Новое производное гидроксамовой кислоты



Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты
Новое производное гидроксамовой кислоты

 


Владельцы патента RU 2575129:

ТАЙСО ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)
ТОЯМА КЕМИКАЛ КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения. Соединения формулы [1] обладают противомикробной активностью в отношении грамотрицательных бактерий путем ингибирования LpxC. Технический результат - производные гидроксамовой кислоты, проявляющие активность ингибирования уридилдифосфо(UDP)-3-O-ацил-N-ацетилглюкозаминдеацетилазы (LpxC). 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 107 табл., 36 пр.

[1]

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым производным гидроксамовой кислоты или их солям, которые проявляют активность ингибирования уридилдифосфо(UDP)-3-O-ацил-N-ацетилглюкозаминдеацетилазы (LpxC), и к противомикробным фармацевтическим препаратам, содержащим их.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОМУ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Грамотрицательные бактерии имеют наружную мембрану, состоящую из липидного бислоя, не существующую у грамположительных бактерий, и таким образом, они имеют тенденцию к наличию устойчивости к лекарственным средствам по сравнению с грамположительными бактериями, вследствие проблем с проникновением лекарственных средств. Также известно, что грамотрицательные бактерии имеют множество белков для выведения лекарственных средств, которые, как известно, вовлечены в устойчивость к лекарственным средствам (непатентный документ 1). Более того, липополисахарид (LPS), один из основных компонентов наружной мембраны, принимает значительное участие в токсичности в качестве эндотоксина.

Известно, что среди грамотрицательных бактерий Pseudomonas aeruginosa, в частности, имеют стойкую тенденцию к проявлению природной устойчивости к различным противомикробным средствам. Pseudomonas aeruginosa является слаботоксичными бактериями, которые встречаются повсеместно и на больших территориях в природной среде и в жилой среде, но обычно не является патогенным для здоровых людей. Однако Pseudomonas aeruginosa является патогенным микроорганизмом, вызывающим тяжелую острую инфекцию, такую как сепсис, у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями; у пациентов, называемых хозяевами со сниженным иммунитетом, принимающих иммунодепрессанты вследствие трансплантации или сходных с ней; или у пациентов, подвергаемых медицинскому обслуживанию, такому как медицинская катетеризация, эндотрахеальная интубация или хирургическая операция. Таким образом, Pseudomonas aeruginosa является одним из важных микроорганизмов, вызывающих оппортунистические инфекции или нозокомиальные инфекции. В последние годы, в медицинских условиях клинически выделены Pseudomonas aeruginosa, которые приобрели устойчивость к лекарственным средствам на основе карбапенемов, лекарственным средствам на основе хинолонов или аминогликозидным лекарственным средствам, от которых ожидали, что они, в основном, будут эффективными против Pseudomonas aeruginosa, (непатентный документ 2). Более того, выделены Pseudomonas aeruginosa с множественной устойчивостью к лекарственным средствам, которые приобрели устойчивость ко всем трем из этих типов лекарственных средств (непатентный документ 3). Инфекции Pseudomonas aeruginosa с множественной устойчивостью к лекарственным средствам стали важной проблемой по всему миру в качестве неустранимых инфекционных заболеваний, поскольку имеется мало пригодных терапевтических средств. Таким образом, существует острая необходимость в разработке лекарственного средства, имеющего новый механизм действия.

UDP-3-O-ацил-N-ацетилглюкозаминдеацетилаза (LpxC) представляет собой фермент, отвечающий за синтез липида A (гидрофобный якорь LPS, который является компонентом наружной мембраны). Биосинтез липида A состоит из реакций из 10 стадий, и LpxC катализирует вторую стадию реакций биосинтеза для удаления ацетильной группы UDP-3-O-ацил-N-ацетилглюкозамина (непатентный документ 4). Липид A является компонентом, необходимым для образования наружной мембраны, и, следовательно, необходим для выживания грамотрицательных бактерий (непатентный документ 5). LpxC является одним из определяющих скорость важных ферментов в процессе биосинтеза липида A и является необходимым ферментом для биосинтеза липида A. Таким образом, в высокой степени ожидают, что лекарственное средство, ингибирующее активность LpxC, будет способно стать противомикробным средством, эффективным против грамотрицательных бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa, в частности, против устойчивых к лекарственному средству Pseudomonas aeruginosa, поскольку такое лекарственное средство имеет механизм действия, отличный от механизмов действия общепринятых лекарственных средств.

Ингибиторы LpxC до настоящего времени были известны из патентных документов 1-4 и непатентных документов 6-10, в которых описаны ингибиторы с амидными структурами, из патентного документа 5, в котором описан ингибитор со структурой мочевины, и из патентного документа 6, в котором описан ингибитор со структурой простого эфира. Однако неизвестно соединение по настоящему изобретению, имеющее активность ингибирования LpxC.

СПИСОК ССЫЛОК

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

Патентный документ 1: Международная публикация 04/062601, брошюра

Патентный документ 2: Международная публикация 07/069020, брошюра

Патентный документ 3: Международная публикация 08/154642, брошюра

Патентный документ 4: Международная публикация 10/031750, брошюра

Патентный документ 5: Международная публикация 10/017060, брошюра

Патентный документ 6: Международная публикация 10/032147, брошюра

НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

Непатентный документ 1: Antimicrobial Resistance (2002) Mar 1, 34, pp. 634-640.

Непатентный документ 2: J. Antimicrob. Chemother. (2003) Jan 14, 51, pp. 347-352.

Непатентный документ 3: Jpn. J. Antibiotics (2006), 59(5), pp. 355-363.

Непатентный документ 4: J. Biol. Chem. (1995) Dec 22, 270, pp. 30384-30391.

Непатентный документ 5: J. Bacteriol. (1987), 169, pp. 5408-5415.

Непатентный документ 6: J. Med. Chem. (2002), 45, pp. 3112-3129.

Непатентный документ 7: Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2007), 104, pp. 18433-18438.

Непатентный документ 8: Chem. Biol. (2011), 18, pp. 38-47.

Непатентный документ 9: Bioorg. Med. Chem. (2011), 19, pp. 852-860.

Непатентный документ 10: Bioorg. Med. Chem. Lett. (2011), 21, pp. 1155-1161.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ

Задача настоящего изобретения состоит в предоставлении нового соединения, которое проявляет высокую противомикробную активность в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе Pseudomonas aeruginosa и их устойчивых к лекарственным средствам штаммов, путем ингибирования LpxC, и которое пригодно в качестве фармацевтического лекарственного средства.

РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМ

Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования в попытках найти соединение, обладающее активностью ингибирования LpxC. В результате они открыли, что соединение, соответствующее представленной ниже общей формуле [1], или его фармацевтические приемлемая соль решает указанную выше задачу. Исходя из этого открытия, они осуществили настоящее изобретение. Настоящее изобретение описано ниже.

Настоящее изобретение относится к:

(1) соединению, соответствующему следующей общей формуле [1], или его фармацевтически приемлемой соли:

[Химическая формула 1]

где

R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или C1-6алкоксигруппу (C1-6алкильная группа, C1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, C3-8циклоалкильной группы, C1-6алкоксигруппы, С3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, C1-6алкиламиногруппы, ди(C1-6алкил)аминогруппы, -N(R11)COR12, -N(R11)SO2R12, цианогруппы, карбоксигруппы, карбамоильной группы, -CON(R13)(R14), -SO2N(R13)(R14), C1-6алкилтиогруппы, C1-6алкилсульфонильной группы, арилоксигруппы, арильной группы и гетероциклической группы"),

R11, R12, R13 и R14 являются одинаковыми или отличаются, и каждый из них представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу,

R13 и R14, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, которое может дополнительно содержать один или несколько атомов азота, атомов кислорода или атомов серы,

R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы, С3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, C1-6алкиламиногруппы и ди(C1-6 алкил)аминогруппы"),

R4 представляет собой

атом водорода,

гидроксигруппу,

C1-6алкоксигруппу,

C3-8циклоалкоксигруппу,

аминогруппу,

С1-6алкиламиногруппу,

ди(C1-6алкил)аминогруппу,

C1-6алкильную группу, C3-8циклоалкильную группу

(C1-6алкильная группа и C3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, C3-8циклоалкильной группы, C1-6алкоксигруппы, C3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, С1-6алкиламиногруппы, ди(C1-6алкил)аминогруппы, -N(R41)COR42, -N(R41)SO2R42, цианогруппы, карбоксигруппы, -CON(R43)(R44), -SO2N(R43)(R44), С1-6алкилтиогруппы, C1-6алкилсульфонильной группы, арильной группы, арилоксигруппы и гетероциклической группы (арильная группа, арилоксигруппа и гетероциклическая группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, C1-6алкильной группы, C3-8циклоалкильной группы, бензильной группы, C1-6галоалкильной группы, C1-6гидроксиалкильной группы, C2-8алкоксиалкильной группы, гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы, C3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, C1-6алкиламиногруппы, ди(C1-6алкил)аминогруппы, -N(R45)COR46, -N(R45)SO2R46, цианогруппы, карбоксигруппы, -CON(R47)(R48), -SO2N(R47)(R48), C1-6алкилтиогруппы и С1-6алкилсульфонильной группы")"),

арильную группу или гетероциклическую группу

(арильная группа и гетероциклическая группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, C1-6алкильной группы, C3-8циклоалкильной группы, C1-6галоалкильной группы, C1-6гидроксиалкильной группы, С2-8алкоксиалкильной группы, гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы, C3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, C1-6алкиламиногруппы, ди(C1-6алкил)аминогруппы, -N(R45)COR46, -N(R45)SO2R46, цианогруппы, карбоксигруппы, -CON(R47)R48), -SO2N(R47)(R48), алкилтиогруппы и C1-6алкилсульфонильной группы"),

R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47 и R48 являются одинаковыми или отличаются, и каждый из них представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу,

R43 и R44, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, которое может дополнительно содержать один или несколько атомов азота, атомов кислорода или атомов серы,

R47 и R48, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, которое может дополнительно содержать один или несколько атомов азота, атомов кислорода или атомов серы,

R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, которое может дополнительно содержать один или несколько атомов азота, атомов кислорода или атомов серы,

A1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу или C3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа, двухвалентная гетероциклическая группа и C3-8циклоалкиленовая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra):

группа заместителей Ra состоит из атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы (аминогруппа может быть замещена C2-6алканоильной группой или одной или двумя С1-6алкильными группами), карбоксигруппы, карбамоильной группы, C1-6алкильной группы, C3-8циклоалкильной группы, С2-6алкенильной группы и C1-6алкоксигруппы (C1-6алкильная группа, C3-8циклоалкильная группа, С1-6алкенильная группа и C1-6алкоксигруппа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, C1-6алкиламинокарбонильной группы и С1-6алкоксикарбонильной группы"),

L представляет собой -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-(CH2)m-O-, -CH=CH-, -CH=CH-C≡C-, -C≡C-CH=CH-, -O-, -S-, -NR5-, -CONR5-, -NR5CO-, двухвалентную гетероциклическую группу, -(CH2)m-NR5-, -(CH2)m-O-, -NR5-(CH2)m-, -O-(СН2)m-, -ON=CH-, C1-4алкиленовую группу или связь,

R5 представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу, C3-8циклоалкильную группу или арильную группу,

m обозначает 1, 2 или 3,

A2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, двухвалентную частично насыщенную конденсированную полициклическую углеводородную кольцевую группу, С3-8циклоалкиленовую группу, C3-8циклоалкениленовую группу, C1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (двухвалентная арильная группа, двухвалентная гетероциклическая группа, двухвалентная частично насыщенная конденсированная полициклическая углеводородная кольцевая группа, C3-8циклоалкениленовая группа, С3-8циклоалкиленовая группа, C1-4алкиленовая группа и C2-4алкениленовая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Rb):

группа заместителей, Rb, состоит из атома галогена, необязательно защищенной гидроксигруппы, меркаптогруппы, цианогруппы, нитрогруппы, необязательно защищенной аминогруппы, необязательно защищенной формильной группы, необязательно защищенной карбоксигруппы, карбамоильной группы, сульфогруппы, уреидогруппы, гуанидидогруппы, C1-6алкильной группы, C3-8циклоалкильной группы, C1-6галоалкильной группы, C1-6гидроксиалкильной группы, C1-6алкоксигруппы, C1-6алкиламиногруппы, ди(C1-6алкил)аминогруппы, C1-6алкоксикарбонильной группы, C2-6алканоильной группы и арильной группы,

W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-,

Y2 представляет собой -O-, -NR7-, -CO-, -NR7CO-, -CONR7-, -S(O)n-, -OCO-, -COO-, -NR7SO2-, -SO2-NR7-, -OCOO-, -OCONR7-, -NR7CONR8- или связь,

Y1 и Y3 являются одинаковыми или отличаются, и каждый из них представляет собой -O-, -NR7-, -CO-, -NR7CO-, -CONR7-, -S(O)n-, -OCO-, -COO-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -OCOO-, -OCONR7- или -NR7CONR8-,

n обозначает 0, 1 или 2,

X1 и X3 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой С1-10алкиленовую группу, С2-10алкениленовую группу, С2-10алкиниленовую группу, C3-8циклоалкиленовую группу, -C1-6алкилен-С3-8циклоалкилен-C1-6-алкилен- (С1-10алкиленовая группа, С2-10алкениленовая группа, С2-10алкиниленовая группы, C3-8циклоалкиленовая группа, -C1-6алкилен-С3-8циклоалкилен-C1-6-алкилен- могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rc, представленной ниже) или связь,

X2 и X4 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой С1-10алкиленовую группу, С2-10алкениленовую группу, С2-10алкиниленовую группу, -C1-6алкилен-С3-8циклоалкилен-C1-6-алкилен- (С1-10алкиленовая группа, С2-10алкениленовая группа, С2-10алкиниленовая группа и -C1-6алкилен-С3-8циклоалкилен-C1-6-алкилен- могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rc, представленной ниже),

Q представляет собой C3-8циклоалкильную группу, арильную группу или гетероциклическую группу (C3-8циклоалкильная группа, арильная группа и гетероциклическая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rc, представленной ниже, и в гетероциклической группе различные атомы углерода на кольце могут быть соединены мостиковой связью с C1-6алкиленовой группой или -C1-6алкилен-O-C1-6алкиленом-),

R6 представляет собой атом водорода, атома галогена, необязательно защищенную гидроксигруппу, меркаптогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, необязательно защищенную аминогруппу, необязательно защищенную формильную группу, необязательно защищенную карбоксигруппу, карбамоильную группу, сульфогруппу, необязательно защищенную фосфатную группу, уреидогруппу, гуанидидогруппу, R7-O-NR8-CO-, R8-ON=CR9-, R8-ON=CR9-NH-, R7-O-NR8-CH=N-, (R7)(R8)N-N=CH-, R8-O-NR8-, N≡C-NR8- или C1-6алкоксигруппу (C1-6алкоксигруппа может быть замещена 1-3 гидроксигруппами),

R7 и R8 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу, арильную группу или гетероциклическую группу (C1-6алкильная группа, С3-8циклоалкильная группа, арильная группа и гетероциклическая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rc, представленной ниже),

R9 представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу, C3-8циклоалкильную группу, аминогруппу или C1-6алкиламиногруппу, и

группа заместителей Rc состоит из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы (аминогруппа может быть замещена C2-6алканоильной группой или одной или двумя C1-6алкильными группами), карбоксигруппы, карбамоильной группы, уреидогруппы, гуанидидогруппы, C1-6алкильной группы (C1-6алкильная группа может быть замещена гетероциклической группой), C1-6гидроксиалкильной группы, C1-6галоалкильной группы, C3-8циклоалкильной группы, C1-6алкоксигруппы (C1-6алкоксигруппа может быть замещена 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из гидроксигруппы, атома галогена, C3-8циклоалкильной группы, алкоксигруппы, арильной группы и гетероциклической группы), C3-8циклоалкоксигруппы, C1-6алкоксикарбонильной группы, C1-6алкоксикарбониламиногруппы, С2-6алканоильной группы, C1-6алкилсульфонильной группы, C1-6алкилтиогруппы, арильной группы, гетероциклической группы (арильная группа и гетероциклическая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы и C1-6алкильной группы"), C1-6алкилиденовой группы (C1-6алкилиденовая группа может быть замещена C1-6алкоксигруппой), С3-8циклоалкилиденовой группы, моноциклической насыщенной гетероциклиденовой группы (моноциклическая насыщенная гетероциклиденовая группа может быть замещена 1-2 C1-6алкильными группами), и гидроксиаминокарбонильной группы;

(2) соединение, соответствующее следующей общей формуле [1] или его фармацевтически приемлемая соль, согласно (1) выше:

[Химическая формула 2]

где

R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или C1-6алкоксигруппу (C1-6алкильная группа, C1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, C3-8циклоалкильной группы, C1-6алкоксигруппы, С3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, C1-6алкиламиногруппы, ди(C1-6алкил)аминогруппы, -N(R11)COR12, -N(R11)SO2R12, цианогруппы, карбоксигруппы, карбамоильной группы, -CON(R13)(R14), -SO2N(R13)(R14), C1-6алкилтиогруппы, C1-6алкилсульфонильной группы, арилоксигруппы, арильной группы и гетероциклической группы"),

R11, R12, R13 и R14 являются одинаковыми или отличаются, и каждый из них представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу,

R13 и R14, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, которое может дополнительно содержать один или несколько атомов азота, атомов кислорода или атомов серы,

R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы, С3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, C1-6алкиламиногруппы и ди(C1-6 алкил)аминогруппы"),

R4 представляет собой

атом водорода,

гидроксигруппу,

C1-6алкоксигруппу,

C3-8циклоалкоксигруппу,

аминогруппу,

С1-6алкиламиногруппу,

ди(C1-6алкил)аминогруппу,

C1-6алкильную группу, C3-8циклоалкильную группу

(C1-6алкильная группа и C3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из

"атома галогена, гидроксигруппы, C3-8циклоалкильной группы, C1-6алкоксигруппы, C3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, С1-6алкиламиногруппы, ди(C1-6алкил)аминогруппы, -N(R41)COR42, -N(R41)SO2R42, цианогруппы, карбоксигруппы, -CON(R43)(R44), -SO2N(R43)(R44), С1-6алкилтиогруппы, C1-6алкилсульфонильной группы, арильной группы, арилоксигруппы и гетероциклической группы (арильная группа, арилоксигруппа и гетероциклическая группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, C1-6алкильной группы, C3-8циклоалкильной группы, бензильной группы, C1-6галоалкильной группы, C1-6гидроксиалкильной группы, C2-8алкоксиалкильной группы, гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы, C3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, C1-6алкиламиногруппы, ди(C1-6алкил)аминогруппы, -N(R45)COR46, -N(R45)SO2R46, цианогруппы, карбоксигруппы, -CON(R47)(R48), -SO2N(R47)(R48), C1-6алкилтиогруппы и С1-6алкилсульфонильной группы")"),

арильную группу или гетероциклическую группу

(арильная группа и гетероциклическая группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, C1-6алкильной группы, C3-8циклоалкильной группы, C1-6галоалкильной группы, C1-6гидроксиалкильной группы, С2-8алкоксиалкильной группы, гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы, C3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, C1-6алкиламиногруппы, ди(C1-6алкил)аминогруппы, -N(R45)COR46, -N(R45)SO2R46, цианогруппы, карбоксигруппы, -CON(R47)R48), -SO2N(R47)(R48), C1-6алкилтиогруппы и C1-6алкилсульфонильной группы"),

R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47 и R48 являются одинаковыми или отличаются, и каждый из них представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу,

R43 и R44, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, которое может дополнительно содержать один или несколько атомов азота, атомов кислорода или атомов серы,

R47 и R48, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, которое может дополнительно содержать один или несколько атомов азота, атомов кислорода или атомов серы,

R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, которое может дополнительно содержать один или несколько атомов азота, атомов кислорода или атомов серы,

A1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу или C3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа, двухвалентная гетероциклическая группа и C3-8циклоалкиленовая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra):

группа заместителей Ra состоит из атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы (аминогруппа может быть замещена C2-6алканоильной группой или одной или двумя С1-6алкильными группами), карбоксигруппы, карбамоильной группы, C1-6алкильной группы, C3-8циклоалкильной группы, С2-6алкенильной группы и C1-6алкоксигруппы (C1-6алкильная группа, C3-8циклоалкильная группа, С1-6алкенильная группа и C1-6алкоксигруппа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, C1-6алкиламинокарбонильной группы и С1-6алкоксикарбонильной группы"),

L представляет собой -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -O-, -S-, -NR5-, -CONR5-, -NR5CO-, двухвалентную гетероциклическую группу, -(CH2)m-NR5-, -(CH2)m-O-, -NR5-(CH2)m-, -O-(СН2)m-, -ON=CH-, C1-4алкиленовую группу или связь,

R5 представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу, C3-8циклоалкильную группу или арильную группу,

m обозначает 1, 2 или 3,

A2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, двухвалентную частично насыщенную конденсированную полициклическую углеводородную кольцевую группу, С3-8циклоалкиленовую группу, C1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (двухвалентная арильная группа, двухвалентная гетероциклическая группа, двухвалентная частично насыщенная конденсированная полициклическая углеводородная кольцевая группа, C3-8циклоалкиленовая группа, C1-4алкиленовая группа и C2-4алкениленовая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Rb):

группа заместителей Rb состоит из атома галогена, необязательно защищенной гидроксигруппы, меркаптогруппы, цианогруппы, нитрогруппы, необязательно защищенной аминогруппы, необязательно защищенной формильной группы, необязательно защищенной карбоксигруппы, карбамоильной группы, сульфогруппы, уреидогруппы, гуанидидогруппы, C1-6алкильной группы, C3-8циклоалкильной группы, C1-6галоалкильной группы, C1-6гидроксиалкильной группы, C1-6алкоксигруппы, C1-6алкиламиногруппы, ди(C1-6алкил)аминогруппы, C1-6алкоксикарбонильной группы, C2-6алканоильной группы и арильной группы,

W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-,

Y2 представляет собой -O-, -NR7-, -CO-, -NR7CO-, -CONR7-, -S(O)n-, -OCO-, -COO-, -NR7SO2-, -SO2-NR7-, -OCOO-, -OCONR7-, -NR7CONR8- или связь,

Y1 и Y3 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой -O-, -NR7-, -CO-, -NR7CO-, -CONR7-, -S(O)n-, -OCO-, -COO-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -OCOO-, -OCONR7- или -NR7CONR8-,

n обозначает 0, 1 или 2,

X1 и X3 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой С1-10алкиленовую группу, С2-10алкениленовую группу, С2-10алкиниленовую группу, (С1-10алкиленовая группа, С2-10алкениленовая группа и С2-10алкиниленовая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rc, представленной ниже) или связь,

X2 и X4 являются одинаковыми или отличаются, и каждый из них представляет собой С1-10алкиленовую группу, С2-10алкениленовую группу, С2-10алкиниленовую группу, -C1-6алкилен-С3-8циклоалкилен-C1-6алкилен- (С1-10алкиленовая группа, С2-10алкениленовая группа, С2-10алкиниленовая группы и -C1-6алкилен-С3-8циклоалкилен-C1-6-алкилен- могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rc, представленной ниже),

Q представляет собой C3-8циклоалкильную группу, арильную группу или гетероциклическую группу (C3-8циклоалкильная группа, арильная группа и гетероциклическая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rc, представленной ниже),

R6 представляет собой атом водорода, атома галогена, необязательно защищенную гидроксигруппу, меркаптогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, необязательно защищенную аминогруппу, необязательно защищенную формильную группу, необязательно защищенную карбоксигруппу, карбамоильную группу, сульфогруппу, необязательно защищенную фосфатную группу, уреидогруппу, гуанидидогруппу, R7-O-NR8-CO-, R8-ON=CR9-, R8-ON=CR9-NH-, R7-O-NR8-CH=N-, (R7)(R8)N-N=CH-, R8-O-NR8- или N≡C-NR8-,

R7 и R8 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу, арильную группу или гетероциклическую группу (C1-6алкильная группа, С3-8циклоалкильная группа, арильная группа и гетероциклическая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rc, представленной ниже),

R9 представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу, C3-8циклоалкильную группу, аминогруппу или C1-6алкиламиногруппу, и

группа заместителей Rc состоит из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы (аминогруппа может быть замещена C2-6алканоильной группой или одной или двумя C1-6алкильными группами), карбоксигруппы, карбамоильной группы, уреидогруппы, гуанидидогруппы, C1-6алкильной группы (C1-6алкильная группа может быть замещена гетероциклической группой), C1-6гидроксиалкильной группы, C1-6галоалкильной группы, C3-8циклоалкильной группы, C1-6алкоксигруппы (C1-6алкоксигруппа может быть замещена 1-3 гидроксигруппами), C3-8циклоалкоксигруппы, C1-6алкоксикарбонильной группы, C1-6алкоксикарбониламиногруппы, С2-6алканоильной группы, C1-6алкилсульфонильной группы, C1-6алкилтиогруппы, арильной группы, гетероциклической группы (арильная группа и гетероциклическая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы и C1-6алкильной группы");

(3) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (1) или (2) выше, где R1 представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу (С1-6алкильная группа может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными атомами галогена);

(4) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (3) выше, где R1 представляет собой C1-6алкильную группу (С1-6алкильная группа может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными атомами галогена);

(5) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (4) выше, где R1 представляет собой метильную группу;

(6) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1)-(5) выше, где R2 представляет собой атом водорода;

(7) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1)-(5) выше, где R2 представляет собой метильную группу;

(8) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1)-(7) выше, где

R3 представляет собой атом водорода, и

R4 представляет собой C1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена фенильной группой или моноциклической ароматической гетероциклической группой (фенильная группа и моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, C1-6алкильной группы, C3-8циклоалкильной группы, C1-6галоалкильной группы, C1-6гидроксиалкильной группы, С2-8алкоксиалкильной группы, гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы, С3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, C1-6алкиламиногруппы, ди(C1-6алкил)аминогруппы, -N(R45)COR46, -CON(R47)(R48)"));

(9) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (8) выше, где R3 представляет собой атом водорода и R4 представляет собой метильную группу;

(10) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1)-(9) выше, где A1 представляет собой фениленовую группу (фениленовая группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и C1-6алкильной группы");

(11) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (10) выше, где A1 представляет собой фениленовую группу;

(12) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1)-(11) выше, где L представляет собой -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CH=CH-, -CH=CH-C≡C-, -C≡C-CH=CH-, этиленовую группу или связь;

(13) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (12) выше, где L представляет собой связь или -C≡C-;

(14) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (13) выше, где L представляет собой связь;

(15) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (13) выше, где L представляет собой -C≡C-;

(16) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1)-(15) выше, где

A2 представляет собой двухвалентную арильную группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и С1-6алкильной группы"), двухвалентную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (двухвалентная моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа содержит, в качестве составляющих кольцо атомов, любые 1-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и С1-6алкильной группы"), двухвалентную конденсированную кольцевую ароматическую гетероциклическую группу или двухвалентную конденсированную кольцевую гетероциклическую группу, имеющую частично насыщенный моноцикл (двухвалентная конденсированная кольцевая ароматическая гетероциклическая группа и двухвалентная конденсированная кольцевая гетероциклическая группа, имеющая частично насыщенный моноцикл, содержат, в качестве образующего кольцо атома, любые 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, имеют бензольное кольцо или пиридиновое кольцо в качестве по меньшей мере одного из колец, образующих конденсированное кольцо, и могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и C1-6алкильной группы");

(17) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (16) выше, где

A2 представляет собой фениленовую группу или двухвалентную группу, соответствующую следующей формуле [2]

[Химическая формула 3]

где

Z1 и Z2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой -CH2-, -O-, -NH-, -N(CH3)- или -S-, за исключением случая, где как Z1, так и Z2, представляют собой -CH2-;

(18) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (16) выше, где

A2 представляет собой фениленовую группу, пиридиндиильную группу, пиримидиндиильную группу, 2,4-фурандиильную группу, пиразолдиильную группу, пирролдиильную группу, "двухвалентную конденсированную кольцевую ароматическую героциклическую группу, состоящую из 5-членного кольца и 6-членного кольца" или "двухвалентную конденсированную кольцевую гетероциклическую группу, имеющую частично насыщенный моноцикл, которая состоит из 5-членного кольца и 6-членного кольца" (фениленовая группа, пиридиндиильная группа, пиримидиндиильная группа, 2,4-фурандиильная группа, пиразолдиильная группа, пирролдиильная группа, "двухвалентная конденсированная кольцевая ароматическая героциклическая группа, состоящая из 5-членного кольца и 6-членного кольца" и "двухвалентная конденсированная кольцевая гетероциклическая группа, имеющая частично насыщенный моноцикл, которая состоит из 5-членного кольца и 6-членного кольца" могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и C1-6алкильной группы");

(19) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1)-(18) выше, где

W представляет собой R6-X1-,

X1 представляет собой метиленовую группу или связь,

R6 представляет собой атом водорода, необязательно защищенную гидроксигруппу или R8-ON=CR9-,

R8 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rc, представленной ниже),

R9 представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу, C3-8циклоалкильную группу, аминогруппу или C1-6алкиламиногруппу, и

группа заместителей Rc состоит из атома галогена и гидроксигруппы;

(20) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1)-(18) выше, где

W представляет собой R6-X2-Y1-X1-,

Y1 представляет собой -O- или -NR7-,

X1 представляет собой метиленовую группу, этиленовую группу (метиленовая группа и этиленовая группа могут быть замещены 1-2 метиловыми группами), C3-8циклоалкиленовую группу или связь,

X2 представляет собой C1-4алкиленовую группу (C1-4алкиленовая группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rc, представленной ниже),

R6 представляет собой атом водорода, атома галогена, необязательно защищенную гидроксигруппу или C1-6алкоксигруппу,

R7 представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу или C3-8циклоалкильную группу (C1-6алкильная группа и C3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Rc), и

группа заместителей Rc состоит из атома галогена, гидроксигруппы и C1-6алкильной группы;

(21) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1)-(18) выше, где

W представляет собой Q-X1-Y2-X3-,

Y2 представляет собой -O-, -NR7- или связь,

X1 представляет собой C1-4алкиленовую группу (С1-4алкиленовая группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rc, представленной ниже) или связь,

X3 представляет собой метиленовую группу, этиленовую группу (метиленовая группа и этиленовая группа могут быть замещены 1-2 метильными группами), C3-8циклоалкиленовую группу или связь,

Q представляет собой C3-8циклоалкильную группу, арильную группу или гетероциклическую группу (C3-8циклоалкильная группа, арильная группа или гетероциклическая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rc, представленной ниже);

R7 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу или C3-8циклоалкильную группу (C1-6алкильная группа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Rc), и

группа заместителей Rc состоит из атома галогена, гидроксигруппы, C1-6алкильной группы, C1-6гидроксиалкильной группы, C1-6галоалкильной группы, C3-8циклоалкильной группы, C1-6 алкоксигруппы (C1-6алкоксигруппа может быть замещена 1-3 гидроксигруппами или атомами галогена), C3-8циклоалкоксигруппы, алканоильной группы, C1-6алкилиденовой группы (С1-6алкилиденовая группа может быть замещена C1-6алкоксигруппой) и гидроксиаминокарбонильной группы;

(22) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1)-(18) выше,

где W представляет собой атом водорода, атома галогена, C1-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу или C1-6алкиламиногруппу (C1-6алкильная группа, C1-6алкоксигруппа и C1-6алкиламиногруппа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы и морфолиногруппы");

(23) фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из (1)-(22) выше;

(24) ингибитор LpxC, содержащий соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из (1)-(23) выше; и

(25) противомикробное средство, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из (1)-(24) выше.

ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с настоящим изобретением имеет выраженное ингибирующее LpxC действие, и проявляет высокую противомикробную активность против грамотрицательных бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa. Таким образом, соединение или его фармацевтически приемлемая соль пригодны в качестве фармацевтической композиции и в качестве противомикробного средства против этих бактерий в качестве этиологических бактерий.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Настоящее изобретение описано более подробно ниже.

Сначала поясняются термины и выражения, используемые в настоящем описании.

В настоящем изобретении, "н-" означает нормальный, "и-" означает изо, "втор-" означает вторичный, "трет-" означает третичный, "ц-" означает цикло, "o-" означает орто, "м-" означает мета и "п-" означает пара.

"Атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

1-6алкильная группа" относится к прямой или разветвленной алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Ее примерами являются метильная групп, этильная группа, н-пропильная группа, н-бутильная группа, н-пентильная группа, н-гексильная группа, изопропильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, втор-бутильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, трет-пентильная группа и 1,2-диметилпропильная группа.

"C1-6гидроксиалкильная группа" относится к алкильной группе, в которой один или несколько из атомов водорода указанной выше "C1-6алкильной группы" замещен или замещены гидроксигруппой или гидроксигруппами. Ее примерами являются гидроксиметильная группа, 1-гидроксиэтильная группа, 2-гидроксиэтильная группа, 2-гидроксипропильная группа, 3-гидроксипропильная группа, 1-гидроксибутильная группа, 2-гидроксибутильная группа, 3-гидроксибутильная группа, 4-гидроксибутильная группа, 1-гидроксипентильная группа, 5-гидроксипентильная группа, 1-гидроксигексильная группа, 6-гидроксигексильная группа, 2-гидроксиметил-1-гидроксипропильная группа, 2,2-дигидроксиметил-1-гидроксипропильная группа и 2-гидроксиметил-1-гидроксипентильная группа.

"C1-6галоалкильная группа" относится к алкильной группе, в которой один или несколько из атомов водорода упомянутой выше "C1-6алкильной группы" замещен или замещены атомом галогена или атомами галогена. Ее примерами являются фторметильная группа, дифторметильная группа, трифторметильная группа, 2,2,2-трифторэтильная группа, 2,2,2-трихлорэтильная группа, пентафторэтильная группа, 3,3,3-трифторпропильная группа, перфторпропильная группа, 4-фторбутильная группа, 4-хлорбутильная группа и 4-бромбутильная группа.

2-8алкоксиалкильная группа" относится к алкоксиалкильной группе, имеющей всего от 2 до 8 атомов углерода. Ее примерами являются метоксиметильная группа, 1-метоксиэтильная группа, 1-метоксипропильная группа, 2-метоксипропильная группа, 1-метоксибутильная группа, 1-метоксипентильная группа, 1-этоксиэтильная группа, 1-этоксипропильная группа, 1-этоксибутильная группа, 1-пропоксиэтильная группа, 1-изопропоксиэтильная группа и 1-пропоксипропильная группа.

"C3-8циклоалкильная группа" относится к циклоалкильной группе, имеющей от 3 до 8 атомов углерода. Ее примерами являются цикло-пропильная группа, цикло-бутильная группа, цикло-пентильная группа, цикло-гексильная группа, цикло-гептильная группа и цикло-октильная группа.

"C2-6алкенильная группа" относится к прямой или разветвленной алкенильной группе с 2-6 атомами углерода, которая имеет одну или несколько двойных связей в любом положении(ях) упомянутой выше "C1-6алкильной группы". Ее примерами являются винильная группа, 1-пропенильная группа, 2-пропенильная группа, изопропенильная группа, 2-бутенильная группа, 1,3-бутадиенильная группа, 2-пентенильная группа, 3-пентенильная группа и 2-гексенильная группа.

2-6алкинильная группа" относится к прямой или разветвленной алкинильной группе с 2-6 атомами углерода, которая имеет одну или несколько тройных связей в любом положении(ях) упомянутой выше "C1-6алкильной группы". Ее примерами являются этинильная группа, 1-пропинильная группа, 2-пропинильная группа, 1-бутинильная группа, 3-бутинильная группа, 1-пентинильная группа, 4-пентинильная группа, 1-гексинильная группа и 5-гексинильная группа.

3-8циклоалкенильная группа" относится к циклоалкильной группе с 3-8 атомами углерода, которая имеет одну или несколько двойных связей в любом положении(ях) упомянутой выше "С3-8циклоалкильной группы". Ее примерами являются цикло-бутенильная группа, цикло-пентенильная группа, цикло-гексенильная группа, цикло-гексадиенильная группа, цикло-гептенильная группа и цикло-октенильная группа.

"C1-6алкоксигруппа" относится к прямой или разветвленной алкоксигруппе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Ее примерами являются метоксигруппа, этоксигруппа, 1-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, 1-бутоксигруппа, 1-метил-1-пропоксигруппа, трет-бутоксигруппа и 1-пентилоксигруппа.

"C3-8циклоалкоксигруппа" относится к циклоалкоксигруппе, имеющей от 3 до 8 атомов углерода. Ее примерами являются цикло-пропилоксигруппа, цикло-бутилоксигруппа, цикло-пентилоксигруппа и цикло-гексилоксигруппа.

"C1-6алкилтиогруппа" относится к прямой или разветвленной алкилтиогруппе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Ее примерами являются метилтиогруппа, этилтиогруппа, н-пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, н-бутилтиогруппа, втор-бутилтиогруппа, трет-бутилтиогруппа, 1,1-диметилпропилтиогруппа, н-пентилтиогруппа, изопентилтиогруппа и н-гексилтиогруппа.

"C1-6алкиламиногруппа" относится к прямой или разветвленной алкиламиногруппе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Ее примерами являются метиламиногруппа, этиламиногруппа, н-пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, н-бутиламиногруппа, втор-бутиламиногруппа, трет-бутиламиногруппа, 1,1-диметилпропиламиногруппа, н-пентиламиногруппа, изопентиламиногруппа и н-гексиламиногруппа.

"Ди(C1-6алкил)аминогруппа" относится к диалкиламиногруппе, имеющей две прямых или разветвленных алкильных группы, каждая из которых имеет от 1 до 6 атомов углерода. Ее примерами являются диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, ди(н-пропил)аминогруппа, диизопропиламиногруппа, ди(н-бутил)аминогруппа, ди(втор-бутил)аминогруппа, ди(трет-бутил)аминогруппа, ди(1,1-диметилэтил)аминогруппа, ди(н-пентил)аминогруппа, диизопентиламиногруппа и ди(н-гексил)аминогруппа.

1-6алканоильная группа" относится к прямой или разветвленной алканоильной группе, имеющей от 2 до 6 атомов углерода. Ее примерами являются ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа и пивалоильная группа.

"C1-6алкоксикарбонильная группа" относится к карбонильной группе, имеющей прямую или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Ее примерами являются метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и изопропоксикарбонильная группа.

"C1-6алкиламинокарбонильная группа" относится к карбонильной группе, имеющей прямую или разветвленную алкиламиногруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Ее примерами являются метиламинокарбонильная группа, этиламинокарбонильная группа и изопропиламинокарбонильная группа.

"C1-6алкоксикарбониламиногруппа" относится к аминогруппе, имеющей C1-6алкоксикарбонильную группу. Ее примерами являются метоксикарбониламиногруппа, этоксикарбониламиногруппа, н-пропоксикарбониламиногруппа, изопропоксикарбониламиногруппа и трет-бутоксикарбониламиногруппа.

"C1-6алкилсульфонильная группа" относится к прямой или разветвленной алкилсульфонильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Ее примерами являются метилсульфонильная группа, этилсульфонильная группа и пропилсульфонильная группа.

"Арильная группа" относится к ароматической карбоциклической группе от моноциклической до тетрациклической, состоящей из 6-18 атомов углерода. Ее примерами являются фенильная группа, нафтильная группа, антрильная группа, фенантренильная группа, тетраценильная группа и пиренильная группа.

"Арилоксигруппа" относится к упомянутой выше "арильной группе", имеющей связанную с ней оксигруппу. Ее примерами являются феноксигруппа и нафтилоксигруппа.

"Конденсированная полициклическая углеводородная кольцевая группа" относится к карбоциклической группе от бициклической до тетрациклической, имеющей от 6 до 18 атомов углерода, и она включает, например, не только арильную группу от бициклической до тетрациклической, такую как нафтильная группа, антрильная группа, фенантренильная группа, тетраценильная группа или пиренильная группа, но также и флуоренильную группу, инденильную группу и аценафтиленильную группу.

"Частично насыщенная конденсированная полициклическая углеводородная кольцевая группа" относится к конденсированной полициклической углеводородной кольцевой группе, имеющей гидрогенизированную часть. Ее примерами являются инданильная группа и аценафтенильная группа.

"Гетероциклическая группа" относится к "моноциклической гетероциклической группе", "конденсированной кольцевой гетероциклической группе" или "спирокольцевой гетероциклической группе", которая содержит, в качестве образующего кольцо атома(ов), любые 1-5 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Если гетероатом представляет собой атом серы, в настоящее изобретение также включено диоксидное соединение.

"Моноциклическая гетероциклическая группа" относится к гетероциклической группе моноциклического типа, в которой количество атомов на кольце составляет от 3 до 8, среди упомянутых выше "гетероциклических групп". Моноциклическая гетероциклическая группа включает "моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу", "моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу" и "частично насыщенную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу".

"Конденсированная кольцевая гетероциклическая группа" относится к гетероциклической группе типа конденсированых колец, состоящей из 6-14 составляющих кольца атомов, среди упомянутых выше "гетероциклических групп". Конденсированная кольцевая гетероциклическая группа включает "конденсированную кольцевую насыщенную гетероциклическую группу", "конденсированную кольцевую ароматическую гетероциклическую группу" и "конденсированную кольцевую гетероциклическую группу, имеющую частично насыщенный моноцикл".

"Спирокольцевая гетероциклическая группа" относится к гетероциклической группе, которая составлена из 6-14 составляющих кольцо атомов и образована двумя кольцами, имеющими один общий спироуглеродный атом, среди упомянутых выше "гетероциклических групп". Спирокольцевая гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 оксогруппами и включает, например, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанильную группу, 1-окса-6-азаспиро[3.3]гептанильную группу, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептанильную группу, 1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]деканильную группу, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканильную группу, 2-азаспиро[3.3]гептильную группу, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонильную группу, 5,8-окса-2-азаспиро[3.4]октильную группу, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканильную группу и 1-оксаспиро[4.5]деканильную группу.

"Моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа" относится к моноциклической гетероциклической группе, имеющей кольцо, в состав которой входят только насыщенные связи, и она может быть замещена от 1 до 2 оксогруппами. Ее примерами являются азиридинильная группа, азетидинильная группа, пирролидинильная группа, 2-оксопирролидинильная группа, пиперидинильная группа, пиперазинильная группа, 3-оксопиперазинильная группа, морфолинильная группа, тиоморфолинильная группа (атом серы на кольце может быть окислен), гомопиперазинильная группа, гомоморфолинильная группа (оксазепанильная группа), имидазолидинильная группа, пиразолидинильная группа, оксазолидинильная группа, 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ильная группа, изоксазолидинильная группа, 2,3-диоксопиперазинильная группа, оксетан-2-ильная группа, оксетан-3-ильная группа, 1,3-диоксоланильная группа, тетрагидрофуранильная группа, тетрагидропиранильная группа, тетрагидро-2H-тиопиранильная группа, дитиоланильная группа и тиоланильная группа.

"Моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа" включает, например, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, фурильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, оксадиазолильную группу, 1,3,4-тиадиазолильную группу, 1,2,3-триазолильную группу, 1,2,4-триазолильную группу и тетразолильную группу.

"Частично насыщенная моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа" относится к моноциклической ароматической гетероциклической группе, в которой некоторые из связей, составляющих кольцо, являются насыщенными, и включает группы, замещенные 1 или 2 оксогруппами. Ее примерами являются 4,5-дигидро-1H-имидазолильная группа, 1,2,3,6-тетрагидропиридильная группа, 4H-1,3-оксазинильная группа и 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазинильная группа.

"Конденсированная кольцевая насыщенная гетероциклическая группа" относится к конденсированной кольцевой гетероциклической группе, имеющей кольца, составленные только с насыщенными связями, и она может быть замещена от 1 до 3 оксогруппами. Ее примерами являются октагидро-1H-изоиндолильная группа, декагидрохинолильная группа, декагидроизохинолильная группа, гексагидро-2H-[1,4]диоксино[2,3-c]пирролильная группа и 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ильная группа.

"Конденсированная кольцевая ароматическая гетероциклическая группа" включает, например, хинолильную группу, изохинолильную группу, нафтиридинильную группу (например, 1,6-нафтиридинильную группу, 1,7-нафтиридинильную группу и 1,8-нафтиридинильную группу), хиназолинильную группу, бензофуранильную группу, бензотиенильную группу, индолильную группу, бензоксазолильную группу, бензизоксазолильную группу (например, бенз[c]изоксазолильную группу, бенз[d]изоксазолильную группу), 1H-индазолильную группу, 2H-индазолильную группу, бензимидазолильную группу, бензоксадиазолильную группу (например, бенз[1,2,5]оксадиазолильную группу, бенз[1,2,3]оксадиазолильную группу, бенз[2,1,3]оксадиазолильную группу), бензотиазолильную группу, бензотиадиазолильную группу (например, [1,2,5]тиадиазолильную группу и бензо[1,2,3]тиадиазолильную группу), индолизинильную группу, бензофуразанильную группу, тиенопиридильную группу (например, тиено[2,3-b]пиридильную группу и [3,2-b]пиридильную группу), пиразолопиридильную группу, имидазопиридильную группу (например, имидазо[1,5-a]пиридильную группу, имидазо[1,2-a]пиридильную группу и 3H-имидазо[4,5-b]пиридильную группу), имидазопиразинильную группу (например, имидазо[1,5-a]пиразинильную группу, имидазо[1,2-a]пиразинильную группу), пиразолопиримидинильную группу (например, пиразоло[1,5-a]пиримидинильную группу, пиразоло[1,5-c]пиримидинильную группу), триазолопиримидинильную группу (например, [1,2,3]триазоло[1,5-a]пиримидинильную группу, [1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидинильную группу, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинильную группу, [1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидинильную группу), тиенотиенильную группу (например, тиено[2,3-b]тиенильную группу, тиено[3,2-b]тиенильную группу) и имидазотиазолильную группу (например, имидазо[2,1-b]тиазолильную группу, имидазо[5,1-b]тиазолильную группу).

"Конденсированная кольцевая гетероциклическая группа, имеющая частично насыщенный моноцикл," относится к конденсированной кольцевой ароматической гетероциклической группе, имеющей моноцикл, в котором некоторые из связей, составляющих кольца, являются насыщенными, и эта конденсированная кольцевая гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 оксогруппами. Ее примерами являются 1,3-дигидробензимидазол-2-онильная группа, 2-бензоксазолинонильная группа, октагидроизоиндолильная группа, 2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-онильная группа, 3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ильная группа, [1,3]диоксоло[4,5-b]пиридильная группа, 2,3-дигидробензо[b]тиенильная группа, 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ильная группа, 2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ильная группа, 1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ильная группа, 2,3-дигидро-1H-индол-5-ильная группа, 1,3-бензодиоксол-5-ильная группа, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ильная группа, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ильная группа, 3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-6-ильная группа, 1,4-бензодиоксанильная группа, 2H-бенз[b][1,4]оксазин-3(4H)-онильная группа, 3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепинильная группа, индолинильная группа, 2H-изоиндолинильная группа, хроманильная группа, хромонильная группа, изохроманильная группа и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильная группа.

"4-7-членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа" относится к моноциклической насыщенной гетероциклической группе, образованной из от 4 до 7 составляющих кольцо атомов и содержащей 1 или 2 атомов азота, среди упомянутых выше "моноциклических насыщенных гетероциклических групп". Азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 атома кислорода в качестве образующего кольцо атома(ов), и может быть замещена от 1 до 2 оксогруппами. Ее примерами являются азетидинильная группа, пирролидинильная группа, пиперидинильная группа, пиперазинильная группа, морфолинильная группа, гомопиперазинильная группа, гомоморфолинильная группа, имидазолидильная группа, пиразолидинильная группа, оксазолидинильная группа, изоксазолидинильная группа и 2,3-диоксопиперазинильная группа.

"Азотсодержащая насыщенная спирокольцевая группа" относится к спирокольцевой гетероциклической группе, образованной всего 7-11 составляющими кольцо атомами и содержащей от 1 до 2 атомов азота в кольцах, среди упомянутых выше "спирокольцевых гетероциклических групп", и она может быть замещена от 1 до 2 оксогруппами. Ее примерами являются 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанильная группа, 1-окса-6-азаспиро[3.3]гептанильная группа, 1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]деканильная группа, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканильная группа, 2-азаспиро[3.3]гептильная группа, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонильная группа, 5,8-окса-2-азаспиро[3.4]октильная группа и 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканильная группа.

1-4алкиленовая группа" относится к прямой или разветвленной алкиленовой группе, имеющей от 1 до 4 атомов углерода. Ее примерами являются -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2-CH(CH3)-, -С(СН3)2-, -(CH2)4-, -(СН2)2-СН(СН3)-, -СН2-СН(СН3)-СН2- и -СН(СН3)-(СН2)2-.

1-6алкиленовая группа" относится к прямой или разветвленной алкиленовой группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Ее примерами являются -(CH2)5-, -(CH2)3-CH(CH3)-, -(CH2)2-СН(С2Н5)-, -(СН2)6-, -(СН2)3-СН(СН3)-СН2- и -СН2-СН(СН3)-(СН2)3-, в дополнение к указанным выше примерам "C1-4алкиленовой группы".

1-10алкиленовая группа" относится к прямой или разветвленной алкиленовой группе, имеющей от 1 до 10 атомов углерода. Ее примерами являются -(CH2)7-, -(CH2)5-CH(CH3)-, -(CH2)4-СН(С2Н5)-, -(СН2)8-, -(СН2)6-СН(СН3)-СН2- и -СН2-СН(СН3)-(СН2)7-, в дополнение к упомянутым выше примерам "C1-6алкиленовой группы".

3-8циклоалкиленовая группа" относится к двухвалентной группе, образованной путем удаления любых двух атомов водорода из циклоалкана, имеющего от 3 до 8 атомов углерода. Ее примерами являются 1,1-цикло-пропиленовая группа, 1,2-цикло-пропиленовая группа, 1,1-цикло-бутиленовая группа, 1,2-цикло-бутиленовая группа, 1,3-цикло-бутиленовая группа, 1,2-цикло-пентиленовая группа, 1,1-цикло-гексиленовая группа, 1,2-цикло-гексиленовая группа, 1,3-цикло-гексиленовая группа, 1,4-цикло-гексиленовая группа и 1,3-цикло-гептиленовая группа.

"C2-4алкениленовая группа" относится к прямой или разветвленной алкениленовой группе, имеющей от 2 до 4 атомов углерода, которая имеет одну или несколько двойных связей в цепи. Ее примерами являются -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=С(CH3)-, -(СН2)2-СН=СН-, -CH(CH3)-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2- и -CH=CH-CH=CH-.

2-6алкениленовая группа" относится к прямой или разветвленной алкениленовой группе, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, которая имеет одну или несколько двойных связей в цепи. Ее примерами являются -(CH2)3-CH=CH-, -(CH2)2-CH=C(CH3)-, -(CH2)4-CH=CH- и -(CH2)2-СН=С(С2Н5)-, в дополнение к примерам "С2-4алкениленовой группы", упомянутым выше.

"C2-10алкениленовая группа" относится к прямой или разветвленной алкениленовой группе, имеющей от 2 до 10 атомов углерода, которая имеет одну или несколько двойных связей в цепи. Ее примерами являются -(CH2)5-CH=CH-, -(CH2)5-CH=C(CH3)-, -(CH2)6-CH=CH- и -(СН2)6-СН=С(С2Н5)-, в дополнение к примерам "C2-6алкениленовой группы", упомянутым выше.

"C3-8циклоалкениленовая группа" относится к циклоалкиленовой группе, имеющей от 3 до 8 атомов углерода, которая имеет одну или несколько двойных связей в каком-либо положении(ях) упомянутой выше "C3-8циклоалкиленовой группе". Ее примерами являются цикло-бутениленовая группа, цикло-пентениленовая группа, цикло-гексениленовая группа, цикло-гексадиениленовая группа, цикло-гептениленовая группа и цикло-октениленовая группа.

"C2-10алкиниленовая группа" относится к прямой или разветвленной алкиниленовой группе, имеющей от 2 до 10 атомов углерода, которая имеет одну или несколько тройных связей в цепи. Ее примером является двухвалентная группа, имеющая тройную связь, образованную путем удаления атома водорода от атома углерода в части с двойной связью "С2-10алкениленовой группы", упомянутой выше.

"-C1-6алкилен-C3-8циклоалкилен-C1-6алкилен-" относится к двухвалентной группе, состоящей из C1-6алкиленовой группы, C3-8циклоалкиленовой группы и C1-6алкиленовой группы, связанных вместе. Его примерами являются двухвалентные группы, соответствующие следующим формулам [3]:

[Химические формулы 4]

[3]

"C1-6алкилиденовая группа" относится к прямой или разветвленной алкилиденовой группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и включает, например, метилиденовую группу, этилиденовую группу, н-пропилиденовую группу, н-бутилиденовую группу, изопропилиденовую группу, н-пентилиденовую группу и н-гексилиденовую группу.

"C3-8циклоалкилиденовая группа" относится к циклоалкилиденовой группе, имеющей от 3 до 8 атомов углерода, и включает, например, циклопропилиденовую группу, циклобутилиденовую группу, циклопентилиденовую группу, циклогексилиденовую группу, циклогептилиденовую группу и циклооктилиденовую группу.

"Моноциклическая насыщенная гетероциклиденовая группа" относится к двухвалентной группе, образованной дальнейшим удалением одного атома водорода, который связан с атомом углерода, с получением свободной валентности, из моноциклической насыщенной гетероциклической группы. Ее примерами являются азетидин-3-илиденовая группа, пирролидин-3-илиденовая группа, пиперидин-3-илиденовая группа, пиперидин-4-илиденовая группа, гомопиперидин-4-илиденовая группа, тетрагидрофуран-3-илиденовая группа и тетрагидропиран-4-илиденовая группа.

"Двухвалентная арильная группа" относится к двухвалентной группе, образованной удалением любых двух атомов водорода из моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической ароматической карбоциклической группы, состоящей из от 6 до 18 атомов углерода. Ее примерами являются двухвалентные группы, образованные удалением любых двух атомов водорода из бензола, нафталина, азулена, флуорена, фенантрена, антрацена и пирена.

"Двухвалентная частично насыщенная конденсированная полициклическая углеводородная кольцевая группа" относится к двухвалентной группе, образованной дальнейшим удалением любого одного атома водорода из упомянутой выше "частично насыщенной конденсированной полициклической углеводородной кольцевой группы". Ее примерами являются двухвалентные группы, образованные удалением любого одного атома водорода из инданильной группы и аценафтенильной группы.

"Двухвалентная гетероциклическая группа" относится к двухвалентной группе, образованной дальнейшим удалением любого одного атома водорода из упомянутой выше "гетероциклической группы". Ее примеры включают "двухвалентную моноциклическую гетероциклическую группу", "двухвалентную конденсированную кольцевую гетероциклическую группу" и "двухвалентную спирокольцевую гетероциклическую группу".

"Двухвалентная моноциклическая гетероциклическая группа" относится к двухвалентной группе, образованной дальнейшим удалением любого одного атома водорода из упомянутой выше "моноциклической гетероциклической группы". Двухвалентная моноциклическая гетероциклическая группа включает "двухвалентную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу", "двухвалентную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу" и "двухвалентную частично насыщенную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу".

"Двухвалентная конденсированная кольцевая гетероциклическая группа" относится к двухвалентной группе, образованной дальнейшим удалением любого одного атома водорода из упомянутой выше "конденсированной кольцевой гетероциклической группы". Двухвалентная конденсированная кольцевая гетероциклическая группа включает "двухвалентную конденсированную кольцевую насыщенную гетероциклическую группу", "двухвалентную конденсированную кольцевую ароматическую героциклическую группу" и "двухвалентную конденсированную кольцевую гетероциклическую группу, имеющую частично насыщенный моноцикл".

"Двухвалентная спирокольцевая гетероциклическая группа" относится к двухвалентной группе, образованной дальнейшим удалением любого одного атома водорода из упомянутой выше "спирокольцевой гетероциклической группы". Ее примерами являются двухвалентные группы, образованные удалением любого одного атома водорода из 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанильной группы, 1-окса-6-азаспиро[3.3]гептанильной группы, 1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]деканильной группы, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканильной группы, 2-азаспиро[3.3]гептильной группы, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонильной группы, 5,8-окса-2-азаспиро[3.4]октильной группы, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканильной группы и 1-оксаспиро[4.5]деканильной группы.

"Двухвалентная моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа" относится к двухвалентной группе, образованной дальнейшим удалением любого одного атома водорода из упомянутой выше "моноциклической насыщенной гетероциклической группы". Ее примерами являются двухвалентные группы, образованные удалением любого одного атома водорода из азиридинильной группы, азетидинильной группы, пирролидинильной группы, 2-оксопирролидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, 3-оксопиперазинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы (атом серы на кольце может быть окислен), гомопиперазинильной группы, гомоморфолинильной группы (оксазепанильная группа), имидазолидильной группы, пиразолидинильной группы, оксазолидинильной группы, 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ильной группы, изоксазолидинильной группы, 2,3-диоксопиперазинильной группы, оксетан-2-ильной группы, оксетан-3-ильной группы, 1,3-диоксоланильной группы, тетрагидрофуранильной группы, тетрагидропиранильной группы, тетрагидро-2H-тиопиранильной группы, дитиоланильной группы и тиоланильной группы.

"Двухвалентная моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа" относится к двухвалентной группе, образованной дальнейшим удалением любого одного атома водорода из упомянутой выше "моноциклической ароматической гетероциклической группы". Ее примерами являются двухвалентные группы, образованные удалением любого одного атома водорода из пиридильной группы, пиридазинильной группы, пиримидинильной группы, пиразинильной группы, тиенильной группы, пирролильной группы, тиазолильной группы, изотиазолильной группы, пиразолильной группы, имидазолильной группы, фурильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, оксадиазолильной группы, 1,3,4-тиадиазолильной группы, 1,2,3-триазолильной группы и 1,2,4-триазолильной группы.

"Двухвалентная частично насыщенная моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа" относится к двухвалентной группе, образованной дальнейшим удалением любого одного атома водорода из упомянутой выше "частично насыщенной моноциклической ароматической гетероциклической группы". Ее примерами являются двухвалентные группы, образованные удалением любого одного атома водорода из 4,5-дигидро-1H-имидазолильной группы, 1,2,3,6-тетрагидропиридильной группы, 4H-1,3-оксазинильной группы и 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазинильной группы.

"Двухвалентная конденсированная кольцевая насыщенная гетероциклическая группа" относится к двухвалентной группе, образованной дальнейшим удалением любого одного атома водорода из упомянутой выше "конденсированной кольцевой насыщенной гетероциклической группы". Ее примерами являются двухвалентные группы образованные удалением любого одного атома водорода из октагидро-1H-изоиндолильной группы, декагидрохинолильной группы, декагидроизохинолильной группы, гексагидро-2H-[1,4]диоксино- [2,3-c]пирролильной группы и 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ильной группы.

"Двухвалентная конденсированная кольцевая ароматическая героциклическая группа" относится к двухвалентной группе, образованной дальнейшим удалением любого одного атома водорода из упомянутой выше" конденсированной кольцевой ароматической гетероциклической группы". Ее примерами являются двухвалентные группы, образованные удалением любого одного атома водорода из хинолильной группы, изохинолильной группы, нафтиридинильной группы (например, 1,6-нафтиридинильной группы, 1,7-нафтиридинильной группы и 1,8-нафтиридинильной группы), хиназолинильной группы, бензофуранильной группы, бензотиенильной группы, индолильной группы, бензоксазолильной группы, бензизоксазолильной группы (например, бенз[c]изоксазолильной группы, бенз[d]изоксазолильной группы), 1H-индазолильной группы, 2H-индазолильной группы, бензимидазолильной группы, бензоксадиазолильной группы (например, бенз[1,2,5]оксадиазолильной группы, бенз[1,2,3]оксадиазолильной группы, бенз[2,1,3]оксадиазолильной группы), бензодиазолильной группы, бензотиадиазолильной группы (например, [1,2,5]тиадиазолильной группы и бензо[1,2,3]тиадиазолильной группы), индолизинильной группы, бензофуразанильной группы, тиенопиридильной группы (например, тиено[2,3-b]пиридильной группы и [3,2-b]пиридильной группы), пиразолопиридильной группы, имидазопиридильной группы (например, имидазо[1,5-a]пиридильной группы, имидазо[1,2-a]пиридильной группы и 3H-имидазо[4,5-b]пиридильной группы), имидазопиразинильной группы (например, имидазо[1,5-a]пиразинильной группы, имидазо[1,2-a]пиразинильной группы), пиразолопиримидинильной группы (например, пиразоло[1,5-a]пиримидинильной группы, пиразоло[1,5-c]пиримидинильной группы), триазолопиримидинильной группы (например, [1,2,3]триазоло[1,5-a]пиримидинильной группы, [1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидинильной группы, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинильной группы, [1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидинильной группы), тиенотиенильной группы (например, тиено[2,3-b]тиенильной группы, тиено[3,2-b]тиенильной группы) и имидазотиазолильной группы (например, имидазо[2,1-b]тиазолильной группы, имидазо[5,1-b]тиазолильной группы).

"Двухвалентная конденсированная кольцевая ароматическая героциклическая группа, состоящая из 5-членного кольца и 6-членного кольца," относится к двухвалентной ароматической гетероциклической группе, образованной конденсацией 5-членного кольца и 6-членного кольца, среди упомянутых выше "двухвалентных конденсированных кольцевых ароматических героциклических групп". Ее примерами являются двухвалентные группы, образованные удалением любого одного атома водорода из бензофуранильной группы, бензотиенильной группы, индолильной группы, бензоксазолильной группы, бензизоксазолильной группы (например, бенз[c]изоксазолильной группы, бенз[d]изоксазолильной группы), 1H-индазолильной группы, 2H-индазолильной группы, бензимидазолильной группы, бензоксадиазолильной группы (например, бенз[1,2,5]оксадиазолильной группы, бенз[1,2,3]оксадиазолильной группы, бенз[2,1,3]оксадиазолильной группы), бензодиазолильной группы, бензотиадиазолильной группы (например, [1,2,5]тиадиазолильной группы и бензо[1,2,3]тиадиазолильной группы), индолизинильной группы, бензофуразанильной группы, тиенопиридильной группы (например, тиено[2,3-b]пиридильной группы и [3,2-b]пиридильной группы), пиразолопиридильной группы, имидазопиридильной группы (например, имидазо[1,5-a]пиридильной группы, имидазо[1,2-a]пиридильной группы и 3H-имидазо[4,5-b]пиридильной группы), имидазопиразинильной группы (например, имидазо[1,5-a]пиразинильной группы, имидазо[1,2-a]пиразинильной группы), пиразолопиримидинильной группы (например, пиразоло[1,5-a]пиримидинильной группы, пиразоло[1,5-c]пиримидинильной группы) и триазолопиримидинильной группы (например, [1,2,3]триазоло[1,5-a]пиримидинильной группы, [1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидинильной группы, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинильной группы, [1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидинильной группы).

"Двухвалентная конденсированная кольцевая гетероциклическая группа, имеющая частично насыщенный моноцикл," относится к двухвалентной группе, образованной дальнейшим удалением любого одного атома водорода из упомянутой выше "конденсированной кольцевой гетероциклической группы, имеющей частично насыщенный моноцикл". Ее примерами являются двухвалентные группы, образованные удалением любого одного атома водорода из 1,3-дигидробензимидазол-2-онильной группы, 2-бензоксазолинонильной группы, октагидроизоиндолильной группы, 2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-онильной группы, 3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ильной группы, [1,3]диоксоло[4,5-b]пиридильной группы, 2,3-дигидробензо[b]тиенильной группы, 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ильной группы, 2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ильной группы, 1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ильной группы, 2,3-дигидро-1H-индол-5-ильной группы, 1,3-бензодиоксол-5-ильной группы, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ильной группы, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ильной группы, 3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-6-ильной группы, 1,4-бензодиоксанильной группы, 2H-бенз[b][1,4]оксазин-3(4H)-онильной группы, 3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепинильной группы, индолинильной группы, 2H-изоиндолинильной группы, хроманильной группы, хромонильной группы, изохроманильной группы и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильной группы.

"Двухвалентная конденсированная кольцевая гетероциклическая группа, имеющая частично насыщенный моноцикл, которая состоит из 5-членного кольца и 6-членного кольца" относится к двухвалентной гетероциклической группе, образованной путем конденсации 5-членного кольца и 6-членного кольца, среди упомянутых выше "двухвалентных конденсированных кольцевых гетероциклических групп, имеющих частично насыщенный моноцикл". Ее примерами являются двухвалентные группы, образованные удалением любого атома водорода из 1,3-дигидробензимидазол-2-онильной группы, 2-бензоксазолинонильной группы, октагидроизоиндолильной группы, [1,3]диоксоло[4,5-b]пиридильной группы, 2,3-дигидробензо[b]тиенильной группы, 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ильной группы, 2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ильной группы, 1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ильной группы, 2,3-дигидро-1H-индол-5-ильной группы, 1,3-бензодиоксол-5-ильной группы, индолинильной группы и 2H-изоиндолинильной группы.

"Насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, которое образовано вместе с атомом азота, к которому оно присоединено и которое может дополнительно содержать один или несколько атомов азота, атомов кислорода или атомов серы" включает, например, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу и 1,2,3,6-тетрагидропиридильную группу.

"Необязательно защищенная гидроксигруппа" означает незащищенную или защищенную гидроксигруппу.

"Защищенная гидроксигруппа" означает гидроксигруппу, защищенную "защитной группой для гидроксигруппы".

"Защитная группа для гидроксигруппы" включает все группы, обычно используемые в качестве защитных групп для гидроксигруппы, и включает, например, группы, описанные в P.G.M. Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., 2006, John Wiley & Sons, Inc. Ее примерами являются C1-6алкильная группа, необязательно замещенная C1-6алкоксигруппой (метильная группа, метоксиметильная группа, трет-бутоксиметильная группа и т.д.), бензилоксиметильная группа, тетрагидропиранильная группа, тетрагидрофуранильная группа, бензильная группа, необязательно замещенная заместителем, выбранным из "атома галогена, C1-6алкоксигруппы и нитрогруппы" (бензильная группа, пара-метоксибензильная группа, пара-нитробензильная группа и пара-хлорбензильная группа и т.д.), С1-6алкоксикарбонильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из "атома галогена и арильной группы" (метоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа и 9-флуоренилметоксикарбонильная группы и т.д.), бензоильной группы, C2-6алканоильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (ацетильная группа, хлорацетильная группа, трихлорацетильная группа, трифторацетильная группа и пивалоильная группа и т.д.), и силильной группы, имеющей 3 заместителя, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "C1-6алкильной группы и арильной группы" (триметилсилильная группа, триэтилсилильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа и трет-бутилдифенилсилильная группа и т.д.).

"Необязательно защищенная аминогруппа" означает незащищенную или защищенную аминогруппу.

"Защищенная аминогруппа" означает аминогруппу, защищенную "защитной группой для аминогруппы".

"Защитная группа для аминогруппы" включает все группы, обычно используемые в качестве защитных групп для аминогруппы, и включает, например, группы, описанные в P.G.M. Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., 2006, John Wiley & Sons, Inc. Ее примерами являются бензильная группа, необязательно замещенная заместителем, выбранным из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы и нитрогруппы" (бензильная группа, пара-метоксибензильная группа, пара-нитробензильная группа и пара-хлорбензильная группа и т.д.), C1-6алкоксикарбонильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из "атома галогена и арильной группы" (метоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа, и 9-флуоренилметоксикарбонильная группа, и т.д.), арильная группа, диалкиламиноалкилиденовая группа (N,N-диметиламинометиленовая группа и N,N-диэтиламинометиленовая группа, и т.д.), формильная группа, C2-6алканоильная группа, необязательно замещенная 1-3 атомами галогена (ацетильная группа, хлорацетильная группа, трихлорацетильная группа, трифторацетильная группа и пивалоильная группа и т.д.) и бензоильная группа.

"Необязательно защищенная карбоксигруппа" означает незащищенную или защищенную карбоксигруппу.

"Защищенная карбоксигруппа" означает карбоксигруппу, защищенную "защитной группой для карбоксигруппы".

"Защитная группа для карбоксигруппы" включает все группы, обычно используемые в качестве защитных групп для карбоксигруппы, и включает, например, группы, описанные в P.G.M. "Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., 2006, John Wiley & Sons, Inc. Ее примерами являются C1-6алкильная группа, необязательно замещенная C1-6алкоксигруппой (метильная группа, этильная группа, трет-бутильная группа, метоксиметильная группа и трет-бутоксиметильная группа и т.д.) и бензильная группа, необязательно замещенная заместителем, выбранным из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы и нитрогруппы" (бензильная группа, п-метоксибензильная группа, п-нитробензильная группа и п-хлорбензильная группа и т.д.).

"Необязательно защищенная фосфатная группа" означает незащищенную или защищенную фосфатную группу.

"Защищенная фосфатная группа" означает фосфатную группу, защищенную "защитной группой для фосфатной группы".

"Защитная группа для фосфатной группы" включает все группы, обычно пригодные в качестве защитных групп для фосфатной группы, и включает, например, группы, описанные в P.G.M. Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., 2006, John Wiley & Sons, Inc. Ее примерами являются C1-6алкильная группа, необязательно замещенная цианогруппой (метильная группа, этильная группа, трет-бутильная группа и 2-цианоэтильная группа и т.д.), и бензильная группа, необязательно замещенная заместителем, выбранным из "атома галогена и нитрогруппы" (бензильная группа, п-хлорбензильная группа и п-нитробензильная группа и т.д.).

"Необязательно защищенная формильная группа" означает незащищенную или защищенную формильную группу.

"Защищенная формильная группа" включает формильную группу, защищенную любой из групп, пригодных в качестве обычных формил-защитных групп, и среди них могут быть названы группы, описанные в P.G.M. Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., 2006, John Wiley & Sons, Inc. Ее примерами являются 1,1-диметоксиметильная группа, 1,1-диэтоксиметильная группа, 1,3-диоксанильная группа, 1,3-диоксоланильная группа, 1,3-дитианильная группа и 1,3-дитиоланильная группа.

"Защитная группа для ацетиленовой группы" включает все группы, обычно пригодные в качестве защитных групп для ацетиленовой группы и включает, например, группы, описанные в P.G.M. Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., 2006, John Wiley & Sons, Inc. Ее примером является силильная группа, имеющая 3 заместителя, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "C1-6алкильной группы и арильной группы" (триметилсилильная группа, триэтилсилильная группа, триизопропилсилильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа и трет-бутилдифенилсилильная группа и т.д.).

"Уходящая группа" включает, например, атом галогена, метилсульфонилоксигруппу, трифторметилсульфонилоксигруппу и п-толуолсульфонилоксигруппу.

"Противомикробное средство" относится к веществу, которое обладает способностью действовать на бактерии, такие как грамположительные бактерии или грамотрицательные бактерии, тем самым подавляя их рост или разрушая их. Противомикробное средство может представлять собой средство, которое не допускает размножение бактерий или уничтожает бактерии, снижая их число. Примерами грамположительных бактерий является род Staphylococcus (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis и т.д.), род Streptococcus (Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae и т.д.) и род Enterococcus (Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и т.д.). Примерами грамотрицательных бактерий являются род Pseudomonas (Pseudomonas aeruginosa и т.д.), род Escherichia (Escherichia coli и т.д.), род Klebsiella (Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca и т.д.), род Haemophilus (Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae и т.д.), род Bordetella (Bordetella pertussis, Bordetella bronchiseptica, и т.д.), род Serratia (Serratia marcescens и т.д.), род Proteus (Proteus mirabilis и т.д.), род Enterobacter (Enterobacter cloacae и т.д.), род Campylobacter (Campylobacter jejuhi и т.д.), род Citrobacter, род Vibrio (Vibrio parahaemolyticus, Vibrio cholerae и т.д.), род Morganella (Morganella morganii и т.д.), род Salmonella (Salmonella typhi, Salmonella paratyphi и т.д.), род Shigella (Shigella dysenteriae и т.д.), род Acinetobacter (Acinetobacter baumanhii, Acinetobacter calcoaceticus и т.д.), род Legionella (Legionella pneumophila и т.д.), род Bacteroides (Bacteroides fragilis и т.д.), род Neisseria (Neisseria gonorrhoeae, Neisseria mehingitides и т.д.), род Moraxella (Moraxella catarrhalis и т.д.), род Chiamydia (Chiamydia trachomatis, Chiamydia psittaci и т.д.) и род Helicobacter (Helicobacter pylori и т.д.).

Предпочтительные варианты осуществления соединения в соответствии с настоящим изобретением являются следующими:

Предпочтительный R1 представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена 1-3 одинаковыми или отличающимися атомами галогена). Кроме того, предпочтительным R1 является C1-6алкильная группа (C1-6алкильная группа может быть замещена 1-3 одинаковыми или отличающимися атомами галогена), и можно ожидать, что она усилит антибактериальную активность in vitro или in vivo и увеличит растворимость в воде. Еще более предпочтительным R1 является метильная группа или этильная группа, и наиболее предпочтительным R1 является метильная группа.

Предпочтительным R2 является атом водорода или метильная группа, и более предпочтительным R2 является метильная группа.

Предпочтительным R3 является атом водорода.

Предпочтительным R4 является C1-6алкильная группа (C1-6алкильная группа может быть замещена фенильной группой или моноциклической ароматической гетероциклической группой (фенильная группа и моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, C1-6алкильной группы, C3-8циклоалкильной группы, C1-6галоалкильной группы, C1-6гидроксиалкильной группы, C2-8алкоксиалкильной группы, гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы, C3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, C1-6алкиламиногруппы, ди(C1-6алкил)аминогруппы, -N(R45)COR46, -CON(R47)(R48)")). Более предпочтительным R4 является метильная группа (метильная группа может быть замещена моноциклической ароматической гетероциклической группой (моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 одинаковыми или отличающимися C1-6алкильными группами)). Наиболее предпочтительным R4 является метильная группа.

Предпочтительным A1 является фениленовая группа (фениленовая группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и С1-6алкильной группы"). Более предпочтительным A1 является фениленовая группа при условии, что фениленовая группа предпочтительно присоединена так, как на следующей формуле [4]:

[Химическая формула 5]

[4]

где Re представляет собой атом галогена, гидроксигруппу, аминогруппу или C1-6алкильную группу и e обозначает 0, 1, 2, 3 или 4.

Предпочтительный L представляет собой -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CH=CH-, -CH=CH-C≡C-, -C≡C-CH=CH-, этиленовую группу или связь, и более предпочтительный L представляет собой -C≡C- или связь.

Предпочтительный A2 представляет собой двухвалентную арильную группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и C1-6алкильной группы"), двухвалентную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (двухвалентная моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа содержит, в качестве образующего кольцо атома(ов), любые 1-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и C1-6алкильной группы"), двухвалентную конденсированную кольцевую ароматическую героциклическую группу или двухвалентную конденсированную кольцевую гетероциклическую группу, имеющую частично насыщенный моноцикл (двухвалентная конденсированная кольцевая ароматическая героциклическая группа и двухвалентная конденсированная кольцевая гетероциклическая группа, имеющая частично насыщенный моноцикл, содержит, в качестве образующего кольцо атома, любые 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, имеет бензольное кольцо или кольцо пиридина в качестве по меньшей мере одного из колец, составляющих конденсированное кольцо, и может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и C1-6алкильной группы").

Более предпочтительным вариантом осуществления A2 является фениленовая группа или двухвалентная функциональная группа, соответствующая следующей формуле [5]

[Химическая формула 6]

[5]

где

Z1 и Z2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой -CH2-, -O-, -NH-, -N(CH3)- или -S-, за исключением случая, когда как Z1, так и Z2, представляют собой -CH2-.

Другим более предпочтительным вариантом осуществления A2 является фениленовая группа, пиридиндиильная группа, пиримидиндиильная группа, 2,4-фурандиильная группа, пиразолдиильная группа, пирролдиильная группа, "двухвалентная конденсированная кольцевая ароматическая героциклическая группа, состоящая из 5-членного кольца и 6-членного кольца" или "двухвалентная конденсированная кольцевая гетероциклическая группа, имеющая частично насыщенный моноцикл, который состоит из 5-членного кольца и 6-членного кольца" (фениленовая группа, пиридиндиильная группа, пиримидиндиильная группа, 2,4-фурандиильная группа, пиразолдиильная группа, пирролдиильная группа, "двухвалентная конденсированная кольцевая ароматическая героциклическая группа, состоящая из 5-членного кольца и 6-членного кольца" и "двухвалентная конденсированная кольцевая гетероциклическая группа, имеющая частично насыщенный моноцикл, который состоит из 5-членного кольца и 6-членного кольца", могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и C1-6алкильной группы"). Наиболее предпочтительным A2 является фениленовая группа или 2,4-фурандиильная группа.

Предпочтительным вариантом осуществления W является атом водорода, атом галогена, C1-6алкильная группа, C1-6алкоксигруппа, C1-6алкиламиногруппа (C1-6алкильная группа, C1-6алкоксигруппа и С1-6алкиламиногруппа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы и морфолиногруппы").

Другой предпочтительный вариант осуществления W представляет собой R6-X1-

где

X1 представляет собой метиленовую группу или связь,

R6 представляет собой атом водорода, необязательно защищенную гидроксигруппу или R8-ON=CR9-,

R8 представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rc, представленной ниже),

R9 представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу, C3-8циклоалкильную группу, аминогруппу или C1-6алкиламиногруппу, и

группа заместителей Rc состоит из атома галогена и гидроксигруппы.

Другой предпочтительный вариант осуществления W представляет собой R6-X2-Y1-X1-

где

Y1 представляет собой -O- или -NR7-,

X1 представляет собой метиленовую группу, этиленовую группу (метиленовая группа и этиленовая группа могут быть замещены 1-2 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из метильной группы и C3-8циклоалкильной группы), циклопропиленовую группу или связь,

X2 представляет собой С1-4алкиленовую группу (С1-4алкиленовая группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rc, представленной ниже),

R6 представляет собой атом водорода, атома галогена, необязательно защищенную гидроксигруппу или С1-6алкоксигруппу,

R7 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу или C3-8циклоалкильную группу (C1-6алкильная группа и C3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rc), и

группа заместителей Rc состоит из атома галогена, гидроксигруппы и C1-6алкильной группы.

Другим предпочтительным вариантом осуществления W является Q-X1-Y2-X3-, где

Y2 представляет собой -O-, -NR7- или связь,

X1 представляет собой С1-4алкиленовую группу (С1-4алкиленовая группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rc, представленной ниже) или связь,

X3 представляет собой метиленовую группу, этиленовую группу (метиленовая группа и этиленовая группа могут быть замещены 1-2 метильными группами), циклопропиленовую группу или связь,

Q представляет собой C3-8циклоалкильную группу, арильную группу или гетероциклическую группу (C3-8циклоалкильная группа, арильная группа и гетероциклическая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rc, представленной ниже),

R7 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу или C3-8циклоалкильную группу (С1-6алкильная группа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Rc), и

группа заместителей Rc состоит из атома галогена, гидроксигруппы, C1-6алкильной группы, C1-6гидроксиалкильной группы, C1-6галоалкильной группы, С3-8циклоалкильной группы, C1-6алкоксигруппы (C1-6алкоксигруппа может быть замещена 1-3 гидроксигруппами или атомами галогена), C3-8циклоалкоксигруппы, С1-6алканоильной группы, С1-6алкилиденовой группы (С1-6алкилиденовая группа может быть замещена С1-6алкоксигруппой) и гидроксиаминокарбонильной группы.

Когда W представляет собой Q-X1-Y2-X3-, другой предпочтительный вариант осуществления является таким, в котором

Y2 представляет собой связь,

X1 представляет собой связь,

X3 представляет собой метиленовую группу, этиленовую группу (метиленовая группа и этиленовая группа могут быть замещены 1-2 метильными группами), циклопропиленовую группу или связь,

Q представляет собой гетероциклическую группу (гетероциклическая группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rc, представленной ниже), и

группа заместителей Rc состоит из атома галогена, гидроксигруппы, C1-6алкильной группы, C1-6гидроксиалкильной группы, C1-6галоалкильной группы, C3-8циклоалкильной группы, C1-6алкоксигруппы (C1-6алкоксигруппа может быть замещена 1-3 гидроксигруппами или атомами галогена), C3-8циклоалкоксигруппы, С2-6алканоильной группы, C1-6алкилиденовой группы (C1-6алкилиденовая группа может быть замещена С1-6алкоксигруппой) и гидроксиаминокарбонильной группы при условии, что гетероциклическая группа представляет собой

4-7-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, соответствующую формуле [6]

[Химическая формула 7]

[6]

где n1 обозначает 0, 1, 2, 3 или 4, и Rc является таким, как определено выше, или

азотсодержащую насыщенную спирокольцевую группу, соответствующую следующей формуле [7]:

[Химическая формула 8]

[7]

Когда W представляет собой Q-X1-Y2-X3-, другой предпочтительный вариант осуществления является таким, в котором Y2 представляет собой -NR7-,

X1 представляет собой С1-4алкиленовую группу (С1-4алкиленовая группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rc, представленной ниже) или связь,

X3 представляет собой метиленовую группу, этиленовую группу (метиленовая группа и этиленовая группа могут быть замещены 1-2 метильными группами), циклопропиленовую группу или связь,

Q представляет собой С3-8циклоалкильную группу, фенильную группу, пиридильную группу, пиримидильную группу, пиразинильную группу, фуранильную группу, оксазолильную группу или изоксазолильную группу (С3-8циклоалкильная группа, фенильная группа, пиридильная группа, пиримидильная группа, пиразинильная группа, фуранильная группа, оксазолильная группа и изоксазолильная группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rc, представленной ниже),

R7 представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу или C3-8циклоалкильную группу (C1-6алкильная группа и C3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Rc), и

группа заместителей Rc состоит из атома галогена, гидроксигруппы, C1-6алкильной группы, C1-6гидроксиалкильной группы, C1-6галоалкильной группы, C3-8циклоалкильной группы, C1-6алкоксигруппы (C1-6алкоксигруппа может быть замещена 1-3 гидроксигруппами или атомами галогена), C3-8циклоалкоксигруппы, С2-6алканоильной группы, C1-6алкилиденовой группы (C1-6алкилиденовая группа может быть замещена C1-6алкоксигруппой) и гидроксиаминокарбонильной группы.

Предпочтительный вариант осуществления соединения в соответствии с настоящим изобретением является следующим:

[Химическая формула 9]

[8]

где

определения и предпочтительные варианты осуществления R1, R2, R3, R4, L, Re, Rf, e, f и W являются такими, как описано выше.

Другая предпочтительная форма соединения в соответствии с настоящим изобретением является следующей:

[Химическая формула 10]

[9]

где

определения и предпочтительные формы R1, R2, R3, R4, L, Re, e и W являются такими, как описано выше,

Rh представляет собой атома галогена, гидроксигруппу, аминогруппу или C1-6алкил,

h обозначает 0, 1, 2 или 3.

В формуле [9] особенно предпочтительный W представляет собой

(1) R6-X1-

где

X1 представляет собой метиленовую группу или связь,

R6 представляет собой атом водорода, необязательно защищенную гидроксигруппу или R8-ON=CH-,

R8 представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Rc), и

группа заместителей Rc состоит из атома галогена и гидроксигруппы;

(2) R6-X2-Y1-X1-

где

Y1 представляет собой -O- или -NH-,

X1 представляет собой метиленовую группу или этиленовую группу,

X2 представляет собой С1-4алкиленовую группу (С1-4алкиленовая группа может быть замещена 1-4 одинаковыми или отличающимися атомами галогена), и

R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно защищенную гидроксигруппу или C1-6алкоксигруппу,

(3) Q-X1-Y2-X3-

где

Y2 представляет собой -O- или -NH-,

X1 представляет собой С1-4алкиленовую группу или связь,

X3 представляет собой метиленовую группу, этиленовую группу (метиленовая группа и этиленовая группа может быть замещена 1-2 метильными группами), циклопропиленовую группу или связь,

Q представляет собой C3-8циклоалкильную группу (C3-8циклоалкильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Rc), и

группа заместителей Rc состоит из атома галогена, гидроксигруппы, C1-6алкильной группы, C1-6гидроксиалкильной группы, C1-6галоалкильной группы, C3-8циклоалкильной группы, C1-6алкоксигруппы (C1-6алкоксигруппа может быть замещена 1-3 гидроксигруппами или атомами галогена), C3-8циклоалкоксигруппы, С2-6алканоильной группы, C1-6алкилиденовой группы (C1-6алкилиденовая группа может быть замещена C1-6алкоксигруппой) и гидроксиаминокарбонильной группы; или

(4) Q-X1-Y2-X3-,

где

Y2 представляет собой связь,

X1 представляет собой связь,

X3 представляет собой метиленовую группу, этиленовую группу (метиленовая группа и этиленовая группа могут быть замещены 1-2 метильными группами), циклопропиленовую группу или связь,

Q представляет собой гетероциклическую группу (гетероциклическая группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Rc), и

группа заместителей Rc состоит из атома галогена, гидроксигруппы, C1-6алкильной группы, C1-6гидроксиалкильной группы, C1-6галоалкильной группы, C3-8циклоалкильной группы, C1-6алкоксигруппы (C1-6алкоксигруппа может быть замещена 1-3 гидроксигруппами или атомами галогена), C3-8циклоалкоксигруппы, С2-6алканоильной группы, C1-6алкилиденовой группы (C1-6алкилиденовая группа может быть замещена C1-6алкоксигруппой), и гидроксиаминокарбонильной группы при условии, что

гетероциклическая группа представляет собой 4-7-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, соответствующую следующей формуле [6]

[Химическая формула 11]

[6]

где n1 обозначает 0, 1, 2, 3 или 4, и Rc является таким, как определено выше.

Примерами предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению являются следующие:

(2S)-N-гидрокси-N',2-диметил-2-{метил[(4-{[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]этинил}фенил)карбонил]амино}пропандиамид,

(2S)-N-гидрокси-N',2-диметил-2-(метил{[4-({4-[(оксетан-3-иламино)метил]фенил}этинил)фенил]карбонил}амино)пропандиамид,

(2S)-N-гидрокси-N',2-диметил-2-{метил[(4-{[4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)фенил]этинил}фенил)карбонил]амино}пропандиамид,

(2S)-N-гидрокси-2-{[(4-{[5-(метоксиметил)фуран-3-ил]этинил}фенил)карбонил](метил)амино}-N',2-диметилпропандиамид,

(2S)-2-[{[4-({4-[(3-этоксиазетидин-1-ил)метил]фенил}этинил)фенил]карбонил}(метил)амино]-N-гидрокси-N',2-диметилпропандиамид,

(2S)-N-гидрокси-2-[{[4-({4-[(3-метоксиазетидин-1-ил)метил]фенил}этинил)фенил}карбонил(метил)амино]-N',2-диметилпропандиамид, и

(2S)-2-[{[4-({5-[(циклопропиламино)метил]фуран-3-ил}этинил)фенил]карбонил}(метил)амино]-N-гидрокси-N',2-диметилпропандиамид.

Соединения, соответствующие формуле [1], по настоящему изобретению имеют асимметричный атом углерода. Соединения по настоящему изобретению можно использовать в рацемической форме или в качестве конкретного энантиомера.

В качестве конкретного энантиомера предпочтительными являются соединения, соответствующие следующей формуле [10]:

[Химическая формула 12]

[10]

где определения и предпочтительные формы R1, R2, R3, R4, A1, A2, L и W являются такими, как описано выше.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в качестве таутомеров, стереоизомеров, таких как геометрические изомеры, и оптических изомеров, и настоящее изобретение включает их. Настоящее изобретение также включает различные гидраты, сольваты и полиморфные вещества соединений по изобретению и их соли.

В настоящем изобретении фармацевтически приемлемые соли относятся к солям, которые используют при химиотерапии и профилактике бактериальных инфекций. Их примерами являются соли с кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, этилянтарная кислота, малоновая кислота, лактобионовая кислота, глюконовая кислота, глюкогептоновая кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота (тозиевая кислота), лаурилсерная кислота, яблочная кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, адипиновая кислота, цистеин, N-ацетилцистеин, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, йодистоводородная кислота, никотиновая кислота, щавелевая кислота, пикриновая кислота, тиоциановая кислота, ундекановая кислота, акриловый полимер и карбоксивиниловый полимер; соли с неорганическими основаниями, такие как соль лития, соль натрия, соль калия, соль магния и соль кальция; соли с органическими аминами, такими как морфолин и пиперидин; и соли с аминокислотами.

Среди соединений по настоящему изобретению находятся соединения, которые при введении функционируют в качестве пролекарств. Предпочтительными соединениями, функционирующими в качестве пролекарств, являются соединения, имеющие фосфатную группу в качестве R6. Для группы соединений, которые функционируют в качестве пролекарств, предпочтительно наличие следующих признаков:

(1) Само пролекарственное соединение может иметь активность ингибирования фермента LpxC или противомикробную активность, однако такая активность не является обязательной.

(2) После введения соединения функциональная группа, которая функционирует в качестве пролекарства, отщепляется соответствующим ферментом in vivo, и тем самым конвертируется в соединение, проявляющее желаемую фармакологическую активность. Если, в этом случае, пролекарство само обладает противомикробной активностью, оно может демонстрировать фармакологический эффект в форме пролекарства без расщепления ферментом in vivo. Более того, пролекарственное соединение и соединение, образованное расщеплением ферментом in vivo, могут существовать совместно.

(3) Можно ожидать, что предоставление в качестве пролекарства увеличит растворимость в воде, усилит и продлит эффективность лекарственного средства, снизит побочные действия и токсичность и повысит стабильность. Особенно предпочтительно, можно ожидать увеличения растворимости в воде. Если пролекарство используют в качестве, например, инъекции или капельной инфузии, например, можно достигнуть улучшения условий введения, такого как снижение количества вводимой жидкости, таким образом, ожидая увеличения эффективности, приписываемого количеству активного ингредиента и увеличению его уровня в крови.

Из соединения по настоящему изобретению можно изготавливать медицинский препарат путем комбинирования с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями. Примеры таких носителей, эксципиентов и разбавителей включают воду, лактозу, декстрозу, фруктозу, сахарозу, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, крахмал, камедь, желатин, альгинат, силикат кальция, фосфат кальция, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, алкилпарагидроксибензосорбат, тальк, стеарат магния, стеариновую кислоту, глицерин, кунжутное масло, оливковое масло, соевое масло и различные другие масла из семян. Более того, описанные выше носители, эксципиенты или разбавители можно смешивать, при необходимости, с обычно используемыми добавками, такими как загустители, связующие вещества, дезинтегрирующие вещества, регуляторы pH и растворители, и из них можно получать пероральное или парентеральное лекарственное средство, такое как таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошки, жидкости, эмульсии, суспензии, мази, инъекции или кожные пластыри, с помощью общепринятой фармацевтической технологии.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально взрослому пациенту в дозе от 1 до 5000 мг в качестве однократной суточной дозы или в качестве разделенных частей на сутки. Эту дозу можно увеличивать или снижать, в соответствующих случаях, в зависимости от типа заболевания, подлежащего лечению, или возраста, массы тела, симптомов и т.д. пациента. Соединение по настоящему изобретению также можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами.

Соединение по настоящему изобретению можно синтезировать, например, способами, представленными ниже, однако настоящее изобретение не ограничивается этими способами получения соединения.

Схема 1

[Химическая формула 13]

Соединение, соответствующее общей формуле (1a) (где R1a является защитной группой для карбоксигруппы, а другие обозначения являются такими, как описано выше), подвергают реакции с гидроксиламином в присутствии или в отсутствие основания, такого как метоксид натрия, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1].

Схема 2

[Химическая формула 14]

Соединение, соответствующее общей формуле (2a) (где R2a является защитной группой для карбоксигруппы, а другие обозначения являются такими, как определено выше) подвергают реакции удаления защитной группы в соответствующих условиях, в зависимости от типа защитной группы для карбоксигруппы, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (2b) (где обозначения являются такими, как определено выше). Затем соединение общей формулы (2b) подвергают реакции с соединением гидроксиламина, соответствующего общей формуле (2c) (где R2b является защитной группой для гидроксигруппы или атомом водорода), в присутствии агента реакции конденсации и в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (2d) (где обозначения являются такими, как определено выше). Альтернативно кислотный хлорангидрид или кислотный ангидрид соединения, соответствующего общей формуле (2b), подвергают реакции с соединением гидроксиламина, соответствующим общей формуле (2c), в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (2d). Более того, когда R2b является защитной группой для гидроксигруппы, реакцию удаления защитной группы проводят в соответствующих условиях, в зависимости от типа защитной группы, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1].

Соединения, соответствующие общим формулам (1a), (2a) и (2d) можно получать, например, способом, описанным на схеме 3, 4a, 4b, 5a, 5b, 6 или 7.

Схема 3

[Химическая формула 15]

Соединение, соответствующее общей формуле (3a) (где R3a представляет собой защищенную карбоксигруппу или -CONH-OR3b (где R3b является защитной группой для гидроксигруппы), а другие обозначения являются такими, как определено выше), и соединение, соответствующее общей формуле (3b) (где обозначения являются такими, как определено выше) подвергают реакции в присутствии агента реакции конденсации и в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (3c) (где обозначения являются такими, как определено выше). Альтернативно кислотный хлорангидрид или кислотный ангидрид соединения, соответствующего общей формуле (3b), подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (3a), в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (3c).

Из соединения, соответствующего общей формуле (3c), можно получать соединение соответствующее общей формуле [1], в соответствии со способом схемы 1 или 2.

Схема 4a

[Химическая формула 16]

Соединение, соответствующее общей формуле (4aa) (где R4aa является защищенной карбоксигруппой или -CONH-OR4ab (где R4ab является защитной группой для гидроксигруппы), а другие обозначения являются такими, как определено выше), и соединение, соответствующее общей формуле (4ab) (где X4aa представляет собой уходящую группу, а другие обозначения являются такими, как определено выше) подвергают реакции в присутствии агента реакции конденсации и в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (4ac) (где обозначения являются такими, как определено выше). Альтернативно кислотный хлорангидрид или кислотный ангидрид соединения, соответствующего общей формуле (4ab), подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (4aa), в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение соответствующее общей формуле (4ac). Затем соединение общей формулы (4ac) подвергают реакции сочетания с соединением, соответствующим общей формуле (4ad) (где обозначения являются такими, как определено выше) в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий или (1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолиден)(3-хлорпиридил)палладия(II) дихлорид, в присутствии или в отсутствие основания, и в присутствии или в отсутствие лиганда, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (4ae) (где обозначения являются такими, как определено выше).

Из соединения, соответствующего общей формуле (4ae), можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1], в соответствии со способом схемы 1 или 2.

Схема 4b

[Химическая формула 17]

Соединение, соответствующее общей формуле (4ba) (где R4ba является защищенной карбоксигруппой или -CONH-OR4bb (где R4bb является защитной группой для гидроксигруппа), а другие обозначения являются такими, как определено выше), и соединение, соответствующее общей формуле (4bb) (где обозначения являются такими, как определено выше) подвергают реакции в присутствии агента реакции конденсации и в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (4bc) (где обозначения являются такими, как определено выше). Альтернативно соединение, соответствующее общей формуле (4ac), представленное на схеме 4a, подвергают реакции сочетания с дибороновым соединением, таким как бис(пинаколато)диборон, в присутствии катализатора, такого как бистетракис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид, в присутствии или в отсутствие основания, и в присутствии или в отсутствие лиганда, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (4bc). Соединение общей формулы (4bc) подвергают реакции сочетания с соединением, соответствующим общей формуле (4bd) (где X4ba представляет собой уходящую группу, а другие обозначения являются такими, как определено выше) в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий или (1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолиден)(3-хлорпиридил)палладия(II) дихлорид, в присутствии или в отсутствие основания, и в присутствии или в отсутствие лиганда, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (4be) (где обозначения являются такими, как определено выше).

Из соединения, соответствующего общей формуле (4be), можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1], в соответствии со способом схемы 1 или 2.

Схема 5a

[Химическая формула 18]

Соединение, соответствующее общей формуле (5aa) (где R5aa является защищенной карбоксигруппой или -CONH-OR5ab (где R5ab является защитной группой для гидроксигрупп), а другие обозначения являются такими, как определено выше), и соединение, соответствующее общей формуле (5ab) (где X5aa представляет собой уходящую группу, а другие обозначения являются такими, как определено выше) подвергают реакции в присутствии агента реакции конденсации и в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (5ac) (где обозначения являются такими, как определено выше). Альтернативно кислотный хлорангидрид или кислотный ангидрид соединения, соответствующего общей формуле (5ab), подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (5aa), в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (5ac). Затем соединение общей формулы (5ac) подвергают реакции сочетания с соединением, соответствующим общей формуле (5ad) (где обозначения являются такими, как определено выше) в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий и йодид меди, в присутствии или в отсутствие основания, и в присутствии или в отсутствие лиганда, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (5ae) (где обозначения являются такими, как определено выше).

Из соединения, соответствующего общей формуле (5ae), можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1], в соответствии со способом схемы 1 или 2.

Схема 5b

[Химическая формула 19]

Соединение, соответствующее общей формуле (5ba) (где R5ba является защищенной карбоксигруппой или -CONH-OR5bb (где R5bb является защитной группой для гидроксигруппы), а другие обозначения являются такими, как определено выше), и соединение, соответствующее общей формуле (5bb) (где R5bc является защитной группой для ацетиленовой группы, а другие обозначения являются такими, как определено выше) подвергают реакции в присутствии агента реакции конденсации и в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (5bc) (где обозначения являются такими, как определено выше). Альтернативно кислотный хлорид или кислотный ангидрид соединения, соответствующего общей формуле (5bb), подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (5ba), в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение соответствующее общей формуле (5bc) (где обозначения являются такими, как определено выше). Альтернативно соединение, соответствующее общей формуле (5ac), представленной на схеме 5a, подвергают реакции с R5bc-защищенным ацетиленом в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий и йодид меди, в присутствии или в отсутствие основания, и в присутствии или в отсутствие лиганда, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (5bc). Соединение общей формулы (5bc) подвергают реакции удаления защитной группы в соответствующих условиях в зависимости от типа защитной группы R5bc, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (5bd) (где обозначения являются такими, как определено выше). Кроме того, соединение общей формулы (5bd) подвергают реакции сочетания с соединением, соответствующим общей формуле (5be) (где X5ba представляет собой уходящую группу, а другие обозначения являются такими, как определено выше) в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий и йодид меди, в присутствии или в отсутствие основания, и в присутствии или в отсутствие лиганда, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (5bf) (где обозначения являются такими, как определено выше).

Из соединения, соответствующего общей формуле (5bf), можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1], в соответствии со способом схемы 1 или 2.

Схема 6

[Химическая формула 20]

Соединение, соответствующее общей формуле (6a) (где X6a является уходящей группой, R6a представляет собой защищенную карбоксигруппу или -CONH-OR6b (где R6b является защитной группой для гидроксигруппы), а другие обозначения являются такими, как определено выше), и соединение, соответствующее общей формуле (6b) (где X6b представляет собой уходящую группу, а другие обозначения являются такими, как определено выше) подвергают реакции в присутствии основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (6c).

Из соединения, соответствующего общей формуле (6c), можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1], в соответствии со способом схемы 4a или 5a.

Схема 7

[Химическая формула 21]

Соединение, соответствующее общей формуле (7a) (где R7a и R7b являются одинаковыми или различными защитными группами для карбоксигруппы, а другие обозначения являются такими, как определено выше), и соединение, соответствующее общей формуле (7b) (где обозначения являются такими, как определено выше) подвергают реакции в присутствии агента реакции конденсации и в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (7c) (где обозначения являются такими, как определено выше). Соединение общей формулы (7c) подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (7d) (где обозначения являются такими, как определено выше) в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (7e) (где обозначения являются такими, как определено выше). Альтернативно соединение общей формулы (7c) подвергают реакции удаления защитной группы, в которой удаляется только R7b, в соответствующих условиях в зависимости от типов двух защитных групп R7a и R7b для карбоксигруппы, с получением соединения монокарбоновой кислоты, соответствующего общей формуле (7f) (где обозначения являются такими, как определено выше). Затем, соединение общей формулы (7f) подвергают реакции с соединением общей формулы (7d) в присутствии агента реакции конденсации и в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (7e). Когда как R7a, так и R7b являются этильными группами, например, в реакции удаления защитной группы может быть удален только R7b путем проведения реакции в растворителе на основе абсолютного этанола с использованием одного эквивалента гидроксида калия, как описано в литературе (Bioorg. Med. Chem. (2007), 15, pp. 63-76).

С другой стороны, соединение соответствующее общей формуле (7c), и соединение, соответствующее общей формуле (7g) (где X7a является уходящей группой, а другие обозначения являются такими, как определено выше) подвергают реакции в присутствии основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (7h) (где обозначения являются такими, как определено выше). Соединение общей формулы (7h) подвергают реакции с соединением общей формулы (7d) в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (7i) (где обозначения являются такими, как определено выше). Соединение общей формулы (7h) подвергают реакции удаления защитной группы, в которой удаляется только R7b, в соответствующих условиях в зависимости от типов двух защитных групп R7a и R7b для карбоксигруппы, с получением соединения монокарбоновой кислоты. Затем, это соединение монокарбоновой кислоты подвергают реакции с соединением общей формулы (7d) в присутствии агента реакции конденсации и в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение соответствующее общей формуле (7i). Альтернативно соединение, соответствующее общей формуле (7e), подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (7g), в присутствии основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (7i).

Из соединения, соответствующего общей формуле (7e) или (7i), можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1], в соответствии со способом схемы 1 или 2.

Соединения, соответствующие общим формулам (3a), (4aa), (4ba), (5aa), (5ba) и (7a) можно получать, например, способом, описанным на схеме 8, 9, 10 или 11.

Схема 8

[Химическая формула 22]

Соединение, соответствующее общей формуле (8a) (где X8a представляет собой уходящую группу, и R8a и R8b являются одинаковыми или различными группами для карбоксигруппы), и соединение, соответствующее общей формуле (8b), подвергают реакции в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (8c) (где обозначения являются такими, как определено выше) и соединение, соответствующее общей формуле (8d) (где обозначения являются такими, как определено выше). Соединение общей формулы (8c) подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (8e), в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (8f) (где обозначения являются такими, как определено выше). Альтернативно соединение общей формулы (8a) подвергают реакции удаления защитной группы, в которой удаляется только R8b, в соответствующих условиях, в зависимости от типов двух защитных групп R8a и R8b для карбоксигруппы, с получением соединения монокарбоновой кислоты. Затем соединение монокарбоновой кислоты подвергают реакции с соединением общей формулы (8e) в присутствии агента реакции конденсации и в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение соответствующее общей формуле (8f).

Из соединения, соответствующего общей формуле (8d) или (8f), можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1] в соответствии со способом схемы 3, 4a, 4b, 5a или 5b.

Схема 9

[Химическая формула 23]

Соединение, соответствующее общей формуле (9a) (где обозначения являются такими, как определено выше) и бензальдегид подвергают реакции в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия или боргидрид натрия, в присутствии или в отсутствие соли металла, такой как хлорид цинка, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (9b) (где обозначения являются такими, как определено выше). Затем соединение общей формулы (9b) подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (9c) (где X9a представляет собой уходящую группу, и R9a и R9b являются одинаковыми или различными защитными группами для карбоксигруппы) в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (9d) (где обозначения являются такими, как определено выше). Соединение общей формулы (9d) подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (9е) (где обозначения являются такими, как определено выше) в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (9f) (где обозначения являются такими, как определено выше).

Альтернативно соединение общей формулы (9d) подвергают реакции удаления защитной группы, в которой удаляется только R9b, в соответствующих условиях в зависимости от типов двух защитных групп R9a и R9b для карбоксигруппы, с получением соединения монокарбоновой кислоты. Затем соединение монокарбоновой кислоты подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (9h) в присутствии агента реакции конденсации и в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (9f). Соединение общей формулы (9f) подвергают дебензилированию в присутствии катализатора, такого как палладий на угле или гидроксид палладия, и в присутствии водорода или муравьиной кислоты, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (9g) (где обозначения являются такими, как определено выше).

С другой стороны, соединение общей формулы (9f) подвергают реакции с соединением соответствующее общей формуле (9h) (где X9b представляет собой уходящую группу, а другие обозначения являются такими, как определено выше) в присутствии основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (9i) (где обозначения являются такими, как определено выше). Соединение общей формулы (9i) подвергают дебензилированию в присутствии катализатора, такого как палладий на угле или гидроксид палладия, и в присутствии водорода или муравьиной кислоты, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (9j) (где обозначения являются такими, как определено выше).

Из соединения, соответствующего общей формуле (9g) или (9j), можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1], в соответствии со способом схемы 3, 4a, 4b, 5a или 5b.

Схема 10

[Химическая формула 24]

Соединение, соответствующее общей формуле (10a) (где R10a и R10b являются одинаковыми или различными защитными группами для карбоксигруппы, Bn представляет собой бензильную группу, а другие обозначения являются такими, как определено выше), которое получают с соответствии со способом схемы 9, подвергают дебензилированию в присутствии катализатора, такого как палладий на угле или гидроксид палладия, и в присутствии водорода или муравьиной кислоты. Затем проводят реакцию внесения защитной группы для аминогруппы в соответствующих условиях, в зависимости от типа защитной группы для аминогруппы (например, трет-бутоксикарбонильная группа). В результате можно получать соединение, соответствующее общей формуле (10b) (где R10c является защитной группой для аминогруппы, а другие обозначения являются такими, как определено выше). Соединение общей формулы (10b) подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (10c) (где обозначения являются такими, как определено выше) в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (10d) (где обозначения являются такими, как определено выше). Альтернативно соединение общей формулы (10b) подвергают реакции удаления защитной группы, в которой удаляется только R10b, в соответствующих условиях, в зависимости от типов двух защитных групп R10a и R10b для карбоксигруппы, с образованием соединения монокарбоновой кислоты. Затем соединение монокарбоновой кислоты соединение подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (10c) в присутствии агента реакции конденсации и в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (10d). Соединение общей формулы (10d) подвергают реакции удаления защитной группы в соответствующих условиях в зависимости от типа защитной группы для аминогруппы, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (10e) (где обозначения являются такими, как определено выше).

Соединение общей формулы (10d) подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (10f) (где X10b представляет собой уходящую группу, а другие обозначения являются такими, как определено выше) в присутствии основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (10g) (где обозначения являются такими, как определено выше). Соединение общей формулы (10g) подвергают реакции удаления защитной группы в соответствующих условиях, в зависимости от типа защитной группы для аминогруппы, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (10h) (где обозначения являются такими, как определено выше).

Из соединения, соответствующего общей формуле (10e) или (10h), можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1], в зависимости от способа схемы 3, 4a, 5b, 5a или 5b.

Схема 11

[Химическая формула 25]

Соединение, соответствующее общей формуле (11a) (где R11a является защитной группой для карбоксигруппы, а другие обозначения являются такими, как определено выше), которое получено в соответствии со способом схемы 8, 9 или 10, подвергают реакции внесения защитной группы для аминогруппы в соответствующих условиях в зависимости от типа защитной группы для аминогруппы. В результате можно получать соединение, соответствующее общей формуле (11b) (где R11b является защитной группой для аминогруппы, а другие обозначения являются такими, как определено выше). Соединение общей формулы (11b) можно подвергать реакции удаления защитной группы в соответствующих условиях, в зависимости от типа защитной группы для карбоксигруппы, а затем подвергать реакции с соединением, соответствующим общей формуле (11c) (где R11c является защитной группой для гидроксигруппы) в присутствии агента реакции конденсации и в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (11d) (где обозначения являются такими, как определено выше). Затем соединение общей формулы (11d) подвергают реакции удаления защитной группы в соответствующих условиях в зависимости от типа защитной группы для аминогруппы, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (11e) (где обозначения являются такими, как определено выше). Из соединения, соответствующего общей формуле (11e), можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1], в соответствии со способом схемы 3, 4a, 4b, 5a или 5b.

Соединения, соответствующие общим формулам (3b), (4ad), (4bb), (5ad) и (7b), можно получать, например, способом, описанным на схеме 12a или 12b.

Схема 12a

[Химическая формула 26]

Соединение, соответствующее общей формуле (12aa) (где X12aa представляет собой уходящую группу, а другие обозначения являются такими, как определено выше) подвергают реакции с дибороновым соединением, таким как бис(пинаколато)диборон, в присутствии катализатора, такого как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий, в присутствии или в отсутствие основания, и в присутствии или в отсутствие лиганда, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (12ab) (где обозначения являются такими, как определено выше). Затем соединение, соответствующее общей формуле (12ac) (где X12ab представляет собой уходящую группу, R12a представляет собой карбоксигруппу, защищенную карбоксигруппу, или цианогруппу, а другие обозначения являются такими, как определено выше) подвергают реакции сочетания с соединением общей формулы (12ab) или соединением, соответствующим общей формуле (12ad) (где обозначения являются такими, как определено выше) в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, в присутствии или в отсутствие основания, и в присутствии или в отсутствие лиганда, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (12ae) (где обозначения являются такими, как определено выше). Кроме того, когда R12aa соединения общей формулы (12ae) является защитной группы для карбоксигруппы или представляет собой цианогруппу, это соединение гидролизуют в основных или кислотных условиях, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (12af) (где обозначения являются такими, как определено выше). Эти реакции можно переставлять местами и их последовательность можно менять так, чтобы соединение общей формулы (12ac) конвертировать в сложный эфир бороновой кислоты, который затем подвергать реакции с соединением общей формулы (12aa), посредством чего можно получать соединение общей формулы (12af).

Из соединения, соответствующего общей формуле (12ab) или (12af), можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1], в соответствии со способом схемы 3, 4a, 4b или 7.

Схема 12b

[Химическая формула 27]

Соединение, соответствующее общей формуле (12ba) (где X12ba представляет собой уходящую группу, а другие обозначения являются такими, как определено выше) подвергают реакции сочетания с соединением, соответствующим общей формуле (12bb) (где R12ba является защитной группой для ацетиленовой группы), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий и йодид меди, в присутствии или в отсутствие основания, и в присутствии или в отсутствие лиганда. Затем продукт реакции подвергают реакции удаления защитной группы в соответствующих условиях в зависимости от типа защитной группы R12ba, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (12bc) (где обозначения являются такими, как определено выше). Кроме того, соединение общей формулы (12bc) подвергают реакции сочетания с соединением, соответствующим общей формуле (12bd) (где X12bb представляет собой уходящую группу, R12bb представляет собой карбоксигруппу, защищенную карбоксигруппу или цианогруппу, а другие обозначения являются такими, как определено выше) в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий и йодид меди, в присутствии или в отсутствие основания, и в присутствии или в отсутствие лиганда, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (12be) (где обозначения являются такими, как определено выше). Кроме того, когда R12bb соединения, соответствующего общей формуле (12be), представляет собой защитную группу для карбоксигруппы или представляет собой цианогруппу, это соединение гидролизуют в основных или кислых условиях, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (12bf) (где обозначения являются такими, как определено выше). Последовательность реакций можно изменять так, чтобы соединение общей формулы (12bd) конвертировалось в соединение ацетилена, которое затем подвергают реакции с соединением общей формулы (12ba), посредством чего можно получать соединение общей формулы (12bf).

Из соединения, соответствующего общей формуле (12bc) или (12bf), можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1], в соответствии со способом схемы 3, 5a, 5b или 7.

Соединения, описанные на схемах 1-12, можно получать, например, способами, также описанными на схемах 13-23.

Схема 13

[Химическая формула 28]

Соединение, соответствующее общей формуле (13a) (где X13a представляет собой уходящую группу, R13a представляет собой карбоксигруппу, защищенную карбоксигруппу или -CONH-OR13b (где R13b является защитной группой для гидроксигруппы), а другие обозначения являются такими, как определено выше), которое получают в соответствии со способом схемы 2, 3, 4a, 4b, 5a, 5b или 7, подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (13b) (где R13c представляет собой R9-X2-, R9-X4-Y1-X2-, Q-X1- или Q-X1-Y1-X2-, а другие обозначения являются такими, как определено выше), в присутствии или в отсутствие катализатора, в присутствии или в отсутствие основания, и в присутствии или в отсутствие лиганда, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (13c) (где обозначения являются такими, как определено выше).

Из соединения, соответствующего общей формуле (13c), можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1], в соответствии со способом схемы 1 или 2.

Схема 14

[Химическая формула 29]

Соединение, соответствующее общей формуле (14a) (где X14a и X14b представляют собой группы, подлежащие удалению, а другие обозначения являются такими, как определено выше) подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (14b) (где R14a представляет собой R9-X2-, R9-X4-Y1-X2-, Q-X1- или Q-X'-Y'-X2-, а другие обозначения являются такими, как определено выше), в присутствии или в отсутствие катализатора, в присутствии или в отсутствие основания, и в присутствии или в отсутствие лиганда, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (14c) (где обозначения являются такими, как определено выше).

Из соединения, соответствующего общей формуле (14c), можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1], в соответствии со способом схемы 4b, 5b, 12a или 12b.

Схема 15

[Химическая формула 30]

Соединение, соответствующее общей формуле (15a) (где X15a представляет собой группу, которая вместе с соседней метиленовой группой образует -X1- или -X2-Y3-X3-, R15a представляет собой защищенную карбоксигруппу или цианогруппу, а другие обозначения являются такими, как определено выше), которое получают в соответствии со способом схемы 12a или 12b, подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (15b) (где X15b представляет собой -X2- или -X4-, и другие обозначения являются такими, как определено выше), в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия или боргидрид натрия, и в присутствии или в отсутствии соли металла, такой как хлорид цинка, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (15c) (где обозначения являются такими, как определено выше). Затем соединение общей формулы (15c) гидролизуют в основных или кислотных условиях, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (15d) (где обозначения являются такими, как определено выше).

Из соединения, соответствующего общей формуле (15d), можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1], в соответствии со способом схемы 3 или 7.

Схема 16

[Химическая формула 31]

Соединение, соответствующее общей формуле (16a) (где X16a представляет собой группу, которая вместе с соседней метиленовой группой образует -X1- или -X2-Y3-X3-, R16a представляет собой защищенную карбоксигруппу или цианогруппу, а другие обозначения являются такими, как определено выше), которое получают в соответствии со способом схемы 12a или 12b, подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (16b) (где обозначения являются такими, как определено выше), в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия или боргидрид натрия, и в присутствии или в отсутствие соли металла, такой как хлорид цинка, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (16c) (где обозначения являются такими, как определено выше). Здесь, формула (16b)

[Химическая формула 32]

(16b)

представляет собой 4-7-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу (в которой q обозначает 0, 1, 2, 3 или 4, а другие обозначения являются такими, как определено выше). Затем соединение общей формулы (16c) гидролизуют в основных или кислотных условиях, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (16d) (где обозначения являются такими, как определено выше).

Из соединения, соответствующего общей формуле (16d), можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1], в соответствии со способом схемы 3 или 7.

Схема 17

[Химическая формула 33]

Соединение, соответствующее общей формуле (17a) (где X17a представляет собой группу, которая вместе с соседней метиленовой группой образует -X1- или -X2-Y3-X3-, X17b представляет собой уходящую группу, а другие обозначения являются такими, как определено выше) подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (17b) (X17c представляет собой -X2- или -X4-, другие обозначения являются такими, как определено выше), в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия или боргидрид натрия, и в присутствии или в отсутствие соли металла, такой как хлорид цинка, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (17c) (где обозначения являются такими, как определено выше).

Из соединения, соответствующего общей формуле (17c), можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1], в соответствии со способом схемы 4b, 5b, 12a или 12b.

Схема 18

[Химическая формула 34]

Соединение, соответствующее общей формуле (18a) (где X18a представляет собой -X1- или -X2-Y3-X3-, X18b представляет собой уходящую группу, R18a является защитной группой для гидроксигруппы, а другие обозначения являются такими, как определено выше), которое получают в соответствии со способом схемы 2, 3, 4a, 4b, 5a, 5b или 7, подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (18b) (где X18c представляет собой -X2- или -X4-, а другие обозначения являются такими, как определено выше), в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (18c) (где обозначения являются такими, как определено выше).

Из соединения, соответствующего общей формуле (18c), можно получать соединение соответствующее общей формуле [1], в соответствии со способом схемы 2.

Схема 19

[Химическая формула 35]

Соединение, соответствующее общей формуле (19a) (где X19a представляет собой -X1-Y2-X3- или -X1-Y1-X2-Y3-X3-, X19b представляет собой уходящую группу, R19a является защитной группой для гидроксигруппы, а другие обозначения являются такими, как определено выше), которое получают в соответствии со способом схемы 2, 3, 4a, 4b, 5a, 5b или 7, подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (19b) (где обозначения являются такими, как определено выше), в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (19c) (где обозначения являются такими, как определено выше).

Из соединения, соответствующего общей формуле (19c), можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1], в соответствии со способом схемы 2.

Схема 20

[Химическая формула 36]

Соединение, соответствующее общей формуле (20a) (где X20a представляет собой группу, которая вместе с соседней метиленовой группой образует -X1- или -X2-Y3-X3-, R20a представляет собой карбоксигруппу, защищенную карбоксигруппу или -CONH-OR20b (где R20b является защитной группой для гидроксигруппы), а другие обозначения являются такими, как определено выше), которое получают в соответствии со способом схемы 2, 3, 4a, 4b, 5a, 5b или 7, подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (20b) (где обозначения являются такими, как определено выше), в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия или боргидрид натрия, и в присутствии или в отсутствие соли метала, такой как хлорид цинка, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (20c) (где обозначения являются такими, как определено выше).

Из соединения, соответствующего общей формуле (20c), можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1], в соответствии со способом схемы 1 или 2.

Схема 21

[Химическая формула 37]

Соединение, соответствующее общей формуле (21a) (где X21a представляет собой группу, которая вместе с соседней метиленовой группой образует -X1- или -X2-Y3-X3-, R21a представляет собой карбоксигруппу, защищенную карбоксигруппу или -CONH-OR21b (где R21b представляет собой защитную группу для гидроксигруппы), а другие обозначения являются такими, как определено выше), которое получают в соответствии со способом схемы 2, 3, 4a, 4b, 5a, 5b или 7, подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (21b) (где X21b представляет собой -X2- или -X4-, а другие обозначения являются такими, как определено выше), в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия или боргидрид натрия, и в присутствии или в отсутствие соли металла, такой как хлорид цинка, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (21c) (где обозначения являются такими, как определено выше).

Из соединения, соответствующего общей формуле (21c), можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1], в соответствии со способом схемы 1 или 2.

Схема 22

[Химическая формула 38]

Соединение, соответствующее общей формуле (22a) (где X22a представляет собой -X1- или-X2-Y3-X3-, X22b представляет собой уходящую группу, R22a представляет собой защищенную карбоксигруппу или цианогруппу, а другие обозначения являются такими, как определено выше), которое получают в соответствии со способом схемы 12a или 12b, подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (22b) (где X22c представляет собой -X2- или -X4-, а другие обозначения являются такими, как определено выше), в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (22c) (где обозначения являются такими, как определено выше). Затем соединение общей формулы (22c) гидролизуют в основных или кислотных условиях, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (22d) (где обозначения являются такими, как определено выше).

Из соединения, соответствующего общей формуле (22d), можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1], в соответствии со способом схемы 3 или 7.

Схема 23

[Химическая формула 39]

Соединение, соответствующее общей формуле (23a) (где X23a представляет собой -X1-Y2-X3- или -X1-Y1-X2-Y3-X3-, X23b представляет собой уходящую группу, R23a представляет собой защищенную карбоксигруппу или цианогруппу, а другие обозначения являются такими, как определено выше), которое получают в соответствии со способом схемы 12a или 12b, подвергают реакции с соединением, соответствующим общей формуле (23b) (где обозначения являются такими, как определено выше), в присутствии или в отсутствие основания, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (23c) (где обозначения являются такими, как определено выше). Затем соединение общей формулы (23c) подвергают гидролизу в щелочных или кислотных условиях, посредством чего можно получать соединение, соответствующее общей формуле (23d) (где обозначения являются такими, как определено выше).

Из соединения, соответствующего общей формуле (23d), можно получать соединение, соответствующее общей формуле [1], в соответствии со способом схемы 3 или 7.

В способах синтеза, представленных выше, последовательность стадий реакции можно изменять при необходимости. Если аминогруппа, гидроксигруппа, формильная группа и карбоксигруппа присутствуют в соединениях, полученных на соответствующих стадиях реакции, и их промежуточных соединениях, можно проводить реакции с удалением защитных групп для устранения защиты или использованием в соответствующим образом измененных комбинациях.

Если нет иных указаний, примерами основания, используемого в любой из описанных выше реакций, являются карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, дигидрокарбонат натрия, дигидрокарбонат калия, ацетат натрия, ацетат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, амид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидрид лития, триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметиланилин, диэтиланилин, пиридин, пирролидин и N-метилморфолин.

Примерами кислоты являются неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и полифосфорная кислота, и органические кислоты, такие как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, муравьиная кислота и уксусная кислота.

Примерами агента реакции конденсации являются o-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфонат, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, 2-хлор-1-метилпиридиния йодид, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолина хлорид, o-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, и бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат.

Примерами активатора, используемого в способе, проводимом через хлорангидрид кислоты или ангидрид кислоты, являются тионилхлорид, оксалилхлорид, фосфорилхлорид, уксусный ангидрид и хлормуравьиные сложные эфиры.

Примерами катализатора являются ацетат палладия, хлорид палладия, бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид, тетракис(трифенилфосфин)палладий, бис(ацетонитрил)дихлорпалладий, бис(бензонитрил)дихлорпалладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, бис(дибензилиденацетон)палладий, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий, бис(трициклогексилфосфин)дихлорпалладий, бис(три-о-толилфосфин)дихлорпалладий, бис(три-трет-бутилфосфин)дихлорпалладий, (1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолиден)(3-хлорпиридил)палладия(II) дихлорид, палладий на угле, гидроксид палладия и йодид меди.

Примерами лиганда являются три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, трифенилфосфин, тритолилфосфин, трибутилфосфит, трициклогексилфосфит, трифенилфосфит, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил.

Примерами окислителя являются неорганические и органические пероксиды, такие как перманганат калия, оксид хрома, дихромат калия, пероксид водорода, м-хлорпербензойная кислота, аддукт мочевины и пероксида водорода/фталевый ангидрид, трет-бутилгидропероксид, и гидропероксид кумола, диоксид селена, ацетат свинца(IV), трет-бутилгипохлорит, гипохлорит натрия и 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1H)-он.

Примерами восстановителя являются гидрогенизированные комплексные соединения, такие как алюмогидрид лития, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия, боргидрид лития и гидрид диизобутилалюминия, бораны, натрий и амальгама натрия.

Примеры соли металла являются хлорид цинка, хлорид циркония, хлорид индия и хлорид магния.

Растворитель не ограничен, если он является стабильным в рассматриваемых условиях реакции, является инертным и не препятствует реакции. Примерами растворителя являются полярные растворители (например, вода и спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и изопропанол), инертные растворители (например, растворители на основе галогенированных углеводородов, такие как хлороформ, метиленхлорид, дихлорэтан и тетрахлорметан, растворители на основе простого эфира, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и диметоксиэтан, апротонные растворители, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, трет-бутилацетат, ацетонитрил и пропионитрил, ароматические соединения, такие как бензол, толуол и анизол, или углеводороды, такие как циклогексан), и смеси этих растворителей.

Реакцию можно проводить при подходящей температуре, выбранной из диапазона от -78°C до температуры кипения растворителя, используемого в реакции, при обычном давлении или в условиях под давлением, и при облучении микроволновым излучением или сходных с ними.

Далее настоящее изобретение описано более подробно с помощью примеров синтеза промежуточных соединений, примеров и тестовых примеров. Соединения по настоящему изобретению никоим образом не ограничены соединениями, описанными в примерах, представленных ниже.

Если не указано иное, подложка, используемая в хроматографии на силикагеле представляла собой Silica gel 60N, изготавливаемый KANTO CHEMICAL CO., INC., подложка, используемая в хроматографии на силикагеле типа NH, представляла собой Chromatorex NH-DM1020, изготавливаемый FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD., и подложка, используемая в обращено-фазовой хроматографии на силикагеле, представляла собой ODS-A-AA12S50 от YMC CO., LTD. В препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле использовали силикагель PLC Plate Silica gel 60F254, изготавливаемая Merck Ltd. Используемый Cellpure представлял собой продукт Advanced Minerals Corporation. Фазовый разделитель представлял собой продукт Biotage Ltd. Спектр ЯМР получали с помощью протонного ЯМР, в котором в качестве внутреннего стандарта использовали тетраметилсилан, и величину δ представляли в м.д.

В LC-MS ВЭЖХ проводили с использованием Agilent 1100, и MS (ESI) проводили с использованием MicroMass Platform LC. Использовали следующие колонку, растворитель и условия измерения:

Колонка: колонка Waters, SunFire™ C18, 2,5 мкм, 4,6×50 мм

Растворитель: CH3CN (0,10% CF3COOH), H2O (0,10% CF3COOH)

Условия измерения: Градиентное элюирование в течение от 0 до 0,5 мин (10% CH3CN) → 5,5 мин (80% CH3CN) → от 6,0 до 6,3 мин (99% CH3CN)

Для процесса препаративной LC использовали систему GILSON Preparative HPLC system. Колонка, растворитель и условия измерения, используемые в процессе препаративной LC, были следующими:

Колонка: колонка Waters, SunFire™ Prep C18, OBD™ 5,0 мкм, 30×50 мм

Растворитель: CH3CN (0,1% CF3COOH), H2O (0,1% CF3COOH)

Условия измерения: Градиентное элюирование в течение от 0 до 2 мин (10% CH3CN) → 11 мин (80% CH3CN) → 13,5 мин (95% CH3CN)

Сокращения, использованные в примерах, представлены ниже.

(+)-CSA: (+)-10-камфорсульфоновая кислота

AcOBu: н-бутилацетат

APCI: химическая ионизация при атмосферном давлении

водн.: водный раствор

Boc: трет-бутоксикарбонил

Bn: бензил

Bu: бутил

DEAD: диэтилазодикарбоксилат

DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин

DMF: N,N-диметилформамид

DMSO-d6: гексадейтеродиметилсульфоксид

ESI: электрораспылительная ионизация

Et: этил

HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилурония гексафторфосфат

HOBt•H2O: 1-гидроксибензотриазола моногидрат

IPA: изопропиловый спирт

IPE: диизопропиловый эфир

LC: жидкостная хроматография

LDA: диизопропиламид лития

Me: метил

NMP: 1-метил-2-пирролидон

PEPPSI: (1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолиден)(3-хлорпиридил)палладия(II) дихлорид

PdCh(dppf)•CH2C12: комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) хлорида и дихлорметана

PdCl2(PPh3)2: бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид

PPTS: пиридин 4-метилбензолсульфонат

(р-Tol)3Р: три(4-метилфенил)фосфин

р-TsOH•H2O: п-толуолсульфоновой кислоты моногидрат

TBAF: тетра-н-бутиламмония фторид

TEA: триэтиламин

TEA: трифторуксусная кислота

THF: тетрагидрофуран

THP: тетрагидропиранил

TMS: триметилсилил

TIPS: триизопропилсилил

TsCl: 4-метилбензолсульфонилхлорид

WSC•HCl: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид

с: синглет

ушир.c.: уширенный синглет

д: дуплет

дд: дуплет дуплетов

дт: дуплет триплетов

м: мультиплет

т: триплет

тд: триплет дуплетов

тт: триплет триплетов

кв: квартет

квин: квинтет

Сначала представлено описание способов синтеза общих промежуточных соединений, используемых при синтезе соединений по настоящему изобретению. Схемы для синтеза промежуточных соединений представлены ниже.

[Химическая формула 40]

Синтез промежуточного соединения 1-1

Диэтил[бензил(метил)амино]пропандиоат

[Химическая формула 41]

С использованием диэтилбромпропандиоата (8,5 г) выполняли ту же методику, которая описана в литературе (Tetrahedron, 2005, Vol. 61, pp. 8722-8739), получая диэтил[бензил(метил)амино]пропандиоат (промежуточное соединение 1-1, бесцветное масло) (6,7 г, 67%).

MS (ESI): 280 (M+H)+

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,25-1,35 (6H, м), 2,46 (3H, с), 3,82 (2H, с), 4,16 (1H, с), 4,21-4,31 (4H, м), 7,22-7,41 (5H, м).

Синтез промежуточного соединения 1-2

Диметил[бензил(метил)амино]пропандиоат

[Химическая формула 42]

К раствору N-метилбензиламина (15 мл) в ацетонитриле (60 мл), капельно добавляли раствор диметилброммалоната (12 г) в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Добавляли толуол (0,20 л), нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К осадку добавляли толуол (0,10 л) и силикагель типа OH (6,0 г), и смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением диметил[бензил(метил)амино]пропандиоата (светло-желтое масло) (14 г, 96%).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,46 (3H, с), 3,60-4,00 (2H, м), 3,79 (6H, ушир.с), 4,20 (1H, с), 7,20-7,50 (5H, м).

Синтез промежуточного соединения 2-2

({[1-метокси-3-(метиламино]-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)амино}метил)бензол

[Химическая формула 43]

К раствору диметил[бензил(метил)амино]пропандиоата в метаноле (39 мл) (промежуточное соединение 1-2,13 г), добавляли раствор метиламина в метаноле в концентрации 9 моль/л (14 мл) при комнатной температуре, а затем смесь перемешивали в течение 26 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, после чего к полученному осадку добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Экстракт промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (гексан/этилацетат=50/50→хлороформ/ацетон=95/5) с получением ({[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)амино}метил)бензола (светло-желтое масло) (7,1 г, 56%).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,37 (3H, с), 2,87 (3H, д, J=5,1 Гц), 3,60-3,85 (2H, м), 3,81 (3H, с), 3,98 (1H, с), 6,90-7,00 (1H, м), 7,20-7,40 (5H, м).

Синтез (1) промежуточного соединения 3-1

Диэтил[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]пропандиоат

[Химическая формула 44]

Диэтил(метиламино)пропандиоат получали тем же способом, что и способ синтеза, описанный в литературе (Tetrahedron, 2005, Vol. 61, pp. 8722-8739). К раствору этого диэтил(метиламино)пропандиоата (0,17 кг) в хлороформе (1,7 л), добавляли TEA (0,25 л) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,18 кг). После перемешивания смеси в течение 14 часов при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=97/3→80/20) с получением диэтил[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]пропандиоата (промежуточное соединение 3-1, желтое масло) (0,21 кг, 82%).

MS (ESI): 312 (M+Na)+

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,27-1,34 (6H, м), [1,44], 1,48 (9H, с), 2,95 (3H, с), 4,23-4,31 (4H, м), [5,11], 5,51 (1H, с).

Синтез (2) промежуточного соединения 3-1

Диэтил[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]пропандиоат

[Химическая формула 45]

10% Pd-C (0,16 кг) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,42 кг) добавляли к раствору диэтил[бензил(метил)амино]пропандиоата (промежуточное соединение 1-1, 0,55 кг) в этаноле (5,3 л), и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К раствору полученного осадка в этаноле (3,5 л) добавляли 10% Pd-C (71 г), и смесь вновь перемешивали в атмосфере водорода в течение 6 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=98/2→60/40) с получением диэтил[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]пропандиоата (промежуточное соединение 3-1, бесцветное масло) (0,42 кг, 74%).

MS (ESI): 312 (M+Na)+, 288 (M-H)-

2H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,27-1,34 (6H, м), [1,44], 1,48 (9H, с), 2,95 (3H, с), 4,19-4,32 (4H, м), [5,11], 5,51 (1H, с).

Синтез промежуточного соединения 4-2

N2-(трет-бутоксикарбонил)-N,N2,O-триметил-3-оксосеринамид

[Химическая формула 46]

40% раствор метиламина в метаноле (67 мл) добавляли к раствору диэтил[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]пропандиоата (промежуточное соединение 3-1, 0,21 кг) в метаноле (2,1 л), и смесь перемешивали в течение 19 часов при комнатной температуре. Далее добавляли 40% раствор метиламина в метаноле (23 мл), и смесь перемешивали в течение 4 суток при той же температуре. Затем добавляли этилацетат (0,30 л) и медленно добавляли моногидрат лимонной кислоты (81 г) при охлаждении льдом, а затем смесь перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=75/25→15/85) с получением N2-(трет-бутоксикарбонил)-N,N2,O-триметил-3-оксосеринамида (промежуточное соединение 4-2, желтое масло) (63 г, 34%).

MS (ESI): 283 (M+Na)+

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,44 (9H, ушир.с), 2,86 (3H, ушир.с), 2,99 (3H, ушир.с), 3,80 (3H, с), [4,64], 5,11 (1H, ушир.с), [6,85], 7,13 (1H, ушир.с).

Синтез (1) промежуточного соединения 5-2

N,N2,O-триметил-3-оксосеринамида гидрохлорид

[Химическая формула 47]

Раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате в концентрации 4,0 моль/л (0,13 л) добавляли к раствору N2-(трет-бутоксикарбонил)-N,N2,O-триметил-3-оксосеринамида (промежуточное соединение 4-2, 62 г) в этилацетате (0,19 л), и смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и промывали этилацетатом с получением N,N2,O-триметил-3-оксосеринамида гидрохлорида (промежуточное соединение 5-2, белое твердое вещество) (39 г, 84%).

MS (ESI): 161 (M+H)+

1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,71 (3H, д, J=4,58 Гц), 3,34 (3H, с), 3,79 (3H, с), 4,81 (1H, с), 8,97 (1H, ушир.с), 9,69 (1H, ушир.с).

Синтез (2) промежуточного соединения 5-2

N,N2,O-триметил-3-оксосеринамида гидрохлорид

[Химическая формула 48]

Ди-трет-бутилдикарбонат (19 мл) и 20% гидроксид палладия-уголь (1,4 г) добавляли к раствору ({[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)амино}метил)бензола (промежуточное соединение 2-2, 7,1 г) в метаноле (50 мл), и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного осадка в THF (20 мл) капельно добавляли раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане в концентрации 5,7 моль/л (50 мл) при охлаждении водой, и смесь перемешивали в течение 1 часа и 15 минут при комнатной температуре. Добавляли IPE (0,15 л), и смесь перемешивали в течение 15 минут при охлаждении льдом. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и промывали смесью растворителей этилацетат-IPE (1:2) с получением N,N2,O-триметил-3-оксосеринамида гидрохлорида (светло-оранжевое твердое вещество) (4,9 г, 88%).

1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ м.д. 2,63 (3H, с), 2,70 (3H, с), 3,75 (3H, с).

Синтез промежуточного соединения 6-2

1-йод-4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил)бензол

[Химическая формула 49]

DEPEA (27 мл) добавляли к суспензии 4-йодбензоилхлорида (13 г) и N,N2,O-триметил-3-оксосеринамида гидрохлорида (промежуточное соединение 5-2, 10 г) в хлороформе (0,20 л) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре, после чего реакционную смесь концентрировали. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=70/30→0/100) с получением 1-йод-4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бензола (промежуточное соединение 6-2, белое твердое вещество) (14 г, 68%).

MS (ESI): 391 (M+H)+, 389 (M-H)-

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,88 (3H, д, J=4,8 Гц), 3,11 (3H, с), 3,84 (3H, с), 5,45 (1H, ушир.с), 7,16-7,34 (3H, м), 7,71-7,86 (2H, м).

Синтез промежуточного соединения 7-1

N-(трет-бутоксикарбонил)-O-этил-N-метил-3-оксосерин

[Химическая формула 50]

Раствор (4,0 мл) гидроксида калия (0,19 г) в этаноле, полученный при охлаждении льдом, добавляли к раствору диэтил-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]пропандиоата (промежуточное соединение 3-1, 1,0 г) в этаноле (2,0 мл), и смесь перемешивали в течение 23 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли водный раствор дигидрокарбоната натрия 1,0 моль/л, а затем проводили экстракцию смеси этилацетатом. Водный слой охлаждали ледяной водой и добавляли гидросульфат калия для доведения до pH 2, а затем проводили экстракцию смеси хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и осушитель отфильтровывали. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением N-(трет-бутоксикарбонил)-O-этил-N-метил-3-оксосерина (промежуточное соединение 7-1, светло-желтое масло) (0,26 г, 29%).

MS (ESI): 284 (M+Na)+, 260 (М-Н)-

1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,18-1,23 (3H, м), [1,35], 1,42 (9H, с), [2,81], 2,84 (3H, с), 4,14-4,20 (2H, м), [5,01], 5,23 (1H, с).

Синтез промежуточного соединения 8-2

N2-(трет-бутоксикарбонил)-N,N2,O,2-тетраметил-3-оксосеринамид

[Химическая формула 51]

Йодметан (1,4 мл) и карбонат калия (1,6 г) добавляли к раствору N2-(трет-бутоксикарбонил)-N,N2,O-триметил-3-оксосеринамида (промежуточное соединение 4-2, 2,0 г) в ацетонитриле (5,0 мл) и смесь перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре в закрытых условиях. Добавляли йодметан (2,8 мл), и смесь перемешивали в течение 3 суток при комнатной температуре в закрытых условиях. Далее добавляли йодметан (2,8 мл) и смесь перемешивали в течение 1 суток при комнатной температуре в закрытых условиях, а затем перемешивали в течение 9 часов при 50°C. После перемешивания реакционной смеси в течение 14 часов при комнатной температуре карбонат калия отфильтровывали. Затем систему промывали этилацетатом и реакционную смесь концентрировали. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=70/30 100/0) с получением N2-(трет-бутоксикарбонил)-N,N2,O,2-тетраметил-3-оксосеринамида (промежуточное соединение 8-2, желтое масло) (1,5 г, 78%).

MS (ESI): 275 (M+H)+, 297 (M+Na)+

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,40 (9H, с), 1,64 (3H, с), 2,85 (3H, д, J=4,8 Гц), 3,04 (3H, с), 3,74 (3H, с) 8,02 (1H, ушир.с).

Синтез промежуточного соединения 9-1

O-этил-N,N2,2-триметил-3-оксосеринамид

[Химическая формула 52]

Раствор метиламина в THF 2,0 моль/л (21 мл) добавляли к раствору диэтилбром(метил)пропандиоата (3,0 г) в THF (9,0 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре в закрытых условиях. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=100/0→93/7) с получением O-этил-N,N2,2-триметил-3-оксосеринамида (промежуточное соединение 9-1, желтое масло) (2,0 г, 89%).

MS (ESI): 189 (M+H)+

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,27-1,32 (3H, м), 1,51 (3H, с), 2,30 (3H, с), 2,82 (3H, д, J=5,0 Гц), 4,13-4,33 (2H, м), 7,17-7,25 (1H, м).

Синтез промежуточного соединения 9-2

N,N2,O,2-тетраметил-3-оксосеринамида гидрохлорид

[Химическая формула 53]

Раствор хлористоводородной кислоты в диоксане в концентрации 4,0 моль/л (5,0 мл) добавляли к раствору N2-(трет-бутоксикарбонил)-N,N2,O,2-тетраметил-3-оксосеринамида (промежуточное соединение 8-2, 1,5 г) в диоксане (5,0 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали с получением N,N2,O,2-тетраметил-3-оксосеринамида гидрохлорида (промежуточное соединение 9-2, белое твердое вещество) (1,1 г, 98%).

MS (ESI): 175 (M+H)+

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,75 (3H, с), 2,46 (3H, с), 2,68 (3H, д, J=4,4 Гц), 3,80 (3H, с) 8,60-8,67 (1H, м), 9,85 (1H, ушир.с).

Синтез промежуточного соединения 10-1

1-{[1-этокси-2-метил-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}-4-йодбензол

[Химическая формула 54]

DDPEA (0,34 мл) и 4-йодбензоилхлорид (0,13 г) добавляли к раствору O-этил-N,N2,2-триметил-3-оксосеринамида (промежуточное соединение 9-1, 0,25 г) в хлороформе (2,3 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 40 минут при комнатной температуре, после чего реакционную смесь концентрировали. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа NH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=70/30→35/65) с получением 1-{[1-этокси-2-метил-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}-4-йодбензол (промежуточное соединение 10-1, желтое масло) (0,20 г, 72%).

MS (ESI): 419 (M+H)+, 417 (М+Н)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,21-1,28 (3H, м), 1,75 (3H, с), 2,88 (3H, д, J=4,5 Гц), 3,13 (3H, с), 4,13-4,29 (2H, м), 7,18-7,24 (2H, м), 7,72-7,81 (2H, м), 8,09-8,23 (1H, м).

Синтез промежуточного соединения 10-2

1-{[1-метокси-2-метил-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}-4-йодбензол

[Химическая формула 55]

Йодметан (1,7 мл) добавляли к раствору 1-йод-4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бензола (промежуточное соединение 6-2, 2,6 г) в DMF (25 мл). Добавляли карбонат калия (1,4 г) при охлаждении водой и смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Добавляли йодметан (0,40 мл) и карбонат калия (0,46 г), и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли этилацетат и нерастворимые вещества отделяли фильтрацией. К фильтрату добавляли воду и смесь доводили до pH 5 с использованием хлористоводородной кислоты в концентрации 1 моль/л, чтобы отделился органический слой. Экстракт промывали последовательно водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Затем осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/ацетон=100/0→80/20), и далее очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/ацетон=196/4→175/25) с получением 1-{[1-метокси-2-метил-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}-4-йодбензола (бесцветное масло) (2,3 г, 82%).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,75 (3H, с), 2,88 (3H, д, J=4,9 Гц), 3,13 (3H, с), 3,75 (3H, с), 7,21-7,25 (2H, м), 7,74-7,80 (2H, м), 8,09-8,19 (1H, м).

Синтез промежуточного соединения 11

1-{[2-карбокси-1-(метиламино)-1-оксопропан-2-ил](метил)карбамоил}-4-йодбензол

[Химическая формула 56]

Водный раствор гидроксида калия 1,7 моль/л (0,55 мл) добавляли к раствору 1-{[1-метокси-2-метил-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}-4-йодбензола (промежуточное соединение 10-2, 0,12 г) в THF(1,0 мл)-MeOH(1,0 мл), и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь доводили до pH 5 10% водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали смесью хлороформ-метанол. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 1-{[2-карбокси-1-(метиламино)-1-оксопропан-2-ил](метил)карбамоил}-4-йодбензола (промежуточное соединение 11, оранжевое твердое вещество) (91 мг, 80%).

MS (ESI): 413 (M+Na)+

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,80 (3H, с), 2,84 (3H, д, J=4,8 Гц) 3,22 (3H, с), 7,12-7,37 (3H, м), 7,69-7,82 (2H, м).

Синтез промежуточного соединения 12

2-[(4-йодбензоил)(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамид

[Химическая формула 57]

DIPEA (0,11 мл) и O-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)гидроксиламин (24 мг) добавляли к раствору 1-{[2-карбокси-1-(метиламино)-1-оксопропан-2-ил](метил)карбамоил}-4-йодобензола (промежуточное соединение 11, 81 мг) и HATU (120 мг) в DMF (5,0 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Затем органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа NH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=100/0→95/5) с получением 2-[(4-йодбензоил)(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (промежуточное соединение 12, светло-желтое масло) (59 мг, 57%).

MS (ESI): 512 (M+Na)+, 488 (M-H)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,50-1,99 (6H, м), [1,80], 1,81 (3H, с), 2,76-2,92 (3H, м), [3,14], 3,17 (3H, с), 3,51-3,70 (1H, м), 3,80-4,06 (1H, м), 4,89-5,03 (1H, м), 7,18-7,31 (2H, м), [6,97], 7,61 (1H, ушир.с) 7,72-7,83 (2H, м), [10,04], 10,46 (1H, с).

Выделение промежуточного соединения 13-1

1-{[(2S)-1-этокси-2-метил-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}-4-йодбензол

[Химическая формула 58]

1-{[1-этокси-2-метил-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}-4-йодбензол (промежуточное соединение 10-1, 0,26 кг) выделяли и очищали сверхкритической жидкостной хроматографией (SFC). Очистку проводили в следующих условиях: (условия выделения: колонка: CHIRALCEL OZ-H, размер колонки: 3 см I.D.×25 см L, подвижная фаза: СО2/этанол/ацетонитрил=80/16/4 <об./об./об.>, скорость потока: 85 мл/мин, температура колонки: 25°C, длина волны детекции: 240 нм). В результате получали 1-{[(2S)-1-этокси-2-метил-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}-4-йодбензол (промежуточное соединение 13-1, светло-желтое масло) (0,12 кг).

[α]D; -37,4 (C: 0,10, хлороформ).

Синтез промежуточного соединения 14

1-{[(2S)-2-карбокси-1-(метиламино)-1-оксопропан-2-ил](метил)карбамоил}-4-йодбензол

[Химическая формула 59]

Раствор гидроксида калия (15 г) в воде (54 мл) капельно добавляли к раствору 1-{[(2S)-1-этокси-2-метил-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}-4-йодбензола (промежуточное соединение 13-1, 36 г) в смеси THF (72 мл)-метанол (36 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь капельно добавляли к смеси воды (0,36 л) и хлористоводородной кислоты 12 моль/л (36 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом. Осадок отфильтровывали и промывали ледяной водой. Суспензию полученных твердых веществ в этилацетате (75 мл) и воде (25 мл) перемешивали в течение 30 минут, затем разделяли фильтрацией и промывали этилацетатом с получением 1-{[(2S)-2-карбокси-1-(метиламино)-1-оксопропан-2-ил](метил)карбамоил}-4-йодбензола (промежуточное соединение 14, белое твердое вещество) (21 г, 62%).

MS (ESI): 413 (M+Na)+, 389 (M-H)-

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,82 (3H, с), 2,87 (3H, д, J=4,9 Гц), 3,26 (3H, с), 6,70-6,85 (1H, м), 7,22-7,26 (2H, м), 7,76-7,82 (2H, м).

Синтез промежуточного соединения 15

(2S)-2-[(4-йодбензоил)(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро)-2H-пиран-2-илокси)пропандиамид

[Химическая формула 60]

DIPEA (5,3 мл) добавляли к раствору 1-{[(2S)-2-карбокси-1-(метиламино)-1-оксопропан-2-ил](метил)карбамоил}-4-йодбензола (промежуточное соединение 14, 4,0 г) и O-(тетрагидропиран-2-ил)гидроксиламина (1,6 г) в DMF (16 мл) и добавляли HATU (5,9 г) при охлаждении водой. Смесь перемешивали в течение 2 часов при охлаждении льдом, а затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем добавляли воду и этилацетат, и органический слой выделяли. Экстракт промывали последовательно водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Добавляли силикагель типа OH (4,0 г), и смесь фильтровали в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем силикагель отфильтровывали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному осадку добавляли смешанный растворитель (IPE:этилацетат=10:1), и супернатант удаляли. Этот процесс повторяли два раза, а затем к полученному осадку добавляли смесь растворителей этилацетата (6,0 мл) и IPA (6,0 мл). Твердые вещества собирали фильтрацией с получением (2S)-2-[(4-йодбензоил)(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (промежуточное соединение 15, белое твердое вещество) (1,3 г, 26%). Далее, осадок, полученный из фильтрата, очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (этилацетат/гексан=50/50→градиентное элюирование смесью хлороформ/ацетон=100/0→85/15) с получением (2S)-2-[(4-йодбензоил)(метил)амино]-N,2-диметил-N'-тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (промежуточное соединение 15, белое твердое вещество) (1,7 г, 34%).

MS (ESI): 512 (M+Na)+, 488 (М-Н)-

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,50-2,00 (6H, м), [1,83], 1,84 (3H, с), 2,85-2,90 (3H, м), [3,18], 3,20 (3H, с), 3,55-3,72 (1H, м), 3,85-4,10 (1H, м), 4,95-5,05 (1H, м), [7,01], 7,66 (1H, ушир.с), 7,25-7,32 (2H, м), 7,81 (2H, д, J=8,3 Гц), [10,10], 10,52 (1H, с).

Синтез промежуточного соединения 16

Диэтил[(4-йодбензоил)(метил)амино](метил)пропандиоат

[Химическая формула 61]

Раствор метиламина в THF в концентрации 2,0 моль/л (0,51 л) добавляли к раствору диэтилбром(метил)пропандиоата (81 г) в THF (0,23 л) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре в закрытых условиях. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=100/0→92/8) с получением желтого масла (38 г). DIPEA (86 мл) и 4-йодбензоилхлорид (53 г) добавляли к раствору желтого масла (38 г) в хлороформе (0,53 л) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, после чего реакционную смесь концентрировали. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа NH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=30/70→0/100). После добавления IPE выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией и очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=100/0→95/5) с получением диэтил[(4-йодбензоил)(метил)амино](метил)пропандиоата (промежуточное соединение 16-1, белое твердое вещество) (3,3 г, выход после 2 стадий: 1,1%).

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,30 (6H, т, J=7,0 Гц), 1,81 (3H, с), 2,93 (3H, с), 4,17-4,36 (4H, м), 7,20-7,28 (2H, м), 7,71-7,81 (2H, м).

Далее процесс получения соединения по настоящему изобретению подробно описан с помощью примеров.

Пример 1

2-[(бифенил-4-илкарбонил)(метил)амино]-N-гидрокси-N'-метилпропандиамид

(Соединение 1)

[Химическая формула 62]

(1) 4-фенилбензоилхлорид (2,23 г) постепенно добавляли к раствору N,N2,O-триметил-3-оксосеринамида гидрохлорида (промежуточное соединение 5-2, 2,02 г) и триэтиламина (2,18 г) в хлороформе (20 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 30 минут при той же температуре и в течение 1 часа по мере повышения температуры до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду и систему экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и осушитель отфильтровывали, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=98/2→90/10) с получением 4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бифенила (желтое твердое вещество) (3,0 г, 86%).

MS (ESI): 363 (M+Na)+, 339 (М-Н)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,90 (3H, д, J=4,58 Гц), 3,20 (3H, с), 3,85 (3H, с), [5,14], 5,50 (1H, ушир.с), 7,18-7,23 (1H, м), 7,39 (1H, д, J=7,34 Гц), 7,46 (2H, т, J=7,79 Гц), 7,55-7,69 (6H, м).

[Химическая формула 63]

(2) 50% водный раствор (0,20 мл) гидроксиламина добавляли к раствору 4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бифенила (30 мг), полученного согласно примеру 1-(1), в смеси THF (0,25 мл)-этанол (0,20 мл) и смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Растворители отгоняли при пониженном давлении и полученный осадок очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=8/1). После добавления IPE выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрацией и сушили с получением 2-[(бифенил-4-илкарбонил)(метил)амино]-N-гидрокси-N'-метилпропандиамида (соединение 1, светло-желтое твердое вещество) (17 мг, 59%).

MS (ESI): 364 (M+Na)+, 340 (M-H)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,88 (3H, ушир.с), 3,06 (3H, ушир.с), [5,16], 5,59 (1H, ушир.с), 7,30-7,73 (9H, м), 10,87 (1H, ушир.с).

Пример 2

N-гидрокси-N'-метил-2-(метил{[4'-(метиламино)бифенил-4-ил]карбонил}амино)пропандиамид (соединение 2)

[Химическая формула 64]

(1) 60% гидрид натрия (0,55 г) и метилйодид (1,2 мл) добавляли к раствору трет-бутил(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)карбамата (2,0 г) в DMF (6,0 мл) и смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, и органический слой выделяли. Экстракт промывали последовательно водой и рассолом, и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. К осадку добавляли гексан и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией с получением трет-бутил-метил(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)карбамата (белое твердое вещество) (1,46 г, 70%).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,34 (12H, с), 1,45 (9H, с), 3,27 (3H, с), 7,24 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,76 (2H, д, J=8,4 Гц).

[Химическая формула 65]

(2) PdCl2(PPh3)2 (119 мг), трифенилфосфин (89 мг), фосфат калия (1,44 г) и воду (1,7 мл) добавляли к раствору трет-бутил-метил(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)карбамата (846 мг), полученного согласно примеру 2-(1), и 4-йодбензойной кислоты (420 мг) в DMF (17 мл), и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 3,5 часов при 90°C. Реакционной смеси позволяли остыть, а затем добавляли этилацетат и воду, и смесь доводили до pH 3 хлористоводородной кислотой в концентрации 1 моль/л. Органический слой отделяли, и экстракт промывали последовательно водой и рассолом. Систему сушили над безводным сульфатом магния и, после добавления силикагеля (10,0 г), смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Осушитель и силикагель отфильтровывали, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К осадку добавляли гексан и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией и промывали смесью растворителей IPE/гексан=1/1. К полученному твердому веществу добавляли IPE и смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем оставшееся твердое вещество собирали фильтрацией с получением 4'-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)бифенил-4-карбоновой кислоты (светло-коричневое твердое вещество) (396 мг, 71%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,42 (9H, с), 3,23 (3H, с), 7,41 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,72 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,80 (2H, д, J=83 Гц), 8,01 (2H, д, J=8,3 Гц), 12,80-13,14 (1H, ушир.с).

[Химическая формула 66]

(3) N,N2,O-триметил-3-оксосеринамида гидрохлорид (промежуточное соединение 5-2, 90 мг), HATU (0,17 г) и DIPEA (0,16 мл) добавляли к раствору 4'-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)бифенил-4-карбоновой кислоты (0,10 г) согласно примеру 2-(2), в DMF (2,0 мл) и смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя, и экстракт промывали последовательно водой и рассолом. Систему сушили над безводным сульфатом натрия и, после отделения осушителя фильтрацией, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=1/3) с получением 4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-4'-(((2-метокси-1-((метиламино)карбонил)-2-оксоэтил)(метил)амино)карбонил)бифенила (белая пена) (73 мг,51%).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,48 (9H, с), 2,90 (3H, д, J=4,9 Гц), 3,20 (3H, с), 3,31 (3H, с), 3,85 (3H, с), 5,49 (1H, с), 7,16-7,23 (1H, м), 7,34 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,52-7,67 (6H, м).

[Химическая формула 67]

(4) TFA (1,0 мл) добавляли к раствору 4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-4'-(((2-метокси-1-((метиламино)карбонил)-2-оксоэтил)(метил)амино)карбонил)бифенила (60 мг), полученного согласно примеру 2-(3), в анизоле (1,0 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли IPE и супернатант удаляли. К раствору полученного осадка в метаноле (2,0 мл) добавляли 50% водный раствор (1,5 мл) гидроксиламина и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и смесь доводили до pH 6 с помощью хлористоводородной кислоты 6 моль/л. Затем добавляли этилацетат для отделения органического слоя и водный слой экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и, после отделения осушителя фильтрацией, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=5/1) с получением N-гидрокси-N'-метил-2-(метил{[4'-(метиламино)бифенил-4-ил]карбонил}амино)пропандиамида (соединение 2, светло-желтое твердое вещество) (20 мг, 42%).

MS (ESI): 393 (M+Na)+, 369 (М-Н)-

1H ЯМР (400 МГц, CD3 OD) δ м.д. 2,80 (6H, ушир.с), 3,12 (3H, с), 6,69 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,35-7,69 (6H, м).

Пример 3

N-гидрокси-2-[{[4'-(метоксиметил)бифенил-4-ил]карбонил}(метил)амино]-N'-метилпропандиамид (соединение 4)

[Химическая формула 68]

(1) 28% раствор метоксида натрия в метаноле (5,0 г) добавляли к раствору 1-бром-4-(бромметил)бензола (5,0 г) в метаноле (40 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 21 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, после чего органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного осадка в DMSO (40 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (7,6 г), PdCl2(dppf)•CH2Cl2 (0,82 г) и ацетат калия (5,9 г), а затем смесь перемешивали в течение 4 часов при 100°C. Системе позволяли остыть, а затем добавляли воду (0,10 л) и этилацетат (0,10 л), и выпавшие в осадок нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=90/10→80/20) с получением 2-[4-(метоксиметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (светло-зеленое твердое вещество) (4,1 г, 82%).

MS (ESI): 249 (M+H)+

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,34 (12H, с), 3,38 (3H, с), 4,48 (2H, с), 7,30-7,38 (2H, м), 7,76-7,83 (2H, м).

[Химическая формула 69]

(2) Этил-4-йодбензоат (5,5 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,2 г) и карбонат цезия (9,8 г) добавляли к раствору 2-[4-(метоксиметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (4,1 г), полученного согласно примеру 3-(1) в этаноле (0,10 л). Смесь перемешивали в течение 30 минут при 80°C, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (гексан/этилацетат=85/15) с получением этил-4'-(метоксиметил)бифенил-4-карбоксилата (светло-желтое твердое вещество) (3,5 г, 80%).

MS (ESI/APCI Dual): 271 (M+H)+

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,43 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,43 (3H, с), 4,42 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,51 (2H, с), 7,41-7,45 (2H, м), 7,57-7,70 (4H, м), 8,06-8,15 (2H, м).

[Химическая формула 70]

(3) Этанол (20 мл) и водный раствор гидроксида натрия 2,0 моль/л (10 мл) добавляли к раствору этил-4'-(метоксиметил)бифенил-4-карбоксилата (3,5 г), полученного согласно примеру 3-(2), в THF (20 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа при 80°C. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь нейтрализовывали водным раствором хлористоводородной кислоты. Затем осадок собирали фильтрацией с получением 4'-(метоксиметил)бифенил-4-карбоновой кислоты (серое твердое вещество) (3,0 г, 96%).

MS (ESI/APCI Dual): 241 (М-Н)-

1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,32 (3H, с), 4,46 (2H, с), 7,41-7,43 (2H, м), 7,69-7,72 (4H, м), 7,97-8,01 (2H, м).

[Химическая формула 71]

(4) Промежуточное соединение 5-2 (0,39 г), HATU (0,57 г) и DIPEA (0,80 мл) добавляли к раствору 4'-(метоксиметил)бифенил-4-карбоновой кислоты (0,36 г), полученной согласно примеру 3-(3), в DMF (6,0 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут при 80°C. Затем к реакционной смеси добавляли рассол, смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа NH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=50/50→0/100) с получением 4-(метоксиметил)-4'-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бифенила (желтое масло) (0,40 г, 69%).

MS (ESI/APCI Dual): 385 (M+H)+, 407 (M+Na)+, 383 (М-Н)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,88 (3H, д, J=4,6 Гц), 3,19 (3H, с), 3,43 (3H, с), 3,84 (3H, с), 4,51 (2H, с), 5,52 (1H, с), 7,27 (1H, ушир.с), 7,43-7,44 (2H, м), 7,56-7,67 (6H, м).

[Химическая формула 72]

(5) Этанол (5,0 мл) и 50% водный раствор (5,0 мл) гидроксиламина добавляли к раствору 4-(метоксиметил)-4'-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бифенила (0,40 г), полученного согласно примеру 3-(4), в тетрагидрофуране (5,0 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=85/15). Добавляли IPE и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением N-гидрокси-2-[{[4'-(метоксиметил)бифенил-4-ил]карбонил}(метил)амино]-N'-метилпропандиамида (соединение 4, розовое твердое вещество) (0,18 г, 46%).

MS (ESI/APCI Dual): 408 (M+Na)+, 384 (М-Н)-

1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,83 (3H, ушир.с), 3,12 (3H, с), 3,40 (3H, с), 4,51 (2H, с), 7,44 (2H, д, J=8,25 Гц), 7,57-7,78 (6H, м).

Соединения 3, 5, 6, 8, 40, 43, 52, 56, 58, 61, 94, 112, 114, 115, 153, 165, 169, 176, 179-185, 187-192, 195-197, 199-203, 208, 211-216, 220, 222-224, 226-231, 233, 236-241, 243, 244, 246-248, 251-262, 265, 266, 269-271, 278, 279, 281, 282, 285-287, 290, 291, 298, 299, 308-312, 344, 347, 352, 442-452, 456-460, 462, 463, 467-470, 474, 475, 479, 480, 499, 502 и 519 синтезировали теми же способами, что и в примере 3, с использованием соответствующих материалов.

Пример 4

N-гидрокси-N'-метил-2-[метил({4'-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]бифенил-4-ил}карбонил)амино]пропандиамид (соединение 7)

N-гидрокси-N'-метил-2-[метил({4'-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]бифенил-4-ил}карбонил)амино]пропандиамида 4-метилбензолсульфонат (соединение 7b)

[Химическая формула 73]

(1) 2-(3-хлорпропокси)тетрагидро-2H-пиран (11 г), карбонат калия (11 г) и йодид калия (4,4 г) добавляли к раствору 4'-гидроксибифенил-4-карбонитрила (10 г) в DMF (0,10 л) и смесь перемешивали в течение 5 часов при 100°C. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К раствору полученного осадка (1,3 г) в этаноле (0,10 л) добавляли PPTS и смесь перемешивали в течение 1 часа при 60°C. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=80/20→20/80) с получением 4'-(3-гидроксипропокси)бифенил-4-карбонитрила (белое твердое вещество) (12 г, 88%).

MS (ESI/APCI Dual): 434 (M+H)+, 456 (M+Na)+, 432 (М-Н)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,09 (2H, квинтет, J=6,0 Гц), 3,87-3,91 (2H, м), 4,19 (2H, т, J=6,0 Гц), 7,00-7,03 (2H, м), 7,52-7,55 (2H, м), 7,63-7,65 (2H, м), 7,68-7,70 (2H, м).

[Химическая формула 74]

(2) TsCl (12 г) и пиридин (10 мл) добавляли к раствору 4'-(3-гидроксипропокси)бифенил-4-карбонитрила (5,1 г), полученного согласно примеру 4-(1), в хлороформе (0,1 л) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли хлороформ и смесь промывали водным раствором хлористоводородной кислоты 1,0 моль/л и водным раствором гидрокарбоната натрия 1,0 моль/л. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному осадку добавляли IPE и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией. Затем добавляли этанол (40 мл) и морфолин (8,8 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа при 80°C. Реакционную смесь отгоняли при пониженном давлении и полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=50/50→90/10) с получением 4'-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]бифенил-4-карбонитрила (светло-коричневое твердое вещество) (5,1 г, 79%).

MS (ESI/APCI Dual): 323 (M+H)+

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,93-2,07 (2H, м), 2,44-2,59 (6H, м), 3,69-3,76 (4H, м), 4,08 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,95-7,04 (2H, м), 7,48-7,57 (2H, м), 7,60-7,72 (4H, м).

[Химическая формула 75]

(3) Водный раствор гидроксида калия в концентрации 8,0 моль/л (40 мл) добавляли к раствору 4'-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]бифенил-4-карбонитрила (5,1 г), полученного согласно примеру 4-(2), в этаноле (0,12 л) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и к полученному осадку добавляли воду (0,20 л). При охлаждении льдом добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (25 мл) и водный раствор гидросульфата калия в концентрации 1,0 моль/л (30 мл) для нейтрализации смеси. Осадок отфильтровывали, а затем промывали водой с получением 4'-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]бифенил-4-карбоновой кислоты (белое твердое вещество) (5,5 г, 100%).

MS (ESI/APCI Dual): 283 (М-Н)-

1H ЯМР (600 МГц, DMSO-de) δ м.д. 2,12-2,24 (2H, м), 2,91-3,61 (6H, м), 3,75-4,04 (4H, м) 4,13 (2H, т, J=6,0 Гц), 7,05-7,09 (2H, м), 7,69-7,72 (2H, м), 7,74-7,77 (2H, м), 7,98-8,00 (2H, м).

[Химическая формула 76]

(4) Промежуточное соединение 5-2 (0,24 г), WSC•HCl (0,29 г), HOBt•H2O (0,20 г) и DEPEA(0,27 мл) добавляли к раствору 4'-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]бифенил-4-карбоновой кислоты (0,34 г), полученной согласно примеру 4-(3), в DMF (5,0 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Затем осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа NH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=50/50→0/100) с получением 4-{3-[(4'-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бифенил-4-ил)окси]пропил}морфолина (бесцветное масло) (0,11 г, 23%).

MS (ESI/APCI Dual): 484 (M+H)+, 506 (M+Na)+, 482 (M-H)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,01 (2H, квинтет, J=6,8 Гц), 2,48-2,50 (4H, м), 2,55 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,91 (3H, д, J=5,0 Гц), 3,20 (3H, ушир.с), 3,73-3,75 (4H, м), 3,85 (3H, с), 4,09 (2H, т, J=6,8 Гц), 5,48 (1H, с), 6,99-7,00 (2H, м), 7,17-7,18 (1H, м), 7,53-7,63 (6H, м).

[Химическая формула 77]

(5) Этанол (1,0 мл) и 50% водный раствор (1,0 мл) гидроксиламина добавляли к раствору 4-{3-[(4'-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бифенил-4-ил)окси]пропил}морфолина (0,11 г), полученного согласно примеру 4-(4), в THF (1,0 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=90/10), а затем перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением N-гидрокси-N'-метил-2-[метил({4,-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]бифенил-4-ил}карбонил)амино]пропандиамида (соединение 7, светло-коричневое твердое вещество) (43 мг, 39%).

MS (ESI/APCI Dual): 485 (M+H)+, 507 (M+Na)+, 483 (М-Н)-

1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,84-1,92 (2H, м), 2,33-2,40 (4H, м), 2,41-2,46 (2H, м), 2,67 (3H, ушир.с), 2,98 (3H, с), 3,54-3,61 (4H, м), 4,03-4,10 (2H, м), 5,36, [5,84] (1H, ушир.с), 7,01-7,06 (2H, м), 7,32-7,74 (6H, м), 8,14 (1H, ушир.с), 9,04 (1H, ушир.с), 10,85 (1H, ушир.с).

[Химическая формула 78]

(6) К суспензии N-гидрокси-N'-метил-2-[метил({4,-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]бифенил-4-ил}карбонил)амино]пропандиамида (соединение 7,24 мг), полученного согласно примеру 4-(5), в THF (1,0 мл) добавляли p-TsOH•H2O (9,5 мг) и смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Осадок собирали фильтрацией с получением N-гидрокси-N'-метил-2-[метил({4'-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]бифенил-4-ил}карбонил)амино]пропандиамида 4-метилбензолсульфоната (соединение 7b, белое твердое вещество) (26 мг, 79%).

MS (ESI/APCI Dual): 485 (M+H)+, 483 (М-Н)-

1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,18-2,29 (2H, м), 2,36 (3H, с), 2,83 (3H, ушир.с), 3,12 (3H, ушир.с), 3,17-3,40 (8Н, м), 3,90 (2Н, ушир.с), 4,12-4,19 (2H, м), 7,04 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,54-7,77 (8H, м).

Пример 5

N-гидрокси-N'-метил-2-[метил(4-{[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]этинил}бензоил)амино]пропандиамид (соединение 168)

[Химическая формула 79]

(1) 4-этинилбензальдегид (10 г), полученный способом синтеза, описанным в литературе (Tetrahedron Letters, 2007, Vol. 48(33), pp. 5817-5820), PdCl2(PFh3)2 (3,4 г), CuI (1,5 г) и триэтиламин (32 мл) добавляли к раствору этил-4-йодбензоата (20 г) в THF (0,25 л). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и реакционную смесь концентрировали. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/хлороформ=80/20→0/100) с получением этил-4-[(4-формилфенил)этинил]бензоата (желтое твердое вещество) (16 г, 69%).

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,41 (3H, т, J=7,3 Гц), 4,40 (2H, кв., J=7,3 Гц), 7,62 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,70 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,89 (2H, д, J=7,8 Гц), 8,05 (2H, д, J=8,7 Гц), 10,04 (1H, с).

[Химическая формула 80]

(2) 1,4-Оксазепана гидрохлорид (1,6 г) и уксусную кислоту (0,90 мл) добавляли к раствору этил-4-[(4-формилфенил)этинил]бензоата (2,1 г), полученного согласно примеру 5-(1), в хлороформе (20 мл) и смесь перемешивали в течение 3,5 часов при комнатной температуре, а затем в течение 2 часов при 60°C. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,7 г) и смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=100/0→93/7) с получением этил-4-{[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]этинил}бензоата (желтое твердое вещество) (1,5 г, 52%).

MS (ESI): 364(M+H)+

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,41 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,85-1,94 (2H, м), 2,64-2,75 (4H, м), 3,67 (2H, с), 3,70-3,75 (2H, м), 3,80-3,86 (2H, м), 4,39 (2H, кв., J=6,9 Гц), 7,36 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,45-7,61 (4H, м), 7,99-8,05 (2H, м).

[Химическая формула 81]

(3) 10% водный раствор (6,6 мл) гидроксида натрия добавляли к раствору этил-4-{[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]этинил}бензоата (1,5 г), полученного согласно примеру 5-(2), в THF (15 мл), этаноле (15 мл) и воде (10 мл). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, а затем реакционную смесь нейтрализовывали уксусной кислотой (5,0 мл). Реакционную смесь концентрировали и добавляли воду. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 4-{[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]этинил}бензойной кислоты (белое твердое вещество) (0,92 г, 67%).

MS (ESI): 336 (M+H)+, 334 (M+H)-

1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,77-1,84 (2H, м), 2,58-2,67 (4H, м), 3,58-3,73 (6H, м), 7,40 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,54 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,63 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,95 (2H, д, J=8,3 Гц).

[Химическая формула 82]

(4) Те же реакции, как и в примере 4-(4), проводили с использованием 4-{[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]этинил}бензойной кислоты (0,25 г), полученной согласно примеру 5-(3), и N,N2,O-триметил-3-оксосеринамида гидрохлорида (промежуточное соединение 5-2, 0,18 г), с получением 4-{4-[(4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}фенил)этинил]бензил}-1,4-оксазепана (белое твердое вещество) (0,11 г, 30%).

MS (ESI): 478 (M+H)+, 476 (М+Н)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,85-1,97 (2H, м), 2,64-2,77 (4H, м), 2,90 (3H, д, J=4,6 Гц), 3,12-3,18 (3H, м), 3,66-3,78 (4H, м), 3,80-3,87 (5H, м), 5,46 (1H, с), 7,12-7,22 (1H, м), 7,36 (2H, д, J=6,9 Гц), 7,41-7,67 (6H, м).

[Химическая формула 83]

(5) Ту же методику, как в примере 4-(5), выполняли с использованием 4-{4-[(4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}фенил)этинил]бензил}-1,4-оксазепана (0,11 г), полученного согласно примеру 5-(4), в получением N-гидрокси-N'-метил-2-[метил(4-{[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]этинил}бензоил)амино]пропандиамида (соединение 168, белое твердое вещество) (40 мг, 37%).

MS (ESI): 479 (M+H)+, 477 (M-H)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,90-1,99 (2H, м), 2,65-2,81 (4H, м), 2,90 (3H, д, J=5,0 Гц), 3,01 (3H, с), 3,68-3,78 (4H, м), 3,81-3,86 (2H, м), 5,58 (1H, ушир.с), 7,38 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,50 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,53-7,63 (4H, м).

Пример 6

2-({[4-(4-циклопропилбута-1,3-диин-1-ил)фенил]карбонил}(метил)амино)-N-гидрокси-N'-метилпропандиамид (соединение 507)

[Химическая формула 84]

(1) К раствору метилового эфира 4-(бромэтинил)бензойной кислоты (0,65 г), полученного способом, описанным в патенте (WO2008/154642), в THF (6,5 мл) добавляли PdCl2(PPh3)2 (95 мг), CuI (52 мг), диизопропиламин (1,5 мл) и этинилциклопропан (0,30 мл) в атмосфере азота при охлаждении водой, а затем смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Добавляли этилацетат и воду, и смесь доводили до pH 5 хлористоводородной кислотой в концентрации 6 моль/л для отделения органического слоя. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, а затем осушитель отфильтровывали. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=95/5→92/8). К полученному твердому веществу добавляли гексан, который отфильтровывали с получением метилового сложного эфира 4-(4-циклопропилбута-1,3-диин-1-ил)бензойной кислоты (светло-коричневое твердое вещество) (0,31 г, 51%).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,82-0,95 (4H, м), 1,37-1,47 (1H, м), 3,91 (3H, с), 7,51 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,2 Гц).

[Химическая формула 85]

(2) Метанол (3,0 мл), 1,4-диоксан (3,0 мл) и 20% водный раствор (1,5 мл) гидроксида натрия добавляли к метиловому эфиру 4-(4-циклопропилбута-1,3-диин-1-ил)бензойной кислоты (0,31 г), полученному согласно примеру 6-(1), после чего смесь перемешивали в течение 2,5 часов при комнатной температуре. Добавляли этилацетат и воду, и смесь доводили до pH 3 хлористоводородной кислотой 6 моль/л для отделения органического слоя. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, а затем отфильтровывали осушитель. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 4-(4-циклопропилбута-1,3-диин-1-ил)бензойной кислоты (темно-коричневое твердое вещество) (0,28 г, 94%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,70-1,05 (4H, м), 1,50-1,65 (1H, м), 7,63 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,92 (2H, д, J=8,3 Гц), 13,21 (1H, ушир.с).

[Химическая формула 86]

(3) HATU (1,1 г) и DIPEA(1,0 мл) добавляли к раствору 4-(4-циклопропилбута-1,3-диин-1-ил)бензойной кислоты (0,42 г), полученной согласно примеру 6-(2) в DMF (4,0 мл), после чего смесь перемешивали в течение 2,5 часов при комнатной температуре. Затем добавляли N,N2,O-триметил-3-оксосеринамида гидрохлорид (промежуточное соединение 5-2, 0,59 г) и смесь перемешивали в течение 40 минут при 70-80°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Экстракт промывали последовательно водой и рассолом, и сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 1-(4-циклопропилбута-1,3-диин-1-ил)-4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бензола (коричневое масло) (0,81 г).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,95 (4H, м), 1,37-1,51 (1H, м), 2,88 (3H, д, J=4,8 Гц), 3,11 (3H, с), 3,83 (3H, с), 5,44 (1H, с), 7,15-7,35 (1H, м), 7,35-7,57 (4H, м).

[Химическая формула 87]

(4) К раствору 1-(4-циклопропилбута-1,3-диин-1-ил)-4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бензола (0,81 г), полученного согласно примеру 6-(3), в метаноле (2,0 мл) добавляли 50% водный раствор (1,0 мл) гидроксиламина при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом, а затем ее перемешивали в течение 2,5 часов при охлаждении водой. Добавляли 50% водный раствор (1,0 мл) гидроксиламина, после чего смесь перемешивали в течение 30 минут при охлаждении водой. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, и смесь доводили до pH 5 хлористоводородной кислотой в концентрации 6 моль/л, после чего органический слой отделяли. Экстракт промывали последовательно водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Затем осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному осадку добавляли хлороформ и IPE и смесь фильтровали. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (хлороформ/метанол=10/1) с получением 2-({[4-(4-циклопропилбута-1,3-диин-1-ил)фенил]карбонил}(метил)амино)-N-гидро-N'-метилпропандиамида (соединение 507, белое твердое вещество) (0,16 г, выход после 2 стадий: 20%).

MS (ESI): 376 (M+Na)+, 352 (М-Н)-

1H ЯМР (400 МГц, CD3 OD) δ м.д. 0,73-0,80 (2H, м), 0,87-0,95 (2H, м), 1,41-1,50 (1H, м), 2,80 (3H, с), 3,04 (3H, с), 730-7,57 (4H, м).

Соединения 476, 484, 492, 493, 500, 509, 511 и 529 синтезировали теми же способами, что и в примере 3, с использованием соответствующих материалов.

Пример 7

2-[(бифенил-4-илкарбонил)(метил)амино]-N-гидрокси-N'-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]пропандиамид (соединение 172)

[Химическая формула 88]

(1) N-(трет-бутоксикарбонил)-O-этил-N-метил-3-оксосерин (промежуточное соединение 7-1, 2,3 г), 1-(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метанамин (1,0 г), WSC•HCl (2,4 г), HOBt•H2O (1,9 г) и хлороформ (24 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и осушитель отфильтровывали. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=98/2→92/8) с получением 3-({[N-(трет-бутоксикарбонил)-O-этил-N-метил-3-оксосерил]амино}метил)-5-метил-1,2-оксазола (светло-желтое масло) (2,1 г, 67%).

MS (ESI): 378 (M+Na)+ 354 (М-Н)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,24-1,34 (3H, м), [1,38], 1,48 (9H, ушир.с), 2,39 (3H, с), 2,96-3,06 (3H, м), 4,21-4,30 (2H, м), 4,44-4,57 (2H, м), [4,63], 5,01 (1H, ушир.с), 6,00 (1H, с), 7,57, [7,81] (1H, ушир.с)

[Химическая формула 89]

(2) Раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате в концентрации 4,0 моль/л (1,0 мл) добавляли к раствору 3-({[N-(трет-бутоксикарбонил)-O-этил-N-метил-3-оксосерил]амино}метил)-5-метил-1,2-оксазола (0,30 г), полученного согласно примеру 7-(1), в этилацетате (2,0 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к полученному осадку добавляли хлороформ (2,0 мл), TEA (0,27 г) и 4-фенилбензоилхлорид (0,18 г) при охлаждении ледяной водой, после чего смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=98/2→96/4) с получением 3-({[N-(бифенил-4-илкарбонил)-O-этил-N-метил-3-оксосерил]амино}метил)-5-метил-1,2-оксазола (бесцветное масло) (0,15 г, 40%).

MS (ESI): 458 (M+Na)+, 434 (M-H)-

1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,22-1,30 (3H, м), 2,39 (3H, с), 2,97-3,04 (3H, м), 4,17-4,24 (2H, м), 4,38 (2H, д, J=5,0 Гц), [5,01], 5,64 (1H, ушир.с), 6,10-6,18 (1H, м), 7,36-7,82 (10H, м).

[Химическая формула 90]

(3) С использованием 3-({[N-(бифенил-4-илкарбонил)-O-этил-N-метил-3-оксосерил]амино}метил)-5-метил-1,2-оксазола (0,15 г), полученного согласно примеру 7-(2), выполняли ту же методику, что и в примере 4-(5), с получением 2-[(бифенил-4-илкарбонил)(метил)амино]-N-гидрокси-N'-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]пропандиамида (соединение 172, белое твердое вещество) (63 мг, 45%).

MS (ESI): 445 (M+Na)+, 421 (M-H)-

1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,38 (3H, с), 3,00 (3H, с), 4,35 (2H, ушир.с) [4,75], 5,45 (1H, ушир.с), 6,19 (1H, ушир.с), 7,36-7,61 (5H, м), 7,67-7,80 (4H, м), 8,85 (1H, ушир.с), 9,10 (1H, ушир.с), 10,93 (1H, ушир.с).

Соединения 116, 118-126, 128-147, 149-152, 155-158, 170-173, 175, 177 и 178 синтезировали теми же способами, что и в примере 7, с использованием соответствующих материалов.

Пример 8

2-[(бифенил-4-илкарбонил)амино]-N-гидрокси-N',2-диметилпропандиамид (соединение 164)

[Химическая формула 91]

(1) 4-Фенилбензоилхлорид (4,3 г) постепенно добавляли к раствору диэтиламинопропандиоата гидрохлорида (4,3 г) и TEA (8,4 мл) в хлороформе (80 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 3 часов при той же температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и осушитель отфильтровывали. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (хлороформ/метанол=20/1) с получением диэтил[(бифенил-4-илкарбонил)амино]пропандиоата (белое твердое вещество) (6,7 г, 95%).

MS (ESI): 356 (M+H)+, 378 (M+Na)+

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,35 (6H, 1, J=7,2 Гц), 4,28-4,39 (4H, м), 5,38 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,16 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,41 (1H, тт, J=7,5, 1,3 Гц), 7,48 (2H, т, J=7,5 Гц), 7,63 (2H, дд, J=7,5, 1,3 Гц), 7,70 (2H, д, J-8,5 Гц), 7,94 (2H, д, J=8,5 Гц).

[Химическая формула 92]

(2) Метилйодид (0,18 г) добавляли к суспензии диэтил[(бифенил-4-илкарбонил)амино]пропандиоата (0,36 г), полученного согласно примеру 8-(1) и карбоната калия (0,20 г) в ацетонитриле (5,0 мл). Смесь перемешивали в течение 14 часов при комнатной температуре в закрытых условиях. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и осушитель отфильтровывали. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=80/20→50/50) с получением диэтил[(бифенил-4-илкарбонил)амино](метил)пропандиоата (белое твердое вещество) (0,24 г, 66%).

MS (ESI): 370 (M+H)+

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,27 (6H, т, J=7,1 Гц), 1,88 (3H, с), 4,24-4,33 (4H, м), 7,38 (1H, тт, J=7,7, 1,2 Гц), 7,46 (2H, т, J=7,7 Гц), 7,58 (1H, ушир.с), 7,61 (2H, дд, J=7,7, 1,2 Гц), 7,67 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,89 (2H, д, J=8,4 Гц).

[Химическая формула 93]

(3) 40% Раствор метиламина (61 мг) в метаноле добавляли к раствору диэтил[(бифенил-4-илкарбонил)амино](метил)пропандиоата (0,24 г), полученного согласно примеру 8-(2), в метаноле (3,0 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в закрытых условиях. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=50/50→30/70) с получением 4-{[1-метокси-2-метил-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил]карбамоил}бифенила (белое твердое вещество) (70 мг, 31%).

MS (ESI): 341 (M+Na)+, 375 (М+Cl)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,92 (3H, с), 2,89-2,92 (3H, м), 3,79 (3H, с), 6,34-6,39 (1H, м), 7,37-7,41 (1H, м), 7,45-7,49 (2H, м), 7,60-7,64 (2H, м), 7,66-7,70 (2H, м), 7,89 (1H, ушир.с), 7,91-7,94 (2H, м).

[Химическая формула 94]

(4) С использованием 4-{[1-метокси-2-метил-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил]карбамоил}бифенила (70 мг), полученного согласно примеру 8-(3), выполняли ту же методику, что и в примере 4-(5), с получением 2-[(бифунил-4-илкарбонил)амино]-N-гидрокси-N',2-диметилпропандиамида (соединение 164, белое твердое вещество) (10 мг, 15%).

MS (ESI): 364 (M+Na)+ 340 (М-Н)-

1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,66 (3H, с), 2,63 (3H, д, J=4,6 Гц), 7,40-7,44 (1H, м), 7,48-7,54 (2H, м), 7,75 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,16 (1H, ушир.с), 8,90 (1H, ушир.с), 10,89 (1H, ушир.с).

Пример 9

2-[(бифенил-4-илкарбонил)(циклопропил)амино]-N-гидрокси-N'-метилпропандиамид (соединение 127)

[Химическая формула 95]

(1) Циклопропиламин (0,30 мл) добавляли к раствору диэтилбромпропандиоата (1,0 г) в ацетонитриле (10 мл), и смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Затем полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=90/10→70/30) с получением диэтил(циклопропиламино)пропандиоата (бесцветное масло) (0,57 г, 63%).

MS (ESI): 216 (M+H)+, 214 (M+H)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,37-0,52 (4H, м), 1,22-1,34 (6H, м), 2,15-2,22 (1H, м), 4,17-4,28 (4H, м), 4,82 (1H, с).

[Химическая формула 96]

(2) 40% Раствор метиламина в метаноле (86 мкл) добавляли к раствору диэтил(циклопропиламино)пропандиоата (0,20 г), полученного согласно примеру 9-(1), в метаноле (2,0 мл) и смесь перемешивали в течение 5 суток при комнатной температуре, после чего реакционную смесь концентрировали. Полученный осадок очищали два раза колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=100/0→95/5) с получением N2-циклопропил-N,O-диметил-3-оксосериламида (бесцветное масло) (58 мг, 31%).

MS (ESI): 201 (M+H)+

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,29-0,34 (1H, м), 0,42-0,53 (3H, м), 2,14-2,20 (1H, м), 2,80-2,83 (3H, м), 3,83 (3H, с), 4,00 (1H, с), 6,94 (1H, ушир.с).

[Химическая формула 97]

(3) При охлаждении льдом DIPEA (0,11 мл) и 4-фенилбезоилхлорид (78 мг) добавляли к раствору N2-циклопропил-N,O-диметил-3-оксосериламида (70 мг), полученного согласно примеру 9-(2) в хлороформе (0,70 мл). Смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре и в течение 4,5 часов при охлаждении льдом, после чего реакционную смесь концентрировали. Полученный осадок очищали два раза колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=100/0→95/5) с получением смеси 4-{циклопропил[1-этокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил]карбамоил}бифенила и 4-{циклопропил[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил]карбамоил}бифенила (желтое масло) (34 мг, 26%).

MS (ESI): 403 (M+Na)+, 379 (M-H)-, 389 (M+Na)+, 365 (М-Н)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,41-0,70 (4H, м), 1,24-136 (3H, м), 2,13-2,21 (1H, м), [2,80], 2,89 (3H, д, J=5,0 Гц), [3,81, [3,82]] (3H, с), 4,21-4,33 (2H, м), 4,61, [4,65] (1H, с), 7,35-7,49 (3H, м), 7,58-7,95 (7H, м).

[Химическая формула 98]

(4) С использованием смеси (34 мг) 4-{циклопропил[1-этокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил]карбамоил}бифенила и 4-{циклопропил[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил]карбамоил}бифенила, полученной согласно примеру 9-(3), выполняли ту же методику, что и в примере 4-(5), с получением 2-[(бифенил-4-илкарбонил)(циклопропил)амино]-N-гидрокси-N'-метилпропандиамида (соединение 127, белое твердое вещество) (3,2 мг, 10%).

MS (ESI): 390 (M+Na)+, 366 (М-Н)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,44-0,69 (4H, м), 2,88 (3H, д, J=4,6 Гц), 3,07-3,13 (1H, м), 5,18 (1H, с), 7,02-7,19 (1H, м), 7,36-7,42 (1H, м), 7,44-7,50 (2H, м), 7,60-7,70 (4H, м), 7,76 (2H, д, J=8,3 Гц), 10,92 (1H, ушир.с).

Соединения 154 и 198 синтезировали теми же способами, что и в примере 9, с использованием соответствующих материалов.

Пример 10

2-[{[4-({4-[(циклопропиламино)метил]фенил}этинил)фенил]карбонил}(метил)-амино]-N-гидрокси-N'-метилпропандиамид (соединение 301)

[Химическая формула 99]

(1) TEA (46 мл) добавляли к суспензии этил-4-йодбензоата (30 г), 4-этинилбензальдегида (14 г), полученного способом синтеза, описанным в литературе (Tetrahedron Letters, 2007, Vol. 48(33), pp. 5817-5820), PdCl2(PPh3)2 (3,9 г) и CuI (2,1 г) в THF (0,40 л) и смесь перемешивали в течение 4 часов при 45°C. Реакционной смеси позволяли остыть, а затем добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному осадку добавляли смесь гексан/этилацетат (1:1 (об./об.)), смесь перемешивали, а затем осадок отфильтровывали и сушили. Фильтрат концентрировали, а затем выполняли ту же процедуру. В результате получали этил-4-[(4-формилфенил)этинил]бензоат (желтое твердое вещество) (27 г, 88%).

ME (ESI/APCI Dual): 279 (M+H)+

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,41 (3H, т, J=7,3 Гц), 4,40 (2H, кв., J=7,3 Гц), 7,52-7,78 (4H, м), 7,81-8,18 (4H, м), 10,04 (1H, с).

[Химическая формула 100]

(2) Триметилортоформиат (51 г) и (+)-CSA (2,3 г) добавляли к раствору этил-4-[(4-формилфенил)этинил]бензоата (27 г), полученного согласно примеру 10-(1), в смеси метанол (0,40 л)-хлороформ (0,10 л) и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем осушитель отфильтровывали. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=95/5→80/20) с получением этил-4-{[4-(диметоксиметил)фенил]этинил}бензоата (белое твердое вещество) (21 г, 67%).

MS (ESI/APCI Dual): 325 (M+H)+

1H ЯМР (200 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,33 (3H, т, J-7,2 Гц), 3,26 (6H, с), 4,33 (2H, кв., J=7,2 Гц), 5,43 (1H, с), 7,36-7,78 (6H, м), 7,91-8,07 (2H, м).

[Химическая формула 101]

(3) Водный раствор гидроксида натрия в концентрации 2,0 моль/л (0,10 л) добавляли к раствору этил 4-{[4-(диметоксиметил)фенил]этинил}бензоата (21 г), полученного согласно примеру 10-(2), в смеси THF (0,25 л)-метанол (0,25 л) и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Растворитель отгоняли, а затем к осадку добавляли воду и уксусную кислоту для доведения его до pH 4. Осадок фильтровали и сушили. Добавляли гексан/этилацетат (3:1 (об./об.)) и смесь перемешивали в течение некоторого времени. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 4-{[4-(диметоксиметил)фенил]этинил}бензойной кислоты (белое твердое вещество) (15 г, 75%).

MS (ESI/APCI Dual): 295 (M-H)-

1H ЯМР (200 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,26 (6H, с), 5,43 (1H, с), 7,36-7,67 (6H, м), 7,85-8,00 (2H, м).

[Химическая формула 102]

(4) DIPEA (8,8 мл) и N,N2,O-триметил-3-оксосеринамида гидрохлорид (промежуточное соединение 5-2, 3,3 г) добавляли к раствору 4-{[4-(диметоксиметил)фенил]этинил}бензойной кислоты (5,0 г), полученной согласно примеру 10-(3), и HATU (9,6 г) в DMF (50 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов при 80°С. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа NH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=50/50→0/100) с получением 1-(диметоксиметил)-4-[(4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}фенил)этинил]бензола (желтое масло) (6,6 г, 89%).

MS (ESI/APCI Dual): 439 (M+H)+, 461 (M+Na)+, 437 (M-H)-

1H ЯМР (200 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,69 (3H, д, J=4,4 Гц), 2,93 (3H, с), 3,26 (6H, с), 3,72 (3H, с), 5,43 (1H, с), 5,58 (1H, с), 7,24-7,73 (8H, м), 8,50 (1H, ушир.д, J=4,4 Гц).

[Химическая формула 103]

(5) При охлаждении льдом водный раствор хлористоводородной кислоты 1,0 моль/л (4,0 мл) добавляли к раствору 1-(диметоксиметил)-4-[(4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}фенил)этинил]бензола (6,5 г), полученного согласно примеру 10-(4), в ацетоне (50 мл) и смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Растворитель отгоняли, а затем к осадку добавляли гексан/AcOEt (20:1 (об./об.)), после чего смесь перемешивали в течение некоторого времени. Затем осадок отфильтровывали и сушили с получением 1-формил-4-[(4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}фенил)этинил]бензола (белое твердое вещество) (4,6 г, 79%).

MS (ESI/APCI Dual): 393 (M+H)+, 415 (M+Na)+, 391 (М-Н)-

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,90 (3H, д, J=4,8 Гц), 3,15 (3H, с), 3,86 (3H, с), 5,47 (1H, ушир.с), 7,20 (1H, ушир.с), 7,44-7,97 (8H, м), 10,03 (1H, с).

[Химическая формула 104]

(6) Циклопропиламин (0,15 г) и уксусную кислоту (0,16 г) добавляли к раствору 1-формил-4-[(4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}фенил)этинил]бензола (1,0 г), полученного согласно примеру 10-(5), в хлороформе (20 мл) и смесь перемешивали в течение 2,5 часов при комнатной температуре. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,89 г) и смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, а затем смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=34/66→1/100) с получением 1-[(циклопропиламино)метил]-4-[(4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}фенил)этинил]бензола (бесцветная пена) (0,84 г, 74%).

MS (ESI/APCI Dual): 434 (M+H)+, 456 (M+Na)+, 432 (M-H)-

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,34-0,49 (4H, м), 2,10-2,20 (1H, м), 2,89 (3H, д, J=4,8 Гц), 3,14 (3H, с), 3,84 (3H, с), 3,86 (2H, с), 5,48 (1H, с), 7,23-7,34 (3H, м), 7,48-7,60 (6H, м).

[Химическая формула 105]

(7) С использованием 1-[(циклопропиламино)метил]-4-((4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}фенил)этинил]бензола (0,84 г), полученного согласно примеру 10-(6), выполняли ту же методику, что и в примере 4-(5), с получением 2-[{[4-({4-[(циклопропиламино)метил]фенил}этинил)фенил]карбонил}(метил)-амино]-N-гидрокси-N'-метилпропандиамида (соединение 301, белое твердое вещество) (0,56 г, 84%).

MS (ESI/APCI Dual): 435 (M+H)+, 457 (M+Na)+, 433 (M-H)-

1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ м.д. 0,38-0,41 (2H, м), 0,46-0,49 (2H, м), 2,14 (1H, тт, J=6,9, 3,6 Гц), 2,82 (3H, ушир.с), 3,08 (3H, с), 3,83 (2H, с), 7-38-7,39 (2H, м), 7,42-7,64 (6H, м).

Соединения 300, 302-305, 313-318, 321-323, 325-334, 336, 337, 353-356, 359-363, 365, 366, 368-374, 378, 383, 384, 386-388,391-393, 482, 485, 486, 489, 490, 494, 495, 497, 505, 510, 512, 513, 515, 522, 524, 525, 527, 530, 532, 533, 535, 537-540, 542, 543, 546, 551 и 552 синтезировали теми же способами, что и в примере 10, с использованием соответствующих материалов.

Пример 11

2-{[(4-{[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]этинил}фенил)карбонил](метил)амино}-N-гидрокси-N'-метилпропандиамид (соединение 320)

[Химическая формула 106]

(1) Метил-4-этинилбензоат (0,95 г), полученный тем же способом, что и способ синтеза, описанный в литературе (Journal of the American Chemical Soclety, 2010, Vol. 132(30), pp. 10391-10397), PdCl2(PPh3)2 (0,21 г), CuI (0,11 г) и TEA (2,5 мл) добавляли к раствору 3-(4-йодфенокси)пропан-1,2-диола (1,8 г), полученного тем же способом, что и способ синтеза, описанный в литературе (Russian Journal of Organic Chemistry (Translation of Zhurnal Organicheskoi Khimii), 2002, Vol. 38(2), pp. 213-219), в THF (35 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и добавляли этилацетат-хлороформ. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением метил-4-{[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]этинил}бензоата (оранжевое твердое вещество) (0,92 г, 47%).

MS (ESI): 349 (M+Na)+, 361 (М+Cl)-

1H ЯМР (200 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,45 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,73-4,14 (6H, м), 4,62-4,74 (1H, м), 4,98 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,01 (2H, a, J=8,8 Гц), 7,44-7,72 (4H, м), 7,98 (2H, д, J=8,8 Гц).

[Химическая формула 107]

(2) 10% водный раствор (5,5 мл) гидроксида натрия добавляли к раствору метил-4-{[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]этинил}бензоата (0,92 г), полученного согласно примеру 11-(1), в THF (25 мл)-MeOH (15 мл) и смесь перемешивали в течение 3,5 часов при комнатной температуре. Затем добавляли уксусную кислоту (1,2 мл) для нейтрализации. Реакционную смесь концентрировали и добавляли воду. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 4-{[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]этинил}бензойной кислоты (светло-зеленое твердое вещество) (0,80 г, 91%).

MS (ESI): 335 (M+Na)+, 311 (М-Н)-

1H ЯМР (200 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,42-3,53 (3H, м), 3,65-4,17 (4H, м) 6,80-7,98 (8H, м).

[Химическая формула 108]

(3) N,N2,O-триметил-3-оксосеринамида гидрохлорид (промежуточное соединение 5-2, 0,13 г), HATU (0,17 г) и DIPEA (0,33 мл) добавляли к раствору 4-{[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]этинил}бензойной кислоты (0,20 г), полученной согласно примеру 11-(2), в DMF (2,0 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа при 80°C. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа NH (градиентное элюирование смесью этилацетат/метанол=99/1→88/12) с получением 1-(2,3-дигидроксипропокси)-4-[(4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}фенил)этинил]бензола (белое твердое вещество) (23 мг, 8,0%).

MS (ESI): 477 (M+Na)+, 453 (M-H)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,86-2,93 (3H, м), 3,15 (3H, с), 3,83 (3H, ушир.с), 4,01-4,18 (5H, м), 5,45 (1H, с), 6,85-6,95 (2H, м), 7,17-7,23 (1H, м), 7,42-7,59 (6H, м).

[Химическая формула 109]

(4) С использованием 1-(2,3-дигидропропокси)-4-[(4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}фенил)этинил]бензола (23 мг), полученного согласно примеру 11-(3), выполняли ту же методику, что и в примере 4-(5), с получением 2-{[(4-{[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]этинил}фенил)карбонил](метил)амино}-N-гидрокси-N'-метилпропандиамида (соединение 320, белое твердое вещество) (3,0 мг, 14%).

MS (ESI): 478 (M+Na)+, 454 (M-H)-

1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, ушир.с), 3,08 (3H, с), 3,61-3,73 (2H, м), 3,93-4,05 (2H, м), 4,06-4,14 (1H, м), 6,98 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,40-7,65 (6H, м).

Соединение 335 синтезировали теми же способами, что и в примере 11, с использованием соответствующих материалов.

Пример 12

2-[(бифенил-4-илкарбонил)(метил)амино]-N-гидрокси-N',2-диметилпропандиамид (соединение 324)

[Химическая формула 110]

(1) DIPEA (1,0 мл) и 4-фенилбензоилхлорид (0,50 г) добавляли в этом порядке к раствору O-этил-N,N2,2-триметил-3-оксосеринамида (промежуточное соединение 9-1, 0,69 г), в хлороформе (10 мл) и смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, после чего осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=60/40→25/75) с получением 4-{[1-этокси-2-метил-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бифенила (бесцветное масло) (0,79 г, 66%).

MS (ESI/APCI Dual): 391 (M+Na)+

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,28 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,78 (3H, с), 2,90 (3H, д, J=5,0 Гц), 3,19 (3H, с), 4,13-4,32 (2H, м), 7,33-7,50 (3H, м), 7,52-7,70 (6H, м), 8,14-8,24 (1H, м).

[Химическая формула 111]

(2) Водный раствор гидроксида калия в концентрации 0,84 моль/л (3,0 мл) добавляли к раствору 4-{[1-этокси-2-метил-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бифенила (0,30 г), полученного согласно примеру 12-(1), в смеси этанол (3,0 мл)-THF (3,0 мл) и смесь перемешивали в течение 4,5 часов при комнатной температуре. При охлаждении льдом, добавляли воду и водный раствор дигидросульфата калия 2,0 моль/л для доведения смеси до pH 7, а затем смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем осушитель отфильтровывали. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 4-{[2-карбокси-1-(метиламино)-1-оксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бифенила (оранжевое твердое вещество) (0,29 г, 82%).

MS (ESI/APCI Dual): 363 (M+Na)+, 295 (M-CO2-H)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,85 (3H, с), 2,89 (3H, д, 1=4,6 Гц), 3,34 (3H, с), 6,68 (1H, ушир.с), 7,34-7,51 (3H, м), 7,53-7,70 (6H, м).

[Химическая формула 112]

(3) DIPEA (0,30 мл), HATU (0,35 г) и O-бензилгидроксиламина гидрохлорид (0,14 г) добавляли в указанном порядке, при охлаждении льдом, к раствору 4-{[2-карбокси-1-(метиламино)-1-оксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бифенила (0,23 г), полученного согласно примеру 12-(2), в DMF (5,0 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа при охлаждении льдом и в течение 3 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, после чего осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=70/30→0/100) и (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=98/2→95/5) с получением N-(бензилокси)-2-[(бифенил-4-илкарбонил)(метил)амино]-N',2-диметилпропандиамида (светло-коричневое масло) (0,22 г, 75%).

MS (ESI/APCI Dual): 468 (M+Na)+, 444 (M-H)-,

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,78 (3H, с), 2,84 (3H, д, 1=4,6 Гц), 3,21 (3H, с), [4,84], 4,94 (2H, с), 7,14-7,23 (1H, м), 7,28-7,54 (10H, м), 7,57-7,66 (4H, м), 10,14 (1H, с).

[Химическая формула 113]

(4) 10% Pd-C (36 мг) добавляли к раствору N-(бензилокси)-2-[(бифенил-4-илкарбонил)(метил)амино]-N',2-диметилпропандиамида (0,10 г), полученного согласно примеру 12-(3), в метаноле (3,0 мл) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель отгоняли. Осадок очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=14/1) с получением 2-[(бифенил-4-илкарбонил)(метил)амино]-N-гидрокси-N',2-диметилпропандиамида (соединение 324, желтое твердое вещество) (38 мг, 48%).

MS (ESI/APCI Dual): 378 (M+Na)+, 394 (M+K)+, 354 (М-Н)-

1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,76 (3H, с), 2,78 (3H, с), 3,20 (3H, с), 7,33-7,38 (1H, м), 7,42-7,47 (2H, м), 7,59-7,66 (4H, м), 7,71 (2H, д, J=8,7 Гц).

Соединения 342, 348-350 и 521 синтезировали теми же способами, что и в примере 12, с использованием соответствующих материалов.

Пример 13

(2S)-2-[(бифенил-4-илкарбонил)(метил)амино]-N-гидрокси-N',2-диметилпропандиамид (соединение 341)

[Химическая формула 114]

(1) N-(бензилокси)-2-[(бифенил-4-илкарбонил)(метил)амино]-N',2-диметилпропандиамид (80 мг), полученный согласно примеру 12-(3), выделяли и очищали с использованием хиральной колонки. (Условия выделения: колонка: CHIRALPAKAD, размер колонки: 2 см I.D.×25 см L, подвижная фаза: гексан/IPA=50/50 <об./об.>, скорость потока: 10 мл/мин, температура колонки: 25°C, длина волны детекции: 254 нм). Очистка в этих условиях дала (2S)-N-(бензилокси)-2-[(бифенил-4-илкарбонил)(метил)амино]-N',2-диметилпропандиамид (белое твердое вещество) (29 мг, 36%).

[α]D; +26,8 (C: 0,10, хлороформ).

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,78 (3H, с), 2,84 (3H, д, J=4,6 Гц), 3,21 (3H, с), [4,84], 4,94 (2H, с), 7,16-7,23 (1H, м), 7,28-7,67 (14H, м), 10,10-10,17 (1H, м).

[Химическая формула 115]

(2) 10% Pd-C (7,0 мг) добавляли к раствору (2S)-N-(бензилокси)-2-[(бифенил-4-илкарбонил)(метил)амино]-N',2-диметилпропандиамида (21 мг), полученного согласно примеру 13-(1), в метаноле (2,6 мл) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 6 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=6/1) с получением (2S)-2-[(бифенил-4-илкарбонил)(метил)амино]-N-гидрокси-N',2-диметилпропандиамида (соединение 341, белое твердое вещество) (4,2 мг, 27%).

[α]D; +8,3 (С: 0,17, метанол)

MS (ESI): 378 (M+Na)+, 354 (М-Н)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,84 (3H, с), 2,86 (3H, д, J=5,0 Гц), 3,27 (3H, с), 6,72-6,77 (1H, м), 7,36-7,42 (1H, м), 7,44-7,50 (2H, м), 7,58-7,63 (4H, м), 7,63-7,68 (2H, м), 10,56-10,67 (1H, м).

Пример 14

2-[{[4-({4-[1-(циклопропиламино)этил]фенил}этинил)фенил]карбонил}(метил)амино]-N-гидрокси-N'-метилпропандиамид (соединение 357)

[Химическая формула 116]

(1) Циклопропиламин (0,85 г), уксусную кислоту (0,89 г) и триацетоксиборгидрид натрия (3,2 г) добавляли к раствору 1-(4-йодфенил)этанона (1,2 г) в хлороформе (20 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 24 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, а затем смесь экстрагировали хлороформом. Затем органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Затем осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (гексан/этилацетат=80/20) с получением N-[1-(4-йодфенил)этил]циклопропиламина (бесцветное масло) (1,3 г, 95%).

MS (ES1/APCI Dual): 288 (M+H)+

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,22-0,41 (4H, м), 1,34 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,88-2,00 (1H, м), 3,82 (1H, кв., J=6,6 Гц), 7,03-7,12 (2H, м), 7,59-7,68 (2H, м).

[Химическая формула 117]

(2) Этинил(триметил)силан (80 мг), PdCl2(PPh3)2 (29 мг), CuI (16 мг) и TEA (0,25 г) добавляли к раствору N-[1-(4-йодфенил)этил]циклопропиламина (0,23 г), полученного согласно примеру 14-(1), в хлороформе (5,0 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 24 часов при комнатной температуре. Далее перемешивание продолжали в течение 2 часов при 45°C, а затем добавляли PdCl2(PPh3)2 (29 мг). Систему кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 часов, а затем реакционную смесь концентрировали. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (гексан/этилацетат=85/15) с получением N-(1-{4-[(триметилсилил)этинил]фенил}этил)циклопропиламина (коричневое масло) (0,14 г, 66%).

MS (ESI/APCI Dual): 258 (M+H)+

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,21-0,39 (4H, м), 0,25 (9H, с), 1,34 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,91-1,94 (1H, м), 3,84 (1H, кв., J=6,9 Гц), 7,24-7,25 (2H, м), 7,41-7,43 (2H, м).

[Химическая формула 118]

(3) Карбонат калия (96 мг) добавляли к раствору N-(1-{4-[(триметилсилил)этинил]фенил}этил)циклопропиламина (0,12 г), полученного согласно примеру 14-(2), в метаноле (3,0 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 минут при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали, а затем реакционную смесь концентрировали. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (гексан/этилацетат=95/5) с получением N-[1-(4-этинилфенил)этил]циклопропиламина (бесцветное масло) (85 мг, 100%).

MS (ESI/APCI Dual): 186 (M+H)+

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,20-0,42 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,88-2,00 (1H, м), 3,04 (1H, с), 3,85 (1H, кв., J=6,9 Гц), 7,23-7-30 (2H, м), 7,42-7,49 (2H, м).

[Химическая формула 119]

(4) Промежуточное соединение 6-2 (0,11 г), PdCl2(PPh3)2 (10 мг), CuI (5,0 мг) и TEA (28 мг) добавляли к раствору N-[1-(4-этинилфенил)этил]циклопропиламина (51 мг), полученного согласно примеру 14-(3), в хлороформе (5,0 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего реакционную смесь концентрировали. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (этилацетат) с получением 1-[1-(циклопропиламино)этил]-4-[(4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}фенил)этинил]бензола (светло-желтая пена) (0,10 г, 85%).

MS (ESI/APCI Dual): 448 (M+H)+, 470 (M+Na)+, 446 (М-Н)-

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,25-0,42 (4H, м), 1,38 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,90-2,02 (1H, м), 2,89 (3H, д, J=4,8 Гц), 3,14 (3H, ушир.с), 3,84 (3H, с), 3,88 (1H, кв., J=6,6 Гц), 5,48 (1H, ушир.с), 7,24-7,36 (3H, м), 7,48-7,60 (6H, м).

[Химическая формула 120]

(5) С использованием 1-[1-(циклопропиламино)этил]-4-[(4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}фенил)этинил]бензола (98 мг), полученного согласно примеру 14-(4), выполняли ту же методику, что и в примере 4-(5), с получением 2-[{[4-({4-[1-(циклопропиламино)этил]фенил}этинил)фенил](карбонил}(метил)-амино]-N-гидрокси-N'-метилпропандиамида (соединение 357, белое твердое вещество) (42 мг, 89%).

MS (ESI/APCI Dual): 449 (M+H)+, 471 (M+Na)+, 447 (M-H)-

1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ м.д. 0,31-0,42 (4H, м), 1,39 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,96 (1H, м), 2,82 (3H, ушир.с), 3,08 (3H, с), 3,90 (1H, кв., J=6,9 Гц), 739-7,62 (8H, м).

Соединения 358, 367, 375, 379, 381, 382, 385, 407, 455, 461, 464, 465, 471-473, 483, 487, 488, 491, 496, 498, 501, 503, 504, 506, 508, 514, 516-518, 523, 536, 544, 545, 547, 562-564, 568, 572-574 и 579-582 синтезировали теми же способами, что и в примере 14 с использованием соответствующих материалов.

Пример 15

N-гидрокси-N',2-диметил-2-{[(4-{[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]этинил}фенил)карбонил]амино}пропандиамид (соединение 380)

[Химическая формула 121]

(1) 40% раствор метиламина в метаноле (0,80 мл) добавляли к раствору диэтил{[(4-йодфенил)карбонил]амино}пропандиоата (4,1 г), полученного тем же способом, что и способ синтеза, описанный в литературе (Organic & Biomolecular Chemistry, 2005, Vol. 3(19), pp. 3531-3539), в метаноле (90 мл) и смесь перемешивали в течение 19 часов при комнатной температуре. Далее добавляли 40% раствор метиламина в метаноле (0,24 мл) и смесь перемешивали в течение 19 часов при той же температуре, а затем реакционную смесь концентрировали. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/этанол=95/5→90/10) с получением 1-йод-4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил]карбамоил}бензола (белое твердое вещество) (1,5 г, 39%).

MS (ESI): 377 (M+H)+, 411 (М+Cl)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,90 (3H, д, J=5,2 Гц), 3,84 (3H, с), 5,19 (1H, д, J=6,2 Гц), 6,44-6,50 (1H, м), 7,38-7,44 (1H, м), 7,58 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,82 (2H, д, J=8,7 Гц).

[Химическая формула 122]

(2) Метилйодид (0,35 мл) добавляли к суспензии 1-йод-4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил]карбамоил}бензола (1,5 г), полученного согласно примеру 15-(1), и карбоната калия (0,81 г) в смеси ацетонитрил (40 мл)-DMF (16 мл), и смесь перемешивали в течение 4 суток при комнатной температуре в закрытых условиях. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и осушитель отфильтровывали, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=45/55→14/86) с получением 1-йод-4-{[1-метокси-2-метил-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил]карбамоил}бензола (бесцветное масло) (1,3 г, 82%).

MS (ESI): 391 (M+H)+, 425 (М+Cl)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,89 (3H, с), 2,96 (3H, с), 3,77 (3H, с), 6,34 (1H, ушир.с), 7,53-7,59 (2H, м), 7,78-7,83 (2H, м), 7,85 (1H, с).

[Химическая формула 123]

(3) 1,4-Оксазепана гидрохлорид (1,0 г) и TEA (1,1 мл) добавляли к раствору 4-этинилбензальдегида (1,0 г), полученного тем же способом, что и способ синтеза в литературе (Tetrahedron Letters, 2007, Vol. 48(33), pp. 5817-5820), в хлороформе (20 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и добавляли уксусную кислоту (0,45 мл), а затем смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,4 г) и смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, а затем смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа NH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=90/10→60/40) с получением 4-(4-этинилбензил)-1,4-оксазепана (желтое твердое вещество) (1,4 г, 87%).

MS (ESI): 216(M+H)+

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,78-1,99 (2H, м), 2,58-2,75 (4H, м), 3,05 (1H, с), 3,60-3,75 (4H, м), 3,77-3,91 (2H, м), 7,26-7,50 (4H, м).

[Химическая формула 124]

(4) 4-(4-этинилбензил)-1,4-оксазепан (79 мг), полученный согласно примеру 15-(3), PdCl2(PPh3)2 (14 мг), CuI (9,0 мг) и TEA (0,16 мл) добавляли к раствору 1-йод-4-{[1-метокси-2-метил-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил]карбамоил}бензола (0,16 г), полученного согласно примеру 15-(2), в THF (2,0 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем реакционную смесь концентрировали. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=57/43→3/97) с получением 4-{4-[(4-{[1-метокси-2-метил-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил]карбамоил}фенил)этинил]бензил}-1,4-оксазепана (желтая пена) (0,12 г, 65%).

MS (ESI): 478 (M+H)+, 512 (M+Cl)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,56 (3H, с), 1,87-1,93 (2H, м), 2,66-2,74 (4H, м), 2,90 (3H, д, J=4,5 Гц), 3,67 (2H, с), 3,70-3,74 (2H, м), 3,77 (3H, с), 3,80-3,88 (2H, м), 6,32 (1H, д, J=4,5 Гц), 7,36 (2H, a, J=7,8 Гц), 7,50 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,60 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,83 (2H, д, J=8,3 Гц).

[Химическая формула 125]

(5) С использованием 4-{4-[(4-{[1-метокси-2-метил-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил]карбамоил}фенил)этинил]бензил}-1,4-оксазепана (74 мг), полученного согласно примеру 15-(4), выполняли ту же методику, что и в примере 4-(5), с получением N-гидрокси-N',2-диметил-2-{[(4-{[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]этинил}фенил)карбонил]амино}пропандиамида (соединение 380, белое твердое вещество) (6,2 мг, 8,0%).

MS (ESI): 479 (M+H)+, 477 (М-Н)-

1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,77 (3H, с), 1,88-1,95 (2H, м), 2,68-2,75 (4H, м), 2,77 (3H, с), 3,69-3,75 (4H, м), 3,79-3,84 (2H, м), 7,41 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,51 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,62 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,92 (2H, д, J=8,7 Гц).

Пример 16

(2S)-N-гидрокси-N',2-диметил-2-[метил(4-{[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]этинил}бензоил)амино]пропандиамид (соединение 376)

[Химическая формула 126]

(1) TEA (10 мл) капельно добавляли к смеси (2S)-2-[(4-йодбензоил)(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (промежуточное соединение 15, 12 г), 4-этинилбензальдегида (4,1 г), PdCl2)(OPPh3)2 (0,85 г), CuI (0,46 г) и THF (60 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, и смесь перемешивали в течение 2 часов и 15 минут при комнатной температуре. Добавляли этилацетат (0,20 л), силикагель типа OH (12 г), cellpure (5,9 г) и активированный уголь (0,60 г), нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (этилацетат/гексан=50/50, с последующим градиентным элюированием смесью хлороформ/ацетон=100/0→80/20). Затем к полученному твердому веществу добавляли этилацетат и IPE и твердое вещество отфильтровывали и промывали IPE с получением (2S)-2-[{4-[(4-формилфенил)этинил]бензоил}(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (желто-коричневое твердое вещество) (9,0 г, 76%).

MS (ESI): 514 (M+Na)+, 490 (M-H)-

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,50-2,00 (6H, м), [1,82], 1,83 (3H, с), 2,84-2,90 (3H, м), [3,17], 3,20 (3H, с), 3,52-3,70 (1H, м), 3,80-4,10 (1H, м), 4,94-5,02 (1H, м), [6,95-7,05], 7,47-7,57 (1H, м), 7,52-7,58 (2H, м), 7,58-7,64 (2H, м), 7,69 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,89 (2H, д, J=8,1 Гц), 10,03 (1H, с), [10,07], 10,49 (1H, с).

[Химическая формула 127]

(2) TEA (1,6 мл) и уксусную кислоту (0,8 мл) добавляли к раствору (2S)-2-[{4-[(4-формилфенил)этинил]бензоил}(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (3,7 г), полученного согласно примеру 16-(1) и гомоморфолина гидрохлорида (1,6 г) в хлороформе (13 мл). При охлаждении льдом добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,6 г) разделенными порциями в атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 3,5 часов при комнатной температуре. Добавляли воду и этилацетат, смесь доводили до pH 7,5 водным раствором гидроксида натрия 1 моль/л, а затем органический слой отделяли. Экстракт промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/ацетон=100/0→60/40, а затем хлороформ/метанол=90/10) с получением (2S)-N,2-диметил-2-[метил(4-{[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]этинил}бензоил)амино]-N'-тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (светло-желтое твердое вещество) (3,0 г, 69%).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,50-2,00 (8H, м), [1,81], 1,82 (3H, с), 2,66-2,74 (4H, м), 2,83-2,89 (3H, м), [3,17], 3,20 (3H, с), 3,50-4,10 (8H, м), 4,93-5,03 (1H, м), [6,95-7,05], 7,60-7,70 (1H, м), 7,35 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,46-7,55 (4H, м), 7,57 (2H, д, J=8,0 Гц), [10,09], 10,50 (1H, с).

[Химическая формула 128]

(3) Водный раствор серный кислоты 1 моль/л (16 мл) капельно добавляли при охлаждении водой к суспензии (2S)-N,2-диметил-2-[метил(4-{[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]этинил}бензоил)амино]-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (3,0 г), полученного согласно примеру 16-(2), в 1,4-диоксане (6,0 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов и 50 минут при комнатной температуре. Добавляли воду и этилацетат и водный слой отделяли. Отделенный слой доводили до pH 7 20% гидроксидом натрия и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем добавляли этилацетат и хлорид натрия, а затем органический слой отделяли. Экстракт промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/ацетон=100/0→60/40, а затем градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=98/2→90/10) с получением (2S)-N-гидрокси-N',2-диметил-2-[метил(4-{[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]этинил}бензоил)амино]пропандиамида (соединение 376, светло-желтое твердое вещество) (1,7 г, 65%).

MS (ESI): 493 (M+H)+, 491 (М-Н)-

1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,77 (3H, с), 1,89-1,95 (2H, м), 2,69-2,76 (4H, м), 2,79 (3H, с), 3,17 (3H, с), 3,71 (2H, с), 3,71-3,75 (2H, м), 3,81 (2H, т, J=6,0 Гц), 7,36-7,62 (8H, м).

Соединения 396, 397, 409, 414, 416, 417, 419, 421, 427, 429-432, 439-441, 531, 534, 541, 548, 549, 553-561, 565-567, 569-571, 577-578, 587, 591, 594, 598, 607, 610, 611, 613-615, 617-620, 625, 631 и 634 синтезировали теми же способами, что и в примере 16 с использованием соответствующих материалов.

Пример 16-1

(2S)-2-[({4-[(4-{[3-(2-фторэтокси)азетидин-1-ил]метил}фенил)этинил]фенил}карбонил)(метил)амино]-N-гидрокси-N',2-диметилпропандиамид (соединение 559)

[Химическая формула 129]

(1) 60% Гидрид натрия (0,18 г) добавляли к раствору трет-бутилового эфира 3-гидроксиазетидин-1-карбоновой кислоты (0,52 г) в DMF (5,0 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли 1-бром-2-фторэтан (0,45 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, затем в течение 1,5 часов при 50°C, и далее в течение 1,5 часов при 70°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония, после чего органический слой отделяли. Экстракт промывали водой и рассолом в указанном порядке и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=80/20→70/30) с получением трет-бутилового сложного эфира 3-(2-фторэтокси)азетидин-1-карбоновой кислоты (бесцветное масло) (0,30 г, 46%).

1H ЯМР(400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,44 (9H, с), 3,58-3,64(1H, м), 3,65-3,72 (1H, м), 3,82-3,92 (2H, м), 4,03-4,14 (2H, м), 4,24-4,33 (1H, м), 4,46-4,53 (1H, м), 4,59-4,65 (1H, м).

[Химическая формула 130]

(2) К раствору трет-бутилового эфира 3-{2-фторэтокси)азетидин-1-карбоновой кислоты (0,30 г), полученного согласно примеру 16-1-(1), в 1,4-диоксане (0,9 мл) добавляли метанол (0,15 мл), а затем раствор HCl в 1,4-диоксане 4,0 моль/л (1,7 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли IPE (10 мл) и супернатант удаляли. Эту процедуру повторяли 3 раза, получая 3-(2-фторэтокси)азетидина гидрохлорид (бесцветное масло) (0,20 г, 94%).

1H ЯМР (600 МГц, D2O) δ м.д. 3,58-3,63 (1H, м), 3,67-3,71 (1H, м), 3,90-3,98 (2H, м), 4,17-4,25 (2H, м), 4,40-4,50 (2H, м), 4,52-4,56 (1H, м).

[Химическая формула 131]

(3) Триацетоксиборгидрид натрия (0,10 г) добавляли к раствору (2S)-2-[{4-[(4-формилфенил)этинил]бензоил}(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (0,15 г), полученного согласно примеру 16-(1), и 3-(2-фторэтокси)азетидина гидрохлорида (63 мг), полученного согласно примеру 16-1-(2), в NMP (1,5 мл) при охлаждении льдом в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 40 минут при комнатной температуре. Добавляли воду и этилацетат и смесь доводили до pH 7,5 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, после чего органический слой отделяли. Экстракт промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/ацетон=80/20→50/50) с получением (2S)-2-[{4-[(4-{[3-(2-фторэтокси)азетидин-1-ил]метил}фенил)этанил]бензоил}(метил)амино]-N,2-диметил-N'-тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (желтое масло) (0,14 г, 81%).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,40-1,95 (6H, м), [1,81], 1,82 (3H, с), 2,80-2,90 (3H, м), 2,95-3,05 (2H, м), [3,17], 3,20 (3H, с), 3,50-3,80 (7H, м), 3,80-4,10 (1H, м), 4,15-4,25 (1H, м), 4,45-4,65 (2H, м), 4,90-5,05 (1H, м), [6,95-7,05], 7,60-7,70 (1H, м), 7,25-7,40 (2H, м), 7,45-7,60 (6H, м), [10,09], 10,50 (1H, ушир.с).

[Химическая формула 132]

(4) Из (2S)-2-[{4-[(4-{[3-(2-фторэтокси)азетидин-1-ил]метил}фенил)этинил]бензоил}(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (0,14 г), полученного согласно примеру 16-1-(3), (2S)-2-[({4-[(4-{[3-(2-фторэтокси)азетидин-1-ил]метил}фенил)этинил]фенил}карбонил)(метил)амино]-N-гидрокси-N',2-диметилпропандиамид (соединение 559, желтое твердое вещество) (77 мг, 60%) получали аналогично тому, как в примере 16-(3).

MS (ESI): 512 (M+H)+, 510 (M-H)-

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,77 (3H, с), 2,79 (3H, с), 3,08-3,14 (2H, м), 3,16 (3H, с), 3,56-3,74 (4H, м), 3,70 (2H, с), 4,16-4,25 (1H, м), 4,40-4,45 (1H, м), 4,52-4,57 (1H, м), 7,25-7,40 (2H, м), 7,45-7,65 (6H, м).

Пример 16-2

(2S)-2-[{[4-({4-[(3-этоксиазетидин-1-ил)метил]фенил}этинил)фенил]карбонил}(метил)амино]-N-гидрокси-N',2-диметилпропандиамид (соединение 557)

[Химическая формула 133]

(1) Из (2S)-2-[{4-[(4-формилфенил)этинил]бензоил}(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (0,30 г), полученного согласно примеру 16-(1) и 3-этоксиазетидина гидрохлорида (0,11 г), получали (2S)-2-{[4-({4-[(3-этоксиазетидин-1-ил)метил]фенил}этинил)бензоил](метил)амино}-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамид (желтое твердое вещество) (0,26 г, 74%) аналогично тому, как в примере 16-1-(3).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,35-1,95 (6H, м), [1,81], 1,82 (3H, с), 2,80-2,90 (3H, м), 2,95-3,00 (2H, м), [3,17], 3,20 (3H, с), 3,40-3,45 (2H, м), 3,49 (2H, с), 3,50-3,70 (3H, м), 3,80-4,05 (1H, м), 4,10-4,20 (1H, м), 4,90-5,05 (1H, м), [6,95-7,05], 7,60-7,70 (1H, м), 7,25-735 (2H, м), 7,45-7,60 (6H, м), [10,08], 10,49 (1H, ушир.с).

[Химическая формула 134]

(2) Из {(2S)-2-{[4-({4-[(3-этоксиазетидин-1-ил)метил]фенил}этинил)бензоил](метил)амино}-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (0,26 г), полученного согласно примеру 16-2-(1), получали (2S)-2-[{[4-({4-[(3-этоксиазетидин-1-ил)метил]фенил}этинил)фенил]карбонил}(метил)амино]-N-гидрокси-N',2-диметилпропандиамид (соединение 557, желтое твердое вещество) (0,14 г, 62%) аналогично тому, как в примере 16-(3).

MS (ESI): 493 (M+H)+, 491 (M-H)-

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,16 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,77 (3H, с), 2,79 (3H, с), 3,06-3,12 (2H, м), 3,16 (3H, с), 3,35-3,50 (2H, м), 3,58-3,76 (4H, м), 4,08-4,20 (1H, м), 7,25-7,40 (2H, м), 7,45-7,70 (6H, м)

Пример 16-3

(2S)-N-гидрокси-2-[{[4-({4-[(3-метоксиазетидин-1-ил)метил]фенил}этинил)фенил]карбонил}(метил)амино]-N',2-диметилпропандиамид (соединение 567)

[Химическая формула 135]

(1) Из (2S)-2-[{4-[(4-формилфенил)этинил]бензоил}(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (0,50 г), полученного согласно примеру 16-(1) и 3-метоксиазетидина гидрохлорида (0,16 г), получали (2S)-2-{[4-({4-[(3-метоксиазетидин-1-ил)метил]фенил}этинил)бензоил](метил)амино}-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамид (желтое твердое вещество) (0,39 г, 68%), аналогично тому, как в примере 16-1-(3).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,55-1,95 (6H, м), [1,81], 1,82 (3H, с), 2,80-2,90 (3H, м), 2,90-3,00 (2H, м), [3,17], 3,20 (3H, с), 3,26 (3H, с), 3,50-3,70 (5H, м), 3,80-4,15 (2H, м), 4,90-5,05 (1H, м), [6,95-7,05], 7,60-7,70 (1H, м), 7,20-7,30 (2H, м), 7,45-7,60 (6H, м), [10,08], 10,49 (1H, ушир.с).

[Химическая формула 136]

(2) Из (2S)-2-{[4-({4-[(3-метоксиазетидин-1-ил)метил]фенил}этинил)бензоил](метил)амино}-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (0,39 г), полученного согласно примеру 16-3-(1), получали (2S)-N-гидрокси-2-[{[4-({4-[(3-метоксиазетидин-1-ил)метил]фенил}этинил)фенил]карбонил}(метил)амино]-N',2-диметилпропандиамид (соединение 567, белое твердое вещество) (0,26 г, 79%) аналогично тому, как в примере 16-(3).

MS (ESI): 479 (M+H)+, 477 (M-H)-

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,77 (3H, с), 2,79 (3H, с), 3,02-3,12 (2H, м), 3,16 (3H, с), 3,25 (3H, с), 3,56-3,64 (2H, м), 3,69 (2H, с), 4,02-4,13 (1H, м), 7,32 (2H, a, J=8,3 Гц), 7,45-7,65 (6H, м).

Пример 16-4

(2S)-2-[{[4-({4-[(циклопропиламино)метил]фенил}этинил)фенил]карбонил}(метил)-амино]-N-гидрокси-N',2-диметилпропандиамид (соединение 553)

[Химическая формула 137]

(1) Из (2S)-2-[{4-[(4-формилфенил)этинил]бензоил}(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (0,30 г), полученного согласно примеру 16-(1), и циклопропиламина (0,19 мл) получали (2S)-2-{[4-({4-[(циклопропиламино)метил]фенил}этинилбензоил(метил)амино}-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамид (белое твердое вещество) (0,20 г, 62%) аналогично тому, как в примере 16-(2).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,35-0,40 (4H, м), 1,40-1,95 (6H, м), [1,82], 1,83 (3H, с), 2,10-2,20 (1H, м), 2,80-2,90 (3H, м), [3,17], 3,20 (3H, с), 3,86 (2H, ушир.с), 3,90-4,15 (2H, м), 4,90-5,05 (1H, м), 7,20-7,35 (2H, м), 7,40-7,60 (6H, м).

[Химическая формула 138]

(2) Из (2S)-2-{[4-({4-[(циклопропиламино)метил]фенил}этинил)бензоил](метил)амино}-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (0,20 г), полученного согласно примеру 16-4-(1), получали (2S)-2-[{[4-({4-[(циклопропиламино)метил]фенил}этинил)фенил]карбонил}(метил)-амино]-N-гидрокси-N',2-диметилпропандиамид (соединение 553, желтое твердое вещество) (0,11 г, 68%) аналогично тому, как в примере 16-(3).

MS (ESI): 450 (M+H)+, 448 (M-H)-

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0,35-0,50 (4H, м), 1,77 (3H, с), 2,08-2,17 (1H, м), 2,79 (3H, с), 3,17 (3H, с), 3,82 (2H, с), 7,38 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,46-7,61 (6H, м).

Пример 16-5

(2S)-N-гидрокси-2-[{[4-({4-[(4-метоксипиперидин-1-ил)метил]фенил}этинил)фенил]карбонил}(метил)амино]-N',2-диметилпропандиамид (соединение 565)

[Химическая формула 139]

(1) Из (2S)-2-[{4-[(4-формилфенил)этинил]бензоил}(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (0,15 г), полученного согласно примеру 16-(1), и 4-метоксипиперидина гидрохлорида (60 мг) получали (2S)-2-{[4-({4-[(4-метоксипиперидин-1-ил)метил]фенил}этинил)бензоил](метил)амин}-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамид (желтое твердое вещество) (0,13 г, 74%) аналогично тому, как в примере 16-1-(3).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,50-1,95 (10H, м), [1,81], 1,82 (3H, с), 2,05-2,20 (2H, м), 2,65-2,75 (2H, м), 2,80-2,90 (3H, м), 3,15-3,25 (1H, м), [3,17], 3,20 (3H, с), 3,34 (3H, ушир.с), 3,45-3,75 (3H, м), 3,80-4,10 (1H, м), 4,90-5,05 (1H, м), [6,95-7,05], 7,60-7,70 (1H, м), 7,30-7,35 (2H, м), 7,45-7,60 (6H, м), [10,08], 10,50 (1H, ушир.с).

[Химическая формула 140]

(2) Из (2S)-2-{[4-({4-[(4-метоксипиперидин-1-ил)метил]фенил}этинил)бензоил](метил)амино}-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (0,13 г), полученного согласно примеру 16-5-(1), получали (2S)-N-гидрокси-2-[{[4-({4-[(4-метоксипиперидин-1-ил)метил]фенил}этинил)-фенил]карбонил}(метил)амино]-N',2-диметилпропандиамид (соединение 565, желтое твердое вещество) (49 мг, 42%) аналогично тому, как в примере 16-(3).

MS (ESI): 507 (M+H)+, 505 (M-H)-

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,51-1,64 (2H, м) 1,77 (3H, с), 1,86-1,96 (2H, м), 2,18-232 (2H, м), 2,65-2,85 (2H, м), 2,79 (3H, с), 3,17 (3H, с), 3,20-3,35 (1H, м), 3,28 (3H, с), 3,56 (2H, с), 7,35-7,40 (2H, м), 7,45-7,65 (6H, м).

Пример 16-6

(2S)-N-гидрокси-N',2-диметил-2-{метил[(4-{[4-({[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}метил)фенил]этинил}фенил)карбонил]амино}-пропандиамид (соединение 578)

[Химическая формула 141]

(1) Из (2S)-2-[{4-[(4-формилфенил)этинил]бензоил}(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетргидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (0,15 г), полученного согласно примеру 16-(1), и [(3-метилоксетан-3-ил)метил]амина (63 мг) получали (2S)-N,2-диметил-2-[метил(4-{[4-({[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}метил)фенил]этинил}бензоил)амино]-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамид (желтое твердое вещество) (0,13 г, 73%) аналогично тому, как в примере 16-(2).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,32 (3H, с), 1,40-1,95 (9H, м), 2,63 (2H, с), 2,80-2,90 (3H, м), [3,17], 3,20 (3H, с), 3,50-3,70 (1H, м), 3,80-4,10 (1H, м), 3,85 (2H, с), 430-4,60 (4H, м), 4,90-5,05 (1H, м), 7,15-7,40 (2H, м), 7,45-7,70 (6H, м).

[Химическая формула 142]

(2) Из (2S)-N,2-диметил-2-[метил(4-{[4-({[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}метил)фенил]этинил}бензоил)амино]-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (0,13 г), полученного согласно примеру 16-6-(1), получали (2S)-N-гидрокси-N',2-диметил-2-{метил[(4-{[4-({[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}метил)фенил]этинил}фенил)карбонил]амино}-пропандиамид (соединение 578, желтое твердое вещество) аналогично тому, как в примере 16-(3) (62 мг, 55%).

MS (ESI): 493 (M+H)+, 491 (М-Н)-

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,32 (3H, с), 1,77 (3H, с), 2,77 (2H, с), 2,79 (3H, с), 3,17 (3H, с), 3,83 (2H, с), 4,33 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,45 (2H, д, J= 5,9 Гц), 7,35-7,45 (2H, м), 7,45-7,65 (6H, м).

Пример 16-7

(2S)-N-гидрокси-2-[({4-[(4-{[3-(2-метоксиэтокси)азетидин-1-ил]метил}фенил)этинил]фенил}карбонил)(метил)амино]-N',2-диметилпропандиамид (соединение 577)

[Химическая формула 143]

(1) Из (2S)-2-[{4-[(4-формилфенил)этинил]бензоил}(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (0,12 г), полученного согласно примеру 16-(1), и 3-(2-метоксиэтокси)азетидина гидрохлорида (60 мг) получали (2S)-2-[{4-[(4-{[3-(2-метоксиэтокси)азетидин-1-ил]метил}фенил)этинил]бензоил}(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамид (желтое масло) (0,10 г, 69%) аналогично тому, как в примере 16-1-(3).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,40-1,95 (6H, м), [1,81], 1,82 (3H, с), 2,80-2,90 (3H, м), 2,95-3,05 (2H, м), [3,17], 3,20 (3H, с), 3,35 (3H, с), 3,45-3,70 (9H, м), 3,75-4,10 (1H, м), 4,15-4,25 (1H, м), 4,90-5,05 (1H, м), [6,95-7,05], 7,60-7,70 (1H, м), 7,20-7,30 (2H, м), 7,45-7,60 (6H, м), [10,10], 10,51 (1H, ушир.с).

[Химическая формула 144]

(2) Из (2S)-2-[{4-[(4-{[3-(2-метоксиэтокси)азетидин-1-ил]метил}фенил)этинил]бензоил}(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (0,10 г), полученного согласно примеру 16-7-(1), получали (2S)-N-гидрокси-2-[({4-[(4-{[3-(2-метилэтокси)азетидин-1-ил]метил}фенил)этинил]фенил}карбонил)(метил)амино]-N',2-диметилпропандиамид (соединение 577, желтое твердое вещество) (61 мг, 69%) аналогично тому, как в примере 16-(3).

MS (ESI): 523 (M+H)+, 521 (M-H)-

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,77 (3H, с), 2,79 (3H, с), 3,16 (3H, с), 3,35 (3H, с), 3,44-3,62 (6H, м), 3,88-3,96 (2H, м), 4,00 (2H, с), 4,24-4,32 (1H, м), 7,39 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,52-7,65 (6H, м).

Пример 16-8

(2S)-N-гидрокси-N',2-диметил-2-(метил{[4-({4-[(оксетан-3-иламино)метил]фенил}этинил)фенил]карбонил}амино)пропандиамид (соединение 396)

[Химическая формула 145]

(1) Ту же методику, что и в примере 16-(2), выполняли с использованием (2S)-2-[{4-[(4-формилфенил)этинил]бензоил}(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (0,25 г), полученного согласно примеру 16-(1), и оксетан-3-амина (44 мг), посредством чего получали (2S)-N,2-диметил-2-{метил[4-({4-[(оксетан-3-иламино)метил]фенил}этинил)бензоил]амино}-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамид (светло-желтая пена) (0,24 г, 85%).

MS (ESI): 549 (M+H)+, 547 (M-H)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,56-1,91 (9H, м), 2,82-2,89 (3H, м), [3,17], 3,20 (3H, с), 3,53-3,70 (1H, м), 3,77 (2H, с), 3,83-4,05 (2H, м), 4,39-4,45 (2H, м), 4,79 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,92-5,03 (1H, м), 6,99 (1H, ушир.с), 7,31 (2H, д, J=83 Гц), 7,46-7,60 (6H, м), 7,60-7,66 (1H, м).

[Химическая формула 146]

(2) К раствору (2,S)-N,2-диметил-2-{метил[4-({4-[(оксетан-3-иламино)метил]фенил}этинил)бензоил]амино}-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (97 мг), полученного согласно примеру 16-8-(1), в метаноле (2,0 мл) добавляли p-TsOH•H2O (43 мг) и смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, а затем систему экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=98/2→86/14). Затем добавляли IPE и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением (2S)-N-гидрокси-N',2-диметил-2-(метил{[4-({4-[(оксетан-3-иламино)метил]фенил}этинил)фенил]карбонил}амино)пропандиамида (соединение 396, светло-желтое твердое вещество) (45 мг, 55%).

MS (ESI): 465 (M+H)+, 463 (М-Н)-

1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,77 (3H, с), 2,79 (3H, с), 3,14-3,19 (3H, м), 3,72 (2H, с), 3,95-4,04 (1H, м), 4,39-4,48 (2H, м), 4,66-4,73 (2H, м), 7,37 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,51 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,54-7,64 (4H, м).

Пример 16-9

(2S)-N-гидрокси-N',2-диметил-2-{метил[(4-{[4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)фенил]этинил}фенил)карбонил]амино}пропандиамид

(Соединение 416)

[Химическая формула 147]

(1) Ту же методику, как в примере 16-(2), выполняли с использованием (2S)-2-[{4-[(4-формилфенил)этинил]бензоил}(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (0,12 г), полученного согласно примеру 16-(1), и соли щавелевой кислоты (71 мг) с 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептаном, посредством чего получали (2S)-N,2-диметил-2-[метил(4-{[4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)фенил]этинил}бензоил)амино]-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамид (желтое масло) (95 мг, 68%).

MS (ESI): 575 (M+H)+, 573 (M-H)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,61-1,90 (9H, м), 2,84-2,87 (3H, м), [3,17], 3,20 (3H, с), 3,36-3,39 (4H, м), 3,51-3,70 (3H, м), 3,83-4,07 (1H, м), 4,72-4,77 (4H, м), 4,93-5,01 (1H, м), 6,96-7,03 (1H, м), 7,24 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,44-7,59 (6H, м), 7,62 (1H, ушир.с).

[Химическая формула 148]

(2) Ту же методику, что и в примере 16-8-(2), выполняли с использованием (2S)-N,2-диметил-2-[метил(4-{[4-[2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)фенил]этинил}бензоил)амино]-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (95 мг), полученного согласно примеру 16-9-(1), посредством чего получали (2S)-N-гидрокси-N',2-диметил-2-{метил[(4-{[4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)фенил]этинил}фенил)карбонил]амино}пропандиамид (соединение 416, светло-желтое твердое вещество) (23 мг, 28%).

MS (ESI): 491 (M+H)+, 489 (M-H)-

1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,77 (3H, с), 2,79 (3H, с), 3,17 (3H, с), 3,43-3,50 (4H, м), 3,61 (2H, с), 4,71-4,75 (4H, м), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,50 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,54-7,63 (4H, м).

Пример 16-10

(2S)-2-[({4-[(4-{[(фуран-2-илметил)амино]метил}фенил)этинил]фенил}карбонил)(метил)амино]-N-гидрокси-N',2-диметилпропандиамид (соединение 417)

[Химическая формула 149]

(1) Ту же методику, что и в примере 16-(2), выполняли с использованием (2S)-2-[{4-[(4-формилфенил)этинил]бензоил}(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (0,12 г), полученного согласно примеру 16-(1), и 1-(фуран-2-ил)метанамина (34 мг), посредством чего получали (2S)-2-[{4-[(4-{[(фуран-2-илметил)амино]метил}фенил)этинил]бензоил}(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамид (желтое масло) (93 мг, 67%).

MS (ESI): 573 (M+H)+, 571 (М-Н)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,57-1,91 (9H, м), 2,83-2,88 (3H, м), [3,17], 3,20 (3H, с), 3,53-3,68 (1H, м), 3,77-4,04 (5H, м), 4,92-5,03 (1H, м), 6,17-6,21 (1H, м), 6,30- 6,36 (1H, м), 6,99 (1H, ушир.с), 7,31-7,40 (3H, м), 7,46-7,60 (6H, м), 7,61-7,67 (1H, м).

[Химическая формула 150]

(2) Ту же методику, что и в примере 16-8-(2), выполняли с использованием (2S)-2-[{4-[(4-{[(фуран-2-илметил)амино]метил}фенил)этинил]бензоил}(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (93 мг), полученного согласно примеру 16-10-(1), посредством чего получали (2S)-2-[({4-[(4-{[(фуран-2-илметил)амино]метил}фенил)этинил]фенил}карбонил)(метил)амино]-N-гидрокси-N',2-диметилпропандиамид (соединение 417, светло-желтое твердое вещество) (26 мг, 33%).

MS (ESI): 489 (M+H)+, 487 (M-H)-

1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,77 (3H, с), 2,79 (3H, с), 3,17 (3H, с), 3,71-3,83 (4H, м), 6,23-6,41 (2H, м), 7,37 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,43-7,68 (7H, м).

Пример 17

(2S)-N-гидрокси-N',2-диметил-2-{метил[(4-{[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]этинил}фенил)карбонил]амино}пропандиамид (соединение 376)

[Химическая формула 151]

(1) TEA (0,87 мл) и раствор 4-(4-этинилбензил)-1,4-оксазепана (0,45 г), полученного согласно примеру 15-(3), в THF (5,0 мл) добавляли к суспензии 2-[(4-йодбензоил)(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (промежуточное соединение 12, 1,0 г), PdCl2(PPh3)2 (73 мг) и CuI (40 мг) в THF (50 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли PdCl2(PPh3)2 (73 мг), CuI (40 мг) и TEA (0,87 мл) и далее добавляли раствор 4-(4-этинилбензил)-1,4-оксазепана (0,45 г), полученный согласно примеру 15-(3), в THF (5,0 мл) при 60°C. Смесь перемешивали в течение 1,5 часов, а затем реакционную смесь концентрировали. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа NH (градиентное элюирование смесью этилацетат→хлороформ/метанол=100/0→95/5) с получением N,2-диметил-2-{метил[(4-{[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]этинил}фенил)карбонил]амино}-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (светло-коричневая пена) (1,1 г, 93%).

MS (ESI/APCI Dual): 577 (M+H)+, 599 (M+Na)+, 575 (М-Н)-

[Химическая формула 152]

(2) К раствору N,2-диметил-2-{метил[(4-{[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]этинил}фенил)карбонил]амино}-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (0,80 г), полученного согласно примеру 17-(1), в метаноле (10 мл) добавляли p-TsOH•H2O (0,32 г) и смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, а затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли с использованием фазового разделителя и перегоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа NH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=100/2→90/10) с получением N-гидрокси-N',2-диметил-2-{метил[(4-{[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]этинил}фенил)карбонил]амино}пропандиамида (желтое твердое вещество) (0,48 г, 71%).

MS (ESI/APCI Dual): 493 (M+H)+, 491 (M-H)-

[Химическая формула 153]

(3) N-гидрокси-N',2-диметил-2-{метил[(4-{[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]этинил}фенил)карбонил]амино}пропандиамид (0,39 г), полученный согласно примеру 17-(2), выделяли и очищали с использованием хиральной колонки. (Условия выделения: колонка: CHIRALPAKAD-H, размер колонки: 2 см I.D.×25 см L, подвижная фаза: гексан/изопропиловый спирт = 60/40 <об./об.>, скорость потока: 10 мл/мин, температура колонки: 40°C, длина волны детекции: 254 нм). Полученные неочищенные кристаллы промывали IPE, а затем сушили с получением (2S)-N-гидрокси-N',2-диметил-2-{метил[(4-{[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]этинил}фенил)карбонил]амино}пропандиамида (соединение 376, желтое твердое вещество) (0,13 г).

[α]D; +6,2 (C:0,10, метанол)

MS (ESI/APCI Dual): 493 (M+H)+, 491 (M-H)-

1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,77 (3H, с), 1,89-1,95 (2H, м), 2,69-2,76 (4H, м), 2,79 (3H, с), 3,17 (3H, с), 3,71 (2H, с), 3,71-3,75 (2H, м), 3,81 (2H, т, J=6,0 Гц), 7,36-7,62 (8H, м).

Пример 18

(2S)-N-гидрокси-2-{[(4-{[5-(метоксиметил)фуран-3-ил]этинил}фенил)карбонил](метил)амино}-N',2-диметилпропандиамид (соединение 550)

[Химическая формула 154]

(1) Боргидрид натрия (0,32 г) добавляли разделенными порциями к раствору 4-бромфуран-2-карбальдегида (3,0 г) в этаноле (15 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли ацетон, этилацетат и воду последовательно, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному осадку добавляли этилацетат и органический слой отделяли. Экстракт последовательно промывали водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Затем осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением (4-бромфуран-2-ил)метанола (коричневое масло) (3,1 г, 100%).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,80-1,87 (1H, м), 4,58 (2H, д, J=5,4 Гц), 6,36 (1H, с), 7,40 (1H, ушир.с).

[Химическая формула 155]

(2) Йодметан (1,6 мл) добавляли к раствору (4-бромфуран-2-ил)метанола (3,0 г), полученного согласно примеру 18-(1), в DMF (15 мл). При охлаждении льдом добавляли 60% гидрид натрия (0,82 г) разделенными порциями и смесь перемешивали в течение 1 часа и 40 минут при комнатной температуре. Добавляли этилацетат и воду и органический слой отделяли. Экстракт последовательно промывали водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Затем осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением частично очищенного 4-бром-2-(метоксиметил)фурана (желтое масло) (3,9 г).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,36 (3H, с), 4,36 (2H, с), 6,38 (1H, с), 739-7,43 (1H, м).

[Химическая формула 156]

(3) Смесь частично очищенного 4-бром-2-(метоксиметил)фурана (1,9 г), полученного согласно примеру 18-(2), AcOBu (16 мл), CuI (0,33 г), PdCl2(PPh3)2 (0,60 г), триизопропилсилилацетилена (9,6 мл) и TEA (12 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение 7,5 часов при 110°C. Реакционной смеси позволяли остыть, а затем добавляли этилацетат (0,10 л), силикагель типа OH (1,9 г), cellpure (0,95 г) и активированный уголь (10 мг). Нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=100/0→80/20) с получением желтого масла (1,7 г). К этому маслу добавляли THF (4,0 мл) (0,80 г) и к смеси капельно добавляли раствор TBAF в THF 1 моль/л (4,1 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом, а затем перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=100/0→90/10) с получением 4-этинил-2-(метоксиметил)фурана (желтое масло) (0,24 г).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,04 (1H, с), 3,36 (3H, с), 4,37 (2H, с), 6,40 (1H, с), 7,63 (1H, с).

[Химическая формула 157]

(4) PdCl2(PPh3)2 (70 мг), CuI (38 мг) и TEA(1,5 мл) добавляли к раствору 4-этинил-2-(метоксиметил)фурана (0,24 г), полученного согласно примеру 18-(3), и (2S)-2-[(4-йодбензоил)(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (промежуточное соединение 15, 0,51 г) в THF (7,0 мл) и смесь перемешивали в течение 5,5 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли этилацетат (30 мл), силикагель типа OH (1,9 г), cellpure (0,95 г) и активированный уголь (50 мг), нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью этилацетат/гексан=75/25→100/0, а затем градиентное элюирование смесью хлороформ/ацетон=100/0→70/30) с получением (2S)-2-[(4-{[5-(метоксиметил)фуран-3-ил]этинил}бензоил)(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (желтое твердое вещество) (0,43 г, 84%).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,50-1,95 (6H, м), [1,81], 1,82 (3H, с), 2,82-2,88 (3H, м), [3,17], 3,20 (3H, с), 3,38 (3H, с), 3,51-3,70 (1H, м), 3,80-4,08 (1H, м), 4,40 (2H, с), 4,93-5,03 (1H, м), 6,46 (1H, д, J=0,5 Гц), [7,00], 7,63 (1H, ушир.с), 7,46-7,56 (4H, м), 7,66-7,70 (1H, м), [10,10], 10,51(1H, ушир.с)

[Химическая формула 158]

(5) Водный раствор серной кислоты 1 моль/л (2,6 мл) капельно добавляли при охлаждении льдом к раствору (2S)-2-[(4-{[5-(метоксиметил)фуран-3-ил]этинил}бензоил)(метил)амино]-N,2-саметил-N'-тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (0,43 г), полученного согласно примеру 18-(4), в 1,4-диоксане (4,0 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов и 45 минут при комнатной температуре. Добавляли этилацетат и воду, и смесь доводили до pH 6 с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Затем добавляли хлорид натрия и органический слой отделяли. Экстракт промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=100/0→80/20) с получением (2S)-N-гидрокси-2-{[(4-{[5-(метоксиметил)фуран-3-ил]этинил}фенил)карбонил](метил)амино}-N',2-диметилпропандиамида (соединение 550, белое твердое вещество) (0,25 г, 68%).

MS (ESI): 436 (M+Na)+, 412 (М-Н)-

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,80 (3H, с), 2,83 (3H, д, J=4,6 Гц), 3,17 (3H, с), 3,38 (3H, с), 4,39 (2H, с), 6,45 (1H, с), 6,80-7,00 (1H, м), 7,30-7,60 (5H, м), 7,68 (1H, ушир.с), 10,54 (1H, ушир.с).

Соединения 403, 410, 418, 420, 422, 424, 428, 433, 435, 436, 438, 528, 575, 576, 588, 589, 593, 599, 600, 602-605, 609, 612, 616, 622, 630 и 633 синтезировали теми же способами, что и в примере 18, с использованием соответствующих материалов.

Пример 19

(2S)-N-гидрокси-N',2-диметил-2[метил({4'-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бифенил-4-ил}карбонил)амино]пропандиамид (соединение 437)

[Химическая формула 159]

(1) 40% DEAD/толуол (2,5 мл) добавляли к раствору 4-йодфенола (1,0 г), 2-морфолиноэтанола (0,72 г) и трифенилфосфина (1,4 г) в THF (30 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 17 часов при комнатной температуре. Растворители отгоняли, полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа NH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=90/0→60/40) с получением 4-[2-(4-йодфенокси)этил]морфолина (бесцветное масло) (1,4 г, 93%).

MS (ESI/APCI Dual): 334 (M+H)+

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,47-2,64 (4H, м), 2,79 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,64-3,81 (4H, м), 4,07 (2H, т, J=5,7 Гц), 6,59-6,77 (2H, м), 7,46-7,63 (2H, м).

[Химическая формула 160]

(2) Суспензию 4-[2-(4-йодфенокси)этил]морфолина (0,49 г), полученного согласно примеру 19-(1), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (0,56 г), PdCl2(dppf)•CH2Cl2 (0,12 г) и ацетата калия (0,43 г) в DMSO (5,0 мл) перемешивали в течение 4 часов при 90°C. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Затем осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа NH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=90/10→70/30) с получением 4-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}морфолина (бесцветная пена) (0,63 г).

MS (ESI/APCI Dual): 334 (M+H)+

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,33 (12H, с), 2,50-2,65 (4H, м), 2,80 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,65-3,80 (4H, м), 4,14 (2H, т, J=5,7 Гц), 6,83-6,95 (2H, м), 7,67-7,81 (2H, м).

[Химическая формула 161]

(3) Суспензию 4-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}морфолина (0,55 г), полученного согласно примеру 19-(2), 1-{[(2S)-1-этокси-2-метил]-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}-4-йодбензола (промежуточное соединение 13-1, 0,43 г), PEPPSI (83 мг) и карбоната калия (0,51 г) в диоксане (3,0 мл) перемешивали в течение 8 часов при 90°C. Добавляли PEPPSI (83 мг) и смесь перемешивали в течение 2 часов при 110°C. Добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли с использованием фазового разделителя и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа NH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=50/50→0/100) с получением 4-{2-[(4'-{[(2S)-1-этокси-2-метил-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бифенил-4-ил)окси]этил}морфолина (светло-желтое масло) (96 мг, выход после двух стадий 2: 19%).

MS (ESI/APCI Dual): 498 (M+H)+, 520 (M+Na)-

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,17-1,38 (3H, м), 1,78 (3H, с), 2,52-2,68 (4H, м), 2,76-2,96 (5H, м), 3,19 (3H, с), 3,65-3,83 (4H, м), 4,05-4,35 (4H, м), 6,90-7,07 (2H, м), 7,44-7,66 (6H, м), 8,07-8,29 (1H, м).

[Химическая формула 162]

(4) Водный раствор (2,0 мл) гидроксида калия (0,11 г) добавляли к раствору 4-{2-[(4'-{[(2S)-1-этокси-2-метил-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бифенил-4-ил)окси]этил}морфолина (93 мг), полученного согласно примеру 19-(3), в смеси THF (2,0 мл)-метанол (2,0 мл) и смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь доводили до pH 6 10% водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли с использованием фазового разделителя и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 4-{2-[(4'-{[(2S)-2-карбокси-1-(метиламино)-1-оксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бифенил-4-ил)окси]этил}морфолина (светло-коричневое масло) (58 мг, 65%).

MS (ESI/APCI Dual): 470 (M+H)+, 492 (M+Na)+

1H ЯМР (200 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,64 (3H, с), 2,44-2,56 (4H, м), 2,59-2,80 (5H, м), 3,05 (3H, с), 3,49-3,66 (4H, м), 4,15 (2H, т, J=5,7 Гц), 6,95-7,15 (2H, м), 7,46-7,79 (6H, м).

[Химическая формула 163]

(5) DIPEA (84 мкл) и O-бензилгидроксиламина гидрохлорид (23 мг) добавляли к раствору 4-{2-[(4'-{[(2S)-2-карбокси-1-(метиламино)-1-оксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бифенил-4-ил)окси]этил}морфолина (56 мг), полученного согласно примеру 19-(4), и HATU (68 мг) в DMF (3,0 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 13 часов при комнатной температуре, а затем перемешивали ее в течение 3 часов при 80°C. Добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали рассолом и органический слой отделяли с использованием фазового разделителя, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа NH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=100/0→95/5) с получением (2S)-N-(бензилокси)-N',2-диметил-2-[метил({4'-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бифенил-4-ил}карбонил)амино]пропандиамида (светло-желтое твердое вещество) (35 мг, 51%).

MS (ESI/APCI Dual): 575 (M+H)+, 597 (M+Na)+, 573 (M-H)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,77 (3H, с), 2,56-2,64 (4H, м), 2,81-2,87 (5H, м), 3,20 (3H, с), 3,73-3,78 (4H, м), 4,17 (2H, т, J=5,8 Гц), 4,91-4,97 (2H, м), 6,95-7,05 (2H, м), 7,13-7,22 (1H, м), 7,28-7,62 (11H, м), 10,14 (1H, с).

[Химическая формула 164]

(6) 10% Pd-C (5,0 мг) добавляли к раствору (2S)-N-(бензилокси)-N',2-диметил-2-[метил({4'-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бифенил-4-ил}карбонил)амино]пропандиамида (27 мг), полученного согласно примеру 19-(5), в метаноле (3,0 мл) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 6 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Осадок выделяли и очищали с помощью LC с получением (2S)-N-гидрокси-N',2-диметил-2-[метил({4'-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бифенил-4-ил}карбонил)амино]пропандиамида (соединение 437, светло-желтое твердое вещество) (8,0 мг, 35%).

MS (ESI/APCI Dual): 485 (M+H)+, 483 (M-H)-

1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,78 (3H, с), 2,56-2,67 (4H, м), 2,77-2,86 (5H, м), 3,21 (3H, с), 3,69-3,76 (4H, м), 4,20 (2H, т, J=5,6 Гц), 6,98-7,10 (2H, м), 7,54-7,73 (6H, м).

Соединения 399, 401, 402, 406, 408, 411-413, 415, 423, 426, 623, 624, 626 и 629 синтезировали теми же способами, что и в примере 19, с использованием соответствующих материалов.

Пример 20

N-гидрокси-N'-метил-2-[метил({4'-[3-(морфолин-4-ил)проп-1-ин-1-ил]бифенил-4-ил}карбонил)амино]пропандиамид (соединение 390)

[Химическая формула 165]

(1) С использованием 4'-йодбифенил-4-карбоновой кислоты (1,8 г), полученной тем же способом, что и способ синтеза, описанный в литературе (Zhurnal Organicheskoi Khimii, 1981, Vol. 17(12), pp. 2598-2601) и N,N2,O-триметил-3-оксосеринамида гидрохлорида (промежуточное соединение 5-2, 1,1 г), выполняли ту же методику, что и в примере 4-(4), с получением 4-йод-4'-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бифенила (светло-желтое твердое вещество) (1,5 г, 58%).

MS (ESI/APCI Dual): 467 (M+H)+, 489 (M+Na)+, 465 (М-Н)-

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,91 (3H, д, J=4,8 Гц), 3,18 (3H, ушир.с) 3,85 (3H, с), 5,49 (1H, с), 7,20 (1H, м), 7,31-7,35 (2H, м), 7,56-7,63 (4H, м), 7,76-7,82 (2H, м).

[Химическая формула 166]

(2) Проп-2-ин-1-ол (0,19 г), PdCl2(PPh3)2 (39 мг), CuI (21 мг) и TEA (0,17 г) добавляли к раствору 4-йод-4'-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бифенила (0,52 г), полученного согласно примеру 20-(1) в хлороформе (10 мл). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере азота, а затем реакционную смесь концентрировали. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=50/50→0/100) с получением 4-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)-4'-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бифенила (белое твердое вещество) (0,28 г, 63%).

MS (ESI/APCI Dual): 395 (M+H)+, 417 (M+Na)+, 393 (M-H)-

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,83 (1H, т, J=6,2 Гц), 2,91 (3H, д, J=4,8 Гц), 3,19 (3H, с), 3,85 (3H, с), 4,51 (2H, д, J=6,2 Гц), 5,49 (1H, с), 7,19-7,28 (1H, м), 7,48-7,66 (8H, м).

[Химическая формула 167]

(3) Диоксид марганца (0,19 г) добавляли к раствору 4-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)-4'-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бифенила (85 мг), полученного согласно примеру 20-(2), в хлороформе (15 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь фильтровали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К раствору полученного осадка в хлороформе (5,0 мл) добавляли морфолин (23 мг) и уксусную кислоту и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (73 мг) и смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом, после чего органический слой промывали рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Затем осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=100/0→90/10) с получением 4-[3-(4'-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бифенил-4-ил)проп-2-ин-1-ил]морфолина (светло-желтая пена) (75 мг, 75%).

MS (ESI/APCI Dual): 464 (M+H)+, 486 (M+Na)+, 462 (М-Н)-

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,63-2,70 (4H, м), 2,91 (3H, д, J=4,8 Гц), 3,18 (3H, ушир.с), 3,54 (2H, с), 3,76-3,82 (4H, м), 3,85 (3H, с), 5,48 (1H, с), 7,14-7,24 (1H, м), 7,49-7,67 (8H, м).

[Химическая формула 168]

(4) С использованием 4-[3-(4'-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}бифенил-4-ил)проп-2-ин-1-ил]морфолина (75 мг), полученного согласно примеру 20-(3), выполняли ту же методику, что и в примере 4-(5), с получением N-гидрокси-N'-метил-2-[метил({4'-[3-(морфолин-4-ил)проп-1-ин-1-ил]бифенил-4-ил}карбонил)амино]пропандиамида (соединение 390, белое твердое вещество) (19 мг, 25%).

MS (ESI/APCI Dual): 465 (M+H)+, 487 (M+Na)+, 463 (M-H)-

1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,65-2,72 (4H, м), 2,83 (3H, ушир.с), 3,11 (3H, с), 3,57 (2H, с), 3,74-3,76 (4H, м), 7,51-7,55 (2H, м), 7,61-7,67 (4H, м), 7,74-7,76 (2H, м).

Соединения 389, 398, 400 и 405 синтезировали теми же способами, что и в примере 20, с использованием соответствующих материалов.

Пример 21

(2S)-2-{[(4-{[4-(1-аминоциклопропил)фенил]этинил}фенил)карбонил](метил)амино}-N-гидрокси-N',2-диметилпропандиамид (соединение 404)

[Химическая формула 169]

(1) Изопропоксид титана (IV) (7,1 мл) добавляли к раствору 4-йодбензонитрила (5,0 г) в диэтиловом эфире (0,14 л) и, при поддержании внутренней температуры при -60°C или ниже, капельно добавляли раствор бромида этилмагния в THF 0,90 моль/л (53 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем добавляли диэтиловый эфир трифторида бора (5,4 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. После добавления хлористоводородной кислоты 1,0 моль/л (65 мл), водный слой промывали диэтиловым эфиром. К промытому водному слою добавляли водный раствор гидроксида натрия 1,0 моль/л для доведения его до pH 9. Осадок отфильтровывали с использованием целлита и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния, после чего осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=50/50→1/99) с получением 1-(4-йодфенил)циклопропиламина (светло-желтое твердое вещество) (1,3 г, 23%).

MS (ESI/APCI Dual): 260 (M+H)+

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,87-1,00 (2H, м), 1,01-1,15 (2H, м), 6,96-7,11 (2H, м), 7,54-7,68 (2H, м).

[Химическая формула 170]

(2) TEA (0,64 мл) добавляли к суспензии 1-(4-йодфенил)циклопропиламина (0,40 г), полученного согласно примеру 21-(1), PdCl2(PPh3)2 (54 мг) и CuI (29 мг) в THF (10 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, а затем полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=70/30→30/70) с получением 1-{4-[(триметилсилил)этинил]фенил}циклопропиламина (коричневое масло) (0,39 г, 100%).

MS (ESI/APCI Dual): 230 (M+H)+

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,24 (9H, с), 0,90-1,04 (2H, м), 1,05-1,18 (2H, м), 7,13-7,29 (2H, м), 7,32-7,49 (2H, м).

[Химическая формула 171]

(3) Карбонат калия (0,33 г) добавляли к раствору 1-{4-[(триметилсилил)этинил]фенил}циклопропиламина (0,37 г), полученного согласно примеру 21-(2), в метаноле (10 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Карбонат калия отфильтровывали и промывали хлороформом, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/AcOEt=70/30→30/70) с получением 1-(4-этинилфенил)циклопропиламина (соединение 404, желтое твердое вещество) (0,19 г, 76%).

MS (ESI/APCI Dual): 158 (M+H)+

1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,90-1,05 (2H, м), 1,06-1,18 (2H, м), 3,05 (1H, с), 7,14-7,32 (2H, м), 7,35-7,52 (2H, м).

[Химическая формула 172]

(4) TEA (84 мкл) и раствор 1-(4-этинилфенил)циклопропиламина (32 мг), полученного согласно примеру 21-(3), в THF (1,0 мл) добавляли к суспензии промежуточного соединения 15 (0,10 г), PdCl2(PPh3)2 (7,0 мг) и CuI (4,0 мг) в THF (3,0 мл), и смесь перемешивали в течение 2,5 часов при комнатной температуре. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, а затем полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=100/0→95/5) с получением (2S)-2-{[(4-{[4-(1-аминоциклопропил)фенил]этинил}фенил)карбонил(метил)амино}-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (светло-желтое твердое вещество) (54 мг, 52%).

MS (ESI/APCI Dual): 519 (M+H)+, 517 (M-H)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,94-1,07 (2H, м), 1,08-1,18 (2H, м), [1,80], 1,82 (3H, с), 1,41-2,21 (6H, м), 2,77-2,91 (3H, м), [3,17], 3,19 (3H, с), 3,50-3,70 (1H, м), 3,81-4,08 (1H, м), 4,93-5,02 (1H, м), 6,96-7,71 (9H, м).

[Химическая формула 173]

(5) К раствору (2S)-2-{[(4-{[4-(1-аминоциклопропил)фенил]этинил}фенил)карбонил](метил)амино}-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (34 мг), полученного согласно примеру 21-(4), в метаноле (3,0 мл) добавляли p-TsOH•H2O (15 мг) и смесь перемешивали в течение 5,5 часов при комнатной температуре. При охлаждении водой растворитель отгоняли при пониженном давлении, после чего полученный осадок выделяли и очищали с помощью LC с получением (2S)-2-{[(4-{[4-(1-аминоциклопропил)фенил]этинил}фенил)-карбонил](метил)амино}-N-гидрокси-N',2-диметилпропандиамида (соединение 404, белое твердое вещество) (1,8 мг, 6,0%).

MS (ESI/APCI Dual): 435 (M+H)+, 433 (M-H)-

1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,00-1,05 (2H, м), 1,07-1,13 (2H, м), 1,77 (3H, с), 2,79 (3H, с), 3,17 (3H, с), 7,32-7,39 (2H, м), 7,43-7,63 (6H, м).

Соединение 394 синтезировали теми же способами, что и в примере 21, с использованием соответствующих материалов.

Пример 22

2-[({4-[(1E)-4-{4-[(циклопропиламино)метил]фенил}бут-1-ен-3-ин-1-ил]фенил}карбонил)(метил)амино]-N-гидрокси-N'-метилпропандиамид (соединение 477)

[Химическая формула 174]

(1) 1,2-дихлорэтилен (3,0 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,44 г), CuI (73 мг) и пиперидин (1,1 мл) добавляли к раствору 4-этинилбензальдегида (1,0 г) в THF (20 мл), и смесь перемешивали в течение 22,5 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли IPE, нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (гексан/этилацетат/хлороформ=9/1/1) с получением 4-((E)-4-хлорбут-3-ен-1-ин-1-ил)бензальдегида (светло-коричневое твердое вещество) (0,87 г, 59%).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 6,18 (1H, д, J=13,7 Гц), 6,71 (1H, д, J=13,7 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,60-7,80 (2H, м), 10,01 (1H, с).

[Химическая формула 175]

(2) 4-метоксикарбонилфенилбороновую кислоту (1,0 г), PdCl2(PPh3)2 (0,18 г), трифенилфосфин (0,13 г) и карбонат калия (1,4 г) добавляли к раствору 4-((E)-4-хлорбут-3-ен-1-ин-1-ил)бензальдегида (0,97 г), полученного согласно примеру 22-(1), в смеси толуол (5,0 мл)-этанол (2,5 мл) и смесь нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат, нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному осадку добавляли IPE и твердые вещества отфильтровывали, после чего добавляли хлороформ и силикагель типа OH (10 г). Нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением метилового эфира 4-[(1E)-4-(4-формилфенил)бут-1-ен-3-ин-1-ил]бензойной кислоты (светло-коричневое твердое вещество) (1,2 г, 78%).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,93 (3H, с), 6,51 (1H, д, J=16,2 Гц), 7,13 (1H, д, J=16,2 Гц), 7,50 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,63 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,83-7,90 (2H, м), 8,00-8,06 (2H, м), 10,02 (1H, с).

[Химическая формула 176]

(3) 20% водный раствор гидроксида натрия (3,0 мл) добавляли к раствору метилового сложного эфира 4-[(1E)-4-(4-формилфенил)бут-1-ен-3-ин-1-ил]бензойной кислоты (1,2 г), полученного согласно примеру 22-(2), в смеси метанол (40 мл)-1,4-диоксан (40 мл), а затем смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавляли 20% водный раствор (3,0 мл) гидроксида натрия, смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, и далее добавляли 20% водный раствор гидроксида натрия (3,0 мл), после чего смесь перемешивали в течение 25 часов при комнатной температуре. Добавляли воду и, при охлаждении льдом, смесь доводили до pH 3 хлористоводородной кислотой 12 моль/л. Осадок отфильтровывали и промывали водой и IPE с получением коричневого твердого вещества (1,0 г). К полученному твердому веществу добавляли DMF (10 мл), HATU (2,8 г) и DIPEA (2,5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли N,N2,O-триметил-3-оксосеринамида гидрохлорид (промежуточное соединение 5-2, 1,4 г) и смесь перемешивали в течение 1 часа при 80°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Экстракт промывали последовательно водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=50/1→10/1) с получением 1-формил-4-[(3E)-4-(4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}фенил)бут-3-ен-1-ин-1-ил]бензола (желтое масло) (0,47 г, 28%).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,90 (3H, д, J=4,6 Гц), 3,16 (3H, с), 3,85 (3H, с), 5,47 (1H, с), 6,47 (1 Н, д, J=16,2 Гц), 7,11 (1H, д, J=16,2 Гц), 7,17-7,27 (1H, м), 7,40-739 (4H, м), 7,62 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,83-7,90 (2H, м), 10,02 (1H, с).

[Химическая формула 177]

(4) Циклопропиламин (99 мкл), уксусную кислоту (27 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (0,10 г) добавляли к суспензии 1-формил-4-[(3E)-4-(4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}фенил)бут-3-ен-1-ин-1-ил]бензола (0,20 г), полученного согласно примеру 22-(3), в хлороформе (4,0 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа и 15 минут при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,10 г) и смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Добавляли воду и хлороформ и органический слой отделяли. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и осушитель отфильтровывали. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 1-[(циклопропиламино)метил]-4-[(3E)-4-(4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}фенил)бут-3-ен-1-ин-1-ил]бензола (оранжевое масло) (0,20 г, 91%).

MS (ESI): 460 (M+H)+, 458 (M-H)-

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,35-0,60 (4H, м), 2,10-2,25 (1H, м), 2,88 (3H, д, J=4,9 Гц), 3,16 (3H, с), 3,84 (3H, с), 3,87 (2H, ушир.с), 5,49 (1H, с), 6,45 (1H, д, J=16,2 Гц), 7,03 (1H, д, J=16,2 Гц), 7,24-7,59 (9H, м).

[Химическая формула 178]

(5) 50% водный раствор гидроксиламина (2,0 мл) добавляли при охлаждении льдом к раствору 1-[(циклопропиламино)метил]-4-[(3E)-4-(4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}фенил)бут-3-ен-1-ин-1-ил]бензола (0,20 г), полученного согласно примеру 22-(4), в метаноле (4,0 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом, а затем перемешивали в течение 2 часов при охлаждении водой. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя и экстракт промывали последовательно водой и рассолом. Осадок растворяли в метаноле и воде и органический слой отделяли. К экстракту добавляли хлороформ, метанол и безводный сульфат натрия и осушитель отфильтровывали, после чего растворители отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=20/1→10/1) и далее очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=10/1) с получением 2-[({4-[(1E)-4-{4-[(циклопропиламино)метил]фенил}бут-1-ен-3-ин-1-ил]фенил}карбонил)(метил)амино]-N-гидрокси-N'-метилпропандиамида (соединение 477, светло-желтое твердое вещество) (51 мг, 25%).

MS (ESI): 461 (M+H)+, 459 (M-H)-

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0,39-0,55 (4H, м), 2,12-2,20 (1H, м), 2,85 (3H, с), 3,12 (3H, с), 3,85 (2H, с), 6,64 (1H, д, J=16,3 Гц), 7,10 (1H, д, J=16,3 Гц), 7,35-7,70 (8H, м).

Пример 23

2-[({4-[(3E)-4-{4-[(циклопропиламино)метил]фенил}бут-3-ен-1-ин-1-ил]фенил}карбонил)(метил)амино]-N-гидрокси-N'-метилпропандиамид (соединение 481)

[Химическая формула 179]

(1) 4-формилфенилбороновую кислоту (0,49 г), PdCl2(PPh3)2 (0,11 г), трифенилфосфин (78 мг) и карбонат калия (0,82 г) добавляли к раствору метилового сложного эфира 4-((E)-4-хлорбут-3-ен-1-ин-1-ил)бензойной кислоты (0,70 г), полученного способом, описанным в патенте (WO2008/154642), в смеси толуол (3,5 мл)-этанол (1,8 мл) и смесь нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли этилацетат, нерастворимый материал отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному осадку добавляли IPE и IPA и твердые вещества отфильтровывали, после чего добавляли хлороформ и силикагель типа OH (10 г). Нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением метилового сложного эфира 4-[(E)-4-(4-формилфенил)бут-3-ен-1-ин-1-ил)бензойной кислоты (оранжевое твердое вещество) (0,59 г, 69%).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,93 (3H, с), 6,55 (1H, д, J=16,2 Гц), 7,12 (1H, д, J=16,2 Гц), 7,51-7,62 (2H, м), 7,59 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,87 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,98-8,06 (2H, м), 10,01 (1H, c)

[Химическая формула 180]

(2) 20% водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) добавляли к раствору метилового эфира 4-[(E)-4-(4-формилфенил)бут-3-ен-1-ин-1-ил)бензойной кислоты (0,59 г), полученного согласно примеру 23-(1), в смеси метанол (20 мл)-1,4-диоксан (20 мл), а затем смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавляли 20% водный раствор (1,5 мл) гидроксида натрия, и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли воду и смесь доводили до pH 3 хлористоводородной кислотой 12 моль/л. Осадок отфильтровывали с получением 4-[(E)-4-(4-формилфенил)бут-3-ен-1-ин-1-ил)бензойной кислоты (оранжевое твердое вещество) (0,55 г, 98%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 6,91 (1H, д, J=16,3 Гц), 7,26 (1H, д, J=16,3 Гц), 7,52 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,82 (2H, д, J=83 Гц), 7,88-7,95 (4H, м), 10,00 (1H, с).

[Химическая формула 181]

(3) HATU (1,1 г) и DIPEA (1,0 мл) добавляли к раствору 4-[(E)-4-(4-формилфенил)бут-3-ен-1-ин-1-ил)бензойной кислоты (0,54 г), полученной согласно примеру 23-(2), в DMF (5,0 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов и 20 минут при комнатной температуре. Далее добавляли HATU (1,1 г) и смесь перемешивали в течение 40 минут при комнатной температуре. Добавляли N,N2,O-триметил-3-оксосеринамида гидрохлорид (промежуточное соединение 5-2, 0,57 г) и смесь перемешивали в течение 20 минут при 80°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Экстракт промывали последовательно водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному осадку добавляли хлороформ, IPE и этилацетат, нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=100/0→10/1) с получением 1-формил-4-[(1E)-4-(4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}фенил)бут-1-ен-3-ин-1-ил]бензола (оранжевое масло) (0,61 г, 74%).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,90 (3H, д, J=4,9 Гц), 3,14 (3H, с), 3,85 (3H, с), 5,47 (1H, с), 6,54 (1H, д, J=16,2 Гц), 7,10 (1H, д, J=16,2 Гц), 7,19-7,31 (1H, м), 7,46-7,62 (6H, м), 7,87 (2H, д, J=8,3 Гц), 10,01 (1H, с).

[Химическая формула 182]

(4) Циклопропиламин (99 мкл), уксусную кислоту (27 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (0,10 г) добавляли к суспензии 1-формил-4-[(1E)-4-(4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}фенил)бут-1-ен-3-ин-1-ил]бензола (0,20 г), полученного согласно примеру 23-(3), в хлороформе (4,0 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа и 10 минут при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,10 г) и смесь перемешивали в течение 1 часа и 15 минут при комнатной температуре. Далее добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,10 г) и смесь перемешивали в течение 1 часа и 15 минут при комнатной температуре. Добавляли воду и хлороформ для отделения органического слоя и экстракт промывали последовательно водой и рассолом. Промытый экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и осушитель отфильтровывали. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=50/1→10/1) с получением 1-[(циклопропиламино)метил]-4-[(1E)-4-(4-{[1-метокси-3-метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}фенил)бут-1-ен-3-ин-1-ил]бензола (оранжевое масло) (0,18 г, 83%).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,42-0,61 (4H, м), 2,10-2,25 (1H, м), 2,89 (3H, д, J=4,9 Гц), 3,15 (3H, с), 3,85 (3H, с), 3,89 (2H, ушир.с), 5,47 (1H, с), 6,37 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,06 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,20-7,60 (5H, м), 7,32 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,0 Гц).

[Химическая формула 183]

(5) 50% водный раствор гидроксиламина (2,0 мл) добавляли при охлаждении льдом к раствору 1-[(циклопропиламино)метил]-4-[(1E)-4-(4-{[1-метокси-3-(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил](метил)карбамоил}фенил)бут-1-ен-3-ин-1-ил]бензола (0,18 г), полученного согласно примеру 23-(4), в метаноле (4,0 мл), и смесь перемешивали в течение 25 минут при охлаждении льдом, а затем перемешивали в течение 1,5 часов при охлаждении водой. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя и экстракт промывали водой. Промытый экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=50/1→10/1), и далее очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=10/1) с получением 2-[({4-[(3E)-4-{4-[(циклопропиламино)метил]фенил}бут-3-ен-1-ин-1-ил]фенил}карбонил)(метил)амино]-N-гидрокси-N'-метилпропандиамида (соединение 481, светло-желтое твердое вещество) (41 мг, 23%).

MS (ESI): 461 (M+H)+, 459 (M-H)-

1H ЯМР (400 МГц, CD3 OD) δ м.д. 0,47-0,63 (4H, м), 2,21-2,30 (1H, м), 2,91 (3H, с), 3,17 (3H, с), 3,92 (2H, с), 6,58 (1H, д, J=16,2 Гц), 7,17 (1H, д, J=16,2 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,54-7,68 (6H, м).

Пример 24

(2S)-2-[{[4-({5-[(циклопропиламино)метил]фуран-3-ил}этинил)фенил]карбонил}(метил)амино]-N-гидрокси-N',2-диметилпропандиамид (соединение 585)

[Химическая формула 184]

(1) Триизопропилсилилацетилен (9,0 мл) капельно добавляли к смеси 4-бромфуран-2-карбальдегида (2,0 г), PdCl2(PPh3)2 (0,40 г), CuI (0,22 г), TEA (7,9 мл) и AcOBu (20 мл) при от 110 до 120°C в течение 6 часов в атмосфере азота, а затем смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционной смеси позволяли остыть, а затем добавляли этилацетат (50 мл), силикагель типа OH (1,0 г), cellpure (1,2 г) и активированный уголь (20 мг). Нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=100/0→65/35) с получением 4-[(триизопропилсиланил)этинил]фуран-2-карбальдегида (черное масло) (2,3 г, 72%).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,95-1,15 (21H, м), 7,26 (1H, ушир.с), 7,83 (1H, д, J=0,7 Гц), 9,63 (1H, с).

[Химическая формула 185]

(2) Раствор TBAF в THF 1 моль/л (3,4 мл) капельно добавляли при охлаждении льдом к смеси 4-[(триизопропилсиланил)этинил]фуран-2-карбальдегида (0,63 г), полученного согласно примеру 24-(1), THF (3,0 мл) и уксусной кислоты (0,20 мл) в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир и воду и смесь доводили до pH 5 насыщенным водным раствором хлорида аммония для отделения органического слоя. Экстракт промывали рассолом и отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/этилацетат=100/0→80/20) с получением 4-этинилфуран-2-карбальдегида (коричневое твердое вещество) (0,22 г, 80%).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,14 (1H, с), 7,27 (1H, с), 7,86 (1H, с), 9,65 (1H, с).

[Химическая формула 186]

(3) Из 4-этинилфуран-2-карбальдегида (0,21 г), полученного согласно примеру 24-(2), и (2S)-2-[(4-йодбензоил)(метил)амино]-N,2-диметил-N'-тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (промежуточное соединение 15, 0,60 г), получали (2S)-2-[{4-[(5-формилфуран-3-ил)этинил]бензоил}(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамид (коричневое твердое вещество) (0,46 г, 78%) аналогично тому, как в примере 16-(1).

MS (ESI): 505 (M+Na)+, 481 (M-H)-

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,40-1,92 (9H, м), 2,82-2,92 (3H, м), 3,13-3,25 (3H, м), 3,45-4,20 (2H, м), 4,93-5,05 (1H, м), 6,95-7,85 (5H, м), 7,33 (1H, с), 7,92 (1H, с), 9,68 (1H, с), [10,02], 10,70 (1H, ушир.с).

[Химическая формула 187]

(4) Из (2S)-2-[{4-[(5-формилфуран-3-ил)этинил]бензоил}(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (0,11 г), полученного согласно примеру 24-(3) и циклопропиламина (24 мкл), получали (2S)-2-{[4-({5-[(циклопропиламино)метил]фуран-3-ил}этинил)бензоил](метил)амино}-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамид (желтое твердое вещество) (62 мг, 52%) аналогично тому, как в примере 16-(2).

MS (ESI): 523 (M+H)+, 521 (M-H)-

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,35-0,50 (4H, м), 1,45-2,00 (6H, м), [1,81], 1,82 (3H, с), 2,10-2,20 (1H, м), 2,80-2,90 (3H, м), [3,16], 3,19 (3H, с), 3,52-4,06 (4H, м), 4,92-5,04 (1H, м), 6,29-6,35 (1H, м), 6,94-7,69 (6H, м), [10,12], 10,52 (1H, ушир.с).

[Химическая формула 188]

(5) Из (2S)-2-{[4-({5-[(циклопропиламино)метил]фуран-3-ил}этинил)бензоил](метил)амино}-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (62 мг), полученного согласно примеру 24-(4), получали (2S)-2-[{[4-({5-[(циклопропиламино)метил]фуран-3-ил}этинил)фенил]карбонил](метил)амино]-N-гидрокси-N',2-диметилпропандиамид (соединение 585, белое твердое вещество) (18 мг, 34%) аналогично тому, как в примере 16-(3).

MS (ESI): 439 (M+H)+, 437 (M-H)-

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. -0,03-0,02 (2H, м), 0,08-0,13 (2H, м), 1,39 (3H, с), 1,75-1,83 (1H, м), 2,41 (3H, с), 2,78 (3H, с), 3,43 (2H, с), 6,05 (1H, с), 7,12-7,20 (4H, м), 7,41 (1H, с).

Соединения 583, 584 и 592 синтезировали теми же способами, что и в примере 24, с использованием соответствующих материалов.

Пример 25

(2S)-N-гидрокси-2-[{4-[(3E)-7-метоксигепт-3-ен-1-ин-1-ил]бензоил}(метил)амино]-N',2-диметилпропандиамид (соединение 597)

[Химическая формула 189]

(1) 1,1 M раствор LDA в смеси THF/гексан (6,5 мл) капельно добавляли к суспензии (3-триметилсилил-2-пропинил)трифенилфосфония бромида (2,7 г) в THF (15 мл) при охлаждении льдом, а затем смесь перемешивали в течение 40 минут. Реакционную смесь охлаждали до -70°C и капельно добавляли раствор 4-метоксибутилальдегида (0,51 г), полученного способами, описанными в патенте (WO2009/7814A1) в THF (5,0 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до -60°C, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и диэтиловый эфир для отделения органического слоя. Экстракт промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Затем осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью гексан/диэтиловый эфир=96/4→94/6) с получением ((E)-7-метоксигепт-3-ен-1-ин-1-ил)триметилсилана (желтое масло) (0,74 г, 76%).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,17 (9H, с), 1,62-1,74 (2H, м), 2,14-2,20 (2H, м), 3,27-3,44 (2H, м), 3,32 (3H, с), 5,48-5,57 (1H, м), 6,16-6,27 (1H, м).

[Химическая формула 190]

(2) Карбонат калия (0,10 г) добавляли при охлаждении льдом к раствору ((E)-7-метоксигепт-3-ен-1-ин-1-ил)триметилсилана (0,74 г), полученного согласно примеру 25-(1), в метаноле (3,7 мл) и смесь перемешивали в течение 45 минут при комнатной температуре. Добавляли диэтиловый эфир и водный раствор хлорида аммония для отделения органического слоя. Экстракт промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Затем осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением (E)-7-метоксигепт-3-ен-1-ина (светло-желтое масло) (0,34 г, 73%).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,57-1,78 (2H, м), 2,14-2,29 (2H, м), 2,79 (1H, с), 3,27-3,45 (2H, м), 3,33 (3H, с), 5,44-5,56 (1H, м), 6,20-6,33 (1H, м).

[Химическая формула 191]

(3) Из (E)-7-метоксигепт-3-ен-1-ина (0,11 г), полученного согласно примеру 25-(2), и (2S)-2-[(4-йодбензоил)(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (промежуточное соединение 15, 0,15 г) получали (2S)-2-[{4-[(3E)-7-метоксигепт-3-ен-1-ин-1-ил]бензоил}(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамид (коричневая пена) (0,15 г, 100%) аналогично тому, как в примере 18-(4).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,41-1,90 (11H, м), 2,20-2,32 (2H, м), 2,77-2,88 (3H. м), [3,16], 3,18 (3H, с), 3,28-3,45 (2H, м), 3,35 (3H, с), 3,50-3,70 (1H, м), 3,80-4,07 (1H, м), 4,90-5,00 (1H, м), 5,67-5,76 (1H, м), 6,23-6,34 (1H, м), [6,93-7,03], 7,57-7,70 (1H, м) 7,35-7,52 (4H, м), [10,07], 10,49 (1H, с).

[Химическая формула 192]

(4) Из (2S)-2-[{4-[(3E)-7-метоксигепт-3-ен-1-ин-1-ил]бензоил}(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро)-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (0,15 г), полученного согласно примеру 25-(3), получали (2S)-N-гидрокси-2-[{4-[(3E)-7-метоксигепт-3-ен-1-ин-1-ил]бензоил}(метил)амино]-N',2-диметилпропандиамид (соединение 597, светло-желтое твердое вещество) (54 мг, 45%) аналогично тому, как в примере 18-(5).

MS (ESI): 401 (M-H)-

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,65-1,73 (2H, м), 1,75 (3H, с), 2,20-2,29 (2H, м), 2,78 (3H, с), 3,15 (3H, с), 3,33 (3H, с), 3,38-3,44 (2H, м), 5,71-5,79 (1H, м), 6,22-6,32 (1H, м), 7,44-7,55 (4H, м).

Соединения 590, 595, 596 и 606 синтезировали теми же способами, что и в примере 25, с использованием соответствующих материалов.

Пример 26

(2S)-N-гидрокси-N',2-диметил-2-{метил[(4-{(E)-2-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]этенил}фенил)карбонил]амино}пропандиамид (соединение 434)

[Химическая формула 193]

(1) Ацетат палладия (12 мг), трис(4-метилфенил)фосфин (24 мг), три-н-бутиламин (0,25 мл) добавляли к раствору (2S)-2-[(4-йодбензоил)(метил)амино]-N,2-диметил-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (промежуточное соединение 15, 90 мг) и 4-этенилбензальдегида (98 мг), полученного тем же способом, что и способ синтеза, описанный в литературе (Journal of Electroanalytical Chemistry, 2002, Vol. 529(1), pp. 43-50), в DMF (1,2 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа OH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=100/0→94/6) с получением неочищенного продукта. К раствору полученного неочищенного продукта в хлороформе (1,0 мл) добавляли морфолин (30 мкл) и уксусную кислоту (20 мкл) и смесь перемешивали в течение 2,5 часов при комнатной температуре. Далее добавляли триацетоксиборгидрид натрия (62 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, смесь экстрагировали хлороформом, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле типа NH (градиентное элюирование смесью хлороформ/метанол=100/0→94/6) с получением (2S)-N,2-диметил-2-{метил[(4-{(E)-2-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]этенил}-фенил)карбонил]амино}-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-пропандиамида (бесцветное масло) (32 мг, 31%).

MS (ESI): 565 (M+H)+, 563 (M-H)-

1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,61-1,69 (3H, м), 1,73-1,91 (6H, м), 2,41-2,50 (4H, м), 2,81-2,89 (3H, м), [3,20], 3,23 (3H, с), 3,51 (2H, с), 3,54-3,76 (5H, м), 3,83-4,06 (1H, м), 4,95-5,03 (1H, м), 7,01 (1H, ушир.с), 7,05-7,20 (2H, м), 7,34 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,44-7,67 (7H, м).

[Химическая формула 194]

(2) С использованием (2S)-N,2-диметил-2-{метил[(4-{(E)-2-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]этенил}фенил)карбонил]амино}-N'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропандиамида (32 мг), полученного согласно примеру 26-(1), выполняли ту же методику, что и в примере 16-8-(2), с получением (2S)-N-гидрокси-N',2-диметил-2-{метил[(4-{(E)-2-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]этенил}фенил)-карбонил]амино}пропандиамида (соединение 434, светло-желтое твердое вещество) (16 мг, 61%).

MS (ESI/APCI Dual): MS (ESI): 481 (M+H)+, 479 (M-H)-

1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,77 (3H, с), 2,41-2,53 (4H, м), 2,79 (3H, с), 3,20 (3H, с), 3-53 (2H, с), 3,64-3,73 (4H, м), 7,17-7,32 (2H, м), 7,35 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,51-7,60 (4H, м), 7,66 (2H, д, J=8,3 Гц).

Соединения 621, 627 и 628 синтезировали теми же способами, что и в примере 26, с использованием соответствующих материалов.

ИСПЫТАНИЯ

Для подтверждения действия соединений по изобретению проводили следующие фармакологические испытания.

Испытание 1: Оценка ингибиторной активности в отношении фермента LpxC Pseudomonas aeruginosa

Для анализа активности фермента LpxC Pseudomonas aeruginosa, LpxC подвергали реакции с его субстратом UDP-3-O-(R-3-гидроксидеканоил)-N-ацетилглюкозамином и определяли количество продукта реакции путем количественного определения аминогрупп, присутствующих в нем.

В частности, 12,5 нг фермента LpxC Pseudomonas aeruginosa (полученного выделением хромосомной ДНК из Pseudomonas aeruginosa, проведением ПЦР (полимеразная цепная реакция) ДНК с использованием специфических праймеров для LpxC для получения генов LpxC Pseudomonas aeruginosa, встраиванием генов в вектор и экспрессией его с помощью E. coli) смешивали с 80 мкмоль/л UDP-3-O-(R-3-гидроксидеканоил)-N-ацетилглюкозамина (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакцию проводили в 40 ммоль/л буферного раствора Hepes (pH 8,0), дополненного 0,02% Bridge 35 и 80 мкмоль/л дитиотреитола. Для завершения реакции в реакционную смесь добавляли 0,2 моль/л буры; затем добавляли 0,5 мг/мл флуорескамина, растворенного в безводном диоксане, и количество продукта реакции измеряли при длине волны возбуждения и флуоресценции 390 нм и 495 нм, соответственно. Для каждого исследуемого соединения строили кривую ингибирования путем проведения указанной выше реакции при различных концентрациях тестируемого соединения. Из этой кривой ингибирования определяли концентрацию исследуемого соединения, при которой подавлялось образование продукта реакции на 50%, в качестве IC50 исследуемого соединения, которая представляла собой показатель ингибиторной активности в отношении фермента LpxC Pseudomonas aeruginosa. Результаты для различных исследованных соединений приведены в таблицах 1-4. Как показано, исследованные соединения проявляли по меньшей мере 25% ингибирование фермента LpxC Pseudomonas aeruginosa в концентрации 1000 нМ.

Испытание 2: Оценка ингибиторной активности в отношении фермента LpxC E. coli

Для анализа активности фермента LpxC E. coli, LpxC подвергали реакции с субстратом UDP-3-O-(R-3-гидрокситетрадеканоил)-N-ацетилглюкозамином и количество продукта реакции определяли путем количественного определения аминогрупп, присутствующих в нем.

В частности 12,5 нг фермента LpxC E. coli (полученного выделением хромосомной ДНК из E. coli, проведением ПЦР (полимеразная цепная реакция) ДНК с использованием специфических праймеров для LpxC для получения генов LpxC E. coli, встраиванием генов в вектор и экспрессией его с помощью E. coli) смешивали с 20 мкмоль/л UDP-3-O-(R-3-гидроксидеканоил)-N-ацетилглюкозамина (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 120 минут. Реакцию проводили в 40 ммоль/л буферного раствора 2-морфолиноэтансульфоновой кислоты (pH 6,5), дополненного 0,02% Bridge 35 и 80 мкмоль/л дитиотреитола. Для завершения реакции в реакционную смесь добавляли 0,2 моль/л буры; затем добавляли 0,5 мг/мл флуорескамина, растворенного в безводном диоксане и количество продукта реакции измеряли при длине волны возбуждения и флуоресценции 390 нм и 495 нм, соответственно. Для каждого исследуемого соединения строили кривую ингибирования путем проведения указанной выше реакции при различных концентрациях тестируемого соединения. Из этой кривой ингибирования определяли концентрацию исследуемого соединения, при которой подавлялось образование продукта реакции на 50%, в качестве IC50 исследуемого соединения, которая представляла собой показатель ингибиторной активности в отношении фермента LpxC E. coli. Результаты для типичных соединений приведены в таблицах 1-4.

Испытание 3: Оценка противомикробной активности

Для измерения минимальной ингибиторной концентрации (MIC), применяли следующий способ микроразведения в бульоне, адаптированный из стандартной методики, рекомендованной CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute).

Использованные бактерии представляли собой штамм Pseudomonas aeruginosa TS88 (клинический изолят), штамм E. coli ATCC25922, и штамм Klebsiella pneumoniae ATCC13883. После культивирования в течение ночи на агаре с сердечным экстрактом, клетки исследуемых бактерий соскребали и суспендировали до достижения уровня мутности 0,5 по шкале МакФарланда; затем суспензию разбавляли в 10 раз, получая раствор инокулята. Аликвоту раствора инокулята объемом 0,005 мл инокулировали в бульон Мюллера-Хинтона с регулируемым содержанием катионов, содержащий исследуемое соединение, и культивировали при 35°C в течение 18 часов. Минимальную концентрацию лекарственного средства, при которой не было заметно роста клеток невооруженным глазом, обозначали как MIC. Результаты испытания для типичных соединений представлены в таблицах 1 и 4.

В таблицах 1-4 NT означает, что испытание не проводили.

В таблицах 2 и 3 результаты испытания ингибиторной активность в отношении фермента LpxC Pseudomonas aeruginosa указаны согласно следующим критериям.

A: IC50 менее 10 нМ;

B: IC50 по меньшей мере 10 нМ, но менее 100 нМ;

C: IC50 по меньшей мере 100 нМ и ингибирование 25% или более при 1000 нМ.

В таблице 2 данные в столбце MS (ESI), сопровождаемые указанием на время удержания LC-MS, относятся к величинам, выявленным при LC-MS ([M+H]+).

Таблица 1-1
Структурные формулы типичных соединений, а также спектральные данные, ингибиторная активность в отношении фермента LpxC Pseudomonas aeruginosa и противомикробная активность.
№ соед. Структурная формула MS(ESI) 1H-ЯМР Pseudomonas aeruginosa
LpxC
IC50
нмоль/л
MIC
(мкг/мл)
штамм TS88 Pseudomonas aeruginosa
1 364[M+Na]+
340[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,88 (3H, ушир.с), 3,06 (3H, ушир.с), [5,16], 5,59 (1H, ушир.с), 7,30-7,73 (9H, м), 10,87 (1H, ушир.с) 7,7 0,5
2 393[M+Na]+
369[M-H]-
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,80 (6H, ушир.с), 3,12 (3H, с), 6,69 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,35-7,69 (6H, м) 7,1 0,5
3 494[M+Na]+
370[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,66 (3H, ушир.с), 2,98 (3H, с), 3,81 (3H, с), 5,38, [5,84] (1H, ушир.с), 7,05 (2H, д, J=8,71 Гц), 7,33-7,74 (6H, м), 8,16 (1H, ушир.с), 9,03 (1H, ушир.с), 10,83 (1H, ушир.с) 3,3 0,5
4 425[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,83 (3H, ушир.с), 3,12 (3H, с), 3,40 (3H, с), 4,51 (2H, с), 7,44 (2H, д, J=8,25 Гц), 7,57-7,78 (6H, м) 6,1 1
5 378[M+Na]+ 354[M-H]- 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,38 (3H, с), 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 5,50 (1H, с), 7,27 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,40-7,76 (6H, м) 3,7 0,25
6 382[M+Na]+ 358[M-H]- 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,73 (3H, с), 3,02 (3H, с), 5,42 (1H, с), 7,06-7,15 (2H, м), 7,33-7,67 (6H, м) 7,1 1
Таблица 1-2
7 486[M+H]+
484[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,84-1,92 (2H, м), 2,33-2,40 (4H, м), 2,41-2,46 (2H, м), 2,67 (3H, ушир.с), 2,98 (3H, с), 3,54-3,61 (4H, м), 4,03-4,10 (2H, м), 5,36, [5,84] (1H, ушир.с), 7,01-7,06 (2H, м), 7,32-7,74 (6H, м), 8,14 (1H, ушир.с), 9,04 (1H, ушир.с), 10,85 (1H, ушир.с) 6,7 2
7b 486[M+H]+
484[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,18-2,29 (2H, м), 2,36 (3H, с), 2,83 (3H, ушир.с), 3,12 (3H, ушир.с), 3,17-3,40 (8H, м), 3,90 (2H, ушир.с), 4,12-4,19 (2H, м), 7,04 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,54-7,77 (8H, м) NT 2
8 386[M+H]+
408[M+Na]+
384[M-H]-
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 3,10 (3H, с), 5,50 (1H, с), 5,99 (2H, с), 6,88-6,93 (1H, м), 7,11-7,19 (2H, м), 7,39-7,69 (4H, м) 5,0 0,5
40 397[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,78 (3H, с), 2,81 (3H, с), 2,93-3,01 (2H, м), 3,11 (3H, с), 3,22-3,37 (2H, м), 5,45-5,55 (1H, ушир.), 6,55-6,61 (1H, м), 7,34-7,66 (6H, м) 4,7 1
43 385[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 2,98 (6H, с), 3,12 (3H, с), 5,45-5,54 (1H, ушир.), 6,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,39-7,80 (6H, м) 7,2 1
52 426[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 3,10 (3H, с), 5,51 (1H, с), 7,37 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,40-7,80 (6H, м) 4,6 1
Таблица 1-3
56 410[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 5,52 (1H, с), 7,50-8,00 (8H, м) 6,7 1
58 512[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,30-1,40 (2H, м), 1,45-1,65 (4H, м), 2,25-2,35 (2H, м), 2,41 (4H, ушир.с), 2,72 (3H, с), 2,95-3,10 (5H, м), 3,55-3,65 (4H, м), 5,40 (1H, с), 6,61 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,30-7,60 (6H, м) 8,3 4
61 360[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,90 (3H, д, J=4,1 Гц), 3,07 (3H, с), 5,59 (1H, с), 7,22-7,59 (8H, м), 10,84 (1H, с) 9,2 2
77 452[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,39 (3H, с), 2,80 (3H, с), 3,14 (3H, с), 4,47 (2H, с), 5,50-5,55 (1H, ушир.), 6,17 (1H, с), 6,69 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,42-7,67 (6H, м) 7,5 4
94 416[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,40 (3H, с), 5,45-5,55 (1H, ушир.), 6,95 (1H, с), 6,98 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,15-7,25 (2H, м), 7,40-7,65 (2H, м), 7,67 (2H, д, J=8,0 Гц) 5,6 2
153 424[M+H]+
400[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6+D2O) δ м.д. 2,66 (3H, ушир.с), 2,98 (3H, с), 3,73 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,04 (2H, т, J=4,8 Гц), 7,05 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,55 (2H, ушир.с), 7,62-7,75 (4H, м) 5,7 2
Таблица 1-4
172 445[M+Na]+
421[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,38 (3H, с), 3,00 (3H, с), 4,35 (2H, ушир.с) [4,75], 5,45 (1H, ушир.с), 6,19 (1H, ушир.с), 7,36-7,61 (5H, м), 7,67-7,80 (4H, м), 8,85 (1H, ушир.с), 9,10 (1H, ушир.с), 10,93 (1H, ушир.с) 7,1 2
188 406[M+Na]+
382[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6+D2O) δ м.д. 2,66 (3H, с), 2,99 (3H, с), 3,25 (2H, т, J=8,7 Гц), 4,58 (2H, т, J=8,7 Гц), 5,37 (1H, с), 6,86 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,35-7,47 (2H, м), 7,48-7,56 (1H, м), 7,57-7,62 (1H, м), 7,68 (2H, м) 5,0 0,5
218 388[M+Na]+
364[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,59-2,69 (3H, м), 2,91-3,01 (3H, м), 5,36 (1H, с), 7,33-7,68 (9H, м), 8,15 (1H, м), 9,05 (1H, ушир.с), 10,84 (1H, ушир.с) 7,2 1
237 396[M+Na]+
372[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,83 (3H, ушир.с), 3,12 (3H, с), 5,42 (2H, д, J=48,0 Гц), 7,50 (2H, д, J=6,9 Гц), 7,60-7,67 (2H, м), 7,71 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,76 (2H, д, J=7,3 Гц) 4,5 0,5
271 406[M+Na]+
382[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,66 (3H, ушир.с), 2,97 (3H, с), 3,22 (2H, т, J=8,7 Гц), 4,57 (2H, т, J=8,7 Гц), 5,37 (1H, ушир.с), 7,09 (1H, с), 7,17 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,32 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,40 (1H, ушир.с), 7,54 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,71 (2H, д, J=7,3 Гц), 8,13 (1H, ушир.с), 9,04 (1H, ушир.с) 5,0 0,5
Таблица 2-1
Структурные формулы соединений, а также их спектральные данные и ингибиторная активность в отношении фермента LpxC Pseudomonas aeruginosa
№ соед. Структурная формула Время удержания в LC-MS MS(ESI) 1H-ЯМР Ингибиторная активность в отношении фермента
9 3,53 428[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,15-0,25 (2H, м), 0,35-0,50 (2H, м), 0,85-1,00 (1H, м), 2,95-3,10 (2H, м), 3,70-3,85 (2H, м), 4,00-4,10 (2H, м), 7,00-7,15 (2H, м), 7,65-7,85 (4H, м), 7,90-8,10 (2H, м) B
10 3,55 460[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,06 (6H, дд, J=6,1, 2,2 Гц), 3,15-3,25 (2H, м), 3,25-3,45 (2H, м), 3,49-3,58 (1H, м), 3,70-3,80 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=4,9 Гц), 4,85-4,93 (1H, м), 5,09 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,65-7,81 (4H, м), 7,97 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,04-8,12 (1H, м), 8,44 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,09 (1H, с), 10,81 (1H, с) B
11 3,10 471[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 3,91 (2H, т, J=4,7 Гц), 4,11 (2H, т, J=4,7 Гц), 4,58-4,71 (2H, м), 7,03-7,11 (2H, м), 7,58-7,69 (2H, м), 7,69-7,77 (2H, м), 7,85 (1H, с), 7,94-8,01 (2H, м), 8,91 (1H, с) A
12 3,64 454[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,71-3,77 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=4,9 Гц), 4,31 (2H, д, J=5,6 Гц), 4,90 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,12 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,27 (1H, д, J=2,9 Гц), 6,38-6,41 (1H, м), 7,06 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,56-7,59 (1H, м), 7,69 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,98 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,50 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,57-8,62 (1H, м), 9,13 (1H, с), 10,91 (1H, с) A
13 NT 476[M+H]+
498[M+Na]+
474[M-H]-
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,70 (3H, с), 3,45-3,60 (6H, м), 3,60-3,65 (2H, м), 3,75-3,80 (2H, м), 4,05-4,15 (2H, м), 5,06 (1H, с), 6,96 (2H, д, J=8,9 ГЦ), 7,54 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,62 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,87 (2H, д, J=8,5 Гц) B
Таблица 2-2
14 3,33 432[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,79 (3H, с), 3,60-3,75 (4H, м), 3,80-3,95 (2H, м), 4,19 (2H, т, J=4,6 Гц), 5,15 (1H, с), 7,00-7,10 (2H, м), 7,60-7,70 (2H, м), 7,71 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,4 Гц) A
15 3,25 446[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,60-3,75 (4H, м), 3,80-3,90 (2H, м), 4,15-4,25 (2H, м), 5,45-5,55 (1H, ушир.), 7,04 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,40-7,75 (6H, м) B
16 3,74 336[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,62 (3H, д, J=4,6 Гц), 5,02 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,48 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,00-8,10 (3H, м), 8,63 (1H, д, J=8,0 Гц), 9,08 (1H, с), 10,85 (1H, с) C
17 4,51 358[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,72 (3H, с), 3,71 (3H, с), 5,28 (1H, с), 7,25-7,31 (1H, м), 7,32-7,41 (2H, м), 7,52-7,65 (4H, м), 7,89-7,94 (2H, м) B
18 4,14 356[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,25 (3H, с), 2,82 (3H, с), 3,12 (3H, с), 5,50-5,55 (1H, ушир.), 7,16-7,31 (4H, м), 7,42 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,46-7,66 (2H, м) B
19 4,09 395[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 3,14 (3H, с), 3,83 (3H, с), 6,49 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,19 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,42-7,52 (2H, м), 7,54-7,66 (2H, м), 7,75 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,84 (1H, с) A
20 2,42 429[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,40-1,70 (4H, м), 2,73 (3H, с), 2,95-3,15 (2H, м), 3,03 (3H, с), 3,45-3,60 (2H, м), 5,35-5,45 (1H, ушир.), 6,61 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,25-7,70 (6H, м) B
21 4,15 356[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,39 (3H, с), 2,83 (3H, с), 2,97 (3H, с), 5,63 (1H, с), 7,32-7,48 (4H, м), 7,53 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,55 (1H, с), 7,59-7,67 (2H, м) C
Таблица 2-3
22 3,64 350[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,65 (3H, ушир.с), 2,92 (3H, с), 5,35 (1H, с), 7,35-7,75 (4H, м), 8,10-8,30 (1H, м), 9,06 (1H, с), 10,88 (1H, с) C
23 4,08 374[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,39 (3H, с), 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 5,51 (1H, с), 7,04 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,09 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,35-7,43 (1H, м), 7,45-7,67 (4H, м) A
24 3,55 358[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,83 (3H, с), 3,09 (3H, с), 5,59 (1H, с), 7,14 (1H, с), 7,22 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,33-7,48 (4H, м), 7,60 (2H, д, J=7,3 Гц) C
25 5,28 394[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,80-0,95 (3H, м), 1,15-1,50 (8H, м), 1,60-1,80 (2H, м), 2,05-2,15 (2H, м), 2,60-2,75 (3H, м), 2,96 (3H, с), 3,95-4,10 (2H, м), 5,30 (1H, с), 6,90-7,05 (2H, м), 7,20-7,55 (2H, м), 8,00-8,20 (1H, м), 9,03 (1H, с), 10,82 (1H, с) B
26 3,59 453[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,35-1,50 (2H, м), 1,75-1,90 (2H, м), 2,73 (3H, с), 3,04 (3H, с), 3,45 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,13 (2H, т, J=7,1 Гц), 5,35-5,45 (1H, ушир.), 6,41 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,16 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,30-7,55 (4H, м), 7,65 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,74 (1H, с) A
27 3,84 360[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 3,08 (3H, с), 5,59 (1H, с), 7,37-7,43 (1H, м), 7,44-7,52 (3H, м), 7,53-7,60 (2H, м), 7,64-7,69 (2H, м) B
28 4,16 374[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,30 (3H, с), 2,82 (3H, с), 3,10 (3H, с), 5,50 (1H, с), 7,28-7,42 (3H, м), 7,45-7,66 (2H, м), 7,72 (2H, д, J=8,3 Гц) A
29 4,05 356[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,41 (3H, с), 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 5,51 (1H, с), 7,20 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,30-7,37 (1H, м), 7,41-7,66 (4H, м), 7,71 (2H, д, J=8,3 Гц) A
Таблица 2-4
30 4,30 348[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,15-1,50 (5H, м), 1,65-1,90 (5H, м), 2,45-2,60 (1H, м), 2,65 (3H, д, J=3,9 Гц), 2,94 (3H, с), 5,34 (1H, с), 7,15-7,50 (4H, м), 8,10 (1H, с), 9,04 (1H, с), 10,86 (1H, с) B
31 3,27 425[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,60-2,70 (3H, м), 3,00 (3H, с), 3,70-3,80 (2H, м), 4,20-4,30 (2H, м), 4,90 (1H, т, J=5,1 Гц), 5,30-5,40 (1H, ушир.), 6,49 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,30-7,65 (4H, м), 7,70-7,80 (2H, м), 7,88 (1H, с), 8,15 (1H, с), 9,04 (1H, с), 10,75-11,00 (1H, ушир.) A
32 NT 407[M+Na]+ 383[M-H]- 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,25 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,81 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,16 (2H, кв., J=7,1 Гц), 5,49 (1H, с), 6,71 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,30-7,60 (2H, м), 7,64 (2H, д, J=8,4 Гц) A
33 4,00 469[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,67 (3H, д, J=4,2 Гц), 3,00 (3H, с), 3,20-3,40 (3H, м), 3,78 (3H, с), 4,67 (2H, с), 4,73 (2H, с), 5,38 (1H, с), 6,56 (1H, с), 7,30-7,60 (4H, м), 7,77 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,88 (1H, с), 8,15 (1H, с), 9,06 (1H, с), 10,87 (1H, с) A
34 4,28 485[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,33 (3H, д, J=7,1 Гц), 1,38 (9H, с), 2,67 (3H, д, J=4,2 Гц), 2,98 (3H, с), 4,60-4,75 (1H, м), 5,38 (1H, с), 7,30-7,60 (5H, м), 7,66 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,70-7,80 (2H, м), 8,15 (1H, с), 9,06 (1H, с), 10,87 (1H, с) B
35 3,84 338[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,94 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,35-1,55 (2H, м), 1,60-1,80 (2H, м), 2,65 (3H, д, J=3,0 Гц), 2,96 (3H, с), 4,01 (2H, ушир.с), 5,30 (1H, с), 6,98 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,20-7,60 (2H, м), 8,10 (1H, с), 8,70-9,35 (1H, ушир.), 10,83 (1H, с) B
36 4,07 395[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,83 (3H, с), 3,14 (3H, с), 3,86 (3H, с), 6,44 (1H, дд, J=3,1, 0,9 Гц), 7,20 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,35-7,40 (1H, м), 7,55-7,70 (4H, м), 7,75-7,85 (2H, м) A
Таблица 2-5
37 4,00 322[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,93 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,30-1,40 (2H, м), 1,55-1,65 (2H, м), 2,56-2,67 (2H, м), 2,82 (3H, с), 3,01 (3H, с), 5,58 (1H, с), 7,22 (2H, д, J=7,1 Гц), 7,40-7,50 (3H, м) B
38 3,36 389[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 2,86 (3H, с), 3,11 (3H, с), 5,49 (1H, с), 6,74-6,82 (1H, м), 7,28-7,40 (2H, м), 7,40-7,69 (4H, м) A
39 NT 381[M-H]- 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,83 (3H, с), 3,05 (2H, т, J=8,3 Гц), 3,11 (3H, с), 3,49-3,57 (2H, м), 5,45-5,55 (1H, ушир.), 6,71 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,39-7,66 (6H, м) B
41 3,31 425[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 3,14 (3H, с), 3,83 (3H, с), 4,77 (2H, с), 5,45-5,65 (1H, ушир.), 6,49 (1H, с), 7,40-7,70 (4H, м), 7,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,81 (1H, с) A
42 4,13 388[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,53 (3H, с), 2,60-2,72 (3H, м), 2,98 (3H, с), 5,37 (1H, с), 7,37 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,51-7,60 (2H, м), 7,68 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,71-7,78 (2H, м), 8,15 (1H, с), 9,07 (1H, с), 10,89 (1H, с) A
44 4,50 485[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,28-1,60 (9H, м), 2,28 (3H, с), 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,14 (3H, с), 5,45-5,55 (1H, ушир.), 7,17-7,43 (2H, м), 7,45-7,80 (5H, м) B
45 2,42 385[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,19 (3H, с), 2,81 (3H, с), 2,87 (3H, с), 3,12 (3H, с), 6,65 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,35 (1H, с), 7,42 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,50-7,60 (2H, м), 7,64 (2H, д, J=8,1 Гц) A
Таблица 2-6
46 2,68 494[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,42 (4H, ушир.с), 2,73 (3H, с), 3,04 (3H, с), 3,50-3,65 (6H, м), 3,75 (3H, с), 5,35-5,45 (1H, ушир.), 6,35 (1H, с), 7,30-7,40 (2H, м), 7,40-7,60 (2H, м), 7,65 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,70 (1H, с) B
47 3,64 382[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,65 (3H, с), 2,93 (3H, с), 5,35 (1H, с), 6,83 (1H, т, J=51,8 Гц), 7,30-7,65 (4H, м), 8,10-8,20 (1H, м), 9,07 (1H, с), 10,89 (1H, с) C
48 3,19 358[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 5,51 (1H, с), 6,77-6,83 (1H, м), 7,02-7,15 (2H, м), 7,22-7,31 (1H, м), 7,41-7,74 (4H, м) B
49 3,08 358[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 5,45-5,55 (1H, ушир.), 6,87 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,40-7,70 (6H, м) B
50 2,41 401[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 2,86 (3H, с), 3,12 (3H, с), 3,92 (3H, с), 5,50 (1H, с), 6,69 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,13 (1H, с), 7,20 (1H, д, J =8,7 Гц), 7,35-7,65 (2H, м), 7,68 (2H, д, J=8,0 Гц) B
51 4,14 408[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 5,51 (1H, с), 6,87 (1H, т, J=74,0 Гц), 7,24 (2H, д, J =8,8 Гц), 7,40-7,80 (6H, м) A
53 3,02 427[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,16-3,22 (4H, м), 3,81-3,87 (4H, м), 5,50 (1H, с), 7,05 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,35-7,63 (4H, м), 7,68 (2H, д, J=8,0 Гц) B
54 2,66 403[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 2,87 (6H, с), 3,10 (3H, с), 5,50 (1H, с), 7,02-7,09 (1H, м), 7,34-7,43 (2H, м), 7,45-7,64 (2H, м), 7,69 (2H, д, J=8,3 Гц) B
Таблица 2-7
55 3,39 402[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,87 (3H, с), 3,90 (3H, с), 5,45-5,55 (1H, ушир.), 7,04 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,20-7,30 (2H, м), 7,40-7,65 (2H, м), 7,70 (2H, д, J=7,8 Гц) B
57 4,15 409[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,43 (3H, с), 2,82 (3H, с), 3,13 (3H, с), 3,70 (3H, с), 5,50 (1H, с), 7,30-7,80 (8H, м) A
59 3,76 360[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,90 (3H, д, J=4,6 Гц), 3,06 (3H, с), 5,62 (1H, с), 7,13-7,48 (4H, м), 7,53-7,69 (4H, ушир.), 10,88 (1H, с) A
60 2,87 424[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 3,10 (3H, с), 4,35 (2H, с), 5,48-5,52 (1H, ушир.), 7,38 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,45-7,75 (6H, м) C
62 4,63 418[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 3,13 (3H, с), 4,49 (2H, с), 5,56 (1H, с), 7,21-7,28 (1H, м), 7,29-7,40 (5H, м), 7,42-7,50 (2H, м), 7,56-7,77 (6H, м) C
63 4,19 368[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,66 (3H, д, J=3,9 Гц), 2,97 (3H, с), 5,36, (1H, с), 7,26-7,53 (7H, м), 7,59-7,73 (4H, м), 8,09-8,15 (1H, м), 9,04-9,07 (1H, м), 10,87 (1H, с) B
64 2,70 487[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,95-2,10 (2H, м), 2,51 (3H, с), 2,73 (3H, с), 2,85-2,95 (4H, м), 3,02 (3H, с), 3,27 (3H, с), 3,52 (2H, т, J=5,4 Гц), 4,02 (2H, т, J=5,9 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,30-7,60 (6H, м) B
65 2,45 448[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,81 (3H, с), 3,10 (3H, с), 4,44 (2H, с), 5,48 (1H, с), 6,70 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,35-7,65 (7H, м), 7,86 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,40 (1H, д, J=4,0 Гц), 8,56 (1H, с) A
Таблица 2-8
66 3,69 433[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,81 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,34-3,40 (2H, м), 3,39 (3H, с), 3,58-3,64 (2H, м), 5,49 (1H, с), 6,80-6,90 (1H, м), 7,28-7,38 (2H, м), 7,42-7,60 (2H, м), 7,65 (2H, д, J=8,0 Гц) A
67 3,87 407[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 2,84 (3H, с), 3,11 (3H, с), 5,50 (1H, с), 6,49 (1H, дд, J=13,0, 7,4 Гц), 7,13 (1H, дд, J=12,4, 7,1 Гц), 7,35-7,65 (4H, м) A
68 4,19 439[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 2,90 (3H, с), 3,11 (3H, с), 5,50 (1H, с), 6,88 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,40-7,80 (6H, м) A
69 3,73 407[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 3,01 (3H, т, J=2,2 Гц), 3,10 (3H, с), 7,18-7,24 (2H, м), 7,40-7,70 (4H, м) A
70 3,19 519[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,88-1,98 (2H, м), 2,18 (3H, с), 2,54 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,73 (3H, с), 3,02 (3H, с), 3,50 (2H, с), 3,98 (2H, т, J=6,1 Гц), 6,89 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,12-7,26 (5H, м), 7,30-7,54 (4H, м), 7,59 (2H, д, J=8,1 Гц) A
71 3,50 485[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,90-2,05 (2H, м), 2,73 (3H, с), 3,02 (3H, с), 3,39 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,50-3,65 (2H, м), 4,00 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,26 (2H, т, J=8,0 Гц), 5,41 (1H, с), 6,94 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,25-7,65 (6H, м) A
72 4,11 443[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 3,05-3,13 (3H, м), 3,11 (3H, с), 5,51 (1H, с), 7,45-7,68 (4H, м) A
Таблица 2-9
73 3,90 378[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,88 (3H, с), 3,07 (3H, с), 5,59 (1H, с), 7,13-7,53 (8H, м), 10,55-11,10 (1H, ушир.) A
74 2,81 441[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,04 (9H, с), 2,83 (3H, с), 2,85 (2H, с), 3,11 (3H, с), 4,31 (2H, с), 5,52 (1H, с), 7,45-7,70 (4H, м), 7,70-7,85 (4H, м) C
75 3,31 491[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,04-2,13 (2H, м), 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,20-3,38 (2H, м), 4,15 (2H, т, J=6,1 Гц), 5,50 (1H, с), 6,56-6,63 (1H, м), 6,63-6,68 (2H, м), 6,98-7,06 (2H, м), 7,06-7,12 (2H, м), 7,40-7,64 (4H, м), 7,64-7,72 (2H, м) A
76 4,78 432[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,81-2,90 (2H, м), 3,02 (3H, с), 3,45-3,61 (2H, м), 5,45-5,50 (1H, ушир.), 7,15-7,32 (5H, м), 7,35-7,40 (1H, м), 7,43-7,50 (2H, м), 7,50-7,77 (6H, м) C
78 3,55 463[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,75-1,87 (2H, м), 2,82 (3H, с), 3,04-3,15 (2H, м), 3,11 (3H, с), 5,51 (1H, с), 7,34 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,39-7,88 (6H, м) B
79 2,67 411[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0,22-0,28 (2H, м), 0,50-0,56 (2H, м), 1,04-1,14 (1H, м), 2,81 (3H, с), 2,98 (2H, д, J=6,6 Гц), 3,12 (3H, с), 5,48 (1H, с), 6,72 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,40-7,66 (6H, м) A
80 NT 378[M+Na]+ 354[M-H]- 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 3,10 (3H, с), 3,20-3,40 (6H, м), 7,35-7,40 (1H, м), 7,40-7,50 (2H, м), 7,55-7,75 (6H, м) C
81 3,68 400[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 3,10 (3H, с), 4,27 (4H, с), 6,91 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,05-7,20 (2H, м), 7,35-7,75 (4H, м) A
Таблица 2-10
82 3,49 427[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,44 (3H, с), 4,65 (2H, с), 5,45-5,55 (1H, ушир.), 7,08 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,30-7,85 (6H, м) A
83 4,40 458[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 6,15-6,50 (1H, м), 7,34 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,45-7,70 (2H, м), 7,70-7,85 (4H, м) A
84 3,39 560[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,99-2,11 (2H, м), 2,61-2,73 (6H, м), 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,16-3,24 (4H, м), 4,11 (2H, т, J=6,2 Гц), 6,80-6,86 (1H, м), 6,94-7,00 (2H, м), 7,00-7,06 (2H, м), 7,18-7,26 (2H, м), 7,40-7,64 (4H, м), 7,64-7,72 (2H, м) A
85 2,70 425[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0,22-0,28 (2H, м), 0,46-0,54 (2H, м), 1,00-1,08 (1H, м), 2,81 (3H, с), 3,01 (3H, с), 3,12 (3H, с), 3,25-3,34 (2H, м), 5,45-5,50 (1H, ушир.), 6,86 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,34-7,60 (4H, м), 7,66 (2H, д, J=8,3 Гц) A
86 2,26 484[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,78-1,88 (2H, м), 2,46-2,54 (6H, м), 2,81 (3H, с), 3,12 (3H, ушир.с), 3,19 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,66-3,74 (4H, м), 6,71 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,40-7,66 (6H, м) B
87 3,15 547[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,25-2,40 (4H, ушир.), 2,73 (3H, с), 3,02 (3H, с), 3,44 (2H, с), 3,50-3,65 (4H, м), 5,06 (2H, с), 5,35-5,45 (1H, ушир.), 6,99 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,15-7,30 (3H, м), 7,30-7,65 (7H, м) A
88 2,89 513[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,14 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,74-1,88 (2H, м), 1,97-2,11 (2H, м), 2,55-2,67 (2H, м), 2,82 (3H, с), 2,86-2,97 (2H, м), 3,11 (3H, с), 3,64-3,77 (2H, м), 4,08 (2H, т, J=6,1 Гц), 5,44-5,57 (1H, ушир.), 7,01 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,38-7,74 (6H, м) A
Таблица 2-11
89 3,41 491[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 3,03 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,76 (2H, т, J=5,6 Гц), 4,20 (2H, т, J=5,6 Гц), 5,50 (1H, с), 6,62-6,68 (1H, м), 6,80 (2H, д, J=8,0 Гц), 6,99 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,14-7,21 (2H, м), 7,40-7,70 (6H, м) A
90 3,21 546[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,36 (3H, с), 2,60-2,68 (4H, м), 2,83 (3H, с), 3,12 (3H, с), 3,19-3,25 (4H, м), 5,04 (2H, с), 7,00 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,08 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,45-7,65 (4H, м), 7,69 (2H, д, J=8,0 Гц) A
91 3,07 547[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,46 (4H, ушир.с), 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,53 (2H, с), 3,65-3,75 (4H, м), 5,13 (2H, с), 5,45-5,55 (1H, ушир.), 7,08 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,50-7,65 (4H, м), 7,68 (2H, д, J=8,0 Гц) A
92 3,21 555[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,90-2,10 (2H, м), 2,26 (3H, с), 2,62 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,60 (2H, с), 4,06 (2H, т, J=5,8 Гц), 5,45-5,55 (1H, ушир.), 6,80-7,05 (2H, м), 6,97 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,30-7,65 (5H, м), 7,68 (2H, д, J=8,0 Гц) A
93 3,82 516[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 5,26 (2H, с), 5,45-5,55 (1H, ушир.), 7,12 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,43-7,73 (8H, м), 8,05 (2H, д, J=8,4 Гц) B
95 3,82 442[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,45 (3H, с), 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 4,09 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,68 (2H, д, J=5,9 Гц), 5,51 (1H, с), 7,08 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,39-7,73 (6H, м) A
96 2,69 466[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,22-2,32 (2H, м), 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,97 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,27 (2H, т, J=6,8 Гц), 5,45-5,55 (1H, ушир.), 6,95-6,98 (1H, м), 7,01 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,13-7,16 (1H, м), 7,40-7,63 (4H, м), 7,63-7,71 (3H, м) A
Таблица 2-12
97 2,86 518[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,80-1,95 (2H, м), 2,28 (3H, с), 2,50-2,65 (2H, м), 2,81 (3H, с), 3,12 (3H, с), 3,05-3,20 (2H, м), 3,61 (2H, с), 6,68 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,20-7,40 (5H, м), 7,46 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,50-7,60 (2H, м), 7,63 (2H, д, J=8,0 Гц) B
98 3,92 492[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 5,22 (2H, с), 5,45-5,55 (1H, ушир.), 7,10 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,40-7,73 (8H, м), 8,03 (2H, д, J=8,4 Гц) B
99 3,68 453[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,46 (3H, с), 2,82 (3H, с), 3,11 (3H, с), 5,00 (2H, с), 5,45-5,55 (1H, ушир.), 7,09 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,43-7,65 (4H, м), 7,69 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,87 (1H, с) A
100 2,93 490[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,87-1,98 (2H, м), 2,81 (3H, с), 3,12 (3H, с), 3,17-3,38 (4H, м), 5,49 (1H, с), 6,56-6,68 (3H, м), 6,72 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,04-7,12 (2H, м), 7,33-7,59 (4H, м), 7,63 (2H, д, J=8,3 Гц) A
101 1,79 400[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,65-2,90 (9H, м), 3,10 (3H, с), 5,50 (1H, с), 6,60-6,90 (4H, м), 7,00-7,10 (1H, м), 7,10-7,25 (2H, м) C
102 2,89 511[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0,46-0,51 (2H, м), 0,65-0,70 (2H, м), 2,42 (2H, с), 2,46-2,56 (4H, ушир.), 2,83 (3H, с), 3,12 (3H, с), 3,69 (4H, т, J=4,6 Гц), 3,97 (2H, с), 5,45-5,55 (1H, ушир.), 7,03 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,40-7,65 (4H, м), 7,69 (2H, д, J=8,0 Гц) B
103 2,61 516[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0,55-0,70 (2H, м), 1,00-1,20 (2H, м), 2,82 (3H, с), 2,95-3,45 (4H, м), 3,12 (3H, с), 5,45-5,55 (1H, ушир.), 6,70-6,85 (2H, м), 6,90-7,05 (3H, м), 7,20-7,35 (2H, м), 7,35-7,75 (6H, м) A
Таблица 2-13
104 NT 561[M+Na]+
537[M-H]-
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,83 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,35 (3H, с), 4,09-4,17 (2H, м), 4,29-4,36 (2H, м), 5,51 (1H, с), 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,39-7,71 (4H, м), 7,74 (2H, д, J=8,0 Гц) NT
105 NT 354[M+Na]+
330[M-H]-
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,81 (3H, с), 3,10 (3H, с), 5,49 (1H, с), 6,85 (1H, с), 7,39-7,61 (3H, м), 7,66 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,99 (1H, с) C
106 NT 549[M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,85-2,15 (2H, м), 2,28 (3H, с), 2,50-2,95 (2H, м), 2,73 (3H, с), 2,82 (3H, с), 3,12 (3H, с), 3,61 (2H, с), 3,90-4,15 (2H, м), 6,05-6,45 (2H, м), 6,80-7,05 (1H, м), 7,15-7,75 (9H, м) B
107 NT 383[M+Na]+
359[M-H]-
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,74 (3H, с), 3,02 (3H, с), 5,43 (1H, с), 7,35-7,75 (4H, м), 7,80-8,05 (2H, м), 8,42 (1H, д, J=4,4 Гц) C
108 NT 383[M+Na]+
359[M-H]-
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,73 (3H, с), 3,01 (3H, с), 5,35-5,45 (1H, ушир.), 7,35-7,65 (3H, м), 7,80-7,95 (1H, м), 7,95-8,05 (2H, м), 8,46 (1H, д, J=2,7 Гц) C
109 NT 328[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 5,06 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,40-7,44 (1H, м), 7,47-7,53 (2H, м), 7,74 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,79 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,01 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,41 (1H, д, J=8,5 Гц) B
110 NT 326[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,63 (3H, д, J=4,6 Гц), 5,05 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,42 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,48-7,53 (2H, м), 7,74 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,01 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,03-8,06 (1H, м), 8,44 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,05 (1H, ушир.с), 10,87 (1H, ушир.с) B
111 NT 312[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 5,02 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,39-7,45 (2H, м), 7,48-7,53 (3H, м), 7,74 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,00 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,39 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,08 (1H, с), 10,84 (1H, с) B
Таблица 2-14
112 NT 485[M+H]+
483[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,76-1,82 (2H, м), 1,85-1,90 (2H, м), 2,57-2,68 (9H, м), 3,58-3,63 (2H, м), 3,67 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,07 (2H, т, J=6,4 Гц), 5,05 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,04 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,68 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,97 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,01-8,07 (1H, м), 8,39 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,07 (1H, ушир.с) A
113 NT 410[M+Na]+
386[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,64 (3H, с), 3,72-3,76 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,88 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,05 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,39 (1H, с), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,97 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,04 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,40 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,06 (1H, ушир.с) A
114 NT 387[M+H]+
385[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,60 (3H, д, J=4,1 Гц), 3,12-3,16 (2H, м), 3,57 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,71 (1H, ушир.с), 4,86 (1H, д, J=5,0 Гц), 5,18 (1H, ушир.с), 5,83 (1H, т, J=5,7 Гц), 6,40 (1H, ушир.с), 6,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,51 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,67 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,87 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,99 (1H, д, J=4,1 Гц), 8,08 (1H, ушир.с) B
115 NT 432[M+Na]+ 409[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,63 (3H, д, J=4,6 Гц), 3,11-3,17 (2H, м), 3,52-3,59 (2H, м), 4,69-4,76 (1H, м), 5,02 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,11-6,17 (1H, м), 6,61 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,55 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,46 (1H, д, J=7,8 Гц), 9,04 (1H, ушир.с) A
116 NT 451[M+H]+ 449[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,69-3,77 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,84-4,92 (1H, м), 5,30 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,40 (1H, ушир.с), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,38 (1H, дд, J=8,3, 4,6 Гц), 7,70 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,76 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,00-8,07 (3H, м), 8,30 (1H, дд, J=4,6, 1,4 Гц), 8,75-8,83 (2H, м), 9,13 (1H, ушир.с), 10,41 (1H, ушир.с) B
Таблица 2-15
117 NT 465[M+H]+
463[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,78-1,83 (2H, м), 2,59-2,64 (7H, м), 3,60-3,62 (2H, м), 3,67 (2H, с), 3,70 (2H, т, J=6,0 Гц), 5,03 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,54 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,65 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,03-8,07 (1H, м), 8,54 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,07 (1H, с), 10,86 (1H, ушир.с) A
118 NT 400[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,88 (3H, с), 3,09 (3H, с), 3,71-3,76 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,88 (1H, т, J=5,7 Гц), 5,44-5,49 (1H, м), 7,05 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,48-8,55 (1H, м), 8,97 (1H, ушир.с) C
119 NT 452[M+Na]+ 428[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,28 (9H, с), 3,72-3,76 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,88 (1H, т, J=5,7 Гц), 5,02 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,63 (1H, ушир.с), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,95 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,27 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,01 (1H, ушир.с), 10,80 (1H, с) C
120 NT 464[M+H]+ 462[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,72-3,76 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,33 (2H, д, J=6,0 Гц), 4,88 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,12 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,39 (1H, с), 7,05 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,20-7,34 (5H, м), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,98 (3H, д, J=8,7 Гц), 8,45 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,62 (1H, т, J=6,0 Гц), 9,02 (1H, с) A
121 NT 412[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,42-0,48 (2H, м), 0,60-0,67 (2H, м), 2,64-2,69 (1H, м), 3,72-3,76 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,88 (1H, т, J=5,7 Гц), 5,02 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,06 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,69 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,17 (1H, д, J=4,1 Гц), 8,36 (1H, д, J=8,5 Гц), 9,07 (1H, с), 10,83 (1H, ушир.с) B
Таблица 2-16
122 NT 416[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,11-3,24 (2H, м), 3,40-3,45 (2H, м), 3,71-3,76 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,67-4,71 (1H, м), 4,86-4,90 (1H, м), 5,09 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,97 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,06 (1H, т, J=5,5 Гц), 8,44 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,08 (1H, ушир.с) B
123 NT 445[M+H]+
443[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,21 (6H, ушир.с), 2,37-2,49 (2H, м), 3,20-3,26 (2H, м), 3,72-3,77 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,88 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,07 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,97 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,05-8,11 (1H, м), 8,44 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,09 (1H, ушир.с), 10,95 (1H, ушир.с) C
124 NT 463[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,17 (2H, д, J=5,0 Гц), 3,71-3,77 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,36 (2H, д, J=6,0 Гц), 4,85-4,91 (1H, м), 5,16 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,02-7,09 (2H, м), 7,29 (2H, д, J=6,0 Гц), 7,66-7,71 (2H, м), 7,75 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,00 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,46-8,51 (2H, м), 8,58 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,74 (1H, т, J=6,2 Гц) A
125 NT 478[M+H]+ 476[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,72 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,28-3,29 (1H, м), 3,34-3,37 (1H, м), 3,72-3,77 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,88 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,05 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,16-7,23 (3H, м), 7,24-7,28 (2H, м), 7,68-7,71 (2H, м), 7,76 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,97 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,19 (1H, т, J=5,5 Гц), 8,38 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,03 (1H, ушир.с), 10,76 (1H, с) B
Таблица 2-17
126 NT 514[M+Na]+ 490[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,67-1,76 (2H, м), 2,55-2,60 (2H, м), 3,08-3,14 (2H, м), 3,72-3,77 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,88 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,07 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,40 (1H, с), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,14-7,29 (5H, м), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,97 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,14 (1H, т, J=5,5 Гц), 8,40 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,09 (1H, ушир.с) A
127 NT 390[M+Na]+ 366[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,44-0,69 (4H, м), 2,88 (3H, д, J=4,6 Гц), 3,07-3,13 (1H, м), 5,18 (1H, с), 7,02-7,19 (1H, м), 7,36-7,42 (1H, м), 7,44-7,50 (2H, м), 7,60-7,70 (4H, м), 7,76 (2H, д, J=8,3 Гц), 10,92 (1H, ушир.с) A
128 NT 464[M+Na]+
440[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,61-1,69 (2H, м), 1,74-1,82 (2H, м), 1,89-1,97 (2H, м), 2,37-2,44 (1H, м), 3,08-3,19 (2H, м), 3,72-3,76 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,88 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,06 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,05 (1H, т, J=5,7 Гц), 8,36 (1H, д, J=8,5 Гц), 9,06 (1H, ушир.с), 10,82 (1H, ушир.с) A
129 NT 463[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,70-3,78 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,36 (2H, д, J=6,0 Гц), 4,88 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,13 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,05 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,30-7,38 (1H, м), 7,64-7,72 (3H, м), 7,75 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,99 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,42-8,52 (2H, м), 8,55 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,70 (1H, т, J=6,0 Гц), 9,11 (1H, ушир.с) A
Таблица 2-18
130 NT 463[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,70-3,78 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,37-4,48 (2H, м), 4,85-4,92 (1H, м), 5,17 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,01-7,10 (2H, м), 7,24-7,29 (1H, м), 7,36 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,66-7,71 (2H, м), 7,72-7,78 (3H, м), 7,99 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,49 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,55 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,76 (1H, т, J=6,0 Гц), 9,12 (1H, ушир.с) A
131 NT 454[M+Na]+
430[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,25 (3H, с), 3,27-3,30 (2H, м), 3,34-3,38 (2H, м), 3,72-3,76 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,88 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,08 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,15 (1H, т, J=5,5 Гц), 8,41 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,06 (1H, ушир.с), 10,85 (1H, ушир.с) B
132 NT 470[M+Na]+
446[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,07 (3H, с), 2,46-2,55 (2H, м), 3,27-3,33 (2H, м), 3,72-3,76 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,87-4,90 (1H, м), 5,05 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,97 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,23-8,26 (1H, м), 8,41 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,02 (1H, ушир.с) A
133 NT 491[M+Na]+ 467[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,37 (3H, с), 3,72-3,77 (2H, м), 4,04-4,07 (2H, м), 4,30 (2H, д, J=5,0 Гц), 4,88 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,11 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,12 (1H, с), 6,39 (1H, с), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,98 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,51 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,70 (1H, т, J=5,5 Гц), 9,08 (1H, ушир.с) A
Таблица 2-19
134 NT 480[M+Na]+ 459[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,47-1,56 (1H, м), 1,73-1,90 (3H, м), 3,15-3,21 (2H, м), 3,57-3,64 (1H, м), 3,70-3,78 (3H, м), 3,83-3,89 (1H, м), 4,05 (2H, т, J=5,5 Гц), 4,88 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,07 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,67-7,71 (3H, м), 7,75 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,96 (2H, д, J=7,8 Гц), 8,05-8,14 (1H, м), 8,39 (1H, ушир.с), 9,06 (1H, ушир.с) A
135 NT 457[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,79 (3H, с), 3,07-3,19 (4H, м), 3,74 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,88 (1H, ушир.с), 5,05 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,40 (1H, ушир.с), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,99 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,14-8,19 (1H, м), 8,45 (1H, д, J=8,3 Гц) A
136 NT 442[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,84 (9H, с), 2,80-2,87 (1H, м), 3,01-3,09 (1H, м), 3,71-3,77 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,88 (1H, т, J=5,7 Гц), 5,11 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,91-8,00 (3H, м), 8,36 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,07 (1H, ушир.с) B
137 NT 460[M+Na]+
436[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,48-3,59 (1H, м), 3,74 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,88 (1H, ушир.с), 5,01-5,19 (1H, м), 5,88-6,13 (1H, м), 6,40 (1H, ушир.с), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,72-7,78 (2H, м), 7,97 (2H, т, J=9,2 Гц), 8,31-8,60 (2H, м) B
138 NT 516[M+Na]+ 492[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,42-3,54 (2H, м), 3,71-3,78 (2H, м), 3,98-4,07 (4H, м), 4,88 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,11 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,90-6,96 (3H, м), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,25-7,31 (2H, м), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,97 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,35 (1H, т, J=5,5 Гц), 8,48 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,06 (1H, ушир.с) A
Таблица 2-20
139 NT 424[M+Na]+
400[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,03 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,07-3,17 (2H, м), 3,72-3,76 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,88 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,03 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,07-8,11 (1H, м), 8,36 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,02 (1H, ушир.с), 10,88 (1H, ушир.с) B
140 NT 468[M+H]+
466[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,70-3,80 (5H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,19-4,30 (2H, м), 4,83-4,93 (1H, м), 5,11 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,07-6,15 (1H, м), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,54-7,61 (1H, м), 7,65-7,71 (2H, м), 7,75 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,38-8,52 (2H, м), 9,09 (1H, ушир.с) A
141 NT 485[M+H]+
483[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,74-1,80 (2H, м), 1,85-1,92 (2H, м), 3,27-3,34 (2H, м), 3,41 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,71-3,76 (2H, м), 3,89-3,98 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,86-4,90 (1H, м), 5,19 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,97 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,23-8,27 (1H, м), 8,55 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,11 (1H, ушир.с) A
142 NT 438[M+Na]+
414[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,84 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,38-1,47 (2H, м), 3,02-3,09 (2H, м), 3,72-3,76 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,88 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,05 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,04-8,09 (1H, м), 8,36 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,06 (1H, ушир.с), 10,84 (1H, ушир.с) B
Таблица 2-21
143 NT 438[M+Na]+
414[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,06 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,09 (3H, д, J=6,4 Гц), 3,72-3,77 (2H, м), 3,81-3,89 (1H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,88 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,04 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,93 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,36 (1H, д, J=8,3 Гц) B
144 NT 481[M+Na]+ 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,85 (3H, с), 2,96 (3H, с), 3,72-3,76 (2H, м), 3,98-4,03 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,88 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,19 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,97 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,21 (1H, т, J=5,0 Гц), 8,56 (1H, д, J=7,8 Гц), 9,12 (1H, ушир.с) A
145 NT 473[M+H]+
471[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,91-1,97 (3H, м), 2,76-2,97 (3H, м), 3,18-3,38 (4H, м), 3,71-3,77 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,89 (1H, ушир.с), 5,01-5,10 (1H, м), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,94-8,01 (2H, м), 8,14-8,30 (1H, м), 8,35-8,46 (1H, м) B
146 NT 490[M+Na]+
466[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,70-3,79 (5H, м), 4,04 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,37 (2H, д, J=5,5 Гц), 4,88 (1H, т, J=4,1 Гц), 5,11 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,11-6,21 (1H, м), 7,05 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,24-7,32 (1H, м), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,97 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,49 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,59 (1H, т, J=5,5 Гц) A
147 NT 490[M+Na]+
466[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,69-3,81 (5H, м), 4,04 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,09-4,18 (2H, м), 4,88 (1H, ушир.с), 5,07 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,06 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,31 (1H, с), 7,54 (1H, с), 7,69 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,34-8,45 (2H, м) A
Таблица 2-22
148 NT 412[M+Na]+
388[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,74 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 5,05 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,34 (1H, д, J=8,3 Гц) B
149 NT 522[M+H]+
520[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,31-3,41 (1H, м), 3,45-3,53 (1H, м), 3,71-3,77 (2H, м), 3,89-3,95 (1H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,19-4,25 (1H, м), 4,26-4,33 (1H, м), 4,88 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,09-5,12 (1H, м), 6,79-6,84 (2H, м), 6,84-6,88 (2H, м), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,73-7,77 (2H, м), 7,95-8,00 (2H, м), 8,38-8,45 (1H, м), 8,52-8,59 (1H, м) A
150 NT 479[M+H]+
477[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,43 (3H, с), 3,72-3,76 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,32-4,42 (2H, м), 4,88 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,17 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,06 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,10-7,15 (2H, м), 7,63 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,69 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,00 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,55 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,72 (1H, т, J=6,0 Гц), 9,14 (1H, ушир.с) A
151 NT 479[M+H]+
477[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,89 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,41-3,51 (2H, м), 3,71-3,77 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,88 (1H, т, J=5,3 Гц), 5,06 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,17-7,22 (1H, м), 7,25 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,64-7,68 (1H, м), 7,70 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,97 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,24 (1H, т, J=5,7 Гц), 8,42 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,44-8,47 (1H, м), 9,09 (1H, ушир.с) A
Таблица 2-23
152 NT 558[M+Na]+ 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,72-3,76 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,22-4,34 (2H, м), 4,58 (2H, с), 4,88 (1H, ушир.с), 5,07-5,11 (1H, м), 6,89-6,93 (1H, м), 7,05 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,27-7,30 (1H, м), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,97 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,41-8,46 (1H, м), 8,68 (1H, т, J=5,7 Гц) A
154 NT 426[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,44-0,66 (4H, м), 2,89 (3H, с), 3,07-3,13 (1H, м), 3,98-4,03 (2H, м), 4,15 (2H, д, J=4,1 Гц), 5,19 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,36-7,41 (1H, м), 7,56-7,60 (2H, м), 7,62 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,7 Гц), 10,92 (1H, ушир.с) B
155 NT 486[M+H]+
484[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,39-3,49 (1H, м), 3,74 (2H, ушир.с), 4,05 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,60-4,68 (1H, м), 4,88 (1H, ушир.с), [5,06], 5,14 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,93-8,03 (2H, м), 8,33-8,59 (1H, м), 9,03 (1H, т, J=6,0 Гц) A
156 NT 468[M+H]+
466[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,58 (3H, с), 3,72-3,76 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,37-4,40 (2H, м), 4,87 (1H, т, J=5,3 Гц), 5,14 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,78 (1H, с), 7,05 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,09 (1H, с), 7,68 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,49 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,62 (1H, т, J=5,5 Гц), 9,07 (1H, ушир.с), 11,13 (1H, ушир.с) A
157 NT 455[M+H]+
453[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,71-3,77 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,22 (2H, д, J=5,5 Гц), 4,87 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,11 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,89 (1H, с), 7,98 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,32 (1H, с), 8,50 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,56 (1H, т, J=5,5 Гц), 9,11 (1H, ушир.с) A
Таблица 2-24
158 NT 468[M+H]+
466[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,59 (3H, с), 3,72-3,76 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,16 (2H, д, J=5,5 Гц), 4,87 (1H, т, J=5,4 Гц), 5,10 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,94 (1H, с), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,49 (1H, с), 7,68 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,34 (1H, т, J=5,5 Гц), 8,40 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,05 (1H, ушир.с) A
159 NT 378[M+Na]+ 354[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,10-1,22 (3H, м), 2,89 (3H, ушир.с), 3,45-3,66 (2H, м), 5,02 (1H, ушир.с), 7,37-7,42 (1H, м), 7,42-7,50 (2H, м), 7,55-7,72 (6H, м) B
160 NT 563[M+H]+ 561[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,79-1,85 (1H, м), 1,97-2,05 (1H, м), 2,68-2,77 (2H, м), 3,08-3,20 (3H, м), 3,41-3,55 (3H, м), 3,71-3,79 (3H, м), 4,05 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,88 (1H, т, J=5,7 Гц), 5,03-5,08 (1H, м), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,21-7,34 (5H, м), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, дд, J=8,3, 1,4 Гц), 7,92-8,00 (2H, м), 8,13-8,18 (1H, м), 8,39 (1H, ушир.с) A
161 NT 419[M+H]+
417[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,17 (3H, ушир.с), 4,53-4,73 (2H, м), 5,60 (1H, ушир.с), 7,21-7,27 (2H, м), 7,36-7,41 (1H, м), 7,44-7,49 (2H, м), 7,55-7,63 (6H, м), 7,70 (1H, т, J=7,3 Гц), 8,33 (1H, ушир.с), 8,58 (1H, д, J=4,1 Гц) B
162 NT 473[M+H]+ 471[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,27-2,33 (2H, м), 2,56-2,60 (1H, м), 2,71-2,78 (1H, м), 3,08-3,12 (2H, м), 3,35-3,42 (2H, м), 3,70 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,72-3,77 (2H, м), 4,02-4,07 (2H, м), 4,88 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,08 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,08-8,15 (1H, м), 8,41 (1H, ушир.с), 9,08 (1H, ушир.с) B
Таблица 2-25
163 NT 404[M+Na]+ 380[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,47-1,72 (2H, м), 2,02-2,18 (4H, м), 2,89 (3H, д, J=4,6 Гц), 4,42-4,50 (1H, м), 4,86 (1H, ушир.с), 6,97 (1H, ушир.с), 7,37-7,41 (1H, м), 7,47 (2H, т, J=7,8 Гц), 7,61 (4H, д, J=7,8 Гц), 7,65-7,69 (2H, м), 10,61 (1H, ушир.с) B
164 NT 364[M+Na]+
340[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,66 (3H, с), 2,63 (3H, д, J=4,6 Гц), 7,40-7,44 (1H, м), 7,48-7,54 (2H, м), 7,75 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,16 (1H, ушир.с), 8,90 (1H, ушир.с), 10,89 (1H, ушир.с) C
165 NT 422[M+Na]+
398[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,71-1,79 (2H, м), 2,62-2,70 (5H, м), 2,98 (3H, с), 3,41-3,47 (2H, м), 4,48 (1H, т, J=5,0 Гц), 5,38, [4,69] (1H, ушир.с), 7,31 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,38-7,59 (2H, м), 7,63 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,69-7,77 (2H, м), 8,14 (1H, ушир.с), 9,04 (1H, ушир.с), 10,86 (1H, ушир.с) A
166 NT 408[M+Na]+ 1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,84 (3H, ушир.с), 3,40-3,56 (5H, м), 3,71-4,13 (2H, м), [4,65], 5,18 (1H, ушир.с), 7,36-7,41 (1H, м), 7,44-7,49 (2H, м), 7,51-7,69 (6H, м), 7,89 (1H, ушир.с), 8,23 (1H, ушир.с) B
167 NT 465[M+H]+ 463[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6+D2O) δ м.д. 2,31-2,38 (4H, м), 2,66 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,50 (2H, с), 3,56-3,61 (4H, м), 7,38 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,47-7,66 (6H, м) A
168 NT 479[M+H]+ 477[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,90-1,99 (2H, м), 2,65-2,81 (4H, м), 2,90 (3H, д, J=5,0 Гц), 3,01 (3H, с), 3,68-3,78 (4H, м), 3,81-3,86 (2H, м), 5,58 (1H, ушир.с), 7,38 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,50 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,53-7,63 (4H, м) A
Таблица 2-26
169 NT 343[M+H]+
341[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,67 (3H, ушир.с), 2,97 (3H, ушир.с), 5,39 (1H, ушир.с), 7,44-7,67 (2H, м), 7,70-7,82 (2H, м), 7,83-7,98 (2H, м), 8,17 (1H, ушир.с), 8,59-8,74 (2H, м), 9,06 (1H, ушир.с) B
170 NT 420[M+H]+ 418[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6+D2O) δ м.д. 3,06 (3H, с), 4,59 (2H, с), 7,38-7,46 (2H, м), 7,50 (2H, т, J=7,8 Гц), 7,52-7,62 (2H, м), 7,70-7,81 (4H, м), 8,80 (2H, д, J=5,0 Гц) C
171 NT 392[M+Na]+
368[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,80-0,93 (3H, м), 1,46 (2H, д, J=6,4 Гц), 2,99 (3H, с), 3,05-3,16 (2H, м), [4,68], 5,37 (1H, ушир.с), 7,35-7,61 (5H, м), 7,66-7,80 (4H, м), 8,23 (1H, ушир.с), 9,04 (1H, ушир.с), 10,85 (1H, ушир.с) C
173 NT 435[M+Na]+
411[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,87 (3H, ушир.с), 2,99 (3H, ушир.с), 3,02 (3H, ушир.с), 3,85-4,16 (2H, м), 5,60 (1H, ушир.с), 7,38-7,43 (1H, м), 7,44-7,58 (4H, м), 7,68-7,80 (4H, м), 8,64 (1H, ушир.с), 9,14 (1H, ушир.с), 11,27 (1H, ушир.с) C
174 NT 414[M+Na]+ 390[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,61 (3H, ушир.с), 3,75-4,08 (2H, м), 4,73, [5,19] (1H, ушир.с), 6,05-6,34 (1H, м), 7,36-7,56 (5H, м), 7,69-7,87 (4H, м), 8,06-8,45 (1H, м), 9,05 (1H, ушир.с), 10,88-11,34 (1H, м) A
175 NT 390[M+Na]+ 366[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,40-0,55 (2H, м), 0,58-0,74 (2H, м), 2,64-2,75 (1H, м), 3,01 (3H, ушир.с), [4,63], 5,31 (1H, с), 7,37-7,61 (5H, м), 7,65-7,84 (4H, м), 8,33 (1H, ушир.с), 9,03 (1H, ушир.с), 10,81 (1H, ушир.с) C
Таблица 2-27
176 NT 429[M+H]+
427[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,64 (3H, ушир.с), 2,69-2,76 (2H, м), 2,79-2,86 (2H, м), 2,92 (3H, с), 3,02-3,07 (2H, м), 3,50-3,55 (2H, м), 4,61-4,65 (1H, м), 5,24 (1H, т, J=6,0 Гц), 5,34 (1H, ушир.с), 6,49 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,90-6,95 (2H, м), 7,23-7,29 (2H, м), 7,34-7,39 (2H, м), 8,12 (1H, ушир.с), 8,99 (1H, с), 10,84 (1H, с) A
177 NT 419[M+H]+
417[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,00 (3H, с), 4,30-4,50 (2H, м), [4,75], 5,45 (1H, ушир.с), 7,34-7,44 (3H, м), 7,50 (2H, т, J=7,8 Гц), 7,58 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,64-7,81 (5H, м), 8,46 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,50-8,58 (1H, м), 8,83 (1H, ушир.с), 9,10 (1H, ушир.с), 10,97 (1H, ушир.с) B
178 NT 419[M+H]+
417[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,02 (3H, с), 4,31-4,50 (2H, м), [4,80], 5,48 (1H, ушир.с), 7,25-7,43 (4H, м), 7,50 (2H, т, J=7,8 Гц), 7,56-7,61 (1H, м), 7,67-7,80 (4H, м), 8,51 (2H, д, J=5,5 Гц), 8,86 (1H, ушир.с) C
179 NT 423[M+Na]+
399[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,62-2,70 (3H, м), 2,98 (3H, с), 3,14 (2H, кв., J=6,0 Гц), 3,57 (2H, кв., J=6,0 Гц), 4,70 (1H, т, J=5,6 Гц), 5,79 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,68 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,23-7,72 (7H, м), 8,12 (1H, ушир.с), 9,02 (1H, ушир.с), 10,82 (1H, ушир.с) A
180 NT 452[M+Na]+
428[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,53-1,63 (2H, м), 1,71-1,82 (2H, м), 2,66 (3H, ушир.с), 2,98 (3H, с), 3,40-3,52 (2H, м), 4,03 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,45 (1H, т, J=5,0 Гц), 5,37, [5,84] (1H, ушир.с), 6,93-7,12 (2H, м), 7,30-7,79 (6H, м), 8,00-8,30 (1H, м), 9,04 (1H, ушир.с) A
Таблица 2-28
181 NT 444[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,61-1,71 (1H, м), 1,89-2,01 (1H, м), 2,66 (3H, ушир.с), 2,98 (3H, ушир.с), 3,32-3,40 (2H, м), 3,65 (1H, ушир.с), 4,06-4,22 (2H, м), 4,49-4,73 (2H, м), 6,96-7,09 (2H, м), 7,31-7,77 (6H, м), 8,17 (1H, ушир.с), 9,00 (1H, ушир.с), 10,80 (1H, ушир.с) A
182 NT 406[M+Na]+
382[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,92 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,56-1,70 (2H, м), 2,58-2,63 (2H, м), 2,66 (3H, ушир.с), 2,98 (3H, с), 5,38 (1H, ушир.с), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,34-7,80 (6H, м), 8,02-8,27 (1H, м), 9,05 (1H, ушир.с), 10,86 (1H, ушир.с) A
183 NT 447[M+Na]+ 423[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,67 (3H, ушир.с), 2,93 (3H, ушир.с), 3,13 (2H, кв., J=5,7 Гц), 3,55 (2H, кв., J=5,7 Гц), 4,71 (1H, т, J=5,7 Гц), 5,35 (1H, с), 6,09-6,15 (1H, м), 6,60 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,41-7,56 (4H, м) A
184 NT 404[M+Na]+ 380[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,67 (3H, ушир.с), 2,99 (3H, с), 4,71 (1H, ушир.с), 5,39 (1H, ушир.с), 7,03 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,40-7,48 (1H, м), 7,58 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,62-7,72 (2H, м), 7,79 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,99 (1H, с), 8,05 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,15 (1H, ушир.с), 9,04 (1H, ушир.с), 10,87 (1H, ушир.с) A
185 NT 438[M+Na]+ 414[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,70-1,79 (2H, м), 2,62-2,71 (5H, м), 2,94 (3H, ушир.с), 3,43 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,47 (1H, ушир.с), 4,64-4,69 (1H, м), 5,48 (1H, ушир.с), 7,05-7,19 (2H, м), 7,24-7,33 (3H, м), 7,53 (2H, д, J=7,8 Гц), 8,00 (1H, ушир.с), 9,04 (1H, ушир.с) C
186 NT 350[M+Na]+
326[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,00 (3H, с), [4,68], 5,36 (1H, ушир.с), 7,40 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,43-7,78 (10H, м), 9,04 (1H, ушир.с) B
Таблица 2-29
187 NT 436[M+Na]+ 412[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,67 (3H, ушир.с), 2,98 (3H, с), 3,93-4,12 (4H, м), [4,67], 5,38 (1H, ушир.с), 5,79 (1H, с), 7,45 (1H, ушир.с), 7,50-7,63 (4H, м), 7,68-7,82 (4H, м), 8,16 (1H, ушир.с), 9,04 (1H, ушир.с) A
189 NT 406[M+Na]+
382[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6+D2O) δ м.д. 2,68 (3H, с), 2,98 (3H, с), 5,40 (1H, с), 7,46-7,69 (2H, м), 7,98 (2H, д, J=7,8 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,19 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,36-8,42 (1H, м) B
190 NT 343[M+H]+
341[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,67 (3H, ушир.с), 3,02 (3H, с), [4,69], 5,39 (1H, ушир.с), 7,45-7,56 (3H, м), 7,78-8,26 (5H, м), 8,77 (1H, ушир.с), 9,07 (1H, ушир.с), 10,89 (1H, ушир.с) C
191 NT 414[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,66 (3H, ушир.с), 2,98 (3H, с), 3,32 (3H, с), 3,62-3,75 (2H, м), 4,06-4,22 (2H, м), 5,37 (1H, ушир.с), 7,05 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,29-7,78 (6H, м), 8,01-8,29 (1H, м), 9,04 (1H, ушир.с), 10,85 (1H, ушир.с) A
192 NT 393[M+H]+
391[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,68 (3H, ушир.с), 3,00 (3H, с), [4,71], 5,40 (1H, ушир.с), 7,49-7,70 (3H, м), 7,77-7,83 (1H, м), 7,95-8,20 (5H, м), 8,73 (1H, ушир.с), 9,07 (1H, ушир.с), 9,31 (1H, с), 10,89 (1H, ушир.с) B
193 NT 396[M+Na]+ 372[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6+D2O) δ м.д. 2,65 (3H, ушир.с), 3,65-3,92 (2H, м), 4,36-4,68 (2H, м), 7,35-7,59 (5H, м), 7,72 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,76 (2H, д, J=8,3 Гц) A
194 NT 399[M+H]+ 397[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6+D2O) δ м.д. 2,17 (6H, с), 2,66 (3H, ушир.с), 2,98 (3H, с), 3,43 (2H, с), 7,40 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,57 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,68 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,76 (2H, д, J=7,3 Гц) C
Таблица 2-30
195 NT 407[M+Na]+ 483[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,67 (3H, ушир.с), 2,98 (3H, с), [4,68], 5,38 (1H, ушир.с), 7,44 (1H, ушир.с), 7,55-7,60 (2H, м), 7,70 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,73-7,84 (4H, м), 8,16 (1H, ушир.с), 8,20 (1H, с), 9,04 (1H, ушир.с), 11,31 (1H, с) A
196 NT 418[M+Na]+
394[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6+D2O) δ м.д. 2,67 (3H, с), 3,00 (3H, с), 4,08 (3H, с), 5,39 (1H, с), 7,33-7,50 (1H, м), 7,58 (1H, м, J=6,9 Гц), 7,71-7,86 (4H, м), 8,05-8,16 (2H, м) A
197 NT 418[M+Na]+
394[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6+D2O) δ м.д. 2,67 (3H, с), 2,99 (3H, с), 4,19 (3H, с), 5,38 (1H, с), 7,35-7,48 (1H, м), 7,52-7,63 (2H, м), 7,69 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,73-7,83 (2H, м), 8,00-8,07 (1H, м), 8,41 (1H, с) B
198 NT 511[M+H]+ 509[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,87-1,94 (2H, м), 2,33-2,40 (4H, м), 2,44 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,67 (3H, д, J=4,6 Гц), 2,90-2,98 (1H, м), 3,54-3,60 (4H, м), 4,03-4,09 (2H, м), 4,92 (1H, ушир.с), 7,03 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,59-7,71 (6H, м) A
199 NT 397[M-H]- 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,67 (3H, ушир.с), 3,00 (3H, с), 5,39 (1H, ушир.с), 7,38-7,67 (2H, м), 7,80-7,97 (3H, м), 8,09-8,27 (2H, м), 8,49-8,65 (1H, м), 9,06 (1H, ушир.с), 9,44 (1H, с), 10,85 (1H, ушир.с) A
200 NT 415[M+Na]+
391[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,68 (3H, ушир.с), 3,00 (3H, с), 5,40 (1H, ушир.с), 7,42-7,69 (3H, м), 7,87-8,00 (2H, м), 8,05-8,30 (3H, м), 8,37 (1H, с), 8,46 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,89-8,96 (1H, м), 9,06 (1H, ушир.с), 10,86 (1H, ушир.с) A
201 NT 403[M+Na]+
379[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,67 (3H, ушир.с), 3,00 (3H, ушир.с), [4,74], 5,38 (1H, ушир.с), 6,50 (1H, ушир.с), 7,36-7,51 (3H, м), 7,55 (2H, д, J=6,0 Гц), 7,76 (2H, д, J=6,0 Гц), 7,88 (1H, с), 8,15 (1H, ушир.с), 9,04 (1H, ушир.с), 10,88 (1H, ушир.с), 11,18 (1H, ушир.с) A
Таблица 2-31
202 NT 423[M+H]+
421[M-H]-
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,15 (6H, с), 2,66 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, с), 3,41 (2H, с), [4,55], 5,36 (1H, ушир.с), 7,35 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,38-7,66 (6H, м), 8,18 (1H, ушир.с) B
203