Нейроактивные стероиды, их композиции и применения

Изобретение относится к области медицины. Способ лечения послеродовой депрессии у человека, нуждающегося в этом, включает введение аллопрегнанолона в режиме дозирования в течение периода времени 60 часов, где режим дозирования включает непрерывную инфузию: 30 мкг/кг/час аллопрегнанолона, начиная с часа 0 до часа 4; 60 мкг/кг/час аллопрегнанолона, начиная с часа 4 до часа 24; 90 мкг/кг/час аллопрегнанолона, начиная с часа 24 до часа 52; 60 мкг/кг/час аллопрегнанолона, начиная с часа 52 до часа 56; и 30 мкг/кг/час аллопрегнанолона, начиная с часа 56 до часа 60. Изобретение обеспечивает эффективное лечение послеродовой депрессии. 9 з.п. ф-лы, 12 ил., 20 табл., 6 пр.

 

Заявление об установлении приоритета

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании U.S.S.N. 62/305279, поданной 8 марта 2016 года, U.S.S.N. 62/355174, поданной 27 июня 2016 года, U.S.S.N. 62/355669, поданной 28 июня 2016 года, U.S.S.N. 62/360758, поданной 11 июля 2016 года и U.S.S.N. 62/360762, поданной 11 июля 2016 года, которые все включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было показано, что прогестерон и его метаболиты имеют глубокие эффекты на возбудимость головного мозга (Backstrom, T. et al., Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 130:19-24 (1985); Pfaff, D.W and McEwen, B. S., Science 219:808-814 (1983); Gyermek et al., J Med Chem. 11: 117 (1968); Lambert, J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 8:224-227 (1987)). Уровни прогестерона и его метаболитов варьируются в зависимости от фаз менструального цикла. Было документально подтверждено, что уровни прогестерона и его метаболитов снижаются перед началом менструаций. Ежемесячное повторение некоторых физических симптомов перед началом менструаций также было документально подтверждено. Эти симптомы, которые ассоциируются с предменструальным синдромом (PMS), включают стресс, беспокойство и мигрень (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesteron Therapy, 2^nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Субъекты с PMS имеют ежемесячно повторяющиеся симптомы, которые присутствуют перед менструацией и отсутствуют после менструации.

Синдром, также связанный с низкими уровнями прогестерона, представляет собой постнатальную депрессию (PND) или послеродовую депрессию (PPD). Сразу после родов уровни прогестерона сильно снижаются, приводя к наступлению PND. Симптомы PND варьируются от легкой степени депрессии до психоза, требующего госпитализации. PND также ассоциируются с тяжелым беспокойством и раздражительностью. PND-ассоциированная депрессия не поддается лечению классическими антидепрессантами, и женщины, испытывающие PND, демонстрируют повышенную частоту возникновения PMS (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesteron Therapy, 2^nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)).

Кроме того, некоторые данные говорят о том, что дисфункция мозжечка через мозжечково-таламокортикальный путь играют ключевую роль в эссенциальном треморе (ET) (McAuley 2000; Pinto 2003; Elble 2009; Schnitzler 2009; Deuschl 2009). Исследования активации с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) показывают аномально повышенный регионарный мозговой кровоток в мозжечке как в состоянии покоя, так и когда тремор вызван односторонним вытяжением руки (Boechker 1994, Wills 1996). Посмертный анализ показал 35% уменьшение GABA_A рецепторов и 22-31% уменьшение GABA_B рецепторов в зубчатом ядре мозжечков ET пациентов (Paris-Robidas 2012).

Растет число доказательств, подтверждающих использование нейроактивных стероидов, например, нейроактивного стероида, описанного в настоящей заявке, например, прогестерона и его метаболитов; в лечении и профилактике тремора (например, эссенциального тремора), депрессии (например, послеродовой депрессии, большого депрессивного расстройства) и тревожного расстройства.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении представлен, inter alia, способ, который включает введение нейроактивного стероида, например, нейроактивного стероида, описанного в настоящей заявке, например, прегнанолона, аллопрегнанолона, альфадалона, ганаксолона, альфаксолона или Соединения 9, описанного ниже, или фармацевтической композиции, включающей нейроактивный стероид (например, брексанолон), субъекту, например, для лечения расстройства ЦНС, такого как тремор, депрессия (например, послеродовая депрессия, большое депрессивное расстройство) или тревожное расстройство. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид формулируют в композицию для парентеральной доставки (например, внутривенной доставки (в/в)). В настоящем изобретении представлены способы лечения субъекта, имеющего расстройство ЦНС, например, тремор, например, эссенциальный тремор; депрессию, например, послеродовую депрессию; и тревожное расстройство, при этом способы включают введение субъекту композиции, описанной в настоящей заявке, например, нейроактивного стероида, например, прегнанолона, аллопрегнанолона, альфадалона, ганаксолона или альфаксолона, и необязательно циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®. Изобретение также представляет, inter alia, композиции, включающие нейроактивный стероид, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадалон, ганаксолон или альфаксолон; и необязательно циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®.

В одном аспекте обеспечивается способ для лечения субъекта, такого как человек, включающий: идентификацию субъекта с повышенным риском депрессии (например, послеродовой депрессии) или тревожного расстройства; и введение (например, перорально, внутривенно) субъекту терапевтически эффективного количества терапевтического средства (например, нейроактивного стероида, описанного в настоящей заявке (например, аллопрегнанолона)) или фармацевтической композиции, включающей терапевтическое средство (например, фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, например, брексанолона). В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство вводят субъекту через 3 дня, 2 дня, 1 день или 24 часа после родов (например, через 12 часов, через 6 часов, через 3 часа, через 2 часа, через 1 час, через 30 минут).

В некоторых вариантах осуществления субъекта определяют как имеющего повышенный риск методом скрининга (например, по Эдинбургской шкале послеродовой депрессии (EPDS), например, оценка 10 или больше по EPDS, оценка 13 или больше по EPDS). В некоторых вариантах осуществления субъекта определяют как имеющего повышенный риск при помощи скриниговых инструментов, таких как опросник здоровья пациента (PHQ) в различных формах или госпитальные шкалы тревоги и депрессии или гериатрическая шкала депрессии.

В некоторых вариантах осуществления субъект родил. В некоторых вариантах осуществления субъект родил не далее как за 3, 2 или 1 день; 24, 20, 16, 12, 8, 6, 4, 3, 2 или 1 час; или 60, 45, 30, 15, 10 или 5 минут. В некоторых вариантах осуществления субъект должен родить. В некоторых вариантах осуществления субъект должен родить через 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 месяц; 4, 3, 2 или 1 неделю; или 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 день. В некоторых вариантах осуществления субъект находится в третьем триместре беременности. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет признак, характеристику или воздействие (которые повышают вероятность развития расстройства, описанного в настоящей заявке, например, дефицит нейроактивных стероидов). В некоторых вариантах осуществления субъект имеет хроническое заболевание (например, рак или сердечно-сосудистое заболевание), другие нарушения психического здоровья (включая употребление наркотических веществ) или семейную историю психических расстройств. В некоторых вариантах осуществления субъект является недееспособным или имеет плохое состояние здоровья из-за внутренней болезни, затяжной реакции горя, хронического нарушения сна, одиночества или истории депрессии. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет низкую самооценку, стресс, связанный с уходом за ребенком, предродовую тревогу, бытовой стресс, пониженную социальную поддержку, семейный статус ʺодинокая/без партнераʺ, историю депрессии, трудный темперамент младенца, предыдущую послеродовую депрессию, низкий социоэкономический статус или нежелательную беременность. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет гиперемезис беременных (например, тяжелую форму утренней тошноты беременных, например, препятствующую нормальному потреблению пищи и жидкостей). В некоторых вариантах осуществления субъект имел осложнение беременности (например, неотложное кесарево сечение, преэклампсию, госпитализацию во время беременности, волнения, связанные с патологическим состоянием плода и поступлением ребенка в отделение интенсивной терапии новорожденных (NICU), ребенок находился в NICU). В некоторых вариантах осуществления субъект имел эмоционально тяжелые или стрессовые переживания, связанные с беременностью, родами или ранним материнством (например, субъект лечился от бесплодия, имел предыдущий выкидыш или другое прерывание беременности, рождение близнецов, отклонения в развитии, ребенок с коликами или трудным темпераментом, имел трудности с кормлением). В некоторых вариантах осуществления субъект имел историю домашнего насилия, сексуального или другого насилия (например, насилие в детском или взрослом возрасте). В некоторых вариантах осуществления субъект имел травмирующее детство (например, потеря родителя, трудные отношения с родителем). В некоторых вариантах осуществления субъект имеет стресс (например, потеря кого-то из близких, потеря работы, финансовые трудности, развод, напряжение в отношениях, переезд на другую квартиру). В некоторых вариантах осуществления субъект имеет недостаток в социальной поддержке. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет перфекционистский или контролирующий тип личности.

В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI).

В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой нейроактивный стероид, описанный в настоящей заявке (например, нейроактивный стероид, выбранный из прегнанолона, ганаксолона, альфадалона, альфаксалона и аллопрегнанолона), или его фармацевтически приемлемую соль или изотополог). В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой:

или его фармацевтически приемлемую соль или изотополог.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой брексанолон. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой Соединение 9 или его фармацевтически приемлемую соль или изотополог.

В некоторых вариантах осуществления, когда терапевтическое средство представляет собой аллопрегнанолон, тогда терапевтическое средство или фармацевтическую композицию, включающую терапевтическое средство (например, брексанолон), вводят парентерально, при этом введение происходит через интермиттирующую внутривенную инфузию или непрерывную внутривенную инфузию. В некоторых вариантах осуществления, когда терапевтическое средство представляет собой Соединение 9, тогда терапевтическое средство или фармацевтическую композицию, включающую терапевтическое средство, вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид или фармацевтическую композицию, включающую нейроактивный стероид, вводят длительно. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид или фармацевтическую композицию, включающую нейроактивный стероид, вводят однократно.

В одном аспекте обеспечивается способ для лечения субъекта, такого как человек, страдающего депрессией (например, послеродовой депрессией или большим депрессивным расстройством) или тревожным расстройством, при этом способ включает введение (например, перорально, внутривенно) субъекту терапевтически эффективного количества нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона) или его фармацевтически приемлемой соли или изотополога или фармацевтической композиции, включающей нейроактивный стероид или его фармацевтически приемлемую соль или изотополог (например, брексанолон).

В некоторых вариантах осуществления депрессия представляет собой клиническую депрессию (например, тяжелую депрессию), постнатальную или послеродовую депрессию, атипичную депрессию, меланхолическую депрессию, психотическую большую депрессию (PMD), кататоническую депрессию, сезонное аффективное расстройство (SAD), дистимию, двойную депрессию, депрессивное расстройство личности (DPD), рекуррентную кратковременную депрессию (RBD), легкое депрессивное расстройство, биполярное расстройство или маниакальное депрессивное расстройство, посттравматические стрессовые расстройства, депрессию, вызванную хроническими заболеваниями, резистентную к лечению депрессию, рефракторную депрессию, суицидальность, суицидальное мышление или суицидальное поведение. В некоторых вариантах осуществления депрессия представляет собой тяжелую депрессию. В некоторых вариантах осуществления депрессия представляет собой послеродовую депрессию. В некоторых вариантах осуществления депрессия представляет собой большое депрессивное расстройство.

В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает поддерживающее лечение или профилактическое лечение.

В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает неотложное лечение депрессии (например, в течение 72 часов, 60 часов, 48 часов, 24 часа, 12 часов или меньше). В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает неотложное лечение депрессии или тревожного расстройства (например, обеспечивает облегчение симптома за меньше чем 1 неделю (например, через 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дня, 1 день или 12 часов).

В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает быстрое достижение эффективности (например, быстрое облегчение симптома депрессии или тревожного расстройства; является быстро эффективным для облегчения симптома депрессии или тревожного расстройства, например, субъект испытывает облегчение симптома депрессии или тревожного расстройства, описанного в настоящей заявке, через 1 неделю (например, через 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дня, 1 день или 12 часов)).

В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект является устойчивым (например, эффективно лечит симптом депрессии или тревожного расстройства, и эффективность поддерживается в течение по меньшей мере 1 дня (например, по меньшей мере 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев или 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 1 год, 2 года или больше).

В некоторых вариантах осуществления эффективность поддерживается после одного курса лечения (например, однократная доза, многократные дозы или цикл лечения) соединением, описанным в настоящей заявке (например, аллопрегнанолоном) или фармацевтической композицией, описанной в настоящей заявке (например, брексанолоном).

В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект не вызывает нежелательное явление (например, не вызывает тяжелое или средней тяжести нежелательное явление, например, в процессе лечения или в течение 3 дней, 7 дней, 10 дней, 20 дней, 30 дней, 60 дней, 90 дней, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев или больше после лечения).

В некоторых вариантах осуществления способ включает курс лечения с многократными дозами или циклами лечения (например, первая доза или цикл лечения представляет собой парентеральную дозу, такую как в/в доза, а вторая доза или цикл лечения представляет собой пероральную дозу). В некоторых вариантах осуществления первая и вторая доза или цикл лечения включают одно и то же соединение. В некоторых вариантах осуществления первая доза или цикл лечения включает первое соединение (например, первое соединение, описанное в настоящей заявке, такое как аллопрегнанолон), и вторая доза или цикл лечения включает второе соединение, которое отличается от первого соединения.

В некоторых вариантах осуществления у субъекта по существу устраняется по меньшей мере один симптом через 3, 2, 1 день; 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или меньше после указанного введения. В некоторых вариантах осуществления у субъекта по существу устраняется по меньшей мере один симптом в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней; 1, 2, 3 или 4 недель; или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев или больше.

В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид выбран из прегнанолона, ганаксолона, альфадалона, альфаксалона и аллопрегнанолона. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой дейтерированный аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой эстрол. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой:

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой брексанолон.

В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой Соединение 9, описанное в настоящей заявке.

В некоторых вариантах осуществления, когда нейроактивный стероид представляет собой аллопрегнанолон, тогда нейроактивный стероид или фармацевтическую композицию, включающую нейроактивный стероид (например, брексанолон), вводят парентерально, при этом введение происходит через внутривенную интермиттирующую инфузию. В некоторых вариантах осуществления, когда нейроактивный стероид представляет собой Соединение 9, тогда нейроактивный стероид или фармацевтическую композицию, включающую нейроактивный стероид, вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид или фармацевтическую композицию, включающую нейроактивный стероид, вводят длительно. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид или фармацевтическую композицию, включающую нейроактивный стероид, вводят однократно.

В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, включающую нейроактивный стероид, вводят субъекту через 3 дня, 2 дня, 1 день или 24 часа после родов (например, через 12 часов, через 6 часов, через 3 часа, через 2 часа, через 1 час, через 30 минут).

В некоторых вариантах осуществления субъекта определяют как имеющего повышенный риск методом скрининга (например, по эдинбургской шкале послеродовой депрессии (EPDS), например, оценка 10 или больше по EPDS, оценка 13 или больше по EPDS). В некоторых вариантах осуществления субъекта определяют как имеющего повышенный риск при помощи скрининговых инструментов, так как опросник здоровья пациента (PHQ) в различных формах или госпитальные шкалы тревоги и депрессии или гериатрическая шкала депрессии.

В некоторых вариантах осуществления субъект родил. В некоторых вариантах осуществления субъект родил не далее как за 3, 2 или 1 день; 24, 20, 16, 12, 8, 6, 4, 3, 2 или 1 час; или 60, 45, 30, 15, 10 или 5 минут. В некоторых вариантах осуществления субъект должен родить. В некоторых вариантах осуществления субъект должен родить через 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 месяц; 4, 3, 2 или 1 неделю; или 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 день.

В некоторых вариантах осуществления субъект имеет признак, характеристику или воздействие (которые повышают вероятность развития расстройства, описанного в настоящей заявке, например, дефицита нейроактивных стероидов). В некоторых вариантах осуществления субъект имеет хроническое заболевание (например, рак или сердечно-сосудистое заболевание), другие нарушения психического здоровья (включая употребление наркотических веществ) или семейную историю психических расстройств. В некоторых вариантах осуществления субъект является недееспособным или имеет плохое состояние здоровья из-за внутренней болезни, затяжной реакции горя, хронического нарушения сна, одиночества или истории депрессии. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет низкую самооценку, стресс, связанный с уходом за ребенком, предродовую тревогу, бытовой стресс, пониженную социальную поддержку, семейный статус одинокая/без партнера, историю депрессии, трудный темперамент младенца, предыдущую послеродовую депрессию, низкий социоэкономический статус или нежелательную беременность. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет гиперемезис беременных (например, тяжелую форму утренней тошноты беременных, например, препятствующую нормальному потреблению пищи и жидкостей). В некоторых вариантах осуществления субъект имел осложнение беременности (например, неотложное кесарево сечение, преэклампсию, госпитализацию во время беременности, волнения, связанные с патологическим состоянием плода и поступлением ребенка в отделение интенсивной терапии новорожденных (NICU), ребенок находился в NICU). В некоторых вариантах осуществления субъект имел эмоционально тяжелые или стрессовые переживания, связанные с беременностью, родами или ранним материнством (например, субъект лечился от бесплодия, имел предыдущий выкидыш или другое прерывание беременности, рождение близнецов, отклонения в развитии, ребенок с коликами или трудным темпераментом, имел трудности с кормлением). В некоторых вариантах осуществления субъект имел историю домашнего насилия, сексуального или другого насилия (например, насилие в детском или взрослом возрасте). В некоторых вариантах осуществления субъект имел травмирующее детство (например, потеря родителя, трудные отношения с родителем). В некоторых вариантах осуществления субъект имеет стресс (например, потеря кого-то из близких, потеря работы, финансовые трудности, развод, напряжение в отношениях, переезд на другую квартиру). В некоторых вариантах осуществления субъект имеет недостаток в социальной поддержке. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет перфекционистский или контролирующий тип личности. В некоторых вариантах осуществления субъектом является женщина. В некоторых вариантах осуществления женщина не является кормящей. В некоторых вариантах осуществления субъектом является взрослый субъект. В некоторых вариантах осуществления возраст субъекта от 18 до 45 лет. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает (например, у него диагностирована) послеродовой депрессией (например, тяжелой послеродовой депрессией). В некоторых вариантах осуществления субъект испытал большой депрессивный эпизод в послеродовом периоде. В некоторых вариантах осуществления период начинается в течение первых 4 недель после родов.

В одном аспекте обеспечивается способ лечения субъекта-человека, страдающего тремором, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества нейроактивного стероида. В некоторых вариантах осуществления способ не приводит к седации. В некоторых вариантах осуществления тремор представляет собой эссенциальный тремор.

В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют парентерально. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют внутривенно.

В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют перорально.

В некоторых вариантах осуществления введение включает введение одного или более циклов лечения, при этом цикл лечения включает: введение первой дозы нейроактивного стероида; введение второй дозы нейроактивного стероида; и введение третьей дозы нейроактивного стероида, где указанные дозы нейроактивного стероида являются достаточными для лечения указанного субъекта.

В некоторых вариантах осуществления первая доза составляет 20-40 мкг/кг/час (например, около 30 мкг/кг/час, 29 мкг/кг/час). В некоторых вариантах осуществления вторая доза составляет 45-65 мкг/кг/час (например, около 60 мкг/кг/час, 58 мкг/кг/час). В некоторых вариантах осуществления третья доза составляет 80-100 мкг/кг/час (например, около 90 мкг/кг/час, 86 мкг/кг/час). В некоторых вариантах осуществления продолжительность введения каждой из первой, второй и третьей доз составляет 2-6 часов (например, 4 часа). В некоторых вариантах осуществления продолжительность введения каждой из первой, второй и третьей доз составляет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 часов. В некоторых вариантах осуществления введение каждой из первой, второй и третьей доз осуществляют в равные периоды времени.

В некоторых вариантах осуществления введение включает введение двух циклов лечения.

В некоторых вариантах осуществления период отдыха следует (например, следует сразу, меньше чем через 60, 30, 20, 10, 5, 2 или 1 минуту после) первого цикла лечения. В некоторых вариантах осуществления период отдыха предшествует второму циклу лечения. В некоторых вариантах осуществления период отдыха следует после первого цикла лечения и предшествует второму циклу лечения. В некоторых вариантах осуществления период отдыха составляет 6-8 дней (например, 7 дней).

В некоторых вариантах осуществления количество нейроактивного стероида, доставляемого в единицу времени во второй дозе, например, измеренное в мкг/кг/час, в 1-2 раза больше, чем доставляемое в первой дозе. В некоторых вариантах осуществления количество нейроактивного стероида, доставляемого в единицу времени в третьей дозе, например, измеренное в мкг/кг/час, в 2-4 раза больше, чем доставляемое в первой дозе.

В некоторых вариантах осуществления указанная первая доза приводит к концентрации в плазме 10-100 нМ, 25-75 нМ, 40-60 или 50 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная вторая доза приводит к концентрации в плазме 20-200 нМ, 50-150 нМ, 80-120 или 100 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная третья доза приводит к концентрации в плазме 30-300 нМ, 100-200 нМ, 120-180 или 150 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная первая доза приводит к концентрации в плазме 50 +/- 10 нМ, 50 +/- 5 нМ, 50 +/- 2 нМ или 50 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная вторая доза приводит к концентрации в плазме 100 +/- 20 нМ, 100 +/- 10 нМ, 100 +/- 5 нМ или 100 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная третья доза приводит к концентрации в плазме 150 +/- 30 нМ, 150 +/- 20 нМ, 150 +/- 10 нМ или 150 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанную первую дозу вводят в течение периода времени не более 6, 5, 4 или 3 часов. в некоторых вариантах осуществления указанную первую дозу вводят в течение периода времени по меньшей мере 2, 3 или 4 часа. В некоторых вариантах осуществления введение второй дозы происходит сразу после введения первой дозы. В некоторых вариантах осуществления введение третьей дозы происходит сразу после введения второй дозы.

В некоторых вариантах осуществления продолжительность введения составляет по меньшей мере 12, 24, 48, 72 или 96 часов. В некоторых вариантах осуществления продолжительность введения составляет около 40, 50, 60 или 70 часов. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют непрерывно.

В некоторых вариантах осуществления введение включает введение одного или нескольких циклов лечения, где цикл лечения включает: обеспечение одной инфузии нейроактивного стероида.

В некоторых вариантах осуществления введение включает введение одного или нескольких циклов лечения, где цикл лечения включает: введение первой инфузии нейроактивного стероида; и введение второй инфузии нейроактивного стероида; где указанные инфузии нейроактивного стероида являются достаточными для лечения указанного субъекта.

В некоторых вариантах осуществления введение второй инфузии происходит сразу после введения первой инфузии. В некоторых вариантах осуществления количество нейроактивного стероида, доставляемого в единицу времени во второй инфузии, например, измеренное в мкг/кг/час, выше, чем доставляемое первой инфузией. В некоторых вариантах осуществления количество нейроактивного стероида, доставляемого в единицу времени в второй инфузии, например, измеренное в мкг/кг/час, по меньшей мере в 1-2 раза больше, чем доставляемое первой инфузией. В некоторых вариантах осуществления количество нейроактивного стероида, доставляемого в единицу времени во второй инфузии, например, измеренное в мкг/кг/час, меньше, чем доставляемое первой инфузией. В некоторых вариантах осуществления количество нейроактивного стероида, доставляемого в единицу времени во второй инфузии, например, измеренное в мкг/кг/час, по меньшей мере в 1-2 раза меньше, чем доставляемое первой инфузией.

В некоторых вариантах осуществления способ включает введение нескольких инфузий. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение первой и второй инфузии. В некоторых вариантах осуществления введение второй инфузии начинается не более чем через 90, 60, 30, 10 или 5 минут после начала или окончания введения первой инфузии. В некоторых вариантах осуществления вторая инфузия начинается через 0-90, 0-60, 0-30, 0-10 или 0-5 минут после начала или окончания введения первой инфузии. В некоторых вариантах осуществления второй инфузии начинается не более чем через 60, 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2 или 1 минуту(минут) после окончания введения первой инфузии. В некоторых вариантах осуществления вторая инфузия начинается по окончании введения первой инфузии. В некоторых вариантах осуществления первую инфузию и начало второй инфузии осуществляют с использованием того же самого устройства доставки, например, той же самой канюли или резервуара. В некоторых вариантах осуществления количество нейроактивного стероида, доставляемое в единицу времени, варьируется в процессе первой инфузии.

В некоторых вариантах осуществления первая (постепенно повышающаяся) инфузия доставляет меньшее количество нейроактивного стероида в единицу времени, чем вторая (поддерживающая) инфузия. В некоторых вариантах осуществления первая (постепенно повышающаяся) инфузия включает введение множества ступенчатых доз, где каждая последующая ступенчатая доза доставляет большее количество нейроактивного стероида в единицу времени, чем ступенчатая доза, которая ей предшествует.

В некоторых вариантах осуществления количество нейроактивного стероида, доставляемое в единицу времени, варьируется в процессе второй (постепенно уменьшающейся) инфузии. В некоторых вариантах осуществления вторая (постепенно уменьшающаяся) инфузия доставляет меньшее количество нейроактивного стероида в единицу времени, чем первая (поддерживающая) инфузия. В некоторых вариантах осуществления вторая (постепенно уменьшающаяся) инфузия включает введение множества ступенчатых доз, где каждая последующая ступенчатая доза доставляет меньшее количество нейроактивного стероида в единицу времени, чем ступенчатая доза, которая ей предшествует.

В некоторых вариантах осуществления возраст субъекта 35-75 лет. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет по подшкале функционирования TETRAS оценку 2 или больше для по меньшей мере одного маневра, выбранного из достижения положения горизонтального наклона вперед, положения бокового ʺмашущего крылаʺ или пальце-носовой пробы; в тесте на 'тремор верхних конечностей'.

В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает неотложное лечение тремора (например, обеспечивает облегчение симптома за меньше чем 1 неделю (например, за 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дня, 1 день или 12 часов).

В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает быстрое достижение эффективности (например, быстрое облегчение симптома тремора; является быстро эффективным для облегчения симптома тремора, например, субъект испытывает облегчение симптома тремора через 1 неделю (например, через 6 дней, 5 дней, 4 дня, 3 дня, 2 дня, 1 день или 12 часов)).

В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект является устойчивым (например, эффективно лечит симптом тремора, и эффективность поддерживается в течение по меньшей мере 1 дня (например, по меньшей мере 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев или 6 месяцев).

В некоторых вариантах осуществления эффективность поддерживается после одного курса лечения (например, однократная доза, многократные дозы или цикл лечения) соединением, описанным в настоящей заявке (например, аллопрегнанолоном).

В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект не вызывает нежелательное явление (например, не вызывает тяжелое или средней тяжести нежелательное явление, например, в процессе лечения или через 3 дня, 7 дней, 10 дней, 20 дней, 30 дней, 60 дней, 90 дней, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев или больше после лечения).

В некоторых вариантах осуществления способ включает курс лечения с многократными дозами или циклами лечения (например, первая доза или цикл лечения представляет собой парентеральную дозу, такую как в/в доза, а вторая доза или цикл лечения представляет собой пероральную дозу).

В некоторых вариантах осуществления первая и вторая доза или цикл лечения включают одно и то же соединение. В некоторых вариантах осуществления первая доза или цикл лечения включает первое соединение (например, первое соединение, описанное в настоящей заявке, такое как аллопрегнанолон), и вторая доза или цикл лечения включает второе соединение, которое отличается от первого соединения.

В некоторых вариантах осуществления у субъекта диагностирован эссенциальный тремор. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает тремором в течение по меньшей мере 2 лет.

В одном аспекте обеспечивается способ лечения субъекта, страдающего тремором (например, эссенциальным тремором), включающий: введение первой дозы, где введение указанной первой дозы приводит к уровню в плазме нейроактивного стероида 50-300 нМ нейроактивного стероида; период отдыха, включающий по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дней; и введение второй дозы, где введение указанной второй дозы приводит к уровню в плазме нейроактивного стероида 50-300 нМ нейроактивного стероида; где, взятые вместе, введения обеспечиваются в достаточном количестве для лечения указанного субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ не приводит к седации.

В одном аспекте обеспечивается способ лечения субъекта, страдающего тремором (например, эссенциальным тремором), включающий: введение первой дозы, где введение указанной первой дозы продолжается в течение по меньшей мере 1 дня; и приводит к уровню в плазме нейроактивного стероида 100-200 нМ нейроактивного стероида; период отдыха, включающий по меньшей мере 5, 6 или 7 дней; и введение второй дозы, где введение указанной второй дозы продолжается в течение по меньшей мере 1 день; и приводит к уровню в плазме нейроактивного стероида 100-200 нМ нейроактивного стероида; где, взятые вместе, введения обеспечиваются в достаточном количестве для лечения указанного субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ не приводит к седации.

В одном аспекте обеспечивается способ лечения субъекта, страдающего тремором (например, эссенциальным тремором), включающий: введение первой дозы, где введение указанной первой дозы продолжается в течение 1 дня; и приводит к уровню в плазме нейроактивного стероида 150 нМ нейроактивного стероида; период отдыха, включающий 7 дней; и введение второй дозы, где введение указанной второй дозы продолжается в течение 1 дня; и приводит к уровню в плазме нейроактивного стероида 150 нМ нейроактивного стероида; где, взятые вместе, введения обеспечиваются в достаточном количестве для лечения указанного субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ не приводит к седации.

В некоторых вариантах осуществления введение второй дозы начинается не более чем через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 дней после начала или окончания введения первой дозы. В некоторых вариантах осуществления введение второй дозы начинают через 1-14, 3-12, 5-10 или 7 дней после начала или окончания введения первой дозы. В некоторых вариантах осуществления введение второй дозы начинают не более чем через 14, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 3, 2 или 1 день после окончания введения первой дозы. В некоторых вариантах осуществления первую дозу и начало введения второй дозы осуществляют с использованием того же самого устройства доставки, например, той же самой канюли или резервуара. В некоторых вариантах осуществления концентрацию в плазме указанной третьей дозы измеряют в заранее выбранное время, например, через 10, 15, 20, 30, 45 или 60 минут, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 или 24 часа или 2, 3 или 4 дня после начала введения указанной третьей дозы. В некоторых вариантах осуществления указанная третья доза приводит к концентрации в плазме 150 нМ, например, измеренной в заранее выбранное время, например, через 10, 15, 20, 30, 45 или 60 минут, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 или 24 часа или 2, 3 или 4 дня после начала введения указанной третьей дозы.

В одном аспекте обеспечивается способ лечения субъекта, страдающего тремором (например, эссенциальным тремором), включающий стадии: a) получение информации о терапевтическом эффекте нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона или Соединения 9) для уменьшения тремора (например, симптомов тремора) у субъекта, принимающего лечение нейроактивным стероидом (например, аллопрегнанолоном или Соединением 9); и b) введение субъекту терапевтического средства (например, нейроактивного стероида), если информация показывает, что тремор (например, симптомы тремора) уменьшается у субъекта по сравнению с тем, как было у субъекта до приема нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона или Соединения 9), осуществляя, таким образом, лечение субъекта.

В одном аспекте обеспечивается способ выбора терапевтического средства (например, нейроактивного стероида) для лечения тремора (например, эссенциального тремора) у субъекта-человека, принимающего лечение нейроактивным стероидом (например, аллопрегнанолоном или Соединением 9), включающий стадии: a) получение информации о терапевтическом эффекте нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона или Соединения 9) для уменьшения тремора (например, симптомов тремора) у субъекта; и b) выбор терапевтического средства (например, нейроактивного стероида), если информация показывает, что тремор (например, симптомы депрессии или тревожного расстройства) уменьшается у субъекта по сравнению с тем, как было у субъекта до приема нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона или Соединения 9).

В одном аспекте обеспечивается способ оценки (например, диагностирование, прогнозирование и определение курса лечения) субъекта, страдающего тремором (например, эссенциальным тремором), включающий стадии:

a) получение информации о терапевтическом эффекте нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона) для уменьшения тремора (например, симптомов тремора) у субъекта, принимающего лечение нейроактивным стероидом (например, аллопрегнанолоном); и b) определение, уменьшается ли тремор (например, симптомы тремора) у субъекта по сравнению с тем, как было у субъекта до приема нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона), оценивая, таким образом, субъекта.

В некоторых вариантах осуществления информацию получают, например, примерно через 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней; примерно через 1, 2 или 3 недели; примерно через 1, 2 или 3 месяца после введения нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона).

В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят нейроактивный стероид за меньше чем около 3 месяцев (например, меньше чем около 2 или 1 месяц; 3, 2 или 1 неделю; 6, 5, 4, 3, 2 или 1 день) до получения информации. В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят нейроактивный стероид (например, аллопрегнанолон) путем внутривенной инфузии.

В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство вводят путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство вводят в виде твердой композиции (например, твердой лекарственной формы).

В одном аспекте обеспечивается способ оценки (например, диагностики, прогнозирования или определения курса лечения) субъекта, страдающего тремором (например, эссенциальным тремором), включающий стадии: a) введение субъекту терапевтического средства (например, нейроактивного стероида); и b) получение информации о терапевтическом эффекте нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона) для уменьшения тремора (например, симптомов тремора) у субъекта, принимающего лечение нейроактивным стероидом (например, аллопрегнанолоном), оценивая, таким образом, субъекта. В некоторых вариантах осуществления информацию получают методом визуализации или взятия образца у субъекта. В некоторых вариантах осуществления информацию получают при помощи фМРТ (функциональная магнитно-резонансная томография). В некоторых вариантах осуществления информацию получают при помощи ОФЭКТ (однофотонная эмиссионная компьютерная томография).

В одном аспекте обеспечивается способ лечения субъекта, такого как человек, страдающего депрессией (например, послеродовой депрессией) или тревожным расстройством, включающий: введение первой инфузии нейроактивного стероида, где указанную первую/постепенно увеличивающуюся инфузию вводят в течение 8-16 часов (например, 12 часов); введение второй/поддерживающей инфузии нейроактивного стероида, где указанную вторую/поддерживающую инфузию вводят в течение 24-48 часов (например, 36 часов); и введение третьей инфузии нейроактивного стероида, где указанную третью/постепенно уменьшающуюся инфузию вводят в течение 8-16 часов (например, 12 часов); где указанные дозы нейроактивного стероида являются достаточными для лечения указанного субъекта.

В некоторых вариантах осуществления субъекта определяют как имеющего повышенный риск методом скрининга (например, по Эдинбургской шкале послеродовой депрессии (EPDS), например, оценка 10 или больше по EPDS, оценка 13 или больше по EPDS). В некоторых вариантах осуществления субъекта определяют как имеющего повышенный риск при помощи скрининговых инструментов, так как Опросник здоровья пациента (PHQ) в различных формах или Госпитальные шкалы тревоги и депрессии или Гериатрическая шкала депрессии.

В некоторых вариантах осуществления субъект родил. В некоторых вариантах осуществления субъект родил не далее как за 3, 2, 1 день; 24, 20, 16, 12, 8, 6, 4, 3, 2, 1 час; 60, 45, 30, 15, 10, 5 минут. В некоторых вариантах осуществления субъект должен родить. В некоторых вариантах осуществления субъект должен родить через 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 месяц; 4, 3, 2, 1 неделю; 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 день.

В некоторых вариантах осуществления субъект имеет признак, характеристику или воздействие (которые повышают вероятность развития расстройства, описанного в настоящей заявке, например, дефицит нейроактивных стероидов). В некоторых вариантах осуществления субъект имеет хроническое заболевание (например, рак или сердечно-сосудистое заболевание), другие нарушения психического здоровья (включая употребление наркотических веществ) или семейную историю психических расстройств. В некоторых вариантах осуществления субъект является недееспособным или имеет плохое состояние здоровья из-за внутренней болезни, затяжной реакции горя, хронического нарушения сна, одиночества или истории депрессии. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет низкую самооценку, стресс, связанный с уходом за ребенком, предродовую тревогу, бытовой стресс, пониженную социальную поддержку, семейный статус одинокая/без партнера, историю депрессии, трудный темперамент младенца, предыдущую послеродовую депрессию, низкий социоэкономический статус или нежелательную беременность.

В некоторых вариантах осуществления субъект имеет гиперемезис беременных (например, тяжелую форму утренней тошноты беременных, например, препятствующую нормальному потреблению пищи и жидкостей). В некоторых вариантах осуществления субъект имел осложнение беременности (например, неотложное кесарево сечение, преэклампсию, госпитализацию во время беременности, волнения, связанные с патологическим состоянием плода и поступлением ребенка в отделение интенсивной терапии новорожденных (NICU), ребенок находился в NICU). В некоторых вариантах осуществления субъект имел эмоционально тяжелые или стрессовые переживания, связанные с беременностью, родами или ранним материнством (например, субъект лечился от бесплодия, имел предыдущий выкидыш или другое прерывание беременности, рождение близнецов, отклонения в развитии, ребенок с коликами или трудным темпераментом, имел трудности с кормлением). В некоторых вариантах осуществления субъект имел историю домашнего насилия, сексуального или другого насилия (например, насилие в детском или взрослом возрасте). В некоторых вариантах осуществления субъект имел травмирующее детство (например, потеря родителя, трудные отношения с родителем). В некоторых вариантах осуществления субъект имеет стресс (например, потеря кого-то из близких, потеря работы, финансовые трудности, развод, напряжение в отношениях, переезд на другую квартиру). В некоторых вариантах осуществления субъект имеет недостаток в социальной поддержке. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет перфекционистский или контролирующий тип личности.

В одном аспекте обеспечивается способ для лечения субъекта, такого как человек, страдающего депрессией (например, послеродовой депрессией или большим депрессивным расстройством) или тревожным расстройством, включающий: введение первой инфузии нейроактивного стероида, где указанная первая/постепенно увеличивающаяся инфузия включает введение непрерывно увеличивающегося количества нейроактивного стероида при количестве нейроактивного стероида в единицу времени 5-100 мкг/кг/час, 10-80 мкг/кг/час, 15-70 мкг/кг/час или 30 мкг/кг/час; введение второй/поддерживающей инфузии нейроактивного стероида, где указанная вторая/поддерживающая инфузия включает введение количества нейроактивного стероида в единицу времени 50-100 мкг/кг/час, 70-100 мкг/кг/час, 86 мкг/кг/час или 60 мкг/кг/час; и введение третьей инфузии нейроактивного стероида, где указанная третья/постепенно уменьшающаяся инфузия включает введение непрерывно уменьшающегося количества нейроактивного стероида при количестве нейроактивного стероида в единицу времени 5-100 мкг/кг/час, 10-80 мкг/кг/час, 15-70 мкг/кг/час или 90 мкг/кг/час; где указанные дозы нейроактивного стероида являются достаточными для лечения указанного субъекта.

В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измеренный по уменьшению оценки по шкале Гамильтона для оценки выраженности депрессии (HAM-D)) в течение 4, 3, 2 или 1 дня; или 24, 20, 16, 12, 10 или 8 часов или меньше. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой снижение от исходного уровня HAM-D оценки по окончании периода лечения (например, через 12, 24 или 48 часов после введения; или 24, 48, 60, 72 или 96 часов или больше).

В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измеренный по уменьшению оценки по Эдинбургской шкале послеродовой депрессии (EPDS)) в течение 4, 3, 2 или 1 дня; или 24, 20, 16, 12, 10 или 8 часов или меньше. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой улучшение, измеренное при помощи EPDS.

В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измеренный по уменьшению оценки по шкале общего клинического впечатления об улучшении (CGI)) в течение 4, 3, 2, 1 дня; 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или меньше. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой CGI оценку 2 или меньше.

В некоторых вариантах осуществления субъекта определяют как имеющего повышенный риск методом скрининга (например, по Эдинбургской шкале послеродовой депрессии (EPDS), например, оценка 10 или больше по EPDS, оценка 13 или больше по EPDS). В некоторых вариантах осуществления субъекта определяют как имеющего повышенный риск при помощи скрининговых инструментов, таких как опросник здоровья пациента (PHQ) в различных формах или госпитальные шкалы тревоги и депрессии или гериатрическая шкала депрессии.

В некоторых вариантах осуществления субъект родил (например, рождение живого ребенка, рождение мертвого ребенка, невынашивание беременности). В некоторых вариантах осуществления субъект родил не далее как за 3, 2, 1 день; 24, 20, 16, 12, 8, 6, 4, 3, 2, 1 час; 60, 45, 30, 15, 10, 5 минут. В некоторых вариантах осуществления субъект должен родить. В некоторых вариантах осуществления субъект находится в третьем триместре беременности. В некоторых вариантах осуществления субъект достиг полносрочной беременности (например, раннего срока (т.е. 37 недель - 38 недель и 6 дней); полного срока (т.е. 39 недель - 40 недель и 6 дней); позднего срока (т.е. 41 неделя - 41 неделя и 6 дней); или переношенной беременности (т.е. 42 недель и больше)) или родил в ранний срок, полный срок, поздний срок или переношенного ребенка. В некоторых вариантах осуществления субъект должен родить через 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 месяц; 4, 3, 2, 1 неделю; 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 день. В некоторых вариантах осуществления субъект прервал беременность. В некоторых вариантах осуществления субъект сделал аборт.

В некоторых вариантах осуществления субъект имеет признак, характеристику или воздействие (которые повышают вероятность развития расстройства, описанного в настоящей заявке, например, дефицита нейроактивных стероидов). В некоторых вариантах осуществления субъект имеет хроническое заболевание (например, рак или сердечно-сосудистое заболевание), другие нарушения психического здоровья (включая употребление наркотических веществ) или семейную историю психических расстройств. В некоторых вариантах осуществления субъект является недееспособным или имеет плохое состояние здоровья из-за внутренней болезни, затяжной реакции горя, хронического нарушения сна, одиночества или истории депрессии. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет низкую самооценку, стресс, связанный с уходом за ребенком, предродовую тревогу, бытовой стресс, пониженную социальную поддержку, семейный статус ʺодинокая/без партнераʺ, историю депрессии, трудный темперамент младенца, предыдущую послеродовую депрессию, низкий социоэкономический статус или нежелательную беременность.

В некоторых вариантах осуществления субъект имеет гиперемезис беременных (например, тяжелую форму утренней тошноты беременных, например, препятствующую нормальному потреблению пищи и жидкостей). В некоторых вариантах осуществления субъект имел осложнение беременности (например, неотложное кесарево сечение, преэклампсию, госпитализацию во время беременности, волнения, связанные с патологическим состоянием плода и поступлением ребенка в отделение интенсивной терапии новорожденных (NICU), ребенок находился в NICU). В некоторых вариантах осуществления субъект имел эмоционально тяжелые или стрессовые переживания, связанные с беременностью, родами или ранним материнством (например, субъект лечился от бесплодия, имел предыдущий выкидыш или другое прерывание беременности, рождение близнецов, отклонения в развитии, ребенок с коликами или трудным темпераментом, имел трудности с кормлением). В некоторых вариантах осуществления субъект имел историю домашнего насилия, сексуального или другого насилия (например, насилие в детском или взрослом возрасте). В некоторых вариантах осуществления субъект имел травмирующее детство (например, потеря родителя, трудные отношения с родителем). В некоторых вариантах осуществления субъект имеет стресс (например, потеря кого-то из близких, потеря работы, финансовые трудности, развод, напряжение в отношениях, переезд на другую квартиру). В некоторых вариантах осуществления субъект имеет недостаток в социальной поддержке. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет перфекционистский или контролирующий тип личности.

В одном аспекте обеспечивается способ лечения субъекта страдающего депрессией или тревожным расстройством, включающий стадии: a) получение информации о терапевтическом эффекте нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона или Соединения 9) для облегчения депрессии или тревожного расстройства (например, симптомов депрессии или тревожного расстройства) у субъекта, принимающего лечение нейроактивным стероидом (например, аллопрегнанолоном или Соединением 9); и b) введение субъекту терапевтического средства (например, нейроактивного стероида), если информация показывает, что депрессия или тревожное расстройство (например, симптомы депрессии или тревожного расстройства) облегчается у субъекта по сравнению с тем, как было у субъекта до приема нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона или Соединения 9), осуществляя, таким образом, лечение субъекта. В некоторых вариантах осуществления депрессия представляет собой большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах осуществления депрессия представляет собой послеродовую депрессию.

В одном аспекте обеспечивается способ выбора терапевтического средства (например, нейроактивного стероида) для лечения депрессии или тревожного расстройства у субъекта-человека, принимающего лечение нейроактивным стероидом (например, аллопрегнанолоном или Соединением 9), включающий стадии: a) получение информации о терапевтическом эффекте нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона или Соединения 9) для облегчения депрессии или тревожного расстройства (например, симптомов депрессии или тревожного расстройства) у субъекта; и b) выбор терапевтического средства (например, нейроактивного стероида), если информация показывает, что депрессия или тревожное расстройство (например, симптомы депрессии или тревожного расстройства) облегчается у субъекта по сравнению с тем, как было у субъекта до приема нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона или Соединения 9). В некоторых вариантах осуществления депрессия представляет собой большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах осуществления депрессия представляет собой послеродовую депрессию.

В одном аспекте обеспечивается способ оценки (например, диагностирование, прогнозирование и определение курса лечения) субъекта, страдающего депрессией или тревожным расстройством, включающий стадии:

a) получение информации о терапевтическом эффекте нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона или Соединения 9) для облегчения депрессии или тревожного расстройства (например, симптомов депрессии или тревожного расстройства) у субъекта, принимающего лечение нейроактивным стероидом (например, аллопрегнанолоном или Соединением 9); и b) определение облегчается или нет депрессия или тревожное расстройство (например, симптомы депрессии или тревожного расстройства) у субъекта по сравнению с тем, как было у субъекта до приема нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона), оценивая, таким образом, субъекта. В некоторых вариантах осуществления информацию получают, например, примерно через 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней; примерно через 1, 2 или 3 недели; примерно через 1, 2 или 3 месяца после введения нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона). В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят нейроактивный стероид за меньше чем около 3 месяца (например, за меньше чем около 2 или 1 месяц; 3, 2 или 1 неделю; 6, 5, 4, 3, 2 или 1 день) до получения информации. В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят нейроактивный стероид (например, аллопрегнанолон) путем внутривенной инфузии. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство вводят путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство вводят в виде твердой композиции (например, твердой лекарственной формы).

В одном аспекте обеспечивается способ оценки (например, диагностики, прогнозирования или определения курса лечения) субъекта, страдающего депрессией или тревожным расстройством, включающий стадии:

a) введение субъекту терапевтического средства (например, нейроактивного стероида или Соединения 9); и b) получение информации о терапевтическом эффекте нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона или Соединения 9) для облегчения депрессии или тревожного расстройства (например, симптомов депрессии или тревожного расстройства) у субъекта, принимающего лечение нейроактивным стероидом (например, аллопрегнанолоном или Соединением 9), оценивая, таким образом, субъекта. В некоторых вариантах осуществления информацию получают методом визуализации или взятия образца у субъекта. В некоторых вариантах осуществления информацию получают при помощи фМРТ. В некоторых вариантах осуществления информацию получают при помощи ОФЭКТ.

В одном аспекте обеспечивается способ лечения субъекта, страдающего нейроэндокринным заболеванием (или нейроэндокринной дисфункцией), включающий: внутривенное введение субъекту терапевтически эффективного количества нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона), при этом введение осуществляют путем непрерывной внутривенной инфузии или интермиттирующей внутривенной инфузии. В некоторых вариантах осуществления концентрации аллопрегнанолона в плазме больше, чем у нормального субъекта. В некоторых вариантах осуществления концентрация аллопрегнанолона в плазме составляет 10 нМ в плазме или меньше.

В одном аспекте обеспечивается способ лечения симптома нейроэндокринного заболевания (или нейроэндокринной дисфункции), включающий: внутривенное введение субъекту терапевтически эффективного количества нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона), при этом введение осуществляют путем непрерывной внутривенной инфузии. В некоторых вариантах осуществления симптом уменьшается на величину или процент, отличный от наблюдаемого у субъекта, не принимавшего лечение.

В одном аспекте обеспечивается способ повышения уровней аллопрегнанолона у субъекта (например, субъекта с низкими уровнями аллопрегнанолона по сравнению с субъектом с нормальными уровнями аллопрегнанолона), включающий: внутривенное введение субъекту терапевтически эффективного количества нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона), при этом введение осуществляют путем непрерывной внутривенной инфузии или интермиттирующей инфузии.

В одном аспекте, в настоящей заявке представлены способы для лечения заболевания или расстройства, описанного в настоящей заявке, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества Соединения 9

(Соединение 9)

или его фармацевтически приемлемой соли или изотополога.

В одном аспекте обеспечивается способ для лечения или профилактики расстройства, описанного в настоящей заявке, включающий пероральное введение общей суточной дозы от около 10 мг до около 100 мг Соединения 9 или его фармацевтически приемлемой соли или изотополога или его фармацевтической композиции субъекту, нуждающемуся в этом.

В некоторых вариантах осуществления Соединение 9 или его фармацевтически приемлемую соль или изотополог или его фармацевтическую композицию вводят длительно. В некоторых вариантах осуществления Соединение 9 или его фармацевтически приемлемую соль или изотополог или его фармацевтическую композицию вводят однократно.

В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой GABA-связанное заболевание или расстройство. В некоторых вариантах осуществления GABA рецептор является модулированным (например, как определяют при помощи анализа электрической активности в головном мозге с использованием электроэнцефалограммы (ЭЭГ)). В некоторых вариантах осуществления GABA рецептор является модулированным (например, как определяют при помощи анализа электрической активности в головном мозге по бета-ритму ЭЭГ).

В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят от около 10 мг до около 80 мг (например, от около 10 мг до около 60 мг) соединения. В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят от около 10 мг до около 50 мг (например, около 35 мг) соединения. В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят меньше чем около 100 мг, меньше чем около 80 мг, меньше чем около 60 мг, меньше чем около 50, меньше чем около 40, меньше чем около 20 мг.

В некоторых вариантах осуществления введение субъекту осуществляют по меньшей мере раз в день. В некоторых вариантах осуществления введение субъекту осуществляют раз в день.

В некоторых вариантах осуществления введение субъекту осуществляют в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 дней. В некоторых вариантах осуществления введение субъекту осуществляют в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 дней.

В некоторых вариантах осуществления субъект не принимал пищу в течение 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24 часов. В некоторых вариантах осуществления субъект принимал пищу за 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24 часа до введения.

В некоторых вариантах осуществления введение субъекту осуществляют в виде фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят композицию в форме раствора. В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят композицию в форме суспензии. В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят твердую лекарственную форму.

В некоторых вариантах осуществления композиция включает циклодекстрин (например, сульфоалкиловый эфир β-циклодекстрина (SAEBCD) или гидроксипропил β-циклодекстрин (HPBCD)).

В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой судорожное или эпилептическое расстройство (например, орфанные эпилепсии (например, синдром Драве, синдром Леннокса-Гасто, комплекс туберозного склероза, синдром Ретта, PCDH19 эпилепсия), судороги, ассоциированные с неврологическим расстройством).

В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой депрессию (например, послеродовую депрессию).

В некоторых вариантах осуществления субъект не испытывает побочного эффекта (например, серьезного нежелательного явления или тяжелого нежелательного явления, описанного в настоящей заявке). В некоторых вариантах осуществления субъект не испытывает повышения артериального давления (например, систолического, диастолического) в положении лежа на спине от уровня до введения препарата через 1, 2, 4, 8, 12, 24 часа или больше после введения. В некоторых вариантах осуществления субъект не испытывает повышения частоты сердечных сокращений через 1, 2, 4, 8, 12, 24 часа или больше после введения. В некоторых вариантах осуществления субъект испытывает седацию (например, слабую, временную и ассоциированную с суточной максимальной величиной воздействия препарата). В некоторых вариантах осуществления субъект не испытывает седации (например, умеренной до глубокой степени седации, как определено по структурированной шкале оценки (например, MOAA/S) по сравнению с плацебо (например, MOAA/S меньше чем 3, MOAA/S меньше чем 2). В некоторых вариантах осуществления субъект не испытывает седации по сравнению с эталонным стандартом. В некоторых вариантах осуществления эталонный стандарт представляет собой размер седации по сравнению с субъектом, которому вводили плацебо. В некоторых вариантах осуществления субъект не испытывает седации, измеренной как оценка 3 или меньше по шкале MOAA/S (например, измеренной как оценка 2 или меньше по шкале MOAA/S (например, степень седации от умеренной до глубокой, определенная по структурированной шкале оценки (например, MOAA/S), сопоставима с плацебо (например, MOAA/S=3 или меньше, MOAA/S=2 или меньше). В некоторых вариантах осуществления субъект не испытывает седации, например, измеренной как оценка 5 или выше по шкале SSS. В некоторых вариантах осуществления субъект не испытывает влияния на познавательную способность, например, измеренную путем тестирования психомоторной функции, внимания, зрительного запоминания или исполнительной функции.

В некоторых вариантах осуществления способ также включает введение дополнительного терапевтического средства.

В одном аспекте обеспечивается способ лечения человека, включающий: идентификацию субъекта с повышенным риском депрессии (например, послеродовой депрессии) или тревожного расстройства; и введение (например, перорально, внутривенно) субъекту терапевтически эффективного количества Соединения 9.

В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство вводят субъекту через 3 дня, 2 дня, 1 день, 24 часа после родов (например, через 12 часов, через 6 часов, через 3 часа, через 2 часа, через 1 час, через 30 минут). В некоторых вариантах осуществления Соединение 9 или композицию, включающую Соединение 9, вводят перорально.

В некоторых вариантах осуществления субъекта определяют как имеющего повышенный риск методом скрининга (например, по Эдинбургской шкале послеродовой депрессии (EPDS), например, оценка 10 или больше по EPDS, оценка 13 или больше по EPDS). В некоторых вариантах осуществления субъект родил (например, субъект родил не далее как за 3, 2, 1 день; 24, 20, 16, 12, 8, 6, 4, 3, 2, 1 час; 60, 45, 30, 15, 10, 5 минут). В некоторых вариантах осуществления субъект должен родить. В некоторых вариантах осуществления субъект должен родить через 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 месяц; 4, 3, 2, 1 неделю; 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 день. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет признак, характеристику или воздействие (которые повышают вероятность развития расстройства, описанного в настоящей заявке, например, дефицит нейроактивных стероидов). В некоторых вариантах осуществления субъект имеет гиперемезис беременных (например, тяжелую форму утренней тошноты беременных, например, препятствующую нормальному потреблению пищи и жидкостей). В некоторых вариантах осуществления субъект имел осложнение беременности (например, неотложное кесарево сечение, преэклампсию, госпитализацию во время беременности, волнения, связанные с патологическим состоянием плода и поступлением ребенка в отделение интенсивной терапии новорожденных (NICU), ребенок находился в NICU). В некоторых вариантах осуществления субъект имел эмоционально тяжелые или стрессовые переживания, связанные с беременностью, родами или ранним материнством (например, субъект лечился от бесплодия, имел предыдущий выкидыш или другое прерывание беременности, рождение близнецов, отклонения в развитии, ребенок с коликами или трудным темпераментом, имел трудности с кормлением). В некоторых вариантах осуществления субъект имел историю домашнего насилия, сексуального или другого насилия (например, насилие в детском или взрослом возрасте). В некоторых вариантах осуществления субъект имел травмирующее детство (например, потеря родителя, трудные отношения с родителем). В некоторых вариантах осуществления субъект имеет стресс (например, потеря кого-то из близких, потеря работы, финансовые трудности, развод, напряжение в отношениях, переезд на другую квартиру). В некоторых вариантах осуществления субъект имеет недостаток в социальной поддержке. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет перфекционистский или контролирующий тип личности. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI).

В одном аспекте обеспечивается способ для лечения субъекта, такого как человек, страдающего большим депрессивным расстройством (например, послеродовой депрессией) или тревожным расстройством, при этом способ включает введение (например, перорально, внутривенно) субъекту терапевтически эффективного количества Соединения 9.

В одном аспекте обеспечивается способ лечения субъекта, такого как человек, страдающего депрессией (например, послеродовой депрессией) или тревожным расстройством, при этом способ включает введение (например, перорально, внутривенно) субъекту терапевтически эффективного количества Соединения 9.

В некоторых вариантах осуществления депрессия представляет собой клиническую депрессию (например, тяжелую депрессию), постнатальную или послеродовую депрессию, атипичную депрессию, меланхолическую депрессию, психотическую большую депрессию (PMD), кататоническую депрессию, сезонное аффективное расстройство (SAD), дистимию, двойную депрессию, депрессивное расстройство личности (DPD), рекуррентную кратковременную депрессию (RBD), легкое депрессивное расстройство, биполярное расстройство или маниакальное депрессивное расстройство, посттравматические стрессовые расстройства, депрессию, вызванную хроническими заболеваниями, резистентную к лечению депрессию, рефракторную депрессию, суицидальность, суицидальное мышление или суицидальное поведение. В некоторых вариантах осуществления депрессия представляет собой тяжелую депрессию. В некоторых вариантах осуществления депрессия представляет собой послеродовую депрессию. В некоторых вариантах осуществления депрессия представляет собой большое депрессивное расстройство.

В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает неотложное лечение депрессии (например, в течение 72 часов, 48 часов, 24 часа, 12 часов или меньше). В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает поддерживающее лечение или профилактическое лечение. В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает неотложное лечение депрессии или тревожного расстройства (например, обеспечивает облегчение симптома за меньше чем 1 неделю (например, через 6 дней, 5 дней, 4 дня, 3 дня, 2 дня, 1 день или 12 часов). В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает быстрое достижение эффективности (например, быстрое облегчение симптома депрессии или тревожного расстройства; является быстро эффективным для облегчения симптома депрессии или тревожного расстройства, например, субъект испытывает облегчение симптома депрессии или тревожного расстройства, описанного в настоящей заявке, через 1 неделю (например, через 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дня, 1 день или 12 часов)). В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект является устойчивым (например, эффективно лечит симптом депрессии или тревожного расстройства, и эффективность поддерживается в течение по меньшей мере 1 дня (например, по меньшей мере 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев или 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 1 год, 2 года или больше). В некоторых вариантах осуществления эффективность поддерживается после одного курса лечения (например, однократная доза, многократные дозы или цикл лечения) Соединением 9.

В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект не вызывает нежелательное явление (например, не вызывает тяжелое или средней тяжести нежелательное явление, например, в процессе лечения или через 3 дня, 7 дней, 10 дней, 20 дней, 30 дней, 60 дней, 90 дней, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев или больше после лечения).

В некоторых вариантах осуществления у субъекта по существу устраняется по меньшей мере один симптом через 3, 2, 1 день; 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или меньше после указанного введения. В некоторых вариантах осуществления у субъекта по существу устраняется по меньшей мере один симптом в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 дней; 1, 2, 3, 4 недель; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев или больше.

В некоторых вариантах осуществления Соединение 9 вводят беременному субъекту. В некоторых вариантах осуществления субъект является беременным. В некоторых вариантах осуществления Соединение 9 вводят беременному субъекту в третьем триместре беременности.

В некоторых вариантах осуществления Соединение 9 вводят субъекту через 3 дня, 2 дня, 1 день, 24 часа после родов (например, через 12 часов, через 6 часов, через 3 часа, через 2 часа, через 1 час, через 30 минут).

В некоторых вариантах осуществления субъекта определяют как имеющего повышенный риск методом скрининга (например, по Эдинбургской шкале послеродовой депрессии (EPDS), например, оценка 10 или больше по EPDS, оценка 13 или больше по EPDS). В некоторых вариантах осуществления субъект родил (например, субъект родил не далее как за 3, 2, 1 день; 24, 20, 16, 12, 8, 6, 4, 3, 2, 1 час; 60, 45, 30, 15, 10, 5 минут). В некоторых вариантах осуществления субъект должен родить. В некоторых вариантах осуществления субъект должен родить через 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 месяц; 4, 3, 2, 1 неделю; 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 день. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет признак, характеристику или воздействие (которые повышают вероятность развития расстройства, описанного в настоящей заявке, например, дефицита нейроактивных стероидов). В некоторых вариантах осуществления субъект имеет гиперемезис беременных (например, тяжелую форму утренней тошноты беременных, например, препятствующую нормальному потреблению пищи и жидкостей). В некоторых вариантах осуществления субъект имел осложнение беременности (например, неотложное кесарево сечение, преэклампсию, госпитализацию во время беременности, волнения, связанные с патологическим состоянием плода и поступлением ребенка в отделение интенсивной терапии новорожденных (NICU), ребенок находился в NICU). В некоторых вариантах осуществления субъект имел эмоционально тяжелые или стрессовые переживания, связанные с беременностью, родами или ранним материнством (например, субъект лечился от бесплодия, имел предыдущий выкидыш или другое прерывание беременности, рождение близнецов, отклонения в развитии, ребенок с коликами или трудным темпераментом, имел трудности с кормлением). В некоторых вариантах осуществления субъект имел историю домашнего насилия, сексуального или другого насилия (например, насилие в детском или взрослом возрасте). В некоторых вариантах осуществления субъект имел травмирующее детство (например, потеря родителя, трудные отношения с родителем). В некоторых вариантах осуществления субъект имеет стресс (например, потеря кого-то из близких, потеря работы, финансовые трудности, развод, напряжение в отношениях, переезд на другую квартиру). В некоторых вариантах осуществления субъект имеет недостаток в социальной поддержке. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет перфекционистский или контролирующий тип личности. В некоторых вариантах осуществления субъектом является женщина. В некоторых вариантах осуществления женщина не является кормящей. В некоторых вариантах осуществления субъектом является взрослый субъект. В некоторых вариантах осуществления возраст субъекта от 18 до 45 лет. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает (например, у него диагностирована) послеродовая депрессия (например, тяжелая послеродовая депрессия). В некоторых вариантах осуществления субъект испытал большой депрессивный эпизод в послеродовом периоде. В некоторых вариантах осуществления период начинается в течение первых 4 недель после родов.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Химические определения

Определения конкретных функциональных групп и химических терминов описаны более подробно ниже. Химические элементы указаны в соответствии с Периодической Таблицей Элементов, CAS версия, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed., внутрення сторона обложки, и конкретные функциональные группы определены согласно общим правилам, описанным в этом справочнике. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные группы и реактивность, описаны в Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; и Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

Соединения, описанные в настоящей заявке, могут содержать один или несколько асимметричных центров и, следовательно, могут существовать в различных изомерных формах, например, в виде энантиомеров и/или диастереомеров. Например, описанные соединения могут быть в форме индивидуального энантиомера, диастереомера или геометрического изомера или могут быть в форме смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси и смеси, обогащенные одним или несколькими стереоизомерами. Изомеры могут быть выделены из смесей способами, известными специалистам в данной области, включая хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей; или предпочтительные изомеры могут быть получены асимметричным синтезом. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Изобретение, кроме того, охватывает соединения, описанные в настоящей заявке как индивидуальные изомеры, по существу не содержащие других изомеров, и, альтернативно, в виде смесей различных изомеров.

В контексте настоящей заявки, чистое энантиомерное соединение по существу не содержит других энантиомеров или стереоизомеров соединения (т.е. в энантиомернном избытке). Другими словами, ʺSʺ форма соединения по существу не содержит ʺRʺ форму соединения и находится, таким образом, в энантиомерном избытке тносительно ʺRʺ формы. Термин ʺэнантиомерно чистыйʺ или ʺчистый энантиомерʺ означает, что соединение включает больше чем 75% масс., больше чем 80% масс., больше чем 85% масс., больше чем 90% масс., больше чем 91% масс., больше чем 92% масс., больше чем 93% масс., больше чем 94% масс., больше чем 95% масс., больше чем 96% масс., больше чем 97% масс., больше чем 98% масс., больше чем 98,5% масс., больше чем 99% масс., больше чем 99,2% масс., больше чем 99,5% масс., больше чем 99,6% масс., больше чем 99,7% масс., больше чем 99,8% масс. или больше чем 99,9% масс. энантиомера. В некоторых вариантах осуществления масса указана в расчете на общую массу всех энантиомеров или стереоизомеров соединения.

В композициях, представленных в настоящей заявке, энантиомерно чистое соединение может присутствовать с другим активным или неактивным ингредиентом. Например, фармацевтическая композиция, включающая энантиомерно чистое R-соединение, может включать, например, около 90% эксципиента и около 10% энантиомерно чистого R-соединения. В некоторых вариантах осуществления энантиомерно чистое R-соединение в таких композициях может, например, включать, по меньшей мере около 95% масс. R-соединения и не больше чем около 5% масс. S-соединения, в расчете на общую массу соединения. Например, фармацевтическая композиция, включающая энантиомерно чистое S-соединение, может включать, например, около 90% эксципиента и около 10% энантиомерно чистого S-соединения. В некоторых вариантах осуществления энантиомерно чистое S-соединение в таких композициях, например, может включать, по меньшей мере около 95% масс. S-соединения и не больше чем около 5% масс. R-соединения, в расчете на общую массу соединения. В некоторых вариантах осуществления активный ингредиент можно сформулировать с небольшим количеством или без эксципиента или носителя.

Артикли ʺaʺ и ʺanʺ могут использоваться в настоящей заявке для обозначения одного или больше чем одного (т.е. по меньшей мере одного) из грамматических объектов этого артикля. В качестве примера ʺ(an)аналогʺ означает один аналог или больше чем один аналог.

В контексте настоящей заявки, термин ʺмодуляцияʺ относится к ингибированию или потенцированию функции рецептора GABA. ʺМодуляторʺ (например, модуляторное соединение) может быть, например, агонистом, частичным агонистом, антагонистом или частичным антагонистом рецептора GABA.

ʺФармацевтически приемлемыйʺ означает одобренный или рассматриваемый для одобрения регулирующим органом федерального правительства или правительства штата или соответствующего агентства в других странах, помимо Соединенных Штатов, или который указан в Фармакопее США или в других общепризнанных фармакопеях для использования для животных, и более конкретно, для человека.

ʺФармацевтически приемлемая сольʺ относится к соли соединения по изобретению, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. В частности, такие соли нетоксичны, могут быть неорганическими или органическими кислотно-аддитивными солями и основно-аддитивными солями. В частности, такие соли включают: (1) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пирувиновая кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфокислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсульфоновая кислота, серная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или (2) соли, образующиеся, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо замещается ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; либо образует координационный комплекс с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.п. Соли также включают, только в качестве примера, натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые, аммониевые, тетраалкиламмониевые соли и т.п.; и, когда соединение содержит щелочную функциональную группу, соли нетоксичных органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и т.п. Термин ʺфармацевтически приемлемый катионʺ относится к приемлемому катионному противоиону кислотной функциональной группы. Такими катионами являются катионы натрия, калия, кальция, магния, аммония, тетраалкиламмония и т.п. См., например, Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66 (1): 1-79.

ʺСольватʺ относится к формам соединения, которые находятся в ассоциации с растворителем или водой (также называемые ʺгидратамиʺ), обычно в результате реакции сольволиза. Эта физическая ассоциация включает водородную связь. Обычные растворители включают воду, этанол, уксусную кислоту и т.п. Соединения по изобретению могут быть получены, например, в кристаллической форме и могут быть сольватированы или гидратированы. Подходящие сольваты включают фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, а также включают как стехиометрические сольваты, так и нестехиометрические сольваты. В некоторых случаях сольват можно выделить, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. ʺСольватʺ охватывает как фазу раствора, так и выделяемые сольваты. Типичные сольваты включают гидраты, этаноляты и метаноляты.

ʺСтереоизомерыʺ: также должно быть понятно, что соединения, имеющие одну и ту же молекулярную формулу, но отличающиеся характером или последовательностью связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве, называются ʺизомерамиʺ. Изомеры, которые отличаются по расположению их атомов в пространстве называются ʺстереоизомерамиʺ. Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называются ʺдиастереомерамиʺ, а те, которые являются несовпадающими при наложении зеркальными изображениями друг друга, называются ʺэнантиомерамиʺ. Когда соединение имеет асимметричный центр, например, он связан с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомеры могут быть охарактеризованы абсолютной конфигурацией их асимметричного центра и описываются правилами R и S-последовательности Кана и Прелога или тем, как молекула вращает плоскость поляризованного света, и обозначаются как правовращающие или левовращающие (т.е. как (+) или (-) - изомеры, соответственно). Хиральное соединение может существовать как в виде отдельного энантиомера, так и в виде их смеси. Смесь, содержащая равные пропорции энантиомеров, называется ʺрацемической смесьюʺ.

ʺТаутомерыʺ относятся к соединениям, которые являются взаимозаменяемыми формами конкретной структуры соединения и которые изменяются при смещении атомов водорода и электронов. Таким образом, две структуры могут находиться в равновесии через движение π-электронов и атома (обычно H). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, потому что они быстро взаимопреобразуются при обработке кислотой или основанием. Другим примером таутомерии являются аци- и нитроформы фенилнитрометана, которые также образуются при обработке кислотой или основанием. Таутомерные формы могут иметь значение для достижения оптимальной химической реакционной способности и биологической активности представляющего интерес соединения.

ʺБрексанолонʺ относится к стерильному раствору 5 мг/мл аллопрегнанолона в 250 мг/мл сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (SBECD), забуференного цитратом, который разбавляют стерильной водой для инъекций, чтобы сделать его изотоническим для в/в инфузии.

ʺСубъектʺ, которому осуществляют введение, включает, но не ограничивается этим, человека (например, мужчин или женщин любой возрастной группы, например, педиатрического субъекта (например, младенца, ребенка, подростка) или взрослого субъекта (например, молодого взрослого, средних лет или пожилого взрослого)) и/или отличное от человечека животное, например млекопитающее, такое как приматы (например, обезьяны cynomolgus, обезьяны-резусы), крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, грызуны, кошки и/или собаки. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек. В некоторых вариантах осуществления субъектом является животное отличное от человека. Термины ʺчеловекʺ, ʺпациентʺ и ʺсубъектʺ используются взаимозаменяемо.

Заболевание, расстройство и состояние используются в настоящей заявке взаимозаменяемо.

Как используется в настоящей заявке, и если не указано иное, термины ʺлечитьʺ, ʺосуществлять лечениеʺ и ʺлечениеʺ рассматривают действие, которое происходит, когда субъект страдает от указанного заболевания, расстройства или состояния, которое уменьшает тяжесть заболевания, расстройства или состояния, или задерживает или замедляет прогрессирование заболевания, расстройства или состояния (ʺтерапевтическое лечениеʺ), а также предусматривает действие, которое происходит до того, как субъект начинает страдать от указанного заболевания, расстройства или состояния (ʺпрофилактическое лечениеʺ).

В контексте настоящей заявки, и если не указано иное, ʺцикл леченияʺ включает введение первой дозы нейроактивного стероида, введение второй дозы нейроактивного стероида и введение третьей дозы нейроактивного стероида, при этом указанные дозы нейроактивного стероида являются достаточными для лечения указанного субъекта.

Как правило, ʺэффективное количествоʺ соединения относится к количеству, достаточному для того, чтобы вызвать желаемый биологический ответ, например, для лечения расстройства, связанного с ЦНС, например, расстройства, описанного в настоящей заявке (например, тремора (например, эссенциального тремора), депрессии (например, послеродовой депрессии) или тревожного расстройства). Как будет понятно специалистам в данной области техники, эффективное количество соединения по изобретению может варьироваться в зависимости от таких факторов, как желаемая биологическая конечная точка, фармакокинетика соединения, заболевание, подлежащее лечению, способ введения и возраст, масса тела, здоровье и состояние субъекта. Эффективное количество охватывает терапевтическое и профилактическое лечение.

Как используется в настоящей заявке и если не указано иное, ʺтерапевтически эффективное количествоʺ соединения представляет собой количество, достаточное для обеспечения терапевтического эффекта при лечении заболевания, расстройства или состояния, или для задержки или сведения к минимуму одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, отдельно или в сочетании с другими видами терапии, которое обеспечивает терапевтическую пользу при лечении заболевания, расстройства или состояния. Термин ʺтерапевтически эффективное количествоʺ может охватывать количество, которое улучшает общую терапию, уменьшает или устраняет симптомы или причины заболевания или состояния или повышает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства.

Как используется в настоящей заявке и если не указано иное, ʺпрофилактически эффективное количествоʺ соединения представляет собой количество, достаточное для предотвращения заболевания, расстройства или состояния или одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием, или предотвращения его рецидива. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, отдельно или в сочетании с другими средствами, которое обеспечивает профилактическое преимущество в профилактике заболевания, расстройства или состояния. Термин ʺпрофилактически эффективное количествоʺ может включать количество, которое улучшает общую профилактику или усиливает профилактическую эффективность другого профилактического средства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 показывает типичный эффект Соединения 9 и диазепама на (A) экстрасинаптическую или (B) синаптическую электрическую активность в головном мозге.

Фиг. 2 показывает типичный сравнительный эффект Соединения 9 и диазепама. (A) PTZ порог после субхронического введения в течение 7 дней; и (B) Фармако-резистентная SE модель.

Фиг. 3 показывает типичную предклиническую противосудорожную эффективность у грызунов.

Фиг. 4 показывает типичный PK/PD профиль и концентрацию в головном мозге Соединения 9. (A) Уровни концентрации аллопрегнанолона и Соединения 9 после одной пероральной дозы у крысы; (B) Уровни концентрации Соединения 9 в плазме и головном мозге крысы.

Фиг. 5 показывает типичную фармакокинетику Соединения 9 в исследовании действия однократных нарастающих доз.

Фиг. 6 показывает типичную фармакокинетику Соединения 9 в исследовании действия многократных нарастающих доз.

Фиг. 7 показывает типичную линейность дозы в исследуемом диапазоне многократных доз.

Фиг. 8 показывает типичную среднюю оценку по MOAA/S для исследования действия однократных нарастающих доз.

Фиг. 9 показывает типичную среднюю оценку по MOAA/S для исследования действия многократных нарастающих доз.

Фиг. 10 показывает план типичного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого регистрационного исследования 2 Фазы брексанолона у 21 госпитализированного пациента - женщин с тяжелой PPD.

Фиг. 11A показывает эффекты брексанолона или плацебо на среднюю HAM-D общую оценку в динамике по времени у 21 госпитализированного пациента - женщин с тяжелой PPD, участвующих в типичном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом 2 Фазы регистрационном исследовании брексанолона.

Фиг. 11B показывает эффекты брексанолона или плацебо на среднюю MADRS общую оценку в динамике по времени у 21 госпитализированного пациента - женщин с тяжелой PPD, участвующих в типичном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом 2 Фазы регистрационном исследовании брексанолона.

Фиг. 12 показывает типичный определенный по HAM-D процент пациентов с полной ремиссией в динамике по времени у 21 госпитализированного пациента - женщин с тяжелой PPD, участвующих в типичном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом 2 Фазы регистрационном исследовании брексанолона.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НЕКОТОРЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способы применения и лечения

Как в общем виде описано в настоящей заявке, настоящее изобретение направлено на нейроактивные стероиды, которые могут действовать, например, как модуляторы GABA. В некоторых вариантах осуществления такие соединения предусматриваются как полезные в качестве терапевтических средств для лечения расстройства, описанного в настоящей заявке, например, тремора (например, эссенциального тремора); депрессии (например, послеродовой депрессии, большого депрессивного расстройства); тревожного расстройства, включающего введение субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его композиции. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят перорально.

В некоторых вариантах осуществления соединение, раскрытое в настоящей заявке, например, нейроактивный стероид, описанный в настоящей заявке, такой как аллопрегнанолон или Соединение 9, можно вводить субъекту в качестве гормон- или стероид-заместительной терапии. В одном варианте осуществления субъект, описанный в настоящей заявке, испытывал снижение уровня стероидов или гормонов до лечения соединением, описанным в настоящей заявке. Например, субъект обычно испытывает снижение уровня аллопрегнанолона после родов. В одном варианте осуществления нейроактивный стероид вводят субъекту через 3 дня, 2 дня, 1 день или 24 часа после родов (например, через 12 часов, через 6 часов, через 3 часа, через 2 часа, через 1 час или через 30 минут). В одном варианте осуществления субъекту можно вводить соединение, описанное в настоящей заявке (например, аллопрегнанолон), после ощущения снижения уровня стероида или гормона. В одном варианте осуществления уровень стероида или гормона снижается по меньшей мере в 2 раза (например, по меньшей мере в 3, 4, 5, 10 или 100 раз).

Также в настоящей заявке представлен способ лечения или профилактики расстройства, описанного в настоящей заявке, включающий пероральное введение общей суточной дозы от около 10 мг до около 100 мг Соединения 9

(Соединение 9)

или его фармацевтически приемлемой соли или изотополога или его фармацевтической композиции субъекту, нуждающемуся в этом.

Соединения по настоящему изобретению, описанные в настоящей заявке, могут модулировать функцию GABA и поэтому могут действовать как нейроактивные стероиды для лечения и профилактики связанных с ЦНС состояний у субъекта. Модуляция, в контексте настоящей заявки, относится к ингибированию или потенцированию функции рецептора GABA. Соответственно, соединения и фармацевтические композиции, представленные в настоящей заявке, находят применение в качестве терапевтических средств для профилактики и/или лечения расстройств ЦНС у млекопитающих, включая человека и отличных от человека млекопитающих. Таким образом и как указано выше, настоящее изобретение охватывает своим объемом и распространяется на указанные способы лечения, а также на соединения для таких способов и на применение таких соединений для получения лекарственных средств, полезных для таких способов.

Типичные нейроактивные стероидные соединения включают:

Типичные расстройства ЦНС, связанные с GABA-модуляцией, включают, но не ограничиваются этим, расстройства сна [например, бессонницу], расстройства настроения [например, депрессию, такую как PND, большое депрессивное расстройство или перинатальную депрессию, дистимическое расстройство (например, депрессию легкой степени), биполярное расстройство (например, I и/или II), тревожные расстройства (например, генерализованное тревожное расстройство (GAD), социальное тревожное расстройство), стресс, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), компульсивные расстройства (например, обсессивно-компульсивное расстройство (OCD))], расстройства шизофренического спектра [например, шизофрению, шизоаффективное расстройство], судорожные расстройства [например, эпилепсию (например, эпилептический статус (SE)), судороги], расстройства памяти и/или познавательной способности [например, расстройства внимания (например, синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD)), деменцию (например, деменцию альцгеймерова типа, деменцию с тельцами Леви, деменцию сосудистого типа], двигательные расстройства [например, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона], расстройства личности [например, антисоциальное расстройство личности, обсессивно-компульсивное расстройство личности], расстройства аутического спектра (ASD) [например, аутизм, моногенетические причины аутизма, такие как синаптопатии, например, синдром Ретта, синдром ломкой X-хромосомы, синдром Энгельмана], боль [например, невропатическую боль, связанные с травмой болевые синдромы, острую боль, хроническую боль], травматическое поражение головного мозга (TBI), сосудистые заболевания [например, инсульт, ишемию, сосудистые патологии], злоупотребления психоактивными веществами и/или синдромы отмены [например, пристрастие к опиатам, кокаину и/или алкоголю] и тиннитус.

В еще одном аспекте обеспечивается комбинация соединения по настоящему изобретению и другого фармакологически активного средства. Соединения, представленные в настоящей заявке, можно вводить в качестве единственного активного средства или их можно вводить в комбинации с другими средствами. Введение в комбинации можно осуществлять любым способом, очевидным для специалистов в данной области, включая, например, отдельное, последовательное, одновременное и чередующееся введение.

В другом аспекте представлен способ лечения или профилактики возбудимости головного мозга у субъекта, подверженного или страдающего состоянием, связанным с возбудимостью головного мозга, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Еще в одном аспекте обеспечивается способ лечения или профилактики тремора у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления тремор представляет собой эссенциальный тремор.

Еще в одном аспекте обеспечивается способ лечения или профилактики расстройств настроения у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления расстройство настроения представляет собой депрессию. В некоторых вариантах осуществления расстройство настроения представляет собой послеродовую депрессию. В некоторых вариантах осуществления расстройство настроения представляет собой большое депрессивное расстройство.

Еще в одном аспекте обеспечивается способ облегчения или профилактики PMS, PND, большого депрессивного расстройства или перинатальной депрессии у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Еще в одном аспекте обеспечивается способ лечения или профилактики стресса или беспокойства у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его композиции.

Еще в одном аспекте обеспечивается способ облегчения или профилактики бессонницы у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его композиции.

Еще в одном аспекте обеспечивается способ индукции сна и поддержания по существу уровня REM сна, присутствующего при нормальном сне, где по существу не вызывается рикошетная бессонница, включающий введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Еще в одном аспекте обеспечивается способ улучшения познавательной способности или лечения расстройства памяти путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера. В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой синдром Ретта.

Еще в одном аспекте обеспечивается способ лечения расстройств внимания путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления расстройство внимания представляет собой ADHD.

В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство (например, нейроактивный стероид или соединение, описанное в настоящей заявке) вводят субъекту через 3 дня, 2 дня, 1 день, 24 часа после родов (например, через 12 часов, через 6 часов, через 3 часа, через 2 часа, через 1 час, через 30 минут).

В одном варианте осуществления способ включает неотложное лечение расстройства, описанного в настоящей заявке. Например, в одном варианте осуществления способ, описанный в настоящей заявке, обеспечивает облегчение симптома, описанного в настоящей заявке, за меньше чем 1 неделю (например, в течение 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней, 1 дня или 12 часов). В одном варианте осуществления субъект испытывает, после введения соединения, описанного в настоящей заявке (например, аллопрегнанолона), быстрое достижение эффективности соединения. Например, в одном варианте осуществления, субъект испытывает облегчение симптома расстройства, описанного в настоящей заявке, через 1 неделю (например, через 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дня, 1 день или 12 часов).

В одном варианте осуществления способ, описанный в настоящей заявке, обеспечивает длительную эффективность при лечении соединением, описанным в настоящей заявке. Например, в одном варианте осуществления субъекта лечат соединением, описанным в настоящей заявке, при этом такое лечение эффективно лечит симптом расстройства, описанного в настоящей заявке, и эффективность поддерживается в течение по меньшей мере 1 дня (например, по меньшей мере 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев или 6 месяцев). В одном варианте осуществления эффективность поддерживается после одного курса лечения соединением, описанным в настоящей заявке (например, аллопрегнанолоном). Курс лечения, описанный в настоящей заявке, представляет собой режим лечения, вводимый субъекту, чтобы обеспечить эффективность в отношении симптома расстройства у субъекта. В одном варианте осуществления курс лечения представляет собой однократную дозу. В другом варианте осуществления курс лечения включает многократные дозы соединения, описанного в настоящей заявке. В другом варианте осуществления курс лечения включает цикл лечения соединением, описанным в настоящей заявке.

В одном варианте осуществления способ, описанный в настоящей заявке, может включать курс лечения с многократными дозами или циклами лечения, например, где первая доза или цикл лечения представляет собой парентеральную дозу, такую как внутривенная доза, а вторая доза или цикл лечения представляет собой пероральную дозу. В одном варианте осуществления первая и вторая доза или цикл лечения включают одно и то же соединение, описанное в настоящей заявке. В другом варианте осуществления первая доза или цикл лечения включает первое соединение (например, первое соединение, описанное в настоящей заявке, такое как аллопрегнанолон), а вторая доза или цикл лечения включает второе соединение, которое отличается от первого соединения.

В одном варианте осуществления способ, описанный в настоящей заявке, обеспечивает эффективное лечение, не вызывая тяжелого нежелательного явления. В одном варианте осуществления способ, описанный в настоящей заявке, обеспечивает эффективное лечение, не вызывая средней тяжести или тяжелого нежелательного явления. В одном варианте осуществления способ, описанный в настоящей заявке, обеспечивает эффективное лечение, не вызывая нежелательного явления.

В некоторых вариантах осуществления соединение вводят субъекту длительно. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят субъекту перорально, подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Нейроэндокринные расстройства и дисфункция

В настоящей заявке представлены способы, которые могут быть использованы для лечения нейроэндокринных расстройств и дисфункции. Используемый в настоящей заявке термин «нейроэндокринное расстройство» или «нейроэндокринная дисфункция» относится к различным состояниям, вызванным дисбалансом в выработке организмом гормонов, непосредственно связанных с мозгом. Нейроэндокринные расстройства связаны с взаимодействием между нервной системой и эндокринной системой. Поскольку гипоталамус и гипофиз - это две области мозга, которые регулируют выработку гормонов, повреждение гипоталамуса или гипофиза, например, в результате травматического поражения головного мозга, может влиять на выработку гормонов и других нейроэндокринных функций головного мозга. В некоторых вариантах осуществления нейроэндокринное расстройство или дисфункция связаны с расстройством или состоянием женского здоровья (например, расстройством или состоянием женского здоровья, описанным в настоящей заявке). В некоторых вариантах осуществления нейроэндокринное расстройство или дисфункция, связанная с расстройством или состоянием женского здоровья, представляет собой синдром поликистозных яичников.

Симптомы нейроэндокринного расстройства включают, но не ограничиваются этим, поведенческие, эмоциональные и связанные со сном симптомы, симптомы, связанные с репродуктивной функцией, и соматические симптомы; включая, но не ограничиваясь этим, усталость, плохую память, беспокойство, депрессию, увеличение или потерю веса, эмоциональную лабильность, отсутствие концентрации, трудности с вниманием, потерю либидо, бесплодие, аменорею, потерю мышечной массы, увеличение жира в области живота, низкое кровяное давление, снижение частоты сердечных сокращений, выпадение волос, анемию, запор, непереносимость холода и сухую кожу.

Нейродегенеративные заболевания и расстройства

Способы, описанные в настоящей заявке, можно использовать для лечения нейродегенеративных заболеваний и расстройств. Термин «нейродегенеративное заболевание» включает заболевания и расстройства, которые связаны с постепенной потерей структуры или функции нейронов или гибелью нейронов. Нейродегенеративные заболевания и расстройства включают, но не ограничиваются этим, болезнь Альцгеймера (включая ассоциированные симптомы легкой степени, умеренной степени или тяжелого когнитивного расстройства); боковой амиотрофический склероз (ALS); аноксические и ишемические поражения; атаксию и судороги (в том числе для лечения и профилактики судорог, вызванных шизоаффективным расстройством или лекарствами, используемыми для лечения шизофрении); доброкачественную забывчивость; отек мозга; мозжечковую атаксию, включая синдром нейроакантоцитоза Мак-Лауда (MLS); закрытую травму головы; кому; контузионные травмы (например, травмы спинного мозга и травмы головы); деменции, включая мультиинфарктную деменцию и старческое слабоумие; нарушения сознания; синдром Дауна; вызванный лекарственными средствами или лечением паркинсонизм (например, вызванную нейролептиками острую акатизию, острую дистонию, паркинсонизм или позднюю дискинезию, нейролептический злокачественный синдром или вызванный лекарствами постуральный тремор); эпилепсию; синдром хрупкой Х-хромосомы; синдром Жиля де ла Туретта; травму головы; нарушение и потерю слуха; болезнь Гентингтона; синдром Леннокса; вызванную леводопой дискинезию; умственную отсталость; двигательные расстройства, в том числе акинезию и акинетические (ригидные) синдромы (включая кальцификацию базальных ганглиев, кортикобазальную дегенерацию, мультисистемную атрофию, комплекс паркинсонизм-ALS деменция, болезнь Паркинсона, постэнцефалитический паркинсонизм и прогрессирующий супрануклеарный паралич); мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечной спастичностью или слабостью, включая хорею (такую как доброкачественная наследственная хорея, индуцированная лекарством хорея, гемибаллизм, болезнь Гентингтона, нейроанатоцитоз, хорея Сиденхэма и симптоматическая хорея), дискинезию (включая тики, такие как сложные тики, простые тики, а также симптоматические тики), миоклонус (включая генерализованный миоклонус и фокальный миоклонус), тремор (например, тремор отдыха, постуральный тремор и тремор намерения) и дистонию (включая аксиальную дистонию, судороги писателя, гемиплегическую дистонию, пароксизмальную дистонию и фокальную дистонию, такую как блефароспазм, оромандибулярная дистония и спазматическая дисфония и кривошея); повреждение нейронов, включая окулярное повреждение, ретинопатию или макулярную дегенерацию глаза; нейротоксическое повреждение, которое следует за церебральным инсультом, тромбоэмболическим инсультом, геморрагическим инсультом, церебральной ишемией, церебральным вазоспазмом, гипогликемией, амнезией, гипоксией, аноксией, перинатальной асфиксией и остановкой сердца; болезнь Паркинсона; судорожный припадок; эпилептический статус; инсульт; шум в ушах; (например, вызванный синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и энцефалопатиями). Нейродегенеративные заболевания также включают, но не ограничиваются этим, нейротоксическое повреждение, которое следует за церебральным инсультом, тромбоэмболическим инсультом, геморрагическим инсультом, церебральной ишемией, церебральным вазоспазмом, гипогликемией, амнезией, гипоксией, аноксией, перинатальной асфиксией и остановкой сердца. Способы лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания также включают лечение или предотвращение потери нейрональной функции, характерной для нейродегенеративного расстройства.

Эпилепсия

Соединения, описанные в настоящей заявке, например, Соединение 9 или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемую композицию, можно использовать в способе, описанном в настоящей заявке, например, для лечения расстройства, описанного в настоящей заявке, такого как эпилепси, эпилептический статус или судороги, например, описанные в WO2013/112605 и WO/2014/031792, содержание которых включено в настоящую заявку во всей полноте.

Эпилепсия представляет собой расстройство головного мозга, характеризующееся повторяющимися судорогами с течением времени. Типы эпилепсии могут включать, но не ограничиваются этим, генерализованную эпилепсию, например, детскую абсанс-эпилепсию, ювенильную миоклоническую эпилепсию, эпилепсию с большими припадками при пробуждении, синдром Веста, синдром Леннокса-Гасто, частичную эпилепсию, например, височную эпилепсию, лобную эпилепсию, доброкачественную очаговую эпилепсию детского возраста.

Эпилептический статус (SE)

Эпилептический статус (SE) может включать, например, судорожный эпилептический статус, например, ранний эпилептический статус, установленный эпилептический статус, рефракторный эпилептический статус, супер-рефракторный эпилептический статус; не-судорожный эпилептический статус, например, генерализованный эпилептический статус, комплексный частичный эпилептический статус; генерализованные периодические эпилептиформные разряды; и периодические латерализованные эпилептиформные разряды. Судорожный эпилептический статус характеризуется присутствием приступов судорожного эпилептического статуса и может включать ранний эпилептический статус, установленный эпилептический статус, рефракторный эпилептический статус, супер-рефракторный эпилептический статус. Ранний эпилептический статус лечат при помощи терапии первой линии. Установленный эпилептический статус характеризуется эпилептическими припадками, которые сохраняются, несмотря на лечение терапией первой линии, и вводят вторую линию терапии. Рефрактерный эпилептический статус характеризуется эпилептическими припадками, которые сохраняются, несмотря на лечение при помощи первой линии и второй линии терапии, и обычно вводят общий анестетик. Супер-рефракторный эпилептический статус характеризуется эпилептическими припадками, которые сохраняются, несмотря на лечение с использованием терапии первой линией, терапии второй линии и общего анестетика, в течение 24 часов и более.

Не-судорожный эпилептический статус может включать, например, фокальный не-судорожный эпилептический статус, например, комплексный частичный не-судорожный эпилептический статус, простой частичный не-судорожный эпилептический статус, слабовыраженный не-судорожный эпилептический статус; генерализованный не-судорожный эпилептический статус, например, отсроченный абсансный не-судорожный эпилептический статус, атипичный абсансный не-судорожный эпилептический статус или типичный абсансный не-судорожный эпилептический статус.

Соединения, описанные в настоящей заявке, например, Соединение 9 или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемую композицию, также можно вводить в качестве профилактики субъекту, имеющему расстройство ЦНС, например, травматическое поражение головного мозга, эпилептический статус, например, судорожный эпилептический статус, например, ранний эпилептический статус, установленный эпилептический статус, рефракторный эпилептический статус, супер-рефракторный эпилептический статус; не-судорожный эпилептический статус, например, генерализованный эпилептический статус, комплексный частичный эпилептический статус; генерализованное периодические эпилептиформные разряды; и периодические латерализованные эпилептиформные разряды; до начала судорожного припадка.

Судороги

Судороги представляет собой физические признаки или изменения в поведении, которые происходят после эпизода аномальной электрической активности в головном мозге. Термин «приступ» часто используют взаимозаменяемо с «судорогами». Судороги - это когда тело человека дрожит быстро и неудержимо. Во время судорог мышцы человека несколько раз сокращаются и расслабляются.

Основываясь на типе поведения и активности мозга, судороги делятся на две широкие категории: генерализованные и частичные (также называемые локальными или фокальными). Классификация типа судорог помогает врачам диагностировать, имеет ли пациент эпилепсию.

Генерализованные судороги вызываются электрическими импульсами по всему головному мозгу, тогда как частичные судороги вызываются (по меньшей мере изначально) электрическими импульсами в относительно небольшой части мозга. Часть мозга, вызывающую судороги, иногда называют фокусом.

Существует шесть типов генерализованных судорог. Наиболее распространенными и драматичными и, следовательно, самыми известными, являются генерализованные судороги, также называемые большим судорожным припадком. При этом типе припадка пациент теряет сознание и обычно испытывает состояние коллапса. Потеря сознания сопровождается общим напряжением тела (называемым «тонической» фазой судорог) в течение 30-60 секунд, с последующим судорожным дерганием («клоническая» фаза) в течение 30-60 секунд, после чего пациент переходит в глубокий сон («послеприпадочная» или послесудорожная фаза). Во время больших судорожных припадков могут произойти травмы и несчастные случаи, такие как укусы языка и недержание мочи.

Абсансные судороги вызывает кратковременную потерю сознания (всего на несколько секунд) с незначительными или отсутствием симптомов. Пациент, чаще всего ребенок, обычно прерывает деятельность и смотрит безучастно. Эти приступы начинаются и заканчиваются внезапно и могут возникать несколько раз в день. Пациенты обычно не осознают, что у них приступ, за исключением того, что они могут осознавать «потерю времени».

Миоклонические судороги состоят из спорадических судорожных дерганий, обычно по обеим сторонам тела. Пациенты иногда описывают дергания как кратковременные электрические шоки. При сильных судорогах субъект может ронять или непроизвольно бросать предметы.

Клонические судороги представляют собой повторяющиеся ритмические дергания, которые связаны с обеими сторонами тела в одно и то же время.

Тонические судороги характеризуются напряжением мышц.

Атонические судороги состоят из внезапной и общей потери мышечного тонуса, особенно в руках и ногах, что часто приводит к падению.

Судороги, описанные в настоящей заявке, могут включать эпилептические припадки; острые повторные судороги; кластерные судороги; непрерывные судороги; интермиттирующие судороги; длительные судороги; повторяющиеся судороги; эпилептические судорожные припадки, например, рефрактерный судорожный эпилептический статус, не-судорожный эпилептический статус; рефрактерные судороги; миоклонические судороги; тонические судороги; тонико-клонические судороги; простые частичные судороги; комплексные частичные судороги; вторичные генерализованные судороги; атипичные абсанс-судороги; абсанс-судороги; атонические судороги; доброкачественные роландические судороги; фебрильные судороги; эмоциональные судороги; фокальные судороги; геластические приступы; генерализованные судороги; инфантильные спазмы; джексоновские судороги; массивные билатеральные миоклонические судороги; мультифокальные судороги; судороги неонатального возраста; ночные судороги; затылочные судороги; посттравматические судороги; слабовыраженные судороги; Sylvan судороги; зрительные рефлекторные судороги; или абстинентные припадки. В некоторых вариантах осуществления судороги представляют собой генерализованные судороги, связанные с синдромом Драве, синдромом Леннокса-Гасто, комплексным туберкулезным склерозом, синдромом Ретта или женской педиатрической эпилепсией PCDH19.

Двигательные расстройства

Также описаны способы лечения двигательных расстройств. Как используется в настоящей заявке, «двигательные расстройства» относятся к целому ряду заболеваний и расстройств, ассоциированных с гиперкинетическими двигательными расстройствами и связанными с ними нарушениями мышечного контроля. Типичные двигательные расстройства включают, но не ограничиваются этим, болезнь Паркинсона и паркинсонизм (определяемые, в частности, брадикинезией), дистонию, хорею и болезнь Гентингтона, атаксию, тремор (например, эссенциальный тремор), миоклонус и испуг, тики и синдром Туретта, синдром беспокойных ног, синдром мышечной скованности и нарушения походки.

Тремор

Способы, описанные в настоящей заявке, можно использовать для лечения тремора, например, мозжечкового тремора или тремора намерения, дистонического тремора, эссенциального тремора, ортостатического тремора, паркинсонического тремора, физиологического тремора, психогенного тремора или рубрального тремора. Тремор включает наследственные, дегенеративные и идиопатические расстройства, такие как болезнь Вильсона, болезнь Паркинсона и эссенциальный тремор, соответственно; метаболические заболевания (например, заболевания щитовидной, паращитовидной железы, печени и гипогликемию); периферические невропатии (связанные с синдромом Шарко-Мари-Тута, болезнью Русси-Леви, сахарным диабетом, комплексным региональным болевым синдромом); вызванные токсинами (никотин, ртуть, свинец, CO, марганец, мышьяк, толуол); лекарственно-индуцированные (нарколептические средства, трициклические соединения, литий, кокаин, алкоголь, адреналин, бронходилататоры, теофиллин, кофеин, стероиды, вальпроат, амиодарон, гормоны щитовидной железы, винкристин); и психогенные расстройства. Клинический тремор может быть классифицирован как физиологический тремор, усиленный физиологический тремор, синдромы эссенциального тремора (включая классический эссенциальный тремор, первичный ортостатический тремор, задача- и позиционно-специфический тремор), дистонический тремор, паркинсонический тремор, мозжечковый тремор, тремор Холмса (т.е. рубральный тремор), небный тремор, невропатический тремор, токсический или лекарственно-индуцированный тремор и психогенный тремор.

Тремор представляет собой непроизвольное, порой ритмичное, сокращение и расслабление мышц, которое может включать колебания или подергивание одной или нескольких частей тела (например, рук, плеч, глаз, лица, головы, голосовых связок, туловища, ног).

Мозжечковый тремор или тремор намерений представляет собой медленный широкий тремор конечностей, возникающий после целенаправленного движения. Мозжечковый тремор вызывается поражениями или повреждением мозжечка, возникающими, например, из-за опухоли, инсульта, заболевания (например, рассеянного склероза, наследственного дегенеративного расстройства).

Дистонический тремор возникает у лиц, страдающих дистонией, двигательным расстройством, при котором длительные непроизвольные сокращения мышц вызывают скручивающие и повторяющиеся движения и/или болезненные и аномальные позы или положения. Дистонический тремор может влиять на любую мышцу в организме. Дистонический тремор происходит нерегулярно и часто может сменяться полным отдыхом.

Эссенциальный тремор или доброкачественный эссенциальный тремор является наиболее распространенным типом тремора. Эссенциальный тремор может быть слабовыраженным и непрогрессирующим в некоторых случаях и может медленно прогрессировать, начиная с одной стороны тела, но затрагивая обе стороны в течение 3 лет. Руки чаще всего затрагиваются, но голова, голос, язык, ноги и туловище также могут быть задействованы. Частота тремора может уменьшаться по мере возраста человека, но тяжесть может увеличиться. Повышенные эмоции, стресс, лихорадка, физическое истощение или низкий уровень сахара в крови могут вызвать тремор и/или усилить его тяжесть. Симптомы обычно развиваются со временем и могут быть как видимыми, так и персистентными после начала.

Ортостатический тремор характеризуется быстрыми (например, более 12 Гц) ритмическими сокращениями мышц, которые возникают в ногах и туловище сразу после стояния. Судороги ощущаются в бедрах и ногах, и пациент может неумолимо дрожать, когда его просят стоять на одном месте. Ортостатический тремор может возникать у пациентов с эссенциальным тремором.

Паркинсонический тремор вызывается повреждением структур в головном мозге, которые контролируют движение. Паркинсонический тремор часто является предшественником болезни Паркинсона и обычно наблюдается как движения рук по типу перекатывания пилюль, которые также могут затрагивать подбородок, губы, ноги и туловище. Начало паркинсонического тремора обычно происходит после 60 лет. Движение начинается с одной конечности или с одной стороны тела и может прогрессировать, затрагивая другую сторону.

Физиологический тремор может возникать у нормальных людей и не имеет клинического значения. Это можно наблюдать во всех группах скелетных мышц. Физиологический тремор может быть вызван определенными препаратами, алкоголем или медицинскими состояниями, включая сверхактивную щитовидную железу и гипогликемию. Тремор классически имеет частоту около 10 Гц.

Психогенный тремор или истерический тремор может возникать в покое или во время постурального или кинетического движения. У пациента с психогенным тремором может быть конверсионное расстройство или другое психическое заболевание.

Рубральный тремор характеризуется крупным медленным тремором, который может присутствовать в состоянии покоя, в позе и с намерением. Тремор ассоциируется с состояниями, которые влияют на красное ядро в среднем мозге, классическими необычными рывками.

Болезнь Паркинсона влияет на нервные клетки мозга, которые продуцируют допамин. Симптомы включают мышечную жесткость, тремор и изменения в речи и походке. Паркинсонизм характеризуется тремором, брадикинезией, ригидностью и постуральной нестабильностью. Паркинсонизм разделяет симптомы, обнаруженные при болезни Паркинсона, но является симптоматическим комплексом, а не прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием.

Дистония представляет собой двигательное расстройство, характеризующееся устойчивыми или прерывистыми мышечными сокращениями, вызывающими аномальные, часто повторяющиеся движения или позы. Дистонические движения могут быть стереотипными, скручивающими и могут быть дрожащими. Дистония часто инициируется или ухудшается в результате произвольных действий и связана с активацией перегруженной мышцы.

Хорея представляет собой неврологическое расстройство, характеризующееся резкими непроизвольными движениями, обычно затрагивающими плечи, бедра и лицо. Болезнь Гентингтона представляет собой наследственное заболевание, которое заставляет нервные клетки в мозге истощаться. Симптомы включают неконтролируемые движения, неуклюжесть и проблемы с равновесием. Болезнь Гентингтона может сделать затруднительными прогулку, разговор и глотание.

Атаксия относится к потере полного контроля над движениями тела и может влиять на движения пальцев, рук, плеч, ног, тела, речи и глаз.

Миоклонус и вздрагивание - это ответ на внезапный и неожиданный стимул, который может быть акустическим, тактильным, визуальным или вестибулярным.

Тик представляет собой непроизвольное движение, обычно начинающееся внезапно, короткое, повторяющееся, но не ритмичное, типично имитирующее нормальное поведение и часто возникающее на фоне нормальной деятельности. Тики могут быть классифицированы как моторные или голосовые, моторные тики связаны с движениями, в то время как голосовые тики связаны со звуком. Тики можно охарактеризовать как простые или сложные. Например, простые моторные тики затрагивают только несколько мышц, ограниченных определенной частью тела. Синдром Туретта представляет собой наследственное нейропсихическое расстройство с началом в детском периоде, характеризующееся множественными моторными тиками и, по меньшей мере, одним голосовым тиком.

Синдром беспокойных ног представляет собой неврологическое сенсомоторное расстройство, характеризующееся непреодолимым побуждением двигать ногами в состоянии покоя.

Синдром мышечной скованности представляет собой прогрессирующее двигательное расстройство, характеризующееся непроизвольными болезненными спазмами и жесткостью мышц, обычно с участием нижней части спины и ног. Как правило, возникает жесткая походка с сильным поясничным гиперлордозом. Обычно наблюдаются характерные аномалии в данных ЭМГ с непрерывной активностью двигательного аппарата параспинальных аксиальных мышц. Варианты включают «синдром жесткой конечности», создающий фокусную жесткость, обычно влияющую на дистальные участки ног и стопы.

Нарушения походки относятся к аномальностям в манере или стиле ходьбы, которая возникает в результате нервно-мышечных, артритных или других изменений в организме. Походка классифицируется в соответствии с системой, ответственной за аномальную локомоцию, и включает гемиплегическую походку, диплегическую походку, невропатическую походку, миопатическую походку, паркинсоновскую походку, хореиформную походку, атаксическую походку и сенсорную походку.

Расстройства настроения

Также в настоящей заявке представлены способы лечения расстройства настроения, например, клинической депрессии, постнатальной депрессии или послеродовой депрессии, перинатальной депрессии, атипичной депрессии, меланхолической депрессии, психотической большой депрессии, кататонической депрессии, сезонного аффективного расстройства, дистимии, двойной депрессии, депрессивного расстройства личности, рекуррентной кратковременной депрессии, легкого депрессивного расстройства, биполярного расстройства или маниакального депрессивного расстройства, депрессии, вызванной хроническими заболеваниями, резистентной к лечению депрессии, рефракторной депрессии, суицидальности, суицидального мышления или суицидального поведения. В некоторых вариантах осуществления способ, описанный в настоящей заявке, обеспечивает терапевтический эффект для субъекта, страдающего депрессией (например, средней тяжести или тяжелой депрессией). В некоторых вариантах осуществления расстройство настроения связано с заболеванием или расстройством, описанным в настоящей заявке (например, нейроэндокринными заболеваниями и расстройствами, нейродегенеративными заболеваниями и расстройствами (например, эпилепсией), двигательными расстройствами, тремором (например, болезнью Паркинсона), расстройствами или состояниями женского здоровья).

Клиническая депрессия также известна как большая депрессия, большое депрессивное расстройство (MDD), тяжелая депрессия, однополярная депрессия, однополярное расстройство и рецидивирующая депрессия, и относится к психическому расстройству, характеризующемуся первазивным и персистентным плохим настроением, которое сопровождается низкой самооценкой и потерей интереса к обычно приятной деятельности или получения удовольствия. Некоторые люди с клинической депрессией испытывают проблемы со сном, теряют вес и, как правило, чувствуют себя взволнованными и раздражительными. Клиническая депрессия влияет на то, как человек чувствует, думает и ведет себя, и может привести к различным эмоциональным и физическим проблемам. У людей с клинической депрессией могут возникнуть проблемы с повседневными действиями, и человек может чувствовать себя так, как будто не стоит жить.

Дородовая депрессия относится к депрессии во время беременности. Симптомы включают раздражительность, плаксивость, чувство беспокойства, проблемы со сном, экстремальное истощение (эмоциональное и/или физическое), изменения аппетита, затруднение фокусировки, повышенное беспокойство и/или волнение, чувство разъединения от ребенка и/или плода и потерю интереса к ранее приятной деятельности.

Постнатальная депрессия (PND) также называется послеродовой депрессией (PPD) и относится к типу клинической депрессии, которая поражает женщин после родов. Симптомы могут включать грусть, усталость, изменения сна и привычек питания, пониженное сексуальное желание, эпизоды плаксивости, беспокойство и раздражительность. В некоторых вариантах осуществления PND представляет собой резистентную к лечению депрессию (например, резистентную к лечению депрессию, описанную в настоящей заявке). В некоторых вариантах осуществления PND представляет собой рефракторную депрессию (например, рефракторную депрессию, описанную в настоящей заявке).

В некоторых вариантах осуществления субъект с PND также испытал депрессию или симптом депрессии в ходе беременности. Эта депрессия указана как перинатальная депрессия. В одном варианте осуществления субъект, испытывающий перинатальную депрессию, имеет повышенный риск PND.

Атипичная депрессия (AD) характеризуется реактивностью (например, парадоксальной анхедонией) и позитивностью настроения, значительным увеличением веса или повышенным аппетитом. Пациенты, страдающие AD, также могут иметь чрезмерный сон или сонливость (гиперсомния), ощущение тяжести конечностей и значительное социальное ухудшение вследствие гиперчувствительности к ощущаемому межличностному отторжению.

Меланхолическая депрессия характеризуется потерей удовольствия (анхедонией) в большинстве или во всех видах деятельности, невозможностью реагировать на приятные стимулы, подавленным настроением, более выраженным, чем горе или потеря, чрезмерной потерей веса или чрезмерным чувством вины.

Психотическая большая депрессия (PMD) или психотическая депрессия относится к большому депрессивному эпизоду, в частности, меланхолического характера, когда индивид испытывает психотические симптомы, такие как бредовые идеи и галлюцинации.

Кататоническая депрессия относится к большой депрессии, связанной с нарушениями двигательного поведения и другими симптомами. Человек может онеметь и впасть ступор, и либо стать неподвижным, либо иметь бесцельные или причудливые движения.

Сезонное аффективное расстройство (SAD) относится к типу сезонной депрессии, когда индивидуум имеет сезонные картины депрессивных эпизодов, которые появляются осенью или зимой.

Дистимия относится к состоянию, связанному с однополярной депрессией, где очевидны те же физические и когнитивные проблемы. Они не такие тяжелые и имеют тенденцию длиться дольше (например, не менее 2 лет).

Двойная депрессия относится к довольно подавленному настроению (дистимии), которое длится как минимум 2 года и прерывается периодами большой депрессии.

Депрессивное расстройство личности (DPD) относится к расстройству личности с депрессивными особенностями.

Рекуррентная кратковременная депрессия (RBD) относится к состоянию, при котором люди имеют депрессивные эпизоды примерно раз в месяц, каждый эпизод длится 2 недели или менее и обычно менее 2-3 дней.

Малое депрессивное расстройство или малая депрессия относится к депрессии, при которой по меньшей мере 2 симптома присутствуют в течение 2 недель.

Биполярное расстройство или маниакальное депрессивное расстройство вызывает экстремальные колебания настроения, которые включают эмоциональные вершины (мания или гипомания) и низины (депрессия). Во периоды мании человек может чувствовать или действовать как аномально счастливый, энергичный или раздражительный. Они часто принимают плохо продуманные решения, не учитывая последствия. Потребность в сне обычно уменьшается. Во периоды депрессии могут возникать плаксивость, плохой зрительный контакт с другими и негативный взгляд на жизнь. Риск самоубийства среди лиц с расстройством выше чем 6% у лиц старше 20 лет, в то время как причинение себе вреда происходит у 30-40%. Другие проблемы психического здоровья, такие как тревожное расстройство и употребление психоактивных веществ, обычно связаны с биполярным расстройством.

Депрессия, вызванная хроническими заболеваниями, относится к депрессии, вызванной хроническими заболеваниями, такими как рак или хроническая боль, химиотерапия, хронический стресс.

Резистентная к лечению депрессия относится к состоянию, при котором субъекты лечились от депрессии, но симптомы не улучшаются. Например, антидепрессанты или физиологическое консультирование (психотерапия) не облегчают симптомы депрессии у лиц с резистентной к лечению депрессией. В некоторых случаях у субъектов с резистентной к лечению депрессией улучшаются симптомы, но снова возвращаются. Рефрактерная депрессия возникает у пациентов, страдающих депрессией, которые резистентны к стандартным фармакологическим методам лечения, включая трициклические антидепрессанты, MAOIs, SSRIs и ингибиторы двойного и тройного поглощения и/или анксиолитические препараты, а также не-фармакологическим методам лечения (например, психотерапия, электросудорожная терапия, стимуляция блуждающего нерва и/или транскраниальная магнитная стимуляция).

Послеоперационная депрессия относится к чувствам или депрессии после хирургической процедуры (например, в результате необходимости противостоять смерти). Например, люди могут испытывать грусть или пустоту постоянно, потерю удовольствия или интереса к хобби и обычной деятельности или постоянное чувство никчемности или безнадежности.

Расстройство настроения, связанное с состояниями или расстройствами женского здоровья, относится к расстройствам настроения (например, депрессии), связанным с (например, являющимся результатом) состояния или расстройства женского здоровья (например, как описано в настоящей заявке).

Суицидальность, суицидальные мысли, суицидальное поведение относятся к склонности человека совершить самоубийство. Суицидальная идея касается мыслей или необычной озабоченности самоубийством. Диапазон суицидальных идей сильно варьируется: от мимолетных мыслей до обширных мыслей, детального планирования, исполнения роли, неполных попыток. Симптомы включают разговоры о самоубийстве, получение средств для совершения самоубийства, выход из социального контакта, поглощение мыслями о смерти, чувство, что попал в ловушку, или безнадежность в отношении ситуации, увеличение употребления алкоголя или наркотиков, рискованные или самоубийственные вещи, прощание с людьми как будто их больше не увидит.

Симптомы депрессии включают постоянные тревожные или грустные чувства, чувство беспомощности, безнадежности, пессимизм, бесполезность, низкую энергетику, беспокойство, проблемы со сном, бессонницу, раздражительность, усталость, моторные проблемы, потерю интереса к приятным занятиям или увлечениям, потерю концентрации, потерю энергии, низкую самооценку, отсутствие позитивных мыслей или планов, чрезмерный сон, переедание, потерю аппетита, бессонницу, причинение себе вреда, мысли о самоубийстве и попытки самоубийства. Наличие, тяжесть, частота и продолжительность симптомов могут варьироваться в зависимости от конкретного случая. Симптомы депрессии и ее облегчение могут быть установлены врачом или психологом (например, путем определения психического состояния).

В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измеренный по уменьшению оценки по шкале Гамильтона оценки выраженности депрессии (HAM-D)) в течение 4, 3, 2, 1 дня; 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или меньше. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой снижение от исходного уровня оценки по HAM-D по окончании периода лечения (например, 12, 24, 48 часов после введения; 24, 48, 72, 96 часов или больше). В некоторых вариантах осуществления происходит снижение от исходного уровня оценки по HAM-D от тяжелого заболевания (например, HAM-D оценка 24 или больше) до отсутствия симптомов (например, HAM-D оценка 7 или ниже). В некоторых вариантах осуществления оценка на исходном уровне около 10-52 (например, больше чем 10, 15 или 20; 10-52, 12-52, 15-52, 17-52, 20-52, 22-52). В некоторых вариантах осуществления оценка на исходном уровне по меньшей мере 10, 15 или 20. В некоторых вариантах осуществления оценка по HAM-D по окончании периода лечения около 0-10 (например, меньше чем 10; 0-10, 0-6, 0-4, 0-3, 0-2, 1,8). В некоторых вариантах осуществления оценка по HAM-D по окончании периода лечения меньше чем 10, 7, 5 или 3. В некоторых вариантах осуществления происходит снижение оценки по HAM-D от оценки на исходном уровне около 20-30 (например, 22-28, 23-27, 24-27, 25-27, 26-27) до оценки по HAM-D по окончании периода лечения около 0-10 (например, меньше чем 10; 0-10, 0-6, 0-4, 0-3, 0-2, 1,8). В некоторых вариантах осуществления снижение от HAM-D оценки на базовом уровне до HAM-D оценки по окончании периода лечения является по меньшей мере 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, 10-, 25-, 40-, 50- или 100-кратным). В некоторых вариантах осуществления процент снижение от HAM-D оценки на базовом уровне до HAM-D оценки по окончании периода лечения составляет по меньшей мере 50% (например, 60%, 70%, 80%, 90%). В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой снижение HAM-D оценки от исходного уровня до оценки по окончании периода лечения (например, 12, 24, 48 часов после введения; 24, 48, 72, 96 часов или больше) по меньшей мере на 10, 15 или 20 баллов. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой снижение от исходного уровня HAM-D оценки по окончании периода лечения (например, 12, 24, 48 часов после введения; 24, 48, 72, 96 часов или больше) по меньшей мере на 5, 7 или 10 баллов больше по сравнению с терапевтическим эффектом, обеспечиваемым при лечении плацебо.

В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измеренный по уменьшению оценки депрессии по шкале Монтгомери-Асберга (MADRS)) в течение 4, 3, 2, 1 дней; 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или меньше. Оценка депрессии по шкале Монтгомери-Асберга (MADRS) представляет собой диагностический опросник, включающий десять пунктов (касающийся очевидной грусти, сообщенного чувства грусти, внутреннего напряжения, уменьшения сна, снижения аппетита, трудностей с концентрацией, апатии, неспособности чувствовать, пессимистических мыслей и суицидальных мыслей), который психиатры используют для определения тяжести депрессивных эпизодов у пациентов с расстройствами настроения. Оценка 0-6 указывает на нормальное состояние/отсутствие симптомов; 7-19 указывает на легкую степень депрессии; 20-34 указывает на депрессию средней тяжести; и >34 указывает на тяжелую депрессию. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой снижение от исходного уровня MADRS оценки по окончании периода лечения (например, 12, 24, 48 часов после введения; 24, 48, 60, 72, 96 часов или больше). В некоторых вариантах осуществления MADRS оценка снижается от исходного уровня, оцененного как тяжелое состояние (например, MADRS оценка 30 или больше), до отсутствия симптомов (например, MADRS оценка 20 или ниже). Например, среднее изменение от исходного уровня общей оценки по MADRS после лечения соединением, описанным в настоящей заявке, составляет около -15, -20, -25, -30, тогда как среднее изменение от исходного уровня общей оценки по MADRS после лечения плацебо составляет около -15, -10, -5.

В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измеренный по уменьшению оценки по Эдинбургской шкале послеродовой депрессии (EPDS)) в течение 4, 3, 2, 1 дня; 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или меньше. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой улучшение, измеренное при помощи EPDS.

В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измеренный по уменьшению оценки по шкале общего клинического впечатления об улучшении (CGI)) в течение 4, 3, 2, 1 дня; 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или меньше. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект соответствует CGI оценке 2 или меньше.

В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измеренный по уменьшению оценки по шкале оценки генерализованного тревожного расстройства, включающей 7 пунктов (GAD-7)) в течение 4, 3, 2, 1 дней; 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или меньше.

Тревожные расстройства

В настоящей заявке представлены способы лечения тревожных расстройств (например, генерализованного тревожного расстройства, панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, фобии, посттравматического стрессового расстройства). Тревожное расстройство - это общий термин, охватывающий некоторые различные формы аномального и патологического страха и беспокойства. Существующие психиатрические диагностические критерии признают большое количество различных тревожных расстройств.

Генерализованное тревожное расстройство представляет собой распространенное хроническое заболевание, характеризующееся длительной тревожностью, которая не фокусируется ни на одном объекте или ситуации. Те, кто страдает генерализованным тревожным расстройством, испытывают неспецифический упорный страх и беспокойство и чрезмерно озабочены повседневными делами. Генерализованное тревожное расстройство является наиболее распространенным тревожным расстройством у пожилых людей.

При паническом расстройстве человек страдает от кратковременных приступов сильного страха и опасений, часто заметных по тремору, дрожанию, спутанности сознания, головокружению, тошноте, затрудненному дыханию. Эти панические атаки, определенные APA как страх или дискомфорт, которые внезапно возникают и достигают пика менее чем за десять минут, могут длиться несколько часов и могут быть вызваны стрессом, страхом или даже физическими упражнениями; хотя конкретная причина не всегда очевидна. В дополнение к повторяющимся неожиданным паническим атакам диагноз панического расстройства также требует, чтобы эти атаки имели хронические последствия: либо беспокойство о потенциальных последствиях атак, постоянный страх будущих атак, либо значительные изменения в поведении, связанные с атаками. Соответственно, субъекты, страдающие паническим расстройством, испытывают симптомы даже не только во время конкретных панических эпизодов. Часто страдающий паническим расстройством замечает нормальные изменения в сердцебиении, заставляющие его думать, что что-то не в порядке с сердцем или что у него будет другая паническая атака. В некоторых случаях повышенная осведомленность (сверхбдительность) функционирования организма происходит во время панических атак, причем любое осознаваемое физиологическое изменение интерпретируется как возможное опасное для жизни заболевание (т.е. очень сильная ипохондрия).

Обсессивно-компульсивное расстройство (OCD) представляет собой тип тревожного расстройства, в первую очередь характеризующегося повторяющимися навязчивыми идеями (тревожными, настойчивыми и навязчивыми мыслями или образами) и побуждениями (побуждениями выполнять конкретные действия или ритуалы). Образ мышления при OCD можно сравнить с суевериями, поскольку он связан с верой в причинную связь, где она на самом деле не существует. Часто процесс совершенно нелогичен; например, побуждение ходить по определенной схеме может быть использовано, чтобы заглушить навязчивые мысли о надвигающейся неприятности. И во многих случаях побуждение совершенно необъяснимо, просто желание завершить ритуал, вызванный нервозностью. В меньшем числе случаев страдающие OCD могут испытывать только навязчивое состояние, без явных компульсивных побуждений; гораздо меньшее количество страдающих испытывают только компульсивные побуждения.

Самая большая категория тревожных расстройств связана с фобиями, которые включают все случаи, когда страх и беспокойство вызваны конкретным стимулом или ситуацией. Страдающие фобиями субъекты обычно ожидают ужасающих последствий от встречи с объектом своего страха, который может быть чем угодно от животного до какого-то места и до жидкости организма.

Посттравматическое стрессовое расстройство или PTSD представляет собой тревожное расстройство, которое возникает в результате травматического опыта. Посттравматический стресс может возникнуть в результате чрезвычайной ситуации, такой как боевые действия, изнасилования, ситуации с заложниками или даже серьезная авария. Это также может быть следствием длительного (хронического) воздействия тяжелых стрессовых условий, например, солдаты, которые переносят отдельные сражения, но не могут вынести непрерывный бой. Общие симптомы включают воспоминания, избегающие поведения и депрессию.

Расстройства женского здоровья

В настоящей заявке представлены способы лечения состояний или расстройств, связанных с женским здоровьем. Состояния или расстройства, связанные с состоянием здоровья женщин, включают, но не ограничиваются этим, гинекологическое здоровье и расстройства (например, предменструальный синдром (PMS), предменструальное дисфорическое расстройство (PMDD)), проблемы с беременностью (например, выкидыш, аборты), бесплодие и связанные с этим расстройства (например, синдром поликистозных яичников (PCOS)), другие расстройства и состояния, а также проблемы, связанные с общим здоровьем и самочувствием женщин (например, менопаузой).

Гинекологическое здоровье и расстройства у женщин включают менструации и нарушения менструального цикла; здоровье мочевых путей, включая недержание мочи и расстройства в области тазового дна; и такие расстройства, как бактериальный вагиноз, вагинит, миома матки и вульводиния.

Предменструальный синдром (PMS) относится к физическим и эмоциональным симптомам, которые происходят в течение одной-двух недель до менструации. Симптомы варьируются, но могут включать кровотечение, перепады настроения, болезненные груди, тягу к пище, усталость, раздражительность, угри и депрессию.

Предменструальное дисфорическое расстройство (PMDD) представляет собой тяжелую форму PMS. Симптомы PMDD похожи на PMS, но более серьезные и могут мешать работе, социальной активности и отношениям. Симптомы PMDD включают перепады настроения, подавленное настроение или чувство безнадежности, выраженный гнев, усиление межличностных конфликтов, напряжение и беспокойство, раздражительность, снижение интереса к обычной активности, трудности с концентрацией внимания, усталость, изменение аппетита, чувство, что все вышло из-под контроля или что с этим не в состоянии справиться, проблемы со сном, физические проблемы (например, вздутие живота, болезненные груди, отек, головные боли, боль в суставах или мышцах).

Проблемы с беременностью включают постоянные мысли о медицинском наблюдении и дородовой помощи, потерю беременности (выкидыш и мертворождение), преждевременные роды и рождение недоношенного ребенка, синдром внезапной младенческой смерти (SIDS), грудное вскармливание и врожденные дефекты.

Выкидыш относится к беременности, которая заканчивается сама по себе, в течение первых 20 недель беременности.

Аборт относится к преднамеренному прекращению беременности, которое может быть выполнено в течение первых 28 недель беременности.

Бесплодие и связанные с ним расстройства включают фибромы матки, синдром поликистозных яичников, эндометриоз и первичную овариальную недостаточность.

Синдром поликистозных яичников (PCOS) относится к расстройству эндокринной системы у женщин репродуктивного возраста. PCOS представляет собой набор симптомов, являющихся результатом повышенного уровня мужского гормона у женщин. У большинства женщин с PCOS растут многочисленные маленькие кисты на яичниках. Симптомы PCOS включают нерегулярные или отсутствие менструальных периодов, тяжелые периоды, избыточное оволосение на теле и лице, угри, боль в области таза, проблемы с тем, чтобы забеременеть, и толстые, более темные бархатистые пятна на коже. PCOS могут быть связаны с такими состояниями, как диабет 2 типа, ожирение, обструктивное апноэ во сне, сердечные заболевания, расстройства настроения и рак эндометрия.

Другие расстройства и состояния, которые затрагивают только женщин, включают синдром Тернера, синдром Ретта и рак яичников и шейки матки.

Проблемы, связанные с общим здоровьем и благополучием женщин, включают насилие в отношении женщин, женщин-инвалидов и их уникальные проблемы, остеопороз и здоровье костей, а также менопаузу.

Менопауза относится к 12 месяцам после последнего менструального цикла женщины и отмечает конец менструальных циклов. Менопауза обычно возникает в возрасте 40 лет или 50 лет. Физические симптомы, такие как приливы и эмоциональные симптомы менопаузы, могут нарушить сон, снизить энергию или вызвать тревогу или чувства печали или потери. Менопауза включает естественную менопаузу и хирургическую менопаузу, которая является типом индуцированной менопаузы из-за такого события, как операция (например, гистерэктомия, оофорэктомия, рак). Она индуцируется, когда яичники тяжело повреждаются, например, излучением, химиотерапией или другими лекарственными средствами.

Нейроактивные стероиды

Нейроактивные стероиды (или нейростероиды) представляют собой природные, синтетические или полусинтетические стероиды, которые быстро изменяют нейрональную возбудимость через взаимодействие с нейротрансмиттер-зависимыми ионными каналами. Нейроактивные стероиды влияют на связывание с мембрана-связанными рецепторами, например, для ингибиторных и (или) возбудительных нейротрансмиттеров, включая GABA_A, NMDA и сигма рецепторы.

Стероиды, которые можно подразделить на функциональные группы в соответствии с химической структурой и физиологической активностью, и включают эстрогенные гормоны, прогестагенные гормоны и адрогенные гормоны. Особый интерес представляют прогестагенные гормоны, указанные в настоящей заявке как "прогестины" или "прогестогены", и их производные и биоактивные метаболиты. Члены этого широкого семейства включают стероидные гормоны, раскрытые в Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro et al., Mack Publishing Co. (18th ed. 1990), 990-993. Как и для всех других классов стероидов, стереоизомерия имеет фундаментальное значение для половых гормонов. В контексте настоящей заявки, можно использовать различные прогестины (например, прогестерон) и их производные, включая как синтетические, так и природные продукты, а также метаболиты прогестинов, такие как прогестерон. Термин "прогестерон", в контексте настоящей заявки, относится к члену семейства прогестинов и включает стероидный гормон с 21 атомом углерода. Прогестерон также известен как D4-прегнен-3,20-дион; Δ4-прегнен-3,20-дион; или прегн-4-ен-3,20-дион. В контексте настоящей заявки, "синтетический прогестин" представляет собой молекулу, структура которой родственна прогестерону, полученную синтетическим путем, и которая сохраняет биологическую активность прогестерона.

Репрезентативные синтетические прогестины включают, но не ограничиваются этим, замещения в 17-положении кольца прогестерона для введения гидроксильной, ацетильной, гидроксиацетильной, алифатической, нитро или гетероциклической группы, модификации для получения 17α-OH сложных эфиров (например, 17 α-гидроксипрогестеронкапроата), а также модификации, которые вводят 6-метил, 6-ен и 6-хлор заместители на прогестерон (например, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат и хломадинон ацетат), и которые сохраняют биологическую активность прогестерона. Такие производные прогестина включают 5-дегидропрогестерон, 6-дегидро-ретропрогестерон (дидрогестерон), аллопрегнанолон (аллопрегнан-3α или 3β-ол-20-он), этинодиол диацетат, гидроксипрогестерон капроат (прегн-4-ен-3,20-дион, 17-(1-оксогекси)окси); левоноргестрел, норетиндрон, норетиндрон ацетат (19-норпрегн-4-ен-20-ин-3-он, 17-(ацетилокси)-,(17α)-); норетинодрел, норгестрел, прегненолон, ганаксолон (также указываемый как CCD-1042 или INN) и мегестрол ацетат. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой ганаксолон.

Полезные прогестины также могут включать аллопрегнон-3α или 3β, 20α или 20β-диол (см. Merck Index 258-261); аллопрегнан-3β,21-диол-11,20-дион; аллопрегнан-3β,17α-диол-20-он; 3,20-аллопрегнандион, аллопрегнан, 3β,11β,17α,20β,21-пентол; аллопрегнан-3β,17α,20β,21-тетрол; аллопрегнан-3α или 3β,11β,17α,21-тетрол-20-он, аллопрегнан-3β,17α или 20β-триол; аллопрегнан-3β,17α,21-триол-11,20-дион; аллопрегнан-3β,11β,21-триол-20-он; аллопрегнан-3β,17α,21-триол-20-он; аллопрегнан-3α или 3β-ол-20-он; прегнандиол; 3,20-прегнандион; прегнан-3α-ол-20-он; 4-прегнен-20,21-диол-3,11-дион; 4-прегнен-11β,17α,20β,21-тетрол-3-он; 4-прегнен-17α,20β,21-триол-3,11-дион; 4-прегнен-17α,20β,21-триол-3-он и метиловый эфир прегненолона. Другие производные прогестина включают сложные эфиры с не-токсичными органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, капроновая кислота и лимонная кислота, и неорганические соли, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат, бикарбонат и карбонат. Другие подходящие прогестины включают альфаксалон (также указываемый как INN, альфаксолон и альфаксолон), альфадолон, гидроксидион и минаксолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой альфаксолон.

Дополнительные подходящие нейроактивные стероиды раскрыты в WIPO Публикациях №№ WO2013/188792, WO 2013/056181, WO2015/010054, WO2014/169832, WO2014/169836, WO2014/169833, WO2014/169831, WO2015/027227, WO 2014/100228, Патентах США №№ 5232917, US 8575375 и US 8759330, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки для описанных в них нейроактивных стероидов.

В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой нейроактивный стероид (например, нейроактивный стероид, выбранный из прегнанолона, ганаксолона, альфадалона, альфаксалона и аллопрегнанолона).

Типичные нейроактивные стероидные соединения включают:

(Соединение 1),

(Соединение 2),

(Соединение 3),

(Соединение 4),

(Соединение 5),

(Соединение 6),

(Соединение 7),

(Соединение 8),

(Соединение 9),

(Соединение 10),

(Соединение 11),

(Соединение 12),

(Соединение 13),

(Соединение 14),

(Соединение 15),

(Соединение 16),

(Соединение 17),

(Соединение 18),

(Соединение 19) и

(Соединение 20).

В особых вариантах осуществления стероиды представляют собой один или несколько из ряда седативно-гипнотических 3 альфа-гидрокси кольцо A-восстановленных прегнановых стероидов, которые включают основные метаболиты прогестерона и дезоксикортикостерона, 3 альфа-гидрокси-5 альфа-прегнан-20-он (аллопрегнанолон) и 3 альфа,21-дигидрокси-5 альфа-прегнан-20-он (аллотетрагидро DOC), соответственно. Эти 3 альфа-гидроксистероида не взаимодействуют с классическими внутриклеточными стероидными рецепторами, но связываются стереоселективно и с высокой аффиностью с рецепторами для основного ингибиторного нейротрансмиттера в головном мозге, гамма-аминомасляной кислоты (GABA).

В некоторых вариантах осуществления нейроактивные стероиды представляют собой прогестерон, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадалон, ганаксолон или альфаксолон или другие аналоги прогестерона. В особом варианте осуществления нейроактивный стероид представляет собой аллопрегнанолон или его производное. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой аллопрегнанолон. Типичные производные включают, но не ограничиваются этим, (20R)-17бета-(1-гидрокси-2,3-бутадиенил)-5альфа-андростан-3альфа-ол (HBAO). Дополнительные производные описаны в WO 2012/127176.

В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой ганаксолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой альфаксолон.

В контексте настоящей заявки, описанные нейроактивные стероиды, например, ʺаллопрегнанолонʺ, ʺганаксолонʺ и ʺальфаксолонʺ, также охватывают фармацевтически приемлемые фармакологически активные производные, включая индивидуальные энантиомеры (энантиомеры декстрогирал и леврогирал) и их фармацевтически приемлемые соли, смеси энантиомеров и их фармацевтически приемлемых солей и активные метаболиты и их фармацевтически приемлемые соли, если не указано иное. Должно быть понятно, что в некоторых случаях может потребоваться корректировка доз энантиомеров, производных и метаболитов на основании относительной активности рацемической смеси нейроактивного стероида, например, прегнанолона, аллопрегнанолона, альфадалона, ганаксолона или альфаксолона.

Липофильная природа нейроактивного стероида (например, прегнанолона, аллопрегнанолона, альфадалона, ганаксолона или альфаксолона) может затруднять его формулирование для in vivo введения. Как обсуждается выше, нейроактивный стероид (например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадалон, ганаксолон или альфаксолон) можно сформулировать с хозяином, таким как циклодекстрин, для улучшения растворимости. Альтернативно или кроме того, нейроактивный стероид (например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадалон, ганаксолон или альфаксолон) можно модифицировать в попытке улучшения растворимости. Например, полярные группы можно ввести по положению 16α с целью повышения водорастворимости, достижимости головного мозга и активности нейроактивных стероидов, как описано в Kasal et al., J. Med. Chem., 52(7), 2119-215 (2009).

Солюбилизация нейроактивных стероидов

Некоторые нейроактивные стероиды обладают ограниченной водорастворимостью. Чтобы обеспечить композиции, способные доставлять терапевтически эффективные дозы, можно использовать различные способы для повышения растворимости и биодоступности нейроактивных стероидов. См., например, ʺWater-Insoluble Drug Formulationʺ, 2^nd Edition, edited by Rong Liu (CRC Press, Boca Raton, FL, 2008). Используя методы, описанные ниже, можно получить солюбилизированную композицию одного или нескольких нейроактивных стероидов.

Комплексы включения

Растворимость нейроактивных стероидов может быть улучшена путем образования комплексов включения (например, композиций хозяин-гость). Комплексы включения образуются, когда неполярная молекула (то есть гость, такая как лекарственное средство с плохой стабильностью в воде) или часть молекулы встраивается в неполярную полость другой молекулы или группы молекул (то есть хозяина). Если молекула или молекулы, являющиеся хозяевами, обладают хорошей водорастворимостью, растворимость комплекса хозяин-гость будет больше, чем растворимость гостя в отдельности.

Комплексы включения, содержащие или включающие один или несколько нейроактивных стероидов, могут быть образованы с использованием любой подходящей молекулы или молекул хозяина. Например, водорастворимость нейроактивных стероидов может быть увеличена путем образования комплексов включения с циклодекстринами. Стероид-циклодекстриновые комплексы известны в данной области. См., например, Патент США № 7569557 на имя Backensfeld, et al. и публикацию патентной заявки США №. US 2006/0058262 на имя Zoppetti, et al.

Декстраны представляют собой растворимые полисахариды, продуцируемые бактериями и дрожжами. Они характеризуются преобладанием (>95%) α(1-6) связей в основной цепи и различными пропорциями α(1-2), α(1-3) и α(1-4) связей, как правило, в точках ветвления 1, 2. Декстрины являются частично гидролизованными гомополимерами глюкозы, состоящими исключительно из α (1-4) связей в основной цепи.

Циклодекстрины представляют собой циклические олигосахариды, содержащие или включающие шесть (α-циклодекстрин), семь (β-циклодекстрин), восемь (γ-циклодекстрин) или более α-(1,4)-связанных глюкозных остатков. Гидроксильные группы циклодекстринов ориентированы наружу от кольца, в то время как кислород глюкозида и два кольца из необмениваемых атомов водорода ориентированы во внутреннюю часть полости. Как результат, циклодекстрины обладают гидрофобной внутренней полостью в сочетании с гидрофильной внешней частью, которая обеспечивает водорастворимость. При сочетании с гидрофобным лекарственным средством, таким как нейроактивный стероид, нейроактивный стероид (то есть гость) встраивается в гидрофобную внутреннюю часть циклодекстрина (то есть хозяина). Комплекс хозяин-гость сохраняет водорастворимость вследствие гидрофобной внешней поверхности циклодекстринового кольца.

Нейроактивные комплексы стероид-циклодекстрин могут, как позволяет растворимость, быть включены в любую из парентеральных и непарентеральных композиций, описанных ниже. При желании водорастворимость твердых комплексов нейроактивный стероид-циклодекстрин можно еще больше повысить путем выделения комплекса нейроактивный стероид-циклодекстрин в виде твердого вещества путем лиофилизации и/или микронизации твердого нейроактивный стероид-циклодекстринового комплекса.

Эта циклическая ориентация обеспечивает усеченную коническую структуру, которая является гидрофильной с внешней стороны и липофильной с внутренней стороны. Циклодекстриновые комплексы образуются, когда молекула-гость частично или полностью содержится внутри полости. Исходные α-, β- и γ-циклодекстрины (особенно β) имеют ограниченную водорастворимость и проявляют токсичность при парентеральном введении. Поэтому исходная циклодекстриновая структура может быть химически модифицирована для образования парентерально безопасного CD-производного. Модификации типично осуществляют по одному или нескольким гидроксилам в положении 2, 3 или 6.

Комплексы нейроактивный стероид-циклодекстрин предпочтительно получают из циклодекстрина, выбранного из группы, состоящей из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина, γ-циклодекстрина и их производных. Циклодекстрин может быть химически модифицирован таким образом, что некоторые или все первичные или вторичные гидроксильные группы макроцикла, или и те и другие, функционализированы при помощи боковой подвешенной группы. Подходящие боковые группы включают, но не ограничиваются этим, сульфинил, сульфонил, фосфат, ацил и С₁-С₁₂ алкильные группы, необязательно замещенные одной или несколькими (например, 1, 2, 3 или 4) группами гидрокси, карбокси, карбонил, ацил, окси, оксо; или их комбинации. Способы модификации этих спиртовых остатков известны в данной области, и многие производные циклодекстрина являются коммерчески доступными, включая сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, доступный под торговым наименованием CAPTISOL® от Ligand Pharmaceuticals (La Jolla, CA).

Примеры подходящих циклодекстринов для использования в композициях нейроактивных стероидов, например, прегнанолона, аллопрегнанолона, альфадалона, ганаксолона или альфаксолона, могут включать циклодекстрины, раскрытые в Патентах США №№ 5874418; 6046177; и 7635733, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки. Другие примеры подходящих циклодекстринов для использования в композициях нейроактивных стероидов неэксклюзивно включают α-циклодекстрин; β-циклодекстрин; γ-циклодекстрин; метил α-циклодекстрин; метил β-циклодекстрин; метил γ-циклодекстрин; этил β-циклодекстрин; бутил α-циклодекстрин; бутил β-циклодекстрин; бутил γ-циклодекстрин; пентил γ-циклодекстрин; гидроксиэтил β-циклодекстрин; гидроксиэтил γ-циклодекстрин; 2-гидроксипропил α-циклодекстрин; 2-гидроксипропил β-циклодекстрин; 2-гидроксипропил γ-циклодекстрин; 2-гидроксибутил β-циклодекстрин; ацетил α-циклодекстрин; ацетил β-циклодекстрин; ацетил γ-циклодекстрин; пропионил β-циклодекстрин; бутирил β-циклодекстрин; сукцинил α-циклодекстрин; сукцинил β-циклодекстрин; сукцинил γ-циклодекстрин; бензоил β-циклодекстрин; пальмитил β-циклодекстрин; толуолсульфонил β-циклодекстрин; ацетил метил β-циклодекстрин; ацетил бутил β-циклодекстрин; глюкозил α-циклодекстрин; глюкозил β-циклодекстрин; глюкозил γ-циклодекстрин; мальтозил α-циклодекстрин; мальтозил β-циклодекстрин; мальтозил γ-циклодекстрин; карбоксиметиловый эфир α-циклодекстрина; карбоксиметиловый эфир β-циклодекстрина; карбоксиметиловый эфир γ-циклодекстрина; карбоксиметилэтил β-циклодекстрин; фосфатный эфир α-циклодекстрина; фосфатный эфир β-циклодекстрина; фосфатный эфир γ-циклодекстрина; 3-триметиламмоний-2-гидроксипропил β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина; карбоксиметил α-циклодекстрин; карбоксиметил β-циклодекстрин; карбоксиметил γ-циклодекстрин и их комбинации.

Предпочтительные циклодекстрины включают, но не ограничиваются этим, алкилциклодекстрины, гидроксиалкилциклодекстрины, такие как гидроксипропил β-циклодекстрин, карбоксиалкилциклодекстрины и сульфоалкиловые эфиры циклодекстринов, такие как сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина.

В особых вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой альфа, бета или гамма циклодекстрин, имеющий множество зарядов (например, отрицательных или положительных) на поверхности. В более конкретных вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин, содержащий или включающий множество функциональных групп, которые отрицательно заряжены при физиологическом рН. Примеры таких функциональных групп включают, но не ограничиваются этим, карбоновокислотные (карбоксилатные) группы, сульфонатные (RSO₃-), фосфонатные группы, фосфинатные группы и аминокислоты, которые отрицательно заряжены при физиологическом рН. Заряженные функциональные группы могут быть связаны непосредственно с циклодекстринами или могут быть связаны спейсером, таким как алкиленовая цепь. Количество атомов углерода в алкиленовой цепи может варьироваться, но обычно составляет от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно 1-6 атомов углерода, более предпочтительно 1-4 атома углерода. Высокосульфатированные циклодекстрины описаны в патенте США № 6316613.

В одном варианте осуществления циклодекстрины представляют собой β-циклодекстрин, функционализированный множеством сульфобутилэфирных групп. Такие циклодекстрины продаются под торговым названием CAPTISOL®.

CAPTISOL® представляет собой полианионное производное бета-циклодекстрина с натрийсульфонатной солью, отделенной от липофильной полости бутилэфирной спейсерной группой или сульфобутиловым эфиром (SBE). CAPTISOL® не является одним химическим видом, но состоит из множества полимерных структур различной степени замещения и позиционных/региональных изомеров, диктуемых и контролируемых для получения однородного состава патентованным производственным процессом, который последовательно практикуется и улучшается для контроля примесей.

CAPTISOL® содержит шесть-семь групп сульфобутилового эфира на молекулу циклодекстрина. Из-за очень низкой pKa сульфоновокислотных групп CAPTISOL® несет множество отрицательных зарядов при физиологически совместимых значениях pH. Включающая четыре атома углерода бутильная цепь, связанная с отталкиванием отрицательных зарядов концевых групп, позволяет «удлинить» полость циклодекстрина. Это часто приводит к более сильному связыванию с лекарственными средствами-кандидатами, чем это может быть достигнуто с использованием других модифицированных циклодекстринов. Это также обеспечивает потенциал для взаимодействий ионных зарядов между циклодекстрином и положительно заряженной молекулой лекарственного средства. Кроме того, эти производные придают молекуле исключительную растворимость и парентеральную безопасность. По сравнению с бета-циклодекстрином, CAPTISOL® обеспечивает более высокие характеристики взаимодействия и превосходную растворимость в воде более 100 г/100 мл, что в 50 раз выше.

В других вариантах осуществления циклодекстрины имеют множество функциональных групп, которые отрицательно заряжены при физиологическом рН. Подходящие положительно заряженные группы включают, но не ограничиваются этим, четвертичные аммониевые группы. Примеры циклодекстринов включают, но не ограничиваются этим, моно-6(А)-бутиламмоний-6(А)-дезокси-бета-циклодекстрин тозилат (BuAM-β-CD) и амин- и гуанидин-дериватизированный β-циклодекстрин (βCD),

Предпочтительно, циклодекстрин присутствует в количестве от примерно от 0,1% до примерно 40% масс./масс. в расчете на общую массу композиции, предпочтительно от около 5 до около 40% масс./масс., более предпочтительно от около 10% до около 40% масс./масс., наиболее предпочтительно от около 10% до около 35% масс./масс. В некоторых вариантах осуществления концентрация циклодекстринов составляет от около 15% до около 35% масс./масс., предпочтительно от около 20 до около 35% масс./масс., более предпочтительно от около 30% масс. до около 35% масс./масс. В одном варианте осуществления композиция содержит от около 1 до около 2, предпочтительно около 1,5 мг нейроактивного стероида (например, прегнанолона, аллопрегнанона, альфадалона, ганаксолона, альфасолона) на мл циклодекстрина, например, CAPTISOL®.

Фармацевтические композиции

В одном аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение по настоящему изобретению (также называемое ʺактивным ингредиентомʺ) и фармацевтически приемлемый эксципиент. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает эффективное количество активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает профилактически эффективное количество активного ингредиента.

Фармацевтические композиции, представленные в настоящей заявке, можно вводить различными путями, включая, но не ограничиваясь этим, пероральное (энтеральное) введение, парентеральное (путем инъекции) введение, ректальное введение, трансдермальное введение, внутрикожное введение, интратекальное введение, подкожное (п/к) введение, внутривенное (в/в) введение, внутримышечное (в/м) введение и интраназальное введение.

Обычно представленные в настоящей заявке соединения вводят в эффективном количестве. Количество фактически вводимого соединения обычно определяется врачом в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, фактическое вводимое соединение, возраст, массу тела и ответ конкретного пациента, тяжесть симптомов пациента и т.п.

При использовании для предотвращения возникновения расстройства ЦНС, представленные в настоящей заявке соединения будут назначаться субъекту, подверженному риску развития состояния, обычно по рекомендации и под наблюдением врача, при уровнях доз, описанных выше. Субъекты, подверженные риску развития определенного состояния, обычно включают тех, которые имеют семейную историю состояния, или тех, которые были идентифицированы при генетическим тестировании или скрининге как особенно подверженные развитию состояния.

Представленные в настоящей заявке фармацевтические композиции также можно вводить хронически («хроническое введение»). Хроническое введение относится к введению соединения или его фармацевтической композиции в течение длительного периода времени, например, в течение 3 месяцев, 6 месяцев, 1 года, 2 лет, 3 лет, 5 лет и т.д., или может продолжаться в течение неопределенного срока, например, в течение остальной части жизни субъекта. В некоторых вариантах осуществления хроническое введение предназначено для обеспечения постоянного уровня соединения в крови, например, в пределах терапевтического окна, в течение длительного периода времени.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также доставляться с использованием различных методов дозирования. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить в виде болюса, например, для того, чтобы повысить концентрацию соединения в крови до эффективного уровня. Способ введения болюсной дозы зависит от желательных системных уровней активного ингредиента в организме, например, внутримышечная или подкожная болюсная доза обеспечивает возможность медленного высвобождения активного ингредиента, тогда как болюс, доставляемый непосредственно в вену (например, через в/в введение), обеспечивает значительно более быструю доставку, что быстро повышает концентрацию активного ингредиента в крови до эффективного уровня. В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить в виде непрерывной инфузии, например, путем капельного в/в вливания, чтобы обеспечить поддержание стабильной концентрации активного ингредиента в организме субъекта. Кроме того, в некоторых других вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить в виде первой дозы в виде болюсной дозы с последующей непрерывной инфузией.

Композиции для перорального введения могут быть в форме нерасфасованных жидких растворов или суспензий или нерасфасованных порошков. Однако чаще всего композиции представлены в стандартных дозированных формах для облегчения точного дозирования. Термин «стандартные лекарственные формы» относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заданное количество активного вещества, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом. Типичные стандартные лекарственные формы включают предварительно заполненные, предварительно отмеренные ампулы или шприцы с жидкими композициями или пилюли, таблетки, капсулы или т.п. в случае твердых композиций. В таких композициях соединение обычно является минорным компонентом (от около 0,1 до около 50% масс., или предпочтительно от около 1 до около 40% масс.), при этом остальное количество составляют различные носители или эксципиенты и вспомогательные вещества, полезные для формирования желаемой лекарственной формы.

При пероральном введении, от одной до пяти, и особенно от двух до четырех и, как правило, три пероральные дозы в день являются репрезентативными схемами введения. При использовании этих схем введения каждая доза обеспечивает от около 0,01 до около 20 мг/кг представленного в настоящей заявке соединения, с предпочтительными дозами, каждая из которых обеспечивает от около 0,1 до около 10 мг/кг и, в частности, от около 1 до около 5 мг/кг.

Трансдермальные дозы обычно выбирают так, чтобы обеспечить аналогичные или более низкие уровни в крови, чем достигаются с использованием инъекционных доз, обычно в количестве от около 0,01 до около 20% масс., предпочтительно от около 0,1 до около 20% масс., предпочтительно от около 0,1 до около 10% масс., и более предпочтительно от около 0,5 до около 15% масс.

Уровни доз для инъекций варьируются от около 0,1 мг/кг/час до по меньшей мере 20 мг/кг/час, все в течение от около 1 до около 120 часов, и особенно от 24 до 96 часов. Болюс для предварительной нагрузки от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг или более также можно вводить для достижения адекватных уровней устойчивого состояния. Ожидается, что максимальная общая доза не будет превышать около 5 г/день для пациента с массой тела 40-80 кг.

Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут включать подходящий водный или неводный носитель с буферами, суспендирующими и диспергирующими агентами, красителями, ароматизаторами и т.п. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих ингредиентов или соединения подобной природы: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, разрыхлитель, такой как альгиновая кислота, Primogel или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; агент скольжения, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или отдушка, такая как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновая отдушка.

Основа композиций для инъекций обычно представляет собой инъекционный стерильный физиологический раствор или забуференный фосфатом физиологический раствор или другие инъекционные эксципиенты, известные в данной области. Как и ранее, активное соединение в таких композициях обычно является минорным компонентом, часто составляющим от около 0,05 до 10% масс., а остальное количество составляет инъекционный эксципиент и т.п.

Трансдермальные композиции обычно формулируются как мазь или крем для местного применения, содержащие активный ингредиент(ингредиенты). При формулировании в виде мази активные ингредиенты обычно объединяют либо с парафиновой, либо с водой основой для мази. Альтернативно, активные ингредиенты можно сформулирвать в виде крема, например, с основой для крема масло-в-воде. Такие трансдермальные препараты хорошо известны в данной области и обычно включают дополнительные ингредиенты для усиления проникновения в кожу или повышения стабильности активных ингредиентов или композиции. Все такие известные трансдермальные препараты и ингредиенты включены в объем настоящего изобретения.

Соединения, представленные в настоящей заявке, также можно вводить при помощи трансдермального устройства. Соответственно, чрескожное введение можно осуществлять с использованием пластыря либо типа резервуара, либо пористой мембраны, либо разновидности твердой матрицы.

Вышеописанные компоненты для композиций, вводимых перорально, путем инъекции или местно, являются просто репрезентативными. Другие материалы, а также технологии обработки и т.п. изложены в части 8 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17-е издание, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, который включен в настоящую заявку посредством ссылки.

Соединения по настоящему изобретению можно также вводить в формах с замедленным высвобождением или из систем доставки лекарственного средства с пролонгированным высвобождением. Описание репрезентативных материалов для пролонгированного высвобождения можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли соединения по настоящему изобретению. Кислота, которую можно использовать для получения фармацевтически приемлемой соли, представляет собой кислоту, которая образует нетоксичную кислотно-аддитивную соль, то есть соль, содержащую фармакологически приемлемые анионы, такую как гидрохлорид, гидроиодид, гидробромид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, лактат, цитрат, тартрат, сукцинат, малеат, фумарат, бензоат, паратолуолсульфонат и т.п.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, например, к композиции, подходящей для инъекций, например, для внутривенного (в/в) введения.

Фармацевтически приемлемые эксципиенты включают любые и все разбавители или другие жидкие носители, диспергирующие или суспендирующие вещества, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, консерванты, смазывающие вещества и т.п., подходящие для конкретной желаемой лекарственной формы, например, инъекции. Общие соображения, касающиеся формулирования и/или получения агентов для фармацевтических композиций можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, EW Martin (Mack Publishing Co., Easton, PA., 1980) и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).

Например, инъекционные препараты, такие как стерильные инъекционные водные суспензии, можно получить в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Примеры эксципиентов, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются этим, воду, стерильный физиологический раствор или забуференный фосфатом физиологический раствор или раствор Рингера.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит производное циклодекстрина. Наиболее широко используемыми циклодекстринами являются α-, β- и γ-циклодекстрины, состоящие из 6, 7 и 8 α-1,4-связанных глюкозных звеньев, соответственно, необязательно содержащие один или несколько заместителей на связанных группах сахара, которые включают, но не ограничиваются этим, замещенное или незамещенное метилированное, гидроксиалкилированное, ацилированное и сульфоалкилэфирное замещение. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой сульфоалкиловый эфир β-циклодекстрина, например, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, также известный как Captisol®. См., например, патент США 5376645. В некоторых вариантах осуществления композиция включает гексапропил-β-циклодекстрин. В более конкретном варианте осуществления композиция включает гексапропил-β-циклодекстрин (10-50% в воде).

Инъецируемую композицию можно стерилизовать, например, путем фильтрации через удерживающий бактерии фильтр или путем введения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворить или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде перед использованием.

Как правило, представленные в настоящей заявке соединения вводят в эффективном количестве. Количество фактически вводимого соединения обычно определяется врачом в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, фактическое вводимое соединение, возраст, массу тела, реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов пациента и т.п.

Композиции представлены в стандартных лекарственных формах для облегчения точного дозирования. Термин «стандартные лекарственные формы» относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заданное количество активного вещества, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом. Типичные стандартные лекарственные формы включают предварительно заполненные, предварительно отмеренные ампулы или шприцы с жидкими композициями. В таких композициях соединение обычно является минорным компонентом (от около 0,1 до около 50% масс., или предпочтительно от около 1 до около 40% масс.), при этом остальное количество составляют различные наполнители или носители и вспомогательные вещества, полезные для формирования желаемой лекарственной формы.

Соединения, представленные в настоящей заявке, можно вводить в качестве единственного активного средства, или их можно вводить в комбинации с другими активными средствами. В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает комбинацию соединения по настоящему изобретению и другого фармакологически активного средства. Введение в комбинации можно осуществлять любым способом, очевидным для специалистов в данной области, включая, например, отдельное, последовательное, параллельное и чередующееся введение.

Хотя описания фармацевтических композиций, представленные в настоящей заявке, в основном направлены на фармацевтические композиции, которые подходят для введения людям, специалисту в данной области техники будет понятно, что такие композиции обычно подходят для введения животным всех видов. Модификация фармацевтических композиций, подходящих для введения людям, чтобы сделать композиции, подходящие для введения различным животным, хорошо известна, и обычно опытный ветеринарный фармаколог может спланировать и/или осуществить такую модификацию путем обычного экспериментирования. Общие соображения, касающиеся формулирования и/или получения фармацевтических композиций, можно найти, например, в Remington: Science and Practice of Pharmacy 21^st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

Буферы

Фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке (например, фармацевтическая композиция, полученная для парентеральной инъекции), могут содержать буфер (например, буфер при рН от около 3 до около 8 (например, от около 5 до около 7, от около 5,5 до около 6,5, от около 5,9 до около 6,1). Используемые в настоящей заявке термины «буфер», «буферная система» или «буферный компонент» относятся к соединению, которое обычно в комбинации с по меньшей мере одним другим соединением обеспечивает химическую систему в растворе, который демонстрирует буферную емкость, то есть способность нейтрализовать, в определенных пределах, рН-понижающее или повышающее действие сильных кислот или оснований (щелочей), соответственно, с относительно небольшим изменением или вообще без изменения исходного рН (например, рН до воздействия, например, сильной кислоты или основания). Например, буфер, описанный в настоящей заявке, поддерживает или контролирует рН раствора до определенных пределов рН. Например, «буферная емкость» может относиться к миллимолям (мМ) сильной кислоты или основания (или соответственно, водородных или гидроксидных ионов), необходимых для изменения рН на единицу при добавлении к одному литру (стандартная единица) буферного раствора. Из этого определения видно, что чем меньше изменение рН в растворе, вызванное добавлением определенного количества кислоты или щелочи, тем больше буферная емкость раствора. См., Например, Remington: Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (19 издание, 1995), глава 17, страницы 225-227. Буферная емкость будет зависеть от вида и концентрации буферных компонентов.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, буферные компоненты присутствуют при концентрации от 1 мМ, 2 мМ, 5 мМ, 10 мМ, 20 мМ, 50 мМ, 75 мМ, 100 мМ, 150 мМ, 200 мМ, 250 мМ или больше в растворе.

Предпочтительные буферы включают 4-2-гидроксиэтил-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту (HEPES), 2-{[трис (гидроксиметил)метил]амино}этансульфоновую кислоту (TES), 3-(N-морфолино)пропансульфоновую кислоту (MOPS), пиперазин-N,N'-бис(2-этансульфоновую кислота) (PIPES), диметиларсиновую кислоту (какодилат), цитрат (например, солевой раствор цитрата натрия, цитрату калия, цитрату аммония), 2-(N-морфолино)этансульфоновую кислоту (MES), фосфат (например, PBS, D-PBS), сукцинат (т.е. 2(R)-2-(метиламино)янтарную кислоту), ацетат, диметилглутарат, малеат, имидазол, N-(2-ацетамидо)-2-аминоэтансульфоновую кислоту (ACES), N,N-бис (2-гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфоновую кислоту (BES), Бицин, Бис-Трис, борат, N-циклогексил-3-аминопропансульфоновую кислоту (CAPS), глицин, 3-[4-2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]пропансульфоновую кислоту (HEPPS или EPPS), N-[трис(гидроксиметил)метил]-3-аминопропансульфоновую кислоту, [(2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил)амино]-1-пропансульфоновую кислоту (TAPS), Трицин, Трис, Трис-основание, Трис-буфер, Трис-глицин, Трис-HCl, коллидин, веронал ацетат, N- (2-ацетамидо)иминодиуксусную кислоту; N-(карбамоилметил)иминодиуксусную кислоту (ADA), β-гидрокси-4-морфолинпропансульфоновую кислоту, 3-морфолино-2-гидроксипропансульфоновую кислоту (MOPSO), холаминхлорид, 3-(N, N-бис[2-гидроксиэтил]амино)-2-гидроксипропансульфоновую кислоту (DIPSO), ацетамидоглицин, 3-{[1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)-2-пропанил]амино}-2-гидрокси-1-пропансульфоновую кислоту (TAPSO), пиперазин-N,N-бис(2-гидроксипропансульфоновую кислоту) (POPSO), N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-(2-гидроксипропансульфоновую кислоту) (HEPPSO), N-циклогексил-2-аминоэтансульфоновую кислоту (CHES), 2-амино-метил-1,3-пропондиол (AMPd) и глицинамид.

В некоторых вариантах осуществления буфер включает однопротонную кислоту. В некоторых вариантах осуществления буфер включает многопротонную кислоту (например, цитрат или фосфат). В некоторых вариантах осуществления буфер представляет собой раствор одного или нескольких веществ (например, соли слабой кислоты и слабого основания, смеси слабой кислоты и соли слабой кислоты с сильным основанием). В некоторых вариантах осуществления буфер включает пиперазин (например, PIPES, HEPES, POPSO, EPPS).

В некоторых вариантах осуществления буфер содержит неметаллическое комплексообразующее соединение (например, MES, MOPS, PIPES).

В некоторых вариантах осуществления буфер содержит металлическое комплексообразующее соединение (то есть металлический хелатирующий агент). В некоторых вариантах осуществления металлический хелатирующий агент представляет собой цитрат.

В некоторых вариантах осуществления буфер представляет собой цитратный буфер. В некоторых вариантах осуществления буфер представляет собой фосфатный буфер. В некоторых вариантах осуществления буфер представляет собой гистидиновый буфер.

В некоторых вариантах осуществления буфер присутствует при концентрации около 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 250, 500 мМ или больше. В некоторых вариантах осуществления буфер присутствует при концентрации от около 1 до около 500 мМ, от около 1 до около 300 мМ, от около 1 до около 200 мМ, от около 1 до около 100 мМ, от около 1 до около 50 мМ, от около 10 до около 500 мМ, от около 10 до около 300 мМ, от около 10 до около 200 мМ, от около 10 до около 100 мМ, от около 10 до около 50 мМ.

В некоторых вариантах осуществления буфер присутствует при концентрации от около 0,01 до около 10 мМ, от около 0,05 до около 5 мМ, от около 0,05 до около 5 мМ, от около 0,1 до около 5 мМ, от около 0,1 до около 3,5 мМ.

В некоторых вариантах осуществления рН водного раствора находится при или около физиологического рН. Предпочтительно рН водного раствора находится на уровне от около 3 до около 8 (например, от около 5 до около 7, от около 5,5 до около 6,5, от около 5,9 до около 6,1) или равен любому конкретному значению в указанном диапазоне. В некоторых вариантах осуществления рН водного раствора составляет от около 5 до около 6,5 или равен любому конкретному значению в указанном диапазоне (например, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4). В некоторых вариантах осуществления рН водного раствора составляет около 6. Специалисту в данной области должно быть понятно, что рН можно довести до более оптимального рН в зависимости от стабильности нейроактивных стероидов и сульфоалкилэфир-β-циклодекстрина, включенных в раствор. рН можно регулировать, например, хлористоводородной, фосфорной кислотой или органическими кислотами, такими как лимонная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, уксусная кислота, глюконовая кислота, янтарная кислота и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления рН регулируют при помощи основания (например, 1N раствора гидроксида натрия) или кислоты (например, 1N раствора хлористоводородной кислоты).

В некоторых вариантах осуществления буфер представляет собой цитратный буфер, и рН составляет от около 3 до около 8. В некоторых вариантах осуществления буфер представляет собой цитратный буфер, и рН составляет от около 3 до около 7,4. В некоторых вариантах осуществления буфер представляет собой цитратный буфер, и рН составляет от около 5,5 до около 6,2.

В некоторых вариантах осуществления буфер представляет собой фосфатный буфер, и рН составляет от около 3 до около 9. В некоторых вариантах осуществления буфер представляет собой фосфатный буфер, и рН составляет от около 6,2 до около 8,2. В некоторых вариантах осуществления буфер представляет собой фосфатный буфер, и рН составляет около 7,4.

Композиции для введения, например, парентерального введения

Соединения (например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадалон, ганаксолон, альфаксолон), описанные в настоящей заявке, можно сформулировать для парентерального введения. Предпочтительные дозы, лекарственные формы или способы введения являются парентеральными, например, для введения интраназально, буккально, внутривенно, внутримышечно, подкожно, интрапарентально, букозально, сублингвально, внутриглазного и местного введения (например, внутривенного или внутримышечного). В другом варианте осуществления информационный материал может включать инструкции по введению описанного в настоящей заявке соединения подходящему субъекту, например человеку, например, человеку, имеющему расстройство, описанное в настоящей заявке, или имеющему повышенный риск такого расстройства. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления нейроактивный стероид сформулирован для парентерального введения.

Парентеральные препараты могут быть получены в виде водных композиций с использованием методов, известных в данной области. Как правило, такие композиции могут быть получены в виде лекарственных форм для инъекций, например, растворов или суспензий; твердых форм, подходящих для получения растворов или суспензий при добавлении восстановительной среды перед инъекцией; эмульсий, таких как эмульсии типа вода-в-масле (в/м), эмульсии масло-в-воде (м/в) и микроэмульсий, липосом или эмульсом.

В некоторых вариантах осуществления парентеральные композиции получают в виде лекарственной формы для инъекций, например, для внутривенного введения. В некоторых вариантах осуществления парентеральная композиция включает соединение (например, нейроактивный стероид, описанный в настоящей заявке, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадалон, ганаксолон, альфаксолон) и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®). В некоторых вариантах осуществления парентеральная композиция включает прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадалон, ганаксолон или альфаксолон и сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®.

Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей или включающей, например, воду (например, воду для инъекций, USP), этанол, один или несколько полиолов (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), масла, такие как как растительные масла (например, арахисовое масло, кукурузное масло, кунжутное масло и т.д.) и их комбинации.

Нужную текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и/или с использованием поверхностно-активных веществ. Во многих случаях предпочтительно включать изотонические агенты, например сахара или хлорид натрия.

Растворы и дисперсии активных соединений в виде свободной кислоты или основания или их фармакологически приемлемых солей можно получить в воде или другом растворителе или диспергирующей среде, подходящим образом смешанной с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, включая, но не ограничиваясь этим, поверхностно-активные вещества, диспергаторы, эмульгаторы, рН-модификаторы и их комбинацию.

Подходящими поверхностно-активными веществами могут быть анионные, катионные, амфотерные или неионогенные поверхностно-активные вещества. Подходящие анионные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются этим, вещества, которые содержат или включают карбоксилатные, сульфонатные и сульфатные ионы. Примеры анионных поверхностно-активных веществ включают натриевые, калиевые, аммониевые соединения длинноцепочечных алкилсульфонатов и алкиларилсульфонатов, такие как додецилбензолсульфонат натрия; диалкилсульфосукцинаты натрия, такие как додецилбензолсульфонат натрия; диалкилнатрий сульфосукцинаты, такие как натрий бис-(2-этилтиоксил)сульфосукцинат; и алкилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия. Катионные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются этим, соединения четвертичного аммония, такие как бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, цетримонийбромид, стеарилдиметилбензиламмонийхлорид, полиоксиэтилен и кокосовый амин. Примеры неионогенных поверхностно-активных веществ включают этиленгликоль моностеарат, пропиленгликоль миристат, глицерилмоностеарат, глицерилстеарат, полиглицерил-4-олеат, ацилат сорбитана, ацилат сахарозы, ПЭГ-150 лаурат, ПЭГ-400 монолаурат, полиоксиэтиленмонолаурат, полисорбаты, полиоксиэтилен октилфениловый эфир, ПЭГ-1000 цетиловый эфир, полиоксиэтилен тридециловый эфир, бутиловый эфир полипропиленгликоля, Poloxamer® 401, стеароилмоноизопропаноламид и полиоксиэтилен-гидрированный талловый амид. Примеры амфотерных поверхностно-активных веществ включают натрий N-додецил-β-аланин, N-лаурил-β-иминоприпионат натрия, миристоамфоацетат, лаурилбетаин и лаурилсульфобетаин.

Препарат может содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Подходящие консерванты включают, но не ограничиваются этим, парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновую кислоту и тимеросал. Препарат также может содержать антиоксидант для предотвращения разложения активного средства (средств).

В некоторых вариантах осуществления композицию обычно забуферировают до рН 3-9 для парентерального введения при восстановлении. Подходящие буферы включают, но не ограничиваются этим, фосфатные буферы, ацетатные буферы, цитратные буферы или другие, описанные в настоящей заявке.

Водорастворимые полимеры часто используют в препаратах для парентерального введения. Подходящие водорастворимые полимеры включают, но не ограничиваются этим, поливинилпирролидон, декстран, карбоксиметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль.

Стерильные растворы для инъекций можно получить путем включения активных соединений в требуемом количестве в подходящем растворителе или дисперсионной среде с одним или несколькими из вышеперечисленных наполнителей, если необходимо, с последующей стерилизацией фильтрованием. Как правило, дисперсии получают путем включения различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и требуемые другие ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для инъекций, предпочтительными способами получения являются способы вакуумной сушки и сушки вымораживанием, которые дают порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный желаемый ингредиент из ранее стерильно-фильтрованного раствора. Порошки могут быть получены таким образом, чтобы частицы были пористыми по своей природе, что может увеличить растворение частиц. Способы получения пористых частиц хорошо известны в данной области техники.

Парентеральные композиции, описанные в настоящей заявке, могут быть сформулированы для контролируемого высвобождения, включая немедленное высвобождение, замедленное высвобождение, длительное высвобождение, пульсирующее высвобождение и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид обеспечивается в композиции, включающей циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например CAPTISOL^®.

В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид обеспечивается в концентрации от 0,1 до 10 мг/мл нейроактивного стероида. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид обеспечивается при концентрации нейроактивного стероида 0,1, 0,5, 1, 1,25, 2,5, 3,75, 5, 6,25, 7,5, 8, 9 или 10 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид обеспечивается при концентрации 1,25 мг/мл нейроактивного стероида. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид обеспечивается при концентрации 2,5 мг/мл нейроактивного стероида. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид обеспечивается при концентрации нейроактивного стероида 3,75 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид обеспечивается при концентрации 5 мг/мл нейроактивного стероида.

В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин присутствует в композиции при 1-30%, 2-18%, 10-15% масс. циклодекстрина на объем композиции. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин присутствует в композиции при 1, 2,5, 5, 10, 12, 13, 15, 25 или 30% масс. циклодекстрина на объем композиции. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин присутствует в композиции при 12% масс. циклодекстрина на объем композиции. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин присутствует в композиции при 25% масс. циклодекстрина на объем композиции.

В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин присутствует в композици при 1-30%, 2-18%, 10-15% или 20-30% масс. циклодекстрина на объем композиции, и нейроактивный стероид обеспечивается при концентрации нейроактивного стероида 0,1, 0,5, 1, 1,25, 2,5, 3,75, 5, 6,25, 7,5, 8, 9 или 10 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин присутствует в композиции при 1, 2,5, 5, 10, 12, 13, 15, 25 или 30% масс. циклодекстрина на объем композиции, и нейроактивный стероид обеспечивается при концентрации нейроактивного стероида 0,1, 0,5, 1, 1,25, 2,5, 3,75, 5, 6,25, 7,5, 8, 9 или 10 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин присутствует в композиции при 12% масс. циклодекстрина на объем композиции, и нейроактивный стероид обеспечивается при концентрации нейроактивного стероида 5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин присутствует в композиции при 25% масс. циклодекстрина на объем композиции, и нейроактивный стероид обеспечивается при концентрации нейроактивного стероида 5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин присутствует в композиции при 12% масс. циклодекстрина на объем композиции, и нейроактивный стероид обеспечивается при концентрации нейроактивного стероида 3,75 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин присутствует в композиции при 12% масс. циклодекстрина на объем композиции, и нейроактивный стероид обеспечивается при концентрации нейроактивного стероида 2,5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин присутствует в композиции при 12% масс. циклодекстрина на объем композиции, и нейроактивный стероид обеспечивается при концентрации нейроактивного стероида 1,25 мг/мл.

Дозы и фармакокинетика

Композиции, описанные в настоящей заявке, включают терапевтически эффективное количество нейроактивного стероида, такого как прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадалон, ганаксолон или альфаксолон; и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®), обеспечиваемый в лекарственной форме, подходящей для парентерального введения. Композиции, описанные в настоящей заявке, включают терапевтически эффективное количество нейроактивного стероида, такого как прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадалон, ганаксолон или альфаксолон; и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®), обеспечиваемый в лекарственной форме, подходящей для перорального введения. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой дейтерированный аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой эстрол. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид выбран из нейроактивных стероидов, которые раскрыты в WIPO публикациях №№ WO2013/188792, WO 2013/056181, WO2015/010054, WO2014/169832, WO2014/169836, WO2014/169833, WO2014/169831, WO2015/027227, WO 2014/100228, Патенте США № 5232917, US 8575375 и US 8,759330.

Площадь под кривой (AUC) относится к площади под кривой, которая отслеживает концентрацию в сыворотке (нмоль/л) нейроактивного стероида в течение определенного времени после в/в введения эталонного нейроактивного стероидного стандарта. Под «эталонным нейроактивным стероидом» подразумевается препарат нейроактивного стероида, который служит основой для определения общей почасовой дозы нейроактивного стероида для введения человеку с тремором (например, эссенциальным тремором), депрессией (например, послеродовой депрессией) или тревожным расстройством для достижения желаемого положительного эффекта, т.е. положительного терапевтического ответа, который улучшен по сравнению с наблюдаемым без введения нейроактивного стероида. В одном варианте осуществления доза нейроактивного стероида, предназначенная для введения, обеспечивает конечный уровень в сыворотке нейроактивного стероида от около 100 нг/мл до около 1000 нг/мл, от около 1100 нг/мл до около 1450 нг/мл, от 100 нг/мл до около 250 нг/мл, от около 200 нг/мл до около 350 нг/мл, от около 300 нг/мл до около 450 нг/мл, от около 350 нг/мл до около 450 нг/мл, от около 400 нг/мл до около 550 нг/мл, от около 500 нг/мл до около 650 нг/мл, от около 600 нг/мл до около 750 нг/мл, от около 700 нг/мл до около 850 нг/мл, от около 800 нг/мл до около 950 нг/мл, от около 900 нг/мл до около 1050 нг/мл, от около 1000 нг/мл до около 1150 нг/мл, от около 100 нг/мл до около 1250 нг/мл, от около 1200 нг/мл до около 1350 нг/мл, от около 1300 нг/мл до около 1500 нг/мл. В конкретных вариантах осуществления уровень в сыворотке нейроактивного стероида составляет около 100 нг/мл, 250 нг/мл, 300 нг/мл, 350 нг/мл, 360 нг/мл, 370 нг/мл, 380 нг/мл, 390 нг/мл, 400 нг/мл, 410 нг/мл, 420 нг/мл, 430 нг/мл, 440 нг/мл, 450 нг/мл, 500 нг/мл, 750 нг/мл, 900 нг/мл, 1200 нг/мл, 1400 нг/мл или 1600 нг/мл.

В одном варианте осуществления доза нейроактивного стероида, предназначенная для введения, обеспечивает конечный уровень в сыворотке нейроактивного стероида от около 100 нмоль/л до около 5000 нмоль/л, от около 100 нмоль/л до около 2500 нмоль/л, от около 100 нмоль/л до около 1000 нмоль/л, от 100 нмоль/л до около 500 нмоль/л, от около 100 нмоль/л до около 250 нмоль/л, от около 100 нмоль/л до около 200 нмоль/л, от около 125 нмоль/л до около 175 нмоль/л или от около 140 нмоль/л до около 160 нмоль/л. В конкретных вариантах осуществления уровень в сыворотке нейроактивного стероида составляет около 100 нмоль/л, 125 нмоль/л, 150 нмоль/л, 175 нмоль/л, 200 нмоль/л, 250 нмоль/л, 300 нмоль/л, 350 нмоль/л, 500 нмоль/л, 750 нмоль/л, 1000 нмоль/л, 1500 нмоль/л, 2000 нмоль/л, 2500 нмоль/л или 5000 нмоль/л.

В настоящей заявке представлены способы введения, например, терапевтического средства (например, нейроактивного стероида, описанного в настоящей заявке) или композиции, включающей терапевтическое средство, субъекту, например, путем в/в инфузии.

В одном варианте осуществления инфузию вводят в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней. В одном варианте осуществления, инфузию вводят в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней.

В одном варианте осуществления инфузия представляет собой болюсную инфузию (например, однократную дозу, одну инфузию). В одном варианте осуществления инфузия представляет собой несколько болюсных инфузий (например, несколько болюсных инфузий, например, больше чем одна болюсная инфузия, например, 2, 3, 4, 5 или больше болюсных инфузий). В одном варианте осуществления, множество болюсных инфузий вводят через 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев или больше. В одном варианте осуществления инфузия представляет собой интермиттирующую инфузию (например, инфузию, которую вводят с нерегулярными интервалами). В одном варианте осуществления инфузия представляет собой непрерывную инфузию. В одном варианте осуществления способ включает введение множества инфузий. В одном варианте осуществления способ включает введение первой, второй и третьей инфузии. В одном варианте осуществления введение второй инфузию начинается не более чем через 90, 60, 30, 10 или 5 минут после начала или окончания введения первой инфузии. В одном варианте осуществления вторая инфузия начинается через 0-90, 0-60, 0-30, 0-10 или 0-5 минут после начала или окончания введения первой инфузии. В одном варианте осуществления вторая инфузия начинается через не более чем через 60, 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2 или 1 минуты после окончания введения первой инфузии. В одном варианте осуществления вторая инфузия начинается через по окончании введения первой инфузии. В одном варианте осуществления первую инфузию и начало второй инфузии осуществляют с использованием того же самого устройства доставки, например, той же самой канюли или резервуара.

В одном варианте осуществления количество нейроактивного стероида, доставляемого в единицу времени, варьируется в процессе первой инфузии. В одном варианте осуществления первая (постепенно повышающаяся) инфузия доставляет меньшее количество нейроактивного стероида в единицу времени, чем вторая (поддерживающая) инфузия. В одном варианте осуществления первая (постепенно повышающаяся) инфузия включает введение множества ступенчатых доз, где каждая последующая ступенчатая доза доставляет большее количество нейроактивного стероида в единицу времени, чем ступенчатая доза, которая ей предшествует.

В одном варианте осуществления указанную третью инфузию вводят в течение периода времени, составляющего от 5 до 20 часов, от 8 до 16 часов, от 10 до 15 часов или от 10 до 13 часов. В одном варианте осуществления указанную первую инфузию вводят в течение 12 +/- 2 часов. В одном варианте осуществления указанную первую инфузию вводят в течение 12 часов.

В одном варианте осуществления количество нейроактивного стероида, доставляемое в единицу времени, варьируется в процессе первой инфузии.

В одном варианте осуществления введение указанной постепенно увеличивающейся дозы включает введение непрерывно увеличивающегося количества нейроактивного стероида или композиции, включающейнейроактивный стероид. В одном варианте осуществления введение указанной постепенно увеличивающейся дозы включает введение непрерывно увеличивающегося количества нейроактивного стероида в единицу времени.

В одном варианте осуществления способ включает первую, вторую и третью ступенчатую дозу.

В одном варианте осуществления указанную первую ступенчатую дозу вводят при количестве нейроактивного стероида в единицу времени 5-50 мкг/кг/час (например, 21,5 мкг/кг/час). В одном варианте осуществления указанную первую ступенчатую дозу вводят при количестве нейроактивного стероида в единицу времени 5-50 мкг/кг/час, 10-40 мкг/кг/час, 20-30 мкг/кг/час, 20 мкг/кг/час, 21 мкг/кг/час, 22 мкг/кг/час или 21,5 мкг/кг/час. В одном варианте осуществления указанную первую ступенчатую дозу вводят при количестве нейроактивного стероида в единицу времени 30 мкг/кг/час. В одном варианте осуществления указанную вторую ступенчатую дозу вводят при количестве нейроактивного стероида в единицу времени 10-100 мкг/кг/час (например, 43 мкг/кг/час). В одном варианте осуществления указанную вторую ступенчатую дозу вводят при количестве нейроактивного стероида в единицу времени 10-100 мкг/кг/час, 20-70 мкг/кг/час, 30-50 мкг/кг/час, 42 мкг/кг/час, 43 мкг/кг/час или 44 мкг/кг/час. В одном варианте осуществления указанную вторую ступенчатую дозу вводят при количестве нейроактивного стероида в единицу времени 60 мкг/кг/час. В одном варианте осуществления указанную третью ступенчатую дозу вводят при количестве нейроактивного стероида в единицу времени 25-150 мкг/кг/час. В одном варианте осуществления, указанную третью ступенчатую дозу вводят при количестве нейроактивного стероида в единицу времени 25-150 мкг/кг/час, 40-100 мкг/кг/час, 60-70 мкг/кг/час, 63 мкг/кг/час, 64 мкг/кг/час, 65 мкг/кг/час или 64,5 мкг/кг/час. В одном варианте осуществления указанную третью ступенчатую дозу вводят при количестве нейроактивного стероида в единицу времени 90 мкг/кг/час. В одном варианте осуществления, когда нейроактивный стероид представляет собой аллопрегнанолон, первую ступенчатую дозу, вторую ступенчатую дозу и третью ступенчатую дозу вводят путем интермиттирующей инфузии, где указанную первую ступенчатую дозу вводят при количестве нейроактивного стероида в единицу времени 30 мкг/кг/час, указанную вторую ступенчатую дозу вводят при количестве нейроактивного стероида в единицу времени 60 мкг/кг/час и указанную третью ступенчатую дозу вводят при количестве нейроактивного стероида в единицу времени 90 мкг/кг/час. В одном варианте осуществления, когда нейроактивный стероид представляет собой аллопрегнанолон, первую ступенчатую дозу и вторую ступенчатую дозу вводят путем интермиттирующей инфузии, где указанную первую ступенчатую дозу вводят при количестве нейроактивного стероида в единицу времени 30 мкг/кг/час и указанную вторую ступенчатую дозу вводят при количестве нейроактивного стероида в единицу времени 60 мкг/кг/час.

В одном варианте осуществления третья (постепенно уменьшающаяся) инфузия доставляет меньшее количеств нейроактивного стероида в единицу времени, чем вторая (поддерживающая) инфузия. В одном варианте осуществления третья (постепенно уменьшающаяся) инфузия включает введение множества ступенчатых доз, где каждая последующая ступенчатая доза доставляет меньшее количество нейроактивного стероида в единицу времени, чем ступенчатая доза, которая ей предшествует. В одном варианте осуществления указанную третью инфузию вводят в течение периода времени, который составляет от 5 до 20 часов, от 8 до 16 часов, от 10 до 15 часов или от 10 до 13 часов. В одном варианте осуществления указанную третью инфузию вводят в течение 12 +/- 2 часов. В одном варианте осуществления указанную третью инфузию вводят в течение 12 часов.

В одном варианте осуществления введение указанной постепенно уменьшающейся дозы включает введение непрерывно уменьшающегося количества нейроактивного стероида. В одном варианте осуществления введение указанной постепенно уменьшающейся дозы включает введение непрерывно уменьшающегося количества нейроактивного стероида в единицу времени.

В одном варианте осуществления способ включает первую, вторую и третью ступенчатую дозу.

В одном варианте осуществления указанную первую ступенчатую дозу вводят при количестве нейроактивного стероида в единицу времени 25-150 мкг/кг/час (например, 30 мкг/кг/час). В одном варианте осуществления указанную первую ступенчатую дозу вводят при количестве нейроактивного стероида в единицу времени 25-150 мкг/кг/час, 40-100 мкг/кг/час, 60-70 мкг/кг/час, 63 мкг/кг/час, 64 мкг/кг/час, 65 мкг/кг/час или 64,5 мкг/кг/час. В одном варианте осуществления указанную вторую ступенчатую дозу вводят при количестве нейроактивного стероида в единицу времени 10-100 мкг/кг/час (например, 43 мкг/кг/час). В одном варианте осуществления указанную вторую ступенчатую дозу вводят при количестве нейроактивного стероида в единицу времени 10-100 мкг/кг/час, 20-70 мкг/кг/час, 30-50 мкг/кг/час, 42 мкг/кг/час, 43 мкг/кг/час или 44 мкг/кг/час. В одном варианте осуществления указанную третью ступенчатую дозу вводят при количестве нейроактивного стероида в единицу времени 5-50 мкг/кг/час (например, 21,5 мкг/кг/час). В одном варианте осуществления указанную третью ступенчатую дозу вводят при количестве нейроактивного стероида в единицу времени 5-50 мкг/кг/час, 10-40 мкг/кг/час, 20-30 мкг/кг/час, 20 мкг/кг/час, 21 мкг/кг/час, 22 мкг/кг/час или 21,5 мкг/кг/час.

В одном варианте осуществления способ включает введение второй/поддерживающей инфузии 50-150 мкг/кг/час (например, 86 мкг/кг/час или 60 мкг/кг/час) нейроактивного стероида. В одном варианте осуществления вторая/поддерживающая инфузия представляет собой 50-150 мкг/кг/час, 60-100 мкг/кг/час, 70-90 мкг/кг/час, 85 мкг/кг/час, 86 мкг/кг/час или 87 мкг/кг/час. В одном варианте осуществления указанную вторую/поддерживающую инфузию вводят в течение периода времени, который составляет от 5 до 80 часов, от 10 до 70 часов, от 20 до 50 часов или от 30 до 40 часов. В одном варианте осуществления указанную вторую/поддерживающую инфузию вводят в течение 36+/-5 часов. В одном варианте осуществления указанную вторую/поддерживающую инфузию вводят в течение 36 часов. В одном варианте осуществления концентрацию в плазме указанной второй/поддерживающей инфузии измеряют в заранее выбранное время, например, через 10, 15, 20, 30, 45, 60 минут, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24 часа, 2, 3, 4 дня после начала указанной второй/поддерживающей инфузии. В одном варианте осуществления указанная вторая/поддерживающая инфузия приводит к концентрации в плазме 150 нМ, например, измеренной в заранее выбранное время, например, через 10, 15, 20, 30, 45, 60 минут, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24 часа, 2, 3, 4 дня после начала указанной второй/поддерживающей инфузии. В одном варианте осуществления указанную вторую/поддерживающую инфузию вводят при одинаковом количестве нейроактивного стероида в единицу времени на протяжении всей второй/поддерживающей инфузии.

В одном варианте осуществления указанная первая ступенчатая доза составляет 10-40% (например, 25%) от второй/поддерживающей инфузии; указанная вторая ступенчатая доза составляет 30-70% (например, 50%) от второй/поддерживающей инфузии; и указанная третья ступенчатая доза составляет 60-90% (например, 75%) от второй/поддерживающей инфузии. В одном варианте осуществления указанная первая ступенчатая доза составляет 60-90% (например, 75%) от второй/поддерживающей инфузии; указанная вторая ступенчатая доза составляет 30-70% (например, 50%) от второй/поддерживающей инфузии; и указанная третья ступенчатая доза составляет 10-40% (например, 25%) от второй/поддерживающей инфузии. В одном варианте осуществления количество нейроактивного стероида, доставляемое в единицу времени в указанной первой ступенчатой дозе, составляет 10-40% (например, 25%) от количества нейроактивного стероида, доставляемого в единицу времени в указанной второй/поддерживающей инфузии; количество нейроактивного стероида, доставляемое в единицу времени в указанной второй ступенчатой дозе составляет 30-70% (например, 50%) от количества нейроактивного стероида, доставляемого в единицу времени в указанной второй/поддерживающей инфузии; и количество нейроактивного стероида, доставляемое в единицу времени в указанной третьей ступенчатой дозе составляет 60-90% (например, 75%) от количества нейроактивного стероида, доставляемого в единицу в указанной второй/поддерживающей инфузии. В одном варианте осуществления количество нейроактивного стероида, доставляемое в единицу времени в указанной первой ступенчатой дозе, составляет 60-90% (например, 75%) от количества нейроактивного стероида, доставляемого в единицу времени в указанной второй/поддерживающей инфузии; количество нейроактивного стероида, доставляемое в единицу времени в указанной второй ступенчатой дозе, составляет 30-70% (например, 50%) от количества нейроактивного стероида, доставляемого в единицу времени в указанной второй/поддерживающей инфузии; и количество нейроактивного стероида, доставляемое в единицу времени в указанной третьей ступенчатой дозе, составляет 10-40% (например, 25%) от количества нейроактивного стероида, доставляемого в единицу времени в указанной второй/поддерживающей инфузии.

ПРИМЕРЫ

Для того чтобы полностью понять изобретение, описанное в настоящей заявке, ниже представлены следующие примеры. Синтетические и биологические примеры, описанные в настоящей заявке, представлены для иллюстрации соединений, фармацевтических композиций и способов, описанных в настоящей заявке, и не должны никоим образом рассматриваться как ограничивающие их объем. В некоторых таблицах, представленных ниже (т.е. Таблица 10, Таблица 11, Таблица 12, Таблица 13 и Таблица 14), Соединение 9, описанное в настоящей заявке, также может называться как ʺФормула I.ʺ

Пример 1. Неклинические исследования с Соединением 9

Положительный аллостерический модулятор GABAA, соединение 9, был перорально активен в доклинических противосудорожных моделях и подавлял судороги, возникающие из-за множества раздражителей, включая хемоконвульсанты, проконвульсирующие стимулы и генетическую предрасположенность. Соединение 9 вызывало седацию и атаксию как проявления избыточной фармакологии. Соединение оценивали в 14-дневных токсикологических исследованиях на крысах и собаках с ежедневным введением соединения 9 в виде раствора в HPBCD собакам и в Labrasol® крысам.

NOAEL (доза без наблюдаемых нежелательных эффектов) у крыс составляла 3 мг/кг (самки) и 22,5 мг/кг (самцы), а у собак составляла 2,5 мг/кг. Не было никаких побочных эффектов у собак или крыс в основных токсикологических исследованиях. Наблюдали один смертный случай у одной самки крысы при высокой дозе в токсикокинетическом исследовании, который, как подозревалось, связан с чрезмерной фармакологией.

Пример 2. Фаза I, Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование действия однократных нарастающих доз для определения максимальной переносимой дозы (MTD), фармакокинетики и фармакодинамики Соединения 9 в виде перорального раствора у здоровых добровольцев и безопасности, переносимости и фармакокинетики Соединения 9 у субъектов с эссенциальным тремором.

Цель

Определение максимальной переносимой дозы (MTD) Соединения 9, перорального раствора, у здоровых добровольцев возраста 18-55 лет. У здоровых добровольцев:

Оценить безопасность и переносимость Соединения 9, перорального раствора;

Оценить фармакокинетический (PK) профиль однократных доз Соединения 9, перорального раствора (независимо от приема пищи);

Исследовать концентрации в плазме метаболитов Соединения 9 и концентраций в моче Соединения 9;

Оценить фармакодинамические эффекты MTD Соединения 9, перорального раствора, с использованием ЭЭГ и психомоторного тестирования, у субъектов с эссенциальным тремором, которые в остальном здоровы:

Оценить безопасность, переносимость и фармакокинетику (PK) Соединения 9.

Материалы и методы

Пероральный раствор Соединения 9 получали в виде 1 мг/мл и 6 мг/мл исходных водных растворов лекарственного вещества - Соединения 9, содержащих 40% HPBCD и 0,0025% сукралозы. 1 мг/мл и 6 мг/мл исходные растворы Соединения 9 для перорального введения получали из Соединения 9, порошкообразного лекарственного вещества, в бутыли и эксципиента (эксципиентов) в бутыли (получены в cGMP условиях) и затем смешивали в клинике при приготовлении для введения. Плацебо будут сопоставлять с исследуемым лекарственным средством в каждой дозовой когорте.

Состав на серию для исходных растворов Соединения 9 для перорального введения 1 мг/мл и 6 мг/мл

Исследуемые дозы получают в виде приблизительно 40 мл перорального раствора для проглатывания сразу, с последующим использованием приблизительно 200 мл воды для промывки дозирующей бутыли. Время начала приема приблизительно 40 мл перорального раствора представляет собой время ноль для всех определений.

SAD Когорты: в каждой из SAD когорт субъекты должны быть рандомизированно разделены для приема либо Соединения 9 (шесть субъектов), либо плацебо (два субъекта) слепым образом. Когорта 1 будет принимать дозу 1, Когорта 2 будет принимать дозу 2 и т.д.

Когорта оценки эффекта приема пищи: После определения MTD однократной дозы соединения 9, субъектов будут лечить с использованием дозы, наиболее приближающейся к 50% идентифицированной MTD, в открытом режиме.

ЭЭГ Когорты: После определения MTD однократной дозы, ЭЭГ когорта субъектов должна быть рандомизированно разделена 1:1 слепым образом для приема либо перорального раствора Соединения 9 при MTD, либо плацебо, или дозы из SAD, наиболее приближающейся к 50% MTD, или плацебо. Субъекты затем вернутся в клинику приблизительно через неделю и поменяются лечением в рамках своей когорты.

Когорта эссенциального тремора: После определения MTD однократной дозы, когорте эссенциального тремора будет назначен прием перорального раствора Соединения 9 при дозе, приближающейся к MTD, в открытом режиме.

Максимальная рекомендуемая начальная доза для этой Фазы I исследования составляет 0,25 мг. Дозы получают для каждой когорты на основании схемы повышения доз, показанной ниже, которую можно изменить в зависимости решения Safety Review Committee (SRC), как описано ниже.

Таблица 1. Схема повышения доз

План исследования

Это состоящее из 4 частей исследование будет оценивать эффекты однократной дозы Соединения 9. Начальная часть исследования представляет собой двойное слепое плацебо-контролируемое исследование действия однократных нарастающих доз (SAD) у здоровых взрослых добровольцев с целью определения максимальной переносимой дозы (MTD) и фармакокинетических (PK) профилей Соединения 9, перорального раствора. Увеличение до следующей дозы будет только после рассмотрения Комитетом по вопросам безопасности (SRC) данных безопасности и PK и достижения соглашения, что увеличение дозы безопасно. SRC не будет принимать какие-либо демаскированные PK данные, если только с SRC не согласовано демаскировать субъекта и/или когорту на основании завершенного рассмотрения данных безопасности.

Вторая часть исследования будет оценивать эффект приема пищи путем отслеживания PK профиля однократной дозы, которая наиболее приближена к 50% от MTD после приема стандартной пищи в той же когорте, которая первоначально тестировала эту дозу; этот уровень доз можно скорректировать в целях безопасности.

В третьей части исследования, фармакодинамические эффекты Соединения 9 на центральную нервную систему (ЦНС) будут оценивать в двух когортах субъектов натощак с использованием электроэнцефалографа (ЭЭГ) и другого тестирования, указавающего на ЦНС эффекты. В одной ЭЭГ когорте субъекты будут принимать либо MTD, либо плацебо, затем возвратятся в клинику для приема другого лечения перекрестным образом. Вторая ЭЭГ когорта будет принимать либо дозу, которая наиболее приближена к 50% от MTD, либо плацебо и затем возвращаться в клинику для приема другого лечения перекрестным образом. Эти две ЭЭГ когорты будут иметь приблизительно одну неделю между периодами перехода на другой препарат.

После определения однократной дозы MTD, четвертая часть исследования будет оценивать безопасность, переносимость и фармакокинетику однократной дозы Соединения 9 в открытом режиме в одной когорте из 6 субъектов с эссенциальным тремором, которые в остальном здоровы. Субъекты должны съесть стандартный больничный завтрак перед введением препарата. Зачисление в эту когорту будет продолжаться до тех пор, пока 6 субъектам не введут препарат.

SAD и ЭЭГ когорты будут состоять из восьми субъектов, рандомизированно разделенных на лечение активным средством или плацебо. Сигнальное дозирование будут использовать для первой SAD когорты, с одним субъектом, рандомизированным для приема Соединения 9, а другим - плацебо в первый день. Другим шести субъектам в первой когорте будут осуществлять введение приблизительно на 24 часа позже. Когорта оценки эффекта приема пищи будет включать до шести субъектов, которые все будут принимать активное средство. Сигнальное дозирование будут использовать для первой когорты, с одним субъектом, рандомизированным для приема Соединения 9, а другим - плацебо в первый день. Другим шести субъектам в первой когорте будут осуществлять введение приблизительно на 24 часа позже. Каждой когорте будут осуществлять введение с при приблизительно недельными интервалами, оставляя достаточно времени для сбора и рассмотрения данных безопасности и PK. Когорта эссенциального тремора будет включать 6 субъектов, которым назначен прием доза, приближающейся к SAD MTD, в открытом режиме.

Таблица 2 Схема планируемого дозирования (корректировки разрешаются Комитетом по вопросам безопасности)
Активное средство Доза:	Доза 1	Доза 2	Доза 3	Доза 4	Доза 5	Доза 6	Доза 7	Доза 8	Доза 9	Доза "50"	MTD
Часть 1
Когорта 1	6A 2P
Когорта 2		6A 2P
Когорта 3			6A 2P
Когорта 4				6A 2P
Когорта 5					6A 2P
Когорта 6						6A 2P
Когорта 7							6A 2P
Когорта 8								6A 2P
Когорта 9									6A 2P
Часть 2
Когорта приема пищи										6A
Часть 3
Когорта EEG-A											4A:4P X 4P:4A
Когорта ЭЭГ-B										4A:4P X 4P:4A
Часть 4
Когорта Эссенциального тремора

Ключ:

P=субъекты на плацебо; A=субъекты на активном лечении Соединением 9

Доза ʺ50ʺ=доза, которая наиболее приближена к 50% от MTD

Когорта оценки эффекта приема пищи=шесть субъектов, которые ранее принимали дозу ʺ50ʺ (или наиболее близкую дозу) в предыдущей когорте

Исследование в когортах оценки эффекта приема пищи, ЭЭГ-A, ЭЭГ-B и эссенциального тремора можно осуществлять одновременно.

Процедура

Однократные нарастающие дозы (SAD) и определение MTD

В каждой из SAD когорт субъекты должны быть рандомизированно разделены для приема либо Соединения 9 (шесть субъектов) или плацебо (два субъекта) слепым образом. Когорта 1 будет принимать дозу 1, Когорта 2 будет принимать дозу 2 и т.д. За исключением Когорты оценки приема пищи, исследуемое лекарственное средство будут вводить натощак (никакой пищи и только вода в течение предшествующих 12 часов) и стандартную пищу Фазы I будут давать, начиная приблизительно через четыре-пять часов после введения. После схемы сигнального дозирования для первой когорты (двум субъектам вводили замаскированное исследуемое лекарственное средство в первый день, один принимал Соединение 9, а другие плацебо, с последующим введением остальным субъектам в когорте исследуемого лекарственного средства приблизительно на 24 часа позже), всем субъектам в каждый когорте будут вводить исследуемое лекарственное средство в один и тот же день приблизительно с интервалом в одну неделю, чтобы дать время для рассмотрения данных безопасности, переносимости и фармакокинетики в SRC (SRC не будет принимать незамаскированные PK данные, если только не будут следовать формальным демаскирующим процедурам), которые будут определять, можно или нет продолжать схему дозирования, как запланировано. Подробный обзор обследований, осуществляемых при каждом визите, для этой части исследования представлен в Расписании мероприятий (Таблица 6).

Эффект приема пищи

После определения MTD эффекты приема пищи на фармакокинетику, безопасность и переносимость Соединения 9 будут определять при разовом приеме субъектами стандартного питания Фазы I с последующим введением Соединения 9 при дозе в SAD, которая наиболее приближена к 50% от MTD соединения 9. Те же шесть субъектов, которые принимали активное лечение Соединением 9 в виде перорального раствора при этой дозе в SAD части исследования, будут принимать такую же дозу после еды. Субъекты, которые принимали плацебо при этой дозе, не будут включены в когорту оценки эффекта приема пищи. См. Расписание мероприятий (Таблица 6).

Фармакодинамика (ЭЭГ и психомоторное тестирование)

Фармакодинамические (PD) эффекты Соединения 9, MTD перорального раствора, будут оценивать по ЭЭГ, окулографии, настроению, психомоторному тестированию и субъективным эффектам лекарственного средства. Схема дозирования для субъектов, участвующих в ЭЭГ части исследования, будут определять способом, описанным ниже. После определения MTD перорального раствора соединения 9, последние две когорты субъектов должны быть рандомизированно разделены слепым образом для приема лечений, как показано в Таблице 2 (Когорты ЭЭГ-A и ЭЭГ-B, восемь субъектов в каждой когорте). Субъекты в Когорте ЭЭГ-A будут рандомизированно распределены для приема либо дозы из SAD, которая наиболее приближена к 50% от MTD, либо плацебо и затем переходить на противоположное лечение после недельного периода отмывки. Субъекты в Когорте ЭЭГ-B будут рандомизированно распределены для приема либо MTD, либо плацебо и затем переходить на противоположное лечение после недельного периода отмывки. Субъекты в этой части исследования должны собрать данные непрерывной ЭЭГ в течение приблизительно 24 часов после начала дозирования; также будут осуществлять стандартизированные окулографические и психомоторные тестирования (Таблица 8).

Эссенциальный тремор

Безопасность, переносимость и фармакокинетику Соединения 9 будут оценивать у шести субъектов с эссенциальным тремором, которые в остальном здоровы. Всем шести субъектам будет назначен прием дозы, приближающейся к SAD MTD, в открытом режиме (Таблица 9). Субъектов в этой когорте будет оценивать клиницист в соответствии с TETRAS (подшкала функционирования) и оценивать кинезию при помощи акселерометра (Great Lakes NeuroTechnologies, Valley View, OH) для получения эксплораторных данных об амплитуде тремора, которые будут использовать в качестве информации для возможной Фазы 2 исследования эссенциального тремора. Субъектам в когорте эссенциального тремора будут осуществлять введение после стандартного завтрака.

Результаты

Для всех анализов безопасности SAD части исследования группа введения плацебо будет объединена по всем когортам. AE будут кодироваться с использованием MedDRA™ с версией, указанной в отчете о клиническом исследовании. Общее число случаев AE будет отображаться по классу систем и органов (SOC), предпочтительному термину, группе дозирования и когорте. Случаи AE также будут представлены в соответствии с максимальной тяжестью и их связью с исследуемым препаратом. Данные жизненно важных показателей, клинические лабораторные данные, ЭКГ и C-SSRS будут обобщены с использованием описательной статистики по группе дозирования и когорте (где это применимо).

Непрерывные конечные точки обобщают с использованием n, среднего значения, стандартного отклонения, медианного значения, минимума и максимума. Кроме того, изменение от исходных значений рассчитывают в каждой точке времени, и данные будут обобщаться с использованием той же обобщающей статистики. Конечные точки безопасности за пределами допустимого диапазона могут быть классифицированы как низкие или высокие, в соответствующих случаях. Для всех категориальных конечных точек обобщенные данные будут включать количественные значения и проценты.

Выведенные PK параметры будут включать площадь под кривой концентрации в плазме (AUC0-inf), период полураспределения и конечный период полувыведения (t1/2), максимальную концентрацию (Cmax), время до достижения максимальной концентрации (Tmax) и клиренс (CL) и экскрецию с мочой. PK параметры будут суммироваться с использованием соответствующей описательной статистики. Время до достижения максимальной концентрации (Tmax) будет обобщено и представлено с использованием n, среднего значения, стандартного отклонения, медианного, минимального и максимального значения. Все остальные PK параметры будут обобщены и представлены с использованием n, геометрического среднего, коэффициента вариации, медианного, минимального и максимального значения.

Соразмерность дозы будет проанализирована с использованием модели ANCOVA с использованием логарифма PK параметра (AUC и Cmax) в качестве зависимой переменной и логарифма дозы в качестве независимой переменной. Точечные оценки и соответствующие CI будут оцениваться как для AUC, так и для Cmax.

Для анализа эффектов приема пищи log-преобразованные AUC и Cmax будут сравнивать для всех условий приема пищи с использованием парного t-критерия. Дополнительные статистические исследования можно осуществить в соответствии с планом биоаналитического статистического анализа.

Фармакодинамический анализ ЭЭГ конечных точек и их взаимосвязь с психомоторным тестированием и окулографическими измерениями будут описаны в отдельном плане анализа. Кроме того, PK/PD эксплораторные анализы будут осуществлять с использованием оценки седаци, настроения, ЭЭГ и психомоторных данных. Вторичные конечные точки SSS, MOAA/S, BL-VAS и DEQ-5 значений будут обобщаться с использованием такой же описательной статистики, как описанная выше для переменных безопасности.

Субъекты

До 94 субъекты будут зачислены в исследование, в зависимости от количества исследуемых когорт; исследование включает 88 здоровых субъектов и 6 субъектов с эссенциальным тремором, которые в остальном здоровы. Субъектов будут заменять, только если отказываются/исключаются до введения исследуемого лекарственного средства. Особо нужно отметить, что субъекты с эссенциальным тремором могут несоответствовать на основании TETRAS после зачисления и будут исключены из исследования до введения препарата. Этих субъектов будут заменять, чтобы обеспечить 6 субъектов для дозирования в этой когорте. Субъектов не будут заменять, если они отказываются/исключаются до второй дозы, планируемой в Когорте оценки приема пищи или одной из ЭЭГ или Когорт эссенциального тремора.

Дополнительные когорты могут быть предусмотрены для исследования повторения доз или более медленного повышения доз, чем запланированной в SAD части исследования. Субъекты, участвующие в двойных слепых, рандомизированных частях исследования должны быть рандомизированно разделены на либо плацебо, либо активное лечение Соединением 9 в виде перорального раствора в соответствии со схемой рандомизации подготовленной независимым статистиком. Субъекты в Когорте оценки приема пищи будут принимать исследуемое лекарственное средство при дозе, которая наиболее приближена к 50% от MTD, в открытом режиме после определения MTD. Субъекты в Когорте ЭЭГ сначала будут принимать либо MTD Соединения 9 или дозу, которая наиболее приближена к 50% от MTD, либо плацебо в 1:1 двойном слепом режиме и возвращаться для перекрестной части исследования для приема другого лечения для этой когорты. Субъектам в Когорте эссенциального тремора будет назначаться прием дозы, приближающейся к SAD MTD, в открытом режиме.

Режим дозирования Соединения 9

Субъекты в каждой из SAD когорт будут принимать однократную дозу исследуемого лекарственного средства либо перорального раствора Соединения 9 (6 субъектов), либо плацебо (2 субъекта). Предложенная схема повышения доз для SAD части исследования представлена в Таблице 3. В Когорте оценки приема пищи, 6 субъектов, которые принимали дозу, которая наиболее приближена к 50% от MTD, будут принимать эту дозу второй раз после приема стандартной пищи. В ЭЭГ части исследования, две когорты из 8 субъектов каждую будут тестировать с использованием двух периодов дозирования.

Одна ЭЭГ когорта будет принимать MTD; другая ЭЭГ когорта будет принимать дозу, которая наиболее приближена к 50% от MTD. В процессе первого периода дозирования в каждой ЭЭГ когорте субъекты будут принимать либо однократную дозу Соединения 9 или соответствующую дозу плацебо (4 субъекта на активное и плацебо лечения). Эти субъекты будут возвращаться после приблизительно одной недели отмывки для приема MTD или плацебо (Когорта ЭЭГ-A) или дозы, которая наиболее приближена к 50% от MTD, или плацебо (Когорта ЭЭГ-B) в рамках своей когорты перекрестным образом. Все 8 субъектов будут принимать активное лечение в каждой из двух ЭЭГ когорт в процессе либо первого, либо второго периода дозирования. Соответствующую дозу Соединения 9, перорального раствора, или плацебо будут вводить в соответствии со схемой рандомизации, находящейся в распоряжении фармацевта. Схема повышения доз может быть модифицирована Комитетом по вопросам безопасности.

Субъекты в когорте эссенциального тремора будут принимать однократную дозу исследуемого лекарственного средства перорального раствора Соединения 9 при дозе, приближающейся к SAD MTD, в открытом режиме.

Дозы получают в виде приблизительно 40 мл перорального раствора для проглатывания сразу, с последующим использованием приблизительно 200 мл воды для промывки дозирующей бутыли. Время начала приема приблизительно 40 мл перорального раствора представляет собой время ноль для всех определений. Субъекты в когорте эссенциального тремора могут воспользоваться помощью сотрудников клиники при приеме исследуемого лечения. Субъектам в этой когорте будут осуществлять введение после стандартного больничного завтрака.

Таблица 3 Предложенная схема увеличения доз для SAD части исследования
Когорта	Максимальное предлагаемое увеличение от предыдущей когорты	Формула I Максимальная запланированная доза (мг)	HPCD доза г (% масс.)	Фактически вводимая доза (мг)
1	N/A	0,25	0,113 (0,28%)	0,25
2	N/A	0,75	0,343 (0,86%)	0,75
3	3х	2	0,910 (2,3%)	2
4	3х	6	0,450 (1,1%)	5,5
5	3х	12	0,910 (2,3%)	11
6	2х	24	1,83 (4,6%)	22
7	2х	48	3,66 (9,1%)	44
8	2х	96	7,31 (18,3%)	66
9	2х	N/A	4,19 (10,47%)	55
10(пища)	N/A	50% от MTD	1,83 (4,6%)	22
11А (ЭЭГ)	N/A	50% от MTD	1,83 (4,6%)	22
11B (ЭЭГ)	N/A	MTD	4,19 (10,47%)	55
12 (ЕТ)	N/A	MTD	4,19 (10,47%)	55

Правила повышения доз и прекращения (SAD Когорты)

Серьезное нежелательное явление: Если какой-либо субъект в когорте имеет серьезное нежелательное явление (SAE), которое SRC определяет как связанное с Соединением 9, SRC может остановить SAD фазу исследования или может разрешить продолжать дозирование при более низких дозах Соединения 9, чем те, при которых произошло это событие, в зависимости от природы события.

Тяжелое нежелательное явление: Если три или больше субъектов, принимающих активное лечение, в когорте имеют тяжелое нежелательное явление, которое комитет по безопасности определяет как связанное с Соединением 9, комитет по безопасности может остановить SAD фазу исследования или может разрешить продолжать дозирование при тех же или более низких дозах Соединения 9, в зависимости от природы события и дозы(доз), при которой произошли события.

Оценка по MOAA/S: Если по меньшей мере один принимающий Соединение 9 субъект в когорте имеет оценку по MOAA/S два или меньше (≤2) в любой точке времени в обычное время бодрствования (≥08:00часов до≤22:00часов) и эта оценка подтверждается, т.е. повторная оценка является такой же или ниже, или если два или больше (≥2) субъектов, принимающих Соединение 9 имеют подтвержденную оценку по MOAA/S три или меньше (≤3) в любой точке времени в обычное время бодрствования (≥08:00часов до≤22:00часов) и эта оценка подтверждается, т.е. повторная оценка является такой же или ниже, повышения доз до следующей запланированной дозы не будет. Дополнительное введение может быть разрешено путем дозирования Соединения 9 при более низкой дозе или путем повторения дозы, при которой эти события произошли, в зависимости от степени и продолжительности седации и дозы(доз), при которой произошла седация. Комитет по контролю безопасности будет рассматривать MOAA/S оценки как соответствующие критериям остановки, только когда подтверждающая оценка равна или меньше первой оценки, и когда она соответствует SSS оценке в той же точке времени.

Если какой-либо из следующих симптомов возникает у по меньшей мере двух (2) субъектов в когорте, принимающих пероральный раствор Соединения 9, SRC может не разрешить увеличение дозы, если по меньшей мере два субъекта сообщают о тех же симптомах. Однако, если каждый субъект сообщил о разном симптоме, SRC может разрешить повышение доз при меньших приращениях, чем запланировано. Во всех обстоятельствах SRC может разрешить повторение дозы или снижение дозы:

Повышение систолического артериального давления на 60 мм рт.ст. от уровня до введения препарата в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут, или снижение систолического артериального давления на 30 мм рт.ст. от уровня до введения препарата в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут, или систолическое артериальное давление ≤70 мм рт.ст. или ≥200 мм рт.ст. в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут;

Повышение диастолического артериального давления на 40 мм рт.ст. от уровня до введения препарата в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут, или снижение диастолического артериального давления на 30 мм рт.ст. от уровня до введения препарата в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут, или диастолическое артериальное давление ≤40 мм рт.ст. или ≥110 мм рт.ст. в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут;

Повышение частоты сердечных сокращений на 50 уд/мин от уровня до введения препарата в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут, или снижение частоты сердечных сокращений на 30 уд/мин от уровня до введения препарата в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут, или частота сердечных сокращений в положении лежа на спине ≤45 уд/мин или ≥170 уд/мин, длящаяся в течение по меньшей мере пяти минут;

Удлинение QTc, определенное как увеличение QTcF ≥60 мсек и сохраняющееся в течение по меньшей мере 10 минут, или QTcF >500 мсек и сохраняющееся в течение по меньшей мере 30 минут;

Устойчивое повышение аланинаминотрансферазы (ALT) или аспарагинаминотрансферазы (AST) до >3 × верхнего предела нормы (ULN), что должно быть подтверждено по повышению >3 × ULN в течение 48 часов;

Повышение общего билирубина до >2 × ULN, подтвержденное при повторном тестировании в течение 48 часов;

ALT или AST >2 × ULN одновременно с общим билирубином >1,5 × ULN, подтвержденные при повторном тестировании в течение 48 часов;

Сывороточный креатинин >1,5 × ULN, подтвержденный при повторном тестировании в течение 48 часов;

Количество лейкоцитов <2,5 × 10⁹/л, подтвержденное при повторном тестировании в течение 48 часов;

Количество нейтрофилов <1,0 × 10⁹/л, подтвержденное при повторном тестировании в течение 48 часов;

Количество тромбоцитов <100 × 10⁹/л, подтвержденное при повторном тестировании в течение 48 часов.

AUC и Cmax: на основании информации о концентрации в плазме от предыдущих когорт, SRC будет рассматривать коррекцию доз (снижение дозы, повторение дозы или снижение наращивания доз) для следующей когорты, если ожидается, что Cmax >50% следующей когорты будет превышать 400 нг/мл (установленная Cmax для человека на основании самого низкого NOAEL значения Cmax в День 14 у самок крыс). Кроме того, SRC не будет разрешать увеличение до доз за пределами тех, которые предсказаны, для получения AUC выше самой низкой NOAEL экспозиции в токсикологических исследованиях (14-дневное токсикологическое исследование на самцах крыс, AUC 5,050 нг⋅ч/мл).

Определение дозы для когорты оценки эффекта пищи

SRC выберет дозу для когорты оценки эффекта приема пищи на основании дозы, которая была переносимой в SAD фазе; дозу, наиболее приближающуюся к 50% от MTD, будут использовать для части исследования с питанием.

Определение фармакодинамики (PD)/дозы для ЭЭГ Когорты

Две когорты будут тестировать в ЭЭГ фазе исследования: одна когорта будет принимать максимальную переносимую дозу (MTD) или плацебо (ЭЭГ-A); другая когорта будет принимать дозу, наиболее приближающуюся к 50% от MTD, или плацебо (ЭЭГ-B). Каждая когорта будет возвращаться приблизительно через одну неделю, чтобы поменяться лечением в этой когорте.

Определение дозы для когорты эссенциального тремора

Субъекты в когорте эссенциального тремора будут принимать однократную дозу исследуемого лекарственного средства, перорального раствора Соединения 9, при дозе, наиболее приближающейся к SAD MTD.

Фармакокинетические критерии для корректировки или остановки дозирования

В процессе SAD части исследования ведущий специалист по PK от спонсора рассмотрит PK данные в плазме в течение первых 24 часов после введения каждой дозы для определения показывают или нет результаты линейное увеличение от предыдущей дозы, которое является пропорционаьным увеличенной дозе, и есть ли какие-либо указания на компартмент-синдром или пороговый эффект. Ведущий специалист по PK от спонсора затем обеспечит обратную связь с назначенным спонсором врачом-исследователем, что касается общих PK результатов, и SRC будет это обсуждать, соответственно. SRC не будет принимать какие-либо демаскированные PK данные, если только с SRC не согласовано демаскировать субъекта и/или когорту на основании завершенного рассмотрения данных безопасности для этой когорты.

SRC не будет разрешать увеличение доз выше тех, которые предсказаны, для получения AUC выше самой низкой NOAEL экспозиции в токсикологических исследованиях (14-дневное токсикологическое исследование на самцах крыс, AUC 5,050 нг⋅ч/мл). На основании информации о концентрации в плазме, полученной от предыдущих когорт, SRC будет рассматривать коррекцию доз (снижение дозы, повторение дозы или снижение наращивания доз) для следующей когорты, если ожидается, что Cmax >50% следующей когорты превысит 400 нг/мл (установленная Cmax для человека на основании самого низкого значения Cmax NOAEL в День 14 у самок крыс).

Критерии включения

Подписанное информированное согласие до осуществления каких-либо специфических для исследования процедур;

Не употребляющие ни никотин ни табак, здоровые амбулаторные субъекты мужского и женского пола≥18 до≤55 лет на момент скрининга, без истории или свидетельства клиничеси значимых медицинских расстройств, как определено исследователем, который должен проконсультироваться с лечащим врачом, если есть вопросы, касающиеся соответствия критериям годности.

Масса тела≥60 кг и индекс массы тела (BMI) ≥18,0 и≤30,0 кг/м2 при скрининговом визите.

Физическое и неврологическое обследование, данные клинических лабораторных анализов (разрешается один повторный тест), показатели жизненно важных функций (пределы нормы по определению исследователя, разрешается один повтор) и электрокардиограммы (ЭКГ) клинически приемлемы для исследователя и спонсора.

Субъекты мужского пола должны согласиться использовать приемлемый метод эффективного контроля деторождения во время исследования и в течение 13 недель после приема дозы исследуемого препарата. Эффективные методы контроля деторождения включают сексуальное воздержание; вазэктомию; или презерватив с спермицидом (мужчины) в сочетании с методом, используемым партнером женского пола, например, гормональный контроль рождаемости или внутриматочное устройство. Женщины не должны быть способными забеременеть, например, постменопаузальные (по крайней мере 12 месяцев с момента последней менструации) или хирургически стерильные (перевязка труб, двусторонняя оофорэктомия или гистерэктомия).

Мужчины должны быть готовы воздержаться от донорства спермы во время исследования вплоть до 13 недель после приема дозы исследуемого препарата. Изменение для когорты эссенциального тремора (должны соответствовать вышеприведенным критериям, за исключением изменений, где это указано).

Диагноз эссенциального тремора у субъектов, которые в остальном здоровы, с явно присутствующими симптомами верхних конечностей, как подтверждено общей оценкой верхних конечностей TETRAS≥8 при визите зачисления;

Тремор присутствуют в течение по меньшей мере трех лет до скрининга, как подтверждено лечащим неврологом;

Мужчина или женщина, ≥18 до ≤75 лет;

Физическое и неврологическое обследование, данные клинических лабораторных анализов, показатели жизненно важных функций (пределы нормы по определению исследователя) и электрокардиограммы (ЭКГ) клинически приемлемы.

Критерии исключения

Клинически значимые аномальные значения для гематологии, клинической химии или уринолиза при скрининговом визите и зачислении. Отклонения, считаемые исследователем клинически незначимыми, являются приемлемыми.

Субъект с историей суицидального поведения в течение двух лет, или который ответил ДА на вопросы 3, 4 или 5 в C-SSRS при скрининговом или в День -1 визитах или в настоящее время имеет повышенный риск суицида по мнению исследователя.

Клинически значимые отклонения при физическом обследовании или в электрокардиограмме в 12 отведениях (ЭКГ) при скрининговом визите или визите зачисления. ПРИМЕЧАНИЕ: QTc(F) интервал >450 мсек у мужчин или >470 мсек у женщин будут основанием для исключения из исследования. ЭКГ можно повторить для подтверждения, если полученные начальные значения превышают установленные пределы.

Значимая история и/или присутствие печеночного, почечного, сердечно-сосудистого, легочного, желудочно-кишечного, гематологического, иммунологического, офтальмологического, метаболического или онкологического заболевания.

История или присутствие психиатрического или неврологического заболевания или состояния (включая но не ограничиваясь этим, эпилепсию, закрытую травму головы с клинически значимыми последствиями, частичное начало судорог, расстройства пищевого поведенияи т.д.); диагноз эссенциального тремора не является исключением для субъектов в когорте эссенциального тремора.

Употребление/зависимость от алкоголя/психоактивных средств:

Субъекты в SAD, пищевой и ЭЭГ частях исследования исключаются, если они имеют недавнюю историю (в течение предыдущих 6 месяцев) алкогольной или лекарственной зависимости (по мнению исследователя) или упортребляли > 2 алкогольных напитков/день в течение последних 3 месяцев до скрининга (1 стакан приблизительно эквивалентен: пиво [284 мл], вино [125 мл/4 унции] или крепкие спиртные напитки [25 мл/1 унция]). Субъекты, которые употребляют 3 стакана алкогольных напитков в день, но меньше чем 14 стаканов в неделю, могут быть зачислены в исследование по усмотрению исследователя. Положительные результаты скрининга на алкоголь или ограниченные в обращении вещества при скрининговом визите или визите зачисления будут основанием для исключения субъекта из участия в исследовании.

Субъекты в когорте эссенциального тремора исключаются, если они имеют недавнюю историю (в течение предыдущих 6 месяцев) алкогольной или лекарственной зависимости (по мнению исследователя); нет никаких количеств, указанных для потребления алкоголя для этой когорты, поскольку понятно, что субъекты могут самостоятельно лечиться алкоголем. Положительный результат на алкоголь или ограниченные в обращении вещества при скрининговом визите или визите зачисления будет основанием для исключения субъекта из участия в исследовании.

Употребление табака

Субъекты в SAD, пищевой и ЭЭГ частях исследования исключаются, если они употребляют или регулярно употребляли табак или табак-содержащие продукты (сигареты, трубки и т.д.) в течение по меньшей мере одного месяца до скрининга или имеют положительные результаты скрининга на котинин в моче (>400 нг/мл) при скрининговом визите или визите зачисления.

Субъекты в когорте эссенциального тремора могут употреблять табак и могут иметь положительные результаты скрининга на котинин в моче при скрининговом визите или визите зачисления.

Любой субъект с историей, присутствием и/или существующими свидетельствами серологических положительных результатов на поверхностный антиген гепатита B, антитела к гепатиту C или антитела типа 1 и 2 к ВИЧ.

Донорство одной или нескольких доз крови или острая потеря эквивалентного количества крови в течение 60 дней перед введением препарата (одна доза=450 мл).

Любой субъект, который принимал лечение экспериментальным лекарственным средством или устройством, которое не получило одобрение регулирующим органом в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения экспериментального лекарственного средства, смотря что дольше, до введения исследуемого лекарственного средства.

Лекарственные препараты

Субъекты в частях исследования SAD, приема пищи и ЭЭГ исключаются, если они используют или использовали какое-либо прописанное или отпускаемое без рецепта лекарственное средство, лекарственное средство растительного происхождения, витамины или минеральные добавки в течение 14 дней до введения исследуемого лекарственного средства. Ацетаминофен до 3 г в день разрешается.

Субъекты в когорте эссенциального тремора должны прекратить использовать какие-либо лекарственные препараты по меньшей мере за 48 часов или минимум 5 периодов полувыведения (смотря что дольше) до введения исследуемого лекарственного средства и не могут принимать лекарственные препараты раньше чем через 48 часов после введения исследуемого лекарственного средства, если только это не разрешил назначенный спонсором врач-исследователь в период скрининга. Ацетаминофен до 3 г в день разрешается, также как лекарственные препараты, прописанные врачом-исследователем, пока субъект находится в исследовательском центре.

Использование веществ, которые, как известно, влияют на метаболизм лекарственных средств: использование любых известных ингибиторов и/или индукторов CYP450 в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) или употребление грейпфрутового сока, грейпфрута, горьких апельсинов или зверобоя пронзеннолистного или продуктов, содержащих их в пределах 30 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.

Любой субъект, который употребляет чрезмерное количество кофеина, определяемое как более 6 порций (1 порция приблизительно эквивалентна 120 мг кофеина) кофе, чая, колы или других напитков с кофеином в день, в течение 30 дней до зачисления.

Любой субъект с предшествующим воздействием исследуемого препарата или который, как известно, имеет аллергию на соединение 9 или любой из его эксципиентов, включая его основной эксципиент HPBCD.

Персонал исследовательского центра или их близкие родственники (супруги, родители, дети или братья или сестры, биологические или законно усыновленные).

Любой субъект нежелающий или неспособный соответствовать процедурам исследования.

Лечение

Субъекты, участвующие в двойной слепой, рандомизированной частях исследования, должны быть рандомизированно разделены либо на прием плацебо, либо на активное лечение Соединением 9 в виде перорального раствора в соответствии со схемой рандомизации, подготовленной независимым статистиком. Субъекты в когорте оценки приема пищи будут принимать исследуемое лекарственное средство при дозе, которая наиболее приближена к 50% от MTD, в открытом режиме после определения MTD. Субъекты в когорте ЭЭГ сначала будут принимать либо Соединение 9 (MTD или дозу, которая наиболее приближена к 50% от MTD) или плацебо в 1:1 двойном слепом режиме и возвращаться в перекрестную часть исследования для приема противоположного лечения для этой когорты. Субъекты в каждой из SAD когорт будут принимать однократную дозу исследуемого лекарственного средства, либо перорального раствора Соединения 9 (6 субъектов) или плацебо (2 субъекта).

В когорте оценки приема пищи 6 субъектов, которые принимали дозу, которая наиболее приближена к 50% от MTD, будут принимать эту дозу второй раз после приема стандартной пищи.

В ЭЭГ части исследования две когорты по 8 субъектов в каждой будут тестировать с использованием двух периодов дозирования. Одна ЭЭГ когорта будет принимать MTD; другая ЭЭГ когорта будет принимать дозу, которая наиболее приближена к 50% от MTD.

В ходе первого периода дозирования субъекты каждой ЭЭГ когорты будут принимать либо однократную дозу Соединения 9, либо соответствующую дозу плацебо (4 субъекта на активное и плацебо лечение). Эти субъекты будут возвращаться после приблизительно одной недели отмывки для приема MTD или плацебо (Когорта ЭЭГ-A) или дозы, которая наиболее приближена к 50% от MTD, или плацебо (Когорта ЭЭГ-B) в рамках своей когорты перекрестным образом. Все 8 субъектов будут принимать активное лечение в каждой из двух ЭЭГ когорт в ходе либо первого, либо второго периода дозирования.

В когорте эссенциального тремора 6 субъектов будут принимать однократную дозу Соединения 9, перорального раствора, при дозе, наиболее приближающейся к SAD MTD. Субъектам будут осуществлять введение после стандартного больничного завтрака. Следует отметить, что субъекты с эссенциальным тремором могут не соответствовать TETRAS после зачисления и будут исключены из исследования перед введением препарата. Этих субъектов будут заменять, чтобы обеспечить 6 субъектов, которым вводят дозы, в этой когорте.

Соответствующую дозу Соединения 9, перорального раствора, или плацебо будут вводить в соответствии со схемой рандомизации, находящейся в распоряжении фармацевта. Схема повышения доз может быть модифицирована Комитетом по вопросам безопасности.

Процедуры/Измерения

SAD когорты будут состоять из вплоть до 6 визитов в течение периода до 28 дней перед введением препарата и 14 дней после введения.

Когорта оценки эффекта приема пищи будет состоять из 9 визитов в течение периода до 28 дней перед введением препарата и 21 дня после первоначального дозирования. Этой когорте будут вводить повторную дозу, которая наиболее приближена к 50% от MTD.

ЭЭГ когорты будут состоять из 9 визитов в течение периода до 28 дней перед введением препарата и 21 дня после первоначального дозирования.

Когорта эссенциального тремора будет состоять из вплоть до 5 визитов в течение периода до 28 дней перед введением препарата и приблизительно 14 дней после введения.

В ходе каждой фазы исследования субъекты должны быть допущены в отделение приблизительно за 24 часа до ожидаемого времени дозирования. В процессе SAD части исследования субъекты будут находиться в отделении в течение приблизительно 72 часов после каждой дозы. Для той части, в которой исследуют эффект приема пищи, субъекты будут находиться в отделении в течение приблизительно 48 часов после введения; субъекты могут быть отпущены раньше, если предсказано, что концентрации в плазме лекарственного средства будут ниже уровня количественного определения раньше чем через 48 часов после введения. В процессе ЭЭГ части исследования субъекты будут находиться в отделении в течение приблизительно 36 часов или пока не будет предсказано, что концентрация в плазме лекарственного средства будет ниже уровня количественного определения. Субъекты в когорте эссенциального тремора должны находиться в отделении в течение 24 часов после введения.

Никакой субъект не может быть выписан из отделения, пока исследователь не убедится, что у него нет никаких продолжающихся нежелательных явлений, которые могли бы быть связаны с исследуемым лекарственным средством.

Физические обследования, показатели жизненно важных функций, лабораторные оценки и наблюдения, осуществляемые опытным персоналом в Фазе I, будут выполняться на протяжении всего исследования на основании расписания мероприятий для всех когорт. Шкалу сонливости Стенфорда (SSS) и оценку модифицированным наблюдателем по шкале оценки активности/седации (MOAA/S) будут использовать для оценки эффектов седации. Шкала Бонда-Лейдера VAS будет оценивать различные аспекты настроения, о которых сообщают сами пациенты; Опросник по оценке эффектов лекарственного средства (DEQ-5) будет оценивать, ʺпонравилосьʺ ли субъекту лекарственное средство и/или чувствует ли он себя ʺотличноʺ. Психомоторное тестирование будут проводить в ЭЭГ когортах для оценки когнитивной функции в различных доменах, таких как внимание, рабочая память, эпизодическая вторичная память, исполнительная функция и двигательные навыки. Ограниченный набор когнитивных тестов будут применять для субъектов в SAD когортах.

ЭЭГ с по меньшей мере 24 каналами для непрерывной регистрации будут применять в течение двух часов перед введением препарата и оставлять на приблизительно 36 часов после введения, только в ЭЭГ фазе. Пятиминутные периоды релаксации будут использоваться в течение этих 36 часов следующим образом: V2 и V5: от -20 до -15 минут до введения дозы; после введения дозы 60 (+1 час) до 65 минут; 120 (2 часа) до 125 минут; 420 (7 часов) до 425 минут; 1380-1385 минут (23 часа) после введения. Период релаксации можно добавить или скорректировать время периодов релаксации на основании Tmax или других симптомов, наблюдаемых в SAD части исследования.

Окулографию будут оценивать для ЭЭГ когорт только.

Критерии корректировки доз для SAD когорт

Комитет по контролю безопасности (SRC) будет состоять из Главного исследователя, назначенного спонсором врача-исследователя и врача, оценивающего безопасность лекарственного средства из CRO. Уполномоченные представители могут назначаться в соответствии с уставом SRC. Необязательно, могут участвовать ответственные сотрудники со стороны проверяющей организации. Роли и ответственности SRC должны быть описаны в уставе SRC, который должен быть согласован и подписан до первой дозы вводимого исследуемого лекарственного средства. Роль SRC состоит в оценивании данных безопасности, переносимости и фармакокинетики, собранных для каждого уровня доз, и определении, что следующая когорта должна:

перейти на следующий запланированный уровень доз;

перейти на дозу меньше, чем следующий запланированный уровень доз; или

повторить предыдущий уровень доз.

Кроме того, SRC может остановить исследование в целях безопасности в любое время и должен определить, когда достигается MTD, с использованием предварительно определенных правил прекращения. Комитет может персмотреть эти критерии остановки как более консервативные, т.е. следующая доза меньше, чем запланированная, но может не устанавливать правилом, что следующая доза должна быть выше, чем запланированная. SRC не будет принимать какие-либо демаскированные PK данные, если только с SRC не согласовано демаскировать субъекта и/или когорту на основании завершенного рассмотрения данных безопасности.

Повышения доз и правила прекращения для SAD когорт

Серьезное нежелательное явление: Если какой-либо субъект в когорте имеет серьезное нежелательное явление (SAE), которое SRC определяет как связанное с Соединением 9, SRC может остановить SAD фазу исследования или может разрешить продолжать введение при более низких дозах Соединения 9, чем те, при которых произошло это событие, в зависимости от природы события.

Тяжелое нежелательное явление: Если три или больше субъектов, принимающих активное лечение, в когорте имеют тяжелое нежелательное явление, которое комитет по безопасности определяет как связанное с Соединением 9, комитет по безопасности может остановить SAD фазу исследования или может разрешить продолжать введение при тех же или более низких дозах Соединения 9, в зависимости от природы события и дозы(доз), при которой произошли события.

MOAA/S оценка: Если по меньшей мере один принимающий Соединение 9 субъект в когорте имеет MOAA/S оценку 2 или меньше (≤2) в любой точке времени в обычное время бодрствования (≥08:00часов до≤22:00часов) и эта оценка подтверждается, т.е. повторная оценка является такой же или ниже, или если два или больше (≥2) субъектов, принимающих Соединение 9, имеют подтвержденную оценку по MOAA/S 3 или меньше (≤3) в любой точке времени в обычное время бодрствования (≥08:00часов до≤22:00часов) и эта оценка подтверждается, т.е. повторная оценка является такой же или ниже, повышения доз до следующей запланированной дозы не будет. Дополнительное введение может быть разрешено при введении Соединения 9 при более низкой дозе или путем повторения дозы, при которой эти события произошли, в зависимости от степени и продолжительности седации и дозы(доз), при которой произошла седация. Комитет по контролю безопасности будет рассматривать MOAA/S оценки как соответствующие критериям остановки, только когда подтверждающая оценка равна или меньше, чем первая оценка, и когда соответствует SSS оценке в той же точке времени.

Если какой-либо из следующих симптомов возникает в когорте у по меньшей мере двух (2) субъектов, принимающих пероральный раствор Соединения 9, SRC может не разрешить увеличение дозы, если по меньшей мере два субъекта сообщают о тех же симптомах. Однако, если каждый субъект сообщил о разных симптомах, SRC может разрешить повышение доз при более низких дозах, чем запланированные. Во всех случаях, SRC может разрешить повторение дозы или снижение дозы:

Повышение систолического артериального давления на 60 мм рт.ст. от уровня до введения препарата в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут, или снижение систолического артериального давления на 30 мм рт.ст. от уровня до введения препарата в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут, или систолическое артериальное давление≤70 мм рт.ст. или≥200 мм рт.ст. в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут;

Повышение диастолического артериального давления на 40 мм рт.ст. от уровня до введения препарата в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут, или снижение диастолического артериального давления на 30 мм рт.ст. от уровня до введения препарата в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут, или диастолическое артериальное давление ≤40 мм рт.ст. или ≥110 мм рт.ст. в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут;

Повышение частоты сердечных сокращений на 50 уд/мин от уровня до введения препарата в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут, или снижение частоты сердечных сокращений на 30 уд/мин от уровня до введения препарата в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут, или частота сердечных сокращений ≤45 уд/мин или ≥170 уд/мин в положении лежа на спине, длящаяся в течение по меньшей мере пяти минут;

Удлинение QTc, определенное как увеличение QTcF ≥60 мсек и сохраняющееся в течение по меньшей мере 10 минут или QTcF >500 мсек и сохраняющееся в течение по меньшей мере 30 минут;

Устойчивое повышение аланинаминотрансферазы (ALT) или аспарагинаминотрансферазы (AST) до >3 × верхнего предела нормы (ULN), что должно быть подтверждено по повышению >3 × ULN в течение 48 часов;

Повышение общего билирубина до >2 × ULN, подтвержденное при повторном тестировании в течение 48 часов;

ALT или AST>2 × ULN одновременно с общим билирубином >1,5 × ULN, что подтверждено при повторном тестировании в течение 48 часов;

Сывороточный креатинин >1,5 × ULN, подтвержденный при повторном тестировании в течение 48 часов;

Количество лейкоцитов <2,5 × 10⁹/л, подтвержденное при повторном тестировании в течение 48 часов;

Количество нейтрофилов <1,0 × 10⁹/л, подтвержденное при повторном тестировании в течение 48 часов;

Количество тромбоцитов <100 × 10⁹/л, подтвержденное при повторном тестировании в течение 48 часов.

AUC и Cmax: на основании информации о концентрации в плазме от предыдущих когорт, SRC будет рассматривать коррекцию доз (снижение дозы, повторение дозы или снижение наращивания доз) для следующей когорты, если ожидается, что Cmax >50% следующей когорты будет превышать 400 нг/мл (установленная Cmax для человека на основании самого низкого значения NOAEL Cmax в День 14 у самок крыс). Кроме того, SRC не будет разрешать увеличение до доз за пределами тех, которые предсказаны для получения AUC выше самой низкой NOAEL экспозиции в токсикологических исследованиях (14-дневное токсикологическое исследование на самцах крыс, AUC 5,050 нг⋅ч/мл).

Оценки фармакокинетики

Образцы крови для исследования фармакокинетики будут взяты и обработаны для анализа концентраций Соединения 9. Выбранные образцы также могут быть проанализированы на концентрации метаболитов соединения 9; образцы мочи также будут анализировать на концентрации соединения 9.

Сбор образцов крови

Образцы плазмы для PK анализа будут собирать в соответствии с временем отбора проб, указанным в таблице 4, для когорт SAD, приема пищи и эссенциального тремора и таблицы 5 для ЭЭГ когорт. Время начала введения исследуемого лекарственного средства определено как время ноль, и все точки времени отбора проб после введения указаны относительно этого времени. Исследователь или назначенное лицо организует транспортировку образцов плазмы в соответствии с указаниями для биоанализа.

Выбранные образцы также могут быть проанализированы на концентрации метаболитов соединения 9.

Дополнительный PK образец может быть взят в любое время, если клинически показано и по усмотрению исследователя (например, для необычных или тяжелых AE). Каждый образец будет помечен уникальными идентификаторами, по меньшей мере, с номером исследования, номером субъекта и номинальным временем взятия образца. Дата и фактическое время, в которое был взят образец крови, будут записаны в форме отчета о происшествии или эквиваленте.

Сбор образцов мочи

Во время SAD фазы вся выделенная моча будет собрана и объединена в следующие периоды времени: до введения дозы; 0-4 часа; 4-8 часов; 8-12 часов; 12-24 часа; 24-36 часов; 36-48 часов. Образец будет получен из каждого объединенного образца и обработан для анализа концентраций соединения 9. Образцы могут быть собраны для определения концентраций метаболитов соединения 9. Образец мочи, который берут до введения дозы, должен быть взят непосредственно перед дозированием. Последозовые периоды сбора указаны относительно времени введения дозы. Если запланированная временная точка находится между ≥22.00 ч и ≤08.00 ч в каждый день или если субъект был выписан до точки времени +72 часа в фазах оценки приема пищи, ЭЭГ и эссенциального тремора, анализ не нужно осуществлять в этот момент времени.

Хранение и транспортировка образцов для оценки фармакокинетики и образцов мочи

Образцы плазмы и мочи должны быть заморожены при температуре от -70 до -80°C до анализа. Они должны быть упакованы в соответствии с указаниями, чтобы избежать поломки во время транспортировки и с достаточным количеством сухого льда, чтобы предотвратить оттаивание в течение как минимум 72 часов. Форма идентификации образца или ее эквивалент должны заполняться и направляться в лабораторию с каждым набором образцов. Клиническое отделение должно обеспечить транспортировку образцов плазмы и мочи, как указано, для биоанализа, как описано в PR инструкциях.

Анализ образцов

Биоанализ образцов плазмы для определения уровней соединения 9 будет проводиться с использованием проверенного метода LC-MS/MS в Agilux Laboratories, Worcester, MA. Методика биоанализа мочи находится в разработке, и анализ будет проведен позднее в Agilux с использованием сохраненных образцов.

Ниже перечислены лабораторные испытания, которые будут проводиться в соответствующие моменты времени:

Гематология: базофилы с дифференциалом, эозинофилы с дифференциалом, лимфоциты с дифференциалом, моноциты с дифференциалом, нейтрофилы с дифференциалом, ретикулоциты, гемоглобин, гематокрит, тромбоциты, количество эритроцитов, количество лейкоцитов.

Биохимия, почечная: глюкоза, кальций, фосфор, азот мочевины крови, креатинин, натрий, калий, хлорид, бикарбонат.

Биохимия, печень: альбумин, ALT, AST, общий билирубин, прямой билирубин, непрямой билирубин, щелочная фосфатаза, общий белок, лактатдегидрогеназа, GGT.

Другое: триглицериды, активированное частичное тромбопластиновое время (APTT), протромбиновое время, INR, HBsAG, антитела против HCV, антитела к ВИЧ -1 и -2.

Анализ мочи: белок, глюкоза, рН, кровь, лейкоциты; уробилиноген; билирубин, кетоны, нитриты.

Другое: FSH и сывороточный тест на беременность будут выполнены во время скрининга.

Оценка вкуса

Приблизительно через один час после каждой дозы субъектов будут просить заполнить форму 100-мм визуальной аналоговой шкалы, где 0 означает ʺсамая плохая на вкус жидкость, которую я когда-либо пробовалʺ, и 100 означает ʺсамая приятная на вкус жидкость, которую я когда-либо пробовалʺ. Субъектов попросят описать вкус лекарственного средства (с использованием слов, таких как ʺгорькийʺ или ʺсладкийʺ). Шкала оценки вкуса представлена в Приложении 11.

Электрокардиограмма в 12 отведениях (ЭКГ)

ЭКГ в 12 отведениях в положении лежа на спине будут осуществлять в точках времени, указанных ниже, и регистрировать стандартные интервалы, а также любые отклонения. ЭКГ в 12 отведениях будут оценивать в SAD V1 (Скрининг и День -1 [зачисление в испытание]), SAD V5, Food V1 и V8, ЭЭГ V1 и ЭЭГ V8. Все точки времени указаны относительно времени дозирования. Если запланированная точка времени ЭКГ находится между ≥22.00 ч и ≤08.00 ч в каждый день, или если субъект был выписан до +72 час точки времени в фазах исследования приема пищи и ЭЭГ, оценку в этой точке времени не нужно проводить.

SAD Когорты: V1 Зачисление в исследование; после введения дозы 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36, 48 и 72 часов.

Когорта оценки приема пищи: V1 Зачисление в исследование; V5 до введения дозы и после введения дозы 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36; V7 48 и 72 часов.

ЭЭГ Когорты: V2 по V7 - до введения дозы; после введения дозы 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36, 48 и 72 часов после введения.

Когорта эссенциального тремора: V1 (Скрининг и День -1 [Зачисление в исследование]); V2 - до введения дозы; после введения дозы 4, 8, 24 часа; V3-48часов после введения; V4.

Пульсоксиметрия

Непрерывную пульсоксиметрию будут регистрировать в тех же точках времени, как и показатели жизненно важных функций, во всех когортах, начиная за 30 минут перед введением препарата и продолжая в течение первых 24 часов после введения дозы. Показания пульсоксиметрии также будут снимать при V1 (Скрининг). Непрерывная пульсоксиметрия не отменяется во время сна и будет продолжаться для сбора данных во всех запранированных точках времени.

Непрерывная ЭКГ (нЭКГ)

Непрерывную ЭКГ будут осуществлять приблизительно за 1 час до введения дозы до последней оцениваемой точки времени в дни выписки; субъектов будут контролировать при помощи непрерывной ЭКГ (телеметрия) для определения каких-либо отклонений сердечного ритма. Любые клинически значимые оценки по шкале выраженности суицидальных намерений Колумбийского университета (C-SSRS)

ʺБазовый уровень/Скринингʺ C-SSRS форму будут заполнять во время визита зачисления (история жизни и последние 24 месяца). ʺС последнего визитаʺ C-SSRS форму будут заполнять во всех последующих запланированных точках времени, как подробно описано ниже. C-SSRS представлена в Приложении 4.

SAD Когорты: V1 (День -1 [Зачисление в исследование]); V2 до введения дозы, V4 после введения дозы 72ч и V5.

Когорта оценки приема пищи: V1 (День -1 Зачисление в исследование для когорты оценки приема пищи); V7 после введения дозы 72 ч и V8.

ЭЭГ Когорты: V1 (День -1 [Зачисление в исследование]); V4 после введения дозы 72 ч, V5 (перекрестное) до введения дозы, V7 после введения дозы 72 ч и V8.

Когорта эссенциального тремора: Базовый уровень/Скрининговое тестирование: V1 (День -1 [Зачисление в исследование]); тестирование с последнего визита: V2 после введения дозы 24 ч; V3 после введения дозы 48 ч; V4.

Шкала сонливости Стенфорда (SSS)

SSS будут применять в точках времени, показанных ниже для каждой когорты. Все точки времени указаны относительно времени введения дозы. Если запланированная точка времени находится между ≥22.00 ч и ≤08.00 ч в каждый день, или если субъект был выписан до +72 ч точки времени в фазах исследования приема пищи и ЭЭГ, оценку в этой точке времени не нужно проводить. SSS представлена в Приложении 5. SSS оценку следует осуществлять до MOAA/S оценки.

SAD Когорты: V2 - до введения дозы и после введения дозы 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 22 и 24 часа;

V3 - после введения дозы 28, 32, 36, 40 и 48 часов; V4 - после введения дозы 60 и 72 часов.

Когорта оценки приема пищи: V5 - до введения дозы и после введения дозы 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 22 и 24 часа; V6 - после введения дозы 28, 32, 36, 40 и 48 часов; V7 - после введения дозы 60 и 72 часов.

ЭЭГ Когорты: V2 - до введения дозы и после введения дозы 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 и 24 часа; V3 - после введения дозы 36 и 48 часов; V4 - после введения дозы 60 и 72 часов; V5 (перекрестное) - до введения дозы и после введения дозы 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 и 24 часа; V6 - после введения дозы 36 и 48 часов; V7 - после введения дозы 60 и 72 часов.

Когорта эссенциального тремора: V2 - до введения дозы и после введения дозы 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 и 24 часа; V3-после введения дозы 48 часов; V4.

Оценка модифицированным наблюдателем по шкале оценки активности/седации (MOAA/S)

MOAA/S позволяет исследовать состояния более глубокой седации, чем SSS. MOAA/S будут вводить в точках времени, показанных ниже для каждой когорты. Все точки времени указаны относительно времени введения дозы. Если запланированная точка времени находится между ≥22.00 ч и ≤08.00 ч в каждый день, или если субъект был выписан до +72 ч точки времени в фазах исследования приема пищи и ЭЭГ, оценку в этой точке времени не нужно проводить. Если наблюдается оценка по MOAA/S 3 или меньше (≤3), оценку подтверждают переждав приблизительно 10 минут и снова выполняют MOAA/S оценку. Регистрируют как запланированные, так и незапланированные оценки.

Все точки времени указывают относительно введения исследуемого лекарственного средства.

SAD Когорты: V2 - до введения дозы и после введения дозы, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 22 и 24 часа; V3 - после введения дозы 28, 32, 36, 40 и 48 часов; V4 - после введения дозы 60 и 72 часов.

Когорта оценки приема пищи: V5 - до введения дозы и после введения дозы, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 22 и 24 часа; V6 - после введения дозы 28, 32, 36, 40 и 48 часов; V7 - после введения дозы 60 и 72 часов.

ЭЭГ Когорты: V2 - до введения дозы и после введения дозы, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 и 24 часа; V3-после введения дозы 36 и 48 часов; V4 - после введения дозы 60 и 72 часов; V5 (перекрестное) - до введения дозы и после введения дозы 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 и 24 часа; V6 - после введения дозы 36 и 48 часов; V7 - после введения дозы 60 и 72 часов.

Когорта эссенциального тремора: V2 - до введения дозы и после введения дозы 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 и 24 часа; V3 - после введения дозы 48 часов; V4.

Шкала Бонда-Лейдера VAS (Шкала оценки настроения) (BL-VAS)

Настроение будут оценивать с использованием шкалы Бонда-Лейдера, шкалы оценки настроения, в когортах ЭЭГ и эссенциального тремора только. Это представляет собой состоящий из 16 частей самостоятельно заполняемый опросник, который использует 100-мм визуальные аналоговые шкалы для исследования различных аспектов настроения, о которых сообщают сами пациенты. Если запланированная точка времени находится между ≥22.00 ч и ≤08.00 ч в каждый день, или если субъект был выписан до +72 ч точки времени в фазах исследования приема пищи и ЭЭГ, оценку в этой точке времени не нужно проводить. BL-VAS представлена в Приложении 7.

Шкалу оценки настроения будут применять в следующих точках времени:

ЭЭГ: V2 - до введения дозы и после введения дозы 2, 12 и 24 часа; V3 - после введения дозы 36 и 48 часов; V4 - после введения дозы 72 часа; V5 (перекрестное) - до введения дозы и после введения дозы 2, 12 и 24 часа после введения; V6 - после введения дозы 36 и 48 часов; V7 - после введения дозы 72 часа; V8.

Когорта эссенциального тремора: V2 - до введения дозы и после введения дозы 2, 12 и 24 часа.

Опросник по оценке эффектов лекарственного средства (DEQ-5)

Опросник по оценке эффектов лекарственного средства (DEQ-5) будут применять следующим образом:

1. Вы ОЩУЩАЕТЕ эффект лекарственного средства прямо сейчас?

2. У вас ОЧЕНЬ ХОРОШЕЕ НАСТРОЕНИЕ прямо сейчас?

3. Вам НЕ ПОНРАВИЛСЯ какой-либо из эффектов, которые вы ощущаете прямо сейчас?

4. Вам ПОНРАВИЛСЯ какой-либо из эффектов, которые вы ощущаете прямо сейчас?

5. Хотели бы вы БОЛЬШЕ лекарственного средства, которое вы приняли, прямо сейчас?

Ответы регистрируются на 100-мм визуальной аналоговой шкале, с ответом для каждого ʺНисколькоʺ и ʺЧрезвычайноʺ в крайних случаях. Будут варианты для регистрации ʺДанные отсутствуютʺ для вопросов 3 и 4, если не ощущаются никакие эффекты лекарственного средства, и для вопроса 5 до введения исследуемого лекарственного средства.

Если запланированная точка времени находится между ≥22.00 ч и ≤08.00 ч в каждый день, или если субъект был выписан до +72 ч точки времени в фазах исследования приема пищи и ЭЭГ, оценку в этой точке времени не нужно проводить.

DEQ5 будут вводить в следующих точках времени во всех когортах, за исключением когорты оценки приема пищи:

SAD Когорты: V2 - до введения дозы и после введения дозы 2, 4, 12 и 24 часа.

ЭЭГ Когорты: V2 - до введения дозы и после введения дозы 2, 4, 12 и 24 часа; V3 - после введения дозы 36 и 48 часов;

V4 - после введения дозы 72 часа; V5 (перекрестное) - до введения дозы и после введения дозы 2, 12 и 24 часа; V6 - после введения дозы 36 и 48 часов; V7 - после введения дозы 72.

Когорта эссенциального тремора: V2 - до введения дозы и после введения дозы 2, 4, 12 и 24 часа.

DEQ-5 представлен в Приложении 8.

Психомоторное тестирование

Психомоторные тесты будут проводить для оценки когнитивной функции в различных доменах, таких как внимание, рабочая память, эпизодическая вторичная память, исполнительная функция и двигательные навыки. Если запланированная точка времени находится между ≥22.00 ч и ≤08.00 ч каждый день, или если субъект был выписан до +72 ч точки времени в фазах исследования приема пищи и ЭЭГ, оценку в этой точке времени не нужно проводить.

SAD Когорты: V2 - до введения дозы и после введения дозы 3, 8 и 24 часа. Ограниченный набор когнитивных тестов будут применять для субъектов в SAD когортах. ЭЭГ Когорты: V2 - до введения дозы и после введения дозы 3, 8 и 24 часа после введения; V3 после введения дозы 48 часов; V4 - после введения дозы 72 часа; V5 (перекрестное) - до введения дозы и после введения дозы 3, 8 и 24 часа; V6 - после введения дозы 48 часов; V7 - после введения дозы 72 часа. Субъекты должны завершать работу при зачислении в исследование в День -1 или в любое время до первый запланированной точки времени.

ЭЭГ

Для ЭЭГ когорт только, ЭЭГ с минимум 24 каналами, установленными для непрерывной регистрации, будут применять приблизительно за два часа до введения препарата и оставлять приблизительно на 36 часов после введения. Пятиминутные периоды релаксации будут использоваться в точках времени, перечисленных ниже. В эти периоды времени субъектов просят закрыть глаза, расслабиться и ни о чем не думать. Если период релаксации запланирован на то же время, что и другая оценка, период релаксации обладает приоритетом. Если нужен PK образец, образец следует взять непосредственно перед началом периода релаксации. ЭЭГ периоды релаксации: пятиминутный период релаксации должен быть в V2 и V5: -20 до -15 минут до введения дозы; после введения дозы 60 (+1 час) до 65 минут; 120 (+2 часов) до 125 минут (+2 часа); 420 (+7 часов) до 425 минут; 1380-1385 минут (+23 часа) после введения. Период релаксации можно добавить или скорректировать время периодов релаксации на основании Tmax или других симптомов, наблюдаемых в SAD части исследования.

Окулография

Для ЭЭГ когорт только, окулографию будут оценивать в следующих точках времени. Если запланированная точка времени находится между≥22.00ч и≤08.00ч в каждый день, или если субъект был выписан до +72 ч точки времени в фазах исследования приема пищи и ЭЭГ, оценку в этой точке времени не нужно проводить.

ЭЭГ Когорты: V2 и V5 - до введения дозы и после введения дозы 2,5, 7,5, 9,5 и 23,5 часов.

Кинезия (на основании акселерометра) и TETRAS

Для когорты эссенциального тремора оценки по подшкале функционирования TRG шкалы оценки эссенциального тремора (TETRAS) (Приложение 12) и кинезии на основании акселерометра будут вводить в точках времени, показанных ниже. Следует отметить, что TETRAS оценку для теста, осуществляемого во время визита 1 (зачисление в исследование), будут использовать для определения соответствия критериям годности, и она должна быть≥8. Тестирование, осуществляемое во время визита 2 непосредственно перед введением препарата, не должно дисквалифицировать субъекта, даже если какой-либо результат будет <8.

Дозирование следует осуществлять по возможности быстрее после завершения третьей преддозовой оценки по TETRAS.

Когорта эссенциального тремора, кинезиологический тест и TETRAS: V1 - Зачисление в исследование (определяет соответствие критериям годности);

V2 - до введения дозы - три теста с интервалом по меньшей мере 30 минут; V2 после введения дозы 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения.

Нежелательные и серьезные нежелательные явления

Нежелательное явление (AE)

AE представляет собой развитие нежелательного медицинского состояния или ухудшение ранее существовавшего состояния здоровья после или во время воздействия фармацевтического продукта, независимо от того, было ли оно случайно связано с продуктом. В клинических исследованиях АЕ может включать нежелательное медицинское состояние, возникающее в любое время, включая исходный уровень или периоды вымывания, даже если не вводили никакое исследуемое лечение.

Все АЕ, которые происходят после того, как какой-либо субъект зачисляется в исследование, до лечения, во время лечения или в течение 14 дней после прекращения лечения, независимо от того, связаны ли они с исследованием, должны регистрироваться в формах, предоставляемых назначенным лицом.

Серьезное неблагоприятное явление (SAE)

Серьезным нежелательным явлением является АЕ, возникающее во время любой фазы исследования (то есть, исходный уровень, лечение, вымывание или последующее наблюдение) и при любой дозе исследуемого продукта, компаратора или плацебо, которое соответствует одному или нескольким из следующих:

Приводит к смерти

Непосредственно угрожает жизни

Требует госпитализации больного или продления срока госпитализации

Приводит к постоянной или существенной инвалидности или недееспособности

Приводит к врожденным аномалиям или дефекту развития

Представляет собой важное медицинское событие, которое может поставить под угрозу субъекта или может потребовать медицинского вмешательства для предотвращения одного из перечисленных выше результатов

Регистрация седации как нежелательного явления

Седацию будут оценивать по специфическим шкалам оценки в этом исследовании. Для придания системности сообщениями о побочных эффектах седации, исследователи не будут регистрировать седативный эффект как неблагоприятное явление, если только не будет оценка ≥5 по SSS и/или оценка ≤2 по MOAA/S. Следует рассмотреть наиболее подходящий термин для описания характеристик седации.

Взаимосвязь с исследуемым лекарственным средством

Исследователь, имеющий квалификацию в медицине, должен определить взаимосвязь с исследуемым продуктом для каждого AE (не связанного, возможно связанного или связанного с ним). Исследователь должен решить, существует ли в его или ее медицинском заключении допустимая возможность того, что это событие могло быть вызвано исследуемым продуктом. Если нет веских оснований для предложения взаимосвязи, тогда AE следует классифицировать как «не связанные». Если есть какая-либо веская причина, даже если она не определена, для того, чтобы заподозрить возможную причинно-следственную связь между исследуемым продуктом и возникновением AE, тогда AE следует рассматривать как «связанные».

Не связано: нет связи между ощущениями и исследуемым препаратом; связано с другими этиологиями, такими как сопутствующие лекарственные средства или клиническое состояние пациента.

Возможно связано: реакция, которая следует вероятной временной последовательности после введения исследуемого препарата и следует известной схеме ответа на предполагаемый исследуемый препарат. Реакция могла быть вызвана клиническим состоянием субъекта или другими лечениями, вводимыми субъекту, но это точно неизвестно.

Вероятно связано: реакция, которая следует вероятной временной последовательности после введения исследуемого препарата и следует известной схеме ответа на предполагаемый исследуемый препарат. Реакция не может быть разумно объяснена известными характеристиками клинического состояния субъекта или другими лечениями, вводимыми субъекту. Если связь между AE/SAE и исследуемым продуктом определяется как «возможная» или «вероятная», событие будет считаться связанным с исследуемым продуктом в целях упрощения предписанной отчетности.

Регистрация нежелательных явлений

Нежелательные явления, добровольно сообщаемые субъектом, и/или в ответ на открытый вопрос от исследовательского персонала или выявленные путем наблюдения, будут зарегистрированы во время исследования в исследовательском центре. Клинически значимые изменения в лабораторных показателях, артериальном давлении и пульсе не должны сообщаться как АЕ, если только они не требуют от исследователя осуществления корректирующих медицинских процедур, не представляют собой SAE или не приводят к прекращению приема исследуемого препарата.

Информация о AE будет собираться с момента подписания формы согласия вплоть до конечного визита исследования для этого субъекта. Неблагоприятные явления, которые возникают после первого введения исследуемого препарата, будут обозначаться как «неблагоприятные явления, возникшие после начала лечения». Все АЕ будут отслеживаться до тех пор, пока они не будут разрешены или не достигнут клинического плато без ожидания будущих изменений.

По возможности, AE термин должен соответствовать стандартной медицинской терминологии. Для каждого AE исследователь будет оценивать и сообщать о начале (дате и времени), разрешении или клиническом плато (дата и время), интенсивности, причинности, предпринятых действиях, серьезных последствиях (в соответствующих случаях) и независимо от того, заставило ли это субъекта прекратить исследование.

Интенсивность будет оцениваться в соответствии со следующей шкалой:

Слабая (осознание признаков или симптомов, но легко переносимых)

Умеренная (дискомфорт, достаточный для того, чтобы мешать нормальной активности)

Сильная (недееспособность, неспособность выполнять обычные действия)

Отчеты о серьезных неблагоприятных явлениях

Все SAE (связанные и не связанные) будут регистрироваться с момента подписания формы согласия вплоть до 28 дней после последней дозы исследуемого препарата. Следует сообщать о любых SAE, которые рассматриваются как возможно или вероятно связанные с исследуемым продуктом, и обнаруженных исследователем в любое время после исследования. Обо всех SAE следует сообщать спонсору или назначеному спонсором лицу сразу или как можно скорее, но не позднее чем через 6 часов по телефону и в письменной форме в течение 24 часов после первого осознания события. Исследователь должен заполнить, подписать и поставить дату на страницах SAE, проверить точность информации, записанной на страницах SAE, с соответствующими первичными документами для уполномоченного лица.

Анализ безопасности

Для всех анализов безопасности SAD части исследования группа введения плацебо будет объединена по всем когортам. AEs будут закодированы с использованием MedDRA™ с используемой версией, указанной в отчете о клинических исследованиях. Общее число случаев AE будет отображаться по классу систем и органов (SOC), предпочтительному термину, группе дозирования и когорте. Случаи AE также будут представлены в соответствии с максимальной тяжестью и их связью с исследуемым препаратом. Данные жизненно важных показателей, клинические лабораторные данные, ЭКГ и C-SSRS будут обобщены с использованием описательной статистики по группе дозирования и когорте, где это применимо. Непрерывные конечные точки обобщают с использованием n, среднего значения, стандартного отклонения, медианного значения, минимума и максимума. Кроме того, изменение от исходных значений рассчитывают в каждой точке времени, и данные будут обобщаться с использованием той же обобщающей статистики. Конечные точки безопасности за пределами допустимого диапазона могут быть классифицированы как низкие или высокие, в соответствующих случаях. Для всех категориальных конечных точек обобщенные данные будут включать количественные значения и проценты.

Фармакокинетический анализ

Выведенные PK параметры будут включать площадь под кривой концентрации в плазме (AUC0-inf), период полураспределения и конечный период полувыведения (t1/2), максимальную концентрацию (Cmax), время до достижения максимальной концентрации (Tmax), и клиренс (CL) и экскрецию с мочой. PK параметры будут суммироваться с использованием соответствующей описательной статистики. Время до достижения максимальной концентрации (Tmax) будет обобщено и представлено с использованием n, среднего значения, стандартного отклонения, медианного, минимального и максимального значения.

Все остальные PK параметры будут обобщены и представлены с использованием n, геометрического среднего, коэффициента вариации, медианного, минимального и максимального значения.

Соразмерность дозы будет проанализирована с использованием модели ANCOVA с использованием логарифма PK параметра (AUC и Cmax) в качестве зависимой переменной и логарифма дозы в качестве независимой переменной. Точечные оценки и соответствующие CI будут оцениваться как для AUC, так и для Cmax.

Анализ эффекта приема пищи

Для анализа эффектов приема пищи log-преобразованные AUC и Cmax будут сравнивать для всех условий приема пищи с использованием парного t-критерия. Дополнительные статистические исследования можно осуществить в соответствии с планом биоаналитического статистического анализа.

Анализы других конечных точек

Вторичные конечные точки, представляющие собой SSS, MOAA/S, BL-VAS и DEQ-5 значения, будут обобщаться с использованием такой же описательной статистики, которая описана выше для переменных безопасности. Фармакодинамический анализ ЭЭГ конечных точек и их взаимосвязи с данными психомоторного тестирования и окулографических измерений, будут описаны в отдельном плане анализа. Кроме того, PK/PD эксплораторные анализы будут осуществлять с использованием данных анализа седации, настроения, ЭЭГ и психомоторных данных. Для когорты эссенциального тремора, эксплораторные конечные точки подшкалы функционирования TRG шкалы оценки эссенциального тремора (TETRAS) и оценки кинезии на основании акселерометра будут обобщаться, как описано для безопасности и вторичных конечных точек.

Статистические аспекты

Популяция для оценки безопасности определяется как все субъекты, которым вводят исследуемое лекарственное средство. Популяция для оценки фармакокинетики (PK) определяется как все субъекты, которым вводят Соединение 9 и имеют по меньшей мере один результат биоанализа для определения концентрации в плазме Соединения 9.

Для этого исследования безопасности и переносимости не проводились формальные расчеты размеров выборки. Количество субъектов в каждой когорте и на каждом уровне дозы считается достаточным для оценки предварительной безопасности и переносимости после однократных доз соединения 9. Никакие параметры эффективности не собирают или не анализируют для этого исследования фазы I.

Для всех анализов безопасности SAD части исследования, группа введения плацебо будет объединена по всем когортам. AEs будут закодированы с использованием MedDRA™ с используемой версией, указанной в отчете о клинических исследованиях. Общее число случаев AE будет отображаться по классу систем и органов (SOC), предпочтительному термину, группе дозирования и когорте. Случаи AE также будут представлены в соответствии с максимальной тяжестью и их связью с исследуемым препаратом. Данные жизненно важных показателей, клинические лабораторные данные, ЭКГ и C-SSRS будут обобщены с использованием описательной статистики по группе дозирования и когорте, где это применимо. Непрерывные конечные точки обобщают с испоьзованием n, среднего значения, стандартного отклонения, медианного значения, минимума и максимума. Кроме того, изменение от исходных значений рассчитывают в каждой точке времени, и данные будут обобщаться с использованием той же обобщающей статистики. Конечные точки безопасности за пределами допустимого диапазона могут быть классифицированы как низкие или высокие, в соответствующих случаях. Для всех категориальных конечных точек обобщенные данные будут включать количественные значения и проценты. PK параметры будут обобщаться с использованием соответствующей описательной статистики.

Время до достижения максимальной концентрации (Tmax) будет обобщено и представлено с использованием n, среднего значения, стандартного отклонения, медианного, минимального и максимального значения.

Соразмерность дозы будет проанализирована с использованием модели ANCOVA с использованием логарифма PK параметра (AUC и Cmax) в качестве зависимой переменной и логарифма дозы в качестве независимой переменной. Точечные оценки и соответствующие CI будут оцениваться как для AUC, так и для Cmax.

Для анализа эффектов приема пищи log-преобразованные AUC и Cmax будут сравнивать для всех условий приема пищи с использованием парного t-критерия. Дополнительные статистические исследования можно осуществить в соответствии с планом биоаналитического статистического анализа.

Вторичные конечные точки, представляющие собой SSS, MOAA/S, BL-VAS и DEQ-5 значения, будут обобщаться с использованием такой же описательной статистики, которая описана выше для переменных безопасности. Фармакодинамический анализ ЭЭГ конечных точек и их взаимосвязи с данными психомоторного тестирования и окулографических измерений, будут описаны в отдельном плане анализа. Кроме того, PK/PD эксплораторные анализы будут осуществлять с использованием данных анализа седации, настроения, ЭЭГ и психомоторных данных.

Типичный график анализа фармакокинетики

Таблица 4 Когорты SAD, оценки эффекта пищи и эссенциального тремора - все точки времени взятия проб указаны в часах относительно введения дозы
Визит 2 для SAD и эссенциального тремора, визит 5 для оценки эффекта приема пищи
До ввведения	0,25	0,5	1	1,5	2	2,5	3	3,5	4	4,5	5	5,5	6	7	8	10	12	16	24

Для когорты эссенциального тремора следует использовать следующую дополнительную точку времени для сбора образцов

Визит 3

48

Для когорт SAD и эффекта пищи следует использовать следующие дополнительные точки времени для сбора образцов

Визит 3/Визит 6
28	32	36	48
Таблица 5 Когорта ЭЭГ - все точки времени взятия проб указаны в часах относительно введения дозы
Визит 2 и Визит 5 для PD ЭЭГ	Визит 3/6
До ввведения	2	2,5	3	6	7, 5	8	9	9,5	23	23,5	24	36

* Образцы крови для определения концентраций в плазме Соединения 9 следует брать непосредственно перед любым запланированным периодом релаксации.

Таблица 6 Расписание мероприятий для SAD Когорт
Визит	V1	V2	V3	V4	V5	V6
Окно визита	День -28 по День -1	0 - +24ч	+24ч - +48ч	+48ч - +72ч	V2+7дней (±1день)	V2+14дней (±1день)
Дни (Д) визита	Скрининг	Д1	Д2	Д3	Последующее наблюдение	Завершение исследования
Информированное согласие	Х
Включение/исключение	Х
Демография	Х
История болезней	Х
Медицинское обследование	Х					Х
Масса тела/рост	Х
СВС/биохимический анализ сыворотки	Х	Х		Х	Х
Уринолиз1	Х	Х		Х	Х
Скриниг на наркотики/алкоголь10	Х	Х
Скрининг на гепатит и ВИЧ	Х
Образец для генетического исследования		Х
Жизненно важные функции2	Х	Х	Х	Х	Х
Пульсоксиметрия	Х	Х	Х	Х	Х
ЭКГ с 12 отведениями3	Х	Х
нЭКГ		Х	Х	Х
C-SSRS4	Х	Х		Х	Х
SSS5		Х	Х	Х
MOAAS6		Х	Х	Х
DEQ57		Х
Психомоторное тестирование8		Х
Образцы плазмы для РК9		Х	Х
Образцы мочи для РК10		Х	Х
Находятся в отделении		Х	Х	Х
Введение исследуемого средства		Х
Оценка вкуса		Х
Неблагоприятные явления 11	Х	Х	Х	Х	Х	Х
Сопутствующие препараты 11	Х	Х	Х	Х	Х	Х
Завершение исследования						Х

¹ Скрининг и тесты на показатели жизненно важных функций SAD Когорты: V1 (Скрининг и День -1 ([Зачисление в исследование]); V2 - до введения; V4-72 часа после введения; V5.

² Жизненно важные функции SAD Когорты: V1 (Скрининг и День -1 ([Зачисление в исследование]); V2 до введения и после введения 15, 30, 60, 90 и 120 минут, и 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 10, 12, 16 и 24 часа; V3-28,32, 36, и 48 часов после введения; V4-60 и 72 часа после введения; V5.

³ ЭКГ в 12 отведениях SAD Когорты V1: V1 Скрининг и День -1 (Зачисление в исследование), до введения и после введения 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36, 43 и 72 часа.

⁴ С-SSRS SAD Когорты: Скрининг и День -1 (Зачисление в исследование), V4 после введения 72k и V5.

⁵ SSS SAD Когорты: V2 - до введения и после введения 1, 2, 3_: 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 22 и 24 часа; V3 - после введения 28, 32, 36, 40 и 48 часа; V4 - после введения 60 и 72 часа.

⁶ МОAA/S SAD Когорты: V2 - до введения и после введения 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 22 и 24 часа; V3 -после введения 28, 32, 36, 40 и 48 часов; V4 - после введения 60 и 72 часа.

⁷ DEQ5 SAD Когорты: V2 - до введения и после введения 2, 12 и 24 часа.

⁸ Психомоторное тестирование SAD Когорты: V2 - до введения и после введения 3, 8 и 24 часа. Субъекты должны завершить работу во время скрининга до их тестирования в День -1 (Зачисление в исследование).

⁹ См. Приложение 2

¹⁰ Скрининг на определение лекарственного средства в моче и тес на алкоголь при помощи алкотестера будут осуществлять во время Визита 1 в ходе скрининга и в День -1 (Зачисление в исследование)

¹¹ Данные о неблагоприятных явлениях и сопутствующих лекарственных препаратах (новых или замененные) будут собирать во время Визита 1 как при Скрининге, так и в День -1 (Зачисление в исследование), помимо других точек времени, указанных расписании мероприятий.

Следует отметить, что субъекты должны уже завершить SAD часть исследования и возвращаться для части исследования эффекта "приема пищи". Скрининговые оценки, завершенные до зачисления в исследование для SAD части, не нужно повторять, даже если прошло больше 28 дней до визита "V1 Зачисление в исследование для Когорты оценки эффекта приема пищи".

Таблица 7 Расписание мероприятий для Когорты оценки эффекта пищи
Визит	V1 Допуска для оценки эффекта пищи	V5 Пища	V6 Пища	V7 Пища	V8 Последующее наблюдение	V9 Завершение исследования
Окно визита	Д -1	0 - +24ч	V5 +24ч - +48ч	V5 +48ч - +72ч	V5+7дней (±1день)	V5+14дней (±1день)
Включение/исключение	Х
Медицинское обследование	Х					Х
Масса тела/рост	Х
СВС/биохимический анализ сыворотки1	Х			Х	Х
Уринолиз	Х			Х	Х
Скриниг на наркотики/алкоголь	Х
Жизненно важные функции2	Х	Х	Х	Х	Х
Пульсоксиметрия		Х
ЭКГ с 12 отведениями3	Х	Х	Х	Х	Х
нЭКГ		Х	Х	Х
C-SSRS4	Х			Х	Х
SSS5		Х	Х	Х
MOAAS6		Х	Х	Х
Образцы плазмы для РК7		Х	Х
Находятся в отделении	Х	Х	Х	Х
Введение исследуемого средства		Х
Оценка вкуса		Х
Неблагоприятные явления	Х	Х	Х	Х	Х	Х
Сопутствующие препараты 11	Х	Х	Х	Х	Х	Х
Завершение исследования						Х

¹ Скрининг и тесты на безопасность, Когорта оценки эффекта приема пищи: Визит 1 (Допуск для Когорты оценки эффекта пищи). V7-72ч после введения; V8.

² Жизненно важные функции, Когорта оценки эффекта пищи: V1 (Допуск для Когорты оценки эффекта приема пищи): V5 до введения и после введения 15, 30, 60, 90 и 120 минут, и 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 10, 12, 16 и 24 часа после введения; V6-28, 32,36, и 48 часов после введения; V7-60 и 72 часа после введения; V8.

³ ЭКГ в 12 отведениях, Когорта оценки эффекта приема пищи: V1 (Допуск для Когорты оценки эффекта приема пищи); V5 до введения и после введения 1, 2, 4, 8, 12, 24; V6 36, 48; V7 72 часа; V8.

⁴ C-SSRS Когорта оценки эффекта приема пищи: VI Зачисление в исследование for Food: V7 после введения 72h_: и VS.

⁵ SSS Когорта оценки эффекта приема пищи: V5 - до введения и после введения 1, 2, 3, 4,5, 6, 7, S, 10, 12, 14, 16, 22 и 24 часа; V6 - после введения 28, 32, 36, 40, и 48 часов; V7 - после введения 60 и 72 часов.

⁶ MOAA/S Когорта оценки эффекта приема пищи: V5 - до введения и после введения 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 22 и 24 часа; V6 - после введения 28, 32, 36, 40 и 48 часов; V7 - после введения 60 и 72 часа.

⁷ См. Приложение 2.

Таблица 8 Расписание мероприятий для ЭЭГ когорты.
Визит	V1 Скриниг	V2 ЭЭГ	V3 ЭЭГ	V4 ЭЭГ	V5 ЭЭГ	V6 ЭЭГ	V7 ЭЭГ	V8 Последующее наблюдение	V9 Завершение исследования
Окно визита	Д -28 по Д -1	0 - +24ч	V2+24ч - +48ч	V2+48ч - 72ч	V2+7д 0 - +24ч	V5+24ч - +48ч	V5+48ч - 72ч	V2+14д (±1д)	V2+21д (±1д)
Информированное согласие	Х
Включение/исключение	Х
Демография	Х
История болезней	Х
Медицинское обследование	Х								Х
Масса тела/рост	Х
СВС/биохимический анализ сыворотки2	Х	Х		Х	Х		Х	Х
Уринолиз	Х	Х		Х	Х		Х	Х
Скриниг на наркотики/алкоголь	Х	Х			Х
Скрининг на гепатит и ВИЧ	Х
Образец для генетического исследования		Х
Жизненно важные функции3	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х
Пульсоксиметрия	Х	Х
ЭКГ с 12 отведениями3	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х
нЭКГ		Х	Х	Х	Х	Х	Х
C-SSRS4				Х	Х		Х	Х
SSS5		Х	Х	Х	Х	Х	Х
MOAAS6		Х	Х	Х	Х	Х	Х
Шкала Бонда-Лейдера для оценки настроения7		Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х
DEQ58		Х	Х	Х	Х	Х	Х
Психомоторное тестирование9		Х	Х	Х	Х	Х	Х
ЭЭГ10		Х	Х		Х	Х
Окулография11		Х			Х
Образцы плазмы для РК12		Х	Х		Х	Х
Находятся в отделении		Х	Х	Х	Х	Х	Х
Введение исследуемого средства		Х
Оценка вкуса		Х
Неблагоприятные явления	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х
Опутствующие препараты	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х
Завершение исследования									Х

¹ Скрининг и лабораторные тесты на безопасность, Когорта ЭЭГ: V1 (Скрининг и День -1 (зачисление)); V2 - до введения; V4-72 часа после введения; V5 (перекрестный) до введения дозы; V7-72 часа после введения; V8.

² Показатели жизненно важных функций, ЭЭГ когорта: V1 (Скрининг и День -1 (зачисление)); V2 - до введения и после введения 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 22 и 24 часа; V3-28, 32, 36 и 48 часов после введения; V4-60 и 72 часа после введения; V5 (перекрестный) - до введения и после введения 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 22 и 24 часа после введения; V6-28, 32, 36 и 48 часов после введения; V6-60 и 72 часа после введения; V8.

³ ЭКГ в 12 отведениях, Когорта ЭЭГ: V1 (Скрининг и День -1 (зачисление)); V2 - до введения и после введения 4, 8, 24; V5-48 и Визит 7-72 часа после введения;

⁴ C-SSRS Когорта: V1 (День -1(Допуска)); V4 - после введения 72 часа; V5 (перекрестный) до введения дозы; V7 после введения 72 часа и V8.

⁵ SSS Когорта ЭЭГ: V2 - до введения и после введения 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 22 и 24 часа; V3 - после введения 36 и 48 часов; V4 - после введения 60 и 72 часа; V5 (перекрестный) - до введения и после введения 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 22 и 24 часа после введения; V6 - после введения 36 и 48 часов; V7 - после введения 60 и 72 часа.

⁶ MOAA/S Когорта ЭЭГ: V2 - до введения и после введения 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 22 и 24 часа; V3 - после введения 36 и 48 часов; V4 - после введения 60 и 72 часа; V5 (перекрестный) - до введения и после введения 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 22 и 24 часа после введения; V6 - после введения 36 и 48 часов; V7 - после введения 60 и 72 часа.

⁷ BL-VAS Когорта ЭЭГ: V2 - до введения и после введения 2, 12 и 24 часа; V3 - после введения 36 и 48 часов; V4 - после введения 72 часа; V5 (перекрестный) - до введения и после введения 2, 12, и 24 часа после введения; V6 - после введения 36 и 48 часов; V6 - после введения 36 и 48 часов; V7 - после введения 72 часа; V8.

⁸ DEQ5 Когорта ЭЭГ: V2 - до введения и после введения 2, 4, 12 и 24 часа; V3-36 и 48 часов после введения; V4-72 часа после введения; V5 (перекрестный) - до введения и после введения 2, 12 и 24 часа после введения; V6-36 и 48 часов после введения; V7 -72 часа после введения.

⁹ Психомоторное тестирование, Когорта ЭЭГ: V2 - до введения и после введения 3, 8 и 24 часа после введения; V3 - после введения 48 часов; V4 - после введения 72 часа; V5 (перекрестный) - до введения и после введения 3, 8, и 24 часа; V6-48 часов после введения; V7 - после введения 72 часа. Субъекты должны завершить работу во время скрининга и в День -1 (Зачисление в исследование).

¹⁰ ЭЭГ периоды релаксации, Когорта ЭЭГ: V2 и V5 от 20 до 15 минут до введения; после введения 60(1 час) - 65 минут; 120(2 часа) - 125 минут; 1380-1385 минут (23 часа) после введения; Период релаксации можно добавить или скорректировать время периодов релаксации на основании Tmax или других симптомов, наблюдаемых в SAD части исследования.

¹¹ Окулография, Когорта ЭЭГ: V2 и V5 - до введения и после введения 2,5, 7,5, 9.5 и 23,5 часов.

¹² См. Приложение 2.

Таблица 9 Расписание мероприятий для Когорты эссенциального тремора
Визит	V1	V2	V3	V4	V5
Окно визита	-28д - -24ч	-24ч - 0ч	0ч - +24ч	+24ч - +48ч	V2+7дней (±1день)	V2+14дней (±1день)
Дни визитов	Скрининг	Зачисление	Д1	Д2	Последующее наблюдение	Завершение исследования
Информированное согласие	Х
Включение/исключение	Х
Демография	Х
История заболеваний	Х
Медицинское обследование	Х				Х
Масса тела/рост	Х
СВС/биохимический анализ сыворотки1	Х		Х		Х
Уринолиз	Х		Х		Х
Скриниг на наркотики/алкоголь	Х	Х
Скрининг на гепатит и ВИЧ	Х
Образец для генетического исследования			Х
Жизненно важные функции2	Х	Х	Х	Х	Х
Пульсоксиметрия2	Х		Х
ЭКГ с 12 отведениями3	Х	Х	Х	Х	Х
C-SSRS4	Х			Х	Х
SSS5			Х	Х	Х
MOAAS6			Х	Х	Х
Шкала Бонда-Лейдера для оценки настроения7			Х
DEQ58			Х
Кинезия		Х	Х
Подшкала оценки функционирования TETRAS8		Х	Х
Образцы плазмы для РК10			Х	Х
Находятся в отделении		Х	Х
Введение исследуемого средства			Х
Оценка вкуса		Х
Неблагоприятные явления	Х	Х	Х	Х	Х	Х
Сопутствующие препараты	Х	Х	Х	Х	Х	Х
Завершение исследования						Х

¹ Скрининг и тесты на безопасность, Когорта эссенциального тремора: V 1 (Скрининг и День-1 [Зачисление]). V2 до введения дозы. V4.

² Жизненно важные функции, Когорта эссенциального тремора: V1 (Скрининг и День-1 [Зачисление]).: V2 до введения и после введения 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16 и 24 часа; V3-48 часов после введения; V4, непрерывная пульсоксиметрия, начиная за 30 минут до введения и вплоть до 24 ч после введения.

³ ЭКГ в 12 отведениях, Когорта эссенциального тремора: V1 (Скрининг и День-1 [Зачисление]).: V2 до введения и после введения 4, 8, 24; V3 48; V4 часов.

⁴ C-SSRS Когорта эссенциального тремора: V1 (Скрининг и День-1 [Зачисление]): после введения 24ч; V3 после введения 48 ч; V4.

⁵ SSS Когорта эссенциального тремора: V2 - до введения и после введения 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 и 24 часа; V3 48 часов; V4.

⁶ MOAA/S Когорта эссенциального тремора: V5 - V2 - до введения и после введения 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 и 24 часа; V3 48 часов; V4.

⁷ BL-VAS Когорта эссенциального тремора: V2 - до введения и после введения 2, 12 и 24 часа;

⁸ DEQ5 Когорта эссенциального тремора: V2 - до введения и после введения 2, 12 и 24 часа;

⁹ Кинезия и TETRAS тестирование, Когорта эссенциального тремора: V1 (Зачисление/критерии включения); V2 - до введения дозы (3 оценки с интервалами по меньшей мере 30 минут) и после введения 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения.

¹⁰ Время взятия РК проб: см. Приложение 2

В этом исследовании действия однократных нарастающих доз было осуществлено введение в пяти когортах, и это исследование продолжается. К настоящему времени были сообщения о следующих неблагоприятных явлениях, которые считались исследователем как возможно или вероятно связанные с исследуемым препаратом; небольшая сонливость, легкая путаница, сонливость, головная боль, увеличение ортостатического сердечного ритма, отчужденность, беспокойство, боль в горле и мягкий дискомфорт в области живота.

Ожидаемые риски означают такие риски, которые были выявлены во время фармакологических исследований токсичности и безопасности для соединения 9 и Примера 2 клинического исследования. Наиболее распространенным эффектом, связанным с лекарственным средством, наблюдаемым во всех видах, исследованиях и дозах, была дозо-связанная седация. Это будет контролироваться в клинических исследованиях с использованием двух шкал, одна из которых предназначена для мониторинга «сонливости» (шкала сонливости Стэнфорда) и одна для мониторинга более глубокого седативного эффекта (оценка модифицированным наблюдателем по шкале оценки активности/седации).

Другие эффекты были отмечены в токсикологических исследованиях, но были определены как не являющиеся нежелательными, обратимые и, возможно, связанные с введением соединения 9. Как у самцов, так и у самок крыс небольшое удлинение APTT без микроскопических коррелятов, небольшое повышение рН мочи без микроскопических коррелятов и небольшое увеличение (в <2 раза) AST/ALT у самцов и самок крыс, которым вводили высокую дозу, с микроскопическими коррелятами (увеличение частоты минимального гепатоцеллюлярного вакуолирования). У собак наблюдали транзиторное снижение температуры тела, транзиторное увеличение сердечного ритма и минимальную почечную тубулярную вакуоляцию (документально подтвержденный эффект носителя (Stella и He, 2008)).

Комитет по контролю безопасности будет привлечен для рассмотрения имеющихся данных из каждой когорты и выбора дозы для последующей когорты, не превышая максимальную предложенную дозу для каждой когорты. Протокол также включает четкие правила остановки, что касается седации и других медицинских событий, представляющих интерес, а также серьезность и тяжесть неблагоприятных событий.

Возможность контролировать большинство этих эффектов и тщательное рассмотрение данных безопасности до увеличения дозы для следующей когорты, а также предварительное определение правил наращивания доз и остановки уменьшают риск этих эффектов.

Как видно на Фиг. 8, оценка MOAA/S ≤2 была одним из критериев остановки повышения доз. 2 субъекта при дозе 66 мг SAD (критерии остановки удовлетворены); 2 субъекты при дозе 55 мг доза SAD (критерии остановки не удовлетворены). 2 субъекта имели оценку по MOAA/S ≤2, которая при повторении для одного субъекта имела значение >2.

MOAA/S шкала: 0 - Отсутствие ответа после болезненного сжатия трапециевидной мышцы; 1 - Отвечает только после болезненного сжатия трапециевидной мышцы; 2 - Отвечает только после легкого раздражения или встряски; 3 - Отвечает только после того, как его назвали по имени громко и/или несколько раз; 4 - Вялый ответ на названное имя нормальным тоном; 5 - Отвечает без промедления на названное имя нормальным тоном.

Как показано на Фиг. 9, оценки 1 или 2 (глубокая седация) наблюдали только для двух субъектов в 35 мг группе; все произошло через 1 час после введения дозы. К 4 часам после введения дозы средняя MOAA/S оценка приблизилась к исходным значениям.

Пример 3. Фаза I, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование действия многократных нарастающих доз для определения безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики Соединения 9, перорального раствора, у здоровых добровольцев.

Цель

Определить безопасность и переносимость многократных доз Соединения 9, перорального раствора, у здоровых добровольцев возраста 18-55 лет на основании оценки добровольных сообщений о нежелательных явлениях, физического обследования, оценки жизненно важных функций, лабораторных тестов, ЭКГ в 12 отведениях, оценки по шкале сонливости Стенфорда (SSS), модифицированной наблюдателем оценки по шкале оценки активности/седации (MOAA/S) и оценки по шкале выраженности суицидальных намерений Колумбийского университета (C-SSRS).

Определить фармакокинетический (PK) профиль многократных доз Соединения 9, перорального раствора, путем расчета стандартных PK параметров;

Исследовать концентрации метаболитов Соединения 9 в плазме и моче после введения нескольких пероральных доз;

Исследовать фармакодинамические эффекты многократных доз Соединения 9, перорального раствора, на основании психомоторного тестирования (Батарея тестов ранней стадии Cogstate, состоящая из Задачи на обнаружение, Задачи на идентификацию, Задачи изучения по одной карточке и Теста обучения в лабиринте Groton), оценки настроения, беспокойства и депрессии(шкала Бонда-Лейдера VAS и Госпитальная шкала тревоги и депрессии), оценки нравится или нет лекарственное средство (Опросник по оценке эффектов лекарственного средства - 5) и электроэнцефалографии (ЭЭГ) и окулографии;

Исследовать индуцирует ли пероральный раствор Соединения 9 метаболизм лекарственных средств, метаболизируемых через CYP3A4 и CYP2B6 пути, как оценивают путем введения симвастатина и бупропиона до и после воздействия Соединения 9 в Когорта оценки межлекарственного взаимодействия (DDI).

Материалы

Соединение 9 в форме перорального раствора доступно в виде 1 мг/мл и 6 мг/мл водных растворов соединения 9 в качестве лекарственного средства, содержащих 40% HPBCD (Kleptose®) и 0,0025% сукралозы, которые затем разбавляют стерильной водой для инъекций для достижения выбранных доз. Исходные растворы 1 мг/мл и 6 мг/мл соединения 9 для перорального введения получают из порошообразного соединения 9, лекарственного вещества, в бутыле и эксципиента(эксципиентов) в бутыле (полученных в условиях cGMP в Pharmatek) и затем смешивают на клиническом отделении в процессе подготовки к введению. Плацебо будет использоваться в соответствии с исследуемым лекарственным средством в каждой дозовой когорте. Подробные инструкции по получению исследуемого лекарственного средства будут представлены в фармацевтическом руководстве. Отделение PAREXEL, в котором осуществляют клиническую фазу I, будет отвечать за закупку CYP-индуцирующих препаратов (бупропион и симвастатин). Что касается введения бупропиона, Wellbutrin IR® является предпочтительным, но дженерик можно заменить по разрешению Спонсора. Эквивалентный дженерик Zocor® является приемлемым для симвастатина.

Композиция и фармакологическое качество исследуемого продукта будут поддерживаться в соответствии с действующими руководящими принципами надлежащей производственной практики (GMP) и надлежащей клинической практики (GCP) и доступны для ознакомления в документации для исследования лекарственных препаратов. Соединение 9 будет предоставлено в отделение, осуществляющее Фазу 1, в виде порошка в бутыли и эксципиента в бутылях и скомпаундировано в аптеке в объеме 125 мл либо исходного раствора 1 мг/мл, либо 6 мг/мл, с последующим дополнительным разбавлением до приблизительно 40 мл при указанных дозах. Этикетки лекарственных препаратов должны содержать необходимую информацию, и в соответствии со всеми применимыми руководящими указаниям CFR и GMP/GCP будут подготовлены в отделении проведения Фазы I.

Исследуемое лекарственное средство следует тщательно хранить при температуре, указанной в фармацевтическом руководстве (например, дозированные растворы для клинического исследования хранятся при температуре около 2-8 C или при комнатной температуре в течение 24 часов после приготовления), безопасно и отдельно от других лекарств.

Протокол лечения

Это исследование включает двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование действия многократных нарастающих доз (MAD) с последующим открытым исследованием межлекарственного взаимодействия (DDI), без плацебо, у здоровых взрослых добровольцев. Четыре когорты по 12 субъекты в каждой будут зачислены в исследование, всего 48 субъектов. Субъекты в Когортах 1, 2 и 3 будут участвовать в части, исследующей многократные нарастающие дозы (MAD), а субъекты в Когорте 4 будут участвовать в части, исследующей межлекарственное взаимодействие (DDI).

Целью MAD части исследования является определение безопасности, переносимости, фармакокинетического (PK) и фармакодинамического (PD) профиля после семи дней введения перорального раствора Соединения 9 (далее - Соединение 9).

Безопасность будут оценивать с использованием физического обследования, оценки жизненно важных функций, безопасности лабораторных тестов, ЭКГ в 12 отведениях, оценок седации (шкала сонливости Стенфорда (SSS) и оценки модифицированным наблюдателем по шкале оценки активности/седации (MOAA/S) и по шкале оценки выраженности суицидальных намерений Колумбийского университета (C-SSRS). Переносимость будут оценивать на основании добровольных сообщений о нежелательных явлениях.

Фармакодинамические (PD) эффекты нескольких дней введения Соединения 9 будут оценивать в Когортах 1-3. Фармакодинамические эффекты на центральную нервную систему (ЦНС) будут оценивать с использованием психомоторного тестирования (батарея тестов ранней стадии Cogstate или подобные, состоящая из задачи на обнаружение, задачи на идентификацию, задачи изучения по одной карточке и теста обучения в лабиринте Groton), оценки настроения, беспокойства и депрессии (шкала Бонда-Лейдера VAS для оценки настроения по сообщениям самих пациентов и Госпитальная шкала тревоги и депрессии [HADS]), опросника нравится или нет лекарственное средство (опросник по оценке эффектов лекарственного средства [DEQ-5]) и электроэнцефалографии (ЭЭГ) с окулографией. Качество сна будут оценивать по заполняемому субъектами опроснику в Когорте 3 части 2 (ведение ночью).

Плановая общая суточная доза для каждой когорты MAD основана на информации, полученной в проходящем в это время исследовании однократных нарастающих доз (SAD) (пример 2). Информация, такая как период полувыведения однократной дозы соединения 9, должна рассматриваться, чтобы определить, следует ли вводить дозу один раз в день (QD) или дважды в день (BID). Плановая общая суточная доза для каждой когорты в примере 3 на основе SAD исследования приведена ниже:

Когорта 1: Доза из фазы I SAD исследования, которая достигала AUC приблизительно 400 нг*ч/мл

Когорта 2: Приблизительно в 2-4 раза больше дозы, испытанной в Когорте 1

Когорта 3: Приблизительно MTD из SAD исследования

При введении QD в MAD части исследования общую суточную дозу Соединения 9 или плацебо для каждой когорты будут вводить утром в течение 7 дней.

При введении два раза в день (BID) общую суточную дозу будут делить на равные части и 50% вводить утром и 50% вечером в течение шести дней; 50% общей суточной дозы будут вводить утром только в День 7, чтобы получить полный PK профиль. Утреннее ведение будет между приблизительно 08:00 ч и 09:00 ч, и вечернее введение будет между приблизительно 19:00 ч и 20:00 ч. Соединение 9 будут вводить утром натощак субъектам после минимум 8-часового голодания, со стандартным режимом питания, начинающимся приблизительно через 4 часов после введения.

Голодание не требуется перед вечерним введением. Следует отметить, что время введения в каждой когорте можно чередовать/корректировать в зависимости времени других оценок, например, ЭЭГ. Дозы для каждого режима будут выбраны на основании информации о действии однократных нарастающих доз (SAD) Фазы 1 исследования с использованием следующих критериев:

Когорта 1: общая суточная доза соединения 9 будет приближаться к SAD дозе, которая приводила к медианному значению AUC приблизительно 400 нг*ч/мл;

Когорта 2: общая суточная доза соединения 9 будет приближаться к 2-4-кратному увеличению MAD дозы Когорты 1 на основании клинических наблюдений Когорты 1;

Когорта 3: общая суточная доза соединения 9 будет приближаться к MTD исследуемой SAD. При введении один раз в день, Части 1 Когорты 3 будут вводить общую суточную дозу Соединения 9/плацебо между приблизительно 08:00ч и 09.00ч каждое утро, и Части 2 Когорты 3 будут вводить общую суточную дозу Соединения 9/плацебо между приблизительно 19:00ч и 20:00ч. При введении два раза в день, Когорта 3 может иметь только одну часть.

Если не используют Когорту 3 Часть 2 для вечернего введения, SRC может использовать вторую часть Когорты 3 для эксплораторных доз или режимов дозирования, при условии, что общая суточная доза не превышает общую суточную дозу, используемую в MAD части исследования.

Из 12 субъектов в MAD когортах, девяти будет рандомизированно назначен прием Соединения 9, а трем будет рандомизированно назначен прием плацебо. При использовании QD введения для этого исследования, введение субъектам в Когорте 3 будут осуществлять утром в течение семи дней (Part 1), затем после подходящего периода отмывки по меньшей мере в течение семи дней их будут возвращать для второго периода введения в течение семи дней вечером (Когорта 3 Часть 2). Если субъекты Когорты 3 Части 2 возвращаются для вечернего введения, они будут принимать то же исследуемое лекарственное средство (активное или плацебо) для вечернего введения, которое они принимали утром. Если используют BID введение, Когорта 3 будет возвращаться для второго периода дозирования, если только Комитет по контролю безопасности не решит использовать Когорту 3 Часть 2 для исследования более низкой дозы, чем та, которую вводили в первой части Когорты 3 или для оценки разлных режимов дозирования. Общая суточная доза не должна превышать те, которые были оценены в более ранних частях MAD части исследования. Концентрации Соединения 9 в плазме и моче будут оценивать после нескольких дней перорального введения. Фармакокинетику будут оценивать на основании параметров, выведенных путем частого взятия образцов для биоанализа концентраций Соединения 9. Концентрации метаболитов Соединения 9 в плазме и в моче также будут исследованы.

CYP, межлекарственное взаимодействие, режим дозирования

Часть DDI исследования (Когорта 4) будет исследовать, влияют ли многократные дозы соединения 9 на метаболизм CYP3A4 или CYP2B6. Все 12 субъектов в DDI-части исследования получат соединение 9 в открытом режиме с суммарной суточной дозой соединения 9, приближенной к максимально переносимой однократной дозе, вводимую в MAD-части исследования.

Как и в случае MAD-части, может потребоваться введение соединения 9 с использованием схемы BID. Ниже приведен график дозирования для DDI когорты. Соединение 9 вводят субъектам натощак, если только не принято решение о BID введении соединения 9, в этом случае только утреннюю дозу следует вводить субъектам натощак; у субъектов может быть стандартный завтрак перед введением при использовании бупропиона или симвастатина. Схема дозирования для DDI части исследования представлена ниже:

День 1: Бупропион 100 мг (Wellbutrin IR® или эквивалентный дженерик)

День 2: Симвастатин 20 мг (Zocor® или эквивалентный дженерик)

Дней 3-9: Соединение 9 при приблизительно MAD MTD

День 10: Симвастатин 20 мг (Zocor® или эквивалентный дженерик)

День 11: Бупропион 100 мг (Wellbutrin IR® или эквивалентный дженерик)

Образцы плазмы будут брать для полной характеризации концентраций симвастатина, бупропиона и Соединения 9 и сравнений концентраций симвастатина и бупропиона до и после введения Соединения 9.

Правила повышения доз и прекращения

SRC может остановить наращивание доз и может разрешить продолжать дозирование при тех же или более низких общих суточных дозах, если имеет место одно следующего:

Серьезное нежелательное явление: Если какой-либо субъект в когорте имеет серьезное нежелательное явление (SAE), которое SRC определяет как связанное с Соединением 9, SRC может остановить MAD фазу исследования или может разрешить продолжать дозирование при более низких дозах Соединения 9, чем те, при которых произошло это событие, в зависимости от природы события.

Тяжелое нежелательное явление: Если три или больше субъектов, принимающих активное лечение, в когорте имеют тяжелое нежелательное явление, которое комитет по безопасности определяет как связанное с Соединением 9, комитет по безопасности может остановить MAD фазу исследования или может разрешить продолжать дозирование при тех же или более низких дозах Соединения 9, в зависимости от природы события и дозы (доз), при которой произошли события.

MOAA/S оценка: Если по меньшей мере один принимающий Соединение 9 субъект в когорте имеет оценку по MOAA/S два или меньше (≤2) в любой точке времени в обычное время бодрствования (≥08:00 часов до ≤22:00 часов) и эта оценка подтверждается, т.е. повторная оценка является такой же или ниже, или если два или больше (≥2) субъектов, принимающих Соединение 9, имеют подтвержденную оценку по MOAA/S три или меньше (≤3) в любой точке времени в обычное время бодрствования (≥08:00 часов до ≤22:00 часов), повышения доз до следующей запланированной дозы не будет.

Дополнительное введение может быть разрешено путем дозирования Соединения 9 при более низкой дозе или путем повторения дозы, при которой эти события произошли, в зависимости от степени и продолжительности седации и дозы (доз), при которой произошла седация. Комитет по контролю безопасности будет рассматривать MOAA/S оценки как соответствующие критерии остановки, только когда подтверждающая оценка равна или меньше, чем первая оценка, и когда соответствует SSS оценке в той же точке времени.

Если какой-либо из следующих симптомов возникает у по меньшей мере двух (2) субъектов в когорте, принимающих пероральный раствор Соединения 9, и симптомы подтверждаются (в соответствующих случаях), SRC может не разрешить увеличение дозы, если по меньшей мере два субъекта сообщают о тех же симптомах. Однако, если каждый субъект сообщил о разном симптоме, SRC может разрешить повышение доз при меньших приращениях, чем запланировано. Во всех обстоятельствах SRC может разрешить повторение дозы или снижение дозы:

Повышение систолического артериального давления на 60 мм рт.ст. от уровня до введения препарата в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут, или снижение систолического артериального давления на 30 мм рт.ст. от уровня до введения препарата в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут, или систолическое артериальное давление ≤70 мм рт.ст. или ≥200 мм рт.ст. в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут;

Повышение диастолического артериального давления на 40 мм рт.ст. от уровня до введения препарата в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут, или снижение диастолического артериального давления на 30 мм рт.ст. от уровня до введения препарата в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут, или диастолическое артериальное давление ≤40 мм рт.ст. или ≥110 мм рт.ст. в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут;

Повышение частоты сердечных сокращений на 50 уд/мин от уровня до введения препарата в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут, или снижение частоты сердечных сокращений на 30 уд/мин от уровня до введения препарата в положении лежа на спине, длящееся в течение по меньшей мере пяти минут, или частота сердечных сокращений ≤45 уд/мин или ≥170 уд/мин в положении лежа на спине, длящаяся в течение по меньшей мере пяти минут;

Удлинение QTc, определенное как увеличение QTcF >60 мсек и сохраняющееся в течение по меньшей мере 10 минут, или QTcF >500 мсек и сохраняющееся в течение по меньшей мере 30 минут;

Устойчивое повышение аланинаминотрансферазы (ALT) или аспарагинаминотрансферазы (AST) до >3 × верхнего предела нормы (ULN), что должно быть подтверждено по повышению > 3 × ULN в течение 48 часов (Guideline of Liver Safety Assessment Best Practices Workshop 2014 [Avigan et al., 2014]);

Повышение общего билирубина до >2 × ULN, подтвержденное при повторном тестировании после еды в течение 48 часов;

ALT или AST >2 × ULN одновременно с общим билирубином >1,5 × ULN, подтвержденные при повторном тестировании в течение 48 часов;

Сывороточный креатинин >1,5 × ULN, подтвержденный при повторном тестировании в течение 48 часов;

Количество лейкоцитов <2,5 × 10⁹/л, подтвержденное при повторном тестировании в течение 48 часов;

Количество нейтрофилов <1,0 × 10⁹/л, подтвержденное при повторном тестировании в течение 48 часов;

Количество тромбоцитов <100 × 10⁹/л, подтвержденное при повторном тестировании в течение 48 часов.

AUC и Cmax: на основании информации о концентрации в плазме от предыдущих когорт, SRC будет рассматривать коррекцию доз (снижение дозы, повторение дозы или снижение наращивания доз) для следующей когорты, если ожидается, что Cmax >50% следующей когорты будет превышать 400 нг/мл (установленная Cmax для человека на основании самого низкого значения NOAEL День 14 Cmax у самок крыс). Кроме того, SRC не будет разрешать увеличение до доз за пределами тех, которые предсказаны, чтобы приводить к медианным значением AUC выше самой низкой NOAEL экспозиции в токсикологических исследованиях (14-дневное токсикологическое исследование на самцах крыс, AUC 5,050 нг⋅ч/мл).

Статистические аспекты

Популяция для оценки безопасности определяется как все субъекты, которым вводят исследуемое лекарственное средство.

Популяция для оценки фармакокинетики (PK) определяется как все субъекты, которым вводят Соединение 9 и которые имеют по меньшей мере один результат биоанализа концентрации в плазме Соединения 9.

Для этого исследования безопасности и переносимости не проводились формальные расчеты размеров выборки. Количество субъектов в каждой когорте и на каждом уровне дозы считается достаточным для оценки предварительной безопасности и переносимости после многократных доз соединения 9. Никакие параметры эффективности не собирают или не анализируют для этого исследования фазы I.

Для всех анализов безопасности МAD части исследования, группа введения плацебо будет объединена по всем когортам. AEs будут закодированы с использованием MedDRA™ с используемой версией, указанной в отчете о клинических исследованиях. Общее число случаев AE будет отображаться по классу систем и органов (SOC), предпочтительному термину, группе дозирования и когорте. Случаи AE также будут представлены в соответствии с максимальной тяжестью и их связью с исследуемым препаратом. Данные жизненно важных показателей, клинические лабораторные данные, ЭКГ и C-SSRS будут обобщены с использованием описательной статистики по группе дозирования и когорте, где это применимо. Непрерывные конечные точки обобщают с использованием n, среднего значения, стандартного отклонения, медианного значения, минимума и максимума. Кроме того, изменение от исходных значений рассчитывают в каждой точке времени, и данные будут обобщаться с использованием той же обобщающей статистики. Конечные точки безопасности за пределами допустимого диапазона могут быть классифицированы как низкие или высокие, в соответствующих случаях. Для всех категориальных конечных точек обобщенные данные будут включать количественные значения и проценты.

PK параметры будут обобщаться с использованием соответствующей описательной статистики. Время до достижения максимальной концентрации (Tmax) будет обобщено и представлено с использованием n, среднего значения, стандартного отклонения, медианного, минимального и максимального значения. Все остальные PK параметры будут обобщены и представлены с использованием n, геометрического среднего, коэффициента вариации, медианного, минимального и максимального значения.

Соразмерность доз будет проанализирована с использованием модели ANCOVA с использованием логарифма PK параметра (AUC и Cmax) в качестве зависимой переменной и логарифма дозы в качестве независимой переменной. Точечные оценки и соответствующие CI будут оцениваться как для AUC, так и для Cmax.

Для оценки эффекта введения Соединения 9 на PK профиль в плазме тестируемого препарата симвастатина и тестируемого препарата бупропиона, PK параметры для AUC и Cmax для симвастатина и бупропиона будут естественным образом log-преобразованы и оценены с использованием линейной модели смешанных эффектов с условий фиксированного эффекта для лечения. Неструктурированная ковариационная матрица будет использоваться для поправки на неравные вариации лечения и для моделирования корреляции между оценками лечения для каждого субъекта с использованием ПОВТОРНОГО сообщения в SAS PEOC MIXED. Метод Кенворда и Роджера будет использоваться для вычисления степеней свободы знаменателя для фиксированных эффектов (DDFM=KR).

Девяностопроцентный (90%) доверительный интервал (CI) будет построен для разницы в скорректированных геометрических средних по log шкале для каждой из AUC и Cmax.

Экспоненциирование log-шкалы 90% CI будет обеспечивать 90% CI для отношений средних геометрических (симвастатин+соединение 9/только симвастатин или бупропион+соединение 9/бупропион).

Значения вторичных конечных точек SSS, MOAA/S, BL-VAS, HADS и DEQ-5 будут обобщаться с использованием такой же описательной статистики, как описано выше, для переменных безопасности. Фармакодинамический анализ ЭЭГ конечных точек и их взаимосвязь с психомоторным тестированием и окулографическими измерениями будут описаны в отдельном плане анализа. Кроме того, PK/PD эксплораторные анализы будут осуществлять с использованием данных седации, настроения, беспокойства, депрессии, ЭЭГ и психомоторных анализов.

Дополнительные детали указанных выше анализов будут представлены в плане статистикого анализа.

Плацебо будут сопоставлять с исследуемым лекарственным средством для каждой когорты исследования действия многократных нарастающих доз (MAD). Часть исследования, относящуюся к межлекарственному взаимодействию (DDI), будут проводить в открытом режиме с Соединением 9, бупропионом и симвастатином.

Процедуры/Измерения

Когорта 1 и 2 MAD части исследования будут состоять из 14 визитов в течение периода до 28 дней до введения дозы, приблизительно 11 дней нахождения в отделении (зачисление, 7 дней введения соединения 9 и до 3 дней последующего наблюдения) и примерно 14 дней после последней дозы соединения 9.

Когорта 3 (части 1 и 2 при условии QD введения) будет состоять из 25 визитов в течение периода до 28 дней до введения, приблизительно 22 дня нахождения в отделении (два 11-дневных периода [зачисление, 7 дней введения соединения 9 и до 3 дней последующего наблюдения с каждым периодом дозирования соединения 9], примерно по 7 дней) и приблизительно 14 дней после последней дозы соединения 9. Если MAD дозирование определено как BID, когорта 3 либо не участвует, либо будет иметь режим дозирования, определенный SRC, с общей суточной дозой, не превышающей максимальную общую суточную дозу, испытанную в предыдущих когортах.

Когорта DDI будет состоять из 16 посещений в течение периода времени до 28 дней до введения CYP-индуцирующего средства, приблизительно 13 дней нахождения в отделении (зачисление, 2 дня введения CYP-индуцирующего лекарственного средства, 7 дней введения Соединения 9, 3-дневное последующее наблюдение за пациентом на дому после последней дозы соединения 9 (которое включает 2 дня введения CYP-индуцирующего лекарственного средства) и 14 дней после последней дозы соединения 9.

Во время каждой фазы исследования субъекты будут приняты в отделение приблизительно за 24 часа до первой дозы исследуемого препарата (либо соединения 9 [когорты 1, 2 и 3], либо CYP-индуцирующего препарата [когорта 4]). Во время MAD и DDI частей исследования испытуемые находиться в отделении в течение приблизительно 72 часов после последней дозы соединения 9 (или плацебо в MAD-части исследования); субъекты могут быть отпущены раньше, если будет предсказано, что концентрации в плазме соединения 9 будут ниже уровня количественного определения, раньше, чем через 72 часа после введения дозы. Никакой субъект не может быть выписан из отделения до тех пор, пока исследователь не убедится, что это безопасно для субъекта.

Медицинские обследования, показатели жизненно важных функций, лабораторные оценки и наблюдения, осуществляемые опытным персоналом в Фазе I, будут выполняться на протяжении всего исследования на основании расписания мероприятий. Шкалу сонливости Стенфорда (SSS) и оценку модифицированным наблюдателем по шкале оценки активности/седации (MOAA/S) будут использовать для оценки эффектов седации. По шкале Бонда-Лейдера VAS и Госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS) будут оценивать различные аспекты, настроения, беспокойства и депрессии, о которых сообщают сами пациенты; с использование опросника по оценке эффектов лекарственного средства (DEQ-5) будут оценивать ʺпонравилосьʺ ли субъекту лекарственное средство и/или чувствует ли он себя ʺотличноʺ. Психомоторное тестирование будут проводить в MAD когортах для оценки когнитивной функции в различных доменах, таких как внимание, рабочая память, эпизодическая вторичная память, исполнительная функция и двигательные навыки. Сон будут оценивать в Когорте 3 Часть 2, если осуществляют QD введение.

ЭЭГ с по меньшей мере 24 каналами для непрерывной регистрации будут применять приблизительно за 1 час перед введением препарата и оставлять на приблизительно 9 часов после введения Соединения 9/плацебо для Когорт 1, 2 и 3 Часть 1 в Дни 1 и 7.

ЭЭГ периоды релаксации и окулографический анализ будут при приблизительно за 30 минут до введения дозы и приблизительно через 2 и 8 часов после введения дозы.

Полный перечень осуществляемых в исследовании оценок и времени осуществления см. в таблицы расписаний мероприятий для каждой когорты.

Субъекты

Приблизительно 48 здоровых субъектов будут зачислены в исследование.

Критерии включения

1. Подписанное информированное согласие до осуществления каких-либо специфических для исследования процедур;

2. Здоровые амбулаторные субъекты мужского и женского пола ≥18 до ≤55 лет на момент скрининга, без истории или свидетельства клиничеси значимых медицинских расстройств, как определено исследователем при консультации со спонсором.

3. Масса тела ≥50 кг и индекс массы тела (BMI) ≥18,0 и ≤30,0 кг/м² при скрининговом визите.

4. Физическое и неврологическое обследование, данные клинических лабораторных анализов, показатели жизненно важных функций (пределы нормы по определению исследователя) и электрокардиограммы (ЭКГ) клинически приемлемы для исследователя.

5. Субъекты мужского пола должны согласиться использовать приемлемый метод эффективного контроля деторождения во время исследования и в течение 13 недель после приема дозы исследуемого препарата. Эффективные методы контроля деторождения включают сексуальное воздержание; вазэктомию; или презерватив с спермицидом (мужчины) в сочетании с высокоэффективным методом, используемым партнером женского пола, например, гормональный контроль рождаемости или внутриматочное устройство. Женщины не должны быть способными забеременеть, например, постменопаузальные (по меньшей мере 12 месяцев с момента последней менструации) или хирургически стерильные (перевязка труб, двусторонняя оофорэктомия или гистерэктомия).

6. Мужчины должны быть готовы воздержаться от донорства спермы во время исследования вплоть до 13 недель после приема дозы исследуемого препарата.

Основные критерии исключения

1. Клинически значимые аномальные значения для гематологии, клинического биохимического анализа или уринолиза при скрининговом визите и зачислении. Отклонения, считаемые исследователем клинически незначимыми, являются приемлемыми.

2. Субъект с историей суицидального поведения в течение двух лет или который ответил ДА на вопросы 3, 4 или 5 в C-SSRS при скрининговом визите или визите зачисления, или который в настоящее время имеет повышенный риск суицида по мнению исследователя.

3. Клинически значимые аномальные результаты медицинского обследования или электрокардиограммы в 12 отведениях (ЭКГ) при скрининговом визите или визите зачисления. ПРИМЕЧАНИЕ: QTcF интервал ≥450 мсек у мужчин или ≥470 мсек у женщин будет основанием для исключения из исследования. ЭКГ можно повторить для подтверждения, если полученные начальные значения превышают установленные пределы.

4. Значимая история и/или присутствие печеночного, почечного, сердечно-сосудистого, легочного, желудочно-кишечного, гематологического, иммунологического, офтальмологического, метаболического или онкологического заболевания.

5. История или присутствие психиатрического или неврологического заболевания или состояния (включая, но не ограничиваясь этим, эпилепсию, закрытую травму головы с клинически значимыми последствиями, частичное начало судорог, расстройства пищевого поведения и т.д.).

6. Недавняя история (в течение предыдущих шести месяцев до скрининг) алкогольной или лекарственной зависимости (по мнению исследователя), или употреблял алкоголь >2 раз/день в течение последних трех месяцев до скрининга (один стакан приблизительно эквивалентен: пиво [284 мл], вино [125 мл/4 унции] или крепкие спиртные напитки [25 мл/1 унция]). Субъекты, которые употребляют три стакана алкогольных напитков в день, но меньше чем 14 стаканов в неделю, могут быть зачислены в исследование по усмотрению исследователя. Положительные результаты скрининга на алкоголь или ограниченные в обращении вещества при скрининговом визите или визите зачисления будут основанием для исключения субъект из участия в исследовании.

7. Любой субъект, который курит или регулярно курил табак или табак-содержащие продукты (сигареты, трубки и т.д.) в течение по меньшей мере 30 дней до скрининга или имеет положительные результаты скрининга на котинин в моче (>400 нг/мл) при скрининговом визите или визите зачисления.

8. Любой субъект с историей, присутствием и/или имеющимся свидетельством серологических положительных результатов на поверхностный антиген гепатита B, антитела к гепатиту C или антитела типа 1 или 2 к ВИЧ.

9. Донорство крови или острая потеря крови в течение 60 дней до скринингового визита.

10. Любой субъект, который принимал лечение экспериментальным лекарственным средством в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения, смотря что дольше, до скринингового визита. Воздействие экспериментального медицинского устройства в течение 30 дней до скринингового визита.

11. Применение любого прописанного или отпускаемого без рецепта лекарственного средства, лекарственного средства растительного происхождения, витаминов или минеральных добавок в течение 14 дней до первого введения исследуемого лекарственного средства.

12. Использование веществ, которые, как известно, влияют на метаболизм лекарственных средств: использование любых известных ингибиторов и/или индукторов CYP4А4 или CYP2В6 в течение 14 дней до первого введения исследуемого лекарственного средства или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) или употребление грейпфрутового сока, грейпфрута, горьких апельсинов или зверобоя пронзеннолистного или продуктов, содержащих их в пределах 30 дней до первого введения исследуемого лекарственного средства.

13. Любой субъект, который употребляет чрезмерное количество кофеина, определяемое как более 6 порций (1 порция приблизительно эквивалентна 120 мг кофеина) кофе, чая, колы или других напитков с кофеином в день в течение 30 дней до скринингового визита.

14. Любой субъект с предшествующим воздействием Соединения 9, или который, как известно, имеет аллергию на соединение 9 или любой из его эксципиентов, включая его основной эксципиент HPBCD, или, для Когорты 4, о котором известно, что у него аллергия на бупропион или симвастатин. Предыдущие воздействия симвастатина и/или бупропиона допускаются.

15. Персонал исследовательского центра или их близкие родственники (супруги, родители, дети или братья или сестры, биологические или законно усыновленные).

16. Любой субъект нежелающий или неспособный соответствовать процедурам исследования.

Оценки фармакокинетики

Образцы крови для исследования фармакокинетики будут взяты и обработаны для анализа концентраций Соединения 9 в точках времени, которые были описаны. Выбранные образцы также могут быть проанализированы на концентрации метаболитов соединения 9; образцы мочи также будут анализировать на концентрации соединения 9. Образцы от субъектов, участвующих в Когорте 4, также будут исследовать на концентрации симвастатина, симвастатина в кислотной форме, бупропиона и гидроксил-бупропиона.

Сбор образцов крови

Образцы плазмы для PK анализа будут собирать в соответствии с временем отбора проб, указанным в таблице 4, для MAD и DDI когорт. Время введения исследуемого лекарственного средства определено как время ноль, и все точки времени отбора проб после введения указаны относительно этого времени. Исследователь или назначенное лицо организует обработку, хранение и транспортировку образцов плазмы в соответствии с указаниями для биоанализа.

Выбранные образцы также могут быть проанализированы на концентрации метаболитов соединения 9.

Дополнительный PK образец может быть взят в любое время, если клинически показано и по усмотрению исследователя (например, для необычных или тяжелых AE).

Каждый образец будет помечен уникальными идентификаторами, по меньшей мере, с номером исследования, номером субъекта и номинальным временем взятия образца. Дата и фактическое время, в которое был взят образец крови.

Сбор образцов мочи

В MAD фазе только (Когорты 1 и 2; Когорта 3 Часть 1) в Дни 1 и 7 вся выделенная моча будет собрана и объединена в следующие периоды времени: до введения дозы; 0-4 часа; 4-8 часов; и 8-12 часов. Образец будет получен из каждого объединенного образца и обработан для анализа концентраций соединения 9. Образцы мочи могут быть проанализированы для определения концентраций метаболитов соединения 9. Образец мочи, который берут до введения дозы, должен быть взят примерно за 60 минут до введения. Последозовые периоды сбора указаны относительно времени введения дозы.

Хранение и транспортировка образцов для оценки фармакокинетики и образцов мочи

Образцы плазмы и мочи должны быть заморожены при температуре от -70 до -80°C до анализа. Они должны быть упакованы в соответствии с указаниями, чтобы избежать поломки во время транспортировки, и с достаточным количеством сухого льда, чтобы предотвратить оттаивание в течение как минимум 72 часов. Форма идентификации образца или ее эквивалент должны заполняться и направляться в лабораторию с каждым набором образцов. Клиническое отделение должно обеспечить транспортировку образцов плазмы и мочи, как указано, для биоанализа, как описано в PR инструкциях.

Анализ образцов

Биоанализ образцов плазмы для определения уровней соединения 9 будет проводиться с использованием проверенного метода LC-MS/MS в Agilux Laboratories, Worcester, MA; биоанализ образцов плазмы для определения уровней симвастатина, симвастатина в кислотной форме, бупропиона и гидрокси-бупропиона будут проводить в сертифицированной лаборатории. Методика биоанализа мочи находится в разработке, и анализ будет проведен позднее с использованием сохраненных образцов.

Образцы для геномного исследования

Образцы плазмы будут брать у согласившихся участников во всех когортах в День -1 (Зачисление в исследование) (время в День 1 гибкое и будет определяться PAREXEL) и сохранять для возможных будущих геномных исследований. Образцы для геномных исследований будут хранить в PAREXEL до тех пор, пока спонсор не найдет подходящую лабораторию. Следует отметить, что предоставление этого образца является необязательным для субъектов, которые подписывают отдельную форму согласия.

Параметры безопасности

Безопасность и переносимость многократных доз Соединения 9 будут оценивать на основании сообщений о нежелательных явлениях, измерений жизненно важных функций, лабораторных данных, ЭКГ параметров, оценок седации и оценки на суицидальное мышление с использованием шкалы оценки выраженности суицидальных намерений Колумбийского университета (C-SSRS).

В каждой фазе исследования субъекты должны быть приняты в отделение приблизительно за 24 часа до ожидаемого времени введения Соединения 9/плацебо или CYP-взаимодействующего лекарственного средства. Субъекты будут находиться в отделении в течение приблизительно 72 часов после завершения 7-дневного периода введения соединения 9 для всех когорт; субъекты могут быть отпущены раньше, если предсказано, что концентрации в плазме лекарственного средства будут ниже уровня количественного определения раньше чем через 72 часа после введения Соединения 9. Ни один субъект не может быть выписан из отделения, пока исследователь не убедится, что это безопасно для субъекта.

Медицинские обследования, показатели жизненно важных функций, лабораторные оценки и наблюдения, осуществляемые опытным персоналом в Фазе I, будут выполняться на протяжении всего исследования на основании следующих разделов и расписаний мероприятий. Все оценки в исследовании могут осуществляться соответствующе обученным персоналом, но результаты должен рассматривать и принимать медицинский персонал.

Анализ PK образцов и оценки безопасности и фармакодинамики запланированы так, что они совпадают с определением Tmax, но время взятия образцов можно скорректировать в зависимости от PK данных, наблюдаемых ранее в программе клинических исследований.

Соединение 9 вводят в дневное время в Дни 1-7 для Когорт 1, 2 и 3 и Дни 3-9 для Когорты 4.

Вечернее введение Соединения 9 осуществляют в Дни 1-7 для Когорты 3 Часть 2 (если необходимо).

Соединение 9 не вводят в следующие дни: День -1 (Зачисление в исследование) для всех когорт; Дни 8, 9 и 10 для Когорт 1, 2 и 3; и Дни 1, 2, 10, 11 для Когорты 4.

Для Соединения 9 ʺчастый отбора пробʺ осуществляют в Дни 1 и 7 в Когортах 1, 2 и 3 и Дни 3 и 9 в Когорте 4.

Электрокардиограмма в 12 отведениях (ЭКГ)

Оценки ЭКГ в 12 отведениях будут осуществлять после того, как субъект находился в положении лежа на спине в течение по меньшей мере приблизительно 5 минут, и регистрировать стандартные интервалы, а также любые отклонения. Все точки времени указаны относительно времени введения дозы. Если запланированная точка времени для ЭКГ находится между приблизительно ≥22:00 ч и ≤08:00 ч каждый день или если субъект был выписан до последней точки времени, оценку в этой точке времени не нужно проводить. Время для этой оценки можно скорректировать в зависимости времени Tmax, наблюдаемого в примере 2 SAD исследования. Время представлено ниже.

В дневное время дни частого взятия PK образцов (относительно дней 1 и 7): При введении один раз в день получают до введения дозы и через 2, 4, 8 и 12 часов после введения дозы, или при введении два раза в день получают до введения дозы и через 2, 4, 8, 12 часов после введения утром и через 2 часа после введения после вечером.

В дни введения Соединения 9/плацебо в дневное время (относительно дней 2-6): При введении один раз в день получают до введения дозы и через 2 и 4 часов после введения дозы, или при введении два раза в день получают до введения дозы и через 2 и 4 часов после введения утром и через 2 часов после введения после вечером.

В дни вечернего введения (Когорта 3 Часть 2 дни 1-7): до введения дозы и через 12 часов после введения дозы.

Непрерывная ЭКГ (нЭКГ)

Находясь в отделении, субъекты подлежат непрерывному ЭКГ мониторинг (телеметрия) в Дни 1 и 7 введения Соединения 9/плацебо, с нЭКГ показаниями, распечатываемыми каждые четыре часа. Любые клинически значимые отклонения будут регистрироваться как нежелательные явления, с хранением соответствующих данных нЭКГ в первичных документах для исследования.

Шкала оценки выраженности суицидальных намерений Колумбийского университета (C-SSRS)

Оценку по этой шкале будут осуществлять в MAD когортах только. ʺБазовый уровень/Скринингʺ C-SSRS форма должна заполняться в процессе скрининга. ʺС последнего визитаʺ C-SSRS форма должна заполняться в день введения Соединения 9/плацебо День 7. См. Приложение 4.

Шкала сонливости Стенфорда (SSS)

Эта шкала измеряет уровни активности/седации, см. Приложение 5. Все точки времени указаны относительно времени введения дозы. Если запланированная точка времени находится между приблизительно 22:00 ч и 08:00 ч каждый день, или если субъект был выписан до последней запланированной точки времени, оценку в этой точке времени не нужно проводить.

В первый и последний дни введения Соединения 9/плацебо в дневное время в каждой когорте (например, Когорта 1 Дни 1 и 7, и Когорта 4 Дни 3 и 9): При введении один раз в день данные получают до введения дозы и через 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения, или при введении два раза в день данные получают до введения дозы и через 1, 2, 4, 6, 8, 12 часов после утреннего введения и через 1, 2 и 3 часа после введения вечером.

Во все другие дни введения Соединения 9 в дневное время: при введении один раз в день данные получают до введения дозы и через 1, 4, 8, 12 и 24 часа после введения, или при введении два раза в день данные получают до введения дозы и через 1, 4, 8, 12 часов после утреннего введения и через 2 и 12 часов после введения вечером.

В дни введения Соединения 9/плацебо вечером (Когорта 3 Часть 2, если необходимо): до введения дозы и через 1, 2, 3, 12, 14, 16 и 20 часов после введения.

Оценка модифицированным наблюдателем по шкале оценки активности/седации (MOAA/S)

MOAA/S позволяет исследовать состояния более глубокой седации, чем SSS. Все точки времени указаны относительно времени введения дозы. Если запланированная точка времени находится между 22:00 ч и 08:00 ч каждый день, или если субъект был выписан до точки времени +72 ч, оценку в этой точке времени не нужно проводить. Если субъект трудно пробуждается, можно осуществить дополнительную MOAA/S оценку по усмотрению PI. При любой MOAA оценке 3 или меньше следует осуществить повторную оценку. MOAA/S оценку следует осуществлять после других оценок, которые запланированы в той же точке времени. Все точки времени определены относительно введения исследуемого лекарственного средства.

В первый и последний дни введения Соединения 9/плацебо в дневное время в каждой когорте: При введении один раз в день данные получают до введения дозы и через 1, 2, 4, 6, 8 и 12 часов после введения, или при введении два раза в день данные получают до введения дозы и через 1, 2, 4, 6, 8 и 12 часов после утреннего введения и через 2 часа после введения после вечером.

Во все другие дни введения Соединения 9/плацебо в дневное время: при введении один раз в день данные получают до введения дозы и через 1, 4, 8, 12 часов после введения, или при введении два раза в день данные получают до введения дозы и через 1, 4, 8, 12 часов после утреннего введения и через 2 часа после введения после вечером.

В дни введения Соединения 9/плацебо вечером (Когорта 3, второй период дозирования): до введения дозы и через 1, 2, 3, 12, 14, 16 и 20 часов после введения.

Шкала Бонда-Лейдера VAS (шкала оценки настроения)

Настроение будут оценивать с использованием шкалы оценки настроения Бонда-Лейдера (Приложение 7). Она представляет собой состоящий из 16 частей самозаполняемый опросник, который использует 100-мм визуальные аналоговые шкалы для исследования различных аспектов настроения, о которых сообщают сами пациенты. Шкалу оценки настроения будут вводить в следующих точках времени:

В первый и последний дни введения Соединения 9/плацебо в дневное время (относительно Дней 1 и 7): При введении один раз в день данные получают до введения дозы и при приблизительно через 2, 4 и 12 часов после введения дозы; или при введении два раза в день данные получают до введения дозы и приблизительно через 2, 4, 8 и 12 часов после введения утром и через 2 часа после введения вечером (после введения дозы время оценки можно скорректировать в зависимости от Tmax SAD Примера 2).

При введении Соединения 9 вечером в Дни 1 и 7: до введения дозы и приблизительно через 12 часов после введения дозы.

Госпитальная шкала тревоги и депрессии

Беспокойство будут оценивать с использованием госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) (Zigmond and Snaith, 1983) в следующих точках времени:

В первый и последний день введения Соединения 9/плацебо в дневное время (относительно Дней 1 и 7): При введении один раз в день данные получают до введения дозы и приблизительно через 2, 4 и 12 часов после введения дозы; или при введении два раза в день данные получают до введения дозы и приблизительно через 2, 4, 8 и 12 часов после введения утром и через 2 часа после введения вечером (после введения дозы время оценки можно скорректировать в зависимости от Tmax SAD Примера 2).

При введении Соединения 9/плацебо вечером в Дни 1 и 7: до введения дозы и приблизительно через 12 часов после введения дозы.

Взятие образцов крови для оценок фармакокинетики

Образцы плазмы для анализа концентраций Соединения 9 будут собирать в точках времени, определенных относительно введения дозы, как показано.

Время введения исследуемого лекарственного средства определено как время ноль, и все точки времени после введения указаны относительно введения дозы. Исследователь или назначенное лицо организует обработку, хранение и транспортировку образцов плазмы в соответствии с указаниями для биоанализа, как указано спонсором. Выбранные образцы могут быть проанализированы на концентрации метаболитов соединения 9. Дополнительный образец для анализа концентраций Соединения 9 может быть взят в любое время, если клинически показано и по усмотрению исследователя (например, для необычных или тяжелых AE). Образцы для CYP-индуцирующих лекарственных средств будут обработаны и транспортированы, как указано спонсором. Время взятия образцов можно скорректировать для каждой когорты на основании предыдущих PK результатов.

Каждый образец будет помечен уникальными идентификаторами, как определено CRO и согласовано со спонсором.

Образцы крови для определения концентраций в плазме Соединения 9 должны быть взяты непосредственно перед запланированным периодом релаксации, когда время взятия образца совпадает с точкой времени ЭЭГ.

Взятие образцов мочи для оценок фармакокинетики

В MAD когортах, которым осуществляли введения в дневное время (1, 2 и 3 [Часть 1]), вся выделенная моча будет собрана и объединена в следующие периоды времени в День 1 и День 7: до введения дозы; 0-4 часа; 4-8 часов; и 8-12 часов. Образец будет получен из каждого объединенного образца и обработан для анализа концентраций соединения 9. Образцы мочи также могут быть проанализированы для определения концентраций метаболитов соединения 9. Образец мочи, который берут до введения дозы, должен быть взят непосредственно перед введением. Последозовые периоды сбора указаны относительно времени введения дозы.

Опросник по оценке эффектов лекарственного средства (DEQ-5)

Опросник по оценке эффектов лекарственного средства (DEQ-5) (см. Приложение 8) включает следующие вопросы:

1. Вы ОЩУЩАЕТЕ эффект лекарственного средства прямо сейчас?

2. У вас ОЧЕНЬ ХОРОШЕЕ НАСТРОЕНИЕ прямо сейчас?

3. Вам НЕ ПОНРАВИЛСЯ какой-либо из эффектов, которые вы ощущаете прямо сейчас?

4. Вам ПОНРАВИЛСЯ какой-либо из эффектов, которые вы ощущаете прямо сейчас?

5. Хотели бы вы БОЛЬШЕ лекарственного средства, которое вы принимаете, прямо сейчас?

Ответы регистрируются по 100-мм визуальной аналоговой шкале, с ответом для каждого ʺНисколькоʺ и ʺЧрезвычайноʺ в крайних случаях. Для вопросов 3 и 4 будут варианты для регистрации ʺДанные отсутствуютʺ, если не ощущаются никакие эффекты лекарственного средства, и для вопроса 5 до введения исследуемого лекарственного средства.

DEQ5 анализ будут осуществлять в следующих точках времени в MAD части исследования:

В первый и последний день введения Соединения 9/плацебо в дневное время (относительно Дней 1 и 7): При введении один раз в день данные получают до введения дозы и 2, 4, 8 и через 12 часов после введения дозы, или при введении два раза в день данные получают до введения дозы и 2, 4, 8 и через 12 часов после введения утром и через 2 часа после введения вечером.

При введении Соединения 9/плацебо вечером в Дни 1 и 7: до введения дозы и через 12 часов после введения дозы.

Психомоторное тестирование

Психомоторное тестирование будут проводить для оценки когнитивной функции в различных доменах, таких как внимание, рабочая память, эпизодическая вторичная память, исполнительная функция и двигательные навыки.

Примеры психомоторных тестов включают задачи на обнаружение, задачи на идентификацию, задачи изучения по одной карточке и тест обучения в лабиринте Groton. Фактически осуществляемые тесты могут варьироваться в зависимости от выбранной фирмы, которая предлагает такие услуги. Психомоторное тестирование будут проводить в MAD когортах только.

При введении Соединения 9 в дневное время (День 1 и День 7): до введения дозы и 3 часов после введения дозы (после введения утром, если введение два раза в день). Психомоторные тесты не будут применять для Когорты 3 Часть 2.

ЭЭГ с окулографией

Показатели электрической активности мозга указывают на любое прямое воздействие на нервную систему и используются в качестве важного дополнения к оценке поведения. Данные можно использовать для исследования субклинических поведенческих эффектов соединения 9 и их можно легко определить количественно и сравнить с изменениями фармакокинетических показателей. Образцы будут выверены для ЭМГ, движения глаз, движения головы или других не-церебральных артефактов; после этого выверенные данные будут представлены для спектрального анализа мощности для количественной оценки воздействия на мозг с течением времени. Предыдущие исследования с бензодиазепином мидазоламом показали значительное дозо-зависимое замедление пиковой скорости, пикового ускорения, пикового замедления, снижение отношения ускорения/замедления саккад и точность саккад, а также повышенную самооценку седативного эффекта. В настоящем исследовании будут использовать показания саккадической скорости для оценки седативных эффектов соединения 9.

ЭЭГ с по меньшей мере 24 каналами, установленными для непрерывной записи, будет применяться приблизительно за 1 час до введения дозы и удерживаться на месте в течение примерно 9 часов после введения для субъектов, участвующих в MAD когортах 1, 2 и 3 (только Часть 1) в дни 1 и 7. ЭЭГ периоды релаксации и отслеживание движений глаз завершаются примерно за 30 минут до введения дозы и примерно через 2 и 8 часов после введения дозы. Время оценки после введения дозы может быть скорректировано в зависимости от предыдущих РК результатов из Примера 2 исследования SAD или предыдущих MAD когорт. В периоды релаксации испытуемым предлагается закрыть глаза, расслабиться и ни очем не думать. Окулографию будут осуществлять в той же точке времени, что и ЭЭГ.

Опросник для оценки сна

Опросник для оценки качества сна с 6 пунктами, разработанный для внутреннего использования, будут применять для субъектов в Когорте 3 Часть 2 (вечернее введение) после пробуждения утром в Дни 16-22.

Документ о допустимых отклонениях

Будет подготовлен «Документ о допустимых отклонениях», в котором будут описаны приемлемые окна для интервалов между номинальным временем и фактическим временем для исследовательских процедур, например, ±5 минут для времени взятия образцов для РК анализов. Это позволит обеспечить гибкость при планировании нескольких процедур в одной и той же точке времени, например, взятия образцов как для РК анализов, так и анализов жизненно важных функций осуществляют через «1 ч после введения дозы».

Нежелательное явление (AE)

AE представляет собой развитие нежелательного медицинского состояния или ухудшение ранее существовавшего состояния здоровья после или во время воздействия фармацевтического продукта, независимо от того, было ли оно случайно связано с продуктом. В клинических исследованиях АЕ может включать нежелательное медицинское состояние, возникающее в любое время, включая исходный уровень или периоды вымывания, даже если не вводили никакое исследуемое лечение.

Все АЕ, которые происходят после того, как какой-либо субъект зачисляется в исследование, до лечения, во время лечения или в течение 14 дней после прекращения лечения, независимо от того, связаны ли они с исследованием, должны регистрироваться в формах, предоставляемых назначенным лицом.

Серьезное неблагоприятное явление (SAE)

Серьезным нежелательным явлением является АЕ, возникающее во время любой фазы исследования (то есть, исходный уровень, лечение, вымывание или последующее наблюдение) и при любой дозе исследуемого продукта, компаратора или плацебо, которое соответствует одному или нескольким из следующих:

Приводит к смерти

Непосредственно угрожает жизни

Требует госпитализации больного или продления срока госпитализации

Приводит к постоянной или существенной инвалидности или недееспособности

Приводит к врожденным аномалиям или дефекту развития

Представляет собой важное медицинское событие, которое может поставить под угрозу субъекта или может потребовать медицинского вмешательства для предотвращения одного из перечисленных выше результатов.

Все SAE, которые происходят после того, как какой-либо субъект зачисляется в исследование, до лечения, во время лечения или в течение 28 дней после прекращения лечения, независимо от того, связаны ли они с исследованием, должны регистрироваться в формах, предоставляемых назначенным лицом.

Регистрация седации как нежелательного явления

Седацию будут оценивать по специфическим шкалам оценки в этом исследовании. Для придания системности сообщениями о побочных эффектах седации, исследователи не будут регистрировать седативный эффект как неблагоприятное явление, если только не будет оценка≥5 по SSS и/или оценка≤2 по MOAA/S. Следует рассмотреть наиболее подходящий термин для описания характеристик седации.

Взаимосвязь с исследуемым лекарственным средством

Исследователь, имеющий квалификацию в медицине, должен определить взаимосвязь с исследуемым продуктом для каждого AE (не связанное, возможно связанное или связанное с ним). Исследователь должен решить, существует ли в его или ее медицинском заключении допустимая возможность того, что это событие могло быть вызвано исследуемым продуктом. Если нет веских оснований для предложения взаимосвязи, тогда AE следует классифицировать как «не связанные». Если есть какая-либо веская причина, даже если она не определена, для того, чтобы заподозрить возможную причинно-следственную связь между исследуемым продуктом и возникновением AE, тогда AE следует рассматривать как «связанные».

Не связано: нет связи между ощущениями и исследуемым препаратом; связано с другими этиологиями, такими как сопутствующие лекарственные средства или клиническое состояние пациента.

Возможно связано: реакция, которая следует вероятной временной последовательности после введения исследуемого препарата и следует известной схеме ответа на предполагаемый исследуемый препарат.

Реакция могла быть вызвана клиническим состоянием субъекта или другими лечениями, вводимыми субъекту, но это точно неизвестно.

Вероятно связано: реакция, которая следует вероятной временной последовательности после введения исследуемого препарата и следует известной схеме ответа на предполагаемый исследуемый препарат.

Реакция не может быть разумно объяснена известными характеристиками клинического состояния субъекта или другими лечениями, вводимыми субъекту.

Если связь между AE/SAE и исследуемым продуктом определяется как «возможная» или «вероятная», событие будет считаться связанным с исследуемым продуктом в целях упрощения предписанной отчетности.

Регистрация нежелательных явлений

Нежелательные явления, добровольно сообщаемые субъектом, и/или в ответ на открытый вопрос от исследовательского персонала или выявленные путем наблюдения, будут зарегистрированы во время исследования в исследовательском центре. Клинически значимые изменения в лабораторных показателях, артериальном давлении и пульсе не должны сообщаться как АЕ, если только они не требуют от исследователя осуществления корректирующих медицинских процедур, не представляют собой SAE или не приводят к прекращению приема исследуемого препарата.

Информация о AE будет собираться с момента подписания формы согласия вплоть до конечного визита исследования для этого субъекта. Неблагоприятные явления, которые возникают после первого введения исследуемого препарата, будут обозначаться как «неблагоприятные явления, возникшие после начала лечения».

Все АЕ будут отслеживаться до тех пор, пока они не будут разрешены или не достигнут клинического плато без ожидания будущих изменений.

По возможности, AE термин должен соответствовать стандартной медицинской терминологии. Для каждого AE исследователь будет оценивать и сообщать о начале (дате и времени), разрешении или клиническом плато (дата и время), интенсивности, причинности, предпринятых действиях, последствиях и независимо от того, заставило ли это субъекта прекратить исследование.

Интенсивность будет оцениваться в соответствии со следующей шкалой:

Слабая (осознание признаков или симптомов, но легко переносимых)

Умеренная (дискомфорт, достаточный для того, чтобы мешать нормальной активности)

Сильная (недееспособность, неспособность выполнять обычные действия)

Отчеты о серьезных неблагоприятных явлениях

Все SAE (независимо от причины) будут регистрироваться с момента подписания формы согласия вплоть до 28 дней после последней дозы исследуемого препарата. Следует сообщать о любых SAE, которые рассматриваются как возможно или вероятно связанные с исследуемым продуктом, и обнаруженных исследователем в любое время после исследования. Обо всех SAE следует сообщать спонсору или назначеному спонсором лицу сразу по телефону и в письменной форме в течение 24 часов после первого осознания события.

Анализ безопасности

Для всех анализов безопасности МAD части исследования, группа введения плацебо будет объединена по всем когортам. AEs будут закодированы с использованием MedDRA™ с используемой версией, указанной в отчете о клинических исследованиях. Общее число случаев AE будет отображаться по классу систем и органов (SOC), предпочтительному термину, группе дозирования и когорте. Случаи AE также будут представлены в соответствии с максимальной тяжестью и их связью с исследуемым препаратом. Данные жизненно важных показателей, клинические лабораторные данные, ЭКГ и C-SSRS будут обобщены с использованием описательной статистики по группе дозирования и точке времени, где это применимо.

Непрерывные конечные точки обобщают с использованием n, среднего значения, стандартного отклонения, медианного значения, минимума и максимума. Кроме того, изменение от исходных значений рассчитывают в каждой точке времени, и данные будут обобщаться с использованием той же обобщающей статистики. Конечные точки безопасности за пределами допустимого диапазона могут быть классифицированы как низкие или высокие, в соответствующих случаях. Для всех категориальных конечных точек обобщенные данные будут включать количественные значения и проценты.

Фармакокинетический анализ

Выведенные PK параметры будут включать площадь под кривой концентрации в плазме (AUC0-inf), период полураспределения и конечный период полувыведения (t1/2), максимальную концентрацию (Cmax), время до достижения максимальной концентрации (Tmax), и клиренс (CL) и экскрецию с мочой. PK параметры будут суммироваться с использованием соответствующей описательной статистики. Время до достижения максимальной концентрации (Tmax) будет обобщено и представлено с использованием n, среднего значения, стандартного отклонения, медианного, минимального и максимального значения. Все остальные PK параметры будут обобщены и представлены с использованием n, геометрического среднего, коэффициента вариации, медианного, минимального и максимального значения.

Соразмерность дозы Соединения 9 будет проанализирована с использованием модели линейной регрессии с логарифмом PK параметра (AUC и Cmax) в качестве зависимой переменной и логарифма дозы в качестве независимой переменной. Точечные оценки углового коэффициента и соответствующие CI будут оцениваться как для AUC, так и для Cmax.

Типичный график взятия образцов для фармакокинетиких анализов

Таблица 10 MAD Когорты, график взятия образцов для PK анализа (время указано в часах относительно времени введения) Формула I MAD Когорты 1, 2 и 3 (часть 1)
Формула I, введение днем (Дни 1 и 7)	Формула I последующее наблюдение (День 8)
До введения	0,25	0,5	1	1,5	2	3	4	6	8	10	12	16*	24*	28	32	36	48

*при BID введении осуществляют только в День 7.

Формула I MAD, введение вечером (Когорта 3 Часть 2) (в соответствующих случаях)

Формула I, введение вечером (Дни 1 и 7)	Формула I последующее наблюдение (День 8)
До введения	0,25	0,5	1	1,5	2	3	12	16	24	36	48
Таблица 11 DDI Когорта, график взятия образцов для PK анализа (время указано в часах относительно времени введения) Дни 1 и 2 CYP-индуцирующие средства перед введением Формулы I
	Симвастатин (День 1) и Бупропион (день 2)
До введения	1	2	3	4	5	6	8	10	12	16	24

Дни 3-9 Введение Формулы I

Формула I, введение днем (Дни 3 и 9)	Формула I последующее наблюдение (День 10)
До введения	0,25	0,5	1	1,5	2	3	4	6	8	10	12	16	24	28	32	36	48

Дни 10 и 11 CYP-индуцирующие средства после введения Формулы I

	Бупропион (день 10) и Симвастатин (День 11)
До введения	1	2	3	4	5	6	8	10	12	16	24

Анализ межлекарственного взаимодействия (DDI)

Чтобы оценить влияние введения соединения 9 на PK профиль тестируемого препарата симвастатина и тестируемого препарата бупропиона в плазме, PK параметры для AUC и Cmax для симвастатина и бупропиона будут естественным образом log-преобразованы и оценены с использованием линейной модели смешанных эффектов с условий фиксированного эффекта для лечения. Неструктурированная ковариационная матрица будет использоваться для поправки на неравные вариации лечения и для моделирования корреляции между оценками лечения для каждого субъекта с использованием ПОВТОРНОГО сообщения в SAS PEOC MIXED. Метод Кенворда и Роджера будет использоваться для вычисления степеней свободы знаменателя для фиксированных эффектов (DDFM=KR).

Девяностопроцентный (90%) доверительный интервал (CI) будет построен для разницы в скорректированных геометрических средних по log шкале для каждой из AUC и Cmax.

Экспоненциирование log-шкалы 90% CI будет обеспечивать 90% CI для отношений средних геометрических (симвастатин+соединение 9/только симвастатин или бупропион+соединение 9/бупропион).

Более подробная информация о вышеуказанном DDI анализе будет представлена в плане статистического анализа.

Анализы других конечных точек

Значения вторичных конечных точек SSS, MOAA/S, BL-VAS, HADS и DEQ-5 и эксплораторные данные качества сна будут обобщаться с использованием такой же описательной статистики, которая описана выше для переменных безопасности. Фармакодинамический анализ ЭЭГ конечных точек и их взаимосвязь с психомоторным тестированием и окулографическими измерениями будут описаны в отдельном плане анализа. Кроме того, PK/PD эксплораторные анализы будут осуществлять с использованием данных седации, настроения, беспокойства, депрессии, ЭЭГ и психомоторных данных. Качество сна будут оценивать по самозаполняемому опроснику о качестве сна.

PK/PD анализ будет состоять из информативных значений для построения графиков PK концентраций против численных показателей или оценков, ассоциированных с результатами SSS, MOAA/S, BL-VAS, HADS и DEQ-5.

Таблица 12 Когорты 1, 2 и 3, Часть 1. Расписание мероприятий

Когорты 1 и 2 Визит

V1

V2

V3

V4

V5

V6

V7

V8

V9

V10

V11

V12

V13

V14

Окно визита

V2-1-28д

V3-14

0ч - +24ч

+24ч - +48ч

+48ч - +72ч

+72ч - +96ч

+96ч - 120ч

+12ч - +144ч

+144ч - +168ч

+168ч - +196ч

+196ч - +220ч

+220ч - +244ч

V9+7д (±1д)

V9+14д (±1д)

Дни визитов

Скрининг

Зачисление

Д1

Д2

Д3

Д4

Д5

Д6

Д7

Д8

Д9

Д10

Последующее наблюдение

Завершение исследования

Информированное согласие

Х

Включение/исключение

Х

Демография

Х

История болезней

Х

Медицинское обследование

Х

Х

Масса тела/рост

Х

СВС/биохимический анализ сыворотки

Х

Х

Х

Х (только масса)

Х

Уринолиз

Х

Х

Х

Х

Скриниг на наркотики/алкоголь

Х

Х

Скрининг на гепатит и ВИЧ

Х

Образец для генетического исследования

Х

Жизненно важные функции

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

ЭКГ с 12 отведениями

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

нЭКГ

Х

Х

C-SSRS

Х

Х

SSS

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

MOAA/S

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

DEQ5

Х

Х

Оценка настроения по шкале Бонда-Лейдера9

Х

Х

HADS10

Х

Х

Психомоторное тестирование

Х

Х

ЭЭГ и окулография

Х

Х

Образцы плазмы для РК11

Х

Х

Образцы мочи для РК12

Х

Х

Находятся в отделении

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Введение Формулы I/плацебо

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Неблагоприятные явления13

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Когорта 1 и 2 Визит

V1

V2

V3

V4

V5

V6

V7

V8

V9

V10

V11

V12

V13

V14

Сопутствующее лечение

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

В случае расхождений между расписанием мероприятий и разделами текста преимущество имеют разделы текста.

Таблица 13. Когорта 3, Часть 2. Расписание мероприятий

Когорта 3, Часть 2 Визит

V13

V14

V15

V16

V17

V18

V19

V20

V21

V22

V23

V24

V25

Окно визита

V14-1l

0ч - +24ч

+24ч - +48ч

+48ч - +72 ч

+72ч - +94ч

+94ч - 120ч

+120ч - +144ч

+144ч - +168ч

+168ч - +196ч

+196ч - +220ч

+220ч - +244ч

V20+7д (±1д)

V20+14д (±1д)

Дни визитов1

Д14 Зачисл.

Д15

Д16

Д17

Д18

Д19

Д20

Д21

Д22

Д23

Д24

Последующее наблюдение

Завершение исследования

Информированное согласие

Включение/ исключение

Демография

История болезней

Медицинское обследование

Х

Масса тела/рост

Х (только масса)

СВС/биохимический анализ сыворотки

Х

Х

Х

Х

Уринолиз

Х

Х

Х

Х

Скриниг на наркотики/алкоголь

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Жизненно важные функции

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

ЭКГ с 12 отведениями

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

нЭКГ

Х

C-SSRS

Х

SSS

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

MOAA/S

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

DEQ5

Оценка настроения по шкале Бонда-Лейдера*

Х

Х

HADS

Х

Х

Образцы плазмы для РК*

Х

Х

Х

Х

Х

Опросник о качестве сна

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Находятся в отделении

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Введение Формулы I/плацебо

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Когорта 3, Часть 2 Визит

V13

V14

V15

V16

V17

V18

V19

V20

V21

V22

V23

V24

V25

Неблагоприятные явления

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Сопутствующее лечение

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

В случае расхождений между расписанием мероприятий и разделами текста преимущество имеют разделы текста.

*Дни визитов можно скорректировать, если SRC скорректирует 7-дневный период отмывки.

Таблица 14 Когорта 4. Расписание мероприятий

Визит

V1

V2

V3

V4

V5

V6

V7

V8

V9

V10

V11

V12

V13

V14

V15

V16

Окно визита

V2 -1-28д

V3-14

0ч - +24ч

+24ч - +48ч

+48ч - +72ч

+72ч - +96ч

+96ч - +120ч

+120ч - +144ч

+144ч - +168ч

+168ч - 194ч

+194ч - +220ч

+220ч - +244ч

+244ч - +268ч

+268ч - +292ч

V11+7д

V11+14д

Дни визитов

Скрининг

Зачисление

Д1

Д2

Д3

Д4

Д5

Д6

Д7

Д8

Д9

Д10

Д11

Д12

Последующее наблюдение

Завершение исследования

Информированное согласие

Х

Включение/ исключение

Х

Демография

Х

История болезней

Х

Медицинское обследование

Х

Х

Масса тела/рост

Х

СВС/биохимический анализ сыворотки

Х

Х

Х

Х (только масса)

Х

Уринолиз

Х

Х

Х

Х

Х

Скриниг на наркотики/алкоголь

Х

Х

Скриниг на гепатит и ВИЧ

Х

Образец для генетических исследований

Х

Жизненно важные функции

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

ЭКГ с 12 отведениями

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

нЭКГ

Х

SSS

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

MOAA/S

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Образцы плазмы для РК*

Х

Х

Х

Х

Х

Находятся в отделении

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Введение Формулы I

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Индуцирующее лекарственное средство

Х

Х

Х

Х

Неблагоприятные явления

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Сопутствующее лечение

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

В случае расхождений между расписанием мероприятий и разделами текста преимущество имеют разделы текста.

Пример 4. Фаза 2, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое регистрационное исследование брексанолона у 21 госпитализированных пациентов-женщин с тяжелой PPD.

Материалы и методы

План исследования и участники

Это многоцентровое рандомизированное двойное слепое, параллельное групповое плацебо-контролируемое исследование (NCT02614547) осуществляли в 11 центрах в Соединенных Штатах с одобрения IRB в каждом исследовательском центре. Sage Therapeutics, Inc. сотрудничала с главным исследователем (SMB) в планировании исследования и со всеми исследователями при осуществлении испытания и сборе данных. Все авторы ручались за точность и полноту данных, анализ данных и верность этого отчета в протоколе исследования. Дополнительная информация о проведении исследования приведена в Дополнительном приложении.

Исследуемая популяция

Для зачисления в исследование требуется письменное информированное согласие. Подходящие субъекты должны были иметь серьезный депрессивный эпизод, который начался не ранее третьего триместра и не позднее первых четырех недель после родов, и на момент регистрации он должен был бы быть в течение шести месяцев после родов. Диагнозы PPD были подтверждены структурированным клиническим интервью для DSM-IV Axis I Disorders (SCID-I). Для регистрации требуется включающая 17 пунктов оценочная шкала Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D), где общая оценка составляет ≥26. Субъекты оставались в стационаре в течение 60-часового периода инфузии.

Критерии исключения включали: активный психоз; попытка суицида, связанная с первым привлекшим внимание случаем PPD; история судорог, биполярное расстройство, шизофрения и/или шизоаффективное расстройство, и/или алкоголизм или наркомания (включая бензодиазепины) за 12 месяцев до скрининга. Дополнительные сведения о включении/исключении доступны в Дополнительном приложении.

Рандомизация и маскирование

Каждому субъекту был присвоен следующий рандомизационный номер по порядку лицом, контролирующим исследование, в слепом режиме. Затем субъекты были рандомизированы в соответствии с компьютерной схемой рандомизации, 1:1 - брексанонон или плацебо. Схема рандомизации была подготовлен независимым статистиком в Applied Statistics and Consulting (Spruce Pine, NC). Данные о распределении лечения были замаскированы для субъектов, клиницистов и исследовательских групп. Субъекты в группе плацебо получали эквивалентные объемы инфузии, и оба лечения были идентичны по внешнему виду. Данные были демаскированы для фармацевта на каждом участке, который подготавливал инфузионные мешки в соответствии с графиком рандомизации, и лица, контролирующго исследование, которое осуществляло учет лекарственных средств во время исследования. Ни для какого другого исследовательского персонала данные не были демаскированы вплоть до официального закрытия базы данных исследований. Только клинический фармацевт имел копию схемы рандомизации. В случае необходимости неотложной медицинской помощи фармацевт должен был раскрыть фактическое содержимое инфузии основному исследователю, который должен был предупредить Спонсора о чрезвычайной ситуации. Во всех случаях, если данные о распределении исследуемого лекарственного средства для субъекта были демаскированы, соответствующая информация (включая причину демаскирования) должна была быть задокументирована в записях субъекта и в eCRF. Если для субъекта или персонала исследовательского центра данные были демаскированы, субъект должен был прекратить участие в исследовании. Во время исследования таких случаев не было.

Процедуры

Брексанолон представляет собой стерильный раствор 5 мг/мл аллопрегнанолона в 250 мг/мл сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (SBECD), забуференный цитратом, который разбавляют стерильной водой для инъекций, чтобы сделать его изотоническим для в/в инфузии. Каждый субъект принимал одну непрерывную в/в инфузию замаскированного исследуемого лекарственного средства в течение 60 часов в условиях стационара по следующей схеме: 30 мкг/кг/час (0-4 часов); 60 мкг/кг/час (4-24 часа); 90 мкг/кг/час (24-52 часа); 60 мкг/кг/час (52-56 часов); 30 мкг/кг/час (56-60 часов). Разрешалась корректировка скорости ифузии на основании переносимости, побочных эффектов и предварительно определенных протоколом правил. Дозирование было основано как на предшествующем открытом эксплораторном испытании в PPD (Kanes et al., 2016; Human Psychopharmacology, в печати), так и на фармакокинетическом (PK) моделировании. После завершения введения субъектов наблюдали вплоть до Дня 30, с осуществлением клинических оценок и оценок безопасности через 7 и 30 дней.

Результаты

Основным результатом было изменение HAM-D общей оценки от исходного уровня (брексанолон vs. плацебо) по окончании периода лечения (60 часов). Вторичные анализы включали изменения HAM-D оценки от исходного уровня через 2 часа - 30 дней. Вторичные HAM-D конечные точки включали процент пациентов с полной ремиссией (общая оценка ≤7), частоту объективных ответов (≥50% уменьшение общей оценки), изменение от исходного уровня в Bech-6 субоценки, которая оценивает основные симптомы большой депрессии, и изменения HAM-D оценки подавленного настроения. Кроме того, предварительно определенные вторичные и эксплораторные конечные точки подробно описаны в Таблице 17, включая общую оценку по шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS), по шкале общего клинического впечатления об улучшении (CGI-I), опросник по генерализованному тревожному расстройству (GAD-7), Эдинбургскую шкалу послеродовой депрессии (EPDS), опросник о здоровье пациента-9 (PHQ-9) и индекс Баркина материнской функции (BIMF).

Безопасность и переносимость брексанолона оценивали путем сбора и обобщения данных о нежелательных явлениях (AEs), клинических лабораторных данных, показателей жизненно важных функций и ЭКГ (включая изменения от исходного уровня); использование сопутствующего лекарственного средства также оценивали. Требующие немедленного вмешательства суицидальное мышление и поведения оценивали с использованием шкалы оценки выраженности суицидальных намерений Колумбийского университета (C-SSRS); сообщения субъектов о седации/сонливости оценивали с использованием шкалы сонливости Стенфорда (SSS). Плазму собирали для анализа на аллопрегнанолон, метаболиты аллопрегнанолона и SBECD.

Статистический анализ

Популяция для оценки безопасности включала всех рандомизированных субъектов, которым начали вводить исследуемый препарат или плацебо. Популяция для оценки эффективности (EFF) включала подгруппу популяции для оценки безопасности, которая завершила базовую оценку HAM-D и по меньшей мере одну оценку HAM-D после базовой оценки. Изменения от базовой линии общих HAM-D и MADRS оценок анализировали с использованием модели смешанных эффектов для повторных измерений (MMRM). Модель включала центр, лечение, базовую общую оценку HAM-D, точку времени, в которой осуществляли оценку, и точку времени/лечение в качестве объясняющих переменных. Центр рассматривался как случайный эффект, тогда как все другие объясняющие переменные рассматривались как фиксированные эффекты. Оценки на основе моделей (например, LS, 95% доверительные интервалы и p значения) сообщались для каждой временной точки. Первичное сравнение было между брексаноном и плацебо в точке времени 60 часов. Другие изменения от базовых конечных точек анализировали с использованием аналогичных методов. HAM-D ответ и процент ремиссии в каждый момент времени анализировали с использованием точного теста Фишера. Сообщалось о точечных оценках на основе модели (т.е. отношения рисков), 95% доверительных интервалах и р-значениях.

Принимая двухсторонний критерий на альфа-уровне 0^.10, размер выборки из 10 оцениваемых субъектов в группе обеспечивал 80%-ную мощность для определения размера эффекта 1^.2 между группами брексанолона и плацебо в отношении первичной результирующей переменной изменения от базового уровня общей HAM-D оценки. Размер эффекта 1^.2 соответствует плацебо-скорректированной разнице в 12 баллов при изменении от базовой линии общей HAM-D оценки через 60 часов с предполагаемым стандартным отклонением в десять пунктов. При включении двух групп лечения и использовании коэффициента рандомизации 1:1, необходимо в общей сложности 20 подлежащих оценке субъектов. Исходя из результатов промежуточного анализа, размер выборки мог быть увеличен до максимум 32 рандомизированных субъектов. Эта корректировка размера выборки позволила бы ввести поправку на эффект 1^.0, который может быть определен.

Результаты

Двадцать три субъекта с тяжелой PPD (HAM-D≥26) было зачислено в это исследование, которое проводили с 15 декабря 2015 года по 19 мая 2016 года. Двадцать один впоследствии были рандомизированы (10 брексланолон, 11 плацебо), и все завершили 60-часовой клинический протокол дозирования и полное исследование (Фиг. 10, таблица 15). Средний возраст (SD) составлял 28,8 (4,58) для плацебо и 27,4 (5,34) для групп брексанолона. Процент пациентов с предшествующей историей психиатрических состояний был сопоставим между группами лечения, за исключением тревоги (20±0% брексанолон, 45±5% плацебо). Процент субъектов с по меньшей мере одним предыдущим эпизодом PPD составлял 36±3% в группе лечения плацебо и 70±0% в группе брексанолона. Использование антидепрессантов было сбалансировано между группами лечения брексанолоном и плацебо (30±0% и 27±3%, соответственно). Демографические характеристики приведены в таблице 15.

Первичная конечная точка была достигнута; по окончании 60-часовой инфузии субъекты, которым вводили брексанолон, продемонстрировали среднее снижение общей HAM-D оценки на 20,97 баллов, 12,2 [95% CI, от -3,67 до 20,75] баллов разницы с плацебо (p=0,008). Предварительно определенные вторичные анализы продемонстрировали среднюю разницу в 11,9 [-3,65 до -18, 86] в течение 24 часов (p=0,006), при этом статистически значимые улучшения наблюдались и для группы брексанолона через 36, 48, и 72 часа, а также в дни 7 и 30 (Фиг. 11). Величина эффекта для клинической эффективности брексанона через 60 часов составляла 1^.2, и эффект был статистически значимым через 24 часа. Оценка с использованием общей оценки MADRS и изменения от базовой линии показали результаты, аналогичные полученными с использованием HAM-D (Фиг. 11A, 11B и таблица 16).

Ремиссию депрессии (HAM-D≤7) наблюдали у 7 из 10 пациентов, получавших брексанолон, и 1 из 11 пациентов, получавших плацебо, через 60 часов (OR-23^.33, CI-1^.56, 1152^.71, p=0^.008; Фиг. 12). Это различие наблюдалось через 24 часа (1 плацебо против 6 брексанолон, OR 15, 95% CI от 1^.07-756^.72) р=0^.024, и разница сохранялась в течение 30-дневного периода последующего наблюдения (2 плацебо против 7 брексанолон, ОР 10^., 95% CI 1^.01-140^.57, р=0^.030). Дополнительные вторичные определения и определения категориальных ответов подтверждали основную конечную точку исследования, демонстрируя улучшения в пользу брексанолона по сравнению с плацебо (таблица 17).

Брексанолон обычно хорошо переносится. Не было смертей, серьезных нежелательных явлений (SAE) или прекращений введения. В целом, меньше субъектов, которые получали брексанолон, испытывали AE по сравнению с плацебо (4 из 10 пациентов на брексанолоне и 8 из 11 пациентов на плацебо, таблица 18). Наиболее часто сообщаемыми AE в группе брексанолона были головокружение (2 пациента, получавшие брексанолон, 3 пациента, получавшие плацебо) и сонливость (2 субъекта, получавшие брексанолон, 0 пациентов, получавших плацебо). Сообщение о седации было от одного субъекта, получавшего брексанолон, и не было сообщений от пациентов, не получавших плацебо.

На исходном уровне средние SSS оценки были одинаковыми в группах брексанонона и плацебо (2^.7 против 2^.6), измеренные по SSS. Не было различий в сонливости между группами лечения. Один субъект, который принимал постоянную дозу клоназепама (6 мг), испытывал сонливость на брексанолоне, требуя снижения дозы исследуемого препарата, и после снижения дозы завершил участие в исследовании (таблица 19).

Улучшения суицидального мышления по C-SSRS были отмечены в обеих группах лечения; следует отметить, что два субъекта в группе брексанолона сообщили об активных суицидальных мыслях с конкретным планом и намерениями на исходном уровне, но не при оценке после лечения. Ни у одного человека не наблюдалось ухудшения суицидальных мыслей или поведения в течение периода лечения или последующего наблюдения (Таблица 20).

Это исследование демонстрирует, что исследование женщин после родов, кормящих, страдающих депрессией с PDD является выполнимым, и что планы комплексных испытаний необязательно требуются для преодоления предполагаемых ответов плацебо, особенно с большой величиной эффекта, наблюдаемой с использованием брексанолона. Кроме того, испытания в такой четко определенной и ранее недоукомплектованной популяции пациентов имеют решающее значение для разработки новых методов лечения PPD. Из-за большой величины эффекта и быстрого ответа исследование было соответствующим образом выполнено, а ремиссия была устойчивой в группе лечения до 30 дней после лечения.

Таблица 15: Демография и характеристики. Демографические параметры включали дату рождения, возраст, расу и этническую принадлежность. Возраст вычисляли по дате рождения и дате скрининга. Массу тела и рост измеряли при скрининге. Индекс массы тела был программно рассчитан в eCRF. Истории болезней были закодированы в соответствии с Медицинским словарем нормативно-правовой деятельности (MedDRA) версия 17 или выше. SD=стандартное отклонение.

Таблица 15 Демография и характеристики
Характеристики		Плацебо	Брексанолон	В общем
Возраст	Среднее значение	28,8	27,4	28,1
	SD	4,6	5,3	28,1
	Медианное значение	28	27	27
Пол	Мужской	0	0	0
	Женский	11	10	21
Этническая принадлежность	Испанец или латиноамериканец	0	0	0
	Не испанец или латиноамериканец	11	10	21
Раса	Негр или афроамериканец	6	7	13
	Белый	5	3	8
Рост (см)	Среднее значение	161,7	162,4	162,0
	SD	6,7	7,1	6,7
	Медианное значение	162,0	163,5	162,0
Масса (кг)	Среднее значение	77,0	86,7	81,6
	SD	22,3	28,8	25,4
	Медианное значение	73,5	76,5	73,9
BMI (кг/м2)	Среднее значение	29,3	32,7	30,9
	SD	7,8	9,9	8,8
	Медианное значение	28,2	30,5	30,1
Персональная история
Психическое расстройство	Депрессия (не-PPD)	6 (54,5%)	6 (60,0%)	12 (57,1%)
	Беспокойство	5 (45,5%)	2 (20,0%)	7 (33,3%)
	Другие	2 (18,2%)	1 (10,0%)	3 (14,3%)
Предшествующие PPD эпизоды		4 (36,4%)	7 (70,0%)	11 (52,3%)
Семейная история
Перинатальные психические состояния	Мать	2 (18,2%)	2 (20,0%)	4 (19,0%)
Сестра(сестры)	1 (9,1%)	1 (10,0%)	2 (9,5%)

Таблица 16: Исследуемое лекарственное средство vs. Плацебо, общая оценка HAM-D и MADRS изменения от исходного уровня. Представлены изменения от исходного уровня для средних общих оценок HAM-D и MADRS. Изменение от исходного уровня HAM-D средней общей оценки и MADRS средней общей оценки анализировали с использованием модели смешанных эффектов для повторных измерений. MADRS не оценивали через 2, 4, 8, 12 или 36 часов. SE=стандартная ошибка.

Таблица 16 Исследуемое лекарственное средство vs. Плацебо, Различия в HAM-D и MADRS оценках
	HAM-D	(SE)	p-значение	MADRS	(SE)	p-значение
Час 2	-2,16	2,342	0,369
Час 4	-3,47	2,905	0,248
Час 8	-4,64	3,131	0,155
Час 12	-6,01	3,656	0,116
Час 24	-11,26	3,636	0,006	-17,53	5,363	0,004
Час 36	-11,97	4,026	0,008
Час 48	-12,67	3,959	0,005	-18,4	5,287	0,003
Час 60	-12,22	4,081	0,008	-15,86	5,536	0,010
Час 72	-12,68	4,272	0,008	-16,2	5,525	0,009
День 7	-12,91	3,907	0,004	-15,96	5,448	0,009
День 30	-11,93	4,129	0,010	-15,07	5,213	0,010

Таблица 17: Показатели эффективности, изменение от исходного уровня в День 30. HAM-D: шкала Гамильтона для оценки депрессии. MADRS: шкала Монтгомери-Асберга для оценки депрессии. CGI-I: общее клиническое впечатление - улучшение. GAD-7: шкала оценки генерализованного тревожного расстройства, включающая 7 пунктов. EPDS: Эдинбургская шкала послеродовой депрессии. PHQ-9: опросник здоровья пациента. BIMF: индекс материнского функционирования Баркина. Все расчеты на исходном уровне основаны на модели смешанных эффектов для повторных измерений (MMRM).

Таблица 17 Показатели эффективности, изменение от исходного уровня в День 30
Измерение	Плацебо	Брексанолон	p-значение
HAM-D общая оценка	-9,2	-20,4	0,010
Оценка по подшкале HAM-D Bech 6	-3,5	-10,0	0,018
Оценка по депрессивного состояния по HAM-D	-1,2	-2,3	0,080
MADRS общая оценка	-11,3	-26,2	0,010
GAD-7 общая оценка	-8,1	-8,7	0,470
EPDS общая оценка	-5,3	-13,5	0,024
PHQ-9 общая оценка	-8,3	-11,0	0,470
BIMF общая оценка	12,1	24,4	0,240
Субоценка материнской компетентности по BIMF	4,9	8,0	0,390
Субоценка материнской потребности по BIMF	5,1	11,9	0,450
Измерения категорийного ответа, День 30
CGI-I ответ (1 или 2)	3 (27,3%)	8 (80,0%)	0,030
GAD-7 минимальное беспокойство (0-4)	1 (9,1%)	6 (60,0%)	0,024
PHQ-9 минимальная до отсутствия депрессии (0-4)	1 (9,1%)	6 (60,0%)	0,024

Таблица 18: Требующие немедленного лечения нежелательные явления у по меньшей мере 1 субъекта, принимающего брексанолон: TEAE определляли как AE с наступлением после начала введения исследуемого лекарственного средства, или любое ухудшение уже существующего медицинского состояния/AE с наступлением после начала введения исследуемого лекарственного средства и вплоть до визита последующего наблюдения в день 7 (т.е. приблизительно через 4 дня после окончания инфузии). AEs были закодированы в соответствии с MedDRA^® версия 18.0.

Таблица 18 Требующие немедленного лечения нежелательные явления у по меньшей мере 2 субъектов в любой группе
Нежелательное явление	Плацебо (N=11), Количество сообщающих субъектов	Брексанолон (N=10), Количество сообщающих субъектов
Любое AE	8	4
Головокружение	3	2
Сонливость	0	2
Тошнота	3	1
Аномальный сон	2	0
Головные боли	2	0
Боль в месте инфузии	2	0
Бессонница	2	0

Таблица 19: Шкала сонливости Стенфорда. Шкалу сонливости Стенфорда (SSS) использовали для отслеживания седации. Хотя отмечали бóльшие средние увеличения от исходного уровня в SSS оценке в группе брексанолона по сравнению с группой плацебо, никакая разница между группами лечения не была клинически или статистики значимой. 1 = Чувствует себя активным, энергичным, сообразительным или вполне проснувшимся; 2 = Чувствует себя активным, энергичным, сообразительным или вполне проснувшимся; 3 = Проснувшийся, но расслабленный; реагирующий, но не совсем сообразительный; 4 = Несколько затуманенный, ослабленный; 5 = Затуманенный; теряющий интерес к бодрствованию; заторможенный; 6 = сонливый, одурманенный, борющийся со сном; предпочитает лечь, 7 = больше не борется со сном, быстро засыпает; имеющий похожие на сон мысли, X=спящий.

Таблица 19 Шкала сонливости Стенфорда
Время (часы)	Среднее значение Плацебо (n=11)	Среднее значение Брексанолон (n=10)
0	2,6	2,7
2	3	2,8
4	2,3	3
8	2,6	2,2
12	2,5	3,6
24	2,6	1,9
30	1,4	2
36	2,1	2
48	1,8	1,5
54	1,5	1,3
60	2	1,4
72	1,7	1,4

Таблица 20: Шкала оценки выраженности суицидальных намерений Колумбийского университета: Суицидальность отслеживали в процессе исследования с использованием C-SSRS. Эта шкала состоит из оценки до введения дозы, которая оценивает время жизни и последнее испытываемое субъектом суицидальное мышление и поведение, и оценки после исходного уровня, которая фокусируется на суицидальности с момента последнего визита исследования.

Таблица 20 Шкала оценки выраженности суицидальных намерений Колумбийского университета
	До лечения	После лечения
Плацебо (N=11)	Брексанолон (N=10)	Плацебо (N=11)	Брексанолон (N=10)
Суицидальное мышление	Хочет умереть	2	3	2	2
	Неспецифические активные суицидальные мыслеи	1	3	0	2
	Активное суицидальное мышление с любыми способами (без плана) без намерения действовать	2	2	0	1
	Активное суицидальное мышление с некоторым намерением действовать, без конкретного плана	1	2	0	0
	Активное суицидальное мышление с конкретным планом и намерением	0	2	0	0
Суицидальное поведение	Действительная попытка	0	0	0	0
	Вовлекает субъекта в не-суицидальное самотравмирующее поведение	2	1	0	0
	Прерванная попытка	0	0	0	0
	Неудавшаяся попытка	0	0	0	0
	Подготовительные действия или поведение	0	0	0	0
	Суицидальное поведение	0	2	0	0

Пример 5. Эффекты брексанолона или плацебо на среднюю HAM-D общую оценку (ФИГ. 11A) и среднюю MADRS общую оценку (Фиг. 11B) в динамике по времени в исследовании, описанном в Примере 4. Для панели A: средний балл оценивался для HAM-D в каждой точке времени и в День 7 и День 30 последующего наблюдения, как указано. HAM-D представляет собой диагностический опросник из 17 пунктов, используемый для измерения тяжести депрессивных эпизодов у пациентов с расстройствами настроения. Он состоит из индивидуальных оценок, связанных со следующими симптомами: депрессивное настроение (печаль, безнадежность, беспомощность, бесполезность), чувство вины, суицидальный мысли, бессонница (ранняя, средняя, поздняя), работа и деятельность, замедленность (замедленность мысли и речи (психическая и соматическая), соматические симптомы (желудочно-кишечные и общие), генитальные симптомы, ипохондрия, потеря веса и критическое отношение к себе. Более высокие оценки HAMD-D указывают на более серьезную депрессию. Для панели B: средний балл оценивался для MADRS в каждой точке времени и в День 7 и День 30 последующего наблюдения, как указано. MADRS представляет собой диагностический опросник из 10 пунктов, используемый для измерения тяжести депрессивных эпизодов у пациентов с расстройствами настроения. Более высокие оценки MADRS указывают на более тяжелую депрессию, и каждый пункт дает оценку от 0 до 6, при этом общий балл варьируется от 0 до 60. * означает статистическую значимость по сравнению с плацебо, *=p≤0,01.

Пример 6. HAM-D частота ремиссии в динамике по времени в исследовании, описанном в примере 4 (Фиг.12). Ремиссия определялась как имеющая HAM-D общий балл≤7. Был рассчитан процент ремиссии в каждой точке времени. Больший процент субъектов в группе брексанонола, чем в группе плацебо, с достижением HAM-D ремиссии в каждой точке времени через +2 часа. Разница была статистически значимой через 24 (p=0,024), 48 (p=0,30), 60 (p=0,008) и 72 часа (p=0,30), а также в Дни 7 (p=0,003) и 30 (p=0,30).

Эквиваленты и объем

В формуле изобретения артикли «a», «an» и «the» могут означать один или более чем один, если не указано иное или иное не очевидно из контекста. В формуле изобретения или в описании «или» между одним или несколькими членами группы считается обоснованным, если один, более одного или все члены группы присутствуют, используются или имеют отношение к определенному продукту или процессу, если только иное не очевидно из контекста. Изобретение включает варианты осуществления, в которых ровно один член группы присутствует в, используется или иным образом относится к данному продукту или процессу. Изобретение включает варианты осуществления, в которых более одного или все члены группы присутствуют в, используются или имеют отношение к конкретному продукту или процессу.

Кроме того, изобретение охватывает все варианты, комбинации и перестановки, в которых одно или несколько ограничений, элементов, положений и описательных терминов из одного или нескольких перечисленных пунктов включены в другой пункт. Например, любой пункт, зависящий от другого пункта, может быть изменен для включения одного или нескольких ограничений, присутствующих в любом другом пункте, который зависит от того же базового пункта. Когда элементы представлены в виде перечней, например, в формате группы Маркуша, каждая подгруппа элементов также раскрывается, и любой элемент (элементы) можно удалить из группы. Следует понимать, что в общем случае, когда изобретение или аспекты изобретения указаны как содержащие определенные элементы и/или признаки, некоторые варианты осуществления изобретения или аспекты изобретения состоят или по существу состоят из таких элементов и/или признаков. В целях простоты, эти варианты осуществления конкретно не описаны дословно в настоящей заявке. Также отмечается, что термины «включающий» и «содержащий» предназначены для того, чтобы быть открытыми и допускать включение дополнительных элементов или стадий. Когда указаны диапазоны, включаются конечные точки. Кроме того, если не указано иное или не ясно видно из контекста и понимания специалистом в данной области техники, значения, которые выражаются в виде диапазонов, могут принимать любое конкретное значение или субдиапазон в указанных диапазонах в различных вариантах осуществления изобретения, до десятой доли единицы нижнего предела диапазона, если только контекст явно не диктует иное.

Настоящая заявка относится к различным выданным патентам, опубликованным патентным заявкам, журнальным статьям и другим публикациям, все из которых включены в настоящую заявку посредством ссылки. Если имеются противоречия между любыми включенными ссылками и настоящим описанием, преимущество имеет описание. Кроме того, любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, который подпадает под известный уровень техники, может быть явным образом исключен из любого одного или нескольких пунктов формулы изобретения. Поскольку такие варианты осуществления считаются известными специалистам в данной области техники, они могут быть исключены, даже если исключение явно не указано в настоящем документе. Любой конкретный вариант осуществления изобретения может быть исключен из любого пункта формулы изобретения по любой причине, независимо от того, связано ли это с существованием предшествующего уровня техники.

Специалистам в данной области техники будут понятны, или они смогут установить, используя не более чем обычные эксперименты, многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке. Объем настоящих вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке, не ограничивается приведенным выше описанием, а скорее соответствует изложенным в прилагаемой формуле изобретения. Специалисты в данной области техники поймут, что различные изменения и модификации настоящего описания можно осуществить без отступления от сущности или объема настоящего изобретения, как определено в следующей формуле изобретения.

1. Способ лечения послеродовой депрессии у человека, нуждающегося в этом, включающий введение аллопрегнанолона в режиме дозирования в течение периода времени приблизительно 60 часов, где режим дозирования включает непрерывную инфузию:

30 мкг/кг/час аллопрегнанолона, начиная приблизительно с часа 0 до приблизительно часа 4;

60 мкг/кг/час аллопрегнанолона, начиная приблизительно с часа 4 до приблизительно часа 24;

90 мкг/кг/час аллопрегнанолона, начиная приблизительно с часа 24 до приблизительно часа 52;

60 мкг/кг/час аллопрегнанолона, начиная приблизительно с часа 52 до приблизительно часа 56; и

30 мкг/кг/час аллопрегнанолона, начиная приблизительно с часа 56 до приблизительно часа 60.

2. Способ по п. 1, где аллопрегнанолон находится в стерильном водном растворе, содержащем аллопрегнанолон и сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина.

3. Способ по п. 2, где стерильный водный раствор забуферен цитратом.

4. Способ по п. 3, где стерильный водный раствор содержит от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл аллопрегнанолона.

5. Способ по п. 4, где стерильный водный раствор содержит от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 5 мг/мл аллопрегнанолона.

6. Способ по п. 5, где стерильный водный раствор содержит приблизительно 1 мг/мл аллопрегнанолона.

7. Способ по п. 3, где стерильный водный раствор содержит от приблизительно 1% до приблизительно 30% по массе сульфобутилового эфира β-циклодекстрина в расчете на объем стерильного водного раствора.

8. Способ по п. 7, где стерильный водный раствор содержит от приблизительно 1% до приблизительно 15% по массе сульфобутилового эфира β-циклодекстрина в расчете на объем стерильного водного раствора.

9. Способ по п. 8, где стерильный водный раствор содержит от приблизительно 1% до приблизительно 5% по массе сульфобутилового эфира β-циклодекстрина в расчете на объем стерильного водного раствора.

10. Способ по п. 9, где стерильный водный раствор содержит приблизительно 5% по массе сульфобутилового эфира β-циклодекстрина в расчете на объем стерильного водного раствора.