамата (450 мг, 2,26 ммоль, 1,00 экв.) в 35% бромистоводородной кислоте в уксусной кислоте (5 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали с получением (1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанамина гидробромида (406 мг).

Получение метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата

В раствор этил-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетата (1,90 г, 14,4 ммоль) в триэтоксиметане (9,58 мл, 57,5 ммоль) добавляли BF_3⋅Et₂O (0,089 мл, 0,72 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (30 мл). Органический слой промывали с помощью 2 н. HCl (водн.) (20 мл), насыщенного водного раствора NaHCO₃ (20 мл), воды (20 мл), солевого раствора (20 мл) и высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата (1,60 г).

Получение (1,2,4-оксадиазол-3-ил)метанола

В охлажденный (0°С) раствор метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата (300 мг, 2,11 ммоль) в этаноле (2 мл) и THF (2 мл) добавляли NaBH₄ (239 мг, 6,33 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl (5 мл), смесь концентрировали и остаток растворяли в 10% метаноле в дихлорметане (20 мл). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 10% до ~100% этилацетата в петролейном эфире) с получением (1,2,4-оксадиазол-3-ил)метанола (40 мг).

Получение 1,2,4-оксадиазол-3-карбальдегида

В охлажденный (0°С) раствор (1,2,4-оксадиазол-3-ил)метанола (40 мг, 0,40 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (254 мг, 0,60 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 1,2,4-оксадиазол-3-карбальдегида (39 мг).

Получение этил-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанола

К смеси этил-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (200 мг, 1,29 ммоль) в THF (5 мл) добавляли LiAlH₄ (245 мг, 6,45 ммоль) при 0°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 30°С в течение 1 часа. Смесь фильтровали и промывали метанолом, концентрировали in vacuo с получением (5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанола (350 мг).

Получение 5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбальдегида

К смеси (5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанола (350 мг, 3,09 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и ацетонитриле (10 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (2,62 г, 6,19 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 14 часов. Смесь фильтровали и промывали петролейным эфиром и этилацетатом и концентрировали in vacuo с получением 5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбальдегида (90 мг).

Получение 4-бром-6-хлор-2-метилпиридин-3-амина

К ледяному раствору 6-хлор-2-метилпиридин-3-амина (12 г, 84 ммоль) и АсОН (5,1 г, 84 ммоль) в МеОН (198 г, 250 мл) добавляли по каплям бром (13,5 г, 84 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре ледяной бани в течение ночи, после чего полученное концентрировали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в EtOAc и последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, 10% водным раствором Na₂S₂O₃, солевым раствором и высушивали (Na₂SO₄). Растворитель удаляли под вакуумом и полученный неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 4-бром-6-хлор-2-метилпиридин-3-амина (12,6 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 7,30 (s, 1Н), 4,04 (brs, 2Н), 2,46 (s, 3Н).

Получение 7-бром-5-хлор-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина

Добавляли по каплям изопентилнитрит (3,97 г, 33,9 ммоль) в ледяную суспензию 4-бром-6-хлор-2-метилпиридин-3-амина (5 г, 22,6 ммоль), KOAc (4,43 г, 45,2 ммоль) и АсОН (44,1 г, 734 ммоль) в толуоле (125 мл) в инертной атмосфере. Вставляли обратный холодильник и реакционную смесь нагревали при 30°С в течение 4 ч., после чего большую часть растворителя удаляли под вакуумом. Полученный остаток растворяли в этилацетате и осторожно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, что обеспечивало достижение рН 8-9. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного материала, который очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO₂) с получением 7-бром-5-хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (2,3 г, выход 44%). ¹Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 10,61 (brs, 1Н), 8,35 (s, 1Н), 7,60 (s, 1H)

Получение 7-бром-5-хлор-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина

Добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (979 мг, 4,84 ммоль) в ледяной раствор 7-бром-5-хлор-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина (250 мг, 1,08 ммоль), трифенилфосфина (1,27 г, 4,84 ммоль) и оксетан-3-ола (319 мг, 4,30 ммоль) в THF (10 мл) в инертной атмосфере. Обеспечивали нагревание ледяной бани до комнатной температуры и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение ночи. Большую часть растворителя удаляли под вакуумом и полученный неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 7-бром-5-хлор-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (130 мг, выход 38%). ¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 500 МГц) δ 8,31 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,48 (p, J=6,9 Гц, 1H), 5,35 (t, J=6,5 Гц, 2H), 5,11 (t, J=7,1 Гц, 2H).

Получение 3-(1,3-диоксолан-2-ил)пиридина

В раствор никотинальдегида (1 г, 9,34 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли толуол-4-сульфоновую кислоту (1,93 г, 11 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 0,5 часа. Добавляли этан-1,2-диол (637 мг, 10 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 120°С в течение 15 часов. Раствор гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (60 мл) и водную фазу экстрагировали с помощью DCM (30 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали с помощью Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 10:1 до 1:1) с получением 3-(1,3-диоксолан-2-ил)пиридина (1,30 г, выход 92%). ¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,70 (d, 7=2,0 Гц, 1Н), 8,61-8,60 (m, 1Н), 7,79-7,77 (m, 1Н), 7,32-7,29 (m, 1Н), 5,84 (s, 1Н), 4,12-4,01 (m, 4Н).

Получение 5-(1,3-диоксолан-2-ил)-1-метилпиридин-2(1H)-она

Медленно добавляли по каплям диметилсульфат (1 г, 7,9 ммоль) к 3-(1,3-диоксолан-2-ил)пиридину (1,20 г, 7,94 ммоль) и перемешивали при 100°С в течение 1 часа. Полученный раствор растворяли в Н₂О (4 мл) и добавляли водный раствор K₃[Fe(CN)₆] (6,27 г) в Н₂О (24 мл) при перемешивании и охлаждении. Медленно добавляли KOH (3,56 г) с поддержанием температуры равной 5°С. После добавления DCM (12 мл) раствор перемешивали при 20°С в течение 0,5 часа, после чего добавляли дополнительные порции K₃[Fe(CN)₆] (3,1 г) в Н₂О (11 мл) и KOH (1,8 г) при 20°С и перемешивали при 20°С в течение 12 часов. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали с помощью Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением 5-(1,3-диоксолан-2-ил)-1-метилпиридин-2(1H)-она (250 мг).

Получение 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбальдегида

Перемешивали раствор 5-(1,3-диоксолан-2-ил)-1-метилпиридин-2(1H)-она (250 мг, 1,38 ммоль) в 3% водном растворе HCl (5 мл) при 100°С в течение 3 часов. Раствор экстрагировали с помощью DCM (10 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали с помощью Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбальдегида (150 мг).

Получение 6-(дифторметил)никотинальдегида

К раствору 5-бром-2-(дифторметил)пиридина (400 мг, 1,92 ммоль) в THF (2 мл) при 0°С добавляли по каплям комплекс хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1,3 М, 2,96 мл). Обеспечивали перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляли DMF (703 мг, 9,62 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительно 12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили с помощью 2 М HCl (водн.) и повышали основность с помощью 1 М NaOH (водн.) до достижения рН=7. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = от 1/0 до 10:1) с получением 6-(дифторметил)никотинальдегида (130 мг).

Получение метил-5-метоксипиразин-2-карбоксилата

В раствор 5-метоксипиразин-2-карбоновой кислоты (1 г, 6,49 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли SOCl₂ (927 мг, 7,79 ммоль) при 15°С. Смесь нагревали с обратным холодильником при 60°С в течение 2 часов с получением коричневого раствора. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением осадка. Остаток разбавляли дихлорметаном (20 мл) и рН регулировали до 8 с помощью NaHCO₃ (водн., 50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-5-метоксипиразин-2-карбоксилата (1,02 г).

Получение (5-метоксипиразин-2-ил)метанола

В раствор метил-5-метоксипиразин-2-карбоксилата (200 мг, 1,19 ммоль) в THF (0,1 мл) и МеОН (4 мл) добавляли NaBH₄ (225 мг, 5,95 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 16 часов. Смесь гасили водой (5 мл), затем разбавляли с помощью дополнительного количества воды (15 мл), экстрагировали этилацетатом (2×25 мл), затем 20-процентным 2-пропанолом в дихлорметане (25 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением (5-метоксипиразин-2-ил)метанола (122 мг).

Получение 5-метоксипиразин-2-карбальдегида

В раствор (5-метоксипиразин-2-ил)метанола (115 мг, 0,82 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли MnO₂ (714 мг, 8,21 ммоль) при 15°С. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 50°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до 20°С, фильтровали через целит и промывали дихлорметаном (100 мл). Фильтрат концентрировали с получением 5-метоксипиразин-2-карбальдегида (45 мг).

Получение 4-этилоксазолидин-2-она

В раствор 2-аминобутан-1-ола (1 г, 11,2 ммоль), карбонилдиимидазола (2,18 г, 13,5 ммоль) в THF (3 мл) добавляли Et₃N (1,14 г, 11,2 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир : этилацетат = от 10:1 до 5:1) с получением 4-этилоксазолидин-2-она (800 мг).

Получение 5-бром-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-карбальдегида

Добавляли по каплям раствор i-PrMgCl-LiCl (1,3 М, 3,6 мл) в THF в смесь 5,7-дибром-1-изопропил-3-метил-пиразоло[4,3-b]пиридина (1,3 г, 3,9 ммоль) в THF (25 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь снова охлаждали до 0°С и добавляли DMF (1,4 г, 19,5 ммоль, 1,5 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2,5 часа. Добавляли NH₄Cl (водн., 2 мл) с гашением реакционной смеси, затем добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии с помощью петролейного эфира : этилацетата = от 30:1 до -20:1 с получением 5-бром-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-карбальдегида (800 мг).

Получение N-((5-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)метил)-5-метоксипиридин-3-амина

В раствор 5-бром-1-изопропил-3-метил-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-карбальдегида (50 мг, 0,18 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли Ti(i-PrO)₄ (101 мг, 0,35 ммоль) и 5-метоксипиридин-3-амин (44 мг, 0,35 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 14 часов. После того, как реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли EtOH (3 мл) с последующим добавлением NaBH₄ (35 мг, 0,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли воду (0,5 мл) с гашением реакционной смеси при 0°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем фильтровали и остаток промывали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Неочищенный продукт, представляющий собой N-[(5-бром-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)метил]-5-метоксипиридин-3-амин (69 мг) применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

N-((5-бром-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)метил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-амин получали сходным образом из 5-бром-1-изопропил-3-метил-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-карбальдегида и 1-метил-1,2,4-триазол-3-амина.

Получение 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-карбальдегида

Перемешивали смесь 5-бром-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-карбальдегида (0,56 г, 1,98 ммоль), (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты (497 мг, 2,98 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (145 мг, 0,2 ммоль), Cs₂CO₃ (1,94 г, 5,95 ммоль) в диоксане (8 мл), воде (2 мл) при 100°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = от 10:1 до 3:1) с получением 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-карбальдегида (0,55 г).

Получение 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-7-этинил-1-изопропил-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина

Перемешивали смесь 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-карбальдегида (0,55 г, 1,70 ммоль), 1-диазо-1-диметоксифосфорилпропан-2-она (423 мг, 2,20 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,66 г, 5,09 ммоль) в МеОН (7 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-7-этинил-1-изопропил-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина (0,5 г).

Получение трет-бутил-((6-хлорпиразин-2-ил)метил)карбамата

В суспензию Raney-Ni (307 мг, 3,59 ммоль,) в EtOH (20 мл) добавляли 6-хлорпиразин-2-карбонитрил (1,00 г, 7,17 ммоль,) и трет-бутоксикарбонил-трет-бутилкарбонат (1,72 г, 7,88 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н₂ (45 фунтов/кв. дюйм) в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с градиентом элюирования этилацетат/петролейный эфир, от 0 до ~10%) с получением трет-бутил-N-[(6-хлорпиразин-2-ил)метил]карбамата (1,05 г).

Получение трет-бутил-((6-метоксипиразин-2-ил)метил)карбамата

В ледяной раствор трет-бутил-N-[(6-хлорпиразин-2-ил)метил]карбамата (500 мг, 2,05 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли метоксид натрия (443 мг, 8,21 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором _NH4CI (100 мл × 2), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром, от 0 до ~16%) с получением трет-бутил-N-[(6-метоксипиразин-2-ил)метил]карбамата (300 мг).

Получение (6-метоксипиразин-2-ил)метанамина гидрохлорида

Перемешивали раствор трет-бутил-N-[(6-метоксипиразин-2-ил)метил]карбамата (350 мг, 1,46 ммоль) в 4 н. HCl/диоксане (10 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали под давлением с получением (6-метоксипиразин-2-ил)метанамина гидрохлорида. Неочищенный продукт применяли непосредственно без дополнительной очистки.

Подобным образом получали следующее соединение:

(3-метоксипиразин-2-ил)метанамина гидрохлорид.

Получение (4-метокси-3-пиридил)метанамина

В раствор 4-метоксипиридин-3-карбонитрила (200 мг, 1,49 ммоль), 25% аммиака в воде (0,23 мл) и МеОН (5 мл) добавляли Raney-Ni (30 мг, 10%), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере Н₂ (45 фунтов/кв. дюйм). Реакционную смесь фильтровали с удалением катализатора и осадок на фильтре промывали с помощью МеОН (10 мл × 3), фильтрат концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, представляющего собой (4-метокси-3-пиридил)метанамин (150 мг).

Получение 6-метилгептил-3-((5-бром-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)тио)пропаноата

Перемешивали раствор 5,7-дибром-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (150 мг, 0,45 ммоль), 6-метилгептил-3-меркаптопропаноата (124 мг, 0,57 ммоль), DIPEA (116 мг, 157 мкл, 0,90 ммоль) в NMP (2 мл) при к. т в инертной атмосфере в течение 15 минут, после чего его помещали на масляную баню при 50°С и перемешивали в течение ночи. Разделяли между водой (25 мл) и раствором пентана : этилацетата (1:1) (50 мл). Водн. слой экстрагировали свежего пентана : этилацетата (1:1) (20 мл). Объединенные орг. слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии с помощью гептана : этилацетата, от 1:0 до 0:1, с получением 6-метилгептил-3-((5-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)тио)пропаноата (194 мг).

Получение 6-метилгептил-3-((5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)тио)пропаноата

Дегазировали суспензию 6-метилгептил-3-((5-бром-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)тио)пропаноата (194 мг, 0,41 ммоль), 2-этокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (123 мг, 0,50 ммоль), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (84 мг, 0,10 ммоль), K₂CO₃ (85 мг, 0,62 ммоль) в 1,4-диоксане (5,5 мл) и воде (0,3 мл) путем барботирования азота в течение 3 минут и затем перемешивали при 105°С в течение 4 часов. Большую часть растворителя удаляли под вакуумом. Полученный остаток поглощали этилацетатом (25 мл) и фильтровали через тонкий слой целита, который прополаскивали этилацетатом (10 мл × 2). Объединенные фильтраты промывали солевым раствором (20 мл), высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии с помощью гептана : этилацетата, от 1:0 до 0:1, с получением 6-метилгептил-3-((5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)тио)пропаноата (128 мг). Получение этил-5-(гидроксиметил)изоксазол-3-карбоксилата

В раствор проп-2-ин-1-ола (500 мг, 0,52 мл, 8,92 ммоль) и этил-2-нитроацетата (2,26 г, 1,88 мл, 16,95 ммоль) в EtOH (15 мл) добавляли DABCO (1,0 г, 8,92 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 72 часов при нагревании с помощью микроволнового излучения. Смесь концентрировали и непосредственно очищали с помощью флэш-хроматографии с помощью гептана : этилацетата = от 1:0 до 0:1, с получением этил-5-(гидроксиметил)изоксазол-3-карбоксилата (400 мг).

Получение этил-5-(фторметил)изоксазол-3-карбоксилата

В раствор этил-5-(гидроксиметил)изоксазол-3-карбоксилата (50,0 мг, 0,29 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли диэтиламиносеры трифторид (70,6 мг, 0,06 мл, 0,44 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение 1 часа. Добавляли воду (3 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (5 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии с помощью гептана : этилацетата = от 1:0 до 0:1, с получением этил-5-(фторметил)изоксазол-3-карбоксилата (41,0 мг).

Получение (5-(фторметил)изоксазол-3-ил)метанола

В раствор этил-5-(фторметил)изоксазол-3-карбоксилата (50,0 мг, 0,29 ммоль) в THF (4 мл) при 0°С добавляли алюмогидрид лития (0,43 мл, 0,43 ммоль, 1 M в THF). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Добавляли полунасыщенный раствор тартрата натрия-калия (5 мл) и смесь тщательно перемешивали в течение 30 минут. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии с помощью гептана : этилацетата = от 1:0 до 0:1, с получением (5-(фторметил)изоксазол-3-ил)метанола (29,0 мг).

Получение 3-(бромметил)-5-(фторметил)изоксазола

В раствор (5-(фторметил)изоксазол-3-ил)метанола (17,0 мг 0,13 ммоль) в MeCN (2 мл) добавляли трифенилфосфин (68 мг, 0,26 ммоль), 2,6-лутидин (13,9 мг, 0,015 мл, 0,13 ммоль) и CBr₄ (86 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали и непосредственно очищали с помощью флэш-хроматографии с помощью гептана : этилацетата = от 1:0 до 0:1, с получением 3-(бромметил)-5-(фторметил)изоксазола (12 мг).

Получение этил-5-(бромметил)изоксазол-3-карбоксилата

В раствор этил-5-(гидроксиметил)изоксазол-3-карбоксилата (50 мг, 0,29 ммоль) в MeCN (2 мл) добавляли трифенилфосфин (153 мг, 0,58 ммоль), 2,6-лутидин (31,3 мг, 0,034 мл, 0,29 ммоль) и CBr₄ (194 мг, 0,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Смесь концентрировали и непосредственно очищали с помощью флэш-хроматографии с помощью гептана : этилацетата = от 1:0 до 0:1, с получением этил-5-(бромметил)изоксазол-3-карбоксилата (68 мг).

Получение (5-(бромметил)изоксазол-3-ил)метанола

В раствор этил-5-(бромметил)изоксазол-3-карбоксилата (26 мг, 0,11 ммоль) в THF (1 мл) при 0°С добавляли гидрид диизопропилалюминия (0,12 мл, 0,12 ммоль, 1 М в THF). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Добавляли еще 0,12 ммоль раствора гидрида диизопропилалюминия и смесь перемешивали в течение еще часа. Добавляли 3 капли 4 М HCl (водн.) с последующим добавлением полунасыщенного раствора тартрата натрия-калия (5 мл). Смесь тщательно перемешивали в течение 30 минут. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением (5-(бромметил)изоксазол-3-ил)метанола (21,3 мг, 0,11 ммоль).

Получение 5-(бромметил)-3-(фторметил)изоксазола

В раствор (5-(бромметил)изоксазол-3-ил)метанола в DCM (1 мл) добавляли диэтиламиносеры трифторид (70,6 мг, 0,06 мл, 0,44 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение 1 часа. Добавляли воду (3 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (5 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии с помощью гептана : этилацетата = от 1:0 до 0:1, с получением 5-(бромметил)-3-(фторметил)изоксазола (7,0 мг, 0,04 ммоль).

Получение метил-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата

В раствор 1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-карбо новой кислоты (100 мг, 0,62 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли (диазометил)триметилсилан (0,62 мл, 1,23 ммоль, 2 M в гексане). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли уксусную кислоту (0,2 мл) и смесь выпаривали совместно с толуолом (2 × 20 мл) с получением метил-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (99,0 мг, 0,56 ммоль).

Получение (1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)метанола

В раствор метил-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (120 мг, 0,68 ммоль) в THF (4 мл) при 0°С добавляли алюмогидрид лития (1,0 мл, 1,0 ммоль, 1 М в THF). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Добавляли полунасыщенный раствор тартрата натрия-калия (5 мл) и смесь тщательно перемешивали в течение 30 минут. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии с помощью гептана : этилацетата = от 1:0 до 0:1 с получением (1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)метанола (101 мг, 0,68 ммоль).

Получение 4-(бромметил)-1-(дифторметил)-1Н-пиразола

В раствор (1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)метанола (30 мг, 0,20 ммоль) в MeCN (1,5 мл) добавляли трифенилфосфин (106 мг, 0,41 ммоль), 2,6-лутидин (21,7 мг, 23,6 мкл, 0,20 ммоль) и CBr₄ (134 мг, 0,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали и непосредственно очищали с помощью флэш-хроматографии с помощью гептана : этилацетата = от 1:0 до 0:1 с получением 4-(бромметил)-1-(дифторметил)-1Н-пиразола (29 мг).

Получение N-((1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина

В суспензию NaH (3,79 мг, 0,095 ммоль, 60% вес/вес) в THF (1 мл) при 0°С добавляли 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин (20,5 мг, 0,05 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут перед добавлением 4-(бромметил)-1-(дифторметил)-1Н-пиразола (10 мг, 0,05 ммоль) в THF (1 мл). Обеспечивали медленное нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 2 часов. Добавляли воду (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (5 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии с помощью гептана : этилацетата = от 1:0 до 0:1 с получением N-((1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (23 мг, 0,04 ммоль).

Следующие примеры:

5-(2-этоксипиридин-3-ил)-N-((5-(фторметил)изоксазол-3-ил)метил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 3-(бромметил)-5-(фторметил)изоксазола;

5-(2-этоксипиридин-3-ил)-N-((3-(фторметил)изоксазол-5-ил)метил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 5-(бромметил)-3-(фторметил)изоксазола, получали подобным образом.

Получение (2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бороновой кислоты

К раствору 3-бромпиридин-2(1H)-она (3,3 г, 19 ммоль) в THF (200 мл), охлажденному до -78°С, добавляли по каплям TMEDA (тетраметилэтилендиамин) (6,6 г, 57 ммоль) в течение 15 минут с последующим добавлением n-BuLi (в гексане, 2,5 М, 23 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. при -78°С и затем нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям триметилборат (3,9 г, 38 ммоль) в течение 30 минут. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 часов. Затем смесь охлаждали до 0°С и добавляли небольшое количество льда с последующим добавлением HCl (водн., 100 мл, 2 М). Удаляли THF при пониженном давлении и водный раствор дважды промывали дихлорметаном (50 мл × 2). Медленно добавляли концентрированный водный раствор NaOH до достижения рН=5 и образования осадка. Смесь охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 10 минут. Твердое вещество собирали посредством фильтрации, промывали холодной водой и высушивали под вакуумом с получением (2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бороновой кислоты.

Получение 2-(трифторметил)пиридин-3-карбонитрила

К 3-бром-2-(трифторметил)пиридину (1 г, 4,42 ммоль) в NMP (10 мл) добавляли Zn(CN)₂ (572 мг, 4,87 ммоль,) и Pd(PPh₃)₄ (1 г, 0,885 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 1 часа при микроволновом нагревании. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали этилацетатом (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2) и органические слои промывали водой (100 × 3 мл), солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением 2-(трифторметил)пиридин-3-карбонитрила.

Получение (2-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанамина

В раствор Raney-Ni (50 мг, 0,581 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 2-(трифторметил)пиридин-3-карбонитрил (500 мг, 2,91 ммоль) и NH_3⋅воду (6 М, 5 мл), затем реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением осадка. К остатку добавляли HCl (2 М, 2 мл) и воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение трет-бутил((5-метоксипиримидин-2-ил)метил)карбамата

Добавляли смесь 5-метоксипиримидин-2-карбонитрила (100 мг, 0,74 ммоль) и Вос₂О (194 мг, 0,89 ммоль) и МеОН (5 мл) к Raney-Ni (30 мг, 10%), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере H₂ (45 фунтов/кв. дюйм). Реакционную смесь фильтровали с удалением катализатора и осадок на фильтре промывали с помощью МеОН (10 мл × 3) и фильтрат концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 0 до ~10% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил-((5-метоксипиримидин-2-ил)метил)карбамата.

Получение (5-метоксипиримидин-2-ил)метанамина гидрохлорида

Перемешивали смесь трет-бутил-((5-метоксипиримидин-2-ил)метил)карбамата (100 мг, 0,42 ммоль) и дихлорметана (5 мл), и HCl/диоксана (4 М, 2 мл) при комнатной температуре в течение 0,5 часа. В реакционную смесь добавляли воду (10 мл) и раствор концентрировали под вакуумом с получением органической фазы, и водную фазу лиофилизировали с получением неочищенного продукта. Получали неочищенный продукт, представляющий собой (5-метоксипиримидин-2-ил)метанамин.

Получение 4-метоксипиримидин-2-карбонитрила

Поглощали 2-хлор-4-метоксипиримидин (600 мг, 4,15 ммоль) и Zn(CN)₂ (292 мг, 2,49 ммоль), и Pd(dppf)Cl₂ (607 мг, 0,83 ммоль) в пробирке для микроволновой обработки с помощью NMP (3 мл). Закрытую пробирку нагревали при 140°С в течение 1 часа с помощью микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали этилацетатом (20 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3) и органические слои промывали водой (20 × 3 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением 4-метоксипиримидин-2-карбонитрила.

Получение трет-бутил-N-[(4-метоксипиримидин-2-ил)метил]карбамата

В раствор Raney-Ni (25 мг, 0,296 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли 4-метоксипиримидин-2-карбонитрил (200 мг, 1,48 ммоль) и Boc₂O (355 мг, 1,63 ммоль, 0,374 мл) в атмосфере N₂, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H₂ (45 фунтов/кв. дюйм) в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением трет-бутил-N-[(4-метоксипиримидин-2-ил)метил]карбамата.

Получение (4-метоксипиримидин-2-ил)метанамина гидробромида

Перемешивали раствор трет-бутил-N-[(4-метоксипиримидин-2-ил)метил]карбамата (100 мг, 0,418 ммоль) в HBr/воде (3 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением осадка. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение 6-метоксипиримидин-4-карбонитрила

В раствор 4-хлор-6-метоксипиримидина (1 г, 6,92 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли Pd(PPh₃)₄ (2 г, 1,38 ммоль) и Zn(CN)₂ (487 мг, 4,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали дихлорметаном (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 3) и органические слои промывали водой (100 × 3 мл) и солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением 6-метоксипиримидин-4-карбонитрила.

Получение трет-бутил-N-((6-метоксипиримидин-4-ил)метил)карбамата

В раствор Raney-Ni (25 мг, 0,296 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли 6-метоксипиримидин-4-карбонитрил (200 мг, 1,48 ммоль) и Вос₂О (355 мг, 1,63 ммоль, 0,374 мл), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н₂ (45 фунтов/кв. дюйм) в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью EtOH (20 мл × 2), отфильтрованное концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением трет-бутил-N-[(6-метоксипиримидин-4-ил)метил]карбамата.

Получение (6-метоксипиримидин-4-ил)метанамина

Перемешивали раствор трет-бутил-N-[(6-метоксипиримидин-4-ил)метил]карбамата (240 мг, 1,00 ммоль) в HCl/диоксане (10 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением осадка. Остаток применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение 3-бромпиколинальдегида

К раствору 2,3-дибромпиридина (5 г, 21, 11 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли по каплям t-BuLi (1,3 М, 19,50 мл) при -78°С в атмосфере N₂. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 часов. Добавляли по каплям DMF (1,9 г, 25,33 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение еще 2 часов. Раствор гасили с помощью NH₄Cl (водн., 1 мл) при -78°С и смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 10/1 до 1/1) с получением 3-бромпиколинальдегида.

Получение 3-бром-2-(дифторметил)пиридина

В раствор 3-бромпиколинальдегида (1,3 г, 6,99 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли диэтиламиносеры трифторид (2,25 г, 13,98 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов в атмосфере N₂. Раствор гасили с помощью NaHCO₃ (водн. 15 мл) при 0°С. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (15 мл × 1), высушивали с помощью безводного Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1/0 до 10/1) с получением 3-бром-2-(дифторметил)пиридина.

Получение 2-(дифторметил)никотинонитрила

К смеси 3-бром-2-(дифторметил)пиридина (600 мг, 2,88 ммоль) и Zn(CN)₂ (373 мг, 3,17 ммоль) в NMP (10 мл) добавляли Pd(PPh₃)₄ (333 мг, 0,29 ммоль). Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 140°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в этилацетат (50 мл). Смесь промывали водой (20 мл × 3) и солевым раствором (15 мл × 1), высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1/0 до 2/1) с получением 2-(дифторметил)никотинонитрила.

Получение трет-бутил-((2-(дифторметил)пиридин-3-ил)метил)карбамата

Перемешивали смесь 2-(дифторметил)никотинонитрила (0,4 г, 2,60 ммоль), (Вос)₂О (680 мг, 3,11 ммоль) и Raney-Ni (22 мг, 0,26 ммоль) в МеОН (20 мл) при 30°С в течение 2 часов в атмосфере Н₂ (40 фунтов/кв. дюйм). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1/0 до 3/1) с получением трет-бутил-((2-(дифторметил)пиридин-3-ил)метил)карбамата.

Получение (2-(дифторметил)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорида

В раствор трет-бутил-((2-(дифторметил)пиридин-3-ил)метил)карбамата (0,6 г, 2,32 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли HCl/диоксан (4 М, 1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь концентрировали под вакуумом с получением (2-(дифторметил)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорида.

Получение 3-бром-2-этоксипиридина

К смеси 3-бром-2-хлорпиридина (200 мг, 1 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли t-BuOK (233 мг, 2 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 0% до ~40% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3-бром-2-этоксипиридина.

Получение 2-этоксиникотинонитрила

В раствор 3-бром-2-этоксипиридина (350 мг, 1,7 ммоль) в NMP (2 мл) добавляли Zn(CN)₂ (244 мг, 2,1 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (127 мг, 0,17 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N₂ и нагревали при 140°С с помощью микроволнового излучения в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (30 мл). Фильтрат промывали водой (20 мл × 2) и солевым раствором (20 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 0% до ~20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-этоксиникотинонитрила.

Получение трет-бутил-((2-этоксипиридин-3-ил)метил)карбамата

В раствор Raney-Ni (24 мг, 0,28 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли 2-этоксиникотинонитрил (210 мг, 1,4 ммоль) и Вос₂О (371 мг, 1,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н₂ (45 фунтов/кв. дюйм) в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью EtOH (20 мл × 2), затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением трет-бутил-((2-этоксипиридин-3-ил)метил)карбамата.

Получение (2-этоксипиридин-3-ил)метанамина

Перемешивали раствор трет-бутил-((2-этоксипиридин-3-ил)метил)карбамата (85 мг, 0,34 ммоль) в HCl/диоксане (4 М, 2 мл) при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 2-этоксипиридин-3-ил)метанамина.

Получение 3-метоксипиридин-4-карбонитрила

Растворяли 3-хлорпиридин-4-карбонитрил (250 мг, 1,80 ммоль) в DMF (5 мл) и охлаждали до температуры ледяной бани. Медленно добавляли CH₃ONa (194,95 мг, 3,61 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере N₂. В реакционную смесь добавляли воду (20 мл) и этилацетат (20 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Органические фазы объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄ (5 г), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта, представляющего собой 3-метоксипиридин-4-карбонитрил.

Получение (3-метокси-4-пиридил)метанамина

Перемешивали смесь 3-метоксипиридин-4-карбонитрила (200 мг, 1,49 ммоль), NH₃ в воде (314 мг, 2,24 ммоль, 25%) и Raney-Ni (30 мг) в МеОН (5 мл) при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере H₂ (45 фунтов/кв. дюйм). Реакционную смесь фильтровали с удалением катализатора и осадок на фильтре промывали с помощью МеОН (10 мл × 3). Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в 1 М HCl (30 мл) и раствор лиофилизировали с получением (3-метокси-4-пиридил)метанамина гидрохлорида (296 мг). Перемешивали смесь (3-метокси-4-пиридил)метанамина гидрохлорида (100 мг, 0,57 ммоль), Ambersep 900(ОН) и металлообменной смолы (150 мг) в MeCN (5 мл) при комнатной температуре в течение 0,5 часа. С помощью универсальной индикаторной бумаги показано, что рН раствора составлял 9-10. Реакционную смесь фильтровали с удалением смолы и фильтрат высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением (3-метокси-4-пиридил)метанамина.

Получение метил-4-метоксипиримидин-5-карбоксилата

В раствор 5-бром-4-метоксипиримидина (1 г, 5,29 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли триэтиламин (1,07 г, 10,58 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (774 мг, 1,06 ммоль). Суспензию дегазировали и несколько раз продували с помощью СО. Смесь нагревали при 80°С в атмосфере СО (50 фунтов/кв. дюйм) в течение 16 часов. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением метил-4-метоксипиримидин-5-карбоксилата.

Получение (4-метоксипиримидин-5-ил)метанола

В раствор метил-4-метоксипиримидин-5-карбоксилата (250 мг, 1,49 ммоль) в THF (5 мл) добавляли LiAlH₄ (169 мг, 4,46 ммоль) при -40°С. Смесь перемешивали при -40°С в течение 0,5 часа. Добавляли воду (0,5 мл) и 15% NaOH (0,5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенный органический слой промывали водой (10 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением (4-метоксипиримидин-5-ил)метанола.

Получение 5-(бромметил)-4-метоксипиримидина

В раствор (4-метоксипиримидин-5-ил)метанола (50 мг, 0,36 ммоль) в сухом дихлорметане (2 мл) добавляли PBr₃ (144 мг, 0,53 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. Смесь концентрировали и добавляли ледяную воду (5 г). Водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 5-(бромметил)-4-метоксипиримидина (70 мг, неочищенный).

Получение 3-бром-2-(этокси-d₅)пиридина

Суспендировали NaH (60% дисперсия в масле) (227 мг, 5,68 ммоль) в THF (13 мл) и охлаждали до температуры ледяной бани. Добавляли по каплям раствор этанол-d₆ (296 мг, 5,68 ммоль) в THF (1,2 мл). Полученную суспензию перемешивали при температуре ледяной бани в течение 10 минут, после чего охлаждающую баню удаляли и продолжали перемешивание в течение 0,5 часа. Полученную смесь снова охлаждали до температуры ледяной бани и добавляли по каплям раствор 3-бром-2-фторпиридина (500 мг, 2,84 ммоль) в THF (1,2 мл). После перемешивания в течение 15 минут при температуре ледяной бани охлаждение прекращали и продолжали перемешивание в течение дополнительно 45 минут при комнатной температуре, после чего вставляли обратный холодильник и смесь нагревали до 65°С в течение 10 часов. Смесь снова охлаждали до температуры ледяной бани и гасили с помощью нескольких капель воды. Большую часть растворителя удаляли под вакуумом. Полученный остаток разделяли между этилацетатом (25 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат) с получением 3-бром-2-(этокси-d₅)пиридина.

Следующие соединения:

3-бром-2-(этокси-2,2,2-d₃)пиридин, полученный из 3-бром-2-фторпиридина и этанол-2,2,2-d₃;

3-бром-2-(этокси-1,1-d₂)пиридин, полученный из 3-бром-2-фторпиридина и этанол(1,1-d₂), получали подобным образом.

Получение 2-(этокси-d₅)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)пиридина

Дегазировали суспензию 3-бром-2-(этокси-d₅)пиридина (152 мг, 0,73 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (242 мг, 0,95 ммоль), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (120 мг, 0,15 ммоль) и KOAc (216 мг, 2,20 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) путем барботирования N₂ через суспензию в течение прим. 3 минут, после чего ее нагревали до 110°С в течение 4,5 часа. Полученную суспензию разбавляли этилацетатом (10 мл) и фильтровали через тонкий слой целита, который прополаскивали этилацетатом (2×10 мл). Большую часть растворителя удаляли под вакуумом. Полученный остаток поглощали этилацетатом (50 мл) и промывали солевым раствором (30 мл). Органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. При очистке с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от гептана до этилацетата) получали 2-(этокси-d₅)-3-(4,4,5,5,-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)пиридин.

Следующие соединения:

2-(этокси-2,2,2-d₃)-3-(4,4,5,5,-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)пиридин, полученный из 3-бром-2-(этокси-2,2,2-d₃)пиридина;

2-(этокси-1,1-d₂)-3-(4,4,5,5,-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)пиридин, полученный из 3-бром-2-(этокси-1,1-d₂)пиридина, получали подобным образом.

Получение 2'-этокси-6-метил-[2,3'-бипиридин]-5-амина

Барботировали N₂ через смесь 6-бром-2-метилпиридин-3-амина (2,5 г, 13,4 ммоль), 2-этокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (5,0 г, 20,1 ммоль), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (2,18 г, 2,67 ммоль) и карбоната калия (3,69 г, 26,7 ммоль) в 1,4-диоксане (126 мл) и воде (12 мл) в течение 10 минут. Вставляли обратный холодильник и реакционную смесь нагревали при 105°С в течение 2,5 часа в инертной атмосфере, после чего большую часть растворителя удаляли под вакуумом. Полученный остаток поглощали этилацетатом (150 мл) и фильтровали через тонкий слой целита, который прополаскивали этилацетатом (2×50 мл). При концентрировании и очистке с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование от гептана до гептана/дихлорметана (1:1) до гептана/дихлорметана/этилацетата (1:1:1,5)) получали 2'-этокси-6-метил-[2,3'-бипиридин]-5-амин.

Получение 4-хлор-2'-этокси-6-метил-[2,3'-бипиридин]-5-амина

Перемешивали раствор 2'-этокси-6-метил-[2,3'-бипиридин]-5-амина (7,40 г, 22,6 ммоль) и N-хлорсукцинимида (3,77 г, 28,2 ммоль) в ΝΜΡ (104 мл) при комнатной температуре в течение 15 минут в инертной атмосфере. Вставляли обратный холодильник и раствор нагревали до 80°С в течение 3,5 часа, после чего обеспечивали охлаждение полученного до комнатной температуры и разделяли его между этилацетатом (300 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (3×200 мл). Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои дополнительно промывали солевым раствором (2×100 мл), высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат) с получением 4-хлор-2'-этокси-6-метил-[2,3'-бипиридин]-5-амина.

Получение 7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина

Перемешивали суспензию 4-хлор-2'-этокси-6-метил-[2,3'-бипиридин]-5-амина (4,01 г, 12,2 ммоль) и ацетата калия (2,98 г, 30,4 ммоль) в толуоле (84 мл) и уксусной кислоте (28 мл) при температуре ледяной бани в течение 5 минут в инертной атмосфере. Добавляли по каплям изопентилнитрит (2,71 г, 23,11 ммоль) в течение 5 минут. После перемешивания при температуре ледяной бани в течение 10 минут вставляли обратный холодильник и смесь нагревали до 35°С в течение 2,5 часа. Большую часть растворителя удаляли под вакуумом. Полученный остаток суспендировали в этилацетате (350 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (2×250 мл), солевым раствором (200 мл), высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат) с получением 7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина.

Получение 7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-йод-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина

Перемешивали раствор 7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (1,0 г, 3,64 ммоль) и N-йодсукцинимида (1,11 г, 4,91 ммоль) в DMF (50,0 мл) при комнатной температуре в течение 15 минут в инертной атмосфере, после чего вставляли обратный холодильник и продолжали перемешивание при 35°С в течение 11 часов. Раствор разбавляли этилацетатом (350 мл) и промывали 10% водным раствором Na₂S₂O₃ (100 мл), -насыщенным водным раствором NaHCO₃ (2×150 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-йод-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина, который применяли без дополнительной очистки.

Получение 7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-йод-1-изопропил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина

Добавляли по каплям раствор диизопропилазодикарбоксилата (1,59 г, 7,86 ммоль) в THF (3,0 мл) в ледяной раствор 7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-йод-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (1,0 г, 2,25 ммоль), изопропанола (0,60 мл, 7,86 ммоль) и трифенилфосфина (2,06 г, 7,86 ммоль) в THF (25 мл) в инертной атмосфере. После перемешивания при температуре ледяной бани в течение 0,5 часа обеспечивали нагревание раствора до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение 4,5 часа. Большую часть растворителя удаляли под вакуумом и полученный остаток растворяли в этилацетате (150 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (150 мл), солевым раствором (100 мл), высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. При очистке с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиент элюирования от гептана до этилацетата) получали 7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-йод-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин.

Получение 7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-винил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина

Барботировали N₂ через суспензию 7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-йод-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (10 мг, 0,023 ммоль), трибутил(винил)станнана (9,9 мкл, 0,034 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорида (4 мг, 5,7 мкмоль) в 1,4-диоксане (0,30 мл) в течение 2 минут. Смесь перемешивали при 105°С в течение 6,5 часа, после чего добавляли дополнительное количество трибутил(винил)станнана (5,0 мкл, 0,017 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорида (1,6 мг, 2,3 мкмоль) и 1,4-диоксана (0,15 мл). Смесь дегазировали путем барботирования N₂ в течение 2 минут и снова нагревали до 105°С в течение 5 часов. Большую часть растворителя удаляли под вакуумом. Полученный остаток растворяли в этилацетате (20 мл), промывали солевым раствором (10 мл) и высушивали (Na₂SO₄). При концентрировании под вакуумом получали остаток, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиент элюирования от гептана до этилацетата) с получением 7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-винил-1H-пиразоло[4,3-b] пиридина.

Получение 1-(7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)этан-1,2-диола

Перемешивали смесь 7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-винил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (10 мг, 0,03 ммоль), тетраоксида осмия (в виде 2,5 вес. % в 2-метил-2-пропаноле) (37 мкл, 2,9 мкмоль), N-метилморфолина (в виде 50% водного раствора) (14 мг, 0,06 ммоль) в THF (0,29 мл) и воде (0,10 мл) при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили при комнатной температуре 10% водным раствором Na₂S₂O₃ (0,2 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 5 минут, разбавляли солевым раствором (0,3 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного 1-(7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)этан-1,2-диола, который применяли без дополнительной очистки.

Получение 7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбальдегида

Перемешивали смесь 1-(7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)этан-1,2-диола (9,0 мг, 0,024 ммоль) и перйодата натрия (7,7 мг, 0,04 ммоль) в THF (0,25 мл) и воде (55 мкл) при комнатной температуре в течение 40 минут, после чего добавляли перйодат натрия (10,0 мг, 0,05 ммоль) и 3 капли воды. После перемешивания в течение дополнительно 15 минут полученную суспензию разбавляли этилацетатом (5 мл) и перемешивали в течение 3 минут. Смесь фильтровали через тонкий слой целита, который прополаскивали этилацетатом (2×5 мл). Объединенные фильтраты промывали солевым раствором (5 мл), высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбальдегида, который применяли без дополнительной очистки.

Получение (7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)метанола

Добавляли NaBH₄ (2,0 мг, 0,05 ммоль) к ледяному раствору 7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбальдегида (4,0 мг, 0,01 ммоль) в метаноле (0,1 мл) в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 5 минут при температуре ледяной бани обеспечивали нагревание раствора до комнатной температуры и продолжали его перемешивание в течение 1 часа, снова охлаждали до температуры ледяной бани и гасили с помощью нескольких капель воды. Большую часть растворителя удаляли под вакуумом. Полученный остаток разделяли между этилацетатом (15 мл) и солевым раствором (10 мл). Водный слой обратно экстрагировали этилацетатом (5 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат) с получением (7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)метанола.

Получение 7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-(фторметил)-1-изопропил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина

Добавляли диэтиламиносеры трифторид (5 мкл, 0,04 ммоль) в ледяной раствор (7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)метанола (4,0 мг, 0,01 ммоль) в CHCl₃ (0,2 мл). Реакционный сосуд закрывали и раствор перемешивали при 0°С в течение 5 минут, после чего охлаждающую баню удаляли и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 12 часов. Раствор разбавляли этилацетатом (25 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (2×15 мл), солевым раствором (10 мл), высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат) с получением 7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-(фторметил)-1-изопропил-1Н-пиразоло[4,3-b] пиридина.

Получение 7-хлор-3-(дифторметил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина

Перемешивали раствор 7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбальдегида (5,0 мг, 0,01 ммоль) и трифторида диэтиламиносеры (10 мкл, 0,08 ммоль) в дихлорметане (0,15 мл) при комнатной температуре в течение 4,5 часа в инертной атмосфере. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат) с получением 7-хлор-3-(дифторметил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b] пиридина.

СОЕДИНЕНИЯ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ

Пример 1: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин.

В раствор 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (100 мг, 0,41 ммоль) в NMP (2 мл) добавляли CsF (187 мг, 1,23 ммоль, 45 мкл) и (5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанамина гидрохлорид (74 мг, 0,49 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 18 часов. Добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной HPLC с получением 5-хлор-1-изопропил-3-метил-N-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (50 мг).

В раствор 5-хлор-1-изопропил-3-метил-N-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (50 мг, 70 мкмоль) и (2-этоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты (21 мг, 0,13 ммоль) в диоксане (2 мл) и Н₂О (0,7 мл) добавляли Cs₂CO₃ (57 мг, 175 мкмоль) и Pd(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)Cl₂ (10 мг, 14 мкмоль). Смесь продували азотом в течение 3 минут, затем перемешивали при 100°С в течение 30 минут при микроволновом излучении. Добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенную смесь дважды очищали с помощью препаративной TLC с помощью дихлорметана : метанола = 20:1, и затем неочищенный продукт дополнительно очищали с помощью препаративной HPLC с получением 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (6,1 мг).

¹H ЯМР (хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,28-8,26 (m, 1Н), 8,19-8,18 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 5,27 (brs, 1H), 4,96-4,90 (m, 1H), 4,71 (d, J=1,2 Гц, 2H), 4,53-4,48 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,66 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,43 (t, J=6,8 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 408,2 (MH⁺); t_R=2,08 минуты (Способ В).

Подобным образом получали следующие примеры:

пример 2: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метилтиазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из (5-метилтиазол-2-ил)метанамина дигидрохлорида и 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹H ЯМР (DMSO-d₆, 500 МГц) δ 8,21-8,14 (m, 2Н), 7,42 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,21 (t, J=5,6 Гц, 1H), 7,11-7,05 (m, 2H), 5,23 (hept, J=6,4 Гц, 1H), 4,75 (d, J=5,5 Гц, 2H), 4,31 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,50 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,24 (t, J=7,1 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 423 (MH⁺); t_R=0,61 минуты (Способ D).

пример 3: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метилизоксазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из (5-метилизоксазол-3-ил)метанамина и 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 500 МГц) δ 8,28 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 8,29-8,17 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,19 (brs, 1H), 4,90 (hept, J=6,4 Гц, 1H), 4,59 (d, J=5,2 Гц, 2H), 4,50 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,66 (d, J=6,1, 6H), 1,43 (q, J=7,1 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 407,3 (MH⁺); t_R=0,54 минуты (Способ Ε).

пример 4: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилоксазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из (2-метилоксазол-5-ил)метанамина и 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 600 МГц) δ 8,21-8,15 (m, 2Н), 7,14 (s, 1Н), 7,09 (dd, J=7,3, 4,8 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,82 (t, J=5,7 Гц, 1H), 5,16 (hept, J=6,4 Гц, 1H), 4,55 (d, J=5,5 Гц, 2H), 4,39 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,45 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,26 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 407,1 (MH⁺); t_R=0,53 минуты (Способ D).

пример 5: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилтриазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из (2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)метанамина и 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹H ЯМР (DMSO-d₆, 600 МГц) δ 8,21-8,15 (m, 2Н), 7,64 (s, 1Н), 7,10-7,08 (m, 2H), 6,88 (t, J=5,6 Гц, 1H), 5,19 (hept, J=6,3 Гц, 1H), 4,59 (d, J=5,1 Гц, 2H), 4,34 (q, J=7,0 Гц, 2H), 4,11 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,48 (d, J=5,7 Гц, 6H), 1,28-1,20 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 407,1 (MH⁺); t_R=0,55 минуты (Способ D).

пример 6: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилтриазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из (1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метанамина и 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹H ЯМР (DMSO-d₆, 600 МГц) δ 8,21-8,14 (m, 2Н), 7,90 (s, 1Н), 7,13 (s, 1H), 7,08 (dd, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 6,88 (t, J=5,7 Гц, 1H), 5,18 (hept, J=6,4 Гц, 1H), 4,59 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,34 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,47 (d, J=6,3 Гц, 6H), 1,25 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 407,3 (MH⁺); t_R=0,45 минуты (Способ Ε).

пример 7: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1H-пиразол-4-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из (1H-пиразол-4-ил)метанамина гидрохлорида и 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 600 МГц) δ 8,27 (dd, J=7,3, 2,0 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,03 (dd, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 4,76 (hept, J=6,4 Гц, 1H), 4,55 (brds, 1H), 4,46 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 1,59 (d, J=6,5 Гц, 6H), 1,39 (t, J=7,0 Гц, 3H).

LC-MS (масса/заряд) 392,1 (MH⁺); t_R=0,50 минуты (способ D);

пример 8: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилтетразол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из (2-метил-2H-тетразол-5-ил)метанамина и 5,7-дибром-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,27 (dd, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=5,2, 2,0 Гц, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 5,33-5,31 (m, 1H), 4,96-4,93 (m, 1H), 4,80 (d, J=5,2 Гц, 2H), 4,50 (q, J=6,8 Гц, 2H), 4,39 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,67 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,44 (t, J=6,8 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 408,1 (MH⁺); t_R=1,96 минуты (Способ С).

пример 9: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b] пиридин-7-амин,

полученный из (1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанамина и 5,7-дибром-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 8,18-8,16 (m, 2Н), 7,60 (s, 1Н), 7,41 (s, 1H), 7,10-7,06 (m, 2H), 6,68-6,65 (m, 1H), 5,19-5,12 (m, 1H), 4,39-4,34 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,15 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,25 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 406,1 (MH⁺); t_R=2,50 минуты (Способ В).

пример 10: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(3-метилизоксазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из (3-метилизоксазол-5-ил)метанамина и 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,28-8,26 (m, 1Н), 8,15-8,18 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,87 (brs, 2H), 4,66-4,65 (m, 2H), 4,45 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,63 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,36 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 407,1 (MH⁺); t_R=2,05 минуты (Способ С).

пример 11: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилтиазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из (2-метилтиазол-4-ил)метанамина и 5,7-дибром-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,26 (dd, JJJ=7,6, 2,0 Гц, 1Н), 8,17 (dd, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,05-7,01 (m, 2H), 5,40-5,27 (m, 1H), 4,96-4,90 (m, 1H), 4,59 (d, J=5,2 Гц, 2H), 4,46 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,65 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,38 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 423 (MH⁺); t_R=1,90 минуты (Способ A).

пример 12: 1-циклопропил-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из (1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанамина и 5,7-дибром-1-циклопропил-3-метил-1H-пиразоло [4,3-b] пиридина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,26-8,23 (m, 1Н), 8,19-8,17 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 5,64 (brs, 1H), 4,50-4,45 (m, 2H),4,39 (d, J=4,4 Гц, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,72-3,70 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,46-1,38 (m, 5H), 1,16-1,11 (m, 2H). LC-MS (масса/заряд) 404,1 (MH⁺); t_R=1,88 минуты (Способ С).

пример 13: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-1-пропилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из (1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанамина дигидрохлорида и 5,7-дибром-1-пропил-1H-пиразоло [4,3-b] пиридина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,16-8,11 (m, 2Н), 8,04 (s, 1Н), 7,49 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,97-6,94 (m, 1H), 4,42-4,32 (m, 7H), 3,86 (s, 3H), 1,85 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,33 (t, J=7,2 Гц, 3H), 0,86 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 392,2 (MH⁺); t_R=1,87 минуты (Способ С).

пример 14: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из (1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанамина и 7-бром-5-хлор-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹H ЯМР (Метанол-d₄, 600 МГц) δ 8,18-8,14 (m, 2Н), 7,95 (dd, J=7,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,62 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,24-6,17 (m, 1H), 5,24-5,18 (m, 2H), 5,15-5,08 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,38 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,26 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 406,2 (MH⁺); t_R=0,41 минуты (Способ D).

пример 15: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин (рацемический),

полученный из 1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этан-1-амина и 7-бром-5-хлор-1-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 500 МГц) δ 8,24-8,17 (m, 2Н), 8,09 (s, 1Н), 7,54 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,03 (dd, J=7,3, 5,1 Гц, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,73 (d, J=5,9 Гц, 1H), 4,54-4,37 (m, 2H), 4,35 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 1,72 (d, J=7,0 Гц 3H), 1,36 (t, J=6,5 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 378,2 (MH⁺); t_R=0,44 минуты (Способ D).

пример 16: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b] пиридин-7-амин,

полученный из (1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанамина и 5,7-дибром-1-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹Н ЯМР (Метанол-d₄, 400 МГц) δ 8,15-8,14 (m, 1Н), 7,93-7,92 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,038 (dd, J=4,8 Гц, J=6,8 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,40-4,34 (m, 6H), 3,83 (s, 3H), 1,25 (t, J=6,8 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 364,1 (MH⁺); t_R=1,71 минуты (Способ С).

пример 17: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(1-метилимидазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из (1-метил-1H-имидазол-2-ил)метанамина и 5,7-дибром-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 600 МГц) δ 8,19 (dd, J=4,9, 2,0 Гц, 1Н), 8,09-8,12 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,83-6,76 (m, 2H), 5,25 (hept, J=6,5 Гц, 1H), 4,56 (d, J=4,9 Гц, 2H), 4,42 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,51 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,38 (t,7=7,0 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 392,1 (MH⁺); t_R=0,35 минуты (Способ D).

пример 18: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из (1-метил-1H-пиразол-5-ил)метанамина дигидрохлорида и 5,7-дибром-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹H ЯМР (DMSO-d₆, 600 МГц) δ 8,20-8,12 (m, 3H), 7,33 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,14 (s, 1H), 7,08 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1H), 6,89 (t, J=5,4 Гц, 1H), 6,19 (d, J=1,8 Гц, 1H), 5,29 (hept, J=6,5 Гц, 1H), 4,59 (d, J=5,3 Гц, 2H), 4,36 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,50 (d, J=6,3 Гц, 6H), 1,24 (t, J=7,0 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 392,1 (MH⁺); t_R=0,49 минуты (Способ D).

пример 19: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из (1-метил-1H-пиразол-3-ил)метанамина и 5,7-дибром-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 600 МГц) δ 8,19-8,13 (m, 2Н), 8,09 (s, 1Н), 7,59 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,07 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1H), 6,85 (t, J=5,7 Гц, 1H), 6,17 (d, J=2,1 Гц, 1H), 5,27 (hept, J=6,4 Гц, 1H), 4,46 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,36 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,50 (d, J=6,3 Гц, 6H), 1,29 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 392,1 (MH⁺); t_R=0,54 минуты (Способ D).

пример 20: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-(тиазол-2-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из тиазол-2-илметанамина гидрохлорида и 5,7-дибром-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 600 МГц), δ 8,18-8,13 (m, 3H), 7,78 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=3,3 Гц, 1H), 7,32 (t, J=5,7 Гц, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (dd, J=6,9, 5,4 Гц, 1H), 5,32 (hept, J=6,5 Гц, 1H), 4,86 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,29 (q, J=7,0 Гц, 2H), 1,54 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,21 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 395 (MH⁺); t_R=0,54 минуты (Способ D).

пример 21: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(1-метилимидазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из (1-метил-1H-имидазол-4-ил)метанамина и 5,7-дибром-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹H ЯМР (DMSO-d₆, 600 МГц) δ 8,19-8,13 (m, 2Н), 8,09 (s, 1Н), 7,52 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (dd, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,76 (t, J=5,5 Гц, 1H), 5,25 (hept, J=6,5 Гц, 1H), 4,40 (d, J=5,4 Гц, 2H), 4,35 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,50 (d, J=6,3 Гц, 6H), 1,27 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 392,1 (MH⁺); t_R=0,39 минуты (Способ D).

пример 22: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-(4-пиридилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из пиридин-4-илметанамина и 5,7-дибром-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹H ЯМР (Метанол-d₄, 600 МГц) δ 8,52-8,48 (m, 2Н), 8,11 (dd, J=5,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,06 (s, 1H), 7,90 (dd, J=7,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,51-7,47 (m, 2Н), 7,01 (dd, J=7,4, 4,9 Гц, 1Н), 6,74 (s, 1Н), 5,28 (hept, J=6,5 Гц, 1Н), 4,72 (s, 2Н), 4,19 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 1,64 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,07 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 389,1 (МН⁺); t_R=0,38 минуты (Способ D).

пример 23: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-(м-толилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из м-толилметанамина гидрохлорида и 5,7-дибром-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,22-8,17 (m, 3H), 7,33-7,19 (m, 5Н), 7,03-7,00 (m, 1Н), 4,89-4,86 (m, 2H), 4,53 (d, J=5,2 Гц, 2H), 4,42 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,65 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,33 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 402,1 (MH⁺); t_R=2,57 минуты (Способ F).

пример 24: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-(n-толилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из n-толилметанамина и 5,7-дибром-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,23-8,17 (m, 3H), 7,34-7,32 (m, 2Н), 7,24-7,22 (m, 3H), 7,03-7,00 (m, 1Н), 4,89-4,74 (m, 2H), 4,52 (d, J=4,8 Гц, 2H), 4,42 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,65 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,35 (t, J=6,8 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 402,1 (МН⁺); t_R=2,17 минуты (Способ А).

пример 25: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из (1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанамина дигидрохлорида и 5,7-дибром-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,22-8,16 (m, 3H), 7,57 (s, 1Н), 7,44 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 4,82-4,77 (m, 1H), 4,60 (brs, 1H), 4,46 (q, J=7,2 Гц, 2H), 4,39 (d, J=4,8 Гц, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,62 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,39 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 392,2 (MH⁺); t_R=1,86 минуты (Способ С).

пример 26: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-этил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из (1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанамина и 5,7-дибром-1-этил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,22-8,11 (m, 3H), 7,56 (s, 1Н), 7,43 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 4,56-4,39 (m, 7H), 3,92 (s, 3H), 1,51 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,38 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 378,2 (MH⁺); t_R=1,79 минуты (Способ G).

пример 27: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-1-(оксетан-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из (1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанамина и 5,7-дибром-3-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло [4,3-b] пиридина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,30-8,28 (m, 1Н), 8,20-8,18 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 5,85-5,75 (m, 1H), 5,55 (brs, 1H), 5,18-5,11 (m, 4H), 4,51-4,45 (m, 2H), 4,41 (d, J=4,8 Гц, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 420,1 (MH⁺); t_R=1,99 минуты (Способ В).

пример 28: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1,3-диметил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из (1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанамина и 5,7-дихлор-1,3-диметил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 5 8,28-8,26 (m, 1Н), 8,19-8,18 (m, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,44 (s, 1Н), 7,21 (s, 1Н), 7,04-7,01 (m, 1Н), 4,63 (brs, 1Н), 4,47 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 4,38 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 4,23 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,39 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 378,2 (МН⁺); t_R=1,93 минуты (Способ В).

пример 29: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((4-метилтиазол-2-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин.

В раствор 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (50 мг, 0,16 ммоль) в THF (3 мл) добавляли Ti(i-PrO)₄ (91 мг, 0,32 ммоль, 95 мкл) и 4-метилтиазол-2-карбальдегид (41 мг, 0,32 ммоль, 35 мкл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем медленно добавляли в смесь NaBH₄ (30 мг, 0,80 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Добавляли воду (2 мл) с гашением реакции, полученную смесь фильтровали и остаток промывали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенные фильтраты промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир : этилацетат = от 2:1 до 1:1) с последующей очисткой с помощью препаративной HPLC с получением 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((4-метилтиазол-2-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (14 мг).

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,26-8,24 (m, 1H), 8,18-8,17 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,01-4,95 (m, 1H), 4,82 (d, J=4,8 Гц, 2H), 4,47-4,42 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,68 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,37 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 423,0 (MH⁺); t_R=1,92 минуты (Способ С).

Подобным образом получали следующие примеры:

пример 30: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбальдегида и 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,27 (dd, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 8,19-8,18 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 4,95 (brs, 1H), 4,76 (d, J=4,8 Гц, 2H), 4,49 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,67 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,42 (t, J=6,8 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 408,2 (MH⁺); t_R=2,31 минуты (Способ В).

пример 31: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из 1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбальдегида и 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,27 (dd, J=1,6, 7,2 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=1,6, 4,8 Гц, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 5,50 (brs, 1H), 5,01-4,96 (m, 1H), 4,58 (d, J=4,8 Гц, 2H), 4,50 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,66 (s, 3H),1,66 (d, J=6,0 Гц, 6H), 1,45 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 407,1 (MH⁺); t_R=1,87 минуты (Способ С).

пример 32: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилтиазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из 2-метилтиазол-5-карбальдегида и 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

¹Η ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,17-8,25 (m, 1Н), 8,19-8,18 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 4,83-4,80 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,48 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,62 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 423 (MH⁺); t_R=1,80 минуты (Способ A).

пример 33: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-карбальдегида и 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,32-8,29 (m, 1Н), 8,22-8,20 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 5,51 (brs, 1H), 4,97 (d, J=5,2 Гц, 2H), 4,57-4,48 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,69 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 424 (MH⁺); t_R=2,14 минуты (Способ В).

пример 34: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-3-тиенил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из 5-метилтиофен-3-карбальдегида и 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,28-8,26 (m, 1Н), 8,18-8,17 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,84-4,77 (m, 1H), 4,66 (brs, 1H), 4,48-4,43 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,62 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,38 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 422 (MH⁺); t_R=2,21 минуты (Способ Η).

пример 35: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(4-метил-2-тиенил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из 4-метилтиофен-2-карбальдегида и 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,27 (dd, J=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,86-4,81 (m, 1H), 4,72 (brs, 1H), 4,66-4,65 (m, 2H), 4,47 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,62 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,39 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 422,1 (MH⁺); t_R=1,78 минуты (Способ I).

пример 36: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-2-тиенил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из 5-метилтиофен-2-карбальдегида и 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,28-8,25 (m, 1Н), 8,18-8,17 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,90-6,89 (m, 1H), 6,67-6,66 (s, 1H), 4,86-4,81 (m, 1H), 4,72 (brs, 1H), 4,63-4,62 (m, 2H), 4,48 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,62 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,39 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 422 (MH⁺); t_R=1,78 минуты (Способ I).

пример 37: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилоксазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из 2-метилоксазол-4-карбальдегида и 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,26-8,24 (m, 1Н), 8,17-8,16 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 5,01 (brs, 1H), 4,88-4,83 (m, 1H), 4,49-4,44 (m, 2H), 4,39 (d, J=5,2 Гц, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,62 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,38 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 407,1 (MH⁺); t_R=2,03 минуты (Способ С).

пример 38: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метилоксазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из 5-метилоксазол-2-карбальдегида и 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,27-8,25 (m, 1Н), 8,19-8,17 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,41 (brs, 1H), 4,99-4,95 (m, 1H), 4,55 (d, J=4,8 Гц, 2H), 4,49 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,67 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,44 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 407,1 (MH⁺); t_R=2,06 минуты (Способ С).

пример 39: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из 1H-пиразол-3-карбальдегида и 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,25-8,23 (m, 1Н), 8,18-8,16 (m, 1H), 7,58 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,35 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,31 (brs, 1H), 4,93-4,87 (m, 1H), 4,57 (d, J=4,8 Гц, 2H), 4,50-4,45 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,63 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,41 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 392,1 (MH⁺); t_R=1,92 минуты (Способ С).

пример 40: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-(1H-имидазол-4-илметил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из 1H-имидазол-4-карбальдегида и 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,24-8,22 (m, 1Н), 8,17-8,15 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,03-7,00 (m, 2H), 5,27 (brs, 1H), 4,92-4,86 (m, 1H), 4,49-4,44 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 1,61 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 392,1 (MH⁺); t_R=1,52 минуты (Способ С).

пример 41: N-бензил-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из бензальдегида и 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

¹H ЯМР (DMSO-d₆, 600 МГц) δ 8,16-8,07 (m, 3H), 7,43-7,38 (m, 2Н), 7,35 (dd, J=8,4, 7,0 Гц, 2Н), 7,27-7,21 (m, 1Н), 7,04 (dd, J=7,4, 4,9 Гц, 2H), 6,96 (s, 1H), 5,34 (hept, J=6,4 Гц, 1H), 4,58 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,23 (q, J=7,0 Гц, 2H), 1,56-1,45 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,13 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 388 (MH⁺); t_R=0,66 минуты (Способ D).

пример 42: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(3-метилизоксазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b] пиридин-7-амин,

полученный из 3-метилизоксазол-5-карбальдегида и 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

¹H ЯМР (DMSO-d₆, 600 МГц) δ 8,25-8,17 (m, 3H), 7,16-7,11 (m, 2Н), 7,08 (t, J=5,8 Гц, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,31 (hept, J=6,5 Гц, 1H), 4,71 (d, J=5,7 Гц, 2H), 4,40 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,56 (d, J=6,5 Гц, 6H), 1,29 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 393,1 (MH⁺); t_R=0,55 минуты (Способ D).

пример 43: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбальдегида и 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

¹H ЯМР (DMSO-d₆, 600 МГц) δ 8,20-8,10 (m, 3H), 7,13 (s, 1Н), 7,08 (dd, J=7,4, 4,9 Гц, 1H), 7,00 (t, J=5,9 Гц, 1H), 5,26 (hept, J=6,4 Гц, 1H), 4,66 (d, J=5,8 Гц, 2H), 4,36 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,50 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,28 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 394 (MH⁺); t_R=0,54 минуты (Способ D).

пример 44: N-[(1,5-диметилпиразол-3-ил)метил]-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из 1,5-диметил-1H-пиразол-3-карбальдегида и 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

¹H ЯМР (Метанол-d₄, 600 МГц) δ 8,17 (dd, J=5,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,04 (s, 1H), 7,94 (dd, J=7,3, 1,9 Гц, 1H), 7,07 (dd, 7=7,3,4,9 Гц, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,22 (hept, J=6,4 Гц, 1H), 4,53 (d, J=1,5 Гц, 2H), 4,39 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,63 (d, J=6,5 Гц, 6H), 1,30 (t, J=7,1 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 406,1 (MH⁺); t_R=0,60 минуты (Способ D).

пример 45: 3-(1-изопропил-3-метил-7-(((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)амино)-1H-пиразоло[4,3-b] пиридин-5-ил)-1-метил пиридин-2(1H)-он,

полученный из 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбальдегида и 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) 8,28-8,26 (m, 1Н), 8,19-8,18 (m, 1Н), 7,44-7,42 (m, 1Н), 7,35 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,19 (s, 1Н), 7,05-7,02 (m, 1Н), 6,66 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 4,82-4,76 (m, 1Н), 4,56 (brs, 1Н), 4,47-4,42 (m, 2Н), 4,29 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 3,56 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,62 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,35 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 433,1 (МН⁺); t_R=1,86 мин (Способ С).

пример 46: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((2-метил-1H-имидазол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из 2-метил-1H-имидазол-4-карбальдегида и 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) 8,25-8,23 (m, 1Н), 8,17-8,15 (m, 1Н), 7,19 (s, 1Н), 7,02-6,99 (m, 1Н), 6,89 (s, 1Н), 5,19 (brs, 1Н), 4,90-4,85 (m, 1Н), 4,49-4,41 (m, 4Н), 2,63 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,61 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 406,1 (МН⁺); t_R=1,60 мин (Способ С).

пример 47: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный из 5-метил-1H-пиразол-3-карбальдегида и 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b] пиридин-7-амина;

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,27-8,25 (m, 1Н), 8,19-8,17 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,29 (brs, 1H), 4,94-4,87 (m, 1H), 4,51-4,46 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,63 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 406,1 (MH⁺); t_R=1,90 мин (Способ В).

пример 48: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-этил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из (1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанамина и 5,7-дибром-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина;

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,28-8,26 (m, 1Н), 8,19-8,17 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 4,53 (brs, 1H), 4,50-4,45 (m, 4H), 4,40 (d, J=4,8 Гц, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,47 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,39 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS: LC-MS (масса/заряд) 392,1 (MH⁺); t_R=1,72 мин (Способ F).

пример 49: 3-(1-изопропил-3-метил-7-(((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)амино)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-1-метилпиридин-2(1H)-он.

Дегазировали смесь 5-бром-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (60 мг, 0,17 ммоль), 3-бром-1-метилпиридин-2(1H)-она (62 мг, 0,33 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорида (24 мг, 33 ммоль), Cs₂CO₃ (108 мг, 0,33 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5']-октаметил-2,2',-би(1,3,2-диоксаборолана) (84 мг, 0,33 ммоль) в диоксане (3 мл) и 3 раза продували с помощью N₂ и затем смесь перемешивали при 100°С в течение 1 часа при нагревании с помощью микроволнового излучения. Затем добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 3-(1-изопропил-3-метил-7-(((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)амино)-1H-пиразоло[4,3-b] пиридин-5-ил)-1-метил пиридин-2(1Н)-она.

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,45-8,42 (m, 1Н), 7,82-7,80 (m, 1H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,44-7,43 (m, 1H), 6,43-6,41 (m, 1H), 4,84-4,82 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,63 (s, 3H) 1,57 (d, J=6,8 Гц, 6H). LC-MS (масса/заряд) 392,1 (MH⁺); t_R=1,76 мин (Способ В).

Пример 50: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((4-метилоксазол-2-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин-2,2,2-трифторацетат,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 4-метилоксазол-2-карбальдегида.

¹H ЯМР (DMSO-d₆, 600 МГц) δ 8,37 (dd, J=4,9, 1,9 Гц, 1Н), 8,03 (dd, J=7,5, 1,9 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,22 (dd, J=7,5, 4,9 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,64 (bds, 1H), 5,29 (p, J=6,3 Гц, 1H), 4,91 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,37 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,50 (d, J=6,3 Гц, 6H), 1,26 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 407,4 (MH⁺); t_R=0,52 минуты (Способ Ε).

Пример 51: N-((1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил)метил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина-2,2,2-трифторацетат,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 1,2-диметилимидазол-4-карбальдегида.

¹H ЯМР (DMSO-d₆, 600 МГц) δ 8,35 (s, 1Н), 8,05 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,66 (bds, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,85 (m, 2H), 4,36 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,50 (d, J=6,3 Гц, 6H), 1,19 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 420,4 (MH⁺); t_R=0,33 минуты (Способ Ε).

Пример 52: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбальдегида.

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,27-8,25 (m, 1Н), 8,19-8,18 (m, 1Η), 7,23 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 5,23 (brs, 1H), 4,94-4,91 (m, 1H), 4,63 (d, J=5,2 Гц, 2H), 4,52-4,47 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,66 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,44 (t, J=6,8 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 408,4 (MH⁺); t_R=0,49 минуты (Способ Ε).

Пример 53: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1,2,4-оксадиазол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 1,2,4-оксадиазол-3-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,78 (s, 1Н), 8,27-8,25 (m, 1H), 8,19-8,17 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 5,25 (brs, 1H), 4,96-4,90 (m, 1H), 4,74 (d, J=4,4 Гц, 2H), 4,52-4,47 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,66 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,43 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 394,4 (MH⁺); t_R=0,47 минуты (Способ Ε).

Пример 54: N-[(1,5-диметилпиразол-3-ил)метил]-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 1,5-диметилпиразол-3-карбальдегида.

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,26 (dd, J=2,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,03 (dd, J=5,2, 7,6 Гц, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,29 (brs, 1H), 4,95-4,88 (m, 1H), 4,51-4,44 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,64 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,42 (t, J=7,6 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 420,4 (MH⁺); t_R=0,53 минуты (Способ Ε).

Пример 55: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 5-метил-1Η-1,2,4-триазол-3-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,23 (dd, J=2,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,17 (dd, J=2,0, 5,2 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,01 (dd, J=5,2, 7,6 Гц, 1H), 5,70 (brs, 1H), 5,00 (brs, 1H), 4,61 (br s, 2H), 4,48 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,65 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,43 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 407,1 (MH⁺); t_R=1,86 минуты (Способ С).

Пример 56: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 1-метил-1,2,4-триазол-3-карбальдегида.

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,24-8,17 (m, 3H), 8,06 (s, 1Н), 7,23 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 5,61 (brs, 1H), 5,08-5,01 (m, 1H), 4,60 (d, J=4,4 Гц, 2H), 4,50 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,70 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,46 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 393,4 (MH⁺); t_R=0,41 минуты (Способ Ε).

Пример 57: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-(1Н-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 1Н-пиразол-3-карбальдегида.

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,23-8,17 (m, 3H), 7,61 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,22 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,38 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,46 (brs, 1H), 5,02-4,95 (m, 1H), 4,59 (d, J=4,4 Гц, 2H), 4,49 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,67 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,43 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 378,3 (MH⁺); t_R=0,43 минуты (Способ Ε).

Пример 58: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-имидазол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин-2,2,2-трифторацетат,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина и (1-метил-1H-имидазол-4-ил)метанамина.

¹H ЯМР (DMSO-d₆, 600 МГц) δ 8,99 (s, 1Н), 8,55 (bds, 1H), 8,39 (dd, J=5,0, 1,9 Гц, 1H), 8,02 (dd, J=7,4, 1,9 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,23 (dd, J=7,4, 5,0 Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,29 (p, J=6,4 Гц, 1H), 4,91 (d, J=5,8 Гц, 2H), 4,36 (t, J=7,0 Гц, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,51 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,21 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 406,4 (MH⁺); t_R=0,34 минуты (Способ Ε).

Пример 59: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1,3,4-оксадиазол-2-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина и (1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанамина гидробромида.

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,42-8,37 (m, 2Н), 8,24-8,22 (m, 1Н), 7,88 (s, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 4,86-4,79 (m, 1H), 4,52 (d, J=7,2 Гц, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,55 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,45 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 394,3 (MH⁺); t_R=0,61 минуты (Способ Ε).

Пример 60: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина и (1-метил-1H-пиразол-3-ил)метанамина.

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,27-8,25 (m, 1Н), 8,18-8,17 (m, 1H), 7,37 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,26 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,25 (brs, 1H), 4,95-4,88 (m, 1H), 4,51-4,46 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,64 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,42 (t, J=6,8 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 406,4 (MH⁺); t_R=0,50 минуты (Способ Ε).

Пример 61: 5-(1,3-диметилпиразол-4-ил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5-хлор-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 1,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразола.

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 7,75 (s, 1Н), 7,55 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,74-4,67 (m, 1H), 4,54 (brs, 1H), 4,37 (d, J=4,8 Гц, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,56 (d, J=6,4 Гц, 6H). LC-MS (масса/заряд) 379,4 (MH⁺); t_R=0,38 минуты (Способ Ε).

Пример 62: 1-изопропил-5-(2-метокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b] пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5-хлор-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и (2-метокси-3-пиридил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,21-8,17 (m, 2Н), 7,57 (s, 1Н), 7,45 (s, 1Н), 7,08-7,04 (m, 2Н), 4,79-4,73 (m, 1Н), 4,57 (brs, 1Н), 4,39 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,59 (d, J=6,4 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 392,4 (МН⁺); t_R=0,43 минуты (Способ Е).

Пример 63: 1-изопропил-5-(2-метоксифенил)-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5-хлор-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и (2-метоксифенил)бороновой кислоты.

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 7,74 (dd, J=1,8, 7,4 Гц, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,43 (s, 1Н), 7,40-7,31 (m, 1Н), 7,13-7,05 (m, 1Н), 7,00 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,94 (s, 1Н), 4,82-4,72 (m, 1Н), 4,53 (brs, 1Н), 4,36 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 3,92 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,59 (d, J=6,8 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 391,1 (МН⁺); t_R=0,47 минуты (Способ Е).

Пример 64: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-фенилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5-хлор-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и фенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,00-7,99 (m, 2Н), 7,58 (s, 1Н), 7,49-7,43 (m, 3H), 7,41-7,37 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,79-4,69 (m, 1H), 4,56 (brs, 1H), 4,43 (d, J=4,8 Гц, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,59 (d, J=6,4 Гц, 6H). LC-MS (масса/заряд) 361,3 (MH⁺); t_R=0,45 минуты (Способ Ε).

Пример 65: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(2-метил-3-тиенил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5-хлор-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-метил-3-тиенил)-1,3,2-диоксаборолана.

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 7,55 (s, 1Н), 7,40 (s, 1H), 7,26 (d, JJJ=4,8 Гц 1H), 7,08 (d, JJJ=5,2 Гц 1H), 6,60 (brs, 1H), 4,77-4,72 (m, 1H), 4,57 (brs, 1H), 4,36 (d, J=4,4 Гц, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,58 (d, J=6,4 Гц, 6H)). LC-MS (масса/заряд) 381,0 (MH⁺); t_R=2,06 минуты (Способ F).

Пример 66: 5-(1,5-диметилпиразол-4-ил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5-хлор-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 1,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразола.

¹H ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц) δ 7,74 (s, 1Н), 7,64 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,57 (brs, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,13-5,07 (m, 1H), 4,38 (d, J=5,2 Гц, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,42 (d, J=6,4 Гц, 6H). LC-MS (масса/заряд) 379,4 (MH⁺); t_R=0,38 минуты (Способ Ε).

Пример 67: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метилпиразол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-d]пиридин-7-амин, энантиомер 2,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2, (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты и (1-метил-1H-пиразол-3-ил)метанамина.

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,27 (dd, J=1,6, 7,2 Гц, 1Н), 8,17 (dd, J=1,6, 4,8 Гц, 1H), 7,37 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,02 (dd, J=4,8, 7,6 Гц, 1H), 6,25 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,24 (brs, 1H), 4,65-4,60 (m, 1H), 4,51-4,46 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,22-2,15 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,62 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1,43 (t, J=6,8 Гц, 3H), 0,92 (t, J=7,6 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 420,1 (MH⁺); t_R=1,87 (Способ A).

Пример 68: 3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(2-метилтетразол-5-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2 и (2-метил-2Н-тетразол-5-ил)метанамина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,27 (dd, J=7,50, 1,98 Гц, 1Н) 8,19 (dd, J=5,07, 1,98 Гц, 1H) 7,25 (s, 1H) 7,03 (dd, J=7,39, 4,96 Гц, 1H) 5,29 (s, 1H) 4,78 (d, J=5,07 Гц, 2H) 4,61-4,68 (m, 1H) 4,37-4,41 (m, 5H) 2,66 (s, 3H) 2,18 (s, 1H) 1,80-1,96 (m, 3H) 1,65 (d, J=6,62 Гц, 3H) 1,06 (t, J=7,39 Гц, 3H) 0,92 (t, J=7,39 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 436,1 (MH⁺); t_R=1,97 (Способ A).

Пример 69: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 1,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 1, (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты и (1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанамина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,18-8,14 (m, 2Н), 8,11 (s, 1Н), 7,59 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,11-7,07 (m, 2H), 6,73-6,72 (m, 1H), 5,01-4,96 (m, 1H), 4,39-4,33 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 2,00-1,97 (m, 1H), 1,81-1,79 (m, 1H), 1,49 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,25 (t, J=6,8 Гц, 3H), 0,73 (t, J=7,2 Гц, 3H). SFC-MS: t_R=4,72 мин, ee%=97,51. LC-MS (масса/заряд) 406,1 (MH⁺); t_R=2,09 (Способ A).

Пример 70: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2, (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты и (1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанамина.

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,17-8,14 (m, 2Н), 8,11 (s, 1Н), 7,59 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,11-7,06 (m, 2H), 6,74-6,71 (m, 1H), 5,01-4,97 (m, 1H), 4,39-4,33 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,82-1,77 (m, 1H), 1,49 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1,25 (t, J=6,8 Гц, 3H), 0,73 (t, J=7,2 Гц, 3H). SFC-MS: t_R=4,48 мин, ee%=95,47. LC-MS (масса/заряд) 406,1 (MH⁺); t_R=2,01 (Способ A).

Пример 71: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(4-метилтиазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дибром-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина, 2-этокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина и (4-метилтиазол-5-ил)метанамина дигидрохлорида.

¹H ЯМР (DMSO-d₆, 600 МГц) δ 8,84 (s, 1Н), 8,17 (dd, J=4,9, 1,9 Гц, 1H), 8,14-8,08 (m, 2H), 7,07 (dd, J=7,3, 4,7 Гц, 2H), 7,02 (s, 1H), 5,26 (hept, J=6,4 Гц, 1H), 4,67 (d, J=5,3 Гц, 2H), 4,34 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,50 (d, J=6,3 Гц, 6H), 1,21 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 409,5 (MH⁺); t_R=0,51 (Способ D).

Пример 72: 5-[[5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил]оксиметил]-2-метилоксазол,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дибром-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина, 2-этокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина и (2-метилоксазол-5-ил)метанола.

¹H ЯМР (DMSO-d₆, 600 МГц) δ 8,24 (dd, J=4,9, 2,0 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=7,3, 2,0 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,14 (dd, J=7,4, 4,9 Гц, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,11 (hept, J=6,7 Гц, 1H), 4,45 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,44 (d, J=6,6 Гц, 6H), 1,36 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 408,6 (MH⁺); t_R=0,64 (Способ D).

Пример 73: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(пиримидин-4-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридина, (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты и пиримидин-4-илметанамина.

¹H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d,) δ 9,28 (s, 1Н), 8,76 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,27 (brd, J=7,5 Гц, 1H), 8,19 (brd, J=3,3 Гц, 1H), 7,45 (brs, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,04 (dd, J=5,0, 6,9 Гц, 1H), 6,30 (weak br s, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 4,46 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,72 (d, J=6,6 Гц, 6H), 1,39 (t, J=7,1 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 404,1 (MH⁺); t_R=1,89 (Способ С).

Пример 74: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(пиримидин-2-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридина, (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты и пиримидин-2-илметанамина.

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,83 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 8,28 (dd, J=2,0, 7,2 Гц, 1Н), 8,19 (dd, J=2,0, 4,8 Гц, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (dd, J=5,2, 7,6 Гц, 1H), 6,45 (brs, 1H), 5,17-5,10 (m, 1H), 4,74 (d, J=4,0 Гц, 2H), 4,50 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,72 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,46 (t, J=6,8 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 404 (MH⁺); t_R=2,20 (Способ В).

Пример 75: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(4-метилпиримидин-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-пиразоло[4,3-b]пиридина, (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты и (4-метилпиримидин-2-ил)метанамина.

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,65 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,25 (dd, J=2,0, 7,2 Гц, 1H), 8,18 (dd, J=2,0, 5,2 Гц, 1H), 7,18-7,15 (m, 2H), 7,03 (dd, J=5,2, 7,2 Гц, 1H), 6,57 (brs, 1H), 5,21-5,15 (m, 1H), 4,68 (d, J=4,0 Гц, 2H), 4,50 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,73 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,46 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 418,1 (MH⁺); t_R=2,2 (Способ С).

Пример 76: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(пиразин-2-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридина, (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты и пиразин-2-илметанамина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,73 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,63 (dd, J=2,4, 1,6 Гц, 1H), 8,59 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,26 (dd, J=2, 7,6 Гц, 1H), 8,18 (dd, J=2, 4,8 Гц, 1H), 7,18 (s, 1Н),7,05-7,02 (m, 1H), 6,10 (brs, 1H), 5,06-5,03 (m, 1H), 4,7 (d, J=4,0 Гц, 2H), 4,48 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,69 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 404,1 (MH⁺); t_R=2,19 (Способ В).

Пример 77: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[[2-(трифторметил)-3-пиридил]метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридина, (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты и (2-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанамина.

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,67-8,66 (m, 1Н), 8,26-8,23 (m, 1H), 8,16-8,13 (m, 1H), 7,99-7,98 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,02-6,99 (m, 1H), 4,94-4,87 (m, 4H), 4,34-4,29 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,66 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,17 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 471 (MH⁺); t_R=2,1 (Способ A).

Пример 78: 4-[[[5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил]амино]метил]-1-метилпиридин-2-он,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридина, (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты и 4-(аминометил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она.

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,23 (dd, J=1,6, 5,6 Гц, 1Н), 8,16 (dd, J=2,0, 5,2 Гц, 1H), 7,29 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,04-7,01 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,21 (d, J=6,8 Гц, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,44-4,39 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,66 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,33 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 433,1 (MH⁺); t_R=1,88 (Способ В).

Пример 79: 5-(2-(этиламино)пиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5-бром-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и N-этил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина.

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 600 МГц) δ 9,34-9,27 (m, 1Н), 8,16 (dd, J=4,9, 1,8 Гц, 1H), 7,77 (dd, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,58 (dd, J=7,5, 4,9 Гц, 1H), 4,72 (hept, J=6,6 Гц, 1H), 4,57 (t, J=5,0 Гц, 1H), 4,41 (d, J=4,7 Гц, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,57 (qd, J=7,2, 4,6 Гц, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,59 (d, J=6,5 Гц, 6H), 1,37 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 405,6 (MH⁺); t_R=0,45 минуты (Способ D)

Пример 81: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(4-метокси-2-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридина, (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты и (4-метоксипиридин-2-ил)метанамина.

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,45 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,26 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,18 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,03 (dd, J=5,2, 6,8 Гц, 1H), 6,87-6,81 (m, 2H), 6,54-6,49 (m, 1H), 5,13-5,06 (m, 1H), 4,57-4,55 (m, 2H), 4,50-4,45 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,69 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,42 (t, J=1,6 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 433,1 (МН⁺); t_R=2,32 (Способ В).

Пример 82: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N'-[(6-метоксипиразин-2-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридина, (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты и (6-метоксипиразин-2-ил)метанамина гидрохлорида.

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,25-8,27 (m, 2Н), 8,23 (s, 1Н), 8,18-8,19 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,03 (dd, J=5,2, 7,6 Гц 1H), 5,72-5,74 (m, 1H), 4,99-5,06 (s, 1H), 4,60 (d, J=4,4 Гц 2H), 4,45-4,51 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,67 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,42 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 434,1 (MH⁺); t_R=1,86 (Способ A).

Пример 83: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(5-фторпиримидин-2-ил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b)]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридина, (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты и (5-фторпиримидин-2-ил)метанамина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,70 (s, 2Н), 8,27 (dd, J=2,0, 6,0 Гц, 1Н), 8,20 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,04 (dd, J=4,8, 7,2 Гц, 1H), 6,25 (brs, 1H), 5,13-5,06 (m, 1Н), 4,75 (d, J=4,4 Гц, 2H), 4,50 (q J=7,2 Гц, 2H), 3,69 (s, 3H), 1,71 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,46 (t, J=7,2 Гц, 3H) LC-MS (масса/заряд) 422,1 (MH⁺); t_R=2,2 (Способ С).

Пример 84: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метил-3-пиридил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридина, (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты и (2-метилпиридин-3-ил)метанамина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ=8,50 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,26 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8,16 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,66 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,19-7,16 (m, 1Н), 7,14 (s, 1Н), 7,03-7,00 (m, 1Н), 4,83-4,78 (m, 1Н), 4,68 (brs, 1Н), 4,54 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 4,36 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,66 (s, 6Н), 1,62 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,25 (t, J=6,8 Гц, 3Н) LC-MS (масса/заряд) 417,1 (МН⁺); t_R=1,33 (Способ А).

Пример 85: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-фтор-3-пиридил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридина, (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты и (2-фторпиридин-3-ил)метанамина.

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,26-8,14 (m, 1Н), 8,19-8,15 (m, 2Н), 7,90-7,80 (m, 1Н), 7,22-7,19 (m, 1Н), 7,13 (s, 1Н), 7,03-7,00 (m, 1Н), 5,00-4,80 (m, 2Н), 4,67-4,66 (m, 2Н), 4,37 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,65 (s, 3Н), 1,65 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,33 (t, J=7,2 Гц, 3H) LC-MS (масса/заряд) 421,1 (MH⁺); t_R=1,8 (Способ A).

Пример 86: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(2-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридина, (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты и (2-метоксипиридин-3-ил)метанамина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,26-8,23 (m, 1Н), 8,16-8,13 (m, 2Н), 7,62-7,61 (m, 1Н), 7,15 (s, 1Н), 7,03-7,00 (m, 1Н), 6,92-6,89 (m, 1Н), 5,13-5,11 (m, 1Н), 4,93-4,90 (m, 1Н), 4,53-4,52 (m, 2Н), 4,41 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 4,04 (s, 3Н), 2,65 (s, 3Н), 1,65 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 1,33 (t, J=7,2 Гц, 3НХлороформ-d,400 МГц). LC-MS (масса/заряд) 433 (МН⁺); t_R=2,04 (Способ А).

Пример 87: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(6-метил-3-пиридил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридина, (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты и (6-метилпиридин-3-ил)метанамина. ¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ=8,60 (s, 1Н), 8,25 (brd, J=7,7 Гц, 1Н), 8,17 (brd, J=4,6 Гц, 1Н), 7,66 (brd, J=8,4 Гц, 1Н), 7,20-7,17 (m, 1H), 7,20 (brd, J=11,5 Гц, 1Н), 7,06-6,99 (m, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,55 (br s, 2H), 4,42 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,62 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,33 (t, J=7,1 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 417,1 (MH⁺); t_R=1,36 (Способ A).

Пример 88: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(2-метоксифенил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридина, (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты и (2-метоксифенил)метанамина.

¹Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d,) δ=8,24 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 8,18-8,13 (m, 1Н), 7,37-7,30 (m, 2Н), 7,23 (s, 1Н), 7,03-6,94 (m, 3Н), 5,08 (brs, 1Н), 4,89-4,81 (m, 1Н), 4,53 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 4,45 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 3,90 (s, 3Н), 2,64 (s, 3Н), 1,62 (d, J=6,6 Гц, 6Н), 1,38 (t, J=7,1 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 432,1 (МН⁺); t_R=2,19 (Способ А).

Пример 89: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-фторфенил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридина, (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты и (2-фторфенил)метанамина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ=8,26-8,24 (m, 1Н), 8,18-8,17 (m, 1Н), 7,44 (br s, J=7,7 Гц, 1Н), 7,34-7,32 (m, 1Н), 7,20 (s, 1Н), 7,18-7,14 (m, 2Н), 7,03-7,02 (m, 1Н), 4,89-4,85 (m, 2H), 4,65-4,64 (m, 2H), 4,42 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,65 (s, 3Н), 1,64 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,33 (t, J=6,8 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 420 (MH⁺); t_R=2,14 (Способ A)

Пример 90: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридина, (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты и (2-(трифторметил)фенил)метанамина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,34-8,22 (m, 1Н), 8,17-8,15 (m, 1Н), 7,75 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,55 (t, J=6,4 Гц, 1Н), 7,45 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,11 (s, 1Н), 7,03-6,99 (m, 1Н), 4,91-4,86 (m, 1Н), 4,82 (br s, 2Н), 4,35 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,66 (s, 3Н), 1,62 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,23 (t, J=6,8 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 470 (МН⁺); t_R=1,87 (Способ I)

Пример 91: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(3-метоксипиразин-2-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридина, (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты и (3-метоксипиразин-2-ил)метанамина гидрохлорида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,34-8,32 (m, 1Н), 8,20-8,12 (m, 3Н), 7,30 (s, 1Н), 7,04 (dd, J=7,6, 4,8 Гц, 1Н), 6,53 (brs, 1Н), 5,14-5,08 (m, 1Н), 4,58 (d, J=4,0 Гц 2Н), 4,52 (q, J=7,2 Гц, 2H), 4,08 (s, 3Н), 2,67 (s, 3Н), 1,71 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,51 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 434,1 (MH⁺); t_R=2,01 (Способ А).

Пример 92: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(4-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридина, (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты и (4-метокси-3-пиридил)метанамина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ=8,53-8,50 (m, 2Н), 8,24 (dd, J=1,6, 7,2 Гц, 1Н), 8,17 (dd, 7=2,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,23 (s, 1Н), 7,05-7,00 (m, 1Н), 6,89 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4,95 (brs, 1Н), 4,87-4,81 (m, 1Н), 4,54 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 4,47 (q, J=7,8 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 2,65 (s, 3Н), 1,62(d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,39 (t, J=7,8 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 433,1 (МН⁺); t_R=1,39 (Способ А).

Пример 93: 1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилтетразол-5-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридина, (2-пропокси-3-пиридил)бороновой кислоты и (2-метил-2Н-тетразол-5-ил)метанамина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ=8,26-8,19 (m, 2Н), 7,22 (s, 1Н), 7,06-7,03(m, 1Н), 5,48 (br. s, 1Н), 4,99-4,91 (m, 1Н), 4,81 (d, J=3,2 Гц, 2Н), 4,41-4,38 (m, 5Н), 2,65 (s, 3Н), 1,88-1,82 (m, 2Н), 1,67 (d, J=6,4 Гц, 6 H) 1,06 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 422,1 (МН⁺); t_R=2,04 (Способ С).

Пример 94: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридина, 2-пропокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина и (1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанамина.

¹H ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,26 (dd, J=2,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=.0, 5,2 Гц, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 7,44 (s, 1Н), 7,22 (s, 1Н), 7,03 (dd, J=4,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,84-4,67 (m, 1Н), 4,48 (brs, 1Н), 4,40-4,33 (m, 4Н), 3,94 (s, 3Н), 2,65 (s, 3Н), 1,89-1,74 (m, 2Н), 1,59 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 1,03 (t, J=7,6 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 420,4 (МН⁺); t_R=0,59 (Способ D).

Пример 95: 1-изопропил-5-(2-метокси-3-пиридил)-N-[(2-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дибром-1-изопропил-3-метил-1-пиразоло[4,3-b]пиридина, (2-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты и (2-метоксипиридин-3-ил)метанамина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,20-8,18 (m, 1Н), 8,16-8,14 (m, 2Н), 7,64-7,62 (m, 1Н), 7,04-7,03 (m, 1Н), 6,97 (s, 1Н), 6,93-6,92 (m, 1Н), 5,24-5,21 (m, 1Н), 4,93-4,87 (m, 1Н), 4,51 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 4,04 (s, 3Н), 3,89 (s, 3Н), 2,64 (s, 3Н), 1,65 (d, J=6,4 Гц, 6 Н). LC-MS (масса/заряд) 419,1 (МН⁺); t_R=1,82 (Способ А).

Пример 96: 1-изопропил-5-(2-метокси-3-пиридил)-N-[(6-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дибром-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина, (2-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты и (6-метокси-3-пиридил)метанамина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,26 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,16-8,21 (m, 2Н), 7,67 (dd, J=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,02-7,07 (m, 2Н), 6,80 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,76-4,82 (m, 1Н), 4,69 (brs, 1Н), 4,47 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 3,96 (s, 3Н), 3,94 (s, 3Н), 2,65 (s, 3Н), 1,61 (d, J=6,4 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 419 (МН⁺); t_R=1,83 (Способ А).

Пример 97: 5-(2-изопропокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-изопропоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 1-метил-1H-пиразол-4-карбальдегида.

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO) δ 8,21-8,09 (m, 2Н), 7,58 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,38 (s, 1Н), 7,08 (s, 1Н), 7,06 (dd, J=7,3, 4,9 Гц, 1Н), 6,67 (t, J=5,5 Гц, 1Н), 5,44-5,33 (m, 1Н), 5,16 (dt, J=12,7, 6,4 Гц, 1Н), 4,36 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 3,76 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н), 1,45 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,23 (d, J=6,2 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 420,4 (МН⁺); t_R=0,52 (Способ Е).

Пример 98: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1H-1,2,4-триазол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 1H-1,2,4-триазол-3-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,21-8,17 (m, 2Н), 8,12 (s, 1Н), 7,15 (s, 1Н), 7,02-6,99 (m, 1Н), 5,60 (brs, 1Н), 4,99-4,93 (m, 1Н), 4,65 (s, 2Н), 4,46 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,65 (s, 3Н), 1,65 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,39 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 393,1 (МН⁺); t_R=2,3 (Способ С).

Пример 99: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(2Н-тетразол-5-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 2Н-тетразол-5-карбальдегида.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆ 400 МГц): δ 8,17-8,13 (m, 2Н), 7,09-7,05 (m, 1Н), 6,99 (s, 1Н), 6,91 (br. s, 1Н), 5,20-5,14 (m, 1Н), 4,79 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 4,30 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,47 (s, 3Н), 1,49 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,22 (t, J=6,8 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 394 (МН⁺); t_R=1,77 (Способ С).

Пример 100: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(2-пиридилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и пиколинальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,66-8,64 (m, 1Н), 8,26 (dd, J=2,0, 7,2 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=2,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,77-7,72 (m, 1Н), 7,38-7,36 (m, 1Н), 7,30-7,28 (m, 1Н),7,14 (s, 1Н), 7,03 (dd, J=4,8, 7,2 Гц, 1Н), 6,53 (brs, 1Н), 5,15-5,08 (m, 1Н), 4,62 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 4,48 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,67 (s, 3Н), 1,70 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 403,1 (МН⁺); t_R=2,15 (Способ А).

Пример 101: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(6-метил-2-пиридил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 6-метилпиколинальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,27-8,26 (m, 1Н), 8,19-8,18 (m, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,04 (dd, J=4,8, 7,2 Гц, 1H), 6,84 (brs, 1H), 5,22-5,19 (m, 1H), 4,57 (d, J=3,6 Гц, 2H), 4,49 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,73 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,43 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 417,1 (MH⁺); t_R=2,04 (Способ A).

Пример 102: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(6-метокси-2-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 6-метоксипиколинальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,28-8,26 (m, 1Н), 8,19-8,18 (m, 1Н), 7,65-7,61 (m, 1Н), 7,17 (s, 1Н), 7,05-7,02 (m, 1Н), 6,96-6,94 (m, 1Н), 6,75-6,72 (m, 1Н), 6,17 (brs, 1Н), 5,11-5,08 (m, 1Н), 4,55-4,46 (m, 4Н), 4,01 (s, 3Н), 2,67 (s, 3Н), 1,66 (d, J=6,0 Гц, 6Н), 1,43 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 433,1 (МН⁺); t_R=2,47 (Способ А).

Пример 103: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метил-4-пиридил)метил]пиразоло [4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 2-метилизоникотинальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,50 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,22 (dd, J=2,0, 7,2 Гц, 1Н), 8,15 (dd, 7=2,0,4,2 Гц, 1Н), 7,20 (s, 1H), 7,15 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,03 (s, 1Н), 7,00 (dd, J=5,2, 7,6 Гц, 1Н), 4,91-4,86 (m, 2Н), 4,57 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 4,32 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,66 (s, 3Н), 2,57 (s, 3Н), 1,67 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,21 (t, J=1,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 417,1 (МН⁺); t_R=1,53 (Способ А).

Пример 104: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(2-метокси-4-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 2-метоксиизоникотинальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,22 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,18-8,14 (m, 2Н), 7,04 (s, 1Н), 7 (dd, J=5,2, 7,6 Гц 1Н), 6,92 (d, J=5,2 Гц 1Н), 6,79 (s, 1Н), 4,89-4,86 (m, 2Н), 4,56 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 4,34 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 2,66 (s, 3Н), 1,66 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 1,24 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 433,1 (МН⁺); t_R=1,94 (Способ А).

Пример 105: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилпиримидин-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 2-метилпиримидин-4-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,65 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,26 (dd, J=2,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=2,0, 7,6 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,09 (s, 1Н), 7,05-7,02 (m, 1Н), 6,45 (brs, 1Н), 5,16-5,13 (m, 1Н), 4,59 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 4,46 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,81 (s, 3Н), 2,67 (s, 3Н), 1,73 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 418,1 (MH⁺); t_R=1,96 (Способ С)

Пример 106: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(5-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 5-метоксиникотинальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,24 (s, 1Н), 8,19-8,18 (m, 1Н), 8,14-8,12 (m, 2Н), 7,38 (s, 1Н), 7,10-7,03 (m, 1Н), 7,02-6,97 (m, 1Н), 6,94 (s, 1Н), 5,27-5,21 (m, 1Н), 4,58 (d, J=4,8 Гц, 2Н),4,24 (q, J=7,2 Гц,2Н), 3,78 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н), 1,48 (d, J=6,0 Гц, 6Н), 1,10 (t, J=6,8 Гц, 3 Н). LC-MS (масса/заряд) 433,1 (МН⁺); t_R=1,63 (Способ А).

Пример 107: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[[6-(трифторметил)-2-пиридил] метил] пиразоло[4,3-b] пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 6-(трифторметил)пиколинальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,27 (dd, J=2,0, 7,2 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=4,8, 2,0 Гц 1Н), 8,00-7,95 (m, 1Н), 7,71 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=7,6 Гц,1Н), 7,13 (s, 1Н), 7,04 (dd, J=1,2, 4,8 Гц, 1Н), 6,68 (brs, 1Н), 5,19-5,16 (m, 1Н), 4,70 (d, J=3,6 Гц, 2Н), 4,49 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,67 (s, 3Н), 1,71 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,44 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 471 (МН⁺); t_R=2,34 (Способ А).

Пример 108: 3-[[[5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил]амино]метил]-1-метилпиридин-2-он,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,31-8,24 (m, 1Н), 8,19-8,17 (m, 1Н), 7,50-7,42 (m, 1Н), 7,30-7,28 (m, 1Н), 7,15 (s, 1Н), 7,05-7,02 (m, 1Н), 6,21-6,17 (m, 1Н), 5,06-4,95 (m, 1Н), 4,51-4,45 (m, 4Н), 3,59 (s, 3Н), 2,65 (s, 3Н), 1,64 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 1,40 (t, J=1,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 433 (МН⁺); t_R=1,93 (Способ С).

Пример 109: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(1-этилпиразол-4-ил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 1-этил-1H-пиразол-4-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,28 (dd, J=7,6, 2,0 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,59 (s, 1Н), 7,48 (s, 1Н), 7,25 (s, 1Н), 7,03 (dd, J=7,6, 5,2 Гц, 1Н), 4,77-4,50 (m, 1Н), 4,52-4,45 (m, 3Н), 4,39 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 4,2 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,65 (s, 3Н), 1,59 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 1,52 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,40 (t, J=6,8 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 420,1 (МН⁺); t_R=2,13 (Способ F).

Пример 110: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-пропилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 1-пропил-1H-пиразол-4-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,27 (dd, J=2,0, 7,2 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=2,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,59 (s, 1Н), 7,45 (s, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 7,03 (dd, J=4,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,77-4,74 (m, 1Н), 4,48 (q, J=7,2 Гц, 3Н), 4,39 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 4,09 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,65 (s, 3Н), 1,94-1,88 (m, 2H), 1,59 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,4 (t, J=6,8 Гц, 3Н), 0,93 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 434,1 (MH⁺); t_R=1,89 (Способ А).

Пример 111: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(6-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 6-метоксиникотинальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,30-8,24 (m, 2Н), 8,20-8,15 (m, 1Н), 7,67 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,21 (s, 1Н), 7,04-7,01 (m, 1Н), 6,80 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 4,80 (dd, J=4,8, 6,4 Гц, 1Н), 4,65 (brs, 1Н), 4,49-4,42 (m, 4Н), 3,96 (s, 3Н), 2,66 (s, 3Н), 1,59 (d, J=4,8 Гц, 6Н), 1,40-1,34 (m, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 433,1 (МН⁺); t_R=2,33 (Способ F).

Пример 112: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(5-метокси-2-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 5-метоксипиколинальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,33 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,26 (dd, J=2,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=2,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,31-7,28 (m, 2Н), 7,13 (s, 1Н), 7,03 (dd, J=7,2, 7,6 Гц, 1Н), 6,36 (s, 1Н), 5,11-5,05 (m, 1Н), 4,56 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 4,48 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,91 (s, 3Н), 2,66 (s, 3Н), 1,69 (d, J=7,2 Гц, 6Н), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 433,1 (МН⁺); t_R=2,14 (Способ А).

Пример 113: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(2-метилтиазол-4-ил)метил]-1-(оксетан-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дибром-3-метил-1-(оксетан-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридина, (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты и (2-метилтиазол-4-ил)метанамина.

¹Н ЯМР (Хлороформе, 400 МГц) δ 8,26 (dd, J=1,6, 7,2 Гц 1Н), 8,18 (dd, J=2,0, 4,8 Гц 1Н), 7,24 (s, 1Н), 7,05-7,02 (m, 2Н), 5,94-5,85 (m, 2Н), 5,28-5,25 (m, 2Н), 5,20-5,16 (m, 2Н), 4,57 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 4,46 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,76 (s, 3Н), 2,66 (s, 3Н), 1,39 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 437,4 (МН⁺); t_R=0,46 минуты (Способ Е).

Пример 114: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 5-метоксипиразин-2-карбальдегида.

¹Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d): δ 8,24-8,28 (m, 2Н), 8,16-8,23 (m, 2Н), 7,18 (s, 1Н), 7,04 (brt, J=5,84 Гц, 1Н), 5,80 (brs, 1Н), 4,93-5,06 (m, 1Н), 4,60 (brd, J=3,75 Гц, 2Н), 4,48 (q, J=6,69 Гц, 2Н), 4,00 (s, 3Н), 2,66 (s, 3Н), 1,66 (brd, J=6,39 Гц, 6Н), 1,41 (t, J=6,95 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 434,1 (МН⁺); t_R=1,99 (Способ А).

Пример 115: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(3-пиридилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и никотинальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ=8,73 (s, 1Н), 8,61 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 8,24 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8,16 (dd, J=1,6, 4,4 Гц, 1Н), 7,76 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,36-7,33 (m, 1Н), 7,18 (s, 1Н), 7,01 (dd, J=4,8, 7,6 Гц, 1Н), 4,82 (s, 1Н), 4,75 (s, 1Н), 4,60 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 4,40 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,65 (s, 3Н), 1,62 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,30 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 403,1 (МН⁺); t_R=1,41 (Способ А).

Пример 116: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(6-фтор-3-пиридил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 6-фторникотинальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,33 (s, 1Н), 8,26-8,24 (m, 1Н), 8,18-8,17 (m, 1Н), 7,88-7,86 (m, 1Н), 7,17 (s, 1Н), 7,04-6,98 (m, 2Н), 4,83-4,82 (m, 1Н), 4,74-4,72 (m, 1Н), 4,59-4,58 (m, 2Н), 4,41 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,66 (s, 3Н), 1,63 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 1,31 (t, J=6,8 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 421 (МН⁺); t_R=1,89 (Способ А).

Пример 117: N-[[6-(дифторметил)-3-пиридил]метил]-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 6-(дифторметил)никотинальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,76 (s, 1Н), 8,24 (dd, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 8,16 (dd, J=5,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,92 (d, J=8,0, 1Н), 7,68 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,01 (dd, J=7,2, 4,8 Гц, 1H), 6,67 (t, J=55,2 Гц, 1H), 4,87-4,83 (m, 2H), 4,68 (d, J=5,2 Гц, 2H), 4,35 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,65 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,24 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 453,1 (MH⁺); t_R=1,92 (Способ A).

Пример 118: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(3-метокси-2-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b] пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 3-метоксипиколинальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,33 (dd, J=2,0, 7,2 Гц, 1Н), 8,23 (dd, J=1,2, 4,8 Гц, 1Н), 8,19 (dd, J=2,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,28-7,30 (m, 2Н), 7,22-7,24 (m, 1Н), 7,04 (dd, J=4,8, 7,2 Гц, 1Н), 6,96 (brs, 1Н), 5,12-5,21 (m, 1Н), 4,57 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 4,52 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 2,68 (s, 3Н), 1,72 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,51 (t, J=7,0 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 433,1 (МН⁺); t_R=2,08 (Способ А).

Пример 119: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 1,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 1, и 1H-пиразол-3-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,26 (dd, J=2,0, 7,6 Гц, 1H), 8,18 (dd, J=2,0, 4,2 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,22 (s, 1Н), 7,03 (dd, J=4,8, 7,2 Гц, 1Н), 6,36 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 5,29 (br. s, 1Н), 4,64-4,60 (m, 1Н), 4,57 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 4,48 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,66 (s, 3Н), 2,22-2,14 (m, 1Н), 1,90-1,85 (m, 1Н), l,61(d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,43 (t, J=6,8 Гц, 3Н), 0,89 (t, J=7,6 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 406,1 (МН⁺); t_R=2,25 (Способ А).

Пример 120: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2, и 1H-пиразол-3-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,26 (dd, J=2,0, 7,2 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=2,0, 4,2 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,22 (s, 1Н), 7,03 (dd, J=4,8, 7,2 Гц, 1Н), 6,36 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 5,28 (br. s, 1Н), 4,64-4,60 (m, 1Н), 4,57 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 4,48 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,66 (s, 3Н), 2,22-2,14 (m, 1Н), 1,92-1,86 (m, 1Н), 1,62 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,43 (t, J=6,8 Гц, 3Н), 0,89 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 406,1 (МН⁺); t_R=2,22 (Способ А).

Пример 121: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 1,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 1, и 1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,27 (dd, J=2,0, 7,2 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=2,0, 5,2 Гц, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 7,20 (s, 1Н), 7,03 (dd, J=4,8, 7,2 Гц, 1Н), 5,49 (br. s, 1Н), 4,69-4,65 (m, 1H), 4,57 (d, J=4,8 Гц, 2H), 4,49 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,21-2,16 (m, 1H), 1,94-1,91 (m, 1H), 1,64 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,45 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,93 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 421,1 (MH⁺); t_R=2,26 (Способ С).

Пример 122: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2, и 1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,26 (dd, J=2,0, 7,2 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=2,0, 5,2 Гц, 1Н), 8,05 (s, 1H), 7,21 (s, 1Н), 7,03 (dd, J=4,8, 7,2 Гц, 1Н), 5,49 (br. s, 1Н), 4,68-4,65 (m, 1H), 4,57 (d, J=4,8 Гц, 2H), 4,49 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,21-2,16 (m, 1H), 1,94-1,89 (m, 1H), 1,64 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,45 (t, J=6,8 Гц, 3Н), 0,93 (t, J=7,6 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 421,1 (MH⁺); t_R=2,29 (Способ С).

Пример 123: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 1,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 1, и 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,30-8,28 (m, 1Н), 8,21-8,20 (m, 1Н), 7,25 (s, 1Н), 7,06-7,01 (m, 1Н), 5,28-5,20 (m, 1Н), 4,76-4,64 (m, 3Н), 4,51 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,66 (s, 3Н), 2,58 (s, 3Н), 2,23-2,18 (m, 1H), 1,94-1,91 (m, 1H), 1,65 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,45 (t, J=6,8 Гц, 3Н), 0,91 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 422,1 (MH⁺); t_R=2,22 (Способ С).

Пример 124: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2, и 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,30-8,28 (m, 1Н), 8,20-8,19 (m, 1Н), 7,25 (s, 1Н), 7,06-7,02 (m, 1Н), 5,20-5,18 (m, 1Н), 4,73-4,71 (m, 2Н), 4,63-4,61 (m, 1Н), 4,51 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,66 (s, 3Н), 2,58 (s, 3Н), 2,23-2,16 (m, 1Н), 1,94-1,90 (m, 1Н), 1,65 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,44 (t, J=6,8 Гц, 3Н), 0,91 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 422,1 (МН⁺); t_R=2,17 (Способ С).

Пример 125: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(5-метокси-3-пиридил)метил]-3-метил-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2, и 5-метоксиникотинальдегида.

¹Н ЯМР (DMSO-d6 400 МГц): δ=8,21 (s, 1Н), 8,16 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,12-8,09 (m, 1H), 7,33-7,32 (m, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,96-4,93 (m, 1H), 4,57-4,56 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,98-1,74 (m, 2H), 1,48 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,08 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 0,73 (t, J=7,6 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 447,1 (MH⁺); t_R=1,62 (Способ A).

Пример 126: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-метокси-4-пиридил)метил]-3-метил-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2, и 2-метоксиизоникотинальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ=8,24 (dd, J=2,0, 7,6 Гц, 1Н),8,17 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8,15 (dd, J=1,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,07 (s, 1Н), 7,00 (dd, J=5,2, 7,6 Гц, 1Н), 6,91 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 4,80 (brs, 1Н), 4,55 (d, J=5,6 Гц, 3Н), 4,35 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 2,66 (s, 3Н), 2,26-2,15 (m, 1Н), 1,95-1,85 (m, 1Н), 1,64 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,25 (t, J=6,8 Гц, 3Н), 0,90 (t, J=7,6 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 447,1 (МН⁺); t_R=1,96 (Способ А).

Пример 127: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(2-метилтетразол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2, и 2-метил-2Н-тетразол-5-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,28 (dd, J=7,6, 2,0 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=5,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,27 (s, 1Н), 7,05-7,02 (m, 1Н), 5,31-5,28 (m, 1Н), 4,79 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 4,67-4,62 (m, 1Н), 4,50 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 4,39 (s, 3Н), 2,67 (s, 3Н), 2,24-2,17 (m, 1Н), 1,95-1,88 (m, 1Н), 1,65 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,45 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,92 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 422,1 (МН⁺); t_R=2,03 (Способ С).

Пример 128: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2, и 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,26 (dd, J=2,0, 7,2 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=2,0, 4,2 Гц, 1Н), 7,24 (s, 1H), 7,03 (dd, J=4,4, 7,2 Гц, 1Н), 5,17 (br. s, 1Н), 4,65-4,60 (m, 3Н), 4,50 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,65 (s, 3Н), 2,64 (s, 3Н), 2,23-2,16 (m, 1Н), 1,93-1,90 (m, 1Н), 1,64 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,44 (t, J=6,8 Гц, 3Н), 0,92 (t, J=7,6 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 422,1 (МН⁺); t_R=2,05 (Способ С).

Пример 129: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(2-метилоксазол-4-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2, и 2-метилоксазол-4-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ=8,27 (dd, J=2,0, 7,2 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=2,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,54 (s, 1Н), 7,18 (s, 1Н), 7,03 (dd, J=4,8, 7,2 Гц, 1Н), 5,11-4,91 (m, 1Н), 4,61-4,55 (m, 1Н), 4,48 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 4,40 (d, 7=4,8 Гц, 2Н), 2,65 (s, 3Н), 2,49 (s, 3Н), 2,21-2,14 (m, 1Н), 1,92-1,85 (m, 1Н), 1,63 (s, 3Н), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,89 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 421,1 (МН⁺); t_R=1,9 (Способ А).

Пример 130: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-(1H-имидазол-4-илметил)-3-метил-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина-амина, энантиомера 2, и 1H-имидазол-4-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ=8,25 (dd, J=2,0, 7,2 Гц, 1Н), 8,17 (dd, J=2,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,21 (s, 1Н), 7,03 (s, 1Н), 7,02-7,00 (m, 1Н), 5,57-5,08 (m, 1Н), 4,63-4,60 (m, 1Н), 4,50-4,51 (m, 4Н), 2,64 (s, 3Н), 2,18-2,12 (m, 1Н), 1,90-1,85 (m, 1Н),1,61 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,41 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,87 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 406,1 (МН⁺); t_R=1,35 (Способ А).

Пример 131: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(5-метил-1H-пиразол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2, и 5-метил-1H-пиразол-3-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ=8,27 (dd, J=2,0, 7,2 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=2,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,20 (s, 1Н), 7,04-7,01 (m, 1Н), 6,08 (s, 1Н), 5,28 (brs, 1Н), 4,61-4,58 (m, 1Н), 4,51-4,46 (m, 4Н), 2,65 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 2,21-2,14 (m, 1Н), 1,91-1,85 (m, 1Н), 1,62 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,43 (t, J=6,8 Гц, 3Н), 0,89 (t, J=7,6 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 420,1 (МН⁺); t_R=1,85 (Способ А).

Пример 132: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(1-метилимидазол-4-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2, и 1-метил-1H-имидазол-4-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ=8,28 (dd, J=2,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,17 (dd, J=2,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,45 (s, 1Н), 7,20 (s, 1Н), 7,04-7,01 (m, 1Н), 6,88 (s, 1Н), 5,25 (brs, 1Н), 4,61-4,58 (m, 1Н), 4,48 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 4,42 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 3,70 (s, 3Н), 2,65 (s, 3Н), 2,18-2,13 (m, 1Н), 1,89-1,85 (m, 1Н), 1,60 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,42 (t, J=6,8 Гц, 3Н), 0,88 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 420,1 (МН⁺); t_R=1,38 (Способ А).

Пример 133: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(2-метилоксазол-5-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2, и 2-метилоксазол-5-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ=8,27 (dd, J=2,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=2,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,25 (s, 1Н), 7,03 (dd, J=4,8, 7,6 Гц, 1H), 6,94 (s, 1Н), 4,62 (brd, J=4,8 Гц, 1Н), 4,55-4,46 (m, 5Н), 2,65 (s, 3Н), 2,47 (s, 3Н), 2,21-2,13 (m, 1Н), 1,91-1,84 (m, 1Н), 1,62 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,41 (t, J=6,8 Гц, 3Н), 0,87 (t, J=7,6 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 421,1 (MH⁺);t_R=1,81 (Способ А).

Пример 134: 3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2, и 1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,27-8,25 (m, 1Н), 8,19-8,17 (m, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,19 (s, 1Н), 7,04-7,01 (m, 1Н), 5,50-5,48 (m, 1Н), 4,71-4,66 (m, 1Н), 4,56 (d, J=2,2 Гц, 2Н), 4,39 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,96 (s, 3Н), 2,66 (s, 3Н), 2,24-2,18 (m, 1Н), 1,91-1,83 (m, 3Н), 1,65 (d, J=3,2 Гц, 3Н), 1,06 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,94 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 435,1 (MH⁺); t_R=2,05 (Способ С).

Пример 135: 3-метил-1-[1-метилпропил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипирид ин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло [4,3-b] пиридина-амина, энантиомера 2, и 1H-пиразол-3-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 12,66 (s, 1Н), 8,16-8,11 (m, 2Н), 7,57 (s, 1Н), 7,10-7,06 (m, 2Н), 6,71 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 6,15-6,14 (m, 1Н), 4,93-4,91 (m, Ш), 4,50 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 4,26 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,45 (s, 3Н), 2,00-1,92 (m, 1Н), 1,76-1,67 (m, 3Н), 1,47 (d, J= 6,4 Гц, 3Н), 0,94 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,73 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 420,1 (МН⁺); t_R=2,1 (Способ С).

Пример 136: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 1,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 1, и 1H-пиразол-3-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,24-8,19 (m, 3Н), 7,62 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,23 (s, 1Н), 7,04-7,01 (m, 1Н), 6,37 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 5,45 (s, 1Н), 4,71-4,67 (m, 1Н), 4,59 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 4,49 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,25-2,18 (m, 1Н), 1,94-1,90 (m, 1Н), 1,66 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,44 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,9 (t, J=7,2 Гц, 3Н). SFC: t_R=4,729 мин, ее%=97,49%. LC-MS (масса/заряд) 392 (МН⁺); t_R=2,23 (Способ А).

Пример 137: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2, и 1H-пиразол-3-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,24-8,18 (m, 3Н), 7,61 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,23 (s, 1Н), 7,04-7,01 (m, 1Н), 6,37 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 5,44 (s, 1Н), 4,71-4,67 (m, 1Н), 4,59 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 4,49 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,25-2,18 (m, 1Н), 1,96-1,90 (m, 1Н), 1,66 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,43 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,9 (t, J=7,2 Гц, 3Н). SFC: t_R=4,453 мин, ее%=94,84%. LC-MS (масса/заряд) 392,1 (МН⁺); t_R=2,23 (Способ А).

Пример 138: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 1,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 1, и 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,24-8,20 (m, 3Н), 7,25 (s, 1Н), 7,03 (dd, J=4,8, 7,2 Гц, 1Н), 5,37 (brs, 1H), 4,73-4,69 (m, 3Н), 4,51 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,58 (s, 3Н), 2,27-2,19 (m, 1H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,68 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,44 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,92 (t, J=7,2 Гц, 3Н). SFC-MS: t_R=4,24 мин, ee%=98,70%. LC-MS (масса/заряд) 408 (MH⁺); t_R=2,4 (Способ С).

Пример 139: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2, и 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,25-8,20 (m, 3Н), 7,25 (s, 1Н), 7,03 (dd, J=4,8, 7,2 Гц, 1Н), 5,31 (brs, 1Н), 4,73-4,68 (m, 3Н), 4,51 (q,J=7,2 Гц, 2Н), 2,59 (s, 3Н), 2,27-2,20 (m, 1Н), 1,97-1,94 (m, 1Н), 1,68 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,45 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,92 (t, J=7,2 Гц, 3Н). SFC-MS: t_R=3,997 мин, ее%=97,68%. LC-MS (масса/заряд) 408,1 (МН⁺); t_R=2,4 (Способ С).

Пример 140: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 1,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 1, и 1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d 400 МГц): δ 8,25-8,19 (m, 3Н), 8,07 (s, 1Н), 7,23 (s, 1Н), 7,03 (dd, J=4,8, 7,2 Гц, 1Н), 5,61 (brs, 1Н), 4,79-4,74 (m, 1Н), 4,59 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 4,50 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,96 (s, 3Н), 2,27-2,22 (m, 1Н), 1,98-1,93 (m, 1Н), 1,68 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,46 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,95 (t, J=7,2 Гц, 3Н). SFC-MS: t_R=4,97 мин, ее%=98,60%. LC-MS (масса/заряд) 407 (МН⁺); t_R=2,44 (Способ С).

Пример 141: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2, и 1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,24-8,19 (m, 3Н), 8,07 (s, 1Н), 7,23 (s, 1Н), 7,03 (dd, J=4,8, 7,2 Гц, 1Н), 5,60 (brs, 1Н), 4,78-4,73 (m, 1Н), 4,59 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 4,50 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,96 (s, 3Н), 2,27-2,22 (m, 1Н), 1,98-1,93 (m, 1Н), 1,68 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,46 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,95 (t, J=7,2 Гц, 3Н). SFC-MS: t_R=4,66 мин, ее%=96,90%. LC-MS (масса/заряд) 407,1 (МН⁺); t_R=2,44 (Способ С).

Пример 142: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилимидазол-4-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-изопропил-3-метил-5-(2-пропоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 1-метил-1H-имидазол-4-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,28-8,26 (m, 1Н), 8,20-8,18 (m, 1Н), 7,46 (s, 1Н), 7,18 (s, 1Н), 7,05-7,02 (m, 1Н), 6,91 (s, 1Н), 5,43 (brs, 1Н), 4,94-4,90 (m, 1H), 4,45- 4,44 (m, 2Н), 4,38 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,70 (s, 3Н), 2,65 (s, 3Н), 1,87-1,78 (m, 2Н), 1,62 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 1,05 (t, J=7,6 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 420,1 (МН⁺); t_R=1,75 (Способ С).

Пример 143: 1-изопропил-3-метил-5-(2-пропокси-3-пиридил)-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-изопропил-3-метил-5-(2-пропоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 1H-пиразол-3-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,25-8,23 (m, 1Н), 8,19-8,17 (m, 1Н), 7,61 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,18 (s, 1Н), 7,05-7,01 (m, 1Н), 6,36 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 5,40 (brs, 1Н), 4,96-4,90 (m, 1Н), 4,58 (d, J=2,4 Гц, 2Н), 4,38 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,65 (s, 3Н), 1,86-1,82 (m, 2Н), 1,64 (d, J=3,2 Гц, 6Н), 1,05 (t, J=7,6 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 406,1 (МН⁺); t_R=1,83 (Способ А).

Пример 144: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1H-1,2,4-триазол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин, энантиомер 2,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-(втор-бутил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина, энантиомера 2, и 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбальдегида с последующим удалением защитной группы с помощью TFA.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 11,58 (brs, 1Н), 8,25 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,23-8,17 (m, 2Н), 7,19 (s, 1H), 7,01 (dd, J=4,8, 7,2 Гц, 1Н), 5,51 (brs, 1Н), 4,69-4,66 (m, 3Н), 4,48 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,66 (s, 3Н), 2,22-2,16 (m, 1Н), 1,93-1,89 (m, 1Н), 1,64 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,42 (t, J=6,8 Гц, 3Н), 0,91 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 407,1 (МН⁺); t_R=1,91 (Способ С) [α]_D²⁰ - 3,40 (с=1,0, DCM).

Пример 145: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-изопропил-3-метил-5-(2-пропоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 1H-1,2,4-триазол-3-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ=8,26-8,23 (m, 1Н), 8,19-8,17 (m, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,18 (s, 1Н), 7,04-7,01 (m, 1Н), 5,52-5,51 (m, 1Н), 5,01-4,95 (m, 1Н), 4,57 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 4,38 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 2,65 (s, 3Н), 1,90-1,81 (m, 2Н), 1,66 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,05 (t, J=7,6 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 421,1 (МН⁺); t_R=2,1 (Способ В).

Пример 146: 1-изопропил-3-метил-5-(2-пропокси-3-пиридил)-N-(1H-1,2,4-триазол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-изопропил-3-метил-5-(2-пропоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбальдегида с последующим удалением защитной группы с помощью TFA.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,20-8,17 (m, 2Н), 8,14 (s, 1H), 7,14 (s, 1Н), 7,03 (dd, J=4,2, 7,6 Гц, 1H), 5,59 (brs, 1Н), 5,00-4,94 (m, 1Н), 4,64 (s, 2Н), 4,36 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,65 (s, 3Н), 1,85-1,76 (m, 2Н), 1,65 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 1,01 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 407,1 (МН⁺); t_R=1,91 (Способ С).

Пример 147: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-тиазол-2-илпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин.

В раствор 5-бром-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (50 мг, 0,14 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли 2-(трибутилстаннил)тиазол (103 мг, 0,28 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (16 мг, 0,013 ммоль). Смесь барботировали с помощью N2 и нагревали при 80°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (20 мл) и воду (10 мл). Органический слой промывали водой (10 мл × 2), солевым раствором (10 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной TLC (SiO₂, этилацетат) с получением 1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-(тиазол-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (10 мг).

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 7,88 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 7,58 (s, 1Н),7,46 (s, 2Н), 7,40 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 4,75-4,68 (m, 1Н), 4,54 (brs, 1Н), 4,46 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 2,65 (s, 3Н), 1,58 (d, J=6,8 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 368 (МН⁺); t_R=1,91 (Способ С).

Пример 148: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(5-метилтиазол-2-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 147, из 5-бром-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 5-метил-2-(трибутилстаннил)тиазола.

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 7,62 (s, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,43 (s, 1Н), 7,20 (s, 1Н), 6,86 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 5,16 (m, 1Н), 4,41 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 3,77 (s, 3Н), 2,47 (s, 3Н), 2,45 (s, 3Н), 1,44 (d, J=6,3 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 382,3 (МН⁺); t_R=0,51 (Способ D).

Пример 149: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(4-метилтиазол-2-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 147, из 5-бром-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1 H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 4-метил-2-(трибутилстаннил)тиазола.

¹Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 7,60 (s, 1Н), 7,47 (s, 1Н), 7,45 (s, 1Н), 6,96 (s, 1Н), 4,73 (m, 1Н), 4,53 (s, 1Н), 4,49 (s, 2Н), 3,96 (s, 3Н), 2,65 (s, 3Н), 2,55 (s, 3Н), 1,59 (d, J=6,4 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 382,4 (МН⁺); t_R=0,51 (Способ D).

Пример 150: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-5-метилоксазолидин-2-он.

Перемешивали смесь 5-бром-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (20 мг, 0,06 ммоль), 5-метилоксазолидин-2-она (7 мг, 0,07 ммоль), Pd₂(dba)₃ (5 мг, 0,006 ммоль), Xantphos (10 мг, 0,02 ммоль), Cs₂CO₃ (25 мг, 0,08 ммоль) в диоксане (2 мл) при 85°С в течение 12 часов. Смесь концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением 3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-5-метилоксазолидин-2-она (15 мг).

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ=7,59 (s, 1Н), 7,55 (s, 2Н), 4,80 (brd, J=6,8 Гц, 1Н), 4,74-4,64 (m, 1Н), 4,63-4,56 (m, 1Н), 4,47 (dd, J=8,4, 10,4 Гц, 1Н), 4,39 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 3,98-3,93 (m, 1Н), 3,92 (s, 3Н), 2,51 (s, 3Н), 1,58 (s, 3Н), 1,55 (d, J=6,3 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 384,1 (МН⁺); t_R=1,9 (Способ С).

Пример 151: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]оксазолидин-2-он,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 150, из 5-бром-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и оксазолидин-2-она.

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 7,65 (s, 1Н), 7,45 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,78 (t, J=5,7 Гц, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,28 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,40 (d, J=6,3 Гц, 6H). LC-MS (масса/заряд) 370,2 (MH⁺); t_R=1,51 (Способ J).

Пример 152: 1-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]азетидин-2-он,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 150, из 5-бром-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и азетидин-2-она.

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 7,64 (s, 1Н), 7,45 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,81 (t, J=5,6 Гц, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,27 (d, J=5,5 Гц, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,04 (t, J=4,5 Гц, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,40 (d, J=6,3 Гц, 6H). LC-MS (масса/заряд) 354,2 (MH⁺); t_R=1,46 (Способ K).

Пример 153: 1-трет-бутил-3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]имидазолидин-2-он,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 150, из 5-бром-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 1-(трет-бутил)имидазолидин-2-она.

¹Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 7,71 (s, 1Н), 7,61 (s, 1Н), 7,48 (s, 1Н), 6,52 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 5,10-4,94 (m, 1Н), 4,25 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 3,91-3,82 (m, 2Н), 3,77 (s, 3Н), 3,44 (t, J=7,9 Гц, 2Н), 2,34 (s, 3Н), 1,48-1,23 (m, 15Н). LC-MS (масса/заряд) 425,2 (МН⁺); t_R=1,64 (Способ K).

Пример 154: 1-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]пирролидин-2-он,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 150, из 5-бром-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и пирролидин-2-она.

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 7,68 (s, 1Н), 7,67 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,70 (t, J=5,7 Гц, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,26 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,56 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,39 (d, J=6,3 Гц, 6H). LC-MS (масса/заряд) 368,2 (MH⁺); t_R=1,39 (Способ K).

Пример 155: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-4-метилоксазолидин-2-он,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 150, из 5-бром-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин и 4-метилоксазолидин-2-она.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ=7,55 (d, J=2,4 Гц, 2Н), 7,45 (s, 1Н), 5,14-5,03 (m, 1Н), 4,73-4,64 (m, 1Н), 4,62-4,51 (m, 2Н), 4,38 (dd, J=5,0, 9,6 Гц, 2Н), 4,07 (dd, J=4,5, 8,3 Гц, 1Н), 3,92 (s, 3Н), 2,51 (s, 3Н), 1,56 (dd, J=1,7, 6,5 Гц, 6Н), 1,52 (d, J=6,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 384,1 (МН⁺); t_R=2 (Способ В).

Пример 156: 4-этил-3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]оксазолидин-2-он,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 150, из 5-бром-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 4-этилоксазолидин-2-она.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 7,55 (d, J=2,0 Гц, 2Н), 7,46 (s, 1Н), 5,1-4,98 (m, 1Н), 4,70-4,66 (m, 1Н), 4,57-4,55 (m, 1Н), 4,51 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 4,40-4,36 (m, 2Н), 4,21-4,18 (m, 1Н), 3,92 (s, 3Н), 2,50 (s, 3Н), 2,02-1,79 (m, 2Н), 1,55 (d, J=4,8 Гц 6Н), 0,93 (t, J=7,6 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 398,1 (МН⁺); t_R=1,99 (Способ С).

Пример 157: N-[[5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил]метил]-5-метоксипиридин-3-амин.

Дегазировали смесь N-[(5-бром-1-изопропил-3-метил-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)метил]-5-метоксипиридин-3-амина (69 мг, 0,18 ммоль), (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты (59 мг, 0,35 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (26 мг, 0,03 ммоль), Cs₂CO₃ (115 мг, 0,35 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (1 мл) и 3 раза продували с помощью N₂ и затем смесь перемешивали при 100°С в течение 2 часов в атмосфере N2. Добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной HPLC с получением N-[[5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил]метил]-5-метоксипиридин-3-амина (48,16 мг).

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,27 (dd, J=2,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=2,0, 4,8 Гц, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 7,81-7,80 (m, 2Н), 7,05-7,02 (m, 1Н), 6,49-6,48 (m, 1Н), 4,90-4,87 (m, 1Н), 4,74 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 4,40 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 4,18-4,16 (m, 1Н), 3,83 (s, 3Н), 2,72 (s, 3Н), 1,58 (d, J=7,2 Гц, 6Н).1,27 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 433,1 (МН⁺); t_R=1,88 (Способ А).

Пример 158: N-[[5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил]метил]-1-метил-1,2,4-триазол-3-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 157, из N-[(5-бром-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)метил]-1-метил-1,2,4-триазол-3-амина и (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,24 (dd, J=2,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=2,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,99 (s, 1Н), 7,67 (s, 1Н), 7,03 (dd, J=4,8, 7,2 Гц, 1Н), 5,01-4,98 (m, 1Н), 4,91 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 4,56 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 4,45 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,77 (s, 3Н), 2,70 (s, 3Н), 1,58 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,34 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 407,1 (МН⁺); t_R=2,17 (Способ С).

Пример 159: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-7-[2-(5-метокси-3-пиридил)этил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин.

Перемешивали смесь 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-7-этинил-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (0,05 г, 0,16 ммоль), 3-йод-5-метоксипиридина (37 мг, 0,16 ммоль), CuI (3 мг, 0,016 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (11 мг, 0,016 ммоль) и Et₃N (79 мг, 0,78 ммоль) в диоксане (3 мл) при 100°С в атмосфере N₂ в течение 4 часов. Смесь обрабатывали еще 4 другими партиями (каждая с помощью той же процедуры и того же количества исходного материала). Смесь концентрировали и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением остатка. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = от 10/1 о 1/1) с получением 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-7-((5-метоксипиридин-3-ил)этинил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (0,025 г). Перемешивали смесь 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-7-((5-метоксипиридин-3-ил)этинил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (0,02 г, 0,047 ммоль), Pd/C (0,005 г, 0,047 ммоль, 10%), Н₂ (15 фунтов/кв. дюйм) в этилацетате (2 мл) при комнатной температуре в течение 0,25 часа. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-7-(2-(5-метоксипиридин-3-ил)этил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (7 мг).

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ=8,27-8,24 (m, 1Н), 8,24-8,14 (m, 3Н), 7,79 (s, 1Н), 7,05 (dd, J=4,8, 7,2 Гц, 1Н), 6,96 (t, J=2,0 Гц, 1Н), 4,98-4,79 (m, 1Н), 4,48 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,81 (s, 3Н), 3,43-3,29 (m, 2Н), 3,18-3,01 (m, 2Н), 2,70 (s, 3Н), 1,59 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 1,41 (t, J=6,8 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 432,1 (МН⁺); t_R=1,97 (Способ А).

Пример 160: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-7-[2-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)этил]пиразоло[4,3-b]пиридин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 159, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-7-этинил-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина и добавленного 3-бром-1-метил-1H-1,2,4-триазола.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,23 (dd, J=2,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,19 (dd, J=1,6, 4,4 Гц, 1Н), 7,99 (s, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 7,04 (dd, J=4,2, 7,6 Гц, 1Н), 5,11-5,04 (m, 1Н), 4,48 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,90 (s, 3Н), 3,55-3,51 (m, 2Н), 3,23-3,18 (m, 2Н), 2,70 (s, 3Н), 1,61 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 1,43 (t, J=6,8 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 406,1 (МН⁺); t_R=2,3 (Способ С).

Пример 161: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин и

пример 162: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин.

Добавляли Cs₂CO₃ (16,6 мг, 0,051 ммоль) и йодметан (510 мкл, 0,051 ммоль, 100 мМ, THF) к N-((4Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амину (20 мг, 0,051 ммоль) в THF (1,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в закрытом сосуде при 80°С в течение 50 минут. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью SFC с получением 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (2 мг) и 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (1 мг).

Пример 161: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин: ¹Н ЯМР (600 МГц, Хлороформ-d) δ 8,28 (dt,.7=7,3,1,4 Гц, 1Н), 8,19 (dd, J=4,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,92 (s, 1Н), 7,17 (s, 1Н), 7,05 (dd, J=7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,72 (s, 1Н), 4,98 (hept, J=6,6 Гц, 1Н), 4,56 (d, J=4,1 Гц, 2Н), 4,49 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 2,66 (s, 3Н), 1,66 (d, J=6,5 Гц, 6Н), 1,44 (t, J=7,0 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 407,4 (МН⁺); t_R=0,51 (Способ D).

Пример 162: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин: ¹Н ЯМР (600МГц, DMSO-d₆) δ 8,43 (s, 1Н), 8,19 (dd, J=4,9, 1,9 Гц, 1H), 8,12 (dd, J=7,3, 2,0 Гц, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,09 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1H), 6,80 (t, J=5,2 Гц, 1H), 5,17 (hept, J=6,8 Гц, 1H), 4,67 (d, J=5,0 Гц, 2H), 4,42 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,45 (d, J=6,3 Гц, 6H), 1,36 (t, J=7,0 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 407,4 (MH⁺); t_R=0,49 (Способ D).

Пример 163: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-1-(оксетан-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин.

Нагревали суспензию 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-N-((1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (80 мг, 0,22 ммоль, полученного с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 1-метил-1,2,4-триазол-3-карбальдегида), 3-йодоксетана (81 мг, 0,44 ммоль) и t-BuOK (215 мг, 1,91 ммоль) в DMF (2 мл) до 120°С в течение 34 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Остаток дважды очищали с помощью препаративной HPLC с получением 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-1-(оксетан-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (8 мг).

¹Н ЯМР (Хлороформ-d 400 МГц) δ 8,28 (dd, J=2,2, 7,4 Гц, 1H), 8,19 (dd, J=2,0, 4,8 Гц, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,26 (s, 1Н), 7,03 (dd, J=4,8, 7,4 Гц, 1Н), 5,97-5,93 (m, 1Н), 5,34 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 5,19 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 4,57 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 4,49 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 3,96 (s, 3Н), 2,67 (s, 3Н), 1,44 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 421,1 (МН⁺); t_R=2,04 (Способ В).

Пример 164: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метилсульфанил]пиразоло[4,3-b]пиридин.

Добавляли KO^tBu (6,9 мг, 0,06 ммоль) к раствору 6-метилгептил-3-((5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)тио)пропаноата (21 мг, 0,04 ммоль) в DMF (0,59 мл) при к.т. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 50 минут, после чего добавляли одной порцией 4-(хлорметил)-1-метил-1Н-пиразол (13,4 мг, 0,06 ммоль). После перемешивания при к. т. в течение 6 часов смесь охлаждали до температуры ледяной бани, гасили с помощью нескольких капель воды и перемешивали без охлаждающей бани в течение 5 минут. Разделяли между этилацетатом (40 мл) и водой (2×15 мл). Орг.слой дополнительно промывали солевым раствором (10 мл). Объединенные орг.слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии с помощью гептана : этилацетата, от 1:0 до 0:1, с получением 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-7-(((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)тио)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (8 мг).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆ 600 МГц): δ 8,28-8,22 (m, 2Н), 7,94 (s, 1Н), 7,76 (s, 1Н), 7,47 (s, 1Н), 7,16 (dd, J=7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,33 (hept, J=6,5 Гц, 1Н), 4,44 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 4,39 (s, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 2,54 (s, 3Н), 1,47 (d, J=6,5 Гц, 6Н), 1,34 (t, J=7,0 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 423,6 (МН⁺); t_R=0,76 (Способ D).

Пример 165: N-[[1-(дифторметил)пиразол-4-ил]метил]-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин.

В раствор N-((1-(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)метил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (15 мг, 0,027 ммоль) в DCM (0,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду (3 мл) и смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃. Смесь экстрагировали этилацетатом (5 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии с помощью гептана : этилацетата = от 1:0 до 0:1, с получением N-((1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (11 мг, 0,025 ммоль, выход 93%).

¹Н ЯМР (600 МГц, Хлороформ-d) δ 8,26 (dd, J=7,4, 2,0 Гц, 1Н), 8,17 (dd, J=4,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 7,20 (s, 1Н), 7,17 (t, J=60,7 Гц, 1Н), 7,02 (dd, J=7,3, 4,9 Гц, 1Н), 6,49 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 5,24 (s, 1Н), 4,91 (hept, J=6,6 Гц, 1Н), 4,57 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 4,47 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,65 (s, 3Н), 1,65 (d, J=6,5 Гц, 6Н), 1,40 (t, J=7,0 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 442,5 (МН⁺); t_R=0,60 минуты (Способ D).

Пример 166: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-N-((5-(фторметил)изоксазол-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 165, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-N-((5-(фторметил)изоксазол-3-ил)метил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина.

¹Н ЯМР (600 МГц, Хлороформ-d) δ 8,27 (dd, J=7,4, 2,0 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=4,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,22 (s, 1Н), 7,02 (dd, J=7,4, 4,9 Гц, 1Н), 6,47 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 5,43 (d, J=47,3 Гц, 2Н), 5,22 (s, 1Н), 4,89 (hept, J=6,6 Гц, 1Н), 4,65 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 4,47 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,64 (s, 3Н), 1,64 (d, J=6,5 Гц, 6Н), 1,39 (t, J=7,0 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 425,6 (МН⁺); t_R=0,57 минуты (Способ D).

Пример 167: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-N-((3-(фторметил)изоксазол-5-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b] пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 165, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-N-((3-(фторметил)изоксазол-5-ил)метил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина.

¹Н ЯМР (600 МГц, Хлороформ-d) δ 8,28 (dd, J=7,4, 2,0 Гц, 1Н), 8,17 (dd, J=4,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,22 (s, 1Н), 7,02 (dd, J=7,4, 4,9 Гц, 1H), 6,41 (s, 1Н), 5,44 (d, J=46,9 Гц, 2Н), 4,90 (t, J=5,9 Гц, 1Н), 4,84 (hept, J=6,6 Гц, 1Н), 4,73 (d, J=5,8 Гц, 2Н), 4,45 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,65 (s, 3Н), 1,64 (d, J=6,5 Гц, 6Н), 1,35 (t, J=7,0 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 425,6 (МН⁺); t_R=0,55 минуты (Способ D).

Пример 168: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-оксазол-2-илпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 147, из 5-бром-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и трибутил(оксазол-2-ил)станнана.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 7,83 (s, 1Н), 7,59 (s, 1Н), 7,46 (s, 1H), 7,39 (s, 1Н), 7,29 (s, 1Н), 4,76-4,70 (m, 1Н), 4,58 (brs, 1Н), 4,44 (d, J=4,2 Гц, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 2,69 (s, 3Н), 1,59 (d, J=6,4 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 352 (МН⁺); t_R=1,75 минуты (Способ С).

Пример 169: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(3-метилтриазол-4-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 147, из 5-бром-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 1-метил-5-(трибутилстаннил)-1H-1,2,3-триазола.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 7,93 (s, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 7,45 (s, 1Н), 6,70 (s, 1Н), 4,76-4,69 (m, 1Н), 4,65 (brs, 1Н), 4,48 (s, 3Н), 4,39 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 2,62 (s, 3Н), 1,60 (d, J=6,4 Гц, 6H). LC-MS (масса/заряд) 366 (MH⁺); t_R=1,69 минуты (Способ С).

Пример 170: 1-изопропил-5-(2-метокси-3-пиридил)-3-метил-N-[[2-(трифторметил)-3-пиридил]метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из [2-(трифторметил)-3-пиридил]метанамина, (2-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты и 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-пиразоло[4,3-b]пиридина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,67 (d, J=4,0 Гц 1Н), 8,20 (dd, J=1,2, 7,2 Гц 1Н), 8,15 (dd, J=2,0, 4,8 Гц 1Н), 7,99 (d, J=7,6 Гц 1Н), 7,50 (dd, J=4,8, 8,0 Гц 1Н), 7,01 (dd, J=5,2, 7,6 Гц 1Н), 6,90 (s, 1Н), 5,07 (brs, 1Н), 4,86-4,89 (m, 3Н), 3,74 (s, 3Н), 2,65 (s, 3Н), 1,66 (d, J=6,8 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 457 (МН⁺); t_R=1,89 минуты (Способ А).

Пример 171: 3-[1-изопропил-7-[(2-метокси-3-пиридил)метиламино]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-1H-пиридин-2-он,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина, (2-метоксипиридин-3-ил)метанамина и (2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц): δ 11,73 (brs, 1Н), 8,27 (dd, J=2,0, 7,2 Гц, 1Н), 8,01 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 7,45-7,35 (m, 1Н), 6,88 (dd, J=4,2, 7,2 Гц, 1Н), 6,75-6,67 (m, 1H), 6,35-6,25 (m, 1H), 5,20-5,14 (m, 1H), 4,45-4,40 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,43 (d, J=6,4 Гц, 6H). LC-MS (масса/заряд) 405 (MH⁺); t_R=1,95 минуты (Способ С).

Пример 172: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(3-метокси-4-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина, (3-метокси-4-пиридил)метанамина и (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,32 (s, 1Н), 8,26 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,22 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8,14 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (m, 1Н), 7,08 (s, 1Н), 7,01 (dd, J=4,8, 7,2 Гц, 1Н), 5,02 (brs, 1Н), 4,91-4,88 (m, 1Н), 4,58 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 4,35 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 4,01 (s, 3Н), 2,65 (s, 3Н), 1,66 (d, J=7,2 Гц, 6Н), 1,26 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 433,1 (МН⁺); t_R=1,47 минуты (Способ А).

Пример 173: 1-изопропил-5-(2-метокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(2-метилтиазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-изопропил-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 2-метилтиазол-5-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,20-8,18 (m, 2Н), 7,64 (s, 1Н), 7,12 (s, 1Н), 7,07-7,04 (m, 1Н), 4,88-4,77 (m, 2Н), 4,77-4,68 (m, 2Н), 4,00 (s, 3Н), 2,72 (s, 3Н), 2,65 (s, 3Н), 1,62 (d, J=6,8 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 409 (МН⁺); t_R=1,66 минуты (Способ А).

Пример 174: 5-(2-циклопропоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дибром-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина, (2-метоксипиридин-3-ил)метанамина и 2-циклопропокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 600 МГц) δ 8,23 (dd, J=4,9, 2,0 Гц, 1Н), 8,21 (dd, J=7,4, 2,0 Гц, 1Н), 8,14 (dd, 7=5,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,59 (dd, J=7,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,05 (dd, J=7,4, 4,9 Гц, 1Н), 6,97 (s, 1Н), 6,90 (dd, J=7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,11 (t, J=5,8 Гц, 1Н), 4,86 (hept, J=6,5 Гц, 1Н), 4,48 (d, J=5,8 Гц, 2Н), 4,39-4,34 (m, 1Н), 4,04 (s, 3Н), 2,63 (s, 3Н), 1,63 (d, J=6,6 Гц, 6Н), 0,79-0,76 (m, 2Н), 0,63-0,60 (m, 2Н). LC-MS (масса/заряд) 445,5 (МН⁺); t_R=0,6 минуты (Способ D).

Пример 175: 1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дибром-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина, (2-метоксипиридин-3-ил)метанамина и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 600 МГц) δ 8,15 (dd, J=5,1, 1,9 Гц, 1Н), 7,60 (dd, J=7,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 6,91 (dd, J=7,2, 5,0 Гц, 1Н), 6,64 (s, 1Н), 6,44 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 5,22 (t, J=5,9 Гц, 1Н), 4,84 (hept, J=6,6 Гц, 1Н), 4,49 (d, J=5,8 Гц, 2Н), 4,22 (s, 3Н), 4,04 (s, 3Н), 2,60 (s, 3Н), 1,63 (d, J=6,5 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 392,5 (МН⁺); t_R = 0,49 минуты (Способ D).

Пример 176: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(5-метоксипиримидин-2-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина, (5-метоксипиримидин-2-ил)метанамина и (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,48 (s, 2Н), 8,27 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,20 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,16 (s, 1Н), 7,04 (dd, J=4,8, 6,8 Гц, 1Н), 5,15-5,08 (m, 1H), 4,68 (d, J=4,4 Гц, 2H), 4,50 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,71 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,45 (t, J=6,8 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 434,1 (MH⁺); t_R = 2,15 минуты (Способ С).

Пример 177: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-1H-пиридин-2-он,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина, (1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанамина и (2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): 8,22 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,90-7,75 (m, 1Н), 7,59 (s, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 7,26-7,20 (m, 1Н), 6,65-6,63 (m, 1Н), 5,47 (brs, 1Н), 4,96-4,90 (m, 1Н), 4,52 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 3,92 (s, 3Н), 2,60 (s, 3Н), 1,59 (d, J=6,4 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 378 (МН⁺); t_R = 1,71 минуты (Способ С).

Пример 178: N-[[2-(дифторметил)-3-пиридил]метил]-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дибром-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина, (2-(дифторметил)пиридин-3-ил)метанамина и (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,58 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 8,24 (dd, J=7,6, 2,0 Гц, 1Н), 8,14 (dd, J=4,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,92 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,42 (dd, J=8,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,13 (s, 1Н), 7,00 (dd, J=7,2, 4,8 Гц, 1Н), 6,80 (t, J=54,8 Гц, 1Н), 4,97-4,82 (m, 4Н), 4,33 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,66 (s, 3Н), 1,64 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,21 (t, J=6,8 Гц, 3Н) LC-MS (масса/заряд) 453,1 (МН⁺); t_R = 1,98 минуты (Способ А).

Пример 179: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(6-метоксипиримидин-4-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина, (6-метоксипиримидин-4-ил)метанамина и (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,82 (s, 1Н), 8,25 (dd, J=5,2, 7,2 Гц, 1Н), 8,17 (dd, J=2,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,08 (s, 1Н), 7,02 (dd, J=4,8, 7,2 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,01 (brs, 1Н), 5,06-5,00 (m, 1Н), 4,54 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 4,43 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 4,01 (s, 3Н), 2,66 (s, 3Н), 1,69 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 1,36 (t, J=6,8 Гц, 3Н) LC-MS (масса/заряд) 434,1 (МН⁺); t_R = 1,9 минуты (Способ А).

Пример 180: 5-(2-(этокси-1,1-d₂)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5-бром-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 2-(этокси-1,1-d₂)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)пиридина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 600 МГц) δ 8,24 (dd, J=7,3, 2,0 Гц, 1Н), 8,12-8,15 (m, 2Н), 7,59 (ddt, J=7,2, 1,8, 0,8 Гц, 1Н), 7,14 (s, 1Н), 6,99 (dd, J=7,4, 4,9 Гц, 1Н), 6,89 (dd, J=7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,10 (t, J=5,8 Гц, 1Н), 4,87 (hept, J=6,6 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 4,03 (s, 3Н), 2,64 (s, 3Н), 1,63 (d, J=6,5 Гц, 6H), 1,29 (s, 3H). LC-MS (масса/заряд) 435,6 (MH⁺); t_R = 0,61 минуты (Способ D).

Пример 181: 5-(2-(этокси-d₅)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5-бром-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 2-(этокси-d₅)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)пиридина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 600 МГц) δ 8,24 (ddd, J=7,4, 2,0, 0,7 Гц, 1Н), 8,12-8,15 (m, 2Н), 7,61-7,56 (m, 1Н), 7,14 (s, 1Н), 7,02-6,96 (m, 1Н), 6,89 (dd, J=7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,10 (t, J=5,8 Гц, 1Н), 4,87 (hept, J=6,6 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 4,03 (s, 3Н), 2,64 (s, 3Н), 1,63 (d, J=6,5 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 438,6 (МН⁺); t_R = 0,6 минуты (Способ D).

Пример 182: 5-(2-(этокси-2,2,2-d₃)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5-бром-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 2-(этокси-2,2,2-d₃)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)пиридина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 600 МГц) δ 8,24 (dd, J=7,4, 2,0 Гц, 1Н), 8,12-8,16 (m, 2Н), 7,59 (ddd, J=7,3, 1,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,14 (s, 1Н), 6,99 (dd, J=7,4, 4,9 Гц, 1Н), 6,89 (dd, J=7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,10 (t, J=5,8 Гц, 1H), 4,87 (hept, J=6,6 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 4,38 (s, 2Н), 4,03 (s, 3Н), 2,64 (s, 3Н), 1,63 (d, J=6,5 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 436,6 (МН⁺); t_R = 0,6 минуты (Способ D).

Пример 183: 1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-5-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5-бром-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и (2-(трифторметил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 600 МГц) δ 8,73 (dd, J=4,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,13 (dd, J=5,1, 1,9 Гц, 1Н), 7,94 (dd, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,57-7,52 (m, 2Н), 6,89 (dd, J=7,2, 5,1 Гц, 1Н), 6,49 (s, 1H), 5,29 (t, J=5,8 Гц, 1H), 4,87 (hept, J=6,6 Гц, 1H), 4,45 (d, J=5,8 Гц, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,66 (d, J=6,5 Гц, 6H). LC-MS (масса/заряд) 457,5 (MH⁺); t_R = 0,56 минуты (Способ D).

Пример 184: 3-(дифторметил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин.

Помещали раствор 7-хлор-3-(дифторметил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (3,0 мг, 6,5 мкмоль), (1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанамина (29,0 мг, 0,26 ммоль) в NMP (0,22 мл) в запечатанном сосуде на масляную баню при 155°С и перемешивали в течение 16 часов. Смесь разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (2×15 мл). Органический слой промывали солевым раствором (10 мл), высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. С помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиент элюирования от гептана до этилацетата) получали 3-(дифторметил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 600 МГц) δ 8,33 (dd, J=7,4, 2,0 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=4,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 7,44 (s, 1Н), 7,35 (s, 1Н), 7,16 (t, J=54,1 Гц, 1Н), 7,03 (dd, J=7,4, 4,9 Гц, 1Н), 4,82 (hept, J=6,5 Гц, 1Н), 4,57 (t, J=5,0 Гц, 1Н), 4,47 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 4,40 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 1,64 (d, J=6,5 Гц, 6Н), 1,39 (t, J=7,0 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 442,6 (МН⁺); t_R = 0,55 минуты (Способ D).

Пример 185: 1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин.

Перемешивали смесь 5-бром-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (50 мг, 0,14 ммоль), 1Н-1,2,4-триазола (19 мг, 0,28 ммоль), Cs₂CO₃ (135 мг, 0,41 ммоль), N₁,N₂-диметилэтан-1,2-диамина (2 мг, 0,028 ммоль), дийодида тетрабутиламмония и йодмеди; (30 мг, 0,027 ммоль) в диметилацетамиде (2 мл) при 110°С в течение 16 часов в стерильной камере с перчатками. После фильтрации фильтрат концентрировали и очищали с помощью препаративной HPLC с получением 1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 9,24 (s, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 7,47 (s, 1Н), 7,13 (s, 1Н), 4,76-4,73 (m, 1Н), 4,73-4,64 (m, 1Н), 4,45 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 2,59 (s, 3Н), 1,59 (d, J=6,4 Гц, 6Н). LC-MS: t_R = 1,88 мин (Способ В), масса/заряд = 352,1 [М+Н]⁺.

Пример 186: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-1H-пиридин-2-он,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 3-(7-амино-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)пиридин-2(1H)-она и 1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбальдегида.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,24-8,22 (m, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 8,02-7,98 (m, 1Н), 7,21 (s, 1Н), 6,79-6,74 (m, 1Н), 6,00-5,94 (m, 1Н), 5,03-4,97 (m, 1Н), 4,70 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 2,62 (s, 3Н), 1,65 (d, J=6,8 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 379,1 (МН⁺); t_R = 1,56 минуты (Способ В).

Пример 187: 3-[1-изопропил-3-метил-7-(1H-пиразол-3-илметиламино)пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-1H-пиридин-2-он,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 3-(7-амино-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)пиридин-2(1H)-она и 1H-пиразол-3-карбальдегида.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц): δ 12,63 (brs, 1Н), 11,73 (brs, 1Н), 8,30-8,28 (m, 1Н), 7,82-7,47 (m, 3Н), 6,62-6,51 (m, 1Н), 6,32-6,21 (m, 2Н), 5,16-5,13 (m, 1Н), 4,57-4,39 (m, 2Н), 2,46 (s, 3Н), 1,43 (d, J=6,4 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 364 (МН⁺); t_R = 1,79 минуты (Способ С).

Пример 188: 5-[2-(дифторметокси)-3-пиридил]-1-изопропил-N-[(2-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дибром-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина, (2-метоксипиридин-3-ил)метанамина и (2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)бороновой кислоты. ¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 600 МГц) δ 8,38 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1Н), 8,19 (dd, J=4,8, 2,0 Гц, 1Н), 8,12 (dd, J=5,1, 1,9 Гц, 1Н), 7,64 (dd, J=7,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,60 (t, J=73,1 Гц, 1Н), 7,24 (dd, J=7,5, 4,8 Гц, 1Н), 7,05 (s, 1Н), 6,90 (dd, J=7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,27 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 4,87 (hept, J=6,5 Гц, 1Н), 4,51 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 4,03 (s, 3Н), 2,62 (s, 3Н), 1,64 (d, J=6,6 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 455,6 (МН⁺); t_R = 0,57 минуты (Способ D).

Пример 189: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(4-метоксипиримидин-2-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина, (4-метоксипиримидин-2-ил)метанамина и (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,47 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8,26 (dd, J=2,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,19 (dd, J=2,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,17 (s, 1Н), 7,03 (dd, J=4,8, 7,2 Гц, 1Н), 6,71 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 6,35 (brs, 1Н), 5,16-5,10 (m, 1Н), 4,62 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 4,50 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 4,04 (s, 3Н), 2,67 (s, 3Н), 1,69 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,46 (t, J=6,8 Гц, 3Н) LC-MS (масса/заряд) 434,2 (МН⁺); t_R = 1,75 минуты (Способ А).

Пример 190: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(4-метоксипиримидин-5-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 165, из 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 5-(бромметил)-4-метоксипиримидина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,77 (s, 1Н), 8,49 (s, 1Н), 8,24 (dd, J=2,0, 7,2 Гц, 1Н), 8,17 (dd, J=2,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,16 (s, 1H), 7,02 (dd, J=4,8, 7,2 Гц, 1H), 4,97-4,94 (m, 1H), 4,88-4,84 (m, 1H), 4,52 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,44 (q, J=7,2 Гц, 2H), 4,09 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,64 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,34 (t, J=6,8 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 434,1 (MH⁺); t_R = 1,57 минуты (Способ А).

Пример 191: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-этокси-3-пиридил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина, (2-этоксипиридин-3-ил)метанамина и (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,26-8,24 (m, 1Н), 8,17-8,16 (m, 1Н), 8,12-8,11 (m, 1Н), 7,60-7,59 (m, 1Н), 7,17 (s, 1Н), 7,03-7,00 (m, 1Н), 6,88-6,87 (m, 1Н), 5,08 (brs, 1Н), 4,89-4,86 (m, 1Н), 4,53-4,45 (m, 4Н), 4,41 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,65 (s, 3Н), 1,64 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,43 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,32 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS (масса/заряд) 447,2 (МН⁺); t_R = 1,9 минуты (Способ А).

Пример 192: 5-[2-(диметиламино)-3-пиридил]-1-изопропил-N-[(4-метоксифенил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин.

В раствор NaH (183 мг, 4,59 ммоль, 60% вес/вес) в THF (4 мл) добавляли 5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин (310 мг, 0,77 ммоль) при 0°С. Добавляли диметиламина гидрохлорид (156 мг, 1,91 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 часов. Добавляли воду (3 мл) и смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии с помощью гептана : этилацетата = от 1:0 до 0:1, с получением 5-(2-(диметиламино)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 600 МГц) δ 8,19 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,82 (dd, J=7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,32 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 6,93 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6,82 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1Н), 6,79 (s, 1Н), 4,87-4,83 (m, 1Н), 4,83-4,79 (m, 1Н), 4,42 (d, J=5,1 Гц, 2Н), 3,83 (s, 3Н), 2,64 (s, 3Н), 2,61 (s, 6Н), 1,64 (d, J=6,6 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 431,2 (МН⁺); t_R = 0,42 минуты (Способ D).

Пример 193: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[[2-(трифторметил)-3-пиридил]метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-1H-пиридин-2-он,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дихлор-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина, (2-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанамина и (2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,64 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 8,08 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,69 (m, 1Н), 7,50-7,47 (m, 1Н), 7,07 (m, 1Н), 6,59-6,56 (m, 1Н), 6,06 (brs, 1Н), 5,08 (m, 1Н), 4,91 (s, 2Н), 2,58 (s, 3Н), 1,63 (d, J=6,4 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 443 (МН⁺); t_R = 1,87 минуты (Способ С).

Пример 194: 1-изопропил-3-метил-5-(3-метилизоксазол-4-ил)-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5-бром-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ = 8,67 (s, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,43 (s, 1Н), 6,54 (s, 1Н), 4,79-4,66 (m, 1Н), 4,60 (brs, 1Н), 4,38 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 2,61 (s, 6Н), 1,59 (d, J=6,4 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 366,1 (МН⁺); t_R = 1,61 минуты (Способ С).

Пример 195: 1-изопропил-3-метил-5-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин.

Перемешивали смесь 5-бром-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (0,15 г, 0,41 ммоль), 1-метил-1H-1,2,4-триазола (103 мг, 1,24 ммоль), Pd(OAc)₂ (5 мг, 0,021 ммоль), Ru-Phos (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенила) (19 мг, 0,041 ммоль), K₂CO₃ (171 мг, 1,24 ммоль) и 2,2-диметилпропановой кислоты (21 мг, 0,21 ммоль) в ксилоле (15 мл) при 140°С в течение 12 часов в атмосфере N₂. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (SiO₂, этилацетат/МеОН = 10:1) и препаративной HPLC с получением 1-изопропил-3-метил-5-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d,; 400 МГц): δ 7,92 (s, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 7,46 (s, 1Н), 7,42 (s, 1Н), 4,76-4,70 (m, 1Н), 4,59-4,56 (m, 1Н), 4,47 (s, 3Н), 4,44 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 2,62 (s, 3Н), 1,59 (d, J=6,4 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 366,1 (МН⁺); t_R = 1,72 минуты (Способ С).

Пример 196: 1-изопропил-3-метил-5-(2-пропокси-3-пиридил)-N-(1Н-пиразол-4-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 1-изопропил-3-метил-5-(2-пропоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 1-тритил-1H-пиразол-4-карбальдегида.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц): δ 8,27 (dd, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=4,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,70 (s, 2Н), 7,24 (s, 1H), 7,03 (dd, J=7,6, 5,2 Гц, 1Н), 4,82-4,72 (m, 1Н), 4,52 (brs, 1Н), 4,45 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 4,37 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,65 (s, 3Н), 1,86-1,77 (m, 2Н), 1,6 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,04 (t, J=7,6 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 406,1 (МН⁺); t_R = 1,66 минуты (Способ А).

Пример 197: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-метокси-3-пиридил)метил]-3-метил-1-(оксетан-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 1, из 5,7-дибром-3-метил-1-(оксетан-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридина, (2-метокси-3-пиридил)метанамина и (2-этокси-3-пиридил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц): δ 8,27 (dd, J=2,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,19-8,16 (m, 1Н), 8,15-8,12 (m, 1Н), 7,59 (d, J=6,4 Гц 1Н), 7,23 (s, 1Н), 7,04-7,01 (m, 1Н), 6,91-6,88 (m, 1Н), 6,15 (brs, 1Н), 5,90-5,86 (m, 1Н), 5,26-5,22 (m, 2Н), 5,18-5,15 (m, 2Н), 4,53 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 4,42 (q, J=6,8 Гц, 2Н) 4,03 (s, 3Н), 2,64 (s, 3Н), 1,32 (t, J=6,8 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 447 (МН⁺); t_R = 1,89 минуты (Способ С).

Пример 198: 5-(2-(этил(метил)амино)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 192, из 5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и метилэтанамина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 600 МГц) δ 8,20 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,80 (dd, J=7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,32 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6,93 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 6,84-6,80 (m, 2Н), 4,79 (hept, J=6,6 Гц, 1Н), 4,72 (t, J=5,2 Гц, 1Н), 4,40 (d, J=5,1 Гц, 2Н), 3,83 (s, 3Н), 3,08 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,65 (s, 3Н), 2,64 (s, 3Н), 1,62 (d, J=6,5 Гц, 6Н), 0,93 (t, J=7,0 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 445,6 (МН⁺); t_R = 0,53 минуты (Способ D).

Пример 199: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-(фторметил)-1-изопропил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин.

Раствор 7-хлор-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-(фторметил)-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (2,0 мг, 5,7 мкмоль), (1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанамина (30,0 мг, 0,27 ммоль) в NMP (0,2 мл) в закрытом сосуде помещали на масляную баню при 155°С. Через 20 часов добавляли (1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанамин (30,0 мг, 0,27 ммоль) и раствор нагревали при 155°С в течение 15 часов. Смесь разделяли между этилацетатом (25 мл) и водой (3×20 мл). Органический слой промывали солевым раствором (25 мл), высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат) с получением 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-(фторметил)-1-изопропил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 600 МГц) δ 8,21-8,15 (m, 2Н), 7,61 (s, 1Н), 7,42 (s, 1Н), 7,14 (s, 1Н), 7,10 (dd, J=7,4, 4,9 Гц, 1Н), 6,84 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 5,67 (d, J=49,2 Гц, 2Н), 5,28 (hept, J=6,4 Гц, 1Н), 4,41-4,33 (m, 4Н), 3,77 (s, 3Н), 1,51 (d, J=6,5 Гц, 6Н), 1,24 (t, J=6,9 Гц, 3Н). LC-MS (масса/заряд) 424,6 (МН⁺); t_R = 0,5 минуты (Способ D).

Пример 200: 1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-(4-метилоксазол-5-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин.

Перемешивали смесь 5-бром-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (0,15 г, 0,41 ммоль), 4-метилоксазола (103 мг, 1,2 ммоль), Pd(OAc)₂ (5 мг, 0,021 ммоль), Ru-Phos (19 мг, 0,041 ммоль), K₂CO₃ (171 мг, 1,2 ммоль) и 2,2-диметилпропановой кислоты (17 мг, 0,17 ммоль) в толуоле (15 мл) при 110°С в течение 12 часов. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 0:1) и препаративной HPLC с получением 1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-(4-метилоксазол-5-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d,; 400 МГц): δ 7,85 (s, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 7,45 (s, 1Н), 6,84 (s, 1Н), 4,78-4,72 (m, 2Н), 4,43 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 2,68 (s, 3Н), 2,62 (s, 3Н), 1,58 (d, J=6,4 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 366 (МН⁺); t_R = 1,6 минуты (Способ С).

Пример 201: 5-[2-(диметиламино)-3-пиридил]-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 29, из 5-(2-(диметиламино)пиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 1-метил-1H-пиразол-4-карбальдегида. ¹Н ЯМР (Хлороформ-d, 600 МГц) δ 8,22 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,83 (dd, J=7,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,54 (s, 1Н), 7,40 (s, 1Н), 6,87-6,82 (m, 2Н), 4,77 (hept, J=6,6 Гц, 1Н), 4,58 (t, J=4,7 Гц, 1Н), 4,33 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 2,73 (s, 6Н), 2,64 (s, 3Н), 1,61 (d, J=6,6 Гц, 6Н).

LC-MS (масса/заряд) 405,6 (МН⁺); t_R = 0,34 минуты (способ D);

Пример 202: 1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-(4-метилоксазол-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин.

Перемешивали смесь 5-бром-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (100 мг, 0,28 ммоль), 4-метилоксазола (46 мг, 0,55 ммоль), XPHOS-Pd-G3 ((2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) метансульфонат) (12 мг, 0,014 ммоль), t-BuOK (93 мг, 0,83 ммоль) в диметилацетамиде (5 мл) при 100°С в течение 12 часов в атмосфере N₂. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 0:1) и препаративной HPLC с получением 1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-(4-метилоксазол-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина.

¹Н ЯМР (Хлороформ-d,; 400 МГц): δ 7,58 (s, 1Н), 7,53 (s, 1Н), 7,45 (s, 1Н), 7,34 (s, 1Н), 4,77-4,67 (m, 1Н), 4,58 (brs, 1Н), 4,44 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 2,68 (s, 3Н), 2,29 (s, 3Н), 1,58 (d, J=6,8 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 366,1 (МН⁺); t_R = 1,74 минуты (Способ С).

Пример 203: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин,

полученный с применением такой же процедуры, как описанная для примера 195, из 5-бром-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина и 4-метил-4Н-1,2,4-триазола.

¹Н ЯМР (CDCl₃ 400 МГц): δ 8,18 (s, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 7,48 (s, 1Н), 4,78-4,71 (m, 1Н), 4,60 (brs, 1Н), 4,44 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 4,23 (s, 3Н), 3,93 (s, 3Н), 2,60 (s, 3Н), 1,59 (d, J=6,4 Гц, 6Н). LC-MS (масса/заряд) 366,1 (МН⁺); t_R = 1,65 минуты (Способ В).

Испытания in vitro

Анализ ингибирования PDE1

Анализы в отношении PDE1A, PDE1B и PDE1C проводили следующим образом: анализы проводили с образцами объемом 60 мкл, содержащих фиксированное количество фермента PDE1 (достаточное для превращения 20-25% субстрата циклического нуклеотида), буфер (50 мМ HEPES с рН 7,6; 10 мМ MgCl₂; 0,02% Tween 20), 0,1 мг/мл BSA, 15 нМ меченного тритием сАМР и различные количества ингибиторов. Реакции инициировали путем добавления субстрата циклического нуклеотида и обеспечивали протекание реакции в течение 1 ч. при комнатной температуре, после чего их останавливали путем смешивания с 20 мкл (0,2 мг) гранул SPA из силиката иттрия (PerkinElmer). Обеспечивали оседание гранул в течение 1 ч. в темноте, после чего подсчитывали планшеты на устройстве для подсчета Wallac 1450 Microbeta. Измеренные сигналы переводили в активность относительно не подвергнутого ингибированию контроля (100%), а значения IC₅₀ рассчитывали с помощью XlFit (модель 205, IDBS).

1. Соединение формулы (I)

где L выбран из группы, состоящей из NH, CH₂, S и O;

R1 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного C₁-C₅алкила и C₁-C₅фторалкила;

R2 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного C₁-C₈алкила, насыщенного моноциклического C₃-C₈циклоалкила и оксетанила;

R3 представляет собой метил или этил, замещенный фенилом, пиридонилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом, все из которых могут быть необязательно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃алкила, C₁-C₃фторалкила и C₁-C₃алкокси; или

R3 представляет собой метил или этил, замещенный 5-членным гетероарилом, который выбран из группы, состоящей из оксадиазолила, тиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила, пиразолила, тетразолила, имидазолила, тиадиазолила, тиофенила, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C₁-C₃алкила и C₁-C₃фторалкила; или

L представляет собой CH₂ и R3 представляет собой NH, замещенный фенилом, пиридонилом, пиридинилом или триазолилом, все из которых могут быть необязательно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C₁-C₃алкила и C₁-C₃алкокси;

R4 представляет собой фенил, пиридинил или пиридонил, все из которых могут быть необязательно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C₁-C₄алкила, C₁-C₄фторалкила, C₁-C₃фторалкокси, циклопропилокси, C₁-C₃алкокси, C₁-C₃дейтериоалкокси и –N-R5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из C₁-C₃алкила; или

R4 представляет собой 5-членный гетероарил, который представляет собой пиразолил, тиофенил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из C₁-C₄алкила и –N-R5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из H и C₁-C₃алкила; или

R4 представляет собой 4- или 5-членный насыщенный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из оксазолидин-2-она, азетидин-2-она, имидазолидин-2-она, пирролидин-2-она, который во всех случаях может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из оксо и C₁-C₄алкила;

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1 формулы (Ib)

где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного C₁-C₅алкила;

R2 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного C₁-C₈алкила, насыщенного моноциклического C₃-C₈циклоалкила и оксетанила;

R3 представляет собой метил или этил, замещенный фенилом, пиридонилом или пиридинилом, все из которых могут быть необязательно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃алкила и метокси; или

R3 представляет собой метил, замещенный 5-членным гетероарилом, который выбран из группы, состоящей из оксадиазолила, тиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила, пиразолила, тетразолила, имидазолила, тиадиазолила, тиофенила, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C₁-C₃алкила и C₁-C₃фторалкила;

R4 представляет собой фенил, пиридинил или пиридонил, все из которых могут быть необязательно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C₁-C₄алкила и C₁-C₃алкокси; или

R4 представляет собой 5-членный гетероарил, который представляет собой пиразолил, тиофенил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из C₁-C₄алкила;

и его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по п. 1, где L представляет собой NH.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R2 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного C₁-C₈алкила, насыщенного моноциклического C₃-C₈циклоалкила и оксетанила, все из которых являются незамещенными.

5. Соединение по любому из пп. 1, 3, 4, где R3 представляет собой метил или этил, замещенный фенилом, пиридонилом или пиридинилом, все из которых могут быть необязательно замещены метилом.

6. Соединение по любому из пп. 1-4, где R3 представляет собой метил или этил, замещенный 5-членным гетероарилом, который выбран из группы, состоящей из оксадиазолила, тиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила, пиразолила, тетразолила, имидазолила, тиадиазолила, тиофенила, который необязательно замещен одним или двумя метилами.

7. Соединение по любому из пп. 1-6, где R4 представляет собой фенил, пиридинил или пиридонил, все из которых могут быть необязательно замещены один раз заместителем, выбранным из группы, состоящей из C₁-C₃алкила и C₁-C₃алкокси.

8. Соединение по любому из пп. 1-6, где R4 представляет собой 5-членный гетероарил, который представляет собой пиразолил, тиофенил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C3алкила.

9. Соединение по любому из пп. 1 и 3-7, где R4 представляет собой 4- или 5-членный насыщенный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из оксазолидин-2-она, азетидин-2-она, имидазолидин-2-она, пирролидин-2-она, все из которых могут быть необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из оксо и C₁-C₄алкила.

10. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из

1: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2- ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

2: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метилтиазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

3: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метилизоксазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

4: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилоксазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

5: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилтриазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

6: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилтриазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

7: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1H-пиразол-4-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

8: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилтетразол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

9: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

10: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(3-метилизоксазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

11: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилтиазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

12: 1-циклопропил-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

13: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-1-пропилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

14: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

15: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-метил-N-(1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина (рацемического);

15a: (R)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-метил-N-(1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

15b: (S)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-метил-N-(1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

16: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

17: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(1-метилимидазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

18: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

19: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

20: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-(тиазол-2-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

21: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(1-метилимидазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

22: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-(4-пиридилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

23: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-(м-толилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

24: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-(п-толилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

25: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

26: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-этил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

27: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-1-(оксетан-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

28: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1,3-диметил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

29: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(4-метилтиазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

30: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

31: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

32: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилтиазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

33: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

34: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-3-тиенил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

35: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(4-метил-2-тиенил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

36: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-2-тиенил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

37: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилоксазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

38: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метилоксазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

39: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

40: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-(1H-имидазол-4-илметил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

41: N-бензил-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

42: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(3-метилизоксазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

43: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

44: N-[(1,5-диметилпиразол-3-ил)метил]-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

45: 3-(1-изопропил-3-метил-7-(((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)амино)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-1-метилпиридин-2(1H)-она;

46: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((2-метил-1H-имидазол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

47: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

48: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-этил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

49: 3-(1-изопропил-3-метил-7-(((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)амино)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-1-метилпиридин-2(1H)-она;

50: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((4-метилоксазол-2-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

51: N-((1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил)метил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

52: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

53: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1,2,4-оксадиазол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

54: N-[(1,5-диметилпиразол-3-ил)метил]-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

55: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

56: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

57: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

58: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-имидазол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин-2,2,2-трифторацетата;

59: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1,3,4-оксадиазол-2-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

60: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

61: 5-(1,3-диметилпиразол-4-ил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

62: 1-изопропил-5-(2-метокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

63: 1-изопропил-5-(2-метоксифенил)-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

64: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-фенилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

65: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(2-метил-3-тиенил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

66: 5-(1,5-диметилпиразол-4-ил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

67: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метилпиразол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

68: 3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(2-метилтетразол-5-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

69: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

70: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

71: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(4-метилтиазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

72: 5-[[5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил]оксиметил]-2-метилоксазола;

73: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(пиримидин-4-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

74: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(пиримидин-2-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

75: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(4-метилпиримидин-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

76: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(пиразин-2-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

77: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[[2-(трифторметил)-3-пиридил]метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

78: 4-[[[5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил]амино]метил]-1-метилпиридин-2-она;

79: 5-(2-(этиламино)пиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

81: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(4-метокси-2-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

82: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(6-метоксипиразин-2-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

83: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(5-фторпиримидин-2-ил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

84: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метил-3-пиридил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

85: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-фтор-3-пиридил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

86: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(2-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

87: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(6-метил-3-пиридил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

88: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(2-метоксифенил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

89: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-фторфенил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

90: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

91: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(3-метоксипиразин-2-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

92: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(4-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

93: 1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилтетразол-5-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

94: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

95: 1-изопропил-5-(2-метокси-3-пиридил)-N-[(2-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

96: 1-изопропил-5-(2-метокси-3-пиридил)-N-[(6-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

97: 5-(2-изопропокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

98: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1H-1,2,4-триазол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

99: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(2H-тетразол-5-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

100: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(2-пиридилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

101: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(6-метил-2-пиридил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

102: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(6-метокси-2-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

103: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метил-4-пиридил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

104: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(2-метокси-4-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

105: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилпиримидин-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

106: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(5-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

107: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[[6-(трифторметил)-2-пиридил]метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

108: 3-[[[5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил]амино]метил]-1-метилпиридин-2-она;

109: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(1-этилпиразол-4-ил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

110: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-пропилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

111: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(6-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

112: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(5-метокси-2-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

113: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(2-метилтиазол-4-ил)метил]-1-(оксетан-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

114: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

115: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(3-пиридилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

116: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(6-фтор-3-пиридил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

117: N-[[6-(дифторметил)-3-пиридил]метил]-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

118: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(3-метокси-2-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

119: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

120: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

121: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

122: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

123: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

124: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

125: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(5-метокси-3-пиридил)метил]-3-метил-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

126: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-метокси-4-пиридил)метил]-3-метил-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

127: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(2-метилтетразол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

128: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

129: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(2-метилоксазол-4-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

130: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-(1H-имидазол-4-илметил)-3-метил-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

131: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(5-метил-1H-пиразол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

132: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(1-метилимидазол-4-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

133: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(2-метилоксазол-5-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

134: 3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

135: 3-метил-1-[1-метилпропил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

136: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

137: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

138: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

139: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[1-метилпропил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

140: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

141: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

142: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилимидазол-4-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

143: 1-изопропил-3-метил-5-(2-пропокси-3-пиридил)-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

144: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1H-1,2,4-триазол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

145: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

146: 1-изопропил-3-метил-5-(2-пропокси-3-пиридил)-N-(1H-1,2,4-триазол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

147: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-тиазол-2-илпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

148: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(5-метилтиазол-2-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

149: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(4-метилтиазол-2-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

150: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-5-метилоксазолидин-2-она;

151: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]оксазолидин-2-она;

152: 1-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]азетидин-2-она;

153: 1-трет-бутил-3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]имидазолидин-2-она;

154: 1-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]пирролидин-2-она;

155: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-4-метилоксазолидин-2-она;

156: 4-этил-3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]оксазолидин-2-она;

157: N-[[5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил]метил]-5-метоксипиридин-3-амина;

158: N-[[5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил]метил]-1-метил-1,2,4-триазол-3-амина;

159: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-7-[2-(5-метокси-3-пиридил)этил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридина;

160: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-7-[2-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)этил]пиразоло[4,3-b]пиридина;

161: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

162: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

163: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-1-(оксетан-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

164: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метилсульфанил]пиразоло[4,3-b]пиридина;

165: N-[[1-(дифторметил)пиразол-4-ил]метил]-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

166: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[[5-(фторметил)изоксазол-3-ил]метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

167: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[[3-(фторметил)изоксазол-5-ил]метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

168: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-оксазол-2-илпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

169: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(3-метилтриазол-4-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

170: 1-изопропил-5-(2-метокси-3-пиридил)-3-метил-N-[[2-(трифторметил)-3-пиридил]метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

171: 3-[1-изопропил-7-[(2-метокси-3-пиридил)метиламино]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-1H-пиридин-2-она;

172: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(3-метокси-4-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

173: 1-изопропил-5-(2-метокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(2-метилтиазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

174: 5-(2-циклопропоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

175: 1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

176: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(5-метоксипиримидин-2-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

177: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-1H-пиридин-2-она;

178: N-[[2-(дифторметил)-3-пиридил]метил]-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

179: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(6-метоксипиримидин-4-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

180: 5-(2-(этокси-1,1-d2)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

181: 5-(2-(этокси-d5)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

182: 5-(2-(этокси-2,2,2-d3)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

183: 1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-5-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

184: 3-(дифторметил)-5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

185: 1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

186: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-1H-пиридин-2-она;

187: 3-[1-изопропил-3-метил-7-(1H-пиразол-3-илметиламино)пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-1H-пиридин-2-она;

188: 5-[2-(дифторметокси)-3-пиридил]-1-изопропил-N-[(2-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

189: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(4-метоксипиримидин-2-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

190: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(4-метоксипиримидин-5-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

191: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-этокси-3-пиридил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

192: 5-[2-(диметиламино)-3-пиридил]-1-изопропил-N-[(4-метоксифенил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

193: 3-[1-изопропил-3-метил-7-[[2-(трифторметил)-3-пиридил]метиламино]пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил]-1H-пиридин-2-она;

194: 1-изопропил-3-метил-5-(3-метилизоксазол-4-ил)-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

195: 1-изопропил-3-метил-5-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

196: 1-изопропил-3-метил-5-(2-пропокси-3-пиридил)-N-(1H-пиразол-4-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

197: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-метокси-3-пиридил)метил]-3-метил-1-(оксетан-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

198: 5-(2-(этил(метил)амино)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-(4-метоксибензил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

199: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-(фторметил)-1-изопропил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

200: 1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-(4-метилоксазол-5-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

201: 5-[2-(диметиламино)-3-пиридил]-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

202: 1-изопропил-3-метил-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-(4-метилоксазол-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

203: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

и фармацевтически приемлемых солей любого из этих соединений.

11. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из

6: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилтриазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

7: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1H-пиразол-4-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

21: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(1-метилимидазол-4-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

29: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(4-метилтиазол-2-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

32: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(2-метилтиазол-5-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

39: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

47: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

50: 5-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((4-метилоксазол-2-ил)метил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

56: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

57: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

67: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метилпиразол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

77: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[[2-(трифторметил)-3-пиридил]метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

82: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(6-метоксипиразин-2-ил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

85: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-фтор-3-пиридил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

86: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(2-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

88: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(2-метоксифенил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

89: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-фторфенил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

90: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

92: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(4-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

94: 1-изопропил-3-метил-N-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

100: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(2-пиридилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

101: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[(6-метил-2-пиридил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

107: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-[[6-(трифторметил)-2-пиридил]метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

111: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(6-метокси-3-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

113: 5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-N-[(2-метилтиазол-4-ил)метил]-1-(оксетан-3-ил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

118: 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-N-[(3-метокси-2-пиридил)метил]-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

119: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

120: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

135: 3-метил-1-[1-метилпропил]-5-(2-пропокси-3-пиридил)-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

136: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

137: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-(1H-пиразол-3-илметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

140: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

141: (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина или (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

180: 5-(2-(этокси-1,1-d2)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

181: 5-(2-(этокси-d5)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

182: 5-(2-(этокси-2,2,2-d3)пиридин-3-ил)-1-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

191: 5-(2-этокси-3-пиридил)-N-[(2-этокси-3-пиридил)метил]-1-изопропил-3-метилпиразоло[4,3-b]пиридин-7-амина;

и фармацевтически приемлемых солей любого из этих соединений.

12. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой 5-(2-этокси-3-пиридил)-1-изопропил-3-метил-N-(2-пиридилметил)пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин.

13. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой (R)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин.

14. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой (S)-5-(2-этокси-3-пиридил)-3-метил-1-[1-метилпропил]-N-[(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиразоло[4,3-b]пиридин-7-амин.

15. Применение соединения по любому из пп. 1-14 для ингибирования PDE1.

16. Фармацевтическая композиция для ингибирования PDE1, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-14 и один или несколько из фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и вспомогательных веществ.