Способ синтеза замещенных соединений мочевины

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения формулы А или его фармацевтически приемлемой соли, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы IIa', с карбамоилгалогенидом формулы R1R2NC(=O)Hal в растворителе, состоящем по существу из пиридина, где R6 представляет собой NH₂CONH-фенил или нитрофенильный, аминофенильный или амино-защищенный аминофенильный предшественник этой группы, который может быть подвергнут превращению в NH₂CONH-фенильную группу после образования мочевины, и R5 представляет собой Н, R8 представляет собой Н, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой циклопентил, и где Hal представляет собой Cl, F, I или Br, и дополнительно включающий обработку смеси продуктов водой после образования мочевины, где при окислении производного R5 и R6 используют неорганическую кислоту, и, когда R6 представляет собой нитрофенил, указанный нитрофенил превращают в аминофенил и полученный аминофенил затем превращают в NH₂CONH-фенильную группу, и, когда R6 представляет собой аминофенил, указанный аминофенил превращают в NH₂CONH-фенильную группу. Технический результат: разработанный способ получения обеспечивает высокий выход соединения А, обладающего ингибирующей активностью в отношении FAAH. 3 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к способам синтеза замещенных соединений мочевины и к промежуточным соединениям, используемым для получения таких соединений. В частности, хотя и не исключительно, изобретение относится к способам синтеза определенных активных фармацевтических ингредиентов, имеющих гетероарильное N-карбоксамидное кольцо.

Молекулы, содержащие мочевинные функциональные группы, представляют интерес в области медицинской химии. Обычным способом их получения является превращение первого аминового компонента в изоцианат или активированный карбамат с последующей реакцией со вторым аминовым компонентом. Однако этот подход невозможен, когда какой-либо из аминовых компонентов не является первичным амином. В частности, вторичные амины не могут быть превращены в изоцианаты, а вторичные карбаматы, как известно, страдают от низкой реакционной способности в требуемой реакции нуклеофильного замещения со вторым аминовым компонентом (см. Lee et al. (2004) Tetrahedron 60, 3439). Таким образом, в этих обстоятельствах использовали сложные или жесткие подходы, например, подход с использованием амида алюминия, описанный Lee et al. (см. выше).

Ряд молекул, обладающих активностью ингибирования гидролазы амидов жирных кислот (FAAH) и содержащих мочевинные группы, описан в WO 2010/074588. Например, подгруппа соединений, описанных в этом документе, содержит имидазол-1-карбоксамидный фрагмент. Эти соединения обычно получают с использованием подхода, включающего карбамоилирование производных 1Н-имидазола карбамоилхлоридами. В иллюстративных целях 3-(1-(циклогексил(метил)карбамоил)-1H-имидазол-4-ил)пиридин-1-оксид получают путем реакции имидазолилпиридингидрохлорида с 2-метилпропан-2-олатом калия в растворителе, который представляет собой смесь тетрагидрофурана (ТГФ) и диметилформамида (ДМФ), с последующим добавлением каталитического количества пиридина и N,N-диметилпиридин-4-амина, причем после этой стадии добавляют циклогексил(метил)карбаминхлорид. Эту смесь выдерживают при повышенной температуре в течение ночи, после чего неокисленный промежуточный продукт может быть извлечен с низким выходом. Этот промежуточный продукт затем окисляют с получением конечного соединения. Аналогичный подход для получения мочевины с использованием циклогексил(метил)карбаминхлорида описан в работе Koga et al. (1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 1471. Растворителем, используемым для получения мочевины, в данном случае является ДМФ.

Основным ограничением описанного выше способа, раскрытого в WO 2010/074588, является очень низкий общий выход. Эта проблема решается в заявке WO 2012/015324, где производные мочевины из WO 2010/074588 синтезируют с использованием альтернативного подхода, основанного на реакции фенилкарбаматного производного N-содержащей гетероарильной группы с первичным или вторичным амином. Выход с использованием фенилкарбаматного подхода, как сообщается, значительно улучшен, и WO 2012/015324 уводит от использования карбамоилхлоридного подхода.

Для получения производных 1Н-имидазола предыдущие способы включали получение α-аминокетонов в качестве ключевого предшественника в реакции циклизации для получения структуры имидазола. Синтез α-аминокетонов можно обеспечить, например, за счет использования путей синтеза через α-галокетоны (Sorrell et al., J. Org. Chem., 1994, 59, 1589; WO 2006/047167) и/или α-азидокетоны (Prakash et al., Molecules, 2006, 11, 523), или оксимсульфонаты (Clemo et al. J. Chem. Soc, 1938, 753). Однако такие пути синтеза являются сложными многостадийными процессами, использующими особо опасные реагенты.

Способ получения замещенных имидазолов также описан в работе Cao et al. (J. Chem. Res., 2011, 35, 600). Однако оказалось, что этот способ ограничен в применении для ограниченного круга структурных фрагментов, в частности, из-за стадий выделения.

Таким образом, существует необходимость в обеспечении эффективного подхода для получения замещенных производных мочевины и их предшественников, в частности (но не исключительно), содержащих имидазол-1-карбоксамидное кольцо.

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предложен способ получения соединения, имеющего формулу А:

или его фармацевтически приемлемой соли или производного, или получения замещенного соединения мочевины формулы IIa или его фармацевтически приемлемой соли или эфира,

включающий взаимодействие имидазолильного промежуточного соединения формулы IIa'

с карбамоилгалогенидом формулы R1R2NC(=O)Hal, где Hal представляет собой Cl, F, I или Br,

где промежуточное соединение формулы IIa' получают путем окисления производного R5 и R6, R6-C(=O)CH₂R5 с получением промежуточного соединения глиоксаля R6-C(=O)(C=O)R5, которое подвергают обработке гидроксидом аммония и альдегидом R8CHO с получением промежуточного соединения формулы IIa',

где, в случае получения соединения формулы A, R6 представляет собой NH₂CONH-фенил или нитрофенильный, аминофенильный или амино-защищенный аминофенильный предшественник этой группы, который может быть подвергнут превращению в NH₂CONH-фенильную группу после образования мочевины, и R5 представляет собой Н, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой циклопентил;

и где, в случае получения соединения формулы IIa, каждый R1 и R2 может быть независимо выбран из Н, C_1-20 алкила, C_1-6 алкокси, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного гетероциклила, С_3-10 циклоалкила, арил-C_1-6 алкила, гетероарил-C_1-6 алкила, гетероциклил-C_1-6 алкила, С_3-10 циклоалкил-C_1-6 алкила, R1a, галогена, ОН, OR1a, OCOR1a, SH, SR1a, SCOR1a, NH₂, NHR1a, NHSO₂NH₂, NHSO₂R1a, NR1aCOR1b, NHCOR1a, NR1aR1b, COR1a, CSR1a, CN, COOH, COOR1a, CONH₂, CONHOH, CONHR1a, CONHOR1a, SO₂R1a, SO₃H, SO₂NH₂, CONR1aR1b, SO₂NR1aR1b, где R1a и R1b независимо выбирают из C_1-6 алкила, замещенного C_1-6 алкила, арила, гетероарила, С_3-8 циклоалкила и гетероциклила, или R1a и R1b вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда R1 или R2 представляет собой C_1-20 алкил, алкокси, арил, гетероарил, гетероциклил, С_3-10 циклоалкил, арил-C_1-6 алкил, гетероарил-C_1-6 алкил, гетероциклил-C_1-6 алкил, С_3-10 циклоалкил-C_1-6 алкил или группу, содержащую одну или более из этих групп, каждая из этих групп может быть замещена одной или более группами, выбранными из R1c, галогена, арила, гетероарила, гетероциклила, C_1-6 алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, арил-C_1-6 алкила, гетероарил-C_1-6 алкила, гетероциклил-C_1-6 алкила, арил-C_1-6 алкокси, гетероарил-C_1-6 алкокси, гетероциклил-C_1-6 алкокси, C_1-6 алкиламино, C_1-6 диалкиламино, C_1-10 алкила, ОН, OR1c, OCOR1c, SH, SR1c, SCOR1c, NH₂, NO₂, NHR1c, NHSO₂NH₂, NHSO₂R1c, NR1cCOR1d, NHC(NH)NH₂, NHCOR1c, NR1cR1d, COR1c, CSR1c, CN, COOH, COOR1c, CONH₂, CONHOH, CONHR1c, CONHOR1c, C(NOH)NH₂, CONR1cR1d, SO₂R1c, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR1cR1d, где R1c и R1d независимо выбирают из C_1-6 алкила, замещенного C_1-6 алкила, арила, гетероарила, С_3-8 циклоалкила и гетероциклила, или R1c и R1d вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда заместитель радикала R1 или R2 представляет собой C_1-10 алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, C_1-6 алкокси, арилокси, гетероарил окси, гетероциклилокси, арил-C_1-6 алкил, гетероарил-C_1-6 алкил, гетероциклил-C_1-6 алкил, арил-C_1-6 алкокси, гетероарил-C_1-6 алкокси, гетероциклил-C_1-6 алкокси, C_1-6 алкиламино, C_1-6 диалкиламино, C_1-6 алкил, С_3-8 циклоалкил или группу, содержащую одну или более этих групп, каждая из этих групп может быть замещена одной или более группами, выбранными из R1e, галогена, C_1-10 алкила, ОН, OR1e, OCOR1e, SH, SR1e, SCOR1e, NH₂, NO₂, NHR1e, NHSO₂NH₂, NHSO₂R1e, NR1eCOR1f, NHC(NH)NH₂, NHCOR1e, NR1eR1f, COR1e, CSR1e, CN, COOH, COOR1e, CONH₂, CONHOH, CONHR1e, CONHOR1e, C(NOH)NH₂, CONR1eR1f, SO₂R1e, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR1eR1f, где R1e и R1f независимо выбирают из C_1-6 алкила, замещенного C_1-6 алкила, арила, гетероарила, С_3-8 циклоалкила и гетероциклила, или R1e и R1f вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

за исключением того, что оба R1 и R2 не являются Н;

или

R1 и R2 вместе с N, к которому они присоединены, могут образовывать гетероарильную или гетероциклильную группу, каждая из которых может быть замещена одним или более атомов кислорода, или одной или более группами, выбранными из арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного гетероциклила, С_3-8 циклоалкила, C_1-6 алкила, арил-C_1-6 алкила, гетероарил-C_1-6 алкила, гетероциклил-C_1-6 алкила, С_3-8 циклоалкил-C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, арилокси, гетероарил окси, гетероциклилокси, R2a, галогена, ОН, OR2a, OCOR2a, SH, SR2a, SCOR2a, NH₂, NO₂, NHR2a, NHSO₂NH₂, NHSO₂R2a, NR2aCOR2b, NHC(NH)NH₂, NHCOR2a, NR2aR2b, COR2a, CSR2a, CN, COOH, COOR2a, CONH₂, CONHOH, CONHR2a, CONHOR2a, C(NOH)NH₂, CONR2aR2b, SO₂R2a, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR2aR2b, где R2a и R2b независимо выбирают из C_1-6 алкила, замещенного C_1-6 алкила, арила, гетероарила, С_3-8 циклоалкила и гетероциклила, или R2a и R2b вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда заместитель гетероарила или гетероциклила, образованного R1 и R2 вместе, представляет собой арил, гетероарил, гетероциклил, С_3-8 циклоалкил, C_1-6 алкил, арил-C_1-6 алкил, гетероарил-C_1-6 алкил, гетероциклил-C_1-6 алкил, С_3-8 циклоалкил-C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, или группу, содержащую одну или более этих групп, каждая из этих групп может быть замещена одной или более группами, выбранными из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, арила, гетероарила, гетероциклила, С_3-8 циклоалкила, C_1-4 алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, С_3-8 циклоалкилокси, арил-С_1-4 алкокси, гетероарил-C_1-6 алкокси, гетероциклил-С_1-4 алкокси, С_3-8 циклоалкил-С_1-4 алкокси, R2c, OR2c, OCOR2c, SH, SR2c, SCOR2c, NH₂, NO₂, NHR2c, NHSO₂NH₂, NHSO₂R2c, NR2cCOR2d, NHC(NH)NH₂, NHCOR2c, NR2cR2d, COR2c, CSR2c, CN, COOH, COOR2c, CONH₂, CONHOH, CONHR2c, CONHOR2c, C(NOH)NH₂, CONR2cR2d, SO₂R2c, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR2cR2d, где R2c и R2d независимо выбирают из C_1-6 алкила, замещенного C_1-6 алкила, арила, гетероарила, С_3-8 циклоалкила и гетероциклила, или R2c и R2d вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда заместитель заместителя гетероарила или гетероциклила, образованного R1 и R2 вместе, представляет собой C_1-6 алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, С_3-8 циклоалкил, C_1-6 алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, С_3-8 циклоалкилокси, арил-С_1-4 алкокси, гетероарил-C_1-4 алкокси, гетероциклил-С_1-4 алкокси, С_3-8 циклоалкил-С_1-4 алкокси или группу, содержащую одну или более этих групп, каждая из этих групп может быть замещена одной или более группами, выбранными из С_1-4 алкокси, R2e, галогена, ОН, OR2e, OCOR2e, SH, SR2e, SCOR2e, NH₂, NO₂, NHR2e, NHSO₂NH₂, NHSO₂R2e, NR2eCOR2f, NHC(NH)NH₂, NR2eR2f, NHCOR2e, COR2e, CSR2e, CN, COOH, COOR2e, CONH₂, CONHOH, CONHR2e, CONHOR2e, C(NOH)NH₂, CONR2eR2f, SO₂R2e, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR2eR2f, где R2e и R2f независимо выбирают из C_1-6 алкила, замещенного C_1-6 алкила, арила, гетероарила, С_3-8 циклоалкила и гетероциклила, или R2e и R2f вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил;

R5 вместе с С, к которому он присоединен, может образовывать карбонильную группу с соответственно перегруппированными двойными связями в формуле IIa, или R5 выбирают из Н, C_1-6 алкила, арила, гетероарила, гетероциклила, С_3-8 циклоалкила, C_1-6 алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, R5a, галогена, ОН, OR5a, SH, SR5a, OCOR5a, SCOR5a, NH₂, NO₂, NHR5a, NHSO₂NH₂, NHSO₂R5a, NR5aCOR5b, NHCOR5a, NHC(NH)NH₂, NR5aR5b, COR5a, CSR5a, CN, COOH, COOR5a, CONH₂, CONHOH, CONHR5a, CONHOR5a, C(NOH)NH₂, CONR5aR5b, SO₂R5a, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR5aR5b, где R5a и R5b независимо выбирают из C_1-6 алкила, замещенного C_1-6 алкила, арила, гетероарила, С_3-8 циклоалкила и гетероциклила, или R5a и R5b вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда R5 представляет собой C_1-6 алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, С_1-6 алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, C_1-6 алкил, С_3-8 циклоалкил или группу, содержащую одну или более этих групп, каждая из этих групп может быть замещена одной или более группами, выбранными из галогена, арила, гетероарила, гетероциклила, C_1-6 алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, R5c, C_1-6 алкила, ОН, OR5c, OCOR5c, SH, SR5c, SCOR5c, NH₂, NO₂, NHR5c, NHSO₂NH₂, NHSO₂R5c, NR5cCOR5d, NHCOR5c, NHC(NH)NH₂, NR5cR5d, COR5c, CSR5c, CN, COOH, COOR5c, CONH₂, CONHOH, CONHR5c, CONHOR5c, C(NOH)NH₂, CONR5cR5d, SO₂R5c, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR5cR5d, где R5c и R5d независимо выбирают из C_1-6 алкила, замещенного C_1-6 алкила, арила, гетероарила, С_3-8 циклоалкила и гетероциклила, или R5c и R5d вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда заместитель радикала R5 представляет собой C_1-6 алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, C_1-6 алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, С_3-8 циклоалкил или группу, содержащую одну или более этих групп, каждая из этих групп может быть замещена одной или более группами, выбранными из галогена, R5e, C_1-6 алкила, ОН, OR5e, OCOR5e, SH, SR5e, SCOR5e, NH₂, NO₂, NHR5e, NHSO₂NH₂, NHSO₂R5e, NR5eCOR5f, NHCOR5e, NHC(NH)NH₂, NR5eR5f, COR5e, CSR5e, CN, COOH, COOR5e, CONH₂, CONHOH, CONHR5e, CONHOR5e, C(NOH)NH₂, CONR5eR5f, SO₂R5e, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR5eR5f, где R5e и R5f независимо выбирают из C_1-6 алкила, замещенного C_1-6 алкила, арила, гетероарила, С_3-8 циклоалкила и гетероциклила, или R5e и R5f вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил;

R6 выбирают из C_1-6 алкила, арила, гетероарила, гетероциклила, C_1-6 алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, R6a, галогена, ОН, OR6a, SH, SR6a, OCOR6a, SCOR6a, NH₂, NO₂, NHR6a, NHSO₂NH₂, NHSO₂R6a, NR6aCOR6b, NHCOR6a, NHC(NH)NH₂, NR6aR6b, COR6a, CSR6a, CN, COOH, COOR6a, CONH₂, CONHOH, CONHR6a, CONHOR6a, C(NOH)NH₂, CONR6aR6b, SO₂R6a, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR6aR6b, где R6a и R6b независимо выбирают из C_1-6 алкила, замещенного C_1-6 алкила, арила, гетероарила, С_3-8 циклоалкила и гетероциклила, или R6a и R6b вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда R6 представляет собой гетероарил или гетероциклил, каждая из этих групп может быть замещена одним или более атомов кислорода, и когда R6 представляет собой C_1-6 алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, C_1-6 алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, С_3-8 циклоалкил или группу, содержащую одну или более этих групп, каждая из этих групп может быть замещена одной или более группами, выбранными из галогена, R6c, C_1-6 алкила, C_1-6 алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, C_1-6 алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, арил-C_1-6 алкила, гетероарил-C_1-6 алкила, гетероциклил-C_1-6 алкила, арил-C_1-6 алкокси, гетероарил-C_1-6 алкокси, гетероциклил-C_1-6 алкокси, ОН, OR6c, OCOR6C, SH, SR6c, SCOR6c, NH₂, NO₂, NHR6c, NHSO₂NH₂, NHC(NH)NH₂, NHSO₂R6c, NR6cCOR6d, NHCOR6c, NR6cR6d, COR6c, CSR6c, CN, COOH, COOR6c, CONH₂, CONHR6c, CONHOR6c, CONHOH, C(NOH)NH₂, CONR6cR6d, SO₂R6c, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR6cR6d, где R6c и R6d независимо выбирают из C_1-6 алкила, замещенного C_1-6 алкила, арила, гетероарила, С_3-8 циклоалкила и гетероциклила, или R6c и R6d вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда заместитель радикала R6 представляет собой гетероарил или гетероциклил, каждая из этих групп может быть замещена одним или более атомов кислорода, или когда заместитель радикала R6 представляет собой C_1-6 алкил, C_1-6 алкинил, арил, гетероарил, гетероциклил, C_1-6 алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, арил-C_1-6 алкил, гетероарил-C_1-6 алкил, гетероциклил-C_1-6 алкил, арил-C_1-6 алкокси, гетероарил-C_1-6 алкокси, гетероциклил-C_1-6 алкокси, С_3-8 циклоалкил или группу, содержащую одну или более этих групп, каждая из этих групп может быть замещена одной или более группами, выбранными из галогена, R6e, C_1-6 алкила, C_1-4 алкокси, ОН, OR6e, OCOR6e, SH, SR6e, SCOR6e, NH₂, NO₂, NHR6e, NHSO₂NH₂, NHC(NH)NH₂, NHSO₂R6e, NR6eCOR6f, NHCOR6e, NR6eR6f, COR6e, CSR6e, CN, COOH, COOR6e, CONH₂, CONHOH, CONHR6e, CONHOR6e, C(NOH)NH₂, CONR6eR6f, SO₂R6e, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR6eR6f, где R6e и R6f независимо выбирают из C_1-6 алкила, замещенного C_1-6 алкила, арила, гетероарила, С_3-8 циклоалкила и гетероциклила, или R6e и R6f вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил; и

R8 представляет собой водород или группу, выбранную из C_1-6 алкила, арила, гетероарила, гетероциклила и С_3-8 циклоалкила, где каждая из этих групп может быть замещена одной или более группами, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6 алкила, C_1-6 галоалкила, C_1-6 алкокси, арила, гетероарила, гетероциклила, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси и ацила,

где, когда заместитель радикала R8 представляет собой C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или ацил, каждая из этих групп может быть замещена одной или более группами, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6 алкокси, гетероциклила, возможно замещенного 1-3 группами, выбранными из галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галоалкила, гетероарила, C_1-6 алкиламино и C_1-6 диалкиламино, и

где, когда заместитель радикала R8 представляет собой арил, гетероарил, гетероциклил, арилокси, гетероарилокси или гетероциклилокси, каждая из этих групп может быть замещена одной или более группами, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6 алкокси, С_1-6 алкиламино, C_1-6 диалкиламино, арила, возможно замещенного 1-3 группами, выбранными из галогена и C_1-6 галоалкила, и ацила.

По сравнению с другими способами получения имидазольных промежуточных соединений формулы IIa' и получения производных мочевины формулы II, способ согласно настоящему изобретению обеспечивает удивительно полезный подход для получения таких производных мочевины и имидазолов. Этот способ более прямой, чем некоторые другие способы, и приводит к удовлетворительному выходу. Аналогичный способ получения замещенных имидазолов описан в работе Cao et al. (J. Chem. Res., 2011, 35, 600, см выше). Однако было установлено, что для соединений, которые будут получены в соответствии со способом по изобретению, способ Сао не был эффективным.

В конкретных вариантах осуществления этого аспекта карбамоилгалогенид представляет собой карбамоилхлорид. Получение карбамоилхлорида может быть осуществлено, например, с использованием реагента фосгена. В вариантах осуществления изобретения при окислении производного R5 и R6 можно использовать неорганическую кислоту, такую как НХ, где X представляет собой атом галогена. Например, HCl или HBr. HBr может быть предпочтительной. В качестве растворителя и окисляющего реагента на этой стадии можно использовать ДМСО (диметилсульфоксид).

Как уже упоминалось выше, способы по настоящему изобретению применимы для получения соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении FAAH и содержащих мочевинные группы, и, в частности, соединений, описанных в WO 2010/074588. Соединения из WO 2010/074588 можно использовать при самых различных заболеваниях или состояниях, в которые вовлечена эндоканнабиноидная система.

Термин 'С_х-y алкил', используемый в данном описании, относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от х до y атомов углерода. Например, С_1-6 алкил относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры С_1-6 алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и гексил. Предпочтительно углеводородная группа является линейной. Группы C_1-20 алкил и С_1-10 алкил предпочтительно представляют собой С_1-6 алкил. Термин "С_х-y алкил" также используется для обозначения линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группы, содержащей от х до y атомов углерода, и в которой концевая метильная группа дополнительно замещена, то есть представляет собой С_х-y алкиленовую группу.

Термин 'С_х-y галоалкил', используемый в данном описании, относится к С_1-6 алкильной группе, как определено здесь, в которой по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена. Примеры таких групп включают фторэтил, трифторметил и трифторэтил.

Термин 'С_х-y алкинил', используемый в данном описании, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от х до y атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Например, С_1-6 алкинил означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры C_1-6 алкинильных групп включают этинил, метилбутинил (например, 3-метил-1-бутинил), 1,3-бутадиинил и 1,3,5-гексатриинил.

Термин 'арил', используемый в данном описании, относится к моноциклическому или бициклическому С_6-12 углеводородному кольцу, причем по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Примеры таких групп включают фенил, нафталенил и тетрагидронафталенил.

Термин "гетероарил", используемый в данном описании, относится к 5-6-членному моноциклическому ароматическому или конденсированному 8-10-членному бициклическому ароматическому кольцу, где моноциклическое или бициклическое кольцо содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы. Примеры таких моноциклических ароматических колец включают тиенил, фурил, фуразанил, пирролил, триазолил, тетразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиранил, пиразолил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, пиридил, триазинил, тетразинил и т.п. Примеры таких бициклических ароматических колец включают хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, птеридинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил, индолил, изоиндолил, азаиндолил, индолизинил, индазолил, пуринил, пирролопиридил, фуропиридил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, бензоимидазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил и имидазопиридил.

Термин 'гетероарил, замещенный одним или более атомов кислорода' относится к гетероарильному кольцу, которое содержит один или более атомов кислорода, присоединенных к кольцу. Это не означает, что гетероарильное кольцо содержит один или более атомов кислорода в качестве кольцевых атомов, хотя в некоторых вариантах осуществления это может быть. Предпочтительно один или более атомов кислорода соединены с гетероатомом азота в гетероарильном кольце. Гетероарил, замещенный атомом кислорода, может содержать N-оксид. Примером гетероарила, замещенного одним или более атомов кислорода, является L-оксидопиридил, в котором пиридильный азот является окисленным.

Термин 'гетероциклил' относится к 3-8 (предпочтительно 4-8, более предпочтительно 4-7) членному моноциклическому кольцу или конденсированному 8-12-членному бициклическому кольцу, которое может быть насыщенным или частично ненасыщенным, где моноциклическое или бициклическое кольцо содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота, кремния или серы. Примеры таких моноциклических колец включают оксазиридинил, оксиранил, диоксиранил, азиридинил, пирролидинил, азетидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, гидантоинил, валеролактамил, оксиранил, оксетанил, диоксоланил, диоксанил, оксатиоланил, оксатианил, дитианил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, диазепанил и азепанил. Примеры таких бициклических колец включают индолил, изоиндолинил, бензопиранил, хинуклидинил, 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, 4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)пиперазин-1-ил и тетрагидроизохинолинил.

Термин 'гетероциклил, замещенный одним или более атомов кислорода' относится к гетероциклическому кольцу, которое имеет один или более атомов кислорода, присоединенных к кольцу. Это не означает, что гетероциклическое кольцо содержит один или более атомов кислорода в качестве кольцевых атомов, хотя в некоторых вариантах осуществления это может быть. Предпочтительно один или более атомов кислорода соединены с гетероатомом, таким как азот или сера, в гетероциклическом кольце. Примером гетероциклила, замещенного одним или более атомов кислорода, является 1,1-диоксидо-1,3-тиазолидинил.

Термины "бициклическое кольцо" и "конденсированное" в контексте бициклического кольца относятся, в связи с этим аспектом, к двум кольцам, которые соединены друг с другом посредством связи между двумя атомами (например, нафталин) в последовательности атомов с образованием мостика (например, хинуклидин) или соединены вместе на одном атоме с образованием спиросоединения (например, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]деканом и N,3,3-диметил-5-диоксаспирол[5,5]ундекан-9-ил).

Термин 'С_х-y циклоалкил', используемый в данном описании, относится к насыщенному углеводородному кольцу, содержащему от х до y атомов углерода, которое может быть моно-, ди- или трициклическим. Например, С_3-10 циклоалкил означает насыщенное моно-, би- или трициклическое углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 10 атомов углерода. Примеры С_3-10 циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и адамантил.

Термин 'арил-С_х-y алкил', используемый в данном описании, относится к арильной группе, как определено выше, присоединенной к С_х-y алкилу, как определено выше. Например, арил-С_1-6 алкил относится к арильной группе, присоединенной к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры арил-С_1-6 алкильных групп включают бензил, фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил, фенилпентил и фенилгексил.

Термины 'гетероарил-С_х-y алкил', 'гетероциклил-С_х-y алкил' и 'С_х-y циклоалкил-С_х-y алкил', используемые в данном описании, относятся к гетероарильной, гетероциклильной или С_х-y циклоалкильной группе, как определено выше, присоединенной к С_х-y алкилу, как определено выше.

Термин "С_х-y алкокси", используемый в данном описании, относится к -O-С_х-y алкильной группе, где С_х-y алкил имеет указанные выше значения. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси и гексокси.

Термин 'арил-С_х-y алкокси', используемый в данном описании, относится к арильной группе, как определено выше, присоединенной к С_х-y алкокси, как определено выше. Например, арил-С_х-y алкокси относится к арильной группе, присоединенной к алкоксильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода.

Термин "гетероарил-С_х-y алкокси", используемый в данном описании, относится к гетероарильной группе, как определено выше, присоединенной к С_х-y алкокси, как определено выше. Например, гетероарил-С_х-y алкокси относится к гетероарильной группе, присоединенной к алкоксильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода.

Термин 'гетероциклил-С_х-y алкокси', используемый в данном описании, относится к гетероциклической группе, как определено выше, присоединенной к С_х-y алкокси, как определено выше. Например, гетероциклил-С_1-6 алкокси относится к гетероциклической группе, присоединенной к алкоксильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода.

Термин 'С_х-y циклоалкил-С_х-y алкокси', используемый в данном описании, относится к С_х-y циклоалкильной группе, как определено выше, присоединенной к С_х-y алкокси, как определено выше. Например, С_1-6 циклоалкил-С_1-6 алкокси относится к циклоалкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, присоединенной к алкоксильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода.

Термин "арилокси", используемый в данном описании, относится к -О-арильной группе. Примеры таких групп включают фенокси. Термины «гетероарилокси» и «гетероциклилокси», используемые здесь, относятся к -О-гетероарильной и -О-гетероциклильной группам, соответственно. Термин «С_х-y циклоалкилокси", используемый в данном описании, относится к -O-С_х-y циклоалкильной группе.

Термин "галоген", используемый в данном описании, относится к атому фтора, хлора, брома или йода, если не указано иное.

Термин 'С_х-y алкиламино', используемый в данном описании, относится к вторичной аминогруппе (-NH(R)), где R группа выбрана из линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группы, содержащей от х до у атомов углерода. Примеры С_х-y алкиламиногрупп включают метиламино, этиламино и пропиламино.

Термин 'С_х-y диалкиламино', используемый в данном описании, относится к третичной аминогруппе (-NR(R*)), где R и R* группы независимо друг от друга выбирают из линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группы, содержащей от х до y атомов углерода. Примеры С_х-y диалкиламиногрупп включают диметиламино, метилэтиламино и диэтиламино.

Термин 'замещенный алкил', используемый в данном описании со ссылкой на определение различных групп, определенных в качестве R (например, во фразе «где R1e и R1f независимо выбирают из С_1-6 алкила, замещенного С_1-6 алкила, арила, гетероарила, С_3-8 циклоалкила и гетероциклила»), означает, что конкретная группа R (например, R1a, R2c, R5e и т.д.) может быть замещена одной или более группами, выбранными из R', галогена, ОН, OR', SH, SR', OCOR', SCOR', NH₂, NO₂, NHR', NHSO₂NH₂, NHSO₂R', NR'COR'', NHC(NH)NH₂, NHCOR', NR'R'', COR', CSR', CN, COOH, COOR', CONH₂, CONHOH, CONHR', CONR'R'', CONHOR', C(NOH)NH₂, SO₂R', SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR'R'', где R' и R'' независимо выбирают из С_1-6 алкила, арила, гетероарила, С_3-8 циклоалкила и гетероциклила, или R и R'' вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил.

Термин 'ацил', используемый в данном описании, относится к группе, выбранной из:

(1) формила (т.е. -СНО);

(2) С_1-6 алкилкарбонилокси;

(3) С_1-6 алкилкарбонила;

(4) С_6-10 арилкарбонила;

(5) карбокси (т.е. -CO₂H);

(6) алкилкарбамоила;

(7) карбамоила (т.е. -CONH₂); и

(8) С_1-6 алкоксикарбонила.

Термин 'С_х-y алкилкарбонилокси', используемый в данном описании, относится к алкильной группе, в которой С_х-y алкил является таким, как определено здесь, и по меньшей мере одна метиленовая группа (т.е. -СН₂-) замещена эфирной группой (например, -CO₂-). Примеры С_1-6 алкилкарбонилоксигрупп включают этаноат, пропаноат, бутаноат, пентаноат и этилгексаноат.

Термин 'С_х-y алкилкарбонил', используемый в данном описании, относится к алкильной группе, в которой С_х-y алкил является таким, как определено здесь, и по меньшей мере одна метиленовая группа (т.е. -СН₂-) замещена карбонильной группой (т.е. >С=O). Примеры C_1-6 алкилкарбонильных групп включают метилкарбонил, этил-1-карбонил, этил-2-карбонил, пропил-1-карбонил, пропил-2-карбонил, пропил-3-карбонил, изопропилкарбонил, бутил-1-карбонил, бутил-2-карбонил, бутил-3-карбонил, бутил-4-карбонил, изобутилкарбонил, трет-бутилкарбонил пентилкарбонил и гексилкарбонил.

Термин 'С_х-y арилкарбонил', используемый в данном описании, относится к арильной группе, где С_х-y арил является таким, как определено в данном описании, и ковалентно связан с по меньшей мере одной карбонильной группой (т.е. >С=O). Примерами С_6-10 арилкарбонильных групп являются бензоил, 1-нафтоил и 2-нафтоил.

Термин 'С_х-y алкилкарбамоил', используемый в данном описании, относится к алкильной группе, где С_х-y алкил является таким, как определено в данном описании, и по меньшей мере одна метиленовая группа (т.е. -СН₂-) замещена амидной группой (например, C(O)NR-, где R представляет собой атом водорода, 5-или 6-членную гетероциклильную группу, 5- или 6-членную гетероарильную группу, 3-6-членную циклоалкильную группу, С_1-6 алкильную группу или C_6-14 арильную группу, предпочтительно атом водорода). Примеры С_1-6 алкилкарбамоильных групп включают этилкарбамоил, пропилкарбамоил, бутил карбамоил, трет-бутилкарбамоил, пентилкарбамоил и гексилкарбамоил.

Термин 'С_х-y алкоксикарбонил', используемый в данном описании, относится к алкильной группе, в которой С_х-y алкил является таким, как определено здесь, и по меньшей мере одна метиленовая группа (т.е. -СН₂-) замещена эфирной группой (например, -О-С(О)-). Примеры С_1-6 алкилкарбонильных групп включают этилалкилоксикарбонил, пропилоксикарбонил, бутилоксикарбонил, пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения ацильная группа выбрана из:

(1) формила (т.е. -СНО);

(2) С_1-6 алкилкарбонилокси, возможно замещенного 1-3 группами, выбранными из галогена, гидрокси и арила;

(3) С_1-6 алкилкарбонила, возможно замещенного 1-3 группами, выбранными из галогена, гидрокси и арила;

(4) С_6-10 арилкарбонила, возможно замещенного 1-3 группами, выбранными из галогена, гидрокси, С_1-6 алкила и алкокси;

(5) карбокси (т.е. CO₂H);

(6) С_1-6 алкилкарбамоила, возможно замещенного 1-3 группами, выбранными из галогена, гидрокси и арила;

(7) карбамоила; и

(8) С_1-6 алкоксикарбонила, возможно замещенного 1-3 группами, выбранными из галогена, гидрокси и арила.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения R1 выбран из Н и C_1-4 алкила. Более предпочтительно R1 выбран из Н, метила и этила.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R2 выбран из арила, гетероарила, гетероциклила, С_3-10 циклоалкила, арил-С_1-6 алкила, гетероарил-С_1-6 алкила, гетероциклил-С_1-6 алкила и С_3-10 циклоалкил-С_1-6 алкила, каждый из которых может быть замещенным или незамещенным. Предпочтительно R2 выбран из арила, гетероарила, гетероциклила и С_3-10 циклоалкила, каждый из которых может быть замещенным или незамещенным.

В особенно предпочтительном аспекте R2 выбран из полностью насыщенного гетероциклила и С_5-8 циклоалкила, каждый из которых является моноциклическим и может быть замещенным или незамещенным. Например, R2 может быть незамещенным циклопентилом или незамещенным циклогексилом, или полностью насыщенным гетероциклилом, где гетероциклическое кольцо содержит один гетероатом, такой как азот или кислород. Когда R2 представляет собой гетероциклил, предпочтительно он является шестичленным гетероциклилом и гетероатом в указанной гетероциклильной группе находится в 4-положении по отношению к положению присоединения гетероциклильной группы R2 к атому азота мочевины. В этом случае гетероатом предпочтительно представляет собой атом азота, который замещен группой, выбранной из CN, CONH₂, C(NOH)NH₂, SO₂-С_1-4 алкила, SO₂-арила, СО-гетероарила, СО-С_1-4 алкила, СОО-С_1-4 алкила, С_1-4 алкила, арил-С_1-3 алкила, гетероарил-С_1-3 алкила, гетероциклил-С_1-3 алкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где С_1-4 алкил может быть замещен ОН, CN, СООН, SO₂-арил может быть замещен С_1-4 алкилом или C_1-4 галоалкилом, СО-гетероарил может быть замещен гетероарилом или галогеном, гетероарил-С_1-3 алкил может быть замещен COO-C_1-3 алкилом, и гетероарил может быть замещен одним или более галогенов. Более предпочтительно гетероатом азота замещен фенил-С_1-3 алкилом.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6 выбран из моноциклического арила, моноциклического гетероарила и гетероциклила, каждый из которых может быть замещенным или незамещенным. Когда R6 представляет собой замещенный арил, указанный арил предпочтительно замещен одной или более группами, выбранными из галогена, R6a, ОН, OR6a, NH₂, NO₂, NHC(NH)NH₂, NHR6a, NR6aR6b, C(NOH)NH₂, COR6a, COOH, COOR6a, CONH₂, CONHOH, SO₂R6a, SO₂NR6aR6b, где R6a и R6b независимо выбирают из С_1-6 алкила, замещенного С_1-6 алкила, арила, гетероарила, С_3-8 циклоалкила и гетероциклила, где R6a и R6b независимо выбирают из С_1-6 алкила, замещенного С_1-6 алкила, арила, гетероарила, С_3-8 циклоалкила и гетероциклила,

где, когда заместитель радикала R6 представляет собой С_1-6 алкил, замещенный С_1-6 алкил, арил, гетероарил, С_3-8 циклоалкил, гетероциклил или группу, содержащую одну или более этих групп, каждая из этих групп может быть замещена одной или более группами, выбранными из OR6c, ОН и CONH₂, где R6c и R6d независимо выбирают из С_1-6 алкила, замещенного С_1-6 алкила, арила, гетероарила, С_3-8 циклоалкила и гетероциклила, и где, когда заместитель радикала R6 представляет собой гетероарил или гетероциклил, каждая из этих групп может быть замещена одним или более атомов кислорода.

Более предпочтительно, R6 представляет собой замещенный арил, который замещен одной или более группами, выбранными из галогена, ОН, С_1-4 алкокси, CONH₂, C(NOH)NH₂, CONHOH, SO₂-С_1-4 алкила, гетероциклила и арила, где гетероциклил может быть необязательно замещен атомом кислорода и арил может быть необязательно замещен CONH₂.

В альтернативном предпочтительном варианте осуществления R6 представляет собой гетероциклил, который замещен атомом кислорода.

В еще одном альтернативном предпочтительном варианте осуществления R6 представляет собой моноциклический гетероарил, который замещен атомом кислорода.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R5 представляет собой водород.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения R8 представляет собой водород или группу, выбранную из:

С_1-6 алкила, возможно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена, гидрокси и С_1-6 алкокси, возможно замещенного 1-3 группами, выбранными из гидрокси, С_1-6 алкила, С_1-6 алкиламино и С_1-6 диалкиламино;

арила, возможно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена, гидрокси, С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, С_1-6 галоалкила, ацила и арила, возможно замещенного 1-3 группами, выбранными из галогена, С_1-6 галоалкила, и ацила;

гетероарила, возможно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена, гидрокси, С_1-6 алкокси, ацила и С_1-6 алкила, возможно замещенного 1-3 группами, выбранными из гетероциклила и гетероарила, каждая из которых возможно дополнительно замещена 1-3 группами, выбранными из С_1-6 алкила и гетероарил-С_1-6 галоалкила;

гетероциклила, возможно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена, гидрокси, С_1-6 алкокси и ацила; и

С_3-8 циклоалкила, возможно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена, гидрокси, С_1-6 алкокси и ацила.

Наиболее предпочтительно R8 представляет собой водород, т.е. применяемый альдегид R8CHO представляет собой формальдегид.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предложен способ получения имидазолильного промежуточного соединения формулы IIa':

или его фармацевтически приемлемой соли, включающий окисление производного R5 и R6, R6-C(=O)CH₂R5, с получением промежуточного соединения глиоксаля R6-C(=O)(C=O)R5, которое подвергают обработке гидроксидом аммония и альдегидом R8CHO с получением промежуточного соединения формулы IIa',

где R5, R6, и R8 являются такими, как определено выше в связи с первым аспектом,

и где, когда промежуточное соединение формулы IIa' представляет собой 4-(3-пиридил)имидазол, промежуточное соединение формулы IIa' не выделяют из реакционной смеси с использованием дихлорметана (ДХМ).

Способ второго аспекта используют для получения промежуточных соединений формулы IIa'. Способ получения промежуточного соединения этого типа описан Cao et al. (Смотри выше). Однако было обнаружено, что для выделения других таких промежуточных продуктов из реакционной смеси ДХМ не является эффективным растворителем. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления первого и второго аспектов было обнаружено, что растворитель, содержащий бутанол, предпочтительно 1-бутанол, является полезным растворителем для выделения. В других вариантах осуществления изобретения водную среду можно выпаривать из реакционной смеси, и оставшийся материал можно растворять в подходящем растворителе для дальнейшей обработки.

Соответствующие конкретные варианты осуществления, описанные выше в связи с первым аспектом, можно использовать во втором аспекте, если применимо. Таким образом, в случае получения соединения формулы A, R6 представляет собой NH₂CONH-фенил или нитрофенильный, аминофенильный или амино-защищенный аминофенильный предшественник этой группы, который может быть подвергнут превращению в NH₂CONH-фенильную группу после образования мочевины, и R5 представляет собой Н, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой циклопентил.

В частности, R5 предпочтительно представляет собой водород и/или R6 предпочтительно выбирают из моноциклического арила, моноциклического гетероарила и гетероциклила, каждый из которых может быть замещен одним или более заместителей, определенных для R6 выше в связи с первым аспектом, или NH₂CONH-. В дополнение или альтернативно, R8 предпочтительно представляет собой водород.

В одном из вариантов осуществления второго аспекта полученное промежуточное соединение формулы IIa' подвергают взаимодействию с карбамоилгалогенидом R1R2NC(=O)Hal с получением мочевины формулы IIa или формулы А, как описано в первом аспекте.

В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения предложено соединение, имеющее формулу R6(C=O)(C=O)R5, где R5 и R6 являются такими, как определено выше в связи с первым аспектом, при условии, что когда R6 представляет собой пиридил, R5 не является Н.

Соответствующие конкретные варианты осуществления, описанные выше в связи с первым и вторым аспектами, также могут быть применены, в случае необходимости, к третьему аспекту. Например, R5 может быть водородом и/или R6 может быть выбран из моноциклического арила, моноциклического гетероарила и гетероциклила, каждый из которых может быть замещен одним или более заместителей, определенных для R6 выше в связи с первым аспектом, или NH₂CONH-.

В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения предложен способ получения замещенного соединения мочевины формулы А, как описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли, или его производного, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы IIa', как определено выше, с карбамоилгалогенидом формулы R1R2NC(=O)Hal в растворителе, состоящем по существу из пиридина, где R6 представляет собой NH₂CONH-фенил или нитрофенильный, аминофенильный или амино-защищенный аминофенильный предшественник этой группы, который может быть подвергнут превращению в NH₂CONH-фенильную группу после образования мочевины, и R5 представляет собой Н, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой циклопентил, и где Hal представляет собой Cl, F, I или Br.

При использовании пиридина в качестве растворителя в реакции получения мочевины при получении соединения формулы А может быть достигнуто улучшение выхода (потенциально более 90%). Растворитель, используемый в реакции промежуточного соединения формулы IIa' с карбамоилгалогенидом, состоит по существу из пиридина. В контексте настоящего изобретения "по существу состоит из пиридина" означает, что растворитель, используемый для реакции, включает по меньшей мере 10% об/об пиридина вместе с другими, предпочтительно смешивающимися растворителями. Такие другие растворители могут включать, например, дихлорметан или диметилформамид. В некоторых вариантах осуществления растворитель включает по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90% об/об пиридина. То, что растворитель в реакции может содержать другие растворители, означает, что один или оба из реагирующих веществ могут быть введены в другом растворителе, чем пиридин, при условии, что растворитель, используемый в реакции, содержит достаточное количество пиридина для повышения выхода, как продемонстрировано способом, описанным здесь. Однако, чем выше содержание пиридина в растворителе, тем больше повышение выхода. Чистота полученной мочевины также может быть повышена за счет пиридинового растворителя.

В одном из вариантов осуществления четвертого аспекта смесь продуктов после образования мочевины можно дополнительно обрабатывать водой. Таким образом, процедура выделения продукта может быть упрощена, так как было установлено, что добавление воды способствует осаждению продукта из смеси сырого продукта. Кроме того, это означает, что можно устранить удаление больших объемов пиридина и последующую замену растворителя (например, на гептан).

В другом варианте осуществления четвертого аспекта смесь продуктов после получения мочевины может быть дополнительно обработана С_5-10 алканом или их смесями, предпочтительно С_5-8 алканом или их смесями. Например, С_5-10 алканы или их смеси можно использовать в качестве растворителя в процессе выделения для очистки и выделения соединения формулы А. В частности, неожиданно было обнаружено, что анти-растворитель, содержащий гептан, особенно предпочтителен в такой обработке и приводит к повышению выхода целевого продукта.

В этом контексте термин "С_5-10 алкан" относится к линейным или разветвленным алканам, содержащим от 5 до 10 атомов углерода. Например, термин "гептан" включает н-гептан и его любые структурные изомеры, такие как изогептан (2-метилгексан), 3-метилгексан, 2,2-диметилпентан, 3-этилпентан, 2,2,3-триметилбутан и т.д.

В вариантах осуществления четвертого аспекта мочевинный продукт подвергают превращению радикала R6, где это необходимо, в NH₂CONH-фенильную группу соединения формулы А.

"Фармацевтически приемлемые соли" соединений, полученных в соответствии с настоящим изобретением, включают соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами и соли с основными или кислыми аминокислотами. Соли с кислотами можно использовать, в частности, в некоторых случаях. Типичные соли включают гидрохлоридную соль, ацетатную соль, соль трифторуксусной кислоты, соль метансульфоновой кислоты, 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилатную соль, (2R,3R)-2,3-дигидроксисукцинатную соль, фосфатную соль, сульфатную соль, соль бензойной кислоты, 2-гидрокси-бензоатную соль, S-(+)-манделатную соль, S-(-)-малатную соль, S-(-)-пироглутаматную соль, пируватную соль, пара-толуолсульфонатную соль, -R-(-)-камфорсульфонатную соль, соль фумаровой кислоты и соль щавелевой кислоты. Соединение, полученное в соответствии с настоящим изобретением, может быть либо в сольватированной форме (например, гидратированной), либо несольватированной форме (например, негидратированной форме). Когда оно находится в форме сольвата, дополнительными растворителями могут быть спирты, такие как пропан-2-ол.

"Фармацевтически приемлемые эфиры" соединений по изобретению представляют собой производные, в которых одна или более карбоксильных (т.е. -С(О)ОН) групп указанных соединений модифицированы в результате реакции со спиртовым остатком U-OH с получением групп -C(O)OU, где U может представлять собой C_1-18 алкил (например, С_1-16 алкил), арил, гетероарил, С_3-8 циклоалкил или их комбинации.

"Фармацевтически приемлемые производные" соединения формулы А, полученного в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой производные, в которых одна или более групп в соединении модифицированы путем реакции с другой молекулой. Например, производные соединения формулы А включают модификацию группы NH₂, как показано на следующей схеме.

Например, производные включают продукты реакции группы NH₂ 4-(3-аминофенил)-N-циклопентил-N-метил-1Н-имидазол-1-карбоксамида с R-N=C=O изоцианатом (см. R.G. Arnold, J.A. Nelson, J.J. Verbanc: Recent Advances in Isocyanate Chemistry Chemical Reviews, 57(1), 47-76, 1957 и ссылки из этой работы) с получением производного NH-(C=O)-NHR или с Cl-(C=O)-Cl и NHR₂ (см. Н. Babad, А.G. Zeiler: Chemistry of Phosgene Chemical Reviews, 73(1), 75-91, 1973 и ссылки из этой работы) с получением NH-(CO)-NR₂, где R может представлять собой C_1-18 алкил (например, С_1-6 алкил), арил, гетероарил, С_3-8 циклоалкил или их комбинации. Фармацевтически приемлемые производные могут быть получены любым подходящим способом, и способы их получения будут очевидны для специалиста в данной области техники на основе хорошо известных принципов в области органической и фармацевтической химии (например, подходящие способы раскрыты в учебнике Фогеля Practical Organic Chemistry, 5-е издание, Longman, 1989).

Общие способы получения солей, эфиров и производных хорошо известны специалистам в данной области техники. Фармацевтическая приемлемость солей, эфиров и производных будет зависеть от целого ряда факторов, в том числе от технологических характеристик препаратов и поведения in vivo, и специалист в данной области может легко оценить такие факторы, имеющие отношение к настоящему изобретению.

Если соединения, полученные в соответствии с изобретением, могут существовать в виде альтернативных таутомерных форм (например, кето/енольной, амид/имидная кислота), изобретение относится к индивидуальным таутомерам по отдельности и к смесям таутомеров в любых пропорциях.

Соответствующие конкретные варианты осуществления, описанные выше в связи с первым-третьим аспектами, также можно использовать в четвертом аспекте, где это применимо.

В пятом аспекте изобретения предложен способ синтеза N-метилциклопентиламина гидрохлорида, включающий взаимодействие циклопентиламина с хлорформиатом, которое осуществляют в 2-метилтетрагидрофуране в качестве растворителя, с получением циклопентилкарбамата, с последующим восстановлением циклопентилкарбамата и подкислением с помощью HCl с получением N-метилциклопентиламина гидрохлорида.

Этот способ может быть использован для эффективного получения N-метилциклопентиламина гидрохлорида, ключевого промежуточного продукта при получении соединения формулы А. Хотя такой промежуточный продукт можно получить другими способами (например, восстановительным аминированием), предлагаемый способ обеспечивает высокий выход и хорошее качество продукта. Удивительно, но было обнаружено, что использование 2-метилтетрагидрофурана в качестве растворителя на стадии получения циклопентилкарбамата приводит к повышению выхода. Использование 2-метилтетрагидрофурана также исключает необходимость использования метил-трет-бутилового эфира на стадии обработки.

В вариантах осуществления изобретения получение циклопентилкарбамата проводят в щелочных условиях, например, NaOH, (например, 3М). Хлорформиатом, используемым на этой стадии, может, например, быть С_1-4 такой как этил, хлорформиат. Стадия восстановления может быть проведена с использованием литийалюминийгидрида (LAH) в растворителе, таком как тетрагидрофуран или 2-метилтетрагидрофуран. Таким образом, двухстадийный способ можно выгодно сократить в одностадийный процесс без необходимости очистки циклопентилкарбаматного продукта.

Кроме того, было установлено, что этот способ эффективен даже тогда, когда используют уменьшенное количество литийалюминийгидрида. В частности, предпочтительно использовать от 1,5 до 4 эквивалентов литийалюминийгидрида, более предпочтительно от 2 до 3 эквивалентов, наиболее предпочтительно приблизительно 2,5 эквивалентов.

Для выделения продукта удобно добавлять HCl (например, концентрированную) для получения гидрохлоридной соли N-метилциклопентиламина. Кроме того, используемая для выделения система растворителей предпочтительно представляет собой дихлорметан/метил-трет-бутиловый эфир.

N-метилциклопентиламина гидрохлорид, полученный в соответствии с этим способом, можно впоследствии использовать для получения соединения формулы А с использованием любого из способов получения этого соединения, описанного в данном документе.

Далее изобретение будет описано более подробно только в качестве примера.

1. Методологии синтеза

Способы, используемые для синтеза описанных соединений, проиллюстрированы приведенными ниже схемами. Все соединения и промежуточные соединения были охарактеризованы посредством ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Исходные материалы и реагенты, используемые при получении этих соединений, доступны от коммерческих поставщиков или могут быть получены способами, очевидными для специалистов в данной области.

Сокращения:

NMT - не более (от англ. not more than)

NLT - не менее (от англ. not less than) LOD - потери при сушке (от англ. loss on drying)

SM - исходный материал (от англ. starting material)

Комнатная температура на следующих схемах означает температуру в пределах от 20°С до 25°С.

2. Общая схема синтеза N-циклопентил-N-метил-4-(3-уреидофенил)-1H-имидазол-1-карбоксамида (Соединение формулы А) - Сравнительный пример

2-Бром-1-(3-нитрофенил)этанон

Раствор фенилтриметиламмония трибромида (50,1 г, 133 ммоль) в ТГФ (тетрагидрофуран) (200 мл) добавляли по каплям к раствору 1-(3-нитрофенил)этанона (20 г, 121 ммоль) в ТГФ (200 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение часа. Белую суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали ТГФ, фильтрат упаривали в вакууме с получением желтого масла. Остаток растворяли в EtOAc и промывали водой. Органический слой сушили (MgSO₄) и выпаривали в вакууме с получением желтого масла, которое затвердевает в виде желтого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из изопропанола и конечный продукт выделяли в виде не совсем белого твердого вещества. 2-Бром-1-(3-нитрофенил)этанон (20,5 г, выход 70%).

(¹Н, 600 МГц, 20°С, CDCl₃) δ_Н: 8.83 (1Н, t, J=2 Гц), 8.49 (1Н, ddd, J=1.0, 2.3, 8.2 Гц), 8.34 (1Н, ddd, J=1.0, 1.7, 7.8 Гц), 7.75 (1Н, t, J=8.1 Гц), 4.49 (2Н, s).

(¹³С, 150 МГц, 20°С, CDCl₃) δ_C: 189.3, 148.5, 135.1, 134.4, 130.2, 128.1, 123.8, 29.9.

Температура плавления (тп): от 90 до 91°С.

4-(3-Нитрофенил)-1Н-имидазол

Воду (8 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии 2-бром-1-(3-нитрофенил)этанона (57,1 г, 234 ммоль) и формамида (116 мл, 2,9 моль). Смесь оставляли перемешиваться при температуре 140°С в течение 5 ч. Коричневый остаток выливали в 300 мл воды и полученный осадок отделяли фильтрованием и промывали 1 М раствором HCl. Фильтрат подщелачивали 50% NaOH и полученный желтый осадок отделяли фильтрованием и промывали водой. Твердый продукт сушили и затем перекристаллизовывали из изопропанола. 4-(3-Нитрофенил)-1Н-имидазол (7,05 г, выход 44%).

(¹Н, 600 МГц, 20°С, ДМСО) δ_Н: 12.37 (1Н, s, br), 8.58 (1Н, mt, J=2.0 Гц), 8.21 (1Н, ddd, J=1.0, 1.6, 7.8 Гц), 8.02 (1Н, ddd, J=1.0, 2.5, 8.2 Гц), 7.88 (1Н, dd, J=1.2 Гц), 7.79 (1H, dd, J=1.1 Гц), 7.64 (1H, t, J=8.1 Гц).

(¹³С, 150 МГц, 20°C, ДМСО) δ_C: 148.4, 137.9, 136.8, 136.6, 130.5, 130.0, 120.5, 118.3, 114.6.

Температура плавления: 221°С (разлож.).

Циклопентил(метил)карбамидхлорид

Раствор N-метилциклопентиламина (10 г, 101 ммоль) в ТГФ (126 мл) добавляли по каплям к фосгену (63,7 мл, 121 ммоль) при 0°С с получением белой суспензии. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение часа. Раствор выливали в лед. Органический слой разбавляли EtOAc, отделяли, промывали 1 М HCl, сушили (MgSO₄) и выпаривали в вакууме с получением прозрачного подвижного масла. Циклопентил(метил)карбамидхлорид (13,1 г, выход 80%).

(¹Н, 600 МГц, 20°С, CDCl₃) δ_Н: 4.65 (1Н, m), 3.0, 2.93 (3Н, 2 синглеты), 1.92 (2Н, m), 1.73 (2Н, m), 1.59 (4Н, m).

(¹³С, 150 МГц, 20°С, CDCl₃) δ_C: 149.7, 149.3, 61.1, 59.5, 33.1, 31.1, 28.8, 28.5, 24.0.

N-Циклопентил-N-метил-4-(3-нитрофенил)-1Н-имидазол-1-карбоксамид

Гидрид натрия (5,1 г, 127 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемой суспензии 4-(3-нитрофенил)-1Н-имидазола (20 г, 106 ммоль) в ТГФ (500 мл) при 0°С. Желтая суспензия превращалась в темно-красную суспензию. Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин перед добавлением раствора циклопентил(метил)карбамидхлорида (25,6 г, 159 ммоль) в ТГФ (26 мл). Суспензию затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду при 0°С и выпаривали ТГФ. Органический остаток экстрагировали ДХМ, органический слой отделяли, сушили (MgSO₄) и выпаривали в вакууме с получением твердого вещества бежевого цвета. Твердое вещество растирали с изопропанолом. N-Циклопентил-N-метил-4-(3-нитрофенил)-1Н-имидазол-1-карбоксамид (25,18 г, выход 76%).

(¹Н, 600 МГц, 20°С, CDCl₃) δ_Н: 8.63 (1Н, mt, J=2.0 Гц), 8.16 (1Н, ddd, J=1.0, 1.6, 7.8 Гц), 8.14 (1Н, ddd, J=1.0, 2.3, 8.2 Гц), 7.96 (1Н, d, J=1.3 Гц), 7.65 (1Н, dd, J=1.3 Гц), 7.58 (1Н, t, J=8.1 Гц), 4.45 (1Н, m), 3.03 (3Н, s), 1.98 (2Н, m), 1.80 (2Н, m), 1.73 (2Н, m), 1.66 (2Н, m).

(¹³С, 150 МГц, 20°С, CDCl₃) δ_C: 151.3, 148.7, 140.1, 137.3, 134.9, 130.9, 129.7, 122.1, 119.9, 114.6, 59.4, 31.3, 28.9, 24.4.

Температура плавления: от 121 до 122°С.

4-(3-Аминофенил)-N-циклопентил-N-метил-1H-имидазол-1-карбоксамид

Смесь этилового эфира уксусной кислоты (160 мл) и этанола (160 мл) добавляли к влажному Pd/C (0,846 г, 0,795 ммоль) в атмосфере аргона. К этому раствору порциями добавляли N-циклопентил-N-метил-4-(3-нитрофенил)-1H-имидазол-1-карбоксамид (5 г, 15,91 ммоль) и суспензию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Смесь продували аргоном и фильтровали через целит, целит промывали ДХМ. Фильтрат упаривали в вакууме с получением прозрачного масла, которое затвердевает в виде бесцветного твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из изопропанола. 4-(3-Аминофенил)-N-циклопентил-N-метил-1H-имидазол-1-карбоксамид (3,62 г, выход 80%).

(¹Н, 600 МГц, 20°С, ДМСО) δ_Н: 8.06 (1Н, d, J=1.3 Гц), 7.77 (1Н, d, J=1.1 Гц), 7.08 (1Н, t, J=1.9 Гц), 7.0 (1Н, t, J=7.8 Гц), 6.98 (1Н, md, J=7.7 Гц), 6.45 (1Н, ddd, J=1.2, 2.3, 7.7 Гц), 5.07 (2Н, s), 4.37 (1Н, m), 2.92 (3Н, s), 1.87 (2Н, m), 1.68 (4Н, m), 1.53 (2Н, m).

(¹³С, 150 МГц, 20°С, ДМСО) δ_C: 151.2, 148.8, 141.4, 137.3, 133.8, 129.0, 113.7, 112.9, 112.8, 110.4, 58.4, 31.2, 28.2, 24.0.

Температура плавления: от 108 до 109°С.

N-Циклопентил-N-метил-4-(3-уреидофенил)-1H-имидазол-1-карбоксамид (Соединение формулы А)

Цианат калия (0,445 г, 5,49 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору 4-(3-аминофенил)-N-циклопентил-N-метил-1Н-имидазол-1-карбоксамида (1,3 г, 4,57 ммоль) в смеси 2 Н хлористого водорода (2,286 мл, 4,57 ммоль) в воде (4 мл) при 0°С. Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 часов. Добавляли цианат калия (0,220 г, 2,74 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре еще в течение ночи. Добавляли воду и органический слой разбавляли смесью ДХМ/изопропанол 7:3. Органический слой отделяли и промывали водным раствором HCl. Органический слой отделяли, сушили (MgSO₄) и выпаривали в вакууме с получением бесцветной пены. Продукт очищали с помощью коночной хроматографии (силикагель, ДХМ/МеОН 5%, 10%) и выделяли в виде бесцветного твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из этанола при 0°С. N-Циклопентил-N-метил-4-(3-уреидофенил)-1H-имидазол-1-карбоксамид (0,403 г, выход 26%).

Соединения согласно изобретению, представленные выше, характеризовали температурой плавления и ЯМР, как описано ниже. ЯМР-спектры регистрировали на спектрометре Bruker Avance DPX400 с растворителем, используемым в качестве внутреннего стандарта. 13С-спектры регистрировали на частоте 100 МГц и 1Н-спектры регистрировали на частоте 400 МГц. Данные представлены в следующем порядке: приблизительный химический сдвиг (частей на миллион (ppm)), число протонов, мультиплетность (ш - широкий; д -, дублет, м - мультиплет, с - синглет, т - триплет) и константа взаимодействия (Гц).

Соединение формулы А (температура плавления: 204°С).

(¹³С, 150 МГц, 20°С, ДМСО) δ_C: 156, 151.1, 140.9, 140.8, 137.5, 133.7, 128.9, 117.9, 116.6, 114.2, 114.2, 58.4, 31.2, 28.2, 24.

(¹Н, 600 МГц, 20°С, ДМСО) δ_Н: 8.55 (1Н, s), 8.09 (1Н, d, J=1.2 Гц), 7.86 (1Н, d, J=1.2 Гц), 7.85 (1Н, t, J=1.8 Гц), 7.35 (1Н, md), 7.34 (1Н, md), 7.22 (1Н, t, J=7.8 Гц), 5.84 (2Н, s), 4.36 (1Н, m), 2.93 (3Н, s), 1.87 (2Н, m), 1.69 (4Н, m), 1.54 (2Н, m).

3. Синтез промежуточного соединения формулы IIa' из промежуточного соединения глиоксаля

Это иллюстрирует получение промежуточного соединения формулы IIa', которое используют для получения соединения формулы А.

Методика

К раствору 1-(3-нитрофенил)этанона (50 г, 303 ммоль) в ДМСО (150 мл) при температуре 20°С по каплям добавляли бромид водорода (48%, 86 мл, 757 ммоль) в течение 30 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже 30°С. Примечание: добавление является экзотермическим. Реакционную смесь нагревали до 70°С (внутренняя температура) до тех пор, пока не прекращалась отгонка ДМСО (около 1 ч).

Оранжевый раствор (Sol 1) охлаждали и переносили в колбу Эрленмейера.

В химическом стакане охлаждали гидроксид аммония (337 мл, 2422 ммоль) до 5°С (ледяная баня) и добавляли формальдегид (37%, 54,1 мл, 727 ммоль) по каплям в течение 20 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°С. Полученный прозрачный раствор переносили в лабораторный реактор на 1 л с рубашкой. Раствор охлаждали до 5°С. Затем добавляли Sol 1 по каплям в течение 1 ч 30 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже 8°С.

Полученную желтую суспензию перемешивали при 5°С в течение ночи и затем нагревали до 25°С. Желтая суспензия становилась зеленой при комнатной температуре. Суспензию фильтровали, а зеленый осадок на фильтре промывали водой (избыток), а затем диэтиловым эфиром. ЯМР влажного твердого вещества показал продукт с примесями. Твердое вещество затем суспендировали в водном растворе 3М HCl, и смесь перемешивали в течение часа при комнатной температуре. Суспензию фильтровали и твердое вещество промывали водой. Водный фильтрат затем подщелачивали добавлением NaOH до тех пор, пока не будет достигнуто рН 9. Получали желтую суспензию. Суспензию перемешивали, а затем фильтровали. Желтое твердое вещество промывали водой, затем сушили отсасыванием. Полученное твердое вещество затем сушили в вакууме до постоянного веса. Продукт (20,29 г) получали в виде желтого твердого вещества с выходом 39%.

Полученный материал затем можно использовать для получения мочевины с последующим превращением нитрогруппы, как описано выше, с получением соединения формулы А.

Дальнейшие подробности этого подхода к получению имидазола формулы IIa' являются следующими:

В работе Cao et al. (см. выше) целевой пиридоимидазол выделяли из реакционной смеси с помощью ДХМ. Было установлено, что в некоторых случаях это не является эффективным. В некоторых вариантах осуществления это было, следовательно, изменено на 1-бутанол. Когда он работал хорошо, было также решено выпаривать водную среду и заменять ее пиридином. Остаточные ДМСО и NH₄Br, присутствующие в остатке после выпаривания, не мешали использованию карбамоилхлорида для карбамоилирования имидазола. Карбамоилирование можно проводить при температуре окружающей среды. Повышение температуры до 50°С сократит время обработки.

Типичный способ, иллюстрирующий подход с использованием глиоксаля к получению альтернативного соединения имидазола и соответствующего соединения мочевины

Раствор 3-ацетилпиридина (2,55 г; 20,41 ммоль; 97%) в 6 мл ДМСО охлаждали на бане с холодной водой. К этому раствору добавляли 8 мл 48%-ного бромистого водорода по каплям. Когда добавление было завершено, устройство устанавливали для нисходящей дистилляции и смесь нагревали до 70°С с использованием водяной бани. Диметилсульфид начинает отгоняться в течение нескольких минут. Реакция завершалась в течение 2 часов. Смесь затем охлаждали холодной водой и добавляли к охлажденной льдом смеси 20 мл 25% раствора аммиака и 6 мл 35-ного раствора формальдегида. Смесь перемешивали в течение 1 ч в бане со льдом, затем выпаривали в вакууме при 70°С, 35 мбар. Остаток суспендировали в 10 мл пиридина и продолжали отгонку. Когда прекратилась отгонка пиридина, добавляли еще 10 мл пиридина и смесь концентрировали с получением красной суспензии. Добавляли 10,4 мл пиридина и полученную суспензию охлаждали в бане в водой при температуре окружающей среды. Затем добавляли 4,1 мл (98% 25,1 1 ммоль) N-циклогексил-N-метилкарбамоилхлорида и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем полученную смесь подвергали вакуумному испарению, чтобы отогнать большую часть пиридина. Затем ее охлаждали и добавляли смесь 10 мл 25% аммиака и 20 мл деионизированной воды при охлаждении на водяной бане со льдом в течение 1 часа. Суспензию фильтровали, осадок на фильтре промывали большим количеством дистиллированной воды с получением целевого соединения в виде бежевого твердого вещества. Сухой вес 3,503 г (60,3%).

4. Синтез в направлении соединения формулы А с использованием карбамоилирования имидазольного промежуточного соединения формулы IIa'

Выше в примере 2 использовали ТГФ в качестве растворителя для реакции образования мочевины между имидазолом и циклопентил(метил)карбамидахлоридом. Было установлено, что улучшенный выход может быть получен с использованием растворителя, состоящего по существу из пиридина.

В раствор 4-(3-нитрофенил)-1Н-имидазола (1 вес, 1 экв) в пиридине (9 об.) помещали N-метилциклопентилкарбамоилхлорид (1,2 экв). Темную суспензию нагревали до 90°С и перемешивали при этой температуре в течение не более 1 часа. Через 1 час реакцию проверяли на IPC (SM менее 3,0%). Реакционную смесь концентрировали в вакууме до конечного объема ~ 2 об. Добавляли гептан (10 об.) и полученную смесь концентрировали в вакууме до конечного объема ~ 4 об. Добавляли гептан (5 об.) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали водой (15 об.) и гептаном (2 об.). Влажный материал растворяли в кипящем изопропаноле (28,5 об.) и загружали обесцвечивающий уголь (0,33 вес). После перемешивания в течение не более 30 мин с обратным холодильником уголь отфильтровывали и смесь концентрировали до конечного объема ~ 5 об. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре суспензию фильтровали и промывали осадок на фильтре изопропанолом (1 об.). Светло-бежевое твердое вещество сушили в вакууме при температуре не выше 45°С до потерь при сушке менее 1,0%.

Выход приближался к 90%, а чистота составляла около 98%. Полученное в результате нитросоединение может быть превращено в соединение формулы А, например, как это описано выше.

5. Крупномасштабный синтез соединения формулы А

Иллюстративный и улучшенный синтез соединения формулы А приведен ниже.

Стадия 1 - Бромирование

Объем партии:	600 г
Молярный выход:	61,1%
Качественный диапазон:	площадь 95,2% методом ВЭЖХ

В раствор 3-нитроацетофенона (1 вес, 1 экв) в уксусной кислоте (10 об.) подавали в течение не менее 8 часов (поддерживая температуру ниже 25°С) раствор брома (0,37 об., 1,17 экв). После перемешивания в течение 18 ч при температуре 25°С проверяли ход реакции. После завершения реакции добавляли холодную воду (12 об.) с получением белого осадка. Суспензию перемешивали в течение еще одного часа при 15°С и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой (4,5 об.). Продукт сушили в вакууме при температуре не более 45°С до LOD менее 1,0%. Добавление 2 об. смеси лед/вода в маточные растворы способствует осаждению бис-бромированного ацетофенона.

Стадия 2 - Реакция Бредерека

Объем партии:	530 г
Молярный выход:	74%
Качественный диапазон:	площадь 99,6% методом ВЭЖХ

Раствор бромацетофенона (1 вес, 1 экв) в формамиде (5 об.) нагревали до 140°С в течение 3 ч (линейное изменение) и перемешивали при этой температуре в течение периода не менее 6 часов, после чего проверяли ход реакции. После завершения реакции смесь охлаждали до 10°С. Отфильтровывали твердое вещество и промывали водой (1,3 объема), затем 2М HCl (2,8 об.). Подщелачивали маточные растворы с помощью 50 масс. % NaOH до рН ~ 14. Фильтровали и промывали осадок водой (1 объем). Продукт сушили в вакууме при температуре не более 45°С до LOD менее 1,0%. Материал, полученный таким образом, представляет собой основную партию. Вторая более мелкая партия материала была выделена из формамидных маточных растворов после разбавления водой (4 объема), 2М HCl (1,3 об.) и последующего фильтрования. Полученные моточные растворы затем подщелачивали с помощью NaOH (до рН ~ 14). Твердые вещества отфильтровывали и промывали водой (1 об.). Продукт затем сушили в вакууме при температуре не более 45°С до LOD менее 1,0%. Более низкая температура и меньшее количество формамида по сравнению с предыдущим процессом не включали общий выход, и было последующее сокращение общих объемов растворителей, необходимых в ходе процедуры обработки. Вторая партия продукта была также выделена из маточных растворов формамида.

Стадия 3 - этап 1 - карбамоилирование

Объем партии:	74 г
Молярный выход:	100%
Качественный диапазон:	более 95% методом ЯМР

К суспензии N-метилциклопентиламина гидрохлорида (1 вес, 1 экв) в дихлорметане (5 об.) добавляли твердый Na₂CO₃ (1,5 экв) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем суспензию фильтровали и твердые вещества промывали дихлорметаном (1 об.). Маточные растворы объединяли и использовали как таковые (Sol 2).

Раствор трифосгена (1,2 вес, 0,4 экв) в ДХМ (10 об.) охлаждали до температуры от 0 до 5°С и перемешивали в течение периода не более 10 мин. Добавляли Sol 2, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 10°С. После добавления раствора амина добавляли Na₂CO₃ (2,14 вес, 2 экв) и оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали ДХМ (2 об.). После концентрирования досуха полученное желтое масло использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3 - этап 2 - получение мочевины

Объем партии:	88 г
Молярный выход:	92%
Качественный диапазон:	более 99% методом ВЭЖХ

К раствору имидазола (1 вес, 1 экв) в пиридине (9 об.) добавляли циклопентил(метил)карбамидхлорид (1,23 экв). Темную суспензию нагревали до 90°С и перемешивали при этой температуре в течение не более 4-х часов. По истечении этого времени проверяли ход реакции (SM менее 3,0%). Добавляли воду (10 об), и твердые вещества отфильтровывали и промывали водой (4,6 об.), а затем гептаном (4,6 об.). Светло-бежевое твердое вещество сушили в вакууме при температуре не более 45°С до LOD менее 1,0%. Образование мочевины происходило с очень хорошим превращением (92%), в основном, за счет упрощенной процедуры выделения, основанной на осаждении продукта из сырой смеси путем добавления воды. Таким образом, удалось избежать удаления в вакууме больших объемов пиридина и последующих замен растворителей на гептан.

Стадия 4 - Восстановление нитрогруппы

Объем партии:	200 г
Молярный выход:	96%
Качественный диапазон:	более 99% методом ВЭЖХ

К раствору N-циклопентил-N-метил-4-(3-нитрофенил)-1Н-имидазол-1-карбоксамида (1 вес, 1 экв) в ТГФ (5 об.) и МеОН (1 об.) добавляли 10% палладий на угле (0,02 экв, 0,07 вес). Реакционную смесь нагревали до 25°С перед добавлением формиата аммония (4 экв, 0,8 вес). Через 1 ч при этой температуре нагревали реакционную смесь до 28°С и оставляли при перемешивании в течение не менее 18 ч. Ход реакции проверяли с помощью ВЭЖХ (SM менее 0,1%). После завершения реакции смесь разбавляли ТГФ (2 об.), затем EtOAc (5 об.). Смесь фильтровали через слой целита и концентрировали объединенные маточные растворы до 5 об. Добавляли изопропилацетат (3 об.) и отгоняли смесь до 5 об. Добавляли изопропилацетат (1 об.), а затем гептан (3 об.). Промывали полученное твердое вещество смесью гептан /iPrOAc (2 об.: 1 об.) и сушили в вакууме при 45°С до LOD не более 1%.

Стадия 5 - Получение мочевины

Объем партии:	65 г
Молярный выход:	предположительно количественный
Качественный диапазон:	94% методом ВЭЖХ

Анилин растворяли в уксусной кислоте (7 об.) при комнатной температуре. После того, как все твердые вещества растворились, добавляли воду (4 об.). Реакционную смесь охлаждали до 0°С перед добавлением раствора цианата калия (0,71 вес, 2,5 экв) в воде (4 об.). Проверяли превращение с помощью ВЭЖХ. Полученный таким образом раствор перемешивали при 0°С до завершения реакции (SM менее 0,1%). Медленно нагревали смесь до комнатной температуры. Через 1 ч произошло осаждение продукта. К полученной суспензии добавляли воду (11 об.). Полученную суспензию бежевого цвета затем выдерживали в течение часа при комнатной температуре, затем фильтровали. Бежевое твердое вещество промывали водой (7 об.), сушили в вакууме до LOD менее 1,5%. Оказалось, что относительно быстрая скорость добавления цианата калия и/или низкая температура реакции способствует образованию мочевины и ограничивает количество примесей в сырой реакционной смеси.

Стадия 6/7 - Перекристаллизация и конечная суспензия

Объем партии:	180 г
Молярный выход:	Расчетный 60% молярный выход за 2 стадии
Качественный диапазон:	99.2% методом ВЭЖХ

К раствору соединения формулы А (1 вес.) в уксусной кислоте (4 об.) при комнатной температуре добавляли по каплям воду (4 об.) в течение 30 минут. После внесения затравки добавляли воду (2 об.) и суспензию выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтровали. Бежевое твердое вещество промывали водой (3 об.), сушили в вакууме при 45°С в течение не менее 18 ч. Не совсем бежевое твердое вещество затем растворяли в уксусной кислоте (4 об.) при комнатной температуре и добавляли по каплям воду (4 об.) в течение 30 минут. К полученному раствору затем добавляли затравочный материал, а затем воду (2 объема). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение по крайней мере 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (6 об.), сушили в вакууме при 45°С до LOD менее 1,5%. После сушки в течение 48 часов, хотя LOD (115°С) составляет 0,49%, образец все еще содержал АсОН (1,3 масс. %, как определено с помощью 1Н ЯМР). Чтобы удалить следы уксусной кислоты, твердые вещества суспендировали в EtOH (4,2 об.) и нагревали до 50°С в течение не менее 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и твердые вещества перемешивали при этой температуре в течение 30 мин перед фильтрацией в вакууме. Материал затем сушили в вакуумном сушильном шкафу при 45°С до LOD менее 1%. Поэтому конечная суспензия с этанолом обеспечила продукт с хорошим уровнем чистоты. Таким образом, настоящее изобретение, следовательно, обеспечивает в одном варианте осуществления изобретения способ получения соединения формулы А, в котором соединение перекристаллизовывают из уксусной кислоты, предпочтительно с последующей обработкой твердого вещества с использованием этанола для удаления остаточной уксусной кислоты.

6. Синтез N-метилциклопентиламина гидрохлорида

Стадия 1: Получение этилкарбамата

К раствору циклопентиламина (58,1 мл, 587 ммоль) в 2-МеТГФ (200 мл) при 0°С добавляли соответственно 3М раствор гидроксида натрия (300 мл, 900 ммоль) и по каплям этилхлорформиат (67,3 мл, 705 ммоль) в течение 30 минут. Полученную двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Реакционную смесь разбавляли 2-МеТГФ (150 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и затем давали разделиться. Органический слой снова экстрагировали 2-МеТГФ (100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (5 об.), 0,5М HCl (3 об.), затем водой, а затем концентрировали при пониженном давлении. Этилциклопентилкарбамат (100 г) получали в виде бесцветного масла (1Н ЯМР в ДМСО показал чистое соединение, загрязненное 2-МеТГФ. Чистота 90,1 масс. %) и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Эта реакция протекает очень хорошо. Выход и качество продукта были высокими.

Стадия 2: Восстановление этилкарбамата

К суспензии LAH (31,0 г, 816 ммоль, 2,5 экв) в сухом ТГФ (350 мл) при 15°С (температура рубашки) добавляли раствор этилциклопентилкарбамата (57 г, 326 ммоль, 1 экв) в сухом ТГФ (100 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 20°С в течение часа. (Примечание: наблюдали выделение газа и контролировали скоростью добавления). Полученную суспензию медленно нагревали до температуры 45°С (температура рубашки). (Примечание: внутренняя температура реакции начала быстро подниматься до точки кипения растворителя (внутренняя температура 69°С) с последующим вспениванием). Температуру рубашки быстро охлаждали до температуры 0°С, чтобы контролировать сильное выделение тепла. В течение 30 минут температуру понижали и устанавливали температуру рубашки реактора на 55°С. Серую суспензию затем перемешивали при 55°С (температура рубашки) в течение 3 часов. ЖХ/МС показала отсутствие исходного материала.

Полученную серую суспензию затем охлаждали до 0°С, разбавляли МТБЭ (метил-трет-бутиловым эфиром) (225 мл, около 4,5 об.). К серой суспензии по каплям добавляли воду (31 мл) в течение 2 ч (Примечание: сильное выделение газа и тепла), а затем 10% NaOH (46 мл). В белую суспензию добавляли по каплям воду (93 мл), полученную смесь перемешивали в течение часа при 20°С, затем добавляли MgSO₄ (104 г, 2 вес). Полученную густую суспензию перемешивали в течение 1 часа при 20°С, затем фильтровали.

Осадок на фильтре промывали дважды МТБЭ (2×50 мл, 2×2 об.). Объединенные фильтраты охлаждали до 0°С и добавляли концентрированную HCl (32,6 мл, 392 ммоль, 1,2 экв). Полученный остаток перемешивали в течение 30 мин при 0°С, нагревали до 20°С и перемешивали в течение ночи.

Смесь затем концентрировали до 1 об. путем перегонки при пониженном давлении (температура рубашки 60°С), разбавляли изопропанолом (250 мл, 3 об.), концентрировали до 1 об. при пониженном давлении (температура рубашки 60°С), и, наконец, разбавляли изопропанолом (100 мл, 2 об.) и концентрировали до 1 об. при пониженном давлении (Примечание: наблюдали кристаллическое вещество). К полученному остатку добавляли ДХМ (50 мл, 1 об.) и МТБЭ (300 мл, около 5 об.). (Примечание: наблюдали двухфазную систему). При перемешивании наблюдали мутную смесь; смесь затем охлаждали до 20°С. В течение 10 минут происходила кристаллизация и суспензию перемешивали в течение по крайней мере 1 часа при 20°С, затем фильтровали. Белое кристаллическое твердое вещество дважды промывали МТВЕ (2×50 мл), затем твердое вещество сушили в вакуумной печи при 50°С. Получали белый кристаллический N-метилциклопентиламина гидрохлорид (37,4 г, 85% выход).

1. Способ получения соединения формулы А

или его фармацевтически приемлемой соли,

включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы IIa'

с карбамоилгалогенидом формулы R1R2NC(=O)Hal в растворителе, состоящем по существу из пиридина, где R6 представляет собой NH₂CONH-фенил или нитрофенильный, аминофенильный или амино-защищенный аминофенильный предшественник этой группы, который может быть подвергнут превращению в NH₂CONH-фенильную группу после образования мочевины, и R5 представляет собой Н, R8 представляет собой Н, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой циклопентил, и где Hal представляет собой Cl, F, I или Br,

и дополнительно включающий обработку смеси продуктов водой после образования мочевины,

где при окислении производного R5 и R6 используют неорганическую кислоту, и, когда R6 представляет собой нитрофенил, указанный нитрофенил превращают в аминофенил и полученный аминофенил затем превращают в NH₂CONH-фенильную группу, и, когда R6 представляет собой аминофенил, указанный аминофенил превращают в NH₂CONH-фенильную группу.

2. Способ по п.1, дополнительно включающий обработку смеси продуктов С_5-10 алканом или их смесями после образования мочевины.

3. Способ по п.2, где С_5-10 алкан включает гептан.

4. Способ по любому из пп.2, 3, где карбамоилгалогенид представляет собой карбамоилхлорид.