Применение 1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-3'-(метоксибензоил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]2,4,5'(1h,1'h,5h)-триона в качестве средства, обладающего антигипоксической активностью

Авторы патента:

Масливец Андрей Николаевич (RU)

Махмудов Рамиз Рагибович (RU)

Третьяков Никита Алексеевич (RU)

A61P39/06 - поглотители свободных радикалов или антиоксиданты

A61K31/407 - конденсированные с гетероциклическими системами, например кеторолак, фисостигмин

A61K31/404 - индолы, например пиндолол

Владельцы патента RU 2763738:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к области фармакологии, а именно к применению 1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-3'-(4-метоксибензоил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5' (1H,1'Н,5Н)-триона указанной ниже структуры в качестве средства, обладающего антигипоксической активностью. Технический результат – обеспечение антигипоксической активности известным соединением. 1 табл., 2 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса спиро[индол-3,2'-пирролов] в качестве средств, обладающих антигипоксической активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Заявленное соединение 1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-3'-(4-метоксибензоил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1H,1'H,5H)-трион и способ синтеза его производных известны из уровня техники. Производные заявляемых соединений являются продуктами взаимодействия 8-ароил-3,4-дигидропирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7(1Н)-трионов с 3-(ариламино)-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами (Взаимодействие пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с 3-(ариламино)-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами. Синтез спиро[индол-3,2'-пирролов]. Третьяков Н.А., Дмитриев М.В., Масливец А.Н., ЖОрХ, 2021, 57, №1, 21-28. [Reaction of Pyrrolo[2,1-с][1,4]oxazine-1,6,7-triones with 3-(Arylamino)-5,5-dimethylcyclohex-2-en-1-ones. Synthesis of Spiro[indole-3,2'-pyrroles]. Tretyakov N.A., Dmitriev M.V., Maslivets A.N. Russ. JOC, 2021, 57(1), 13-19. doi: 10.1134/S1070428021010024]), образующихся по следующей схеме:

где 1 R=Η, Ar¹=Ph (а), 4-ClC₆H₄ (б), 4-BrC₆H₄ (в), 4-MeC₆H₄ (r), R=Me, Ar¹=Ph (д), 4-ClC₆H₄ (e), 4-BrC₆H₄ (ж), 4-MeC₆H₄ (з); 2 Ar² = Ph (а), 4-BrC₆H₄ (б); 3 Ar²=Ph, R=Η, Ar¹=Ph (а), 4-ClC₆H₄ (б), 4-BrC₆H₄ (в), 4-MeC₆H₄ (г); Ar²=4-BrC₆H₄, R=H, Ar¹=Ph (д), 4-ClC₆H₄ (e), 4-BrC6H₄ (ж), 4-MeC₆H₄ (з); Ar²=4-BrC₆H₄, R=Me, Ar¹=Ph (e).

Антигипоксическая активность 1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-3 '-(4-метоксибензоил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1H,1'H,5H)-триона ранее не была исследована.

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих антигипоксической активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается тем, что соединение 1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-3'-(4-метоксибензоил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1H,1'H,5H)-трион проявляет высокую антигипоксическую активность в концентрации в 50 мкг/мл.

Синтезируют заявляемое соединение путем взаимодействия 8-(4-метоксибензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона с 3-бензиламино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-оном в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 60-65°С, а в качестве растворителя используют безводный хлороформ.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1-Бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-3'-(4-метоксибензоил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5' (1H,1'Н,5Н)-трион (5а).

К раствору 3.5 ммоль 8-(4-метоксибензоил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4а) в 15 мл безводного хлороформа добавляли 3.5 ммоль 3-(бензиламино)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-она, растворенного в 5 мл безводного хлороформа, кипятили 5 мин, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 63%, т.пл. 224-225°С. Соединение (5а) C₃₀H₃₀N₂O₇.

Найдено, %: С 67.87; Η 5.74; Ν 5.29

Вычислено, %: С 67.91; Η 5.70; Ν 5.28.

Соединение (5а) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (5а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде узкого пика при 3420 см^-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3130 см^-1, двух лактамных карбонильных групп при 1722 см^-1 и при 1704 см^-1, ароильной карбонильной группы при 1660 см^-1 и кетонной карбонильной группы при 1632 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (IVa), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют два синглета метальной группы при 0.82 м.д. и при 1.03 м.д. соответственно, два квадруплета метиленовых групп димедонового цикла при 1.96-2.28 м.д. и при 2.49-2.66 м.д. соответственно, два триплета метиленовых групп гидроксиэтильного заместителя при 3.13 м.д. и при 3.36 м.д. соответственно, синглет метальной группы метоксильного заместителя при 3.83 м.д., уширенные синглеты протонов двух групп ОН при 4.67 м.д. и 11.96 м.д., а также квадруплет протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 4.90 м.д.

Пример 2. Фармакологическое исследование соединения (5а) на наличие антигипоксической активности.

Острую гипоксию с гиперкапнией, вызывали помещением каждой мыши в герметичную емкость из прозрачного стекла объемом 250 мл, определяли время положения мышей «на бок». За 1 час до помещения в гермообъем животным вводили однократно внутрибрюшинно исследованные химические вещества в дозе 50 мг/кг в виде суспензии с эквиобъемным количеством крахмальной слизи. Животным контрольных групп в тот же срок и тем же путем вводили равный объем растворителя.

Антигипоксическую активность сравнивали с известным антигипоксантом - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом (раствор для инъекций «Мексидол», пр-во ООО «Фармасофт», Россия), в дозе 50 мг/кг за 30 мин до начала эксперимента.

Антигипоксический эффект определялся по продолжительности жизни мышей в эксперименте в сравнении с контролем [Лукьянова Л.Д. Методические рекомендации по изучению препаратов, предлагаемых для изучения в качестве антигипоксических средств. / Л.Д. Лукьянова // М. 1990. - с. 10].

Предлагаемое вещество 1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-3'-(4-метоксибензоил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5' (1H,1'H,5H)-трион (5а) обладает фармакологической активностью, а именно антигипоксической активностью, и может найти применение в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства.

Применение 1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-3'-(4-метоксибензоил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5' (1H,1'H,5H)-триона

в качестве средства, обладающего антигипоксической активностью.

Изобретение относится к области ветеринарии и фармацевтики, а именно к фармакологическому средству, обладающему антиоксидантным и гепатопротекторным свойствами, включающему тиосульфат натрия (Na2S2O3 или Na2SO3S) и природный алюмосиликат бентонит, отличающемуся тем, что дополнительно содержит траву солянки холмовой (Salsola collina) и селен (Se) при следующем соотношении компонентов, масс.

Способ лечения острых отравлений 1.4-бутандиолом на основе фармакологической коррекции гипераммониемии у больных с делириозным синдромом // 2761467

Изобретение относится к области медицины, в частности токсикологии, психиатрии, и может применяться для лечения острых отравлений 1,4-бутандиолом. Сущность способа лечения острых отравлений 1,4-бутандиолом у больных с делириозным синдромом на основе фармакологической коррекции гипераммониемии заключается в том, что больному вводят аргинин глутамат в дозе 0,07 мл/кг два раза в сутки утром и вечером ежедневно в течение 5 дней.

Способы лечения мышечной дистрофии // 2761264

Группа изобретений относится к медицине и касается способа лечения мышечной дистрофии, включающего введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества рекомбинантного вектора на основе аденоассоциированного вируса (AAV-вектора), содержащего 1) последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 1, 2) нуклеотид, который гибридизуется в жестких условиях с нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 1, или 3) последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую белок, который по меньшей мере на 85% идентичен аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2, или 4) фрагмент нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 1, кодирующий белок, который проявляет активность ANO5.

Способ лечения радиационных поражений организма и способ получения биологического препарата для лечения радиационных поражений организма // 2760551

Группа изобретений относится к ветеринарии и медицине и может быть использована для лечения радиационных поражений организма. Предложен способ получения биологического препарата для лечения радиационных поражений организма, предусматривающий выращивание бифидобактерий (B.bifidum) на среде Блаурокка при температуре 37°С в течение 72 час в анаэробных условиях, удаление микробных клеток центрифугированием при 3500 об/мин в течение 10 мин, растворение в супернатанте порошка куркумы до получения 0,5%-ной суспензии, с последующей радиостерилизацией на гамма-установке в дозе 5,0 кГр, хранение в холодильнике при температуре 4-6°С.

Способ лечения постковидного синдрома // 2758479

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано при лечении постковидного синдрома. Способ включает проведение пациентам базовой терапии антибиотиками, антикоагулянтами и ацетилсалициловой кислотой и применение антиоксиданта тиотриазолина в виде таблеток по 200 мг дважды в день в течение 30 суток.

Средство с комплексным фармакологическим эффектом для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, коррекции нарушений мозгового кровообращения, лечения последствий цереброваскулярных болезней (варианты) // 2757874

Изобретение относится к фармакологии и касается применения мезо- и рацемической формы 2,6-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-экзо-2-ил)-4-метилфенола в качестве средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, коррекции нарушений мозгового кровообращения, лечения последствий цереброваскулярных болезней.

Дезинтоксикационное гуминовое средство // 2756354

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к дезинтоксикационному гуминовому средству и его применению в качестве профилактического и лечебного средства при отравлениях и интоксикации организма. Дезинтоксикационное гуминовое средство получают из леонардита, лигнина, угля, торфа, сапропели методом ультразвукового диспергирования предварительно измельченного сырья в смеси с водой при определенной температуре и определенном давлении, после которого раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой до содержания гуминовых веществ, составляющего от 1 до 20 мас.

Бета-казеин а2 и антиоксидантная способность // 2751945

Изобретение относится к способу улучшения антиоксидантной способности у животного путем увеличения уровня глутатиона в крови или ткани указанного животного, включающему обеспечение указанного животного композицией для потребления, содержащей бета-казеин, где указанный бета-казеин содержит по меньшей мере 75% по массе по меньшей мере одного бета-казеина, не способного образовывать бета-казоморфин-7 при ферментативном расщеплении.

Способ применения средства на основе модифицированного пероксиредоксина 2 человека для коррекции последствий ишемически-реперфузионного поражения почек // 2747121

Изобретение относится к способу коррекции последствий и осложнений от ишемически-реперфузионного синдрома почек млекопитающего на основе рекомбинантного белка ТАТ-Prx2. Способ лечения с помощью ТАТ-Prx2 обеспечивает максимально эффективную защиту почечной ткани от ишемического и реперфузионного поражения за счет снижения гиперпродукции активных форм кислорода и сохранения морфофизиологического состояния почечной ткани.

Композиция для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку и ее применение // 2744452

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к составу для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку. Композиция для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку, содержащая гидроксипропилметилцеллюлозу, биологически активный компонент и вспомогательное вещество, где массовое процентное содержание гидроксипропилметилцеллюлозы составляет 40-90%, массовое процентное содержание биологически активного компонента составляет 10-40%, и массовое процентное содержание вспомогательного вещества составляет 0-50%; и при этом вязкость гидроксипропилметилцеллюлозы составляет от 4000 мПа⋅с до 200000 мПа⋅с; и биологически активный компонент представляет собой пробиотик.

Этил (3r*,3a'r*,8a'r*,8b's*)-1',2,3'-триоксо-2',5-дифенил-1-(4-хлорфенил)-1,2,2',3',3a',6',7',8',8a',8b'-декагидро-1'h-спиро[пиррол-3,4'-пирроло[3,4-a]пирролизин]-4-карбоксилат, обладающий противомикробной активностью // 2763141

Изобретение относится к области органической химии, а именно к этил (3R*,3а'R*,8а'R*,8b'S*)-1',2,3'-триоксо-2',5-дифенил-1-(4-хлорфенил)-1,2,2',3',3а',6',7',8',8а',8b'-декагидро-1'H-спиро[пиррол-3,4'-пирроло[3,4-а]пирролизин]-4-карбоксилату указанной ниже формулы. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, обладающее противомикробным действием.