Быстрорастворимая лекарственная форма индометацина и способ ее получения (варианты)

Группа изобретений относится к медицине, а именно к быстрорастворимой лекарственной форме индометацина в виде шипучего гранулята или таблетки, включающей индометацин, поливинилпирролидон (ПВП) с молекулярной массой 11000±9000, гранулирующий агент, шипучую пару - кислотный и основный компоненты и скользящее вспомогательное вещество, при следующем соотношении компонентов, мас.%: индометацин 0,40-3,00, ПВП-11000±9000 0,10-30,00, гранулирующий агент 0,01-10,00, основный компонент 20,00-75,00, кислотный компонент 20,00-75,00. Скользящее вещество 0,50-3,00 также относится к способу получения быстрорастворимых лекарственных форм индометацина в виде шипучего гранулята или таблетки без содержания компонентов с кристаллизационной водой, характеризующемуся тем, что органический растворитель делят на две части, в одной части растворяют смесь индометацина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 11000±9000, при этом на 1 часть смеси берут от 1 до 100 частей растворителя при температуре 95±5°С, полученным раствором гранулируют порошок основного компонента, в другой части органического растворителя готовят 1-10% раствор гранулирующего агента при температуре 95±5°С, полученным раствором гранулируют порошок кислотного компонента, полученные основный и кислотный грануляты опудривают скользящим веществом, смешивают в соотношении, необходимом для достижения pH 6,0±0,5 при растворении лекарственной формы в воде, таблетируют или фасуют в герметичные упаковки, и также относится к способу получения быстрорастворимых лекарственных форм индометацина в виде шипучего гранулята с содержанием по меньшей мере одного компонента, содержащего кристаллизационную воду, характеризующемуся тем, что в органическом растворителе растворяют смесь индометацина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 11000±9000, при этом на 1 часть смеси берут от 1 до 100 частей растворителя при температуре 95±5°С, полученным раствором гранулируют порошок основного компонента, в воде готовят 1-10% раствор гранулирующего агента при температуре 95±5°С, полученным раствором гранулируют порошок кислотного компонента, полученные основный и кислотный грануляты опудривают скользящим веществом и раздельно фасуют в герметичные упаковки в соотношении, необходимом для достижения pH 6,0±0,5 при растворении лекарственной формы в воде. Группа изобретений обеспечивает разработку состава быстрорастворимых шипучих гранул и таблеток индометацина, характеризующихся повышенной растворимостью и высоким высвобождением индометацина из ЛФ (99 ±1%), обеспечивающих получение в растворе терапевтически эффективной концентрации индометацина менее чем за 5 мин (в пределах временного интервала 2,5±0,5 мин). 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 15 пр.

 

Область техники

Группа изобретений относится к медицине, а именно, к фармацевтическому производству и касается получения быстрорастворимой лекарственной формы (ЛФ) индометацина в виде таблетки или шипучего гранулята с повышенным высвобождением действующего вещества (ДВ) из ЛФ для внутреннего применения в виде раствора, в качестве нестероидного противовоспалительного средства (НПВС).

Уровень техники

Индометацин представляет собой одно из наиболее активных НПВС. По химической структуре он относится к производным индолуксусной ксилоты (1 - (4 - хлорбензоил) - 5 - метокси - 2 - метилиндолил - 3 - уксусная кислота).

Фармакологическое действие основано на неселективном ингибировании ЦОГ, что, с одной стороны, обуславливает его выраженную противовоспалительную, болеутоляющую и жаропонижающую активность, однако, с другой стороны, лежит в основе таких серьёзных побочных эффектов, как эрозивно-язвенные поражения ЖКТ и нефротоксичность при длительном приёме. Антиагрегантное действие индометацина основано на снижении синтеза тромбоксана А2 при ингибировании ЦОГ-1 за счёт обратимого уменьшения агрегационной активности тромбоцитов.

ЛФ индометацина назначают системно при воспалительных и дегенеративных заболеваниях опорно-двигательного аппарата (боль в позвоночнике, ревматизм, суставной синдром, травматическое воспаление мягких тканей и суставов), болевом синдроме (головная и зубная боль, миалгия, невралгия, после травм и оперативных вмешательств, сопровождающихся воспалением). В случаях, когда потенциальная польза оправдывает применение, несмотря на риск возникновения нежелательных реакций, препарат назначают при альгодисменорее, воспалительных процессах в малом тазу, перикардите и преждевременных родах. Как вспомогательное средство используется при инфекционно-воспалительных заболеваниях ЛОР-органов с выраженных болевым синдромом. Местно препараты индометацина используют при травматически обусловленных воспалениях сухожилий, связок, мышц и суставов. В офтальмологии - для ингибирования миоза во время операции по поводу катаракты, при воспалительном процессе после хирургических вмешательств и неинфекционном конъюнктивите. В стоматологии - при артрите и артрозе височно-нижнечелюстного сустава и воспалительных заболеваниях тканей полости рта. Обнаружено, что индометацин обладает выраженной противоопухолевой активностью в отношении широко спектра раковых клеток, что привлекло интерес исследователей в отношении изучения, выявления и уточнения механизмов, участвующих в антипролиферативной и апоптической активности препарата.

Индометацин является малорастворимым в воде веществом (растворяется в соотношении с водой 1:10⁵), которое обладает выраженным противовоспалительным, жаропонижающим, обезболивающим, а также некоторым антиагрегантным действием. Низкая растворимость индометацина в воде несколько ограничивает его применение в качестве ДВ, в том числе в составе быстрорастворимых ЛФ.

Несмотря на это в научной литературе за последние годы встречается множество примеров использования индометацина как в составе однокомпонентных, так и комплексных ЛП, в том числе в производстве твёрдых (таблетки и гранулы) ЛФ для внутреннего применения, а также работы по увеличению растворимости субстанции в воде. Одним из важных условий эффективности лечения воспалительных заболеваний является учет особенностей фармакокинетики препаратов, в частности, такого параметра, как биодоступность (БД).

Растворимость в воде - основополагающий параметр, воздействующий на абсорбцию ДВ при пероральном приеме и достижение желаемой концентрации в системном кровотоке, что влияет на получение требуемого фармакологического эффекта. С помощью нее представляется возможным в значительной степени охарактеризовать фармакологическую активность ДВ и не экспериментально спрогнозировать его БД.

Несмотря на столь широкую область применения индометацина и высокую эффективность, интенсивному использованию этого препятствуют его выраженные побочные эффекты. Это обуславливает важность и актуальность совершенствования и разработки ЛФ с индометацином и подтверждается высоким интересом современных исследователей к данной проблеме.

Известны шипучие таблетки «Дифметре» производства «И-Фарма Тренто С.п.А.» (Италия), содержащие 0,025 г индометацина, 0,075 г кофеина, 0,002 г прохлорперазина, в качестве вспомогательных веществ (ВВ): лимонную кислоту безводную (E330), натрия гидрокарбонат (E500), сорбит (E420), сахарин натрия (E954), ароматизатор лимонный, полиэтиленгликоля глицерилкаприлокапрат, диметикон (E900). Показания к применению для таблеток «Дифметре» - неотложное лечение мигрени с аурой и без нее (особенно у пациентов, у которых во время приступа мигрени возникают тошнота и рвота), а также лечение приступов головной боли напряжения. Способ применения - внутрь, после растворения 1 таблетки в 200 мл воды (1 стакан). В случае «Дифметре» следует отметить узко-специфичные показания к применению (только мигрень) такого НПВС, как индометацин, обладающего гораздо более широким спектром применения. Соответственно между таблетками «Дифметре» и заявляемой быстрорастворимой, шипучей ЛФ индометацина есть существенная разница в режиме дозирования и периодичности приёма. Кроме того, состав «Дифметре» не направлен на увеличение растворения ДВ, поэтому таблетки «Дифметре» более относятся к быстродиспергируемым. При этом соотношения индометацин: вода для приёма «Дифметре» (0,025 : 200) явно недостаточно для полного растворения ДВ (1:2500). Значительно отличается состав таблеток «Дифметре» и заявляемых быстрорастворимых, шипучих ЛФ. В состав «Дифметре» дополнительно входят другие не всегда показанные при выборе индометацина (обладающего своим спектром побочных эффектов) действующие вещества - кофеин и прохлорперазин, обладающие дополнительными побочными эффектами и противопоказаниями. А именно: прохлорперазин - антихолинергические симптомы (седацию, запор, сухость во рту) или экстрапирамидные нарушения. Кофеин - вследствие гиперстимуляции кофеином могут возникать возбуждение, бессонница, тревога, тремор, тахикардия, АГ. Кроме этого, при продолжительном лечении препаратами, в состав которых входит кофеин, возможно развитие реакций зависимости. Резкое прекращение приема препарата может вызвать головную боль. В случае разрабатываемых авторами шипучих ЛФ - имеется только одно ДВ - индометацин. Соответственно, побочные эффекты могут быть обусловлены только индометацином. Также значительно отличается набор используемых ВВ- кроме шипучей композиции в состав «Дифметре» входят: сорбит (E420), сахарин натрия (E954), ароматизатор лимонный, полиэтиленгликоля глицерилкаприлокапрат, диметикон (E900). Заявляемые шипучие ЛФ индометацина включают гораздо меньше ВВ - только поливинилпирролидон (ПВП) и шипучую композицию.

Известен способ получения порошкообразной водорастворимой шипучей композиции [RU2288594, 10.12.2006]. Способ предусматривает смешение исходных порошкообразных кислотных и карбонатных компонентов, а также ВВ, лекарственных и биологически активных субстанций с дальнейшей механической обработкой путем ударно-истирающих воздействий до образования агломератов измельченных частиц обрабатываемых компонентов размером 30-300 мкм. В качестве кислотных компонентов используют твердую водорастворимую кислоту, или твердые кислые соли, или их смеси. В качестве карбонатных компонентов применяют биокарбонаты, карбонат, или основной карбонат щелочного или щелочноземельного металла, или их смеси.

Представленные композиции также не направлены на повышение растворимости индометацина и представляют собой быстро диспергируемые шипучие смеси. Предлагаемый способ приемлем для порошкообразных веществ хорошо растворимых в воде или способных образовывать водорастворимые соли с другими компонентами смеси, что исключает его применение в случае введения порошка малорастворимого индометацина и его порошкообразных смесей (не способных повышать растворимость индометацина в воде при смешивании) в состав быстрорастворимых ЛФ. Для получения шипучих составов данным способом необходимо использование в качестве исходных компонентов только твердых порошкообразных ингредиентов с последующим совместным измельчением и дальнейшим формированием агломератов. Это обстоятельство делает невозможным применение предлагаемого способа для введения растворов жидких компонентов твёрдых дисперсий индометацина с полимерами, получаемых методом удаления растворителя, с целью повышения растворимости ДВ.

В патенте «Способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ» [RU2517111, 27.05.2014] приведен способ повышения водорастворимости за счет нанесения покрытия из микрочастиц слаборастворимого соединения кальция, например, кальция фосфата или кальция карбоната, путем воздействия механической энергии (механическое сплавление или гибридизация) для обеспечения проникания слаборастворимых микрочастиц соединения кальция в частицу слаборастворимого вещества, используемого в фармацевтических продуктах, ветеринарных фармацевтических продуктах, косметических средствах и пищевых продуктах. Предполагается, что покрывающие микрочастицы соединения кальция обеспечивают слаборастворимому веществу эффект смачивания, а когда они удаляются со слаборастворимого вещества и диспергируются, часть слаборастворимого вещества остается прикрепленной к ним и, таким образом, повышается его дисперсность и растворимость. Заявлено, что данный способ применим для любой дозированной формы перорального препарата для употребления внутрь умеренно растворимого, мало растворимого, очень мало растворимого и практически нерастворимого ДВ (в том числе индометацина). Под «растворением» авторы подразумевают не только состояние, при котором ДВ полностью растворяется в воде, но и состояние, при котором ДВ равномерно диспергировано в водной среде.

В патенте [RU2242968, 27.12.2004] описывается быстро диспергирующаяся твердая ЛФ, не содержащая желатин, полученная удалением растворителя из смеси, содержащей активный ингредиент (в том числе индометацин), модифицированный крахмал и образующий матрицу агент (один или более), посредством сушки вымораживанием, в результате чего образуется открытая пористая матрица, легко растворяющаяся при контакте со слюной. Отмечается, что образующий матрицу агент может также способствовать сохранению дисперсии любого активного ингредиента в пределах раствора, суспензии или смеси, что особенно полезно в случае незначительно растворимых в воде ДВ, которые должны быть суспендированы, а не растворены.

В публикации заявки на изобретение [RU2005137404, 10.07.2006] описана фармацевтическая композиция, содержащая агонист 5НТ₁-рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное в комбинации с НПВС (в том числе индометацином), где агонист и НПВС находятся в обособленных друг от друга зонах, причем каждая зона содержит активный ингредиент и, возможно, носитель, который состоит из одного или более компонентов - связующего агента, наполнителя, скользящего агента и шипучей пары, набухающего агента и скользящего агента, разрыхлителя и увлажняющего агента.

Из уровня техники также известны решения, направленные на повышение растворимости индометацина, в частности, с помощью метода твердых дисперсий (ТД), и создание пероральных форм на его основе с улучшенными биофармацевтическими характеристиками. В технологии получения быстрорастворимых ЛФ нередко вместо субстанции ДВ используют его ТД.

В патенте [CN107080743 (A), 22.08.2017] описано получение капсул, содержащих твёрдые дисперсии (ТД) индометацина. ТД получают следующим путем: растворение водорастворимого носителя твердой дисперсии в растворителе при перемешивании, добавление индометацина и перемешивание в течение 1 ч с дальнейшим ротационным выпариванием. Остаток высушивают в печи от 12 до 24 ч, далее измельчают в ступке и просеивают через сито №80.

Технология, направленная на повышение растворимости индометацина методом твердых дисперсий и получение быстрорастворимых таблеток, описана в статье ученых из Индии (Sunny J.R. et al., 2012). Проведено сравнение растворимости ТД, полученных методом плавления, где в качестве носителей выступают полиэтиленгликоли (ПЭГ): ПЭГ-4000 и Gelucire 50/13 в различных соотношениях (1:1, 1:2, 1:4, 1:7) с субстанцией индометацина. Далее для получения быстрорастворимых таблеток были отобраны ТД с наилучшей растворимостью и содержанием ДВ, для которых каждый компонент (ТД и выбранные ВВ: маннитол, тальк, стеарат магния, сукралоза, микрокристаллическая целлюлоза и Indion/Kyron/Кроскармелоза) отвешивают отдельно и просеивают через сито №60, после чего все компоненты смешивают пестиком в стеклянной ступке. Смесь порошков подвергают прямому прессованию на таблеточной машине с диаметром пуансонов 10 мм с получением таблеток весом 300 мг и содержанием индометацина 30 мг.

Наиболее близкими к предлагаемой группе изобретений являются твердые дисперсии индометацина и полиэтиленгликоля-1500 (ПЭГ) и способ их получения (Краснюк И.И. (мл.). Влияние твердых дисперсий с полиэтиленгликолем на растворимость индометацина / И.И. Краснюк (мл.), Т.М. Кошелева, А.В. Беляцкая и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2018. - Т. 52. N 3. - С.46-49), согласно которому рассчитанные количества индометацина и полимера растворяют в этаноле 95%, затем растворитель выпаривают под вакуумом на водяной бане при температуре 75+-2 °С и интенсивном перемешивании до постоянной массы. Смесь индометацина с ПЭГ готовят совместным измельчением ДВ и полимера в аптечной ступке в пропорции 1:5 по массе.

Основным недостатком известных решений является недостаточное повышение скорости растворения и растворимости индометацина (в 3 раза меньше, чем у ТД с ПВП). Кроме того, полученная форма ТД является непригодной к употреблению, т.к. представляет собой вязкую липкую массу мягкой консистенции.

Быстрорастворимых шипучих ЛФ, содержащих индометацин в составе ТД с ПВП, на современном мировом фармацевтическом рынке не обнаружено.

Технической проблемой, решаемой заявляемым изобретением, является создание удобной для приема быстрорастворимой шипучей ЛФ индометацина в виде гранул или таблетки с повышенной БД и сниженными побочными эффектами.

Раскрытие изобретения

Техническим результатом, на достижение которого направлено заявленное изобретение, является разработка состава быстрорастворимых шипучих гранул и таблеток индометацина, характеризующихся повышенной растворимостью и высоким высвобождением индометацина из ЛФ (99±1%), обеспечивающих получение в растворе терапевтически эффективной концентрации индометацина менее, чем за 5 мин (в пределах временного интервала 2,5±0,5 мин). Разработанные ЛФ являются удобными для приема, обеспечивают снижение побочных эффектов за счет получения максимально приемлемой для усваивания формы - в виде раствора, а также отсутствия дополнительных вспомогательных добавок. Кроме того, стадия получения дисперсии индометацин-ПВП и стадия грануляции объединены в один технологический этап производства, что значительно упрощает технологический процесс. Наличие возможности получить лекарственную форму в виде гранул также упрощает производство, позволяя исключить технологический этап таблетирования.

Технический результат достигается за счет создания быстрорастворимой лекарственной формы индометацина в виде шипучего гранулята или таблетки, включающей индометацин, поливинилпирролидон с молекулярной массой 15000±14500, гранулирующий агент, шипучую пару - кислотный и основный компоненты и скользящее вспомогательное вещество, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Индометацин	0,40-3,00
ПВП-15000±14500	0,10-30,00
Гранулирующий агент	0,01-10,00
Основный компонент	20,00-75,00
Кислотный компонент	20,00-75,00
Скользящее вещество	0,50-3,00.

В качестве гранулирующего агента ЛФ может содержать поливинилпирролидон с молекулярной массой 15000±14500, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 400-6000, воду или растворители, такие как спирт, пропиленгликоль, глицерин.

В качестве основного компонента ЛФ может содержать карбонаты или гидрокарбонаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, например, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия.

В качестве кислотного компонента ЛФ может содержать лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, аскорбиновую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, адипиновую кислоту, янтарную кислоту, гликолевую кислоту, кислую соль указанных кислот, кислую неорганическую соль, глютаминовую кислоту, адипиновую кислоту, гидрохлорид глютаминовой кислоты, бетаингидрохлорид или их смесь.

Технический результат также достигается за счет создания способа получения указанных быстрорастворимых лекарственных форм индометацина в виде шипучего гранулята или таблетки без содержания компонентов с кристаллизационной водой, согласно которому органический растворитель делят на две части, в одной части растворяют смесь индометацина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 15000±14500 при соотношении смеси и растворителя 1:1-100 при температуре 95±5°С, полученным раствором гранулируют порошок основного компонента, в другой части органического растворителя готовят 1-10% раствор гранулирующего агента при температуре 95±5°С, полученным раствором гранулируют порошок кислотного компонента, полученные основный и кислотный грануляты опудривают скользящим веществом, смешивают в соотношении, необходимом для достижения pH 6,0±0,5 при растворении лекарственной формы в воде, таблетируют или фасуют в герметичные упаковки.

В качестве органического растворителя могут быть использованы спирт этиловый 95±1%, ацетон, эфир или хлороформ.

В качестве гранулирующего агента могут быть использованы поливинилпирролидон с молекулярной массой 15000±14500, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 400-6000 или безводные растворители, такие как спирт, пропиленгликоль, глицерин.

В качестве основного компонента могут быть использованы карбонаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, например, карбонат натрия.

В качестве кислотного компонента могут быть использованы безводные компоненты, выбранные из группы: лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, адипиновая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, кислая соль указанных кислот, кислая неорганическая соль, глютаминовая кислота, адипиновая кислота, гидрохлорид глютаминовой кислоты, бетаингидрохлорид или их смесь.

Основный и кислотный грануляты смешивают, предпочтительно, в соотношении 4:1-1:4.

В качестве герметичных упаковок используют пакетики типа Stickpack, саше или любые другие известные формы герметичных упаковок.

При этом получают лекарственная форму с содержанием от 5 до 250 мг индометацина на единичную дозу.

Технический результат также достигается за счет создания способа получения указанных быстрорастворимых лекарственных форм индометацина в виде шипучего гранулята с содержанием по меньшей мере одного компонента, содержащего кристаллизационную воду, согласно которому в органическом растворителе растворяют смесь индометацина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 15000±14500 при соотношении смеси и растворителя 1:1-100 при температуре 95±5°С, полученным раствором гранулируют порошок основного компонента, в воде готовят 1-10% раствор гранулирующего агента при температуре 95±5°С, полученным раствором гранулируют порошок кислотного компонента, полученные основный и кислотный грануляты опудривают скользящим веществом и раздельно фасуют в герметичные упаковки в соотношении, необходимом для достижения pH 6,0±0,5 при растворении лекарственной формы в воде.

В качестве органического растворителя могут быть использованы спирт этиловый 95±1%, ацетон, эфир или хлороформ.

В качестве гранулирующего агента могут быть использованы поливинилпирролидон с молекулярной массой 15000±14500, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 400-6000, вода, пар или растворители, такие как спирт, пропиленгликоль, глицерин.

В качестве основного компонента могут быть использованы карбонаты или гидрокарбонаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, например, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия.

В качестве кислотного компонента используют, например, лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, аскорбиновую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, адипиновую кислоту, янтарную кислоту, гликолевую кислоту, кислую соль указанных кислот, кислую неорганическую соль, глютаминовую кислоту, адипиновую кислоту, гидрохлорид глютаминовой кислоты, бетаингидрохлорид или их смесь.

Основный и кислотный грануляты раздельно фасуют в герметичные упаковки, предпочтительно, в соотношении 4:1-1:4.

При этом получают лекарственная форму с содержанием от 5 до 250 мг индометацина на единичную дозу.

Предлагаемая группа изобретений обеспечивает повышение высвобождения ДВ за счет образования твердой дисперсии индометацина с поливинилпиролидоном, обеспечивающей лучшее высвобождение индометацина за счет солюбилизации, повышения его растворимости, скорости растворения и получения коллоидных растворов лекарственного вещества.

Краткое описание чертежей

Изобретение поясняется иллюстрацией, где на фиг.1 представлены графики зависимости концентрации индометацина в растворе от времени (высвобождение индометацина): А - Разработанные шипучие таблетки и гранулы (25 мг); Б - Таблетки «Индометацин, 25мг, N30» (Sopharma).

Осуществление изобретения

Ниже представлено более подробное описание заявляемого изобретения. Настоящее изобретение может подвергаться различным изменениям и модификациям, понятным специалисту на основе прочтения данного описания. Такие изменения не ограничивают объем притязаний.

Предлагаемая быстрорастворимая лекарственная форма индометацина в виде шипучего гранулята или таблетки включает индометацин, поливинилпирролидон (ПВП) с молекулярной массой 15000±14500, гранулирующий агент, шипучую пару - кислотный и основный компоненты и скользящее вспомогательное вещество, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Индометацин	0,40-3,00
ПВП-15000±14500	0,10-30,00
Гранулирующий агент	0,01-10,00
Основный компонент	20,00-75,00
Кислотный компонент	20,00-75,00
Скользящее вещество	0,50-3,00.

Массовое соотношение индометацин : ПВП в составе может быть от 1 : 75 до 30 : 1.

При этом в качестве гранулирующего агента ЛФ может содержать поливинилпирролидон с молекулярной массой 15000±14500, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 400-6000, воду или растворители, такие как спирт, пропиленгликоль, глицерин. Предпочтительно в качестве гранулирующего агента использовать поливинилпирролидон 15000±14500.

В качестве кислотного компонента шипучей пары может быть выбрана: лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, адипиновая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, кислая соль указанных кислот, кислая неорганическая соль, глютаминовая кислота, адипиновая кислота, гидрохлорид глютаминовой кислоты, бетаингидрохлорид или их смесь, но не ограничиваясь ими. Также возможно использование смеси двух и более кислот.

Основный компонент шипучей пары может представлять собой предшественник диоксида углерода и может быть выбран из карбонат-содержащих соединений, таких как карбонаты; гидрокарбонаты или карбонаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, соли бикарбоната калия, кальция, натрия, лития, аммония; сесквикарбонаты; карбонат аргинина; карбонат L-лизина; карбонат глицина натрия или карбонат натриевой соли аминокислоты, фосфаты и гидрофосфаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, двузамещенный цитрат натрия, двузамещенный цитрат калия, протонированную форму лизина, аргинин, глицинат калия, глицинат натрия, меглюмин, но не ограничиваясь ими или их смесь. Можно также использовать смеси одного или более оснований.

Дополнительно в состав быстрорастворимой шипучей композиции (гранулы или таблетка) могут быть включены консерванты, красители, стабилизаторы, корригенты вкуса, запаха и другие вспомогательные вещества. Состав может дополнительно содержать один или более вспомогательный технологический эксципиент, выбранный из растворимых и нерастворимых скользящих веществ. Растворимые скользящие вещества могут включать без ограничений ПЭГ, например, ПЭГ-4000, ПЭГ-6000 и ПЭГ-8000, полиоксиэтилен, стеаратилаурилсульфат натрия или магния, бензоат натрия, L-лейцин, адипиновую кислоту, натрия стеарил фумарат и т.п. и их комбинации. Нерастворимые скользящего вещества могут включать без ограничений: стеарат магния или кальция, стеариновую кислоту, пальмитостеарат глицерина и т.п. и их комбинации. Количество скользящего вещества зависит от желаемых скользящих действий и хорошо известно обычным специалистам в данной области техники. Вкусоароматические вещества могут включать без ограничений синтетические ароматические масла и ароматические вещества и/или натуральные масла, экстракты из растений, листьев, цветков, плодов и т.п. и их комбинации. Они могут включать коричное масло, масло винтегрина, мятные масла, гвоздичное масло, лавровое масло, анисовое масло, эвкалипт, тимьяновое масло, можжевеловое масло, масло мускатного ореха, масло далматского шалфея, масло горького миндаля, масло акации и т.п. В качестве вкусоароматических добавок также полезны ваниль, масло цитрусовых, включая лимонное, апельсиновое масло, масло виноградной косточки, лаймовое и грейпфрутовое масло и фруктовые эссенции, включающие яблоко, грушу, персик, клубнику, малину, вишню, сливу, ананас, абрикос и т.д. Вкусоароматические добавки, которые считают особенно полезными, включают имеющиеся в продаже вкусоароматические добавки со вкусом апельсина, винограда, вишни и жевательной резинки, и их смеси. Количество вкусоароматической добавки может зависеть от ряда факторов, включая желаемый органолептический эффект. Используемые красящие вещества могут включать без ограничений пищевые, фармацевтические и косметические (FD&C) красители, например, краски, пигменты, лаки, натуральные красители и комбинации производных и натуральных красителей. Полезные лаки включают краски, адсорбированные на гидроксиде алюминия и других подходящих носителях. Примеры подходящих красителей включают Красный №3 FD&C, Красный №40 FD&C, Синий №1 FD&C, Синий №2 FD&C, Желтый №5 FD&C, Желтый №6 FD&C, Зеленый №3 FD&C и их комбинации. Количество красящего вещества зависит от желаемых эстетических свойств и хорошо известно обычным специалистам в данной области техники.

При этом ПВП, ВВ и компоненты шипучей пары могут быть как кристаллогидратами (содержащими в составе воду), так и безводными.

В результате исследования составов шипучих гранул и таблеток на стабильность при хранении было выявлено, что все составы стабильны в течение установленного срока годности (2 года), а их технологические характеристики находятся в пределах нормативных значений.

Важным параметром является скорость высвобождения ДВ из ЛФ. Повышение растворимости и скорости растворения ДВ способствует высвобождению его из ЛФ, прохождению через биологические мембраны - всасыванию и может повышать биодоступность ДВ. В связи с этим для малорастворимых в воде ДВ является благоприятным повышение их растворимости. Перспективным методом повышения растворимости является образование ТД. ТД - это би- или многокомпонентные нано- или коллоидно-дисперсные системы из лекарственного вещества и носителя - твердые растворы с образованием комплексов с носителем. В качестве носителя используют полимеры или их комбинации. Применение ТД в медицине перспективно в разных направлениях, в том числе для повышения БД за счет увеличения растворимости ДВ и скорости высвобождения из ЛФ. Данный метод применяется для ДВ, обладающих плохой смачиваемостью и прочной кристаллической структурой. Получение молекулярных дисперсий или разупорядочение кристаллических структур способствует ускорению процесса растворения ДВ.

В качестве полимера-носителя для изготовления ТД в данном изобретении используется ПВП-15000±14500 в соотношении индометацин : ПВП от 1 : 75 до 30 : 1 по массе.

Следует отметить, что вместо поливинилпирролидона с молекулярной массой 15000±14500 возможно использовать различные полимеры, сополимеры или их комбинации, и вещества не полимерной природы, поливинилпирролидон с различной молекулярной массой и его производные, поливиниловый спирт, поливинилхлорид, поливинилацетат, этиленвинилацетат, N-винилпирролидон и его сополимеры, полипропилен, полимеры акриловой и метакриловой кислот и их сополимеры, поли-н-бутилцианакрилата, полиалкилцианакрилаты, сополимеры N-(2-гидроксипропил)метакриламида, α-, β-, γ-циклодекстрины и их производные: 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, диметил-β- циклодекстрин, сополимер β-циклодекстрина с эпихлоргидрином, поли-β-оксибутират, хитозан, целлюлоза и ее производные: метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, фосфатцеллюлоза, монокарбоксицеллюлоза, карбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-бутират целлюлозы, крахмал, альгиновая кислота, декстраны, декстрины, полиэтиленгликоли и полиэтиленоксиды с различной молекулярной массой, агароза, полиуретаны, пенополиуретаны, сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, гелевые сорбенты (Сефадекс G-150), β-глицирризиновая кислота, лектины, карбополы, трисамин, интерполиэлектролитные комплексы, многоатомные спирты и фторорганические соединения, кремнийсодержащие эластомеры, мальтодекстрины, лактоза, фруктоза, инозит, трегалоза, мальтоза, мочевина, сахароза, кислота аминокапроновая, пирацетам, сорбитол, раффиноза, L-аргинин, карбонаты щелочных металлов и щелочноземельных металлов, твины.

Для проведения экспериментов были изготовлены образцы заявляемого средства, имеющие следующие составы, приведенные в таблице 1 (мас.%).

Образцы в соответствии с составами 1, 2, 5, 8, 9, 11, 13, 14, 15 были изготовлены в форме таблеток, в соответствии с составами 3, 4, 6, 7, 10 12 имели форму гранул (составы 4, 6, 12 - раздельная фасовка основного и кислотного гранулятов), при этом образцы шипучих гранулятов представляли собой гранулы светло-желтого цвета в случае основного гранулята и белого цвета в случае кислотного, таблетки имели светло-желтый цвет.

Проводились испытания полученных ЛФ на распадаемость - шипучие таблетки анализировали согласно ОФС.1.4.1.0015.15, шипучие грануляты - согласно ОФС.1.4.1.0004.15 (ГФ XIV, том II). Испытания показали распадаемость ЛФ для составов 1-7 в пределах временного интервала 2,5±0,5 мин, для составов 8, 9, 11 - в пределах 1,5±0,5 мин, для составов 10, 12 - в пределах 4,5±0,5 мин, с получением терапевтической концентрации индометацина (от 0,5 до 25×10^-2 г/л).

Помимо данных лекарственных форм с указанными значениями компонентов были изготовлены и другие лекарственные формы с количественным содержанием компонентов в заявленных интервалах, которые также показали высвобождение ДВ из ЛФ в пределах 99±1% в течение менее 5 мин.

Быстрорастворимые шипучие формы индометацина следующих составов обладают оптимальными параметрами высвобождения, сниженным раздражающим действием на слизистую желудка за счет растворения ДВ в объеме жидкости и создают необходимую терапевтическую концентрацию при приеме (таблица 2):

Таблица 2

Компоненты	ЛФ индометацина
Индометацин	0,60	0,61	0,64	1,91
ПВП-10000	0,15-1,99	0,15-2,05	0,16-2,13	0,48-6,36
гранулирующий агент (ПВП-10000)	0,01-10,00
Основный компонент	20,00-75,00
Кислотный компонент	20,00-75,00
Скользящее вещество (бензоат натрия)	0,50-3,00

Заявляемое сочетание компонентов позволяет получить препарат надлежащего качества и обеспечивает полноту реализации терапевтического действия ДВ.

Заявляемая быстрорастворимая шипучая композиция может быть изготовлена двумя способами (схема 1 и 2) в зависимости от наличия кристаллизационной воды в составе входящих в нее компонентов. В результате реализации данных способов получают лекарственную форму, которая может содержать от 5 до 250 мг индометацина (измеренного как свободное вещество) на единичную дозу.

Изготовление шипучих гранулятов и таблеток, содержащих безводные компоненты (компоненты, не содержащие кристаллизационную воду), может проходить как по схеме 1, так и по схеме 2. Изготовление шипучих гранулятов, содержащих, по меньшей мере, один водный компонент (с кристаллизационной водой), может проходить по схеме 2.

Способ получения шипучих гранулятов и таблеток по схеме 1 заключается в том, что отдельно готовят раствор индометацина с ПВП-15000±14500 и раствор гранулирующего агента. При этом для получения раствора индометацина с ПВП-15000±14500 (взятых в соотношении 1:75 - 30:1) их растворяют в органическом растворителе (на 1 часть смеси индометацина с ПВП берут от 1 до 100 частей органического растворителя), например, в 20 частях спирта этилового 95±1%, при температуре 95±5°С, полученный раствор не охлаждают. Для получения раствора гранулирующего агента его 1 часть растворяют в 9-99 частях органического растворителя с получением 1-10% раствора гранулирующего агента, полученный раствор не охлаждают. При этом в качестве гранулирующего агента используют, например, поливинилпирролидон с молекулярной массой 15000±14500, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 400-6000 или любой другой безводный растворитель, такой как спирт, пропиленгликоль, глицерин; в качестве органического растворителя используют, например, спирт этиловый 95±1%, ацетон, эфир или хлороформ. Раствором индометацина с ПВП-15000±14500 гранулируют основный компонент. Раствором гранулирующего агента гранулируют кислотный компонент. При этом основный и кислотный компоненты берут в соотношении 1-190:1 от общей массы индометацина (на 1 часть индометацина берут 1-190 частей основного или кислотного компонента). Полученные основный и кислотный грануляты опудривают скользящим вспомогательным веществом, смешивают в соотношении, необходимом для создания рН 6,0±0,5 в растворе (от 4:1 до 1:4), таблетируют или фасуют в герметичные упаковки, например, саше, с получением дозы шипучей таблетки или шипучего гранулята, соответственно, содержащей требуемое количество индометацина. Таблетки упаковывают в герметичные пеналы.

Схема 1 позволяет совмещать стадии получения ТД, смешивания компонентов, грануляции, сушки и опудривания в рамках одного аппарата, что способствует организации непрерывного производства с высокой производительностью и низкими материально-финансовыми затратами. Схема 1 оптимальна для получения быстрорастворимых гранул, при применении которых, быстро за 2-3 минуты можно получить готовый к употреблению внутрь раствор 0,025 г индометацина в 0,2 л (стакан) воды с комфортным для пациента рН 6,0±0,5.

Схема 1 (пример). Этапы изготовления шипучих гранул и таблеток индометацина с безводными ингредиентами (органический растворитель - спирт этиловый 95±1%, ацетон, хлороформ, эфир)

Схема 2 позволяет использовать как водные (содержащие кристаллизационную воду), так и безводные компоненты. Способ получения шипучих гранулятов по схеме 2 заключается в том, что отдельно готовят раствор индометацина с ПВП-15000±14500 и раствор гранулирующего агента. При этом для получения раствора индометацина с ПВП-15000±14500 их растворяют в органическом растворителе (на 1 часть смеси индометацина с ПВП берут от 1 до 100 частей органического растворителя), например, в 20 частях спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С, полученный раствор не охлаждают. Для получения раствора гранулирующего агента его 1 часть растворяют в 9-99 частях гранулирующей жидкости - воде - с получением 1-10% раствора гранулирующего агента. Раствором индометацина с ПВП-15000±14500 гранулируют основный компонент. Раствором гранулирующего агента гранулируют кислотный компонент. Основный и кислотный компоненты берут в соотношении 1:1-190 от общей массы индометацина (на 1 часть индометацина берут 1-190 частей основного или кислотного компонента). Полученные грануляты опудривают скользящим вспомогательным веществом. Основный и кислотный грануляты, не смешивая, фасуют по отдельности в герметичные упаковки - саше (или отдельные, не сообщающиеся отделения одного саше) в соотношении, необходимом для создания рН 6,0±0,5 в растворе (от 4:1 до 1:4), с получением дозы шипучего гранулята, содержащей требуемое количество индометацина.

При этом в качестве органического растворителя используют, например, спирт этиловый 95±1%, ацетон, эфир или хлороформ. В качестве гранулирующего агента могут быть использованы содержащие кристаллизационную воду поливинилпирролидон с молекулярной массой 15000±14500, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 400-6000, вода, пар или растворители, такие как спирт, пропиленгликоль, глицерин.

Схема 2 (пример). Этапы изготовления шипучих гранул индометацина с ингредиентами, содержащими кристаллизационную воду (органический растворитель - спирт этиловый 95±1%, ацетон, хлороформ, эфир)

Схема 2 также позволяет совмещать стадии получения ТД, смешивания компонентов, грануляции, сушки и опудривания в рамках одного аппарата, что способствует организации непрерывного производства с высокой производительностью и низкими материально-финансовыми затратами. Схема 2 оптимальна для получения быстрорастворимых гранул, при применении которых, быстро за 2-3 минуты можно получить готовый к употреблению внутрь раствор 0,025 г индометацина в 0,2 л (стакан) воды с комфортным для пациента рН 6,0±0,5). Раздельное хранение в упаковке (саше) основного и кислотного гранулятов, содержащих кристаллическую воду, позволяет избежать несвоевременного реагирования компонентов шипучей смеси до момента применения (растворения в воде), и обеспечить надлежащее качество ЛФ на протяжение всего срока хранения.

Ниже представлены примеры получения составов 1-15 из таблицы 1.

Пример 1

6,0 г индометацина, 11,9 г ПВП-10000 растворяют в 0,12 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 440,0 г порошка карбоната натрия (безводного), предварительно измельчённого и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка карбоната натрия полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,3±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

5,3 г ПВП-10000 растворяют в 0,10 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер загружают 517,2 г порошка винной кислоты, предварительно измельчённой и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка винной кислоты полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,2±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления в кислотный и основной грануляты вводят скользящее вспомогательное вещество - натрия бензоат в количестве 2% от опудриваемой массы, смешивают в соотношении 1,18 : 1,00 (по массе). Затем таблетируют при 1,01 МПа на таблеточном прессе с диаметром пуансонов 2,5 см и получают готовую таблетку массой 4,19 г.

Полученные таблетки перед применением растворяют в 0,2 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 2 мин 30 сек. После полного растворения таблетки и окончания выделения газа образуется прозрачный раствор желтоватого цвета с рН 6,0±0,5, содержащий 0,025 г растворённого индометацина, пригодный для употребления внутрь.

Пример 2

6,4 г индометацина, 12,8 г ПВП-10000 растворяют в 0,13 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 471,0 г порошка карбоната натрия (безводного), предварительно измельчённого и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка карбоната натрия полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,3±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

4,9 г ПВП-10000 растворяют в 0,10 л хлороформа при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер загружают 485,3 г порошка яблочной кислоты, предварительно измельчённой и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка яблочной кислоты полученным хлороформным раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,2±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления в кислотный и основный грануляты вводят скользящее вспомогательное вещество - натрия бензоат в количестве 2% от опудриваемой массы, смешивают в соотношении 1,03 : 1,00 (по массе), затем таблетируют при 0,73 МПа на таблеточном прессе с диаметром пуансонов 2,5 см и получают готовую таблетку массой 3,92 г.

Полученные таблетки перед применением растворяют в 0,2 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 2 мин 30 сек. После полного растворения таблетки и окончания выделения газа образуется прозрачный раствор желтоватого цвета с рН 6,0±0,5, содержащий 0,025 г растворённого индометацина, пригодный для употребления внутрь.

Пример 3

6,2 г индометацина, 12,3 г ПВП-10000 растворяют в 0,13 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 453,3 г порошка карбоната натрия (безводного), предварительно измельчённого и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка карбоната натрия полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,3±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

5,2 г ПВП-10000 растворяют в 0,10 л ацетона при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер загружают 503,4 г порошка лимонной кислоты, предварительно измельчённой и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка лимонной кислоты полученным ацетоновым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,2±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления в кислотный и основной грануляты вводят скользящее вспомогательное вещество - стеаратилаурилсульфат натрия в количестве 2% от опудриваемой массы, смешивают в соотношении 1,11 : 1,00 (по массе), затем смесь гранулятов фасуют в герметичные упаковки - саше-пакеты.

Полученные смеси гранул гранулы перед применением растворяют в 0,2 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 2 мин 30 сек. После полного растворения гранулята и окончания выделения газа образуется прозрачный раствор желтоватого цвета с рН 6,0±0,5, содержащий 0,025 г растворённого индометацина, пригодный для употребления внутрь.

В тех случаях, когда на производстве, используются вспомогательные вещества, содержащие кристаллизационную воду возможен другой вариант.

Пример 4

19,1 г индометацина, 38,2 г ПВП-10000 растворяют в 0,40 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 705,6 г порошка гидрокарбоната натрия (кристаллогидрат), предварительно измельчённого и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка гидрокарбоната натрия полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,6±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления в основной гранулят вводят скользящее вспомогательное вещество - ПЭГ-6000 в количестве 2% от опудриваемой массы.

2,3 г ПВП-10000 растворяют в 0,10 л воды при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер загружают 215,1 г порошка винной кислоты, предварительно измельчённой и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка винной кислоты полученным водным раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,5±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления в кислотный гранулят вводят скользящее вспомогательное вещество - ПЭГ-6000 в количестве 2% от опудриваемой массы.

Затем кислотный и основный грануляты в соотношении 1,0 : 3,5 фасуют раздельно в герметичные упаковки - сдвоенные саше-пакеты.

Полученные грануляты перед применением смешивают, растворяя в 0,2 л воды с температурой 37±5°С. Растворение сопровождается шипением вследствие выделения углекислого газа. Среднее время растворения 2 мин 30 сек. После полного растворения гранулята и окончания выделения газа образуется прозрачный раствор желтоватого цвета с рН 6,0±0,5, содержащий 0,025 г растворённого индометацина, пригодный для употребления внутрь.

Пример 5

7,0 г индометацина, 35,0 г ПЭГ-3000 растворяют в 0,35 л ацетона при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 416,0 г порошка карбоната натрия (безводного), предварительно измельчённого и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка карбоната натрия полученным ацетоновым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,7±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

5,1 г ПЭГ-3000 растворяют в 0,10 л ацетона при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер загружают 510,0 г порошка винной кислоты, предварительно измельчённой и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка винной кислоты полученным ацетоновым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,2±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления в кислотный и основной грануляты вводят скользящее вспомогательное вещество - стеаратилаурилсульфат магния в количестве 2% от опудриваемой массы, смешивают в соотношении 1,54 : 1,00 (по массе). Затем таблетируют при 1,01 МПа на таблеточном прессе с диаметром пуансонов 2,5 см и получают готовую таблетку массой 2,75 г.

Полученные таблетки перед применением растворяют в 0,2 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 2 мин 40 сек. После полного растворения таблетки и окончания выделения газа образуется прозрачный раствор желтоватого цвета с рН 6,0±0,5, содержащий 0,025 г растворённого индометацина, пригодный для употребления внутрь.

Пример 6

20,2 г индометацина, 60,6 г ПВП-40000 растворяют в 0,50 л ацетона при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 682,1 г порошка гидрокарбоната натрия (кристаллогидрат), предварительно измельчённого и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка гидрокарбоната натрия полученным ацетоновым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,6±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления в основной гранулят вводят скользящее вспомогательное вещество - ПЭГ-4000 в количестве 2% от опудриваемой массы.

3,1 г ПВП-40000 растворяют в 0,10 л воды при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер загружают 300,1 г порошка винной кислоты, предварительно измельчённой и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка винной кислоты полученным водным раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,3±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления в кислотный гранулят вводят скользящее вспомогательное вещество - ПЭГ-4000 в количестве 2% от опудриваемой массы.

Затем кислотный и основный грануляты в соотношении 1,6 : 1,0 фасуют раздельно в герметичные упаковки - сдвоенные саше-пакеты.

Полученные грануляты перед применением смешивают, растворяя в 0,2 л воды с температурой 37±5°С. Растворение сопровождается шипением вследствие выделения углекислого газа. Среднее время растворения 2 мин 40 сек. После полного растворения гранулята и окончания выделения газа образуется прозрачный раствор желтоватого цвета с рН 6,0±0,5, содержащий 0,025 г растворённого индометацина, пригодный для употребления внутрь.

Пример 7

5,7 г индометацина, 17,1 г ПЭГ-4000 растворяют в 0,18 л эфира при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 449,0 г порошка карбоната натрия (безводного), предварительно измельчённого и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка карбоната натрия полученным эфирным раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,3±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

4,8 г ПЭГ-4000 растворяют в 0,10 л хлороформа при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер загружают 493,0 г порошка лимонной кислоты, предварительно измельчённой и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка лимонной кислоты полученным хлороформным раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,2±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления в кислотный и основной грануляты вводят скользящее вспомогательное вещество - L-лейцин в количестве 2% от опудриваемой массы, смешивают в соотношении 1,00 : 1,10 (по массе). Затем смесь гранулятов фасуют в герметичные упаковки - саше-пакеты.

Полученные смеси гранул гранулы перед применением растворяют в 0,2 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 2 мин 30 сек. После полного растворения гранулята и окончания выделения газа образуется прозрачный раствор желтоватого цвета с рН 6,0±0,5, содержащий 0,025 г растворённого индометацина, пригодный для употребления внутрь.

В тех случаях, когда на производстве используются вспомогательные вещества, содержащие кристаллизационную воду, возможен другой вариант.

Пример 8

7,0 г индометацина, 7,0 г ПВП-2000 растворяют в 0,11 л хлороформа при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 457,8 г порошка карбоната натрия (безводного), предварительно измельчённого и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка карбоната натрия полученным хлороформным раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,2±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

4,7 г ПВП-2000 растворяют в 0,10 л хлороформа при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер загружают 487,3 г порошка лимонной кислоты, предварительно измельчённой и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка лимонной кислоты полученным хлороформным раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,2±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления в кислотный и основной грануляты вводят скользящее вспомогательное вещество - натрия бензоат в количестве 2% от опудриваемой массы, смешивают в соотношении 1,12 : 1,00 (по массе). Затем таблетируют при 0,53 МПа на таблеточном прессе с диаметром пуансонов 2,5 см и получают готовую таблетку массой 3,64 г.

Полученные таблетки перед применением растворяют в 0,2 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 1 мин 40 сек. После полного растворения таблетки и окончания выделения газа образуется прозрачный раствор желтоватого цвета с рН 6,0±0,5, содержащий 0,025 г растворённого индометацина, пригодный для употребления внутрь.

Пример 9

7,7 г индометацина, 1,1 г ПВП-20000 растворяют в 0,39 л ацетона при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 457,6 г порошка карбоната натрия (безводного), предварительно измельчённого и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка карбоната натрия полученным ацетоновым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,9±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

5,6 г ПЭГ-3000 растворяют в 0,11 л ацетона при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер загружают 561,0 г порошка винной кислоты, предварительно измельчённой и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка винной кислоты полученным ацетоновым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,2±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления в кислотный и основной грануляты вводят скользящее вспомогательное вещество - стеаратилаурилсульфат магния в количестве 2% от опудриваемой массы, смешивают в соотношении 1,16 : 1,00 (по массе), затем таблетируют при 1,31 МПа на таблеточном прессе с диаметром пуансонов 2,5 см и получают готовую таблетку массой 3,343 г.

Полученные таблетки перед применением растворяют в 0,2 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 1 мин 30 сек. После полного растворения таблетки и окончания выделения газа образуется прозрачный раствор желтоватого цвета с рН 6,0±0,5, содержащий 0,025 г растворённого индометацина, пригодный для употребления внутрь.

Пример 10

6,8 г индометацина, 464,4 г ПВП-20000 растворяют в 4,9 л эфира при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 449,0 г порошка карбоната натрия (безводного), предварительно измельчённого и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка карбоната натрия полученным эфирным раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 5,3±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

5,8 г ПЭГ-2000 растворяют в 0,12 л хлороформа при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер загружают 591,6 г порошка лимонной кислоты, предварительно измельчённой и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка лимонной кислоты полученным хлороформным раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,2±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления в кислотный и основной грануляты вводят скользящее вспомогательное вещество - L-лейцин в количестве 2% от опудриваемой массы, смешивают в соотношении 1,00 : 1,73 (по массе). Затем смесь гранулятов фасуют в герметичные упаковки - саше-пакеты.

Полученные смеси гранул гранулы перед применением растворяют в 0,2 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 4 мин 55 сек. После полного растворения гранулята и окончания выделения газа образуется прозрачный раствор желтоватого цвета с рН 6,0±0,5, содержащий 0,025 г растворённого индометацина, пригодный для употребления внутрь.

В тех случаях, когда на производстве используются вспомогательные вещества, содержащие кристаллизационную воду, возможен другой вариант.

Пример 11

6,3 г индометацина, 6,3 г ПВП-15000 растворяют в 0,10 л хлороформа при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 412,0 г порошка карбоната натрия (безводного), предварительно измельчённого и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка карбоната натрия полученным хлороформным раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,2±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

0,1 г ПЭГ-1000 растворяют в 0,005 л хлороформа при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер загружают 438,3 г порошка лимонной кислоты, предварительно измельчённой и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка лимонной кислоты полученным хлороформным раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,2±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления в кислотный и основной грануляты вводят скользящее вспомогательное вещество - натрия бензоат в количестве 2% от опудриваемой массы, смешивают в соотношении 1,08 : 1,00 (по массе). Затем таблетируют при 1,00 МПа на таблеточном прессе с диаметром пуансонов 2,5 см и получают готовую таблетку массой 3,57 г.

Полученные таблетки перед применением растворяют в 0,2 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 1 мин 30 сек. После полного растворения таблетки и окончания выделения газа образуется прозрачный раствор желтоватого цвета с рН 6,0±0,5, содержащий 0,025 г растворённого индометацина, пригодный для употребления внутрь.

Пример 12

15,3 г индометацина, 30,6 г ПВП-15000 растворяют в 0,32 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 564,5 г порошка гидрокарбоната натрия (кристаллогидрат), предварительно измельчённого и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка гидрокарбоната натрия полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 5,7±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления в основной гранулят вводят скользящее вспомогательное вещество - ПЭГ-8000 в количестве 2% от опудриваемой массы.

88,9 г ПЭГ-4000 растворяют в 1,5 л воды при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер загружают 172,1 г порошка винной кислоты, предварительно измельчённой и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка винной кислоты полученным водным раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,5±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления в кислотный гранулят вводят скользящее вспомогательное вещество - ПЭГ-8000 в количестве 2% от опудриваемой массы.

Затем кислотный и основный грануляты в соотношении 1,00 : 2,34 фасуют раздельно в герметичные упаковки - сдвоенные саше-пакеты.

Полученные грануляты перед применением смешивают, растворяя в 0,2 л воды с температурой 37±5°С. Растворение сопровождается шипением вследствие выделения углекислого газа. Среднее время растворения 4 мин 30 сек. После полного растворения гранулята и окончания выделения газа образуется прозрачный раствор желтоватого цвета с рН 6,0±0,5, содержащий 0,025 г растворённого индометацина, пригодный для употребления внутрь.

Также были изготовлены составы с количественным содержанием компонентов за пределами заявленных интервалов (примеры 13-15), показывающие, что технический результат не достигается.

Пример 13

5,8 г индометацина, 0,15 г ПВП-10000 (полимер взят в количестве меньше допустимого) растворяют в 0,12 л эфира при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 452,0 г порошка карбоната натрия (безводного), предварительно измельчённого и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка карбоната натрия полученным эфирным раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,3±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

5,2 г ПВП-10000 растворяют в 0,10 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер загружают 519,7 г порошка винной кислоты, предварительно измельчённой и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка винной кислоты полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,2±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления в кислотный и основной грануляты вводят скользящее вспомогательное вещество - стеарат магния в количестве 2% от опудриваемой массы, смешивают в соотношении 1,18 : 1,00 (по массе). Затем таблетируют при 1,01 МПа на таблеточном прессе с диаметром пуансонов 2,5 см и получают готовую таблетку массой 4,19 г.

Полученные таблетки перед применением растворяют в 0,2 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 2 мин 30 сек. После полного растворения таблетки и окончания выделения газа образуется мутная взвесь желтоватого цвета с рН 6,0±0,5, содержащая менее, чем 0,025 г (заявленная доза ДВ) индометацина в растворённом виде (недостаточный процент высвобождения ДВ), и непригодная для употребления внутрь.

Пример 14

6,3 г индометацина, 31,5 г ПЭГ-3000 растворяют в 0,26 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 452,4 г порошка карбоната натрия (безводного), предварительно измельчённого и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка карбоната натрия полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,5±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

4,7 г ПЭГ-3000 растворяют в 0,10 л ацетона при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер загружают 475,2 г порошка яблочной кислоты, предварительно измельчённой и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка яблочной кислоты полученным водным раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,2±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления в кислотный и основной грануляты вводят скользящее вспомогательное вещество - стеарат кальция в количестве 2% от опудриваемой массы, смешивают в соотношении 4,50 : 1,00 (по массе) (кислотный компонент взят в количестве больше допустимого). Затем таблетируют при 0,75 МПа на таблеточном прессе с диаметром пуансонов 2,5 см и получают готовую таблетку массой 9,09 г.

Полученные таблетки перед применением растворяют в 0,2 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 5 мин 30 сек (более, чем 5 мин). После полного растворения таблетки и окончания выделения газа образуется мутная взвесь желтоватого цвета с рН 2,4±0,5 (менее, чем оптимальные для приёма внутрь рН 6,0±0,5), содержащая менее, чем 0,025 г (заявленная доза ДВ) индометацина в растворённом виде (недостаточный процент высвобождения ДВ), и непригодная для употребления внутрь.

Пример 15

19,1 г индометацина, 38,2 г ПВП-10000 растворяют в 0,40 л эфира при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 705,6 г порошка гидрокарбоната натрия (кристаллогидрат), предварительно измельчённого и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка гидрокарбоната натрия полученным эфирным раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,6±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

2,3 г ПВП-10000 растворяют в 0,10 л ацетона при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер загружают 215,1 г порошка винной кислоты, предварительно измельчённой и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка винной кислоты полученным ацетоновым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчёта: 0,5±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления в кислотный и основной грануляты вводят скользящее вспомогательное вещество - натрия бензоат в количестве 2% от опудриваемой массы, смешивают в соотношении 1,0 : 3,5 (по массе). Затем таблетируют при 0,67 МПа на таблеточном прессе с диаметром пуансонов 2,5 см и получают готовую таблетку массой 1,29 г.

Полученные таблетки не выдерживают хранение в течение 2 лет. Кристаллизационная вода, содержащаяся в гидрокарбонате натрия, способствует преждевременной реакции нейтрализации, протекающей между основным и кислотным компонентами шипучей системы. Вследствие этого таблетки изменяют внешний вид, разрушаются и становятся некондиционными. При помещении таких таблеток в 0,2 л воды с температурой 37±5°С выделения углекислого газа (шипения) не наблюдается. Среднее время растворения превышает 5 мин. Не образуется прозрачного раствора желтоватого цвета. рН полученной взвеси отличается от оптимальных 6,0±0,5. Содержание растворённого индометацина менее 0,025 г. Раствор для употребления внутрь непригоден.

Таблица 3. Отрицательное влияние содержания ингредиентов разработанных шипучих лекарственных форм в количестве, выходящем за граничные значения интервалов, на достижение заявленного результата.

Ингредиент	Содержание (мас.%)	При содержании меньше минимального граничного значения интервала	При содержании больше максимального граничного значения интервала
Индометацин	0,40-3,00	Снижение дозировки ДВ менее оптимальных 0,025 г	Повышение дозировки ДВ более оптимальных 0,025 г
ПВП-15000±14500	0,10-30,00	Повышение величины давления прессования сверх оптимального. Снижение прочности таблеток ниже оптимальной. Снижение высвобождения ДВ	Увеличение массы ЛФ. Повышение прочности таблеток сверх оптимальной. Повышение времени растворения ЛФ более 5 мин. Снижение высвобождения ДВ
Гранулирующий агент	0,01-10,00	Повышение величины давления прессования сверх оптимального. Снижение прочности таблеток ниже оптимальной	Увеличение массы ЛФ. Повышение прочности таблеток сверх оптимальной. Повышение времени растворения ЛФ более 5 мин. Снижение высвобождения ДВ
Основный компонент	20,00-75,00	Повышение времени растворения ЛФ более 5 мин. Снижение рН полученного из ЛФ раствора менее, чем оптимальные 6,0±0,5	Увеличение массы ЛФ. Повышение времени растворения ЛФ более 5 мин. Повышение рН полученного из ЛФ раствора более, чем оптимальные 6,0±0,5
Кислотный компонент	20,00-75,00	Повышение времени растворения ЛФ более 5 мин. Повышение рН полученного из ЛФ раствора более, чем оптимальные 6,0±0,5	Увеличение массы ЛФ. Повышение времени растворения ЛФ более 5 мин. Снижение рН полученного из ЛФ раствора менее, чем оптимальные 6,0±0,5
Скользящее вещество	0,50-3,00	Ухудшение технологических свойств гранулятов - сыпучести и угла естественного откоса. Затруднение выталкивания таблетки из пуансона и дозирования гранулятов в упаковки. Отклонение рН полученного из ЛФ раствора от оптимальных 6,0±0,5	Увеличение массы ЛФ. Ухудшение технологических свойств полученных таблеток - прочности. Повышение времени растворения ЛФ более 5 мин. Снижение высвобождения ДВ. Отклонение рН полученного из ЛФ раствора от оптимальных 6,0±0,5

Способность лекарственного средства сохранять химические, физические, микробиологические и биофармацевтические свойства в определенных границах на протяжении срока годности является показателем стабильности. В течение 2 лет контролировалась стабильность заявленных составов при хранении путем определения в контрольных точках показателей качества: внешний вид, количественное содержание компонентов, рН водного раствора, время растворения ЛФ, высвобождение ДВ из ЛФ. Все исследуемые образцы являются стабильными системами, удовлетворяющими всем требованиям к качеству на протяжении всего срока годности.

Таким образом, результатом изобретения являются различные варианты составов шипучих гранул и таблеток индометацина с дозировкой 0,025 г, представляющие собой стабильные системы, показывающие распадаемость в пределах временного интервала 2,5±0,5 мин, получение в растворе требуемой концентрации индометацина 0,025 г на 0,2 л воды (один стакан) и оптимальные технологические характеристики, обеспечивающие удобство применения и хранения.

Предлагаемые способы получения быстрорастворимых (шипучих) лекарственных форм индометацина позволяют повысить его растворимость и получить удобную для приема быстрорастворимую лекарственную форму. Повышение высвобождения индометацина происходит за счёт образовании твердой дисперсии с ПВП, обеспечивающей лучшее высвобождение индометацина из гранул и таблеток за счет его солюбилизации, повышения растворимости, скорости растворения и получения коллоидных растворов.

В случае обычных, промышленных таблеток, имеющихся на фармацевтическом рынке (Индометацин, таб., 25 мг N30 (Sopharma)) - высвобождение действующего вещества (в 0,2 л воды при 37°С) происходит медленно, не превышая по истечении часа концентрации 1,0×10^-2 г/л, что согласуется с малой растворимостью индометацина. Разработанные в соответствии с изобретением шипучие составы, в тех же условиях, быстро и полностью высвобождают индометацин, насыщая раствор до терапевтической концентрации 12,5×10^-2 г/л, менее чем за 5 мин, образуя прозрачный раствор, готовый к употреблению (Фиг. 1), с выраженным противовоспалительным, жаропонижающим и обезболивающим действием.

1. Быстрорастворимая лекарственная форма индометацина в виде шипучего гранулята или таблетки, включающая индометацин, поливинилпирролидон (ПВП) с молекулярной массой 11000±9000, гранулирующий агент, шипучую пару - кислотный и основный компоненты и скользящее вспомогательное вещество, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Индометацин 0,40-3,00

ПВП-11000±9000 0,10-30,00

Гранулирующий агент 0,01-10,00

Основный компонент 20,00-75,00

Кислотный компонент 20,00-75,00

Скользящее вещество 0,50-3,00.

2. Быстрорастворимая лекарственная форма индометацина по п.1, характеризующаяся тем, что в качестве гранулирующего агента содержит поливинилпирролидон с молекулярной массой 11000±9000, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 400-6000, воду или растворители, такие как спирт, пропиленгликоль, глицерин.

3. Быстрорастворимая лекарственная форма индометацина по п.1, характеризующаяся тем, что в качестве основного компонента содержит карбонаты или гидрокарбонаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, например карбонат натрия или гидрокарбонат натрия.

4. Быстрорастворимая лекарственная форма индометацина по п.1, характеризующаяся тем, что в качестве кислотного компонента содержит лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, аскорбиновую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, адипиновую кислоту, янтарную кислоту, гликолевую кислоту, кислую соль указанных кислот, кислую неорганическую соль, глютаминовую кислоту, адипиновую кислоту, гидрохлорид глютаминовой кислоты, бетаингидрохлорид или их смесь.

5. Способ получения быстрорастворимых лекарственных форм индометацина по п.1 в виде шипучего гранулята или таблетки без содержания компонентов с кристаллизационной водой, характеризующийся тем, что органический растворитель делят на две части, в одной части растворяют смесь индометацина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 11000±9000, при этом на 1 часть смеси берут от 1 до 100 частей растворителя при температуре 95±5°С, полученным раствором гранулируют порошок основного компонента, в другой части органического растворителя готовят 1-10% раствор гранулирующего агента при температуре 95±5°С, полученным раствором гранулируют порошок кислотного компонента, полученные основный и кислотный грануляты опудривают скользящим веществом, смешивают в соотношении, необходимом для достижения pH 6,0±0,5 при растворении лекарственной формы в воде, таблетируют или фасуют в герметичные упаковки.

6. Способ по п.5, характеризующийся тем, что в качестве органического растворителя используют спирт этиловый 95±1%, ацетон, эфир или хлороформ.

7. Способ по п.5, характеризующийся тем, что в качестве гранулирующего агента

используют поливинилпирролидон с молекулярной массой 11000±9000, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 400-6000 или безводные растворители, такие как спирт, пропиленгликоль, глицерин.

8. Способ по п.5, характеризующийся тем, что в качестве основного компонента используют карбонаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, например карбонат натрия.

9. Способ по п.5, характеризующийся тем, что в качестве кислотного компонента используют безводные компоненты, выбранные из группы: лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, адипиновая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, кислая соль указанных кислот, кислая неорганическая соль, глютаминовая кислота, адипиновая кислота, гидрохлорид глютаминовой кислоты, бетаингидрохлорид или их смесь.

10. Способ по п.5, характеризующийся тем, что основный и кислотный грануляты смешивают в соотношении 4:1-1:4.

11. Способ по п.5, характеризующийся тем, что в качестве герметичных упаковок используют пакетики типа Stickpack, саше или любые другие известные формы герметичных упаковок.

12. Способ по п.5, характеризующийся тем, что получают лекарственная форму с содержанием от 5 до 250 мг индометацина на единичную дозу.

13. Способ получения быстрорастворимых лекарственных форм индометацина по п.1 в виде шипучего гранулята с содержанием по меньшей мере одного компонента, содержащего кристаллизационную воду, характеризующийся тем, что в органическом растворителе растворяют смесь индометацина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 11000±9000, при этом на 1 часть смеси берут от 1 до 100 частей растворителя при температуре 95±5°С, полученным раствором гранулируют порошок основного компонента, в воде готовят 1-10% раствор гранулирующего агента при температуре 95±5°С, полученным раствором гранулируют порошок кислотного компонента, полученные основный и кислотный грануляты опудривают скользящим веществом и раздельно фасуют в герметичные упаковки в соотношении, необходимом для достижения pH 6,0±0,5 при растворении лекарственной формы в воде.

14. Способ по п.13, характеризующийся тем, что в качестве органического растворителя используют спирт этиловый 95±1%, ацетон, эфир или хлороформ.

15. Способ по п.13, характеризующийся тем, что в качестве гранулирующего агента используют поливинилпирролидон с молекулярной массой 11000±9000, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 400-6000, воду, пар или растворители, такие как спирт, пропиленгликоль, глицерин.

16. Способ по п.13, характеризующийся тем, что в качестве основного компонента используют карбонаты или гидрокарбонаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, например карбонат натрия или гидрокарбонат натрия.

17. Способ по п.13, характеризующийся тем, что в качестве кислотного компонента используют лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, аскорбиновую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, адипиновую кислоту, янтарную кислоту, гликолевую кислоту, кислую соль указанных кислот, кислую неорганическую соль, глютаминовую кислоту, адипиновую кислоту, гидрохлорид глютаминовой кислоты, бетаингидрохлорид или их смесь.

18. Способ по п.13, характеризующийся тем, что основный и кислотный грануляты раздельно фасуют в герметичные упаковки в соотношении 4:1-1:4.

19. Способ по п. 13, характеризующийся тем, что получают лекарственная форму с содержанием от 5 до 250 мг индометацина на единичную дозу.