Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, обладающих противомикробной активностью

Авторы патента:

Масливец Андрей Николаевич (RU)

Баландина Светлана Юрьевна (RU)

Кобелев Александр Иванович (RU)

Бабикова Наталья Владимировна (RU)

C07D487/10 - спиро-конденсированные системы

Владельцы патента RU 2767558:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов формулы IIа-б путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов Iа-б с фенилмочевиной, проводимому путем выдерживания реагентов при комнатной температуре в этилацетате по следующей схеме:

где I и II: Ar=C₆H₄Br-4 (а); Ar=С₆Н₄Ме-4 (б).

Технический результат – разработан способ получения новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине в качестве средств, обладающих противомикробной активностью. 1 табл., 3 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам получения новых индивидуальных соединений класса 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые из 5-алкоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов и монофенилмочевины (Дубовцев А.Ю., Денисламова Е.С., Силайчев П.С., Дмитриев М.В, Масливец А.Н. ХГС.2016, 52 (7), 467-472. [Dubovtsev A.Y., Denislamova E.S., Silaichev P.S., Dmitriev M.V., Maslivets A.N. Chem. Heterocyclic Comp. 2016, 52, 467-472] doi 10.1007/s10593-016-1913-8). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения и 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов I с фенилмочевиной, проводимом путем выдерживания реагентов при комнатной температуре в этилацетате по следующей схеме:

I и II: Ar=C₆H₄Br-4 (а); Ar=С₆Н₄Ме-4 (б).

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

9-(4-бромбензоил)-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трион (IIa).

К раствору 1.0 пирролдиона (16) в 15 мл сухого этилацетата добавляли 1.0 ммоль фенилмочевины, перемешивали в течение суток (до исчезновения фиолетовой окраски исходного пирролдиона 1а), растворитель упаривали на роторном испарителе, затирали 5 мл толуола, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 85%, т. пл. 130-131°С (разл., этилацетата). Соединение (IIa) C₂₅H₁₆BrN₃O₆.

Найдено, %: С, 56.21; Н, 3.05; N, 7.84.

Вычислено, %: С, 56.20; Н, 3.02; N, 7.86.

Соединение (IIa) - белое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (На), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH при 3191 см^-1, лактамных карбонильных групп С²=O, С⁴=O, С⁷=O при 1795, 1722 см^-1, ароильной карбонильной группы при 1670 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (IIa), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет протона NH группы при 9.10 м.д, уширенные синглеты протона фенольной группы ОН в области 10.34 м.д.

Пример 2

8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-метилбензоил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трион (IIб).

К раствору 1.0 пирролдиона (16) в 15 мл сухого этилацетала добавляли 1.0 ммоль фенилмочевины, перемешивали в течении суток, растворитель упаривали на роторном испарителе, затирали 5 мл толуола, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 96%, т. пл. 255-256°С (разл., этилацетата). Соединение (IIб) C₂₆H₁₉N₃O₆.

Найдено, %: С, 66.55; Н, 4.06; N, 8.97.

Вычислено, %: С, 66.52; Н, 4.08; N, 8.95.

Соединение (IIб) - белое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH при 3182 см^-1, лактамных карбонильных групп С2=O, С4=O, С7=O при 1796, 1718 см^-1, ароильной карбонильной группы при 1668 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (IIб), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет протона NH группы при 9.03 м.д, уширенные синглеты протона фенольной группы ОН в области 9.90 м.д.

Пример 3

Фармакологическое исследование 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов (IIa-б) на наличие противомикробной активности.

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×105 клеток/мл.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257).

В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 1,0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа и 7 суток вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Анализ полученных данных показал:

- соединения IIa-IIб обладают ингибирующим действием в концентрации 1000,0 мкг/мл соответственно в отношении штамма Staphylococcus aureus.

Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов формулы IIа-б путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов Iа-б с фенилмочевиной, проводимый путем выдерживания реагентов при комнатной температуре в этилацетате по следующей схеме:

где I и II: Ar=C₆H₄Br-4 (а); Ar=С₆Н₄Ме-4 (б).

Изобретение относится к способу получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов формулы IIа-б путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов формулы Ia-б с дифенилмочевиной, проводимого путем кипячения реагентов в толуоле по следующей схеме , где I и II: Ar=Ph, R=Cl (а); Ar=C6H4Cl-4, R=Н (б).

Усилитель противоопухолевого эффекта с применением нового соединения бифенила // 2765153

Изобретение относится к применению соединения бифенила, представленного формулой (I), или его соли для производства состава для профилактики и/или лечения LSD1–связанной злокачественной опухоли у пациента с раком, где пациенту с раком вводят один или более других противоопухолевых агентов, где кольцо A является моноциклической, мостиковой циклической или спироциклической 5–10–членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой, имеющей 1–2 атома азота в качестве гетероатомов; кольцо B является моноциклическим или бициклическим 6–10–членным ненасыщенным углеводородом или моноциклической или бициклической 5–10–членной ненасыщенной гетероциклической группой, которые могут быть замещены оксо, которая имеет 1–3 атома азота, 0–2 атома кислорода в качестве гетероатомов и которая имеет, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из азота и кислорода; R1 является нитро или циано, R2 является галогеном, R3 является амино, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино, (C3–C7 циклоалкил)амино или C1–C6 алкилом и R4 является галогеном, нитро, циано, замещенным или незамещенным C1–C8 алкилом, замещенным C2–C3 алкенилом, незамещенным C1–C6 алкокси, замещенным или незамещенным C3–C7 циклоалкилом, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино или незамещенным карбамоилом; где если, по меньшей мере, один R4 является замещенным C1–C8 алкилом, замещенным C2–C3 алкенилом или замещенным C3–C7 циклоалкилом, заместителем является галоген, гидрокси и амино; R5 и R6 могут быть одинаковыми или разными и каждый является водородом или C1–C6 алкилом; R5 и R6 также вместе могут образовывать оксо; если R5 и R6 являются одинаковыми или разными и каждый является водородом или C1–C6 алкилом, по меньшей мере, один из R5 и R6 являются водородом; l является целым числом от 0 до 2, m является целым числом от 0 до 2 и n является целым числом от 0 до 3, где если l равен 2, два R2 могут быть одинаковыми или разными; если m равно 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными; если n равно 2–3, от двух до трех R4 могут быть одинаковыми или разными, и где одним или более другими противоопухолевыми агентами являются, по меньшей мере, один, выбранный из цитарабина, азацитидина, децитабина, гуадецитабина, даунорубицина, третиноина (ATRA), RG7388, карбоплатина, цисплатина, паклитаксела, иринотекана (SN–38) и этопозида.

Способ получения 8-(алкиламино)-9-ароил-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нона-8-ен-2,4,7-трионов // 2758865

Изобретение относится к способу получения 8-(алкиламино)-9-ароил-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нона-8-ен-2,4,7-трионов, который заключается в том, что 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы подвергают последовательному взаимодействию с дициклогексилмочевиной, изопропилкарбодиимидом или дициклогексилкарбодиимидом в среде инертного апротонного растворителя, последующим термолизом полученных соединений с дальнейшим выделением целевых продуктов, по схеме где I, III: Ar=C6H4Cl-4 (а); Ar=C6H4OMe-4 (б); IV: Alk=(СН3)2СН; V: Alk=С6Н13; VI, VIII: Ar=C6H4Cl-4, Alk=(СН3)2СН (а); Ar=C6H4OMe-4, Alk=(СН3)2СН (б); VII, IX: Ar=C6H4Cl-4, Alk=С6Н13 (а); Ar=C6H4OMe-4, Alk=С6Н13 (б).

Способ получения производного 7н-пирроло[2,3-d] пиримидина и его интермедиата // 2755618

Представленная группа изобретений относится к новому соединению, а именно к дигидрату динатриевой соли соединения [10], представленного формулой [9], или его кристаллической форме, демонстрирующей порошковую рентгеновскую дифрактограмму, имеющую пики с дифракционным углом (2θ): 4.9°±0.2°, 12.3°±0.2°, 14.2°±0.2°, 14.5°±0.2°, 15.0°±0.2°, 15.5°±0.2°, 16.5°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.4°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 20.0°±0.2°, 21.3°±0.2° или 22.7°±0.2°, 23.3°±0.2° и 24.8°±0.2°, при применении CuKα-излучения.

Производные хинолин-2-она в качестве ингибиторов киназы c-kit // 2754858

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли и/или стереоизомеру, включая их смеси во всех соотношениях, где X1, X2, X3, X4 - каждый независимо друг от друга означает СН или N, Y означает N или СН, Q означает Н или СН3, R1 означает Н, F, Cl, Br, CN, СН3, CF3 или ОСН3, R2 означает Н, F или Cl, R3 означает фенил, пиридил, пиримидинил, индолил, индазолил, тиофенил, дигидроизоиндолил или бензимидазолил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, A, (CR4)nOR4, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nS(O)mR4, (CR4)nCON(R4)2, (CR4)nCOHet, (CR4)nSO2Het, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nHet, O(CR4)nCOHet, (CR4)nO(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nN(R4)2, (CR4)nN(R4)COA, (CR4)nN(R4)COHet', (CR4)nOCyc и/или (CR4)nCOOR4, R4 означает H или A', А означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 С-атомами, где два смежных атома углерода могут образовывать двойную связь и/или одна или две несмежные СН- и/или СН2-группы могут быть заменены N- и/или О-, и где Н-атом может быть заменен ОН, А' означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами С, где одна СН2-группа может быть заменена О-, Cyc означает циклопентил, который является незамещенным или моно- или дизамещенным А или OR4, Het означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, [1,4]-диазепанил, оксазолидинил, гексагидро-пирроло[3,4-с]пирролил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, 2,5-диокса-8-аза-спиро[3.5]нонанил, оксетанил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, 3-аза-бицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[4.4]нонанил, 2-окса-5-азаспиро[3.5]нонанил, изоксазолидинил, азетидинил, 2,6-диаза-спиро[3.4]октанил, гексагидро-пирроло[3,4-b]пирролил, тетрагидрофуранил или изотиазолидинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным А, Hal, OR4, ОСОА, СОА, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nHet', (CR4)nO(CR4)nHet', CON(R4)2, COHet', (CR4)nS(O)mR4 и/или =O, Het' означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиридил, пиразолил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным А или OR4, Hal означает F, Cl, Br или I, n означает 0, 1, 2 или 3, m означает 2, при условии, что только один или два из X1, X2, X3, X4 может означать N.

Спироциклические соединения // 2745069

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1 выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного моноциклического C3-8 циклоалкила, незамещенного или замещенного фенила, незамещенного или замещенного 5-6-членного моноциклического гетероарила, незамещенного или замещенного 5-6-членного моноциклического гетероциклила, циано, незамещенного C1-6 галогеналкила, моно-C1-6 алкилзамещенной аминогруппы и ди-C1-6 алкилзамещенной аминогруппы; Y1 представляет собой C и R2a представляет собой водород, Y2 представляет собой C и R2b представляет собой водород; Y3 представляет собой C и R2c представляет собой водород; каждый R3a, каждый R3b, R3c, R3d, каждый R3e, каждый R3f, R3g, R3h, R3i и R3j представляет собой водород; каждый R4a и каждый R4b независимо представляет собой водород или дейтерий; каждый R5a, R5b, R5c, R5e, R5f, R5g и R5h представляет собой водород; R6 представляет собой незамещенный или замещенный 5-6-членный моноциклический гетероарил; A1 выбран из группы, состоящей из незамещенного мостикового C5–10 циклоалкила, незамещенного или замещенного фенила и незамещенного или замещенного 6-членного моноциклического гетероарила; X1 представляет собой водород или O при условии, что если X1 представляет собой водород, то ------- представляет собой одинарную связь, а если X1 представляет собой O, то ------- представляет собой двойную связь; X2 представляет собой О или S; Y4 представляет собой C(Y1a), C или N, Y1a выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; -------- представляет собой одинарную или двойную связь; причем если Y4 представляет собой C(Y1a) и -------- представляет собой одинарную связь, то R5d выбран из группы, состоящей из водорода, причем если Y4 представляет собой C и -------- представляет собой двойную связь, то R5d отсутствует; и причем если Y4 представляет собой N, то -------- представляет собой одинарную связь, а R5d выбран из группы, состоящей из водорода; m составляет 1 или 2; n составляет 0 или 1 и p составляет 1; значения других радикалов указаны в формуле изобретения.

Производные этинила // 2745068

Изобретение относится к соединениям формул IA и IB, которые могут найти применение для аллостерического модулирования метаботропного глутаматного рецептора 4 (mGluR4). Изобретение относится также к способу получения соединений IA и IB, к фармацевтической композиции для аллостерического модулирования mGluR4, содержащей эффективное количество соединения формулы IA или IB и фармацевтически приемлемые эксципиенты, и к применению соединения формулы IA или IB для получения лекарственного средства для лечения опосредованных mGluR4 болезни Паркинсона, тревоги, обсессивно-компульсивного расстройства, аутизма, нейропротекции, рака, депрессии и диабета 2 типа.

Деструкторы белка mdm2 // 2743432

Изобретение относится к соединениям формулы I-A: A1-L1-B1 и их фармацевтически приемлемым солям, где A1, B1 и L1 имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения формулы I-A могут использоваться для лечения состояния или нарушения, реагирующего на разрушение белка MDM2, такого как рак.

(1's*,2'r*,3r*,7a's*)-2'-нитро-1',2',5',6',7',7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1н)-оны // 2742883

Изобретение относится к (1'S*,2'R*,3R*,7а'S*)-2'-нитро-1',2',5',6',7',7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1H)-онам указанной ниже общей формулы, где R1=C6H4OMe-4, R2=Ph (a); R1=R2=Ph (б); R1=Ph, R2=С6Н4Ме-4 (в). Технический результат: противомикробная активность соединений.

Соединения тетрагидропиразолопиримидина // 2733959

Настоящее изобретение относится к вариантам способа получения соединения формулы (I) (I),или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомера, или смеси стереоизомеров. Один из вариантов способа включает конденсирование соединения формулы III IIIи соединения формулы VI VIв присутствии органической кислоты с образованием соединения формулы VII VIIи восстановление соединения формулы VII с образованием соединения формулы (I).

Ингибитор fgfr и его медицинское применение // 2771311

Изобретение относится к гетероароматическим соединениям. Предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где L выбран из С2-4алкенила, C2-4алкинила и R5, который представляет собой H или выбран из C1-3алкила, C1-3гетероалкила, C3-6циклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила, которые необязательно замещены 1, 2 или 3 R группами; или R5 и L вместе образуют структурную единицу , которая представляет собой ; R1 выбран из H, галогена, OH и NH2 или выбран из C1-3алкила и C1-3гетероалкила; R2 выбран из H, F, Cl, Br, I, OH и NH2; R3 выбран из H, галогена, OH, NH2 и CN или выбран из C1-3алкила и C1-3гетероалкила; R4 выбран из H, галогена, OH, NH2 и CN или выбран из C1-3алкила и C1-3гетероалкила, которые необязательно замещены 1R группой; R6 выбран из H, галогена, OH и NH2 или выбран из C1-3алкила; гетероатом или гетерогруппа независимо и отдельно выбраны из -NH-, N, -O- и -S- в количестве 1, 2 или 3. Также раскрываются конкретные соединения и применения соединений. Технический результат – получение соединений, подходящих для использования в качестве FGFR ингибитора. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 6 табл., 44 пр.