N-(4-метоксифенил)-3,4-ди(4-метилбензоил)-1н-пиразол-5-карбоксамид, обладающий противомикробной активностью, и способ его получения

Авторы патента:

Масливец Андрей Николаевич (RU)

Дмитриев Максим Викторович (RU)

Баландина Светлана Юрьевна (RU)

Антонов Дмитрий Ильич (RU)

C07D231/14 - с гетероатомами или с атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

A61P31/00 - Противоинфекционные средства, т.е. антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства

A61K31/415 - 1,2-диазолы

Владельцы патента RU 2767658:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к N-(4-метоксифенил)-3,4-ди(4-метилбензоил)-1H-пиразол-5-карбоксамиду формулы

, а также способу его получения. Технический результат: получено новое соединение, обладающее противомикробной активностью, которое может быть использовано в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к структуре, противомикробной активности и способу получения новых индивидуальных соединений класса N-арил-3,4-диароил-1Н-пиразол-5-карбоксамидов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Получение структурных аналогов соединений - N-бензил-3-метоксикарбонил-1H-пиразол-5-карбоксамидов - возможно при 1,3-диполярном циклоприсоединении N-бензилдиазоацетамида и метиловых эфиров ацетиленкарбоновой или ацетилендикарбоновой кислот (Gold В., Aronoff Μ.R., Raines R.Т. 1,3-Dipolar cycloaddition with diazo groups: Noncovalent interactions overwhelm strain // Organic letters. - 2016. - V. 18. - №. 18. - P. 4466-4469. doi: 10.1021/acs.orglett.6b01938) по схеме:

Иной способ получения аналогов данных соединений представляет собой взаимодействие 4,5-диметоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов с N-замещенными гидразинами (Силайчев П.С., Чудинова М.А., Слепухин П.А., Масливец А.Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы LXXXII.* Рециклизация 4,5-бис(метоксикарбонил)-1H-пиррол-2,3-дионов под действием монозамещенных гидразинов. Кристаллическая и молекулярная структура диметил 1-бензил-5-[(4-метилфенил)карбамоил]-1H-пиразол-3,4-дикарбоксилата // Журнал органической химии. - 2012. - Т. 48. - №. 1. - С. 114-117.) по схеме:

К недостаткам данных способов относится невозможность получить N-(4-метоксифенил)-3,4-ди(4-метилбензоил)-1H-пиразол-5-карбоксамид, обладающий противомикробной активностью.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанного в литературе N-(4-метоксифенил)-3,4-ди(4-метилбензоил)-1H-пиразол-5-карбоксамида и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 4,5-бис(4-метилбензоил)-1H-пиррол-2,3-диона с тиосемикарбазидом в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 100-102°С, а в качестве растворителя используют 1,4-диоксан.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения N-(4-метоксифенил)-3,4-ди(4-метилбензоил)-1H-пиразол-5-карбоксамида, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. N-(4-Метоксифенил)-3,4-ди(4-метилбензоил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (7а).

Смесь 10 ммоль 4,5-бис(4-метилфенил)-1H-пиррол-2,3-диона и 10 ммоль тиосемикарбазида в 20 мл 1,4-диоксана кипятили 6 ч (до исчезновения оранжевой окраски пирролдиона), растворитель удаляли, остаток перекристаллизовывали из этанола. Выход 30%, т.пл. 215-217°С (EtOH).

Соединение (7а) C₂₇H₂₃N₃O₄.

Найдено, %: С 71.63; Η 5.25; N 9.12

Вычислено, %: С 71.51; Η 5.11; N 9.27.

Соединение (7а) - бледно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА и менее полярных органических растворителях, труднорастворимое в спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР ¹H, CDCl₃, δ, м.д.: 2.32 с (3Н, СН₃), 2.40 с (3Н, СН₃), 3.80 с (3Н, СН₃), 6.90 д (2Н, J 8.4 Гц), 7.07 д (2Н, J 7.6 Гц), 7.20 д (2Н, J 7.5 Гц), 7.58 д (2Н, J 7.7 Гц), 7.72 д (2Н, J 8.4 Гц), 7.82 д (2Н, J 7.6 Гц), 10.91 с (1Н). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 21.8 (СН₃), 21.9 (СН₃), 55.6 (ОСН₃), 114.5 (2С), 119.7, 122.3 (2С), 129.2 (2С), 129.3 (2С), 129.4 (2С), 130.4 (2С), 130.6, 134.2, 136.4, 140.3, 144.5, 144.6, 155.8, 157.2 (С=O), 187.2 (С=O), 193.5 (С=O).

Пример 2, Фармакологическое исследование соединения (7а) на наличие противомикробной активности.

Противомикробные свойства химического вещества изучали на коллекционном условно-патогенном штамме микроорганизмов Staphylococcus aureus (штамм 906).

Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методическими указаниями по изучению противомикробной активности препаратов [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: И-во Медицина, 2005. - 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×10⁵ клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ. В каждой лунке содержалось 100 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 100 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 2.0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Противомикробную активность оценивали по минимально действующей концентрации. Эталоном сравнения служил известный в медицинской практике фенилсалицилат.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединение (7а) проявляет ингибирующее действие относительно штамма Staphylococcus aureus в концентрации - 500.0 мкг/мл.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанный в литературе N-(4-метоксифенил)-3,4-ди(4-метилбензоил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (7а), который может найти применение в качестве исходного продукта для синтеза гетероциклических систем и в качестве потенциального лекарственного средства в фармакологии.

1. N-(4-Метоксифенил)-3,4-ди(4-метилбензоил)-1H-пиразол-5-карбоксамид

обладающий противомикробной активностью.

2. Способ получения N-(4-метоксифенил)-3,4-ди(4-метилбензоил)-1H-пиразол-5-карбоксамида по п. 1, отличающийся тем, что 4,5-бис(4-метилбензоил)-1H-пиррол-2,3-диона реагирует с тиосемикарбазидом в среде растворителя 1,4-диоксана при температуре 100-102°С в течение 6 ч по следующей схеме:

с последующим выделением целевого продукта.

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой I: Iили его фармацевтически приемлемой соли, гдеR1 представлен формулой: где представляет собой моноциклическую С6 арильную или 5-7-членную гетероарильную группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранных из N, O или S; каждый А независимо представляет собой необязательно фторированный C1-8 алкил, необязательно фторированный C1-8 алкокси, необязательно фторированный C3-8 циклоалкил, -CF3 или галоген; n равен 1 или 2; где первый заместитель А расположен орто к точке присоединения от изображенного пиразольного кольца; R2 представляет собой C3-8 алкил, C1-8 алкил-C3-8 циклоалкил, C3-8 циклоалкил или С6-10 арил, замещенный C1-8 алкил; R4 представляет собой необязательно фторированный C1-8 алкил, C1-8 алкил-С6 арил, C1-8 алкил-C3-8 циклоалкил, C1-8 алкил-5-14-членный гетероарил, где гетероарил содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, или (CH2)xNR7R8; R5 представляет собой необязательно замещенный C1-8 алкил, C1-8 алкиламино, C1-8 алкиламидо, C2-8 алкил-С6 арил, C1-8 алкил-C3-8 циклоалкил, C1-8 алкил-5-14-членный гетероарил, где гетероарил содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, C1-8 алкилтетразол-5-он, (CH2)xNR7R8, (CH2)xOR7, (CH2)xCONR7R8, (CH2)xCOR7, (CH2)xxCO2R7; R6 представляет собой Н или каждый из R7 и R8 независимо представляет собой H, C1-8 алкил-5-14-членный гетероарил, C3-8 циклоалкил, -(CH2)xCO2R9 или 5-17-членный гетероарил, где гетероарил содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O, S; или R7 и R8 вместе образуют 3-9-членное кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранных из N или O; или R9 представляет собой Н или C1-8 алкил; каждый х независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; и каждый хх независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.

Конъюгат, содержащий лиганд рецепторов нейротензина, и его применение // 2743781

Изобретение относится к конъюгату, представленному общей структурной формулой (1): [TM1]-[AD1]-[LM]-[AD2]-[TM2] (1), где TM1 представляет собой первую адресующую часть, где первая адресующая часть способна связываться с первой мишенью, AD1 представляет собой первый соединительный фрагмент или отсутствует, LM представляет собой линкерный фрагмент или отсутствует, AD2 представляет собой второй соединительный фрагмент или отсутствует и TM2 представляет собой вторую адресующую часть, где вторая адресующая часть способна связываться со второй мишенью; где первая адресующая часть и/или вторая адресующая часть представляет собой соединение формулы (2), где R1-R5, AA-COOH, ALK раскрыты в формуле изобретения, при условии, что по меньшей мере одна из адресующих частей TM1 или TM2 представляет собой соединение формулы (2).

Способ каталитического гидрирования для получения пиразолов // 2733958

Настоящее изобретение относится к способу получения пиразольного соединения формулы V включающему стадию циклизации гидразонзамещенного α,β-ненасыщенного карбонильного соединения формулы IV с помощью его реакции с водородом. Соединение формулы IV обеспечивают в реакционной смеси, содержащей в качестве компонентов: (a) катализатор гидрирования, который представляет собой Pt/C; (b) кислоту, выбранную из кислот Брэнстеда, аммониевых солей кислот Брэнстеда, и кислот Льюиса; (c) протонный растворитель; и необязательно (d) апротонный растворитель; и где R1 означает C(O)ORc, где Rc означает С1-С4-алкил или бензил; R2 означает СН3 или фторметил; R3 означает Н; R4 выбирают из C1-C4-алкила, где указанная группа не замещена или частично галогенирована, и R5 выбирают из С1-С4-алкила.

Алкинил-замещенное гетероциклическое соединение, способ его получения и его применение в медицине // 2729069

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (II), или его изомеру, или его фармацевтически приемлемой соли: В формуле II: R1 представляет собой Н или -NHR3; R3 представляет собой Н, C1-6 алкил или 4-6-членный гетероциклил, где алкил и гетероциклил необязательно замещены галогеном, -OR5, C1-6алкилом, С3-6циклоалкилом или 4-6-членным гетероциклилом; X отсутствует или представляет собой C1-6алкилен; Y отсутствует или представляет собой С3-6циклоалкилен или 4-6-членный гетероциклилен; Z представляет собой циано, связь а представляет собой двойную связь или тройную связь; в том случае, если указанная связь а представляет собой двойную связь, каждый Ra, Rb и Rc независимо представляют собой Н, галоген или C1-6 алкил, где алкил необязательно замещен -ОС1-2алкилом или -N(C1-2 алкилом)2; в том случае, если указанная связь а представляет собой тройную связь, Ra и Rc отсутствуют и Rb представляет собой Н или C1-6 алкил; Ga, Gb, Gc и Gd, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -OR5 и -C(O)NR6R7; R4, R5, R6 и R7, каждый независимо, представляют собой Н или C1-6алкил, где Н в формуле II необязательно замещен 2Н.

Способ получения антагонистов андрогенного рецептора и их промежуточных соединений // 2719590

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения карбоксамид-структурированных антагонистов андрогенного рецептора (АР), таких как N-((S)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1H-пиразол-1-ил)-пропан-2-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (1A), и их ключевых промежуточных соединений, таких как 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрил (V).

Способ получения пиразолов // 2712192

Настоящее изобретение относится к способу получения пиразольного соединения формулы V, в которой R6 означает Н, а остальные радикалы и символы имеют определения, указанные в формуле изобретения. Предложенный способ включает циклизацию гидразон-замещенного α,β-ненасыщенного карбонильного соединения формулы IV путем его реакции с реагентом, содержащим группу R6, который представляет собой восстановитель, который выбирают из ионных гидридных доноров, выбранных из группы, состоящей из комплексных гидридов бора и алюминия.

N-((гет)арилметил)-гетероарил-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов плазменного калликреина // 2707870

Изобретение относится к области органической химии, а именно к N-[(3-фтор-4-метоксипиридин-2-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамиду указанной ниже структуры или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на его основе, его применению и способу лечения заболевания или состояния, которое связано с активностью плазменного калликреина.

Агонисты рецептора апелина (apj) и их применение // 2705800

Настоящее изобретение носится к соединениям формулы I, в которой R1 представляет собой группу, имеющую приведенную ниже формулу, а остальные группы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения, отдельным конкретным соединениям и фармацевтическим композициям, их содержащим. Заявленные соединения являются агонистами рецептора апелина (APJ) и могут найти применение для лечения состояния или расстройства, связанного с агонистом рецептора апелина, таких как, например, астма, кардиомиопатия, диабет, дислипидемия, гипертензия, воспаление, заболевание печени, метаболические расстройства, нейродегенеративные заболевания, ожирение, преэклампсия или почечная недостаточность.

Замещенные никотинимидные ингибиторы втк, их получение и применение в терапии раковых, воспалительных и аутоиммунных заболеваний // 2677884

Изобретение относится к группе конкретных соединений, указанных в формуле изобретения, или их фармацевтически приемлемым солям. Также предложены соединение формулы IId или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, применение соединений и способ необратимого ингибирования тирозинкиназы Брутона.

Лиганды рецептора нейротензина // 2671970

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I): , возможно связанного с эффекторным фрагментом, где эффекторный фрагмент включает эффектор, представляющий собой диагностически активный нуклид или терапевтически активный нуклид. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), а также фармацевтические композиции на их основе, ингибирующие активность лиганда NTR1.

Иммунотерапия с применением антител, связывающих лиганд 1 белка программируемой смерти клеток (pd-l1) // 2766582

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложены выделенные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты, специфично связывающие лиганд 1 белка программируемой смерти клеток (PD-L1), кодирующие их нуклеиновые кислоты, а также векторы и клетки-хозяева для получения указанных антител.