Средство для ингибирования метастазирования в легких



Средство для ингибирования метастазирования в легких
Средство для ингибирования метастазирования в легких
Средство для ингибирования метастазирования в легких
Средство для ингибирования метастазирования в легких

Владельцы патента RU 2765955:

Милаева Елена Рудольфовна (RU)
Додохова Маргарита Авдеевна (RU)

Изобретение относится к применению (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат)трифенилолова в качестве средства для ингибирования метастазирования эпидермоидной карциномы Lewis в легких. Технический результат: антиметастатическое средство, пригодное для внутрибрюшинного введения. 1 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, клинической фармакологии и онкологии, и может быть использовано в качестве средства для ингибирования метастазирования.

Интенсивное метастазирование является одной из главных причин смерти пациентов, имеющих злокачественные новообразования. Метастазирование в легкие одна из самых частых моделей метастазирования. Несмотря на некоторые успехи в лечении злокачественных новообразований, поиск новых антиметастатических веществ остается актуальной задачей экспериментальной фармакологии и онкологии.

Анализ современной литературы указывает на перспективность такого поиска среди оловоорганических соединений (ООС), содержащих, по крайней мере, одну связь «олово-углерод» [1, 2, 3].

Комбинация ООС с антиоксидантным фрагментом может привести к появлению кандидата с высокой противоопухолевой активностью против широкого спектра опухолей и, одновременно, к уменьшению их общей токсичности. Введение в молекулу ООС антиоксидантного фрагмента 2,6-ди-трет-бутилфенола является достоверным способом снижения токсичности исходного соединения [4].

Наиболее известными и используемыми синтетическими антиоксидантами являются соединения фенольного ряда. Будучи акцепторами свободных радикалов, антиоксиданты нашли широкое применение в качестве ингибиторов свободно-радикальных процессов с возможностью модулирования развития метастазирования [5].

Среди большого многообразия различных производных особое место занимают пространственно-затрудненные фенолы, в частности, производные 2,6-ди-трет-бутилфенола [6]. Из литературных данных известно, что синтезирован ряд ООС комплексов со связями Sn-S формул Me2Sn(SR)2; Et2Sn(SR)2; (n-Bu)2Sn(SR)2; Ph2Sn(SR)2; R2Sn(SR)2; Me3SnSR; Ph3SnSR (R=3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил), и охарактеризован элементным анализом, 1Н, 13С ЯМР и ИК спектроскопии [7]. Кристаллические структуры соединений были определены методом рентгеноструктурного анализа. Тетраэдрическая геометрия вокруг центра Sn в монокристаллах была подтверждена рентгеновской кристаллографией. Высокая антирадикальная активность комплексов была подтверждена спектрофотометрически в ДФПГ-тесте (ДФГТГ=дифенилпикрилгидразин). Было изучено сродство связывания ООС с тубулином за счет взаимодействия атома олова с SH-группами белка. Обнаружено, что ООС могут взаимодействовать с колхициновым сайтом тубулина, что делает их перспективными антимитотическими препаратами. Соединения были протестированы на их цитотоксичность in vitro в отношении клеток аденокарциномы молочной железы человека (MCF-7) и шейки матки человека (HeLa). Комплексы были также протестированы против нормальных клеток фибробластов легких плода человека (MRC-5). Комплексы проявляют значительно более низкую цитостатическую активность в отношении нормальной клеточной линии MRC-5 по сравнению с используемыми опухолевыми клеточными линиями MCF-7 и HeLa. Для комплекса трифенилолова определена высокая активность в отношении клеточных линий со значениями ИК50 250 нм (MCF-7) и 160 нм (HeLa) сооответственно, в то время как введение пространственно-затрудненных фенольных групп снижает цитотоксичность комплексов в отношении нормальных клеток.

Широко распространенным в клинической практике антиоксидантом является мексидол (3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат), который в силу его способности влиять на основные звенья патогенеза различных заболеваний, сопровождающихся окислительным стрессом и процессами свободнорадикального окисления, обладает широким спектром фармакологического действия. Для мексидола установлена способность ингибировать спонтанное метастазирование [8].

Техническим результатом изобретения является антиметастатическое средство, пригодное для внутрибрюшинного введения.

Технический результат достигается действием (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат)трифенилолова (Ме5).

По своей структуре Ме5 гибридная молекула, содержащая и оловоорганический и протекторный антиоксидантный фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола.

Ниже приведен пример синтеза (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат)трифенилолова [7].

К раствору 193 мг (0,5 ммоль) Ph3SnCl и 119 мг (0,5 ммоль) 2,6-ди-трет-бутил-4-меркаптофенола в 4 мл метанола добавляли 0,5 мл (0,5 ммоль) 1М КОН, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Выпавший белый осадок отфильтровывали, промывали водой, петролейным эфиром. Осадок высушивали на воздухе в течение 24 ч. Выход 293 мг (74%). Тпл 158 -160°С.

ЯМР 1Н (δ, м.д., CDCl3): 1,22 (с, 18 Н, 4 С(СН3)3), 5,04 (с, 1 Н, 1 ОН), 7.11 (с, 2 Н, С6Н2), 7,34-7,54 (м, 15 Н, 3 С6Н5). 13С (δ, м.д.): 29,95 , 34,09 , 120.12 (С1), 128.73 , 129.58 (С2), 132.07, 136.33, 136.75 (С2, ), 137.97 (СЗ), 152.93 (С4).

ИК-спектр (см-1): 3619,7 (νOH): 2998,8-2871,5 (νCH): 1427,1; 1232,3; 727,0; 696,2; 449,3.

Найдено (%): С 65,53; Н 6,14. S, 5.26. Вычислено (%): С 65,43; Н 6,18. S, 5.46.C32H36OSSn.

Исследование ингибирующей активности.

Исследование антиметастатической активности Ме5 проведено на мышах-самках линии С57В1/6 с подкожно перевитой эпидермоидной карциномой легкого Lewis (36 животных), для которой характерно 100%-ное спонтанное метастазирование в легкие, с использованием внутрибрюшинного введения препарата.

Все манипуляции с животными, в том числе выведение из эксперимента, осуществляли в соответствии с правилами, принятыми «Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях».

Поддержание и перевивку опухолевого штамма осуществляли в соответствии с общепринятыми методами для линии С57В1/6.

Инокуляцию опухолевых клеток проводили подкожно в правую подмышечную область каждой мыши по 50 мг опухолевой взвеси в физиологическом растворе при разведении 1:10.

Через 48 часов после перевивки эпидермоидной карциномы легкого Lewis мышам-самкам линии С57В1/6 вводили:

1 группа животных - 1% - ный водный желатиновый раствор Ме5 в разовой дозе 50 мг/кг 1 раз в сутки в течение 5 дней (суммарная доза 250 мг/кг), внутрибрюшинно;

2 группа животных (группа сравнения) - мексидол (ФАРМАСОФТ, Россия), который применяли внутрибрюшинно в дозе 10 мг/кг 1 раз в сутки в течение 5 дней;

3 группа (контроль) - 1% - ный водный желатиновый раствор в эквивалентных объемах, внутрибрюшинно.

Через 21 день после перевивки опухоли всех животных подвергали эвтаназии в CO2 камере и проводили некропсию.

Полученные результаты показали, что показатель ингибирования метастазирования в группе животных, получивших Ме5 составил 68% (группа 1). У животных, получивших мексидол, показатель ингибирования метастазирования составил 42% (группа 2). Полученные результаты представлены в таблице № 1.

Таким образом, фармакологическая субстанция (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат)трифенилолова (Ме5) при внутрибрюшинном применении значительно снижает количество и частоту метастазов эпидермоидной карциномы легкого Lewis в легкие у мышей, проявляя более выраженные антиметастатические свойства, чем мексидол.

Источники информации

1. In vitro cytotoxic activity of tri-n-butyltin(IV)lupinylsulfide hydrogen fumarate (IST-FS 35) and preliminary antitumor activity in vivo. Alama A, Viale M, Cilli M, Bruzzo C, Novelli F, Tasso B, Sparatore F. Invest New Drugs. 2009 Apr;27(2): 124-30. doi: 10.1007/sl0637-008-9148-x. Epub 2008 Jun 19. PMID: 18563295 [PubMed - indexed for MEDLINE].

2. Anticancer and cytotoxic effects of a triorganotin compound with 2-mercapto-nicotinic acid in malignant cell lines and tumor bearing Wistar rats. Verginadis II, Karkabounas S, Simos Y, Kontargiris E, Hadjikakou SK, Batistatou A, Evangelou A, Charalabopoulos K. Eur J Pharm Sci. 2011 Feb 14;42(3):253-61. doi: 10.1016/j.ejps.2010.11.015. Epub 2010 Dec 3. PMID: 21130873 [PubMed -indexed for MEDLINE].

3. Cytotoxicity in vitro and preliminary antitumor activity in vivo of a novel organotin compound. Barbieri F, Viale M, Sparatore F, Favre A, Cagnoli M, Bruzzo С, Novelli F, Alama A. Anticancer Res. 2000 Mar-Apr; 20(2A):977-80. PMID: 10810384 [PubMed - indexed for MEDLINE].

4. Снижение прооксидантной активности бутильных и фенильных производных олова в присутствии мезо-тетракис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) порфирина. Коляда М.Н., Осипова В.П., Берберова Н.Т., Пименов Ю.Т., МилаеваЕ.Р. Макрогетероциклы. 2017. Т. 10. №1. С. 57-61.

5. Prasad S., Gupta S.C., Tyagi А.К. Reactive oxygen species (ROS) and cancer: Role of antioxidative nutraceuticals. Cancer Lett. 2016 Mar 29. pii: S0304-3835(16)30202-6. doi: 10.1016/j.canlet.2016.03.042.

6. Antonenko T.A., Shpakovsky D.B., Vorobyov M.A., Gracheva Yu A., Kharitonashvili E.V., Dubova L.G., Shevtsova E.F., Tafeenko V.A., Aslanov L.A., Iksanova A.G., Shtyrlin Yu G., Milaeva E.R. Antioxidative vs cytotoxic activities of organotin complexes bearing 2,6-di-tert-butylphenol moieties. Appl. Organomet. Chem. 2018; 32(7):e4381. DOI: 10.1002/aoc.4381.

7. D.B. Shpakovsky, C.N. Banti, E.M. Mukhatova, Yu.A. Gracheva, V.P. Osipova, N.T. Berberova, D.V. Albov, T.A. Antonenko, L.A. Aslanov, E.R. Milaeva, S.K. Hadjikakou, Synthesis, antiradical activity and in vitro cytotoxicity of novel organotin complexes based on 2,6-di-tert-butyl-4-mercaptophenol, Dalton Trans., 2014, 43, 6880-6890.

8. Скопин П.И. Влияние мексидола на антиметастатическую активность противоопухолевых препаратов. Аспирантский вестник Поволжья. - № 3-4. 2009. - с. 104-107.

Применение (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат)трифенилолова в качестве средства для ингибирования метастазирования эпидермоидной карциномы Lewis в легких.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при отсутствии мутаций в генах KRAS и BRAF. Способ включает введение цетуксимаба 500 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день, иринотекана внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатина 85 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день, инфузию лейковорина 200 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день и 5-фторурацила внутривенно капельно.

Изобретение относится к медицине, а именно к способу лечения карциномы уротелия нижних путей у индивидуума. Способ лечения карциномы уротелия нижних путей у индивидуума включает введение индивидууму эффективного количества гемцитабина, где гемцитабин доставляют локально в мочевой пузырь, где карцинома уротелия нижних путей представляет собой мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, где гемцитабин доставляется непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение периода от 24 часов до шести недель.

Изобретение относится к применению бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат)диметилолова в качестве средства для ингибирования метастазирования меланомы в легких. Технический результат заключается в снижении частоты развития и количества метастазов меланомы в легких.

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначено для лечения опухолевых заболеваний различной локализации. Средство, обладающее антипролиферативными и антиметастатическими свойствами, представляет собой комплекс 3-(2–фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстринами.
Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при наличии мутации в генах KRAS и BRAF. Способ включает введение бевацизумаба 5 мг/кг внутривенно капельно в 1 день, иринотекана 165 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатина 85 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день, лейковорина 200 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день и 5-фторурацила 3200 мг/м2 внутривенно капельно.

Изобретение относится к способу лечения или профилактики расстройства пролиферации клеток при KRAS-мутантном и/или NRAS-мутантном раке, включающему (a) введение калиевой соли соединения, представленного формулой (I) два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 3,2 или 4 мг на введение, (b) приостановку введения указанной соли на следующую 1 неделю, и (c) последовательное повторение стадий (a) и (b), по меньшей мере, один раз.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для комплексного лечения метастазов колоректального рака. Способ включает последовательное осуществление радикального хирургического вмешательства - атипичной резекции печени и катетеризации системы верхней полой вены, введение химиопрепарата через систему верхней полой вены.

Изобретение относится к способу лечения метастатического уротелиального рака, включающему введение пациенту-человеку с уротелиальным раком конъюгата антитело-лекарственный препарат (КАП), содержащего SN-38, конъюгированный с анти-Trop-2 антителом hRS7 или его антигенсвязывающим фрагментом, причем указанный КАП вводят в дозе 8 мг/кг или 10 мг/кг, где указанный пациент рецидивировал после одной или более предшествующей стандартной терапии и терапии ингибиторами контрольных точек или был рефрактерным к одной или более предшествующей стандартной терапии и терапии ингибиторами контрольных точек до лечения указанным КАП.

Группа изобретений относится к фармацевтике, а именно к антибактериальному гуминовому средству и его применению в качестве антибактериального препарата. Антибактериальное гуминовое средство содержит воду и гуминовые вещества, полученные из гуминосодержащего сырья, выбранного из группы, включающей леонардит, лигнин, уголь, торф и/или сапропель, методом ультразвукового диспергирования предварительно измельченного сырья в смеси с водой при температуре 30-80°С и давлении 0,05-0,8 МПа, после которого раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой до содержания гуминовых веществ от 1 до 20 мас.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами рецепторной тирозинкиназы (РТК) семейства и Met и имеющим общую формулу I, где X1 независимо в каждом случае выбран из СН и N; X2 независимо в каждом случае выбран из СН и N; Y1 независимо в каждом случае выбран из СН2, СН(СН3)СН2, С(СН3)2, С(СН3)2СН2 и СН2СН2; n независимо в каждом случае выбрано из 0 и 1; R1 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С1-С3 галогеналкила; R2 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С1-С3 галогеналкила; R3 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3 алкила и NHCH(CH3)CH3; R4 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -СН2ОН и -CF3; R5 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила, С1-С6 алкила, замещенного С3-С6 циклоалкилом, оксетанилом, азетидинилом или O-(С1-С6 алкилом), С1-С3 галогеналкила, N,N-диметилэтанамино, N,N-диметилпропан-1-амино; R6 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и СН3; Z1 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, С1-С6 алкила, C(O)R7, C(O)NHR7, C(O)OR7, CN, N(R7)2, OR7, OCH2F, OCHF2, OCF3 и любой структуры из группы А (см.

Изобретение относится к применению бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат)диметилолова в качестве средства для ингибирования метастазирования меланомы в легких. Технический результат заключается в снижении частоты развития и количества метастазов меланомы в легких.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2021-03-30 2022-02-23T14:59:55
Наверх