Этил (3r,3a'r,8a'r,8b's)-1',2,3'-триоксо-2',5-дифенил-1-(4-хлорфенил)-1,2,2',3',3a',6',7',8',8a',8b'-декагидро-1'h-спиро[пиррол-3,4'-пирроло[3,4-a]пирролизин]-4-карбоксилат, обладающий противомикробной активностью

Авторы патента:

Масливец Андрей Николаевич (RU)

Дмитриев Максим Викторович (RU)

Баландина Светлана Юрьевна (RU)

Мороз Анна Андреевна (RU)

C07D487/22 - в которых конденсированная система содержит четыре или более гетероциклических кольца

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/407 - конденсированные с гетероциклическими системами, например кеторолак, фисостигмин

Владельцы патента RU 2763141:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к этил (3R*,3а'R*,8а'R*,8b'S*)-1',2,3'-триоксо-2',5-дифенил-1-(4-хлорфенил)-1,2,2',3',3а',6',7',8',8а',8b'-декагидро-1'H-спиро[пиррол-3,4'-пирроло[3,4-а]пирролизин]-4-карбоксилату указанной ниже формулы. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, обладающее противомикробным действием. 1 табл., 2 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному соединению класса спиро[пиррол-3,4'-пирроло[3,4-а]пирролизинов], а именно к этил (3R*,3а'R*,8а'R*,8b'S*)-1',2,3'-триоксо-2',5-дифенил-1-(4-хлорфенил)-1,2,2',3',3а',6',7',8^,,8а',8b'-декагидро-1'H-спиро[пиррол-3,4-пирроло[3,4-а]пирролизин]-4-карбоксилату формулы:

обладающему противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в качестве исходного продукта для синтеза новых гетероциклических систем, в фармакологии и в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробным эффектом.

Известны структурные аналоги заявленного соединения - спиро[индолин-3,4'-пирроло[3,4-а]пирролизины] (Rehn S., Bergman J., Stensland В. The Three- Component Reaction between Isatin, α- Amino Acids, and Dipolarophiles / S. Rehn, J. Bergman, B. Stensland // European Journal of Organic Chemistry. - 2004. - V. 2004. - №. 2. - P. 413-418) формулы:

Задачей изобретения является поиск в ряду производных спиро[пиррол-3,4'-пирроло[3,4-а]пирролизинов] веществ с противомикробным действием и расширения арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается получением этил (3R*,3a'R*,8a'R*,8b'S*)-1',2,3'-триоксо-2',5-дифенил-1-(4-хлорфенил)-1,2,2,3',3а',6',7',8',8а',8b'-декагидро-1'H-спиро[пиррол-3,4'-пирроло[3,4-а]пирролизин]-4-карбоксилата, который обладает противомикробной активностью.

Заявляемое соединение синтезируют путем трехкомпонентного взаимодействия 1H-пиррол-2,3-диона с L-пролином и N-фенилмалеимидом в соотношении 1:1:1 в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:

Процесс ведут при кипячении, а в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил либо другие инертные апротонные растворители. Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение этил (3R*,3а'R*,8а'R*,8b'S*)-1',2,3-триоксо-2',5-дифенил-1-(4-хлорфенил)-1,2,2',3',3а',6,7',8',8а',8b'-декагидро-1'H-спиро[пиррол-3,4^,-пирроло[3,4-а]пирролизин]-4-карбоксилата (I).

К раствору 1.0 ммоль 5-фенил-1-(4-хлорфенил)-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона в 10 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.0 ммоль L-пролина и 1.0 ммоль N-фенилмалеимида. Реакционную массу кипятили в течение 4 ч. Растворитель упаривали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 30%, т.пл. 180-182°С.

Соединение (I) C₃₃H₂₈ClN₃O₅.

Найдено, %: С 68.27; Н 4.70; N 7.46.

Вычислено, %: С 68.10; Н 4.85; N 7.22.

Соединение (I) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, хлороформе и ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (CDCl₃): 0.88 т (3Н, J=7.1 Гц), 1.86 - 2.08 м (3Н), 2.36 к (1H, J=8.9 Гц), 2.92 - 2.98 м (1Н), 3.15 - 3.23 м (1Н), 3.47 дд (1Н, J=10.0, 6.6 Гц), 3.99 к (2Н, J=7.1 Гц), 4.49 - 4.56 м (1Н), 5.03 д (1Н, J=10.1 Гц), 6.86 - 6.92 м (2Н), 7.12 - 7.21 м (4Н), 7.22 - 7.32 м (5Н), 7.34 - 7.40 м (1Н), 7.40 - 7.46 м (2Н). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д. (CDCl₃): 13.6, 25.9, 31.0, 49.6, 52.2, 53.4, 60.4, 66.7, 75.2, 127.2, 128.0, 128.8, 129.2, 129.3, 129.6, 129.7, 130.0, 132.3, 132.3, 134.2, 158.0, 164.2, 176.4, 176.8, 177.2.

Пример 2. Фармакологическое исследование этил (3R*,3a'R*,8a'R*,8b'S*)-1',2,3'-триоксо-2',5-дифенил-1-(4-хлорфенил)-1,2,2',3',3а',6',7',8',8а',8b'-декагидро-1'H-спиро[пиррол-3,4'-пирроло[3,4-а]пирролизин]-4-карбоксилата (I) на наличие противомикробной активности.

Противомикробные свойства химического вещества изучали на коллекционном условно-патогенном штамме микроорганизмов Staphylococcus aureus (штамм 906).

Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методическими указаниями по изучению противомикробной активности препаратов [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: И-во Медицина, 2005. - 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×10⁵ клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ. В каждой лунке содержалось 100 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 100 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 2.0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Противомикробную активность оценивали по минимально действующей концентрации. Эталоном сравнения служил известный в медицинской практике фенилсалицилат.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединение (I) проявляет ингибирующее действие относительно штамма Staphylococcus aureus в концентрации -500.0 мкг/мл.

Заявляемый неописанный ранее в литературе этил (3R*,3а'R*,8а'R*,8b'S*)-1',2,3'-триоксо-2',5-дифенил-1-(4-хлорфенил)-1,2,2',3',3а',6',7',8',8а',8b'-декагидро-1'H-спиро[пиррол-3,4'-пирроло[3,4-а]пирролизин]-4-карбоксилат может найти применение в качестве исходного продукта для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства с противомикробными свойствами.

Этил (3R*,3а'R*,8а'R*,8b'S*)-1',2,3'-триоксо-2',5-дифенил-1-(4-хлорфенил)-1,2,2',3',3а',6',7',8',8а',8b'-декагидро-1'H-спиро[пиррол-3,4'-пирроло[3,4-а]пирролизин]-4-карбоксилат формулы:

обладающий противомикробной активностью.

Изобретение относится к области полимерных материалов, конкретно к биоразлагаемым полимерным композиционным материалам с антибактериальными свойствами и может быть использовано для придания поверхностям бактерицидных свойств, для изготовления бактерицидных упаковочных материалов и предметов медицинского назначения с антибактериальными свойствами.

Способ инициации гибели опухолевых клеток хлорином-e6, аскорбиновой кислотой и вч- и свч-энергией волнового излучения // 2739252

Изобретение относится к медицине и предназначено для индукции гибели опухолевых клеток в живых биологических объектах высокоэлектропроводящим раствором натриевой соли Хлорина-е6 2-3 мг/кг массы тела и аскорбиновой кислотой 200-300 мг электромагнитной ВЧ- и СВЧ-энергией фотоволнового излучения, известное как ВЧ- и СВЧ-гипертермия.

4,10-ди(этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,0 3,11,05,9] додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения // 2736936

Изобретение относится к соединению - 4,10-ди(2-этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекану. Изобретение также относится к способу его получения, заключающемуся в ацилировании 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана хлорангидридом 2-этоксиуксусной кислоты.

Способ получения 12-циклоалкил-12,13,13b,13c-тетрагидро-6н,11н,14н-4b,5a,10b,12,13a-пентаазадибензо[a,h]циклогепта[1,2,3,4-def]флуоренов // 2735740

Изобретение относится к способу получения 12-циклоалкил-12,13,13b,13с-тетрагидро-6H,11H,14H-4b,5а,10b,12,13а-пентаазадибензо[а,h]циклогепта[1,2,3,4-def]флуоренов общей формулы (1). Способ заключается во взаимодействии соответствующих алкиламинов RNH2 с параформом в среде СН3ОН при температуре 60°С в течение 1 ч с последующим добавлением к полученной реакционной смеси при 20°С катализатора NiCl2⋅6H2O и 1,1',2,2',3,3',4,4'-октагидро-2,2'-бихиназолина в среде ДМСО при мольном соотношении циклоалкиламин : параформ : октагидро-бихиназолин : NiCl2⋅6H2O = 3:3:1:(0.03-0.07) и дальнейшем перемешивании при температуре 20°С и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч.

Способ получения 2,9-бис-замещенных транс-2,3a,7b,9,10a,14b-гексаазапергидродибензотетраценов на основе аминопроизводных метилового эфира малеопимаровой кислоты // 2730493

Изобретение относится к способу получения 2,9-бис-замещенных транс-2,3а,7b,9,10а,14b-гексаазапергидродибензотетраценов общей формулы (1): , которые могут найти применение в качестве соединений-кандидатов для разработки препаратов с противоопухолевой активностью и антипролиферативным действием, а также в качестве N-содержащих хиральных лигандов, бифункциональных и каталитических систем для энантиоселективных превращений.

Способ инициации гибели опухолевых клеток гидроксиалюминием трисульфофталоцианина, янтарной кислотой и вч- и свч-энергией волнового излучения // 2726609

Изобретение относится к cпособу инициации гибели опухолевых клеток ВЧ- и СВЧ-энергией, предназначенному для локального лечения онкологических больных, имеющих опухолевые ткани в различных органах тела человека, характеризующемуся тем, что до лечения человек в течение 3 дней переводится на безуглеводную диету, для создания глюкозного голодания и последующего максимального насыщения онкоклеток электронно-ионным раствором гидроксиалюминием трисульфофталоцианина внутривенно в мегадозе 0,81 мг/кг массы тела препарата «Фотосенс» и перорального приема человеком янтарной кислоты в мегадозе 3000 мг, для их максимального накопления в опухолевых тканях, соответственно, в 1.5-1.8 и 3-4 раза больше, чем в здоровых через 2-8 и 0.5-2.5 часа до физиолечения, проводится избирательная гипертермия опухолевых тканей СВЧ-энергией в соответствии с глубиной их расположения и глубиной проникновения электромагнитной волны в тело человека 6,1 сантиметра, на разрешенной частоте f=2450 МГц, с общей скоростью нагрева опухолевых тканей 0,066°С/сек, в течение 195 сек до температуры нагрева опухолевых тканей 49.5°С, при нагреве здоровых тканей не выше 40°С.

Производные фторсодержащих хлоринов, проявляющие противоопухолевую активность // 2725876

Изобретение относится к области органической химии, а именно к малеимидным производным фторсодержащего хлорина и его металлокомплекса общей формулы I, где при М=2Н и М=Zn. Также изобретение относится к промежуточным соединениям формулы I, где R=NH2; М=2Н (Iв) и R=N3; М=Zn (Iг).

Тетра(пирен-1-ил)тетрацианопорфиразин как мультифункциональный агент терапии злокачественных новообразований // 2725641

Изобретение относится к тетра(пирен-1-ил)тетрацианопорфиразину, представленному структурной формулой, где R=C16H9 (пирен-1-ил). Технический результат – получено новое соединение, которое может найти свое применение в медицине в качестве мультифункционального агента фотодинамической терапии злокачественных новообразований, а именно в качестве фотосенсибилизатора и одновременно в качестве оптического сенсора внутриклеточной вязкости.

Способ инициации гибели опухолевых клеток натриевыми солями хлорина-е6 и вч- и свч-энергией волнового излучения // 2724327

Изобретение относится к медицине и предназначено для индукции гибели опухолевых клеток в живых биологических объектах высокоэлектропроводящим раствором натриевых солей Хлорина-е6 электромагнитной ВЧ- и СВЧ-энергией фотоволнового излучения, известное как ВЧ- и СВЧ-гипертермия. Описан способ инициации гибели опухолевых клеток, предназначенный для локального лечения онкологических больных, имеющих опухолевые ткани для их гипертермии в органах тела человека, характеризующийся тем, что до лечения человек в течение 3 дней переводится на белковую диету, для увеличения электропроводности и диэлектрических потерь в «голодных» опухолевых клетках, в сравнении со здоровыми, насыщенными электронно-ионным раствором натриевой соли Хлорина-е6 при пероральном приеме в мегадозе 120 мг через 48-72 часов после введения препарата в 8-10 раз выше, чем в здоровых тканях, проводится избирательная гипертермия опухолевых тканей СВЧ-энергией в соответствии с глубиной их расположения и глубиной проникновения электромагнитной волны в тело человека 6,1 см, на разрешенных частотах f=2450 МГц с общей скоростью нагрева опухолевых тканей на этих частотах 0,037°С/сек, в течение 240 сек до температуры 45,5°С, при нагреве здоровых тканей не выше 40°С.

Способ инициации гибели опухолевых клеток натриевыми солями хлорина-e6, хлорина-p6 и пурпурина-5 и вч- и свч-энергией волнового излучения // 2724326

Изобретение относится к медицине и предназначено для индукции гибели опухолевых клеток в живых биологических объектах с использованием растворов натриевых солей хлорина-е6, хлорина-р6 и пурпурина-5 препарата "Радахлорин" электромагнитной ВЧ- и СВЧ-энергией фотоволнового излучения, известного как ВЧ- и СВЧ-гипертермия.

4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(2-фторфенил)-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'h,5'h)-трион в качестве средства, обладающего противомикробной активностью // 2763140

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(2-фторфенил)-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'H,5'H)-триону указанной ниже структуры. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, обладающее противомикробной активностью.