Противо-sars-cov-2 вирусная фармацевтическая композиция и ее применение

Изобретение относится к применению фармацевтической композиции,  содержащей микронизированный фавипиравир и вспомогательные вещества, где композиция содержит 42,1 вес.% целлюлозы микрокристаллической в качестве наполнителя, 5,8 вес.% кроскармеллозы натрия в качестве дезинтегранта, 4,9 вес.% повидона в качестве связующего, 0,7 вес.% магния стеарата в качестве лубриканта, 0,6 вес.% кремния диоксида коллоидного и 2,6 вес.% пленочной оболочки, 43,3 вес.% микронизированного фавипиравира со следующим распределением микронизированных частиц по размеру: D(90)=40,6 мкм при Стд Дев 1,71 мкм, D(50) =10,7 мкм при Стд Дев 0,459 мкм и D(10)=2,5 мкм при Стд Дев 0,0979 мкм, для получения противо-SARS-CoV-2 вирусной лекарственной  формы в виде таблеток с пленочным покрытием. Применение композиции указанного выше состава обеспечивает быстрое высвобождение фавипиравира из лекарственной формы (таблеток). 4 ил., 1 табл., 5 пр.

 

Данное изобретение относится к новой противо-SARS-CoV-2 вирусной фармацевтической композиции предназначенной для терапии РНК вирусных заболеваний, в том числе для профилактики и лечения COVID-19, опосредованного SARS-CoV-2 вирусной инфекцией. Внезапная вспышка нового коронавируса в 2019 году, позже названного SARS-CoV-2, в Ухане (Китай), которая быстро превратилась в глобальную пандемию, ознаменовала третье внедрение вирулентного Коронавируса в человеческое общество, влияющего не только на систему здравоохранения, но и на мировую экономику. Эффективные подходы к вакцинации, профилактике и лечению SARS-CoV-2 (COVID-19) и эпидемиологическому контролю все еще отсутствуют.

По состоянию на 30 апреля 2020 года коронавирус COVID-19 поразил 210 стран и территорий, всего было зарегистрировано 3308233 случаев инфиwированных SARS-CoV-2 человек, выздоровело 1042819 человек и умерло 234105 человека [https://www.worldometers.info/coronavirus/?utm_campaign=homeAdvegasl?].

В этой связи во всем мире ведется интенсивный поиск вакцин и терапевтических агентов для профилактики и лечения SARS-CoV-2 (COVID-19). Одним из практических подходов в качестве меры быстрого реагирования на возникающую пандемию является перепрофилирование существующих терапевтических агентов, ранее предназначенных для других вирусных инфекций, так как большинство из этих агентов уже были проверены на их безопасность.

В 1999 году японской компанией Тояма Кемикал Ко был запатентован противогриппозный препарат Фавипиравир (ФВП) (Favipiravir, Т-705, Avigan), (соответствует патенту RU 2224520]. ФВП используется в Японии для лечения гриппа, в том числе нового высокопатогенного A H5N1 штамма птичьего гриппа [R.W. Sidwell at al. Antimicrob. Agents Chemother. 2007, 51(3): 845-851].

ФВП проявляет антивирусную активность в отношении многих других РНК-вирусов, таких как аренавирусы, буньявирусы и филовирусы, которые, как известно, вызывают смертельную геморрагическая лихорадку. [Y. Furuta et al. Review Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase. Proc. Jpn. Acad., Ser.B 93, 2017, 449-463].

ФВП успешно прошел испытание лечения прогрессирующей инфекции у мышей, вызванной вирусом Эбола [L. Oestereich et al. Ebola virus infection with T-705 (favipiravir) in a small animal model. Antiviral Research 2014, 105, 17-21] и является обнадеживающим драг-кандидатом, но пока он не одобрен ВОЗ.

Вирусная Эбола (EVD), также известная как геморрагическая лихорадка Эбола (EHF) или просто лихорадка Эбола, представляет собой вирусную геморрагическую лихорадку людей и других приматов, вызванную эболавирусами. Заболевание имеет высокий риск смерти, убивая от 25% до 90% инфицированных, в среднем около 50%. Вспышки EVD периодически возникают в тропических регионах Африки к югу от Сахары. В период с 1976 по 2013 год ВОЗ сообщает о 24 вспышках, в которых зарегистрировано 2387 случаев заболевания с 1590 смертельными исходами. Крупнейшей вспышкой на сегодняшний день была эпидемия в Западной Африке, которая произошла с декабря 2013 года по январь 2016 года, с 28646 случаями заболевания и 11323 смертельными исходами. Вакцина против Эболы была одобрена в США в декабре 2019 года. По состоянию на 2019 год не было утвержденного лечения Эболы [https://en.wikipedia.org/wiki/Ebola_virus_disease].

В феврале 2020 года ФВП был успешно опробован в начальном рандомизированном исследовании в Китае в качестве противовирусной терапии коронавируса SARS-CoV-2 (COVID-19). ФВП получил краткосрочное одобрение в Китае 16 февраля 2020 года в качестве эффективного противовирусного средства против COVID-19 в течение пяти лет. В настоящее время он производится в Китае под названием Фавилавир [https://de.wikipedia.org/wiki/Favipiravir].

ФВП, продаваемый в Японии под торговой маркой Авиган (Avigan Tablet 200 mg, Тояма Кемикал Ко) и в Китае под торговой маркой Фавилавир (Favilavir Tablet 200 mg, Zhejiang Hisun Pharm.), является противовирусным препаратом, используемым в Японии для лечения гриппа. Он разрабатывается и производится компанией Тояма Кемикал Ко (группа Фуджифильм) и был одобрен для медицинского применения в Японии в 2014 году [Shiraki K., Daikoku Т. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections. Pharmacology & Therapeutics 2020, 107512. doi: 10.1016/ j.pharmthera.2020.107512].

В 2016 году Фуджифильм лицензировал ФВП китайской фармацевтической компании Zhejiang Hisun. [E.J. Lane (June 22, 2016). "Fujifilm in Avigan API license with Zhejiang Hisun Pharmaceuticals". Retrieved April 20, 2020.].

В 2019 году ФВП стал дженериком.

В 2010 году была опубликована международная заявка РСТ JP 2010/054191 (12.03.2010) [WO 2010/104170 (16.09.2010)], по которой выдан патент RU 2527766 С2 на "Таблетки и гранулированные порошки, содержащие 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид".

В патенте RU 2527766 С2 описываются таблетки и гранулированные порошки, содержащие фавипиравир и вспомогательные вещества, для профилактики или терапии вирусных заболеваний. Известные 200 мг таблетки с покрытием Avigan компании Тояма Кемикал Ко., ЛТВ Toyama, защищенные патентом RU 2527766, содержат в таблетке ФВП 50-95%. Во всех представленных 19-ти примерах содержание ФВП в таблетках изменяется в интервале 70-80%.

В документе CN 105687152 защищается фармацевтическая композиция содержащая ФВП в количестве менее 50% (в примере 42,5%) в виде микронизированных частиц с размером частиц 120 мкм и менее, в виде таблеток с быстрым высвобождением или капсул.

В документе CN 104288154 описывается фармкомпозиция, содержащая ФВП менее 50%-в виде частиц, которые содержат фракции D(10)=0,1-8 мкм, D(50)=1-30 мкм и D(90) менее 50 мкм.

Композиции, описанные в вышеуказанных документах CN предназначены для терапии вирусов гриппа.

15 марта 2020 года ФВП был одобрен в Китае для лечения короновируса [Yangfei Z. "Potential coronavirus drug approved for marketing". Chinadaily.com.cn. Retrieved 2020-03-21]

На момент подачи настоящей заявки было известно, что фавипиравир обладает некоторой активностью по отношению к SARS-CoV-2 [https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cpt.1877] и даже использовался в Китае для лечения COVID-19 [https://de.wikipedia.org/wiki/Favipiravir].

Однако в научной и патентной литературе отсутствуют данные о составе и о клинической эффективности «Противо-SARS-CoV-2 вирусной фармацевтической композиции в форме таблетки или капсулы, включающей фавипиравир.

Учитывая, что SARS-CoV-2 представляет собой серьезную угрозу для общественного здравоохранения и экономики во всем мире представляется целесообразным поиск новых эффективных противокоронавирусных препаратов.

Задачей настоящего изобретения является разработка и получение новой противо-SARS-CoV-2 вирусной фармацевтической композиции предназначенной для терапии РНК вирусных заболеваний, в том числе для профилактики и лечения COVID-19, опосредованного SARS-CoV-2.

Предметом настоящего изобретения является новая противо-SARS-CoV-2 вирусная фармацевтическая композиция, содержащая 40-48% вес. микронизированного фавипиравира, включающего фракцию D(90) микронизированных частиц с размером ≤40,6 до ≤211 мкм, и остальное вспомогательные вещества.

Преимущественно композиция содержит 44,0% вес. - 47,6% вес. микронизированного фавипиравира. При этом микронизированные кристаллические частицы могут иметь фракции с распределением микронизированных частиц с параметрами D(90): в пределах ≤40,6 - ≤211 мкм, D(50): в пределах ≤10,7 - ≤105 мкм, D(10): в пределах ≤2,5 - ≤43,8 мкм.

Композиция может использоваться в терапии при профилактике и лечении COVID-19.

В качестве вспомогательных веществ композиция может содержать вещества, выбранные из наполнителей, дезинтегрантов, связующиих, глидантов и лубрикантов, и оболочки. Такими вспомогательными веществами могут быть, например, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, повидон, магния стеарат, кремния диоксида коллоидный и др. вещества. Композиция может включать пленочную оболочку.

Предметом настоящего изобретения также является применение новой противо-SARS-CoV-2 вирусной фармацевтической композиции, содержащей 40-48% вес. микронизированного фавипиравира, включающего фракцию D(90) микронизированных частиц с размером ≤40,6 до ≤211 мкм, и остальное вспомогательные вещества для получения лекарственной формы в виде таблеток или капсул.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения, названная как Авифавир, в форме таблеток с покрытием или капсул, содержащая фракцию микронизированных частиц D(90) с размером частиц в пределах ≤40,6 - ≤211 мкм, и включающие 200 мг, 300 мг, 400 мг или 600 мг микронизированного ФВП, обладает улучшенной растворимостью.

Как видно из таблицы 1 снижение размера частиц ФПВ в фармацевтической композиции в виде таблетки с покрытием приводит к значительному улучшению его основного параметра - времени высвобождения ФПВ из таблетки в различных средах. Действительно, время высвобождения ФПВ из таблетки 3, содержащей минимальный размер частиц ФПВ значительно превышает время высвобождения ФПВ из таблеток 1 и 2, в которых размер частиц превышает 60 мкм.

Следует отметить, что пониженное содержание ФВП также приводит к снижению времени высвобождения ФВП из фармацевтической композиции в виде таблетки с покрытием. Так процент высвобождения ФПВ из таблеток с покрытием в растворе с рН 4.5 по примерам 2 и 3 (табл. 1) из патента RU 2527766, содержащих соответственно 79% и 86% ФПВ, составляет 93,5% и 86,7% за 15 минут. В то же время таблетка 3 по данному изобретению, содержащая 43,3% ФВП высвобождает более высокий процент ФВП (98.1%), табл. 1) в три раза быстрее (за 5 минут).

Аналогичная картина наблюдается и при сравнении времени высвобождения (95,1%-99,7% за 15 минут) ФПВ из таблеток с покрытием в растворе с рН 4.5 по примерам 4÷10 (табл. 2) из патента RU 2527766, содержащих 77,5% ФПВ. В то же время таблетка 3 по данному изобретению, содержащая 43,3% ФВП высвобождает 100% (табл. 1) ФВП за 10 минут.

Отметим, что таблетки 3 по данному изобретению также быстро и практически количественно высвобождают ФВП в растворах с рН 1.2 и рН 6.8 (Табл. 1). Ниже представлены таблица 1, дополнительные фигуры 1-3.

Благодаря пониженному содержания ФПВ в фармацевтической композиции Авифавир по сравнению с композицией по патенту RU 2527766 удалось значительно улучшить технологические свойства гранулята (фармацевтической композиции): сыпучесть, прессуемость, что обеспечивает высокую производительность процесса прессования и высокую однородность дозирования действующего вещества в каждой единицы лекарственной формы.

Использование определенной фракции D(90) микронизированного ФВП значительно упрощает и удешевляет процесс приготовления заявляемой противо-SARS-COV-2 вирусной фармацевтической композиции, поскольку не требуется разделения частиц.

Технология и состав таблеток Авифавира позволяет сократить временные затраты производственного процесса. Высокая производительность стадии Таблетирования и стадии Нанесения пленочной оболочки обеспечиваются отличными технологическими свойствами гранулята и использованием пленочной оболочки на основе Поливинилового спирта (позволяет использовать более концентрированную суспензию с содержанием твердых вещества до 20%. Как показали испытания, применение предлагаемой композиции Авифавира является более эффективным и значительно сокращает длительность лечения COVID-19 (см. ниже пример 5) по сравнению с ранее известными препаратами.

Изобретение иллюстрируется следующими чертежами:

Фиг. 1. Распределение микронизированных кристаллических частиц ФВП, использованных в рецептуре 1 таблеток по примеру 2, с параметрами Д(90) ≤67,1 мкм, Д(50) ≤27,8 мкм и Д(10) ≤6,2 мкм.

Фиг. 2. Распределение микронизированных кристаллических частиц ФВП, использованных в рецептуре 2 таблеток по примеру 2, с параметрами Д(90) ≤211,0 мкм, Д(50) ≤105,0 мкм и Д(10) ≤43,8 мкм.

Фиг. 3. Распределение микронизированных кристаллических частиц ФВП, использованных в рецептуре 3 таблеток по примеру 2, с параметрами Д(90) ≤40,6 мкм, Д(50) ≤10,7 мкм и Д(10) ≤2,5 мкм.

Фиг. 4. Представлена кривая растворения капсул в водном растворе рН 4,5.

Данное изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.

Пример 1. Получение фармацевтической композиции Авифавира в форме капсул, содержащих 200 мг (45%) ФВП.

Тщательно смешивают 200 г микронизированного ФВП с размером микрокристаллов 40-50 мкм и 250 г порошка лактозы. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 450 мг в желатиновые капсулы подходящего размера, каждая из которых содержит 200 мг (44,4%) ФВП.

Пример 2. Получение фармацевтической композиции Авифавира в форме таблеток с покрытием, содержащие 200 мг, 300 мг, 400 мг или 600 мг ФВП (рецептура 3 в табл. 1).

Взвешивают все сырье и просеивают магния стеарат для опудривания. В миксер-гранулятор последовательно загружают 200 г ФВП (микронизированного с размером микрокристаллов 40-50 мкм), 194,65 г целлюлозы микрокристаллической МКЦ 102, 27,0 г кроскармеллозы натрия, 2.7 г диоксида кремния коллоидного (USP/NF, Ph.Eur.) и перемешивают компоненты до однородного состояния смеси. При постоянном перемешивании смеси в миксер-гранулятор вносят ранее приготовленный 6% раствор 22.5 г повидона К30, в полном объеме, до достижения конечной точки грануляции. Влажный гранулят калибруют через сито 2,0 мм. Калиброванный влажный гранулят сушат до заданной остаточной влажности. Высушенный гранулят калибруют через сито 0,5 мм, задавая оптимальный фракционный состав. Полученный гранулят опудривают в смесителе предварительно просеянным 3,15 г стеаратом магния. Опудренную смесь делят на три части и таблетируют на роторном таблеточном прессе. Полученные таблетки-ядра с массой ≈450 мг, ≈675 мг и ≈1350 мг, содержащие соответственно по 200 мг, 300 мг, 400 мг или 600 мг ФВП, каждая, с твердостью от 60 Н, истираемостью не более 5% и распадаемостью не более 3 мин передают на стадию покрытия. Процесс нанесения пленочной оболочки (Opadry 85F38183 yellow) проводят в коутере до достижения заданной массы таблетки с покрытием Авифавира весом 462 мг, 693 мг или 1386 мг соответственно.

Аналогично получают фармацевтические композиции Авифавира в форме таблетки с покрытием, соответствующие рецептурам 1 и 2 (табл. 1).

Пример 3. Кинетика растворения Авифавира в виде таблеток с покрытием, содержащих 200 мг ФПВ, в трех буферных.

Исследование кинетики растворения Авипиравира в виде таблеток с покрытием, содержащих 200 мг ФПВ проводят в соответствии с руководством по экспертизе лекарственных средств» [Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том 1. - М.: Гриф и К., 2013. - 328 с., глава 7. 5. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том 3. - М.: ПОЛИГРАФПЛЮС, 2014. - 344 с., глава 11.] в трех буферных средах со значением рН 1,2, 4,5 и 6,8, моделирующих основные участки желудочно-кишечного тракта, в которых происходит высвобождение и абсорбция активного ингредиента. В исследовании использовали следующие среды: 0,2% раствор натрия хлорида в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты рН 1,2, натрия ацетатный буферный раствор рН 4,5 (среда контроля качества), фосфатный буферный раствор рН 6,8, приготовленные в соответствии с требованиями Европейской Фармакопеи 7,0, ОФС 5.17.1 «Рекомендации к тесту растворение» [ЕР.7.0. 5.17.1 «Recommendations on dissolution testings».]. Временные точки отбора проб подбирали таким образом, чтобы обеспечить достоверное описание профиля растворения с постепенным нарастанием и последующим выходом на уровень полного высвобождения (не менее 85% действующего вещества) или плато. При проведении исследование кинетики растворения были выбраны следующие временные точки отбора проб: 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин и 30 мин. Для получения статистически достоверных результатов для каждого препарата испытание проводили на 12 единицах лекарственной формы. Количественное содержание ФПВ, высвободившегося в среду растворения, определяли методом ВЭЖХ. При проведении расчетов учитывалось изменение объема среды растворения.

Исследование кинетики растворения проводили на аппарате Тестер для определения растворения таблеток / капсул DT828 (Erweka, Германия). Количественное определение проводили с использованием жидкостных хроматографов: - Agilent 1260 (Agilent Technologies, США) с программным обеспечением OpenLab ChemStation и LC-20А Prominence (Shimadzu, Япония) с программным обеспечением LabSolutions. В качестве вспомогательного оборудования использовали: весы лабораторные МВ210А (СартоГосм, Россия), Acculab VIC-210d2 (Acculab, Sartorius Group, США) и Quintix 64-1ORU (Sartorius Group, Германия); рН-метр SEVEN MULTI (Mettler Toledo, Швейцария). Статистическую обработку результатов эксперимента осуществляли с использованием пакета Microsoft Office Excel 2007. В работе использовали мерную лабораторную посуду классов «А» (мерные колбы вместимостью 50, 500, 1000 мл), «AS» (аналитические пипетки 1 и 5 мл) и «В» (мерные цилиндры 100, 250 и 1000 мл).

Испытание проводили в соответствии с требованиями ГФ XIV, ОФС 1.4.2.0014.15 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» [ГФ XIV. Том 2, 2018. - 2164 с., ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм.], «Руководство по экспертизе лекарственных средств» [Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том 1. - М.: Гриф и К., 2013. - 328 с., глава 7. 5. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том 3. - М.: ПОЛИГРАФПЛЮС, 2014. - 344 с., глава 11.], а также в соответствии с рекомендациями научно-практического руководства для фармацевтической отрасли «Тест «Растворение» в разработке и регистрации лекарственных средств» под ред. И.Е. Шохина [Тест «Растворение» в разработке и регистрации лекарственных средств. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли / Под ред. Шохина И.Е. - М. Издво Перо, 2015. - 320 с]. Условия проведения испытания: Тип аппарата - «Лопастная мешалка»; Температура -37±0,5°С; Объем среды - 900 мл; Скорость вращения - 75 об/мин; Временные точки отбора - 5, 10, 15, 20 и 30 мин. Полученные результаты исследования высвобождения ФВП из трех рецептур таблеток Авипиравира в зависимости от размера частиц ФВП, кислотности растворов и времени перемешивания представлены в таблице 1.

Пример 4. Получение фармацевтической композиции Авифавира в форме капсул, содержащих 200 мг (44,9%) ФВП.

Взвешивают все сырье и просеивают магния стеарат для опудривания. В миксер-гранулятор последовательно загружают 100 г микронизированного ФВП с размером зерен Д90 ≤40,6 мкм, 95 г целлюлозы микрокристаллической МКЦ 102, 13,5 г кроскармеллозы натрия, 1,3 г диоксида кремния коллоидного (USP/NF, Ph.Eur.) и перемешивают компоненты до однородного состояния смеси. При постоянном перемешивании смеси в миксер-гранулятор вносят ранее приготовленный 6% раствор 11.15 г повидона К30, в полном объеме, до достижения конечной точки грануляции. Влажный гранулят калибруют через сито 2,0 мм. Калиброванный влажный гранулят сушат до заданной остаточной влажности. Высушенный гранулят калибруют через сито 0,5 мм, задавая оптимальный фракционный состав. Полученный гранулят опудривают в смесителе предварительно просеянным 1,55 г стеаратом магния. Опудренную смесь упаковывают по 445 мг в желатиновые капсулы №0, каждая из которых содержит 200 мг (44,9%) ФВП. На фигуре 4 представлена кривая растворения капсул в водном растворе рН 4,5, из которого следует, что высвобождение ФВП из фармацевтической композиции в виде капсулы соответствует ~90% в течение 15 минут, что соответствует методическим рекомендациям. В частности для лекарственных препаратов с фармацевтической субстанцией II класса рекомендуется 2 точки - 15 мин и далее (30, 45 или 60 мин), чтобы убедиться в растворении 85% фармацевтической субстанцией [100] [И.Е. Смехова и др. Тест «Растворение» и современные подходы к оценке эквивалентности лекарственных препаратов (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств 2013, 1(2), стр. 56. http://fptl.ru/biblioteka/stkr/smehova_test-rastvorenie_2013-1.pdf].

Пример 5. Адаптивное, многоцентровое, открытое рандомизированное клиническое исследование Авифавира в сравнении со стандартом лечения (SOC) у госпитализированных пациентов COVID-19 с пневмонией средней и тяжелой степени.

Дизайн исследования и участники.

Клиническое исследование было проведено во втором квартале 2020 года в 6 российских клинических базах в инфекционных больницах Москвы, Смоленска и Нижнего Новгорода.

Целью исследования была оценка эффективности и безопасности и выбор оптимального режима дозирования Авифавира (таблетки, включающие ФВП, по примеру 2, рецептура 3). Дизайн исследования основывался на рекомендациях ВОЗ по НИОКР для клинических испытаний препаратов COVID-19.

После подписания формы информированного согласия и скрининга 60 подходящих пациентов с ПЦР-подтвержденной пневмонией COVID-19 были рандомизированы в три группы в соотношении 1:1:1 для получения Авифавира, содержащего 1600 мг ФВП два раза в день в 1-й день и далее по 600 мг ФВП два раза в день в дни 2-14 (группа 1: 1600 / 600 мг) и по 1800 мг ФВП два раза в день в 1-й день идалее 800 мг ФВП два раза в день в дни 2-14 (группа 2: 1800/800 мг), и SOC - 20 пациентов на группу 3 лечения. Все рандомизированные пациенты составили наборы для анализа безопасности и ITT.

Авифавир вводили в среднем в течение 11 дней с антибиотиками (30%) и антикоагулянтами (35%) у 35% пациентов в качестве сопутствующих лекарств для COVID-19. SOC был назначен в контрольной группе в соответствии с рекомендованными схемами лечения, представленными во временных руководствах МЗ России по лечению COVID-19. Пациенты получали гидроксихлорохин (65%), хлорохин (10%), лопинавир / ритонавир (5%) или этиологическое лечение (20%) с антибиотиками (40%) и антикоагулянтами (20%) в качестве сопутствующих лекарств для COVID-19.

Группы лечения были в целом сопоставимы по демографическим и исходным характеристикам. 37% пациентов имели факторы риска тяжелого заболевания (возраст 60 лет и/или сопутствующие хронические заболевания). В начале исследования 73% пациентов находились в атмосферном воздухе (оценка 3 по шкале клинических улучшений ВОЗ), а 27% пациентов нуждались в дополнительном кислороде через маску или носовую канюлю (оценка 4). Средняя продолжительность заболевания составила 7 дней с момента появления первых симптомов. Наиболее распространенными симптомами были температура тела выше 37,5°С (95%), кашель (83%), слабость (70%), аносмия (35%), стеснение в груди (30%) и одышка (28%).

Оценки исследования включали ежедневные показатели жизненно важных функций, SpO2 и Порядковую шкалу ВОЗ для клинического улучшения; ПЦР для РНК SARS-CoV-2 в начале исследования и в дни 5, 10 и 15; КТ грудной клетки на исходном уровне и в день 15; физикальное обследование, СВС с дифференциалом, биохимия, СРБ, общий анализ мочи и ЭКГ в начале исследования, на 5-й и 15-й день. Если пациенты не были выписаны из больницы ранее, пациенты посещали последующие визиты на 22-й и 29-й день, следуют до 29 дня.

Результаты эффективности и безопасности и использования Авифавира в терапии COVID-19.

На 5-й день (то есть через 4 дня после начала лечения) элиминация SARS-CoV-2 была достигнута у 26/40 (65%) пациентов с Авифавиром (аналогичные пропорции для обоих уровней дозы) и у 6/20 (30%) пациенты на SOC (р=0,011). К 10 дню (т.е. через 9 дней после начала лечения) элиминация SARS-CoV-2 была достигнута у 36/40 (90%) пациентов с Авифавиром (аналогичные пропорции на обоих уровнях дозы) и у 16/20 (80%) пациентов.

Среднее время нормализации температуры тела (<37°С) составляло 2 дня (IQR 2-3) в группе с Авифавиром и 5,5 дней (IQR 1,5-8) в группе SOC (р=0,005). К 15 дню КТ грудной клетки улучшилось у 85% пациентов с Авифавиром и у 75% пациентов с SOC (р=0,345).

Неблагоприятные реакции на Авифавир были зарегистрированы у 6/40 (15%) пациентов, включая диарею, тошноту, рвоту, боль в груди и повышение АЛТ / ACT. Побочные реакции были от слабых до умеренных и вызывали раннее прекращение приема исследуемого препарата у 2/40 (5%) пациентов.

Заключение. 29 мая 2020 года, после успешного рандомизированного клинического испытания фазы 2/3, МЗ России предоставило Авифавир разрешение на ускоренное продвижение препарата для лечения COVID-19. Промежуточные результаты исследования показали, что у 65% пациентов, получавших Авифавир, был достигнут вирусный клиренс в течение 4 дней после лечения, а среднее время до нормальной температуры тела составляло 2 дня. Профиль безопасности Авифавир соответствовал известным данным.

Применение фармацевтической композиции,  содержащей микронизированный фавипиравир и вспомогательные вещества, где композиция содержит 42,1 вес.% целлюлозы микрокристаллической в качестве наполнителя, 5,8 вес.% кроскармеллозы натрия в качестве дезинтегранта, 4,9 вес.% повидона в качестве связующего, 0,7 вес.% магния стеарата в качестве лубриканта, 0,6 вес.% кремния диоксида коллоидного и 2,6 вес.% пленочной оболочки, 43,3 вес.% микронизированного фавипиравира со следующим распределением микронизированных частиц по размеру: D(90)=40,6 мкм при Стд Дев 1,71 мкм, D(50)=10,7 мкм при Стд Дев 0,459 мкм и D(10)=2,5 мкм при Стд Дев 0,0979 мкм, для получения противо-SARS-CoV-2 вирусной лекарственной  формы в виде таблеток с пленочным покрытием.