Производное мочевины

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение общей формулы (I) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую добавку. В формуле (I): R¹ и R² являются одинаковыми или разными и представляют собой C₁-C₆ алкильную группу, галогено C₁-C₆ алкильную группу или C₃-C₆ циклоалкильную группу; Ar представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, заместители являются одинаковыми или разными и представляют собой от одного до двух заместителей, выбранных из группы, включающей атом фтора, атом хлора, цианогруппу, C₁-C₆ алкильную группу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₁-C₆ алкильную группу, циано C₃-C₆ циклоалкильную группу, C₁-C₆ алкоксигруппу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, C₁-C₆ алкилтиогруппу, галогено C₁-C₆ алкилтиогруппу, насыщенную циклическую аминогруппу, насыщенную циклическую галогеноаминогруппу, фенильную группу и галогенофенильную группу; или Ar представляет собой необязательно замещенную тиенильную группу, заместителем является атом галогена. Также предложены соединение общей формулы (I) и его применение, кристаллическая форма соединений, средство для уменьшения содержания индоксилсульфата в крови, средство для задержки перехода к заместительной почечной терапии у пациента в период консервативного лечения хронического заболевания почек, средство для подавления ухудшения остаточной функции почек у пациента после перехода к заместительной почечной терапии, способ уменьшения содержания индоксилсульфата в крови и способ предупреждения или лечения заболевания, вызванного увеличением содержания индоксилсульфата в крови. Предложенное фармацевтическое средство способно превосходно ингибировать триптофаназу и подавлять ухудшение функции почек для сохранения почек путем уменьшения выработки индоксилсульфата в крови. 16 н. и 37 з.п. ф-лы, 8 ил., 12 табл., 57 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к производному мочевины, способному превосходно ингибировать триптофаназу, или его фармакологически приемлемой соли.

Уровень техники

[0002]

Хроническое заболевание почек является значительной проблемой для общества. В современной лекарственной терапии для пациентов с хроническим заболеванием почек, ингибитор на основе ренина-ангиотензина, такой как антагонист рецептора ангиотензина II (ARB) или ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента (ACE) используется в качестве лекарственного средства первой линии, и антагонист кальция и диуретик используются в качестве лекарственных средств второй или третьей линии. На основе сопутствующих заболеваний и первичных заболеваний, назначается большое количество пероральных лекарственных средств, таких как терапевтические лекарственные средства для гиперурикемии, терапевтические лекарственные средства для гиперлипидемии, терапевтические лекарственные средства для диабета, стероиды/иммуносупрессорные средства, антитромбоцитарные лекарственные средства/антикоагулянтные лекарственные средства, терапевтические лекарственные средства для гиперфосфатемии, препараты стимулирующего фактора эритропоэза, анальгетики, противоаритмические лекарственные средства, антидепрессанты, терапевтические лекарственные средства для слабоумия типа Альцгеймера, лекарственные средства для болезни Паркинсона, ингибиторы протонного насоса (PPI), противоаллергические лекарственные средства и противомикробные средства. Однако существует потребность в разработке лучших терапевтических лекарственных средств для этих заболеваний.

[0003]

Индол, который вырабатывают экспрессирующие триптофаназу кишечные бактерии с триптофаном в качестве субстрата, являются предшественником индоксилсульфата (IS), уремического токсина, который ускоряет прогрессирование патологических состояний хронического заболевания почек. Индоксилсульфат, который образуется из индола гидроксилированием/сульфатированием, является уремическим токсином, который не только нарушает функцию почек и таким образом ускоряет переход к последней стадии почечной недостаточности (переход к заместительной почечной терапии или трансплантации почки), но и приводит к поражению и дисфункции кровеносных сосудов, что вызывает сердечно-сосудистое заболевание и дополнительное увеличение смертности. Уремические токсины также сильно участвуют в нарушениях различных органов, таких как нервы, кости, кровяные тельца и скелетные мышцы, и симптомах уремии. Сферический поглощающий углерод имеется в продаже в виде лекарственного средства, способного уменьшать содержание индоксилсульфата в крови, и он адсорбирует индол, продуцируемый триптофаназой в просвете пищеварительного тракта для выведения его с экскрементами. Однако способность сферического поглощающего углерода уменьшать содержание индоксилсульфата в крови является слабой, в особенности у людей, и недостаточной, поскольку он не способен уменьшить концентрацию индоксилсульфата в крови до значения у здорового лица (непатентная литература 1).

[0004]

Во всем мире становится частым переход к трансплантации почек или диализу на основе дисфункции почек. Например, количество пациентов с диализом в Японии в настоящее время превышает 310000 и все еще увеличивается. Пациенту необходимо посещать больницу трижды в неделю для диализа и сам диализ требует времени. Кроме того, диализ является серьезной нагрузкой также с точки зрения медицинской экономики. Трансплантацию почек также считают альтернативой диализу, но количество доноров ограничено и поэтому важной подлежащей решению задачей является сохранение функции почек как можно дольше для поддержания жизни пациентов. Другими словами, стала очень важной откладывание перехода к заместительной почечной терапии у пациентов, подвергающихся консервативному лечению хронической почечной недостаточности для увеличения времени до того момента, когда появится донор для трансплантация почки. Кроме того, после перехода к заместительной почечной терапии, также важно с точки зрения регулирования воды и т.п., подавить ухудшение остаточной функции почек и обеспечить достаточный объем мочи. Индоксилсульфат ускоряет выработку ROS (реакционноспособные кислородные соединения) в эпителиальных клетках почечных клубочков и ускоряет старение клеток (непатентная литература 2). Также известно, что он вызывает нарушение в эпителиальных клетках почечных клубочков с помощью AhR (рецептор арильного углеводорода) (непатентная литература 3) Поэтому предполагается, что уменьшение выработки индоксилсульфата значительно уменьшит такое влияние на клетки почек и подавление ухудшения функции почек и сохранит почки.

[0005]

В патентной литературе 1 и 2 описано арильное производное мочевины, обладающее способностью модулировать N-формилпептидный рецептор, но нигде не раскрыто или не предложено соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, описанное ниже, или конкретная соль соединения.

[0006]

[Формула 1]

[0007]

Кроме того, в патентной литературе 3 описано производное мочевины, которое ингибирует связывающий жирную кислоту белок (FABP) 4 и/или 5, но нигде не раскрыто или не предложено соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, описанное ниже, или конкретная соль соединения.

[0008]

[Формула 2]

[0009]

В этой формуле R¹ и R² вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкильную группу.

Кроме того, различные реагенты продают фирмы AKos Consulting и Solutions Deutschland GmbH, Aldlab Chemicals, LLC, Aurora Fine Chemicals LLC, Shanghai Chemhere Co., Ltd. и т.п., но использование в медицине, такое как ингибирование триптофаназы в настоящем изобретении, неизвестно.

Список литературы

Патентная литература

[0010]

Патентная литература 1: WO 2014/138037

Патентная литература 2: WO 2013/070600

Патентная литература 3: WO 2014/146995

Непатентная литература

[0011]

Непатентная литература 1: Schulman-G AJKD, Vol. 47, NO 4, 2006

Непатентная литература 2: Shimizu-H, Am J Physiol Cell Physiol 299: C1110-C1117, 2010

Непатентная литература 3: Ichii-O, PLOS ONE 9(9), e108448, 2014

Сущность изобретения

Техническая задача

[0012]

Известные в настоящее время соединения, способные ингибировать триптофаназу, неудовлетворительны с точки зрения эффективности и желателен ингибитор триптофаназы, обладающий превосходной эффективностью.

Решение задачи

[0013]

Авторы настоящего изобретения провели разные синтетические исследования, направленные на получение нового лекарственного средства, которое способно превосходно ингибировать триптофаназу и подавлять ухудшение функции почек для сохранения почек путем значительного уменьшения концентрации индоксилсульфата в крови и почках путем ингибирования выработки индола, т.е. предшественника индоксилсульфата. В результате было установлено, что производное мочевины, обладающее особой структурой, или его фармакологически приемлемая соль способно превосходно ингибировать триптофаназу, и таким образом завершили настоящее изобретение.

[0014]

Настоящее изобретение относится к производному мочевины, способному превосходно ингибировать триптофаназу или его фармакологически приемлемой соли и к содержащей ее фармацевтической композиции.

[0015]

Конкретно, настоящее изобретение относится к следующему:

(1) фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение, описывающееся следующей общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль:

[0016]

[Формула 3]

[0017]

в которой R¹ и R² являются одинаковыми или разными и означают C₁-C₆ алкильную группу, галогено C₁-C₆ алкильную группу или C₃-C₆ циклоалкильную группу; и Ar представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, заместители являются одинаковыми или разными и представляют собой от одного до двух заместителей, выбранные из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, C₁-C₆ алкильную группу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₁-C₆ алкильную группу, C₃-C₆ циклоалкильную группу, циано C₃-C₆ циклоалкильную группу, C₁-C₆ алкоксигруппу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, C₁-C₆ алкилтиогруппу, галогено C₁-C₆ алкилтиогруппу, ди(C₁-C₃ алкил)аминогруппу, насыщенную циклическую аминогруппу, насыщенную циклическую галогеноаминогруппу, фенильную группу и галогенофенильную группу; или Ar представляет собой необязательно замещенную тиенильную группу, заместителем является атом галогена, цианогруппа или C₁-C₆ алкильная группа;

[0018]

(2) фармацевтическая композиция по параграфу (1), включающая в качестве активного ингредиента соединение, описывающееся следующей общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль:

[0019]

[Формула 4]

[0020]

в которой R¹ и R² являются одинаковыми или разными и означают C₁-C₆ алкильную группу или C₃-C₆ циклоалкильную группу; и Ar представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, заместители являются одинаковыми или разными и представляют собой от одного до двух заместителей, выбранные из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₁-C₆ алкильную группу, циано C₃-C₆ циклоалкильную группу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, галогено C₁-C₆ алкилтиогруппу, насыщенную циклическую аминогруппу, насыщенную циклическую галогеноаминогруппу, фенильную группу и галогенофенильную группу; или Ar представляет собой 2- или 3-тиенильную группу, замещенную в положении 5 атомом галогена;

[0021]

(3) соединение, описывающееся следующей общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль:

[0022]

[Формула 5]

[0023]

в которой

(A) Ar представляет собой группу, описывающуюся следующей формулой:

[0024]

[Формула 6]

[0025]

в которой R¹ представляет собой метильную группу, R² представляет собой этильную группу или C₄-C₆ алкильную группу, n равно 1 или 2, каждый X независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₁-C₆ алкильную группу, циано C₃-C₆ циклоалкильную группу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, галогено C₁-C₆ алкилтиогруппу, насыщенную циклическую аминогруппу, насыщенную циклическую галогеноаминогруппу, фенильную группу или галогенофенильную группу;

[0026]

(B) Ar представляет собой группу, описывающуюся следующей формулой:

[0027]

[Формула 7]

[0028]

в которой R¹ представляет собой C₃-C₆ циклоалкильную группу, R² представляет собой C₂-C₆ алкильную группу или C₃-C₆ циклоалкильную группу, n равно 0, 1 или 2 и каждый X независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₁-C₆ алкильную группу, циано C₃-C₆ циклоалкильную группу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, галогено C₁-C₆ алкилтиогруппу, насыщенную циклическую аминогруппу, насыщенную циклическую галогеноаминогруппу, фенильную группу или галогенофенильную группу;

[0029]

(C) Ar представляет собой группу, описывающуюся следующей формулой:

[0030]

[Формула 8]

[0031]

в которой R¹ и R² являются одинаковыми или разными и означают C₂-C₆ алкильную группу, n равно 1 или 2 и каждый X независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₂-C₆ алкильную группу, циано C₃-C₆ циклоалкильную группу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, галогено C₁-C₆ алкилтиогруппу, насыщенную циклическую аминогруппу, насыщенную циклическую галогеноаминогруппу, фенильную группу или галогенофенильную группу, при условии, что X не представляет собой атом галогена или цианогруппу, когда n равно 1; или

[0032]

(D) Ar представляет собой группу, описывающуюся следующей формулой:

[0033]

[Формула 9]

[0034]

в которой R¹ и R² являются одинаковыми или разными и означают C₁-C₆ алкильную группу или C₃-C₆ циклоалкильную группу, R⁵ представляет собой атом водорода и R⁶ представляет собой атом галогена;

[0035]

(4) соединение по параграфу (3), описывающееся следующей общей формулой (I-1), или его фармакологически приемлемая соль:

[0036]

[Формула 10]

[0037]

в которой R¹ представляет собой метильную группу, R² представляет собой этильную группу или C₄-C₆ алкильную группу, n равно 1 или 2 и каждый X независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₁-C₆ алкильную группу, циано C₃-C₆ циклоалкильную группу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, галогено C₁-C₆ алкилтиогруппу, насыщенную циклическую аминогруппу, насыщенную циклическую галогеноаминогруппу, фенильную группу или галогенофенильную группу;

[0038]

(5) соединение по параграфу (4), описывающееся следующей общей формулой (I-2), или его фармакологически приемлемая соль:

[0039]

[Формула 11]

[0040]

в которой R¹ представляет собой метильную группу, R² представляет собой этильную группу или C₄-C₆ алкильную группу, R³ представляет собой атом водорода, атом галогена или цианогруппу, и R⁴ представляет собой атом галогена, цианогруппу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₁-C₆ алкильную группу, циано C₃-C₆ циклоалкильную группу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, галогено C₁-C₆ алкилтиогруппу, насыщенную циклическую аминогруппу, насыщенную циклическую галогеноаминогруппу, фенильную группу или галогенофенильную группу;

(6) соединение по параграфу (4) или (5) или его фармакологически приемлемая соль, в котором R² представляет собой этильную группу;

(7) соединение по параграфу (5) или (6) или его фармакологически приемлемая соль, в котором R³ представляет собой атом водорода, атом фтора или цианогруппу;

(8) соединение по любому из параграфов (5)-(7) или его фармакологически приемлемая соль, в котором R⁴ представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода, 2,2,2-трифторэтильную группу, дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу;

[0041]

(9) соединение по параграфу (3), описывающееся следующей общей формулой (I-3), или его фармакологически приемлемая соль:

[0042]

[Формула 12]

[0043]

в которой R¹ представляет собой C₃-C₆ циклоалкильную группу, R² представляет собой C₂-C₆ алкильную группу или C₃-C₆ циклоалкильную группу, n равно 0, 1 или 2 и каждый X независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₁-C₆ алкильную группу, циано C₃-C₆ циклоалкильную группу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, галогено C₁-C₆ алкилтиогруппу, насыщенную циклическую аминогруппу, насыщенную циклическую галогеноаминогруппу, фенильную группу или галогенофенильную группу;

[0044]

(10) соединение по параграфу (9), описывающееся следующей общей формулой (I-4), или его фармакологически приемлемая соль:

[0045]

[Формула 13]

[0046]

в которой R¹ представляет собой C₃-C₆ циклоалкильную группу, R² представляет собой C₂-C₆ алкильную группу или C₃-C₆ циклоалкильную группу, R³ представляет собой атом водорода, атом галогена или цианогруппу, и R⁴ представляет собой атом галогена, цианогруппу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₁-C₆ алкильную группу, циано C₃-C₆ циклоалкильную группу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, галогено C₁-C₆ алкилтиогруппу, насыщенную циклическую аминогруппу, насыщенную циклическую галогеноаминогруппу, фенильную группу или галогенофенильную группу;

(11) соединение по параграфу (9) или (10) или его фармакологически приемлемая соль, в котором R¹ представляет собой циклопропильную группу;

(12) соединение по любому из параграфов (9)-(11) или его фармакологически приемлемая соль, в котором R² представляет собой этильную группу или циклопропильную группу;

(13) соединение по любому из параграфов (10)-(12) или его фармакологически приемлемая соль, в котором R³ представляет собой атом водорода и R⁴ представляет собой атом фтора, цианогруппу, цианометильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу;

(14) соединение по любому из параграфов (10)-(12) или его фармакологически приемлемая соль, в котором R³ представляет собой цианогруппу и R⁴ представляет собой атом водорода;

[0047]

(15) соединение по параграфу (3), описывающееся следующей общей формулой (I-5), или его фармакологически приемлемая соль:

[0048]

[Формула 14]

[0049]

в которой R¹ и R² являются одинаковыми или разными и означают C₂-C₆ алкильную группу, n равно 1 или 2 и каждый X независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₂-C₆ алкильную группу, циано C₃-C₆ циклоалкильную группу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, галогено C₁-C₆ алкилтиогруппу, насыщенную циклическую аминогруппу, насыщенную циклическую галогеноаминогруппу, фенильную группу или галогенофенильную группу, при условии, что X не представляет собой атом галогена или цианогруппу, когда n равно 1;

[0050]

(16) соединение по параграфу (15), описывающееся следующей общей формулой (I-6), или его фармакологически приемлемая соль:

[0051]

[Формула 15]

[0052]

в которой R¹ и R² являются одинаковыми или разными и означают C₂-C₆ алкильную группу, R³ представляет собой атом водорода, атом галогена или цианогруппу, и R⁴ представляет собой атом галогена, цианогруппу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₂-C₆ алкильную группу, циано C₃-C₆ циклоалкильную группу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, галогено C₁-C₆ алкилтиогруппу, насыщенную циклическую аминогруппу, насыщенную циклическую галогеноаминогруппу, фенильную группу или галогенофенильную группу, при условии, что R⁴ не представляет собой атом галогена или цианогруппу, если R³ представляет собой атом водорода;

(17) соединение по параграфу (15) или (16) или его фармакологически приемлемая соль, в котором R¹ и R² являются одинаковыми или разными и означают этильную группу, пропильную группу или изопропильную группу;

(18) соединение по параграфу (15) или (16) или его фармакологически приемлемая соль, в котором R¹ и R² представляет собой комбинацию этильной группы и этильной группы, или этильной группы и пропильной группы;

(19) соединение по параграфу (15) или (16) или его фармакологически приемлемая соль, в котором R¹ и R² оба означают этильную группу;

(20) соединение по любому из параграфов (16)-(19) или его фармакологически приемлемая соль, в котором R³ представляет собой атом водорода;

(21) соединение по любому из параграфов (16)-(19) или его фармакологически приемлемая соль, в котором R⁴ представляет собой трифторметильную группу, монофторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, фенильную группу или 2-фторфенильную группу;

[0053]

(22) соединение по параграфу (3), описывающееся следующей общей формулой (I-7), или его фармакологически приемлемая соль:

[0054]

[Формула 16]

[0055]

в котором R¹ и R² являются одинаковыми или разными и означают C₁-C₆ алкильную группу или C₃-C₆ циклоалкильную группу, R⁵ представляет собой атом водорода и R⁶ представляет собой атом галогена;

(23) соединение по параграфу (22) или его фармакологически приемлемая соль, в котором R¹ и R² оба означают этильную группу;

(24) соединение по параграфу (22) или (23) или его фармакологически приемлемая соль, в котором R⁶ представляет собой атом хлора;

(25) соединение по параграфу (3), выбранное из группы, включающей дициклопропил({[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил}амино)уксусную кислоту, 2-циклопропил-2-({[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил}амино)бутановую кислоту, N-{[4-(дифторметокси)фенил]карбамоил}-D-изовалин, 2-циклопропил-2-({[4-(дифторметокси)фенил]карбамоил}амино)бутановую кислоту, N-{[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]карбамоил}-D-изовалин, N-{[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]карбамоил}-D-изовалин, 2-циклопропил-2-[(фенилкарбамоил)амино]бутановую кислоту, 2-циклопропил-2-{[(4-фторфенил)карбамоил]амино}бутановую кислоту, N-[(4-хлорфенил)карбамоил]-D-изовалин, 2-{[(5-хлортиофен-3-ил)карбамоил]амино}-2-этилбутановую кислоту, N-[(4-бромфенил)карбамоил]-D-изовалин, N-[(4-йодфенил)карбамоил]-D-изовалин и 2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановую кислоту;

или его фармакологически приемлемую соль;

(26) соединение по параграфу (3), выбранное из группы, включающей: N-{[4-(дифторметокси)фенил]карбамоил}-D-изовалин, N-{[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]карбамоил}-D-изовалин, N-[(4-хлорфенил)карбамоил]-D-изовалин, N-[(4-бромфенил)карбамоил]-D-изовалин, N-[(4-йодфенил)карбамоил]-D-изовалин, (2R)-2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановую кислоту, (2S)-2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановую кислоту и 2-{[(5-хлортиофен-3-ил)карбамоил]амино}-2-этилбутановую кислоту;

или его фармакологически приемлемую соль;

(27) фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из параграфов (3)-(26) или его фармакологически приемлемую соль;

(28) кристаллическая форма соединения по параграфу (3), выбранная из группы, включающей:

кристаллический N-{[4-(дифторметокси)фенил]карбамоил}-D-изовалин, обладающий характеристическими пиками при межплоскостных расстояниях d, равных 7,51, 7,33, 6,67, 6,15, 5,32, 5,24, 4,98, 4,79, 3,96 и 3,59 ангстремов;

кристаллический N-{[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]карбамоил}-D-изовалин, обладающий характеристическими пиками при межплоскостных расстояниях, равных 9,52, 6,10, 5,45, 5,29, 4,94, 4,89, 4,75, 3,80, 3,48 и 3,44 ангстремов;

кристаллический N-[(4-хлорфенил)карбамоил]-D-изовалин, обладающий характеристическими пиками при межплоскостных расстояниях, равных 15,60, 6,23, 5,68, 5,34, 5,20, 4,59, 4,53, 3,83, 3,37 и 3,15 ангстремов;

кристаллический N-[(4-бромфенил)карбамоил]-D-изовалин, обладающий характеристическими пиками при межплоскостных расстояниях, равных 15,82, 6,50, 6,25, 5,39, 4,67, 3,92, 3,86, 3,59, 3,39 и 3,16 ангстремов;

кристаллический N-[(4-йодфенил)карбамоил]-D-изовалин, обладающий характеристическими пиками при межплоскостных расстояниях, равных 16,92, 6,62, 4,99, 4,44, 4,30, 4,18, 3,30, 3,21, 3,07 и 3,02 ангстремов;

кристаллическую (+)-2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановую кислоту, обладающую характеристическими главными пиками при межплоскостных расстояниях, равных 11,30, 8,35, 7,66, 5,64, 5,46, 5,22, 4,73, 4,50, 4,35 и 4,02 ангстремов;

кристаллическую (-)-2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановую кислоту, обладающую характеристическими пиками при межплоскостных расстояниях, равных 15,66. 11,62, 11,30, 8,35, 7,80, 6,84, 5,45, 5,22, 4,5 и 4,02 ангстремов; и

кристаллическую 2-{[(5-хлортиофен-3-ил)карбамоил]амино}-2-этилбутановую кислоту, обладающую характеристическими пиками при межплоскостных расстояниях, равных 15,82, 9,42, 6,53, 5,85, 5,48, 5,24, 4,69, 4,46, 3,58 и 3,12 ангстремов,

все порошковые рентгенограммы получены облучением излучением Kα меди (длина волны λ=1,54 ангстрема);

(29) фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента любую из кристаллических форм соединения по параграфу (28);

(30) фармацевтическая композиция по параграфу (1) или (2), включающая в качестве активного ингредиента соединение, выбранное из группы, включающей:

2-этил-2-[(фенилкарбамоил)амино]бутановую кислоту,

2-{[3-(хлорфенил)карбамоил]амино}-2-этилбутановую кислоту,

2-{[4-(хлорфенил)карбамоил]амино}-2-этилбутановую кислоту,

2-этил-2-{[4-(фторфенил)карбамоил]амино}бутановую кислоту,

2-этил-2-{[3-(фторфенил)карбамоил]амино}бутановую кислоту,

2-{[3-(цианофенил)карбамоил]амино}-2-этилбутановую кислоту,

2-({[4-(цианометил)фенил]карбамоил}амино)-2-этилбутановую кислоту, и

2-этил-2-[(тиофен-3-илкарбамоил)амино]бутановую кислоту, или

его фармакологически приемлемую соль;

(31) фармацевтическая композиция по параграфу (1), (2), (27), (29) или (30), где фармацевтическая композиция представляет собой ингибитор триптофаназы;

(32) фармацевтическая композиция по параграфу (1), (2), (27), (29) или (30), где фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для уменьшения содержания индоксилсульфата в крови;

(33) фармацевтическая композиция по параграфу (1), (2), (27), (29) или (30), где фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для подавления ухудшения функции почек;

(34) фармацевтическая композиция по параграфу (1), (2), (27), (29) или (30) для предупреждения или лечения заболевания, вызванного увеличением содержания индоксилсульфата в крови;

(35) фармацевтическая композиция по параграфу (1), (2), (27), (29) или (30), где фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для задержки перехода к заместительной почечной терапии у пациента в период консервативного лечения хронического заболевания почек;

(36) фармацевтическая композиция по параграфу (1), (2), (27), (29) или (30), где фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для подавления ухудшения остаточной функции почек у пациента после перехода к заместительной почечной терапии;

(37) Средство для уменьшения содержания индоксилсульфата в крови, включающее в качестве активного ингредиента соединение по любому из параграфов (3)-(26) или его фармакологически приемлемую соль, или кристаллическую форму соединения по параграфу (28);

(38) средство для предупреждения или лечения заболевания, вызванного увеличением содержания индоксилсульфата в крови, включающее в качестве активного ингредиента соединение по любому из параграфов (3)-(26) или его фармакологически приемлемую соль, или кристаллическую форму соединения по параграфу (27);

(39) средство для задержки перехода к заместительной почечной терапии у пациента в период консервативного лечения хронического заболевания почек, включающее в качестве активного ингредиента соединение по любому из параграфов (3)-(26) или его фармакологически приемлемую соль, или кристаллическую форму соединения по параграфу (28);

(40) средство для подавления ухудшения остаточной функции почек у пациента после перехода к заместительной почечной терапии, включающее в качестве активного ингредиента соединение по любому из параграфов (3)-(26) или его фармакологически приемлемую соль, или кристаллическую форму соединения по параграфу (28);

(41) применение соединения по любому из параграфов (3)-(26) или его фармакологически приемлемой соли, или кристаллической формы соединения по параграфу (28) для получения фармацевтической композиции;

(42) применение по параграфу (41) для получения фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболевания, вызванного увеличением содержания индоксилсульфата в крови;

(43) применение по параграфу (41) для получения фармацевтической композиции для задержки перехода к заместительной почечной терапии у пациента в период консервативного лечения хронического заболевания почек;

(44) применение по параграфу (41) для получения фармацевтической композиции для подавления ухудшения остаточной функции почек у пациента после перехода к заместительной почечной терапии;

(45) способ уменьшения содержания индоксилсульфата в крови, включающий введение млекопитающему эффективной дозы соединения по любому из параграфов (3)-(26) или его фармакологически приемлемой соли, или кристаллической формы соединения по параграфу (28);

(46) способ по параграфу (45), в котором млекопитающим является человек;

(47) способ предупреждения или лечения заболевания, включающий введение млекопитающему эффективной дозы соединения по любому из параграфов (3)-(26) или его фармакологически приемлемой соли, или кристаллической формы соединения по параграфу (28);

(48) способ по параграфу (47), в котором млекопитающим является человек;

(49) способ по параграфу (47) или (48), в котором заболеванием является заболевание, вызванное увеличением содержания индоксилсульфата в крови;

(50) соединение по любому из параграфов (3)-(26) или его фармакологически приемлемая соль, или кристаллическая форма соединения по параграфу (28), для применения в способе предупреждения или лечения заболевания; и

(51) соединение по параграфу (50) или его фармакологически приемлемая соль, где заболеванием является заболевание, вызванное увеличением содержания индоксилсульфата в крови.

[0056]

Ниже приведены определения заместителей, использованных в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении (I).

[0057]

В соединении (I), предлагаемом в настоящем изобретении, "C₁-C₆ алкильная группа" представляет собой линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и представляет собой, например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, изобутильную группу, пентильную группу или гексильную группу, предпочтительно представляет собой линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода (C₁-C₃ алкильную группу), и более предпочтительно метильную группу или этильную группу.

[0058]

В соединении (I), предлагаемом в настоящем изобретении, "атом галогена" представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, и предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора.

[0059]

В соединении (I), предлагаемом в настоящем изобретении, "галогено C₁-C₆ алкильная группа" представляет собой "C₁-C₆ алкильную группу", замещенную одинаковыми или разным одним - тремя "атомами галогенов", описанными выше, и представляет собой, например, монофторметильную группу, монохлорметильную группу, дифторметильную группу, дихлорметильную группу, хлорфторметильную группу, трифторметильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, предпочтительно представляет собой метильную группу или этильную группу, замещенную одним - тремя атомами фтора, более предпочтительно представляет собой монофторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, и особенно предпочтительно представляет собой трифторметильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу.

[0060]

В соединении (I), предлагаемом в настоящем изобретении, "C₃-C₆ циклоалкильная группа" представляет собой циклическую насыщенную углеводородную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, такую как циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу или циклогексильную группу, и предпочтительно представляет собой циклопропильную группу.

[0061]

В соединении (I), предлагаемом в настоящем изобретении, "циано C₁-C₆ алкильная группа" представляет собой метильную группу, замещенную цианогруппой и необязательно, замещенную C₁-C₅ алкильной группой, и представляет собой, например, цианометильную группу, 1-цианоэтильную группу, 1-цианопропильную группу, 1-цианоизопропильную группу или 1-цианобутильную группу, и предпочтительно представляет собой цианометильную группу или 1-цианоэтильную группу.

[0062]

В соединении (I), предлагаемом в настоящем изобретении, "циано C₃-C₆ циклоалкильная группа" представляет собой "C₃-C₆ циклоалкильную группу", замещенную цианогруппой, предпочтительно представляет собой циклопропильную группу, замещенную цианогруппой, и более предпочтительно представляет собой 1-цианоциклопропильную группу.

[0063]

В соединении (I), предлагаемом в настоящем изобретении, "C₁-C₆ алкоксигруппа" представляет собой атом кислорода с которым связана "C₁-C₆ алкильная группа", и представляет собой, например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу или бутоксигруппу, предпочтительно атом кислорода с которым связана "C₁-C₃ алкильная группа" (C₁-C₃ алкоксигруппа), и более предпочтительно представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу.

[0064]

В соединении (I), предлагаемом в настоящем изобретении, "галогено C₁-C₆ алкоксигруппа" представляет собой атом кислорода, замещеный "галогено C₁-C₆ алкильной группой", и представляет собой, например, монофторметоксигруппу, дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу, и предпочтительно представляет собой дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу.

[0065]

В соединении (I), предлагаемом в настоящем изобретении, "C₁-C₆ алкилтиогруппа" представляет собой атом серы, с которым связана "C₁-C₆ алкильная группа", и представляет собой, например, метилтиогруппу, этилтиогруппу, пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу или бутилтиогруппу, предпочтительно представляет собой атом серы, с которым связана "C₁-C₃ алкильная группа" (C₁-C₃ алкилтиогруппа), и более предпочтительно представляет собой метилтиогруппу или этилтиогруппу.

[0066]

В соединении (I), предлагаемом в настоящем изобретении, "галогено C₁-C₆ алкилтиогруппа" представляет собой атом серы, замещеный "галогено C₁-C₆ алкильной группой", и представляет собой, например, монофторметилтиогруппу, дифторметилтиогруппу или трифторметилтиогруппу, и предпочтительно представляет собой дифторметилтиогруппу или трифторметилтиогруппу.

[0067]

В соединении (I), предлагаемом в настоящем изобретении, a "ди(C₁-C₃ алкил)аминогруппу" представляет собой атом азота, с которым связана "C₁-C₆ алкильная группа", и представляет собой, например, диметиламиногруппу или диэтиламиногруппу.

[0068]

В соединении (I), предлагаемом в настоящем изобретении, "насыщенная циклическая аминогруппа" представляет собой 5- или 6-членную насыщенную циклическую аминогруппу и предпочтительно представляет собой 1-пирролидинильную группу или 1-пиперидинильную группу.

[0069]

В соединении (I), предлагаемом в настоящем изобретении, "насыщенная циклическая галогеноаминогруппа представляет собой "насыщенную циклическую аминогруппу", в которой одинаковые или разные от 1 до 4 "атомов галогена", описанных выше, замещены, и предпочтительно представляет собой 3,3-дифтор-1-пирролидинильную группу.

[0070]

В соединении (I), предлагаемом в настоящем изобретении, "галогенофенильная группа" представляет собой фенильную группу, замещенную одинаковыми или разным одним - пятью "атомами галогенов", описанными выше, предпочтительно представляет собой фенильную группу, замещенную одинаковыми или разным одним - двумя "атомами галогенов", описанными выше, и более предпочтительно представляет собой 2-фторфенильную группу.

[0071]

В Ar соединения (I), предлагаемого в настоящем изобретении, заместитель "замещенной фенильной группы" предпочтительно представляет собой одинаковые или разные от 1 до 2 заместителей, выбранные из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₁-C₆ алкильную группу, циано C₃-C₆ циклоалкильную группу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, галогено C₁-C₆ алкилтиогруппу, насыщенную циклическую аминогруппу, насыщенную циклическую галогеноаминогруппу, фенильную группу или галогенофенильную группу, более предпочтительно представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода, 2,2,2-трифторэтильную группу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, цианогруппу, трифторметильную группу, трифторметилтиогруппу, фенильную группу или 2-фторфенильную группу, и еще более предпочтительно представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу или цианогруппу.

[0072]

В соединении (I), предлагаемом в настоящем изобретении, "тиенильная группа" представляет собой 2-тиенильную группу или 3-тиенильную группу.

[0073]

В Ar соединения (I), предлагаемого в настоящем изобретении, заместитель "замещенной тиенильной группы" предпочтительно представляет собой "атом галогена" и более предпочтительно представляет собой атом хлора.

[0074]

Конкретные примеры предпочтительных соединений (I), предлагаемых в настоящем изобретении, включают:

дициклопропил({[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил}амино)уксусную кислоту, 2-циклопропил-2-({[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил}амино)бутановую кислоту, N-{[4-(дифторметокси)фенил]карбамоил}-D-изовалин, 2-циклопропил-2-({[4-(дифторметокси)фенил]карбамоил}амино)бутановую кислоту, N-{[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]карбамоил}-D-изовалин, N-{[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]карбамоил}-D-изовалин, 2-циклопропил-2-[(фенилкарбамоил)амино]бутановую кислоту, 2-циклопропил-2-{[(4-фторфенил)карбамоил]амино}бутановую кислоту, N-[(4-хлорфенил)карбамоил]-D-изовалин, 2-{[(5-хлортиофен-3-ил)карбамоил]амино}-2-этилбутановую кислоту, N-[(4-бромфенил)карбамоил]-D-изовалин, N-[(4-йодфенил)карбамоил]-D-изовалин и 2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановую кислоту. Конкретные примеры более предпочтительного соединения включают:

N-{[4-(дифторметокси)фенил]карбамоил}-D-изовалин, N-{[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]карбамоил}-D-изовалин, N-[(4-хлорфенил)карбамоил]-D-изовалин, N-[(4-бромфенил)карбамоил]-D-изовалин, N-[(4-йодфенил)карбамоил]-D-изовалин, (2R)-2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановую кислоту, (2S)-2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановую кислоту и 2-{[(5-хлортиофен-3-ил)карбамоил]амино}-2-этилбутановую кислоту.

[0075]

В соединении (I), предлагаемом в настоящем изобретении, термин "его фармакологически приемлемая соль" представляет собой соль, применимую в качестве лекарственного средства. Если соединение содержит кислую группу или основную группу, соединение можно превратить в "соль с основанием" или "соль присоединения с основанием" по реакции с основанием или кислотой и термин представляет собой такую соль.

[0076]

Предпочтительные примеры фармакологически приемлемой "соли с основанием" соединения включают соли щелочных металлов, такие как натриевые соли, калиевые соли и литиевые соли; соли щелочноземельного металла, такие как магниевые соли и кальциевые соли; соли с органическим основанием, такие как соли N-метилморфолина, соли триэтиламина, соли трибутиламина, соли диизопропилэтиламина, соли дихлоргексиламина, соли N-метилпиперидина, соли пиридина, соли 4-пирролидинопиридина и соли пиколина, или соли аминокислоты, такие как соли глицина, соли лизина, соли аргинина, соли орнитина, соли глутаминовой кислоты и соли аспарагиновой кислоты, и соли щелочного металла или соли являются предпочтительными.

[0077]

Предпочтительные примеры фармакологически приемлемой "соли присоединения с кислотой" соединения включают соли неорганической кислоты, такие как соли галогенводородной кислоты, такие как соли фтористоводородной кислоты, соли хлористоводородной кислоты, соли бромистоводородной кислоты и соли йодистоводородной кислоты, соли азотной кислоты, соли хлорной кислоты, соли серной кислоты и соли фосфорной кислоты; соли неорганической кислоты, такие как соли низше алкансульфоновой кислоты, такие как соли метансульфоновой кислоты, соли трифторметансульфоновой кислоты и соли этансульфоновой кислоты, соли арилсульфоновой кислоты, такие как соли бензолсульфоновой кислоты и соли п-толуолсульфоновой кислоты, соли уксусной кислоты, соли яблочной кислоты, соли фумаровой кислоты, соли янтарной кислоты, соли лимонной кислоты, соли аскорбиновой кислоты, соли винной кислоты, соли щавелевой кислоты и соли малеиновой кислоты; и соли аминокислоты, такие как соли глицина, соли лизина, соли аргинина, соли орнитина, соли глутаминовой кислоты и соли аспарагиновой кислоты, и соли галогенводородной кислоты (в особенности соли хлористоводородной кислоты) являются наиболее предпочтительными.

[0078]

Соединение (I), предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармакологически приемлемая соль, если ее оставить на воздухе, может поглощать влагу с превращением в гидрат и такой гидрат также входит в настоящее изобретение.

[0079]

Соединение (I), предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармакологически приемлемая соль, если ее оставить в растворителе, может превратиться в сольват, и такой сольват также входит в настоящее изобретение.

[0080]

Соединение (I), предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармакологически приемлемая соль включает кристаллические их кристаллические формы. Кристаллические формы, предлагаемые в настоящем изобретении, означают твердые вещества, обладающие внутренней трехмерной структурой, состоящей из регулярно повторяющихся образующих ее атомов (или их групп), и отличаются от аморфных твердых веществ, не обладающий такой регулярной внутренней структурой.

[0081]

Даже кристаллы одного и того же соединения можно получить в форме множества кристаллических форм (полиморфных форм кристаллов), обладающих разными внутренними структурами и физико-химическими характеристиками в зависимости от условий кристаллизации, и кристаллическая форма, предлагаемая в настоящем изобретении, может быть любой из полиморфных форм кристаллов, или может быть смесью двух или большего количества полиморфных форм кристаллов.

[0082]

Кристаллические формы, предлагаемые в настоящем изобретении, путем поглощения влаги могут образовать гидраты, содержащие присоединенную воду, если их оставить на воздухе или нагревать при температуре от 25 до 150°C при обычных атмосферных условиях. Кроме того, кристаллические формы, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать присоединенный остаточный растворитель или образовывать сольват, где растворитель использовался во время кристаллизации.

[0083]

В настоящем описании кристаллические формы, предлагаемые в настоящем изобретении, иногда можно представить с помощью данных порошковой рентгенографии. Порошковую рентгенографию можно провести по методикам, обычно использующимся в области, к которой относится настоящее изобретение, и можно провести, например, по методике. описанной в примере. Кроме того, у гидрата или дегидратированной формы при присоединении/отщеплении воды кристаллизационной меняется постоянная решетки, что может изменить угол дифракции (2θ) в порошковой рентгенограмме. Кроме того, в некоторых случаях интенсивность пика может измениться вследствие различий поверхности роста кристалла (габитус кристалла). Поэтому, когда кристаллические формы, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют на основе данных порошковой рентгенографии, не только кристаллы, обладающие одинаковыми углами дифракции для пика рентгенограммы порошковой рентгенографии, но и гидраты и дегидратированные формы, полученные из кристаллов, входят в объем настоящего изобретения.

[0084]

Примеры одного варианта осуществления соединения (I), предлагаемого в настоящем изобретении, включают кристаллические

N-{[4-(дифторметокси)фенил]карбамоил}-D-изовалин, N-{[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]карбамоил}-D-изовалин, N-[(4-хлорфенил)карбамоил]-D-изовалин, N-[(4-бромфенил)карбамоил]-D-изовалин, N-[(4-йодфенил)карбамоил]-D-изовалин, (+)-2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановую кислоту, (-)-2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановую кислоту и 2-{[(5-хлортиофен-3-ил)карбамоил]амино}-2-этилбутановую кислоту.

[0085]

Предпочтительный конкретный пример включает кристаллический N-{[4-(дифторметокси)фенил]карбамоил}-D-изовалин, обладающий в порошковой рентгенограмме, полученной облучением излучением Kα меди (длина волны λ=1,54 ангстрема), характеристическими пиками при межплоскостных расстояниях d, равных 7,51, 7,33, 6,67, 6,15, 5,32, 5,24, 4,98, 4,79, 3,96 и 3,59 ангстремов. Эта кристаллическая форма обладает порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг. 1, полученной облучением излучением Kα меди (длина волны λ=1,54 ангстрема).

[0086]

В каждой порошковой рентгенограмме, приведенной на фиг. 1 и фиг. 2-8, указанных ниже, по ординате отложена интенсивность дифракции в импульсах/с (cps) и по абсциссе отложено значение угла дифракции 2θ (градусы). Кроме того, межплоскостное расстояние d (единица: ангстрем) можно рассчитать с помощь выражения 2dsinθ=nλ при n, равном 1.

[0087]

Другой предпочтительный конкретный пример настоящего изобретения включает кристаллический N-{[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]карбамоил}-D-изовалин, обладающий в порошковой рентгенограмме, полученной облучением излучением Kα меди (длина волны λ=1,54 ангстрема), характеристическими пиками при межплоскостных расстояниях d, равных 9,52, 6,10, 5,45, 5,29, 4,94, 4,89, 4,75, 3,80, 3,48 и 3,44 ангстремов. Эта кристаллическая форма обладает порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг. 2, полученной облучением излучением Kα меди (длина волны λ=1,54 ангстрема).

[0088]

Еще один предпочтительный конкретный пример настоящего изобретения включает кристаллический N-[(4-хлорфенил)карбамоил]-D-изовалин, обладающий в порошковой рентгенограмме, полученной облучением излучением Kα меди (длина волны λ=1,54 ангстрема), характеристическими пиками при межплоскостных расстояниях d, равных 15,60, 6,23, 5,68, 5,34, 5,20, 4,59, 4,53, 3,83, 3,37 и 3,15 ангстремов. Эта кристаллическая форма обладает порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг. 3, полученной облучением излучением Kα меди (длина волны λ=1,54 ангстрема).

[0089]

Еще один предпочтительный конкретный пример настоящего изобретения включает кристаллическую 2-{[(5-хлортиофен-3-ил)карбамоил]амино}-2-этилбутановую кислоту, обладающий в порошковой рентгенограмме, полученной облучением излучением Kα меди (длина волны λ=1,54 ангстрема), характеристическими пиками при межплоскостных расстояниях d, равных 15,82, 9,42, 6,53, 5,85, 5,48, 5,24, 4,69, 4,46, 3,58 и 3,12 ангстремов. Эта кристаллическая форма обладает порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг. 4, полученной облучением излучением Kα меди (длина волны λ=1,54 ангстрема).

[0090]

Еще один предпочтительный конкретный пример настоящего изобретения включает кристаллический N-[(4-бромфенил)карбамоил]-D-изовалин, обладающий в порошковой рентгенограмме, полученной облучением излучением Kα меди (длина волны λ=1,54 ангстрема), характеристическими пиками при межплоскостных расстояниях d, равных 15,82, 6,50, 6,25, 5,39, 4,67, 3,92, 3,86, 3,59, 3,39 и 3,16 ангстремов. Эта кристаллическая форма обладает порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг. 5, полученной облучением излучением Kα меди (длина волны λ=1,54 ангстрема).

[0091]

Еще один предпочтительный конкретный пример настоящего изобретения включает кристаллический N-[(4-йодфенил)карбамоил]-D-изовалин, обладающий в порошковой рентгенограмме, полученной облучением излучением Kα меди (длина волны λ=1,54 ангстрема), характеристическими пиками при межплоскостных расстояниях d, равных 16,92, 6,62, 4,99, 4,44, 4,30, 4,18, 3,30, 3,21, 3,07 и 3,02 ангстремов. Эта кристаллическая форма обладает порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг. 6, полученной облучением излучением Kα меди (длина волны λ=1,54 ангстрема).

Еще один предпочтительный конкретный пример настоящего изобретения включает кристаллическую (+)-2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановую кислоту, обладающий в порошковой рентгенограмме, полученной облучением излучением Kα меди (длина волны λ=1,54 ангстрема), характеристическими главными пиками при межплоскостных расстояниях d, равных 11,30, 8,35, 7,66, 5,64, 5,46, 5,22, 4,73, 4,50, 4,35 и 4,02 ангстремов. Эта кристаллическая форма обладает порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг. 7, полученной облучением излучением Kα меди (длина волны λ=1,54 ангстрема).

[0092]

Еще один предпочтительный конкретный пример настоящего изобретения включает кристаллическую (-)-2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановую кислоту, обладающий в порошковой рентгенограмме, полученной облучением излучением Kα меди (длина волны λ=1,54 ангстрема), характеристическими пиками при межплоскостных расстояниях d, равных 15,66, 11,62, 11,30, 8,35, 7,80, 6,84, 5,45, 5,22, 4,5 и 4,02 ангстремов. Эта кристаллическая форма обладает порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг. 8, полученной облучением излучением Kα меди (длина волны λ=1,54 ангстрема).

[0093]

Поскольку соединение (I), предлагаемое в настоящем изобретении, содержит карбоксигруппу, соединение, полученное превращением карбоксигруппы в фармакологически приемлемое пролекарство также входит в настоящее изобретение. Термин "фармакологически приемлемое пролекарство" представляет собой соединение, которое превращают в соединение (I), предлагаемое в настоящем изобретении, по реакции с ферментом, кислотой желудочного сока и т.п. при физиологических условиях в живом организме, а именно, соединение, превращенное в соединение (I), предлагаемое в настоящем изобретении, путем ферментативного окисления, восстановления, гидролиза и т.п., или соединение, превращенное в соединение (I), предлагаемое в настоящем изобретении, путем гидролиза и т.п., вызванного кислотой желудочного сока и т.п.

[0094]

Примеры такого пролекарства включают соединения, полученные путем этерификации, амидирования и т.п. карбоксигруппы соединения (I), предлагаемого в настоящем изобретении, (например, соединения, полученные путем этерификации этильной группы, этерификации фенильной группы, этерификации карбоксиметильной группы, этерификации диметиламинометильной группы, этерификации пивалоилоксиметильной группы, этерификации этоксикарбонилоксиэтильной группы, этерификации фталидильной группы, этерификации (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилм, этерификации циклогексилоксикарбонилэтильной группы, этерификации сульфатной группы, глюкуронидирования, гликозидирования, галактозидирования и метиламидирования карбоксигруппы).

[0095]

Фармакологически приемлемое пролекарство соединения (I), предлагаемого в настоящем изобретении, можно легко получить из соединения (I), предлагаемого в настоящем изобретении, по известной методике. Кроме того, пролекарство соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, включает превращенные в соединение (I), предлагаемое в настоящем изобретении, при физиологических условиях, описанные в "Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Pharmaceuticals)", vol. 7 Bunshi Sekkei (Molecular Design), pp. 163-198, published by Hirokawa Shoten Co. in 1990.

[0096]

Соединение (I), предлагаемое в настоящем изобретении, может образовать геометрический изомер или таутомер в зависимости от выбранных заместителей, и такие выделенные изомеры соединения в произвольном соотношении входят в настоящее изобретение.

[0097]

Соединение (I), предлагаемое в настоящем изобретении, обладает оптическими изомерами вследствие наличия асимметрического центра (центров) в молекуле. Если не указано иное, для соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, такие изомеры и смеси таких изомеров все описываются одной формулой, а именно, общей формулой (I). Соответственно, следует отметить, что настоящее изобретение включает все эти изомеры и смеси этих изомеров.

[0098]

Смесь этих изомеров можно разделить с помощью известных средств разделения.

[0099]

Соединение (I), предлагаемое в настоящем изобретении, может содержать изотопы одного или большего количества атомов, образующих соединение, в соотношении, не встречающемся в природе. Примеры этих изотопов атомов включают дейтерий (²H), тритий (³H), йод-125 (¹²⁵I) и углерод-14 (¹⁴C). Кроме того, в соединение можно включить радиоактивную метку радиоизотопом, такими как тритий (³H), йод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴C). Такое меченое радиоактивным изотопом соединение применимо в качестве терапевтического или профилактического средства, реагента для исследований, такого как реагент для анализа, и диагностического реагента, такого как диагностический реагент для визуализации in vivo. Следует отметить, что все изотопозамещенные варианты соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, входят в объем настоящего изобретения, независимо от того, являются ли они радиоактивными.

Полезные эффекты изобретения

[0100]

Соединение (I), предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармакологически приемлемая соль способно превосходно ингибировать триптофаназу и используется, как средство для уменьшения содержания индоксилсульфата в крови, средства для предупреждения или лечения заболевания, вызванного увеличением содержания индоксилсульфата в крови, средство для задержки перехода к заместительной почечной терапии у пациента в период консервативного лечения хронического заболевания почек, и средство для подавления ухудшения остаточной функции почек у пациента после перехода к заместительной почечной терапии.

Краткое описание чертежей

[0101]

[Фиг. 1] Фиг. 1 представляет собой порошковую рентгенограмму кристалла, полученного в примере 8. По ординате отложена интенсивность дифракции в импульсах/с (cps) и по абсциссе отложено значение угла дифракции 2θ.

[Фиг. 2] Фиг. 2 представляет собой порошковую рентгенограмму кристалла, полученного в примере 15. По ординате отложена интенсивность дифракции в импульсах/с (cps) и по абсциссе отложено значение угла дифракции 2θ.

[Фиг. 3] Фиг. 3 представляет собой порошковую рентгенограмму кристалла, полученного в примере 25. По ординате отложена интенсивность дифракции в импульсах/с (cps) и по абсциссе отложено значение угла дифракции 2θ.

[Фиг. 4] Фиг. 4 представляет собой порошковую рентгенограмму кристалла, полученного в примере 27. По ординате отложена интенсивность дифракции в импульсах/с (cps) и по абсциссе отложено значение угла дифракции 2θ.

[Фиг. 5] Фиг. 5 представляет собой порошковую рентгенограмму кристалла, полученного в примере 30. По ординате отложена интенсивность дифракции в импульсах/с (cps) и по абсциссе отложено значение угла дифракции 2θ.

[Фиг. 6] Фиг. 6 представляет собой порошковую рентгенограмму кристалла, полученного в примере 31. По ординате отложена интенсивность дифракции в импульсах/с (cps) и по абсциссе отложено значение угла дифракции 2θ.

[Фиг. 7] Фиг. 7 представляет собой порошковую рентгенограмму кристаллической (+)-2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановой кислоты, полученной в примере 33. По ординате отложена интенсивность дифракции в импульсах/с (cps) и по абсциссе отложено значение угла дифракции 2θ.

[Фиг. 8] Фиг. 8 представляет собой порошковую рентгенограмму кристаллической (-)-2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановой кислоты, полученной в примере 33. По ординате отложена интенсивность дифракции в импульсах/с (cps) и по абсциссе отложено значение угла дифракции 2θ.

Описание вариантов осуществления

[0102]

Ниже описаны типичные методики получения соединения (I), предлагаемого в настоящем изобретении, и исходных соединений, применяющихся для получения соединения (I), предлагаемого в настоящем изобретении, и следует отметить, что настоящее изобретение не ограничивается этими методиками.

[0103]

Методика получения 1

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и его фармакологически приемлемые соли можно получить с помощью различных методик синтеза, основанных на характеристиках основной структуры или типе заместителя (заместителей) в получаемом соединении.

[0104]

В зависимости от типа функциональной группы в некоторым методологиях получения в некоторых случаях может быть эффективно заместить функциональную группу подходящей защитной группой (группой, которую можно легко превратить в функциональную группу) на стадии перехода от исходного вещества к промежуточному продукту. Примеры таких защитных групп включают защитные группы, описанные в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, written by P.G.M. Wuts and T.W. Greene (4th edition, 2006), и защитные группы можно надлежащим образом выбрать в соответствии с условиями проведения реакции с этими группами.

[0105]

В такой методике реакцию проводят путем введения защитной группы и затем защитную группу при необходимости удаляют и таким образом получить искомое соединение можно. Кроме того, пролекарство соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, можно получить на стадии перехода от исходного вещества к промежуточному продукту аналогичной защитной группе путем введения особой группы или путем дополнительного проведения реакции с использованием полученного соединения. Реакцию можно провести по обычной методике этерификации, амидирования, дегидратации и т.п.

[0106]

[Методика A]

Методика A является методикой получения соединения (I), предлагаемого в настоящем изобретении.

[0107]

[Формула 17]

[0108]

В формуле R¹, R² и Ar являются такими, как определено выше.

[0109]

(Стадия A) Стадия получения мочевины

Эта стадия является стадией получения соединения (I), предлагаемого в настоящем изобретении, по реакции соединения (II) с соединением (III) в присутствии основания.

[0110]

На этой стадии температура реакции обычно равна от 0°C до комнатной температуры и время проведения реакции равно от 1 до 24 ч.

[0111]

Примеры основания, использующегося на этой стадии, включают третичный амин, такой как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин; водный раствор неорганического основания, такого как карбонат калия или гидрокарбонат натрия; или водный раствор гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, и водный раствор гидроксида щелочного металла является предпочтительным.

[0112]

В качестве растворителя, использующегося на этой стадии галогенированный растворитель, такой как дихлорметан; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; ацетонитрил; или смешанный растворитель, включающий любые из них, является предпочтительным.

[0113]

На этой стадии реакцию также можно провести при отсутствии основания. Например, соединение (II) для проведения реакции можно добавить к суспензии соединения (III) в ацетонитриле при комнатной температуре. Температура реакции обычно равна от примерно от 0°C до 80°C и время проведения реакции равно примерно от 1 ч до 24 ч.

[0114]

Соединение (II) можно получить в виде имеющегося в продаже продукта, или можно получить по описанной ниже методике.

[0115]

Кроме того, соединение (III) можно получить в виде имеющегося в продаже продукта, или можно получить по известной методике (например, Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18, 569-623) или эквивалентной методике.

[0116]

[Методика B]

Методика B является методикой получения соединения (II), использующейся в методике A.

[0117]

[Формула 18]

[0118]

В этой формуле Ar является таким, как определено выше.

[0119]

(Стадия B-1) Стадия изоцианирования

Эта стадия является стадией изоцианирования соединения (IV) по реакции с фосгеном, трифосгеном и т.п., проводимой в присутствии или при отсутствии основания.

[0120]

Основание, использующееся на этой стадии, предпочтительно представляет собой триэтиламин и т.п., и в качестве растворителя обычно используют толуол, 1,4-диоксан, дихлорметан или смешанный растворитель, включающий любые из них.

[0121]

На этой стадии температура реакции обычно равна от 0°C до 100°C и время проведения реакции обычно равно примерно от 1 ч до 24 ч.

[0122]

(Стадия B-2) Стадия изоцианирования с помощью перегруппировки Курциуса

Эта стадия является стадией получения соединения (III) путем термического разложения после ацил-азидирования карбоновой кислоты, соединения (V). по реакции с дифенилфосфорилазидом, проводимой в присутствии основания.

[0123]

В качестве растворителя, использующегося на этой стадии, можно использовать не только растворитель на основе ароматического углеводорода, такой как толуол, но также любые из различных растворителей, такие как тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид.

[0124]

На этой стадии температура реакции обычно равна от комнатной температуры до примерно 110°C и время проведения реакции равно от 1 ч до 12 ч.

[0125]

Соединения (IV) и (V) можно получить в виде имеющихся в продаже продуктов, или можно получить по известной методике (например, the 4th series of experimental chemistry 20 and 22, edited by Chemical Society of Japan) или эквивалентной методике.

[0126]

[Методика C]

Методика C является методикой получения соединения (I), предлагаемого в настоящем изобретении, и является методикой, альтернативной методике A.

[0127]

[Формула 19]

[0128]

В формуле R¹, R² и Ar являются такими, как определено выше, и R представляет собой метильную группу, этильную группу, пропильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу.

(Стадия C-1) Стадия получения мочевины

Эта стадия является стадией получения соединения (VII) по реакции соединения (II) с соединением (VI), содержащий защищенную карбоксигруппу.

[0129]

В качестве растворителя, использующегося на этой стадии, можно использовать не только простой эфир, такой как тетрагидрофуран, но также любой из различных растворителей, такой как N,N-диметилформамид, дихлорметан и ацетонитрил.

[0130]

На этой стадии температура реакции обычно равна от примерно от 0°C до 70°C и время проведения реакции обычно равно примерно от 0,2 ч до 12 ч.

[0131]

Соединение (II) можно получить в виде имеющегося в продаже продукта, или можно получить по описанной ниже методике B.

[0132]

Кроме того, соединение (VI) можно получить в виде имеющегося в продаже продукта, или можно получить по описанной ниже методике.

[0133]

(Стадия C-2) Стадия гидролиза сложного эфира

Эта стадия является стадией получения соединения (I), предлагаемого в настоящем изобретении, путем гидролиза сложноэфирной группы соединения (VII) в растворителе в присутствии основания.

[0134]

Основание, использующееся на этой стадии, предпочтительно представляет собой гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия или гидроксид калия, и использующийся растворитель предпочтительно представляет собой смешанный растворитель, включающий воду и тетрагидрофуран/метанол и т.п.

[0135]

На этой стадии температура реакции обычно равна от примерно от комнатной температуры до 80°C и время проведения реакции обычно равно примерно от 1 ч до 24 ч.

[0136]

На этой стадии, если группа R представляет собой бензильную группу, реакцию обычно можно провести в растворе в спирте, таком как метанол, в атмосфере водорода и в присутствии катализатора, такого как 10% палладий/углерод.

[0137]

На этой стадии, если группа R представляет собой трет-бутильную группу, реакцию можно провести в растворе в дихлорметане с добавлением трифторуксусной кислоты.

[0138]

[Методика D]

Методика D является методикой получения соединения, соответствующего соединению (VI), использующейся в методике C.

[0139]

[Формула 20]

[0140]

В этой формуле R¹, R² и R являются такими, как определено выше, и Pc представляет собой защитную группу аминогруппы, такую как трет-бутоксикарбонильную группу.

(Стадия D) Стадия удаления защитной группы

Эта стадия является стадией получения соединения (VI) путем проведения реакции при условиях, обычных для удаления защитной группы аминогруппы.

[0141]

На этой стадии, если защитной группой аминогруппы является трет-бутоксикарбонильная группа, реакцию обычно проводят в растворе в метиленхлориде с добавлением трифторуксусной кислоты.

[0142]

На этой стадии температура реакции обычно равна от примерно комнатная температура и время проведения реакции обычно равно примерно 1 ч.

[0143]

Соединение (VIII) можно получить в виде имеющегося в продаже продукта, или можно получить путем соответствующей защиты соединения (III) по методике, описанной в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, written by P.G.M. Wuts and T.W. Greene (4th edition, 2006).

[0144]

[Методика E]

Методика E является методикой получения соединения (I-a), предлагаемого в настоящем изобретении, и является методикой, альтернативной методикам A и C. Если заместителем в положении 4 бензольного кольца исходного соединения (IX) является атом брома, то группу, такую как C₃-C₅ насыщенная циклическая аминогруппа, галогено C₃-C₅ насыщенная циклическая аминогруппа или ди(C₁-C₃ алкил)аминогруппа, можно ввести путем замещения на стадиях E-1, E-2, E-3 и E-4.

[0145]

[Формула 21]

[0146]

В формуле R¹, R², R и X являются такими, как определено выше, n равно 1 или 2 и группа NR^aR^b представляет собой насыщенную циклическую аминогруппу, насыщенную циклическую галогеноаминогруппу или ди(C₁-C₃ алкил)аминогруппу.

(Стадия E-1) Стадия получения мочевины

Эта стадия является стадией получения при условиях, аналогичных использованным на стадии C-1 методики C.

(Стадия E-2) Стадия получения циклизованного продукта

Эта стадия является стадией получения соединения (XI) путем циклизации соединения (X) в молекуле в присутствии основания.

[0147]

Основание, использующееся на этой стадии, предпочтительно представляет собой гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия или гидроксид калия, и использующийся растворитель предпочтительно представляет собой смешанный растворитель, включающий воду и тетрагидрофуран/метанол и т.п.

[0148]

На этой стадии температура реакции обычно равна от примерно комнатная температура и время проведения реакции обычно равно примерно от 1 ч до 24 ч.

(Стадия E-3) Стадия получения соединения (XIII) по реакции сочетания

Эта стадия является стадией получения соединения (XIII) из соединения (XI) и соединения (XII) по реакции перекрестного сочетания Бухвальда-Хартвига.

[0149]

На этой стадии реакцию проводят в растворителе в присутствии катализатора, лиганда и основания.

[0150]

Примеры катализатора, использующегося на этой стадии, включают хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладий(II), ацетат палладия или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0).

[0151]

Примеры лиганда, использующегося на этой стадии, включают 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил, 2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил или 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил.

[0152]

Примеры основания, использующегося на этой стадии, включают карбонат цезия, трет-бутоксид натрия или бис(триметилсилил)амид лития.

[0153]

Примеры растворителя, использующегося на этой стадии, включают ароматические углеводороды, такие как толуол; или простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан.

[0154]

На этой стадии температура реакции обычно равна от комнатной температуры до 110°C и время проведения реакции обычно равно примерно от 1 ч до 24 ч.

[0155]

Соединение (XII) можно получить в виде имеющегося в продаже продукта.

[0156]

(Стадия E-4) Стадия гидролиза гидантоина

Эта стадия является стадией получения соединения (I-a), предлагаемого в настоящем изобретении, путем гидролиза соединения (XIII) в растворителе в присутствии основания.

[0157]

Основание, использующееся на этой стадии, предпочтительно представляет собой гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия или гидроксид калия, и использующийся растворитель предпочтительно представляет собой смешанный растворитель, включающий воду и тетрагидрофуран/метанол и т.п.

[0158]

На этой стадии температура реакции обычно равна от примерно от комнатной температуры до 80°C и время проведения реакции обычно равно примерно от 1 ч до 24 ч.

[0159]

[Методика F]

Методика F является методикой получения соединения (I-b), предлагаемого в настоящем изобретении, и является методикой, альтернативной методикам A и C. Если заместителем в положении 4 бензольного кольца исходного соединения (IX) является атом брома, то группу, такую как фенильная группа или галогенофенильная группа, можно ввести путем замещения на стадиях E-1, E-2, F-1 и F-2.

[0160]

[Формула 22]

[0161]

В формуле R¹, R², X и n являются такими, как определено выше, Y представляет собой атом галогена, и m равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

[0162]

(Стадия F-1) Стадия получения соединения (XV) по реакции сочетания

Эта стадия является стадией получения соединения (XV) из соединения (XI) и соединения (XIV) по реакции перекрестного сочетания Судзуки-Мияура.

[0163]

На этой стадии реакцию проводят в растворителе в присутствии катализатора и основания.

[0164]

Примеры катализатора, использующегося на этой стадии, включают катализаторы, содержащие разные переходные металлы и разные лиганды, такие как тетракистрифенилфосфинпалладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид и хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)палладий(II).

[0165]

Основание, использующееся на этой стадии, представляет собой, например, фосфат калия, ацетат калия или карбонат калия.

[0166]

Примеры растворителя, использующегося на этой стадии, включают 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и смешанный растворитель, включающий простой эфир, такой как 1,4-диоксан, и воду.

[0167]

На этой стадии температура реакции равна от комнатной температуры до 100°C.

[0168]

На этой стадии время реакции равно примерно от 1 ч до 24 ч.

[0169]

Соединение (XIV) можно получить в виде имеющегося в продаже продукта.

[0170]

(Стадия F-2) Стадия гидролиза гидантоина

Эта стадия является стадией получения при условиях, аналогичных использованным на стадии E-4 методики E.

[0171]

Соединение, полученное по описанной выше методике можно выделить и очистить по известной методике, такой как экстракция, осаждение, перегонка, хроматография, фракционная кристаллизация или перекристаллизация.

[0172]

Кроме того, если соединение или промежуточный продукт содержит асимметрический атом (атомы) углерода, он имеет оптические изомеры. Такие оптические изомеры можно выделить и очистить по обычной методике, такой как фракционная кристаллизация, путем перекристаллизации с подходящей солью (разделение соли) или с помощью колоночной хроматографии. Можно указать методику выделения оптического изомера из рацемата, приведенную в "Enantiomers, Racemates и Resolution, John Wiley And Sons, Inc." written by J. Jacques et al.

[0173]

Соединение (I), предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармакологически приемлемая соль может уменьшить содержание индоксилсульфата в крови. В настоящем изобретении термин "уменьшение содержания индоксилсульфата в крови" представляет собой уменьшение концентрации индоксилсульфата в крови человека по сравнению со значением, полученным до введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и предпочтительно уменьшение концентрации индоксилсульфата в крови человека по сравнению со значением, полученным до введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, на 0,1 мг/дл или более. Например, концентрация индоксилсульфата в крови у пациента с заболеванием почек на CKD-стадии 4, которая в среднем равна 0,45 мг/дл, предпочтительно уменьшается до 0,24 мг/дл, т.е. до концентрации у пациента с заболеванием почек на CKD-стадии 3; более предпочтительно уменьшается до 0,13 мг/дл, т.е. до концентрации у пациента с заболеванием почек на CKD-стадии 2; и наиболее предпочтительно уменьшается до 0,075 мг/дл, т.е. до концентрации у человека, не страдающего заболеванием почек. Концентрация индоксилсульфата в крови у пациента с заболеванием почек на терминальной стадии, включая пациента, которому проводят диализ на CKD-стадии 5, которая в среднем равна 1,30 мг/дл, предпочтительно уменьшается до 0,45 мг/дл, т.е. до концентрации у пациента с заболеванием почек на CKD-стадии 4; более предпочтительно уменьшается до 0,24 мг/дл, т.е. до концентрации у пациента с заболеванием почек на CKD-стадии 3; предпочтительно дополнительно уменьшается до 0,13 мг/дл, т.е. до концентрации у пациента с заболеванием почек на CKD-стадии 2; и наиболее предпочтительно уменьшается до 0,075 мг/дл, т.е. до концентрации у человека, не страдающего заболеванием почек (ELLIS-RJ Nephrology 21 170-177 (2016)). Концентрацию индоксилсульфата в крови можно количественно определить путем обычного использования жидкостной хроматографии (детектирование по флуоресценции) или ее комбинации с масс, спектрометром с последовательным использованием.

[0174]

Соединение (I), предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармакологически приемлемая соль может подавить ухудшение функции почек. В настоящем изобретении термин "подавление ухудшения функции почек" представляет собой уменьшение просачивания белка, такого как альбумин, в мочу, подавление снижения GFR (скорость клубочковой фильтрации) или подавление увеличения содержания в крови и моче биохимического маркера, характеризующего нарушение функции почек.

[0175]

Соединение (I), предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармакологически приемлемая соль может предупредить или лечить заболевание, вызванное увеличением содержания индоксилсульфата в крови. В настоящем изобретении термин "заболевание, вызванное увеличением содержания индоксилсульфата в крови" представляет собой хроническое заболевание почек (CKD), анемию почек, обструктивный артериосклероз или ишемическое заболевание сердца, и в особенности хроническое заболевание почек.

[0176]

В настоящем изобретении термин "предупреждение" представляет собой уменьшение вероятности развития заболевания, вызванного увеличением содержания индоксилсульфата в крови. Например, если заболеванием, вызванным увеличением содержания индоксилсульфата в крови, является CKD, это представляет собой, что вероятность развития CKD в будущем у лица с нормальной функцией почек, обладающего концентрацией рецептора растворимой урокиназы, активатора плазминогена (suPAR) в крови, равной 4020 пг/мл или более, уменьшается по сравнению с концентрацией у лица с нормальной функцией почек, обладающего концентрацией suPAR в крови, равной менее 2373 пг/мл (в 3 раза или более, HR: 3,13: Hayek-SS, N Engl J Med 373: 1916-1925, 2015). Вероятность развития CKD можно определитьс помощью проверки того, является ли оцененная GFR < 60 мл/мин/1,73 м².

[0177]

В настоящем изобретении термин "лечение" представляет собой подавление наступления или прогрессирования патологических состояний заболевания, вызванного увеличением содержания индоксилсульфата в крови, или улучшение патологических состояний.

[0178]

Если заболеванием, вызванным увеличением содержания индоксилсульфата в крови, является CKD, термин "подавление наступления или прогрессирования" представляет собой предупреждение возникновения просачивания белка, такого как альбумин, в мочу, поддержание GFR и поддержание или увеличения содержания в крови и моче биохимического маркера, характеризующего нарушение функции почек. Можно проверить, например, поддерживается ли протеинурия, составляющая 0,3 г/гCr, и альбуминурия, составляющая 100 мг/гCr или более у пациента с CKD, в течение от 6 месяцев до 1 года, или поддерживается ли eGFR, составляющая 30 мл/мин/1,73 м² у пациента с CKD, в течение от 6 месяцев до 1 года. Термин "улучшение патологических состояний" представляет собой снижение тяжести CKD до меньшего уровня. Например, можно проверить, уменьшается ли содержание альбумина в моче, равного 0,6 г/гCr, до равного 0,3 г/гCr (таким образом, тяжесть CKD снижается от A3 до A2). Кроме того, также можно проверить, увеличивается ли GFR от 25 мл/мин/1,73 м² до 35 мл/мин/1,73 м² (таким образом, тяжесть CKD снижается от G4 до G3b).

[0179]

Соединение (I), предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармакологически приемлемая соль может задержать переход к заместительной почечной терапии у пациента в период консервативного лечения хронического заболевания почек.

[0180]

В настоящем изобретении термин "консервативное лечение хронического заболевания почек" представляет собой для пациента, у которого диагностировано хроническое заболевание почек, предупреждение постепенного ухудшения функции почек после постановки диагноза от дополнительного ухудшения путем уменьшения нагрузки на почки, функция которых нарушена, или путем уменьшения повреждения других органов, вызванного ухудшением функции почек.

[0181]

В настоящем изобретении термин "задержка перехода к заместительной почечной терапии у пациента в период консервативного лечения хронического заболевания почек" представляет собой увеличение периода, после которого выполняется критерий проведения гемодиализа, проведения перитонеального диализа или проведение предупреждающей трансплантации почки. Например, в случае пациента с хроническим заболеванием почек, для которого запланировано проведение перитонеального диализа, это представляет собой увеличение периода, после которого GFR, которую используют в качестве критерия для проведения, снижается примерно до 6 мл/мин/1,73 м².

[0182]

Соединение (I), предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармакологически приемлемая соль может подавить ухудшение остаточной функции почек у пациента после перехода к заместительной почечной терапии. В настоящем изобретении термин "ухудшение остаточной функции почек у пациента после перехода к заместительной почечной терапии" представляет собой, например, уменьшение количества мочи в сутки после проведения диализа по сравнению с наблюдавшимся до проведения, и, в частности, уменьшение количества мочи, которое равнялось 400 мл в сутки или более, перед проведением диализа, до равного менее 400 мл после проведения. Ухудшение остаточной функции почек также можно оценить путем измерения клиренса креатинина или значения Kt/V {(концентрация мочевины в моче)/(концентрация мочевины в крови)×(количество мочи в сутки)×7 дней}.

[0183]

В настоящем изобретении термин "подавление ухудшения остаточной функции почек у пациента после перехода к заместительной почечной терапии" представляет собой исключение анурии. Например, если перитонеальный диализ (PD) проводят до гемодиализа (HD) для поддержания и не уменьшения количества мочи, равного 20 мл/сутки в течение от 6 месяцев до 1 года, или дополнительного поддержания остаточной функции почек, можно проверить, можно ли дополнительно увеличить период PD до перехода к HD.

[0184]

Пример применения дозированной формы соединения (I), предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармакологически приемлемой соли включает пероральное введение таблетки, гранулы, порошка, капсулы или сиропа.

[0185]

Примеры пероральной фармацевтической формы соединения (I), предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармакологически приемлемой соли включают таблетку (включая перорально разрушающуюся таблетку), пилюлю, гранулу, капсулу, раствор (включая спрей), суспензию, эмульсию, сироп, пасту и эликсир. Лекарственное средство в такой форме можно получить по обычной методике с использованием надлежащим образом выбранной добавки, при необходимости из числа фармацевтически приемлемых добавок, таких как инертный наполнитель, связующее, разбавитель, стабилизатор, консервант, окрашивающее вещество, способствующий растворению агент, суспендирующий агент, буфер или влагоудерживающее средство.

[0186]

Доза препарата, предлагаемого в настоящем изобретении, меняется в зависимости от симптома, возраста, массы тела и т.п., и равна от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 300 мг для взрослого при введении один или несколько раз в день. Препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, можно вводить млекопитающему, не являющемуся человеком.

[0187]

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармакологически приемлемую соль можно использовать вместе с другим лекарственным средством. Примеры сопутствующих лекарственных средств, которые можно использовать, включают, например, сердечно-сосудистое лекарственное средство, такое как антагонист рецептора ангиотензина II, ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента, антагонист кальция, диуретик и сферический углеродсодержащий адсорбент, и использующиеся в лекарственной терапии пациента с хроническим заболеванием почек, и также включают большое количество пероральных лекарственных средств, включая назначаемые на основании сопутствующего заболевания и первичного заболевания, такие как терапевтическое лекарственное средство для гиперурикемии, терапевтическое лекарственное средство для гиперлипидемии, терапевтическое лекарственное средство для диабета, стероид/иммуносупрессорное средство, антитромбоцитарное лекарственное средство/антикоагулянтное лекарственное средство, терапевтическое лекарственное средство для гиперфосфатемии, препарат стимулирующего фактора эритропоэза, анальгетическое, противоаритмическое лекарственное средство, антидепрессант, терапевтическое лекарственное средство для слабоумия типа Альцгеймера, лекарственное средство для болезни Паркинсона, ингибитор протонного насоса (PPI), противоаллергическое лекарственное средство, противомикробное и отпускаемое без рецепта лекарственное средство.

[0188]

"Антагонист рецептора ангиотензина II" включает лозартан, кандесартан, валсартан, телмисартан, олмесартан, ирбесартан, азилсартан и т.п.

[0189]

"Ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента" включает каптоприл, эналаприл, алацеприл, делаприл, цилазаприл, лизиноприл, беназеприл, имидаприл, темокаприл, хинаприл, трандолаприл, периндоприл эрбумин и т.п.

[0190]

"Антагонист кальция" включает нифедипин, амлодипин, эфонидипин, цилнидипин, никардипин, нисолдипин, нитрендипин, нилвадипин, барнидипин, фелодипин, бенидипин, манидипин, азелнидипин, аранидипин, дилтиазем и т.п.

[0191]

"Диуретик" включает трихлорметиазид, бензилгидрохлортиазид, гидрохлоротиазид, метикран, индапамид, трипамид, мефрузид, фуросемид, триамтерен и т.п.

[0192]

Кроме того, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармакологически приемлемую соль можно приготовить в виде комбинированного лекарственного средства вместе с любым из описанных выше терапевтических лекарственных средств для совместного использования. Отношение смешивания с сопутствующим лекарственным средством можно выбрать произвольно и обычно массовое отношение смешивания соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармакологически приемлемой соли и использующегося совместно терапевтического лекарственного средства составляет от 1:0,0001 до 200 и особенно предпочтительно от 1:0,001 до 10.

[0193]

Настоящее изобретение ниже подробнее описано со ссылкой на примеры, примеры исследования и примеры препаратов, и следует отметить, что объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.

Примеры

[0194]

Настоящее изобретение ниже подробнее описано со ссылкой на примеры и примеры исследования, и следует отметить, что объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.

[0195]

Элюирование в колоночной хроматографии в каждом примере проводили под наблюдением TLC (тонкослойная хроматография). При использовании TLC силикагель 60F₂₅₄ производства фирмы Merck использовали в качестве пластины для TLC, растворитель, использующийся в качестве элюирующего растворителя в колоночной хроматографии использовали в качестве проявляющего растворителя и УФ-детектор использовали в методике детектирования. Для колоночной хроматографии использовали автоматический хроматограф (Purif-α2) производства фирмы Shoko Scientific Co., Ltd. Элюирующий растворитель определли на основании данных TLC.

[0196]

В примерах, описанных ниже, спектры ядерного магнитного резонанса (ниже в настоящем изобретении обозначен, как ¹H ЯМР) приводили с помощью значений δ (част./млн) в виде химических сдвигов и тетраметилсилан использовали в качестве эталонного вещества. Характеристики расщепления представляли с помощью s для синглета, d для дублета, t для триплета, q для квадруплета, m для мультиплета и br для широкого пика.

[0197]

Исследование с помощью масс-спектроскопии (ниже в настоящем изобретении обозначен, как MS) проводили по методике API (ионизация при атмосферном давлении).

[0198]

(Пример 1)

2-Этил-2-({[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил}амино)бутановая кислота

[0199]

[Формула 23]

[0200]

К воде (10 мл) добавляли суспензию 2-амино-2-этилбутановой кислоты (регистрационный номер CAS: 2566-29-2) (0,65 г, 4,96 ммоля), 1 н. раствор гидроксида натрия (5,00 мл, 5,00 ммоля), дихлорметан (20 мл) и 1-изоцианато-4-(трифторметокси)бензол (регистрационный номер CAS: 35037-73-1) (2,00 г, 9,85 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученному продукту добавляли этилацетат, органический слой и водный слой разделяли и затем водный слой подкисляли разбавленной хлористоводородной кислотой, и экстрагировали этилацетатом. Полученный таким образом экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество, полученное путем добавления смешанного растворителя этилацетата/н-гексан к полученному остатку, фильтровали и сушили при пониженном давлении и получали 498 мг (30%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-D₆) δ: 13,02 (1H, br s), 9,11 (1H, s), 7,44-7,41 (2H, m), 7,18 (2H, d, J=8,8 Гц), 6,37 (1H, s), 2,25-2,17 (2H, m), 1,73-1,65 (2H, m), 0,71 (6H, t, J=7,3 Гц).

MS m/z: 335 (M+H)⁺.

[0201]

(Пример 2)

2-Циклопропил-2-({[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил}амино)пропановая кислота

[0202]

[Формула 24]

[0203]

Таким же образом, как в примере 1, 0,43 г (43%) искомого соединения получали в форме белого твердого вещества из 2-амино-2-циклопропилпропановой кислоты (регистрационный номер CAS: 5687-72-9) (0,39 г, 3,02 ммоля), 1 н. раствора гидроксида натрия (3,00 мл, 3,00 ммоля) и 1-изоцианато-4-(трифторметокси)бензола (регистрационный номер CAS: 35037-73-1) (0,84 г, 4,14 ммоля).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,29 (1H, br s), 8,70 (1H, s), 7,42-7,38 (2H, m), 7,18 (2H, d, J=9,0 Гц), 6,39 (1H, s), 1,25 (3H, s), 1,25-1,17 (1H, m), 0,44-0,34 (4H, m).

MS m/z: 333 (M+H)⁺.

[0204]

(Пример 3)

2-Метил-N-{[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил}лейцин

[0205]

[Формула 25]

[0206]

К раствору в 1 н. гидроксиде натрия (0,83 мл, 0,83 ммоля) 2-метиллейцин (регистрационный номер CAS: 144-24-1) (100 мг, 0,69 ммоля), добавляли раствор в дихлорметане (3 мл) 1-изоцианато-4-(трифторметокси)бензол (регистрационный номер CAS: 35037-73-1) (280 мг, 1,38 ммоля) добавляли, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Этилацетат, воду и 1 н. раствор гидроксида натрия (0,83 мл) добавляли к полученному продукту и органический слой и водный слой разделяли. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 199 мг (83%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,93 (1H, br s), 9,00 (1H, s), 7,46-7,41 (2H, m), 7,20 (2H, d, J=9,0 Гц), 6,52 (1H, s), 2,08 (1H, dd, J=13,3, 4,7 Гц), 1,66-1,56 (2H, m), 1,47 (3H, s), 0,86 (3H, d, J=6,3 Гц), 0,83 (3H, d, J=6,6 Гц).

MS m/z: 349 (M+H)⁺.

[0207]

(Пример 4)

(-)-N-{[4-(Трифторметокси)фенил]карбамоил}-D-изовалин

[0208]

[Формула 26]

[0209]

К раствору в 1 н. гидроксиде натрия (1,02 мл, 1,02 ммоля) D-изовалин (регистрационный номер CAS: 3059-97-0) (100 мг, 0,85 ммоля), добавляли раствор в дихлорметане (3 мл) 1-изоцианато-4-(трифторметокси)бензол (регистрационный номер CAS: 35037-73-1) (347 мг, 1,71 ммоля) добавляли, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Этилацетат, воду и 1 н. раствор гидроксида натрия (1,02 мл) добавляли к полученному продукту и органический слой и водный слой разделяли. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 187 мг (68%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,66 (1H, br s), 8,87 (1H, s), 7,48-7,44 (2H, m), 7,23-7,22 (2H, m), 6,47 (1H, s), 2,01-1,92 (1H, m), 1,81-1,72 (1H, m), 1,45 (3H, s), 0,81 (3H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 321 (M+H)⁺.

[α]_D²⁵ -8,12° (c 0,5, метанол).

[0210]

(Пример 5)

Дициклопропил({[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил}амино)уксусная кислота

[0211]

[Формула 27]

[0212]

К раствору в 1 н. гидроксиде натрия (0,77 мл, 0,77 ммоля) амино(дициклопропил)уксусной кислоты (регистрационный номер CAS: 6321-21-7) (100 мг, 0,64 ммоля) добавляли раствор в дихлорметане (3 мл) 1-изоцианато-4-(трифторметокси)бензола (регистрационный номер CAS: 35037-73-1) (262 мг, 1,29 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Этилацетат, воду и 1 н. раствор гидроксида натрия (0,77 мл) добавляли к полученному продукту и органический слой и водный слой разделяли. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 143 мг (62%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,23 (1H, br s), 8,69 (1H, s), 7,41-7,37 (2H, m), 7,18 (2H, d, J=9,0 Гц), 6,12 (1H, s), 1,26-1,19 (2H, m), 0,45-0,30 (8H, m).

MS m/z: 359 (M+H)⁺.

[0213]

(Пример 6)

2-Этил-N-{[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил}норвалин

[0214]

[Формула 28]

[0215]

К раствору в 1 н. гидроксиде натрия (1,21 мл, 1,21 ммоля) 2-этилнорвалингидрохлорида (регистрационный номер CAS: 1129277-25-3) (100 мг, 0,55 ммоля), добавляли раствор в дихлорметане (3 мл) 1-изоцианато-4-(трифторметокси)бензол (регистрационный номер CAS: 35037-73-1) (224 мг, 1,10 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Этилацетат, воду и 1 н. раствор гидроксида натрия (0,66 мл) добавляли к полученному продукту и органический слой и водный слой разделяли. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 88 мг (46%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 13,05 (1H, br s), 9,10 (1H, s), 7,45-7,39 (2H, m), 7,17 (2H, d, J=9,0 Гц), 6,38 (1H, s), 2,26-2,14 (2H, m), 1,71-1,58 (2H, m), 1,27-1,18 (1H, m), 1,07-0,97 (1H, m), 0,81 (3H, t, J=7,2 Гц), 0,69 (3H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 349 (M+H)⁺.

[0216]

(Пример 7)

2-Циклопропил-2-({[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил}амино)бутановая кислота

[0217]

[Формула 29]

[0218]

К раствору в 1 н. гидроксиде натрия (0,61 мл, 0,61 ммоля) гидрохлорида 2-амино-2-циклопропилбутановой кислоты (регистрационный номер CAS: 1864016-20-5) (50 мг, 0,28 ммоля) добавляли раствор в дихлорметане (3 мл) 1-изоцианато-4-(трифторметокси)бензола (регистрационный номер CAS: 35037-73-1) (170 мг, 0,83 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Этилацетат, воду и 1 н. раствор гидроксида натрия (0,33 мл) добавляли к полученному продукту и органический слой и водный слой разделяли. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 59 мг (61%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,74 (1H, br s), 8,93 (1H, s), 7,42-7,38 (2H, m), 7,17 (2H, d, J=9,0 Гц), 6,18 (1H, s), 2,25-2,16 (1H, m), 1,98-1,90 (1H, m), 1,30-1,23 (1H, m), 0,77 (3H, t, J=7,4 Гц), 0,42-0,27 (4H, m).

MS m/z: 347 (M+H)⁺.

[0219]

(Пример 8)

(-)-N-{[4-(Дифторметокси)фенил]карбамоил}-D-изовалин

[0220]

[Формула 30]

[0221]

К раствору в 1 н. гидроксиде натрия (1,02 мл, 1,02 ммоля) D-изовалина (регистрационный номер CAS: 3059-97-0) (100 мг, 0,85 ммоля) добавляли раствор в дихлорметане (3 мл) 1-(дифторметокси)-4-изоцианатобензола (регистрационный номер CAS: 58417-15-5) (316 мг, 1,71 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Этилацетат, воду и 1 н. раствор гидроксида натрия (1,02 мл) добавляли к полученному продукту, органический слой и водный слой разделяли и затем водный слой подкисляли 2 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Полученный таким образом экстракт последовательно промывали водой и насыщенным рассолом, и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат = 1/10-1/1 (об./об.)] и получали 166 мг (64%) искомого соединения в форме белого твердого вещества. Полученное таким образом белое твердое вещество являлось кристаллическим.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,65 (1H, br s), 8,75 (1H, s), 7,43-7,40 (2H, m), 7,12 (1H, t, J=74,7 Гц), 7,10-7,06 (2H, m), 6,44 (1H, s), 2,03-1,94 (1H, m), 1,83-1,74 (1H, m), 1,47 (3H, s), 0,83 (3H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 303 (M+H)⁺.

[α]_D²⁵ -7,89° (c 1,0, метанол).

[0222]

Порошковая рентгенограмма кристаллов, полученных облучением излучением Kα меди (λ=1,54 ангстрема, скорость сканирования = 20°/мин), приведена на фиг. 1. Пики, каждый из которых обладал относительной интенсивностью, рассчитанной при допущении о максимальной интенсивности пика, равной, равными 20 или более на фиг. 1, приведены в таблице 1.

[0223]

[Таблица 1]

Пик №	2θ	Значение d	Относительная интенсивность	Пик №	2θ	Значение d	Относительная интенсивность
1	11,78	7,51	63	6	16,92	5,24	59
2	12,06	7,33	26	7	17,80	4,98	60
3	13,26	6,67	24	8	18,50	4,79	25
4	14,38	6,15	59	9	22,46	3,96	100
5	16,64	5,32	24	10	24,76	3,59	20

[0224]

(Пример 9)

2-({[4-(Дифторметокси)фенил]карбамоил}амино)-2-этилбутановая кислота

[0225]

[Формула 31]

[0226]

К раствору в 1 н. гидроксиде натрия (0,92 мл, 0,92 ммоля) 2-амино-2-этилбутановой кислоты (регистрационный номер CAS: 2566-29-2) (100 мг, 0,76 ммоля) добавляли раствор в дихлорметане (3 мл) 1-(дифторметокси)-4-изоцианатобензола (регистрационный номер CAS: 58417-15-5) (282 мг, 1,52 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Этилацетат и воду добавляли к полученному продукту, органический слой и водный слой разделяли и затем водный слой подкисляли 2 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Полученный таким образом экстракт промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток растворяли в 1 н. растворе гидроксида натрия и нерастворимое вещество отфильтровывали. Твердое вещество, полученное путем подкисления полученного продукта 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 143 мг (59%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,97 (1H, br s), 8,94 (1H, s), 7,37-7,32 (2H, m), 7,03 (1H, t, J=74,7 Гц), 7,02-6,97 (2H, m), 6,84 (1H, s), 2,23-2,15 (2H, m), 1,72-1,63 (2H, m), 0,70 (6H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 317 (M+H)⁺.

[0227]

(Пример 10)

Дициклопропил({[4-(дифторметокси)фенил]карбамоил}амино)уксусная кислота

[0228]

[Формула 32]

[0229]

К раствору в 1 н. гидроксиде натрия (0,77 мл, 0,77 ммоля) амино(дициклопропил)уксусной кислоты (регистрационный номер CAS: 6321-21-7) (100 мг, 0,64 ммоля) добавляли раствор в дихлорметане (3 мл) 1-(дифторметокси)-4-изоцианатобензола (регистрационный номер CAS: 58417-15-5) (239 мг, 1,29 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Этилацетат, воду и 1 н. раствор гидроксида натрия (0,77 мл) добавляли к полученному продукту и органический слой и водный слой разделяли. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 150 мг (68%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 8,55 (1H, s), 7,34-7,30 (2H, m), 7,04 (1H, t, J=74,7 Гц), 7,02-6,98 (2H, m), 6,05 (1H, s), 1,25-1,18 (2H, m), 0,44-0,30 (8H, m).

MS m/z: 341 (M+H)⁺.

[0230]

(Пример 11)

2-Циклопропил-2-({[4-(дифторметокси)фенил]карбамоил}амино)бутановая кислота

[0231]

[Формула 33]

[0232]

К раствору в 1 н. гидроксиде натрия (0,74 мл, 0,74 ммоля) гидрохлорида 2-амино-2-циклопропилбутановой кислоты (регистрационный номер CAS: 1864016-20-5) (60 мг, 0,33 ммоля) добавляли раствор в дихлорметане (3 мл) 1-(дифторметокси)-4-изоцианатобензола (регистрационный номер CAS: 58417-15-5) (185 мг, 1,00 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Этилацетат, воду и 1 н. раствор гидроксида натрия (0,4 мл) добавляли к полученному продукту и органический слой и водный слой разделяли. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 78 мг (71%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,70 (1H, br s), 8,79 (1H, s), 7,35-7,31 (2H, m), 7,04 (1H, t, J=74,7 Гц), 7,02-6,98 (2H, m), 6,12 (1H, s), 2,24-2,15 (1H, m), 1,98-1,89 (1H, m), 1,30-1,23 (1H, m), 0,77 (3H, t, J=7,4 Гц), 0,42-0,27 (4H, m).

MS m/z: 329 (M+H)⁺.

[0233]

(Пример 12)

2-Этил-({[4-(фторметокси)фенил]карбамоил}амино)бутановая кислота

[0234]

[Формула 34]

^[0235]

К раствору в толуоле (35,4 мл) 4-(фторметокси)анилина (регистрационный номер CAS: 1359823-67-8) (500 мг, 3,54 ммоля) и триэтиламина (1,19 мл, 8,50 ммоля), добавляли трифосген (547 мг, 1,84 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывали с толуолом и затем полученный таким образом фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 1-(фторметокси)-4-изоцианатобензол в качестве неочищенного продукта в форме светло-коричневого масла.

[0236]

Раствор в дихлорметане (5 мл) полученного таким образом неочищенного продукта добавляли к раствору в 1 н. гидроксиде натрия (1,83 мл, 1,83 ммоля) 2-амино-2-этилбутановой кислоты (регистрационный номер CAS: 2566-29-2) (200 мг, 1,52 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Этилацетат, воду и 1 н. раствор гидроксида натрия (1,83 мл) добавляли к полученному продукту и органический слой и водный слой разделяли. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 12 мг (3%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 13,02 (1H, br s), 8,86 (1H, s), 7,34-7,30 (2H, m), 6,98-6,94 (2H, m), 6,29 (1H, s), 5,75 (2H, d, J=55,1 Гц), 2,26-2,17 (2H, m), 1,77-1,65 (2H, m), 0,72 (6H, t, J=7,2 Гц).

MS m/z: 299 (M+H)⁺.

[0237]

(Пример 13)

N-{[4-(2,2,2-Трифторэтил)фенил]карбамоил}-D-изовалин

[0238]

[Формула 35]

[0239]

К раствору в толуоле (11,4 мл) 4-(2,2,2-трифторэтил)анилина (регистрационный номер CAS: 131395-17-0) (400 мг, 2,28 ммоля) и триэтиламина (764 мкл, 5,48 ммоля) добавляли трифосген (352 мг, 1,19 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, и затем при 70°C в течение 1,5 ч. Полученный продукт охлаждали до комнатной температуры и нерастворимое вещество отфильтровывали с толуолом. Полученный таким образом фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 1-изоцианато-4-(2,2,2-трифторэтил)бензол в качестве неочищенного продукта в форме светло-коричневого масла.

[0240]

Раствор в дихлорметане (3 мл) полученного таким образом неочищенного продукта добавляли к раствору в 1 н. гидроксиде натрия (1,02 мл, 1,02 ммоля) D-изовалина (регистрационный номер CAS: 3059-97-0) (100 мг, 0,85 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Этилацетат, воду и 1 н. раствор гидроксида натрия (1,02 мл) добавляли к полученному продукту и органический слой и водный слой разделяли. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 70 мг (26%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 8,66 (1H, s), 7,32-7,30 (2H, m), 7,15 (2H, d, J=8,6 Гц), 6,38 (1H, s), 3,48 (2H, q, J=11,6 Гц), 1,95-1,86 (1H, m), 1,76-1,67 (1H, m), 1,40 (3H, s), 0,76 (3H, t, J=7,6 Гц).

MS m/z: 319 (M+H)⁺.

[0241]

(Пример 14)

2-Этил-2-[({4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}карбамоил)амино]бутановая кислота

[0242]

[Формула 36]

[0243]

К раствору в толуоле (10,4 мл) 4-[(трифторметил)сульфанил]анилина (регистрационный номер CAS: 372-16-7) (400 мг, 2,07 ммоля) и триэтиламина (693 мкл, 4,97 ммоля) добавляли трифосген (319 мг, 1,08 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем при 70°C в течение 2 ч. Полученный продукт охлаждали до комнатной температуры и нерастворимое вещество отфильтровывали с толуолом. Полученный таким образом фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 1-изоцианато-4-[(трифторметил)сульфанил]бензол в качестве неочищенного продукта в форме светло-коричневого масла.

[0244]

Раствор в дихлорметане (3 мл) полученного таким образом неочищенного продукта добавляли к раствору в 1 н. гидроксиде натрия (0,92 мл, 0,92 ммоля) 2-амино-2-этилбутановой кислоты (регистрационный номер CAS: 2566-29-2) (100 мг, 0,76 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Этилацетат, воду и 1 н. раствор гидроксида натрия (0,92 мл) добавляли к полученному продукту и органический слой и водный слой разделяли. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 168 мг (63%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 13,08 (1H, br s), 9,31 (1H, s), 7,53-7,46 (4H, m), 6,48 (1H, s), 2,25-2,16 (2H, m), 1,73-1,64 (2H, m), 0,70 (6H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 351 (M+H)⁺.

[0245]

(Пример 15)

(-)-N-{[4-(Дифторметокси)-3-фторфенил]карбамоил}-D-изовалин

[0246]

[Формула 37]

[0247]

К раствору в толуоле (11,3 мл) 4-(дифторметокси)-3-фторанилина (регистрационный номер CAS: 83190-01-6) (400 мг, 2,26 ммоля) и триэтиламина (755 мкл, 5,42 ммоля) добавляли трифосген (348 мг, 1,17 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, и затем при 70°C в течение 80 мин. Полученный продукт охлаждали до комнатной температуры и нерастворимое вещество отфильтровывали с толуолом. Полученный таким образом фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 1-(дифторметокси)-2-фтор-4-изоцианатобензол в качестве неочищенного продукта в форме светло-коричневого масла.

[0248]

Раствор в дихлорметане (3 мл) полученного таким образом неочищенного продукта добавляли к раствору в 1 н. гидроксиде натрия (1,02 мл, 1,02 ммоля) D-изовалина (регистрационный номер CAS: 3059-97-0) (100 мг, 0,85 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Этилацетат, воду и 1 н. раствор гидроксида натрия (1,02 мл) добавляли к полученному продукту, органический слой и водный слой разделяли и затем водный слой подкисляли 2 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Полученный таким образом экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: метанол/этилацетат = 1/10-1/2 (об./об.)] и получали 49 мг (18%) искомого соединения в форме белого твердого вещества. Полученное таким образом белое твердое вещество являлось кристаллическим.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,65 (1H, br s), 8,91 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J=13,5, 2,5 Гц), 7,18 (1H, t, J=9,0 Гц), 7,06 (1H, t, J=73,5 Гц), 6,96 (1H, dq, J=8,9, 1,2 Гц), 6,47 (1H, s), 1,96-1,87 (1H, m), 1,76-1,67 (1H, m), 1,40 (3H, s), 0,75 (3H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 321 (M+H)⁺.

[α]_D²⁵ -8,82° (c 1,0, метанол).

[0249]

Порошковая рентгенограмма кристаллов, полученных облучением излучением Kα меди (λ=1,54 ангстрема, скорость сканирования = 20°/мин), приведена на фиг. 2. Пики, каждый из которых обладал относительной интенсивностью, рассчитанной при допущении о максимальной интенсивности пика, равной, равными 30 или более на фиг. 2 приведены в таблице 2.

[0250]

[Таблица 2]

Пик №	2θ	Значение d	Относительная интенсивность	Пик №	2θ	Значение d	Относительная интенсивность
1	9,28	9,52	100	6	18,14	4,89	59
2	14,52	6,10	37	7	18,68	4,75	80
3	16,26	5,45	39	8	23,42	3,80	36
4	16,74	5,29	37	9	25,60	3,48	30
5	17,94	4,94	55	10	25,86	3,44	38

[0251]

(Пример 16)

2-({[4-(Дифторметокси)-2-фторфенил]карбамоил}амино)-2-этилбутановая кислота

[0252]

[Формула 38]

[0253]

К раствору в толуоле (11,3 мл) 4-(дифторметокси)-2-фторанилина (регистрационный номер CAS: 1003865-65-3) (400 мг, 2,26 ммоля) и триэтиламина (755 мкл, 5,42 ммоля) добавляли трифосген (348 мг, 1,17 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимое вещество отфильтровывали с толуолом и полученный таким образом фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 4-(дифторметокси)-2-фтор-1-изоцианатобензол в качестве неочищенного продукта в форме бледно-желтого масла.

[0254]

Раствор в дихлорметане (3 мл) полученного таким образом неочищенного продукта добавляли к раствору в 1 н. гидроксиде натрия (0,92 мл, 0,92 ммоля) 2-амино-2-этилбутановой кислоты (регистрационный номер CAS: 2566-29-2) (100 мг, 0,76 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Этилацетат, воду и 1 н. раствор гидроксида натрия (0,92 мл) добавляли к полученному продукту и органический слой и водный слой разделяли. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 18 мг (7%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,87 (1H, br s), 8,76 (1H, d, J=1,6 Гц), 8,07 (1H, t, J=9,2 Гц), 7,14 (1H, t, J=74,1 Гц), 7,14-7,10 (1H, m), 6,92-6,90 (1H, m), 6,87 (1H, s), 2,20-2,11 (2H, m), 1,76-1,67 (2H, m), 0,73 (6H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 335 (M+H)⁺.

[0255]

(Пример 17)

N-{[4-(Дифторметокси)-2-фторфенил]карбамоил}-D-изовалин

[0256]

[Формула 39]

[0257]

К раствору в толуоле (11,3 мл) 4-(дифторметокси)-2-фторанилина (регистрационный номер CAS: 1003865-65-3) (400 мг, 2,26 ммоля) и триэтиламина (0,755 мл, 5,42 ммоля) добавляли трифосген (348 мг, 1,17 ммоля), затем перемешивали при 70°C в течение 2 ч. Полученный продукт охлаждали до комнатной температуры и нерастворимое вещество отфильтровывали с толуолом. Полученный таким образом фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 4-(дифторметокси)-2-фтор-1-изоцианатобензол в качестве неочищенного продукта в форме бледно-желтого масла.

[0258]

Раствор в дихлорметане (3 мл) полученного таким образом неочищенного продукта добавляли к раствору в 1 н. гидроксиде натрия (1,02 мл, 1,02 ммоля) D-изовалина (регистрационный номер CAS: 3059-97-0) (100 мг, 0,85 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Этилацетат, воду и 1 н. раствор гидроксида натрия (1,02 мл) добавляли к полученному продукту, органический слой и водный слой разделяли и затем водный слой подкисляли 2 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Полученный таким образом экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель : метанол/этилацетат = 1/10-1/1 (об./об.)] и получали 89 мг (33%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,50 (1H, br s), 8,50 (1H, d, J=2,3 Гц), 8,08 (1H, t, J=9,2 Гц), 7,14 (1H, t, J=74,1 Гц), 7,13 (1H, dd, J=12,1, 2,7 Гц), 6,93-6,90 (1H, m), 6,88 (1H, s), 1,89-1,82 (1H, m), 1,78-1,69 (1H, m), 1,41 (3H, s), 0,80 (3H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 321 (M+H)⁺.

[0259]

(Пример 18)

N-{[3-Хлор-4-(дифторметокси)фенил]карбамоил}-D-изовалин

[0260]

[Формула 40]

[0261]

(18a)

Бензил-D-изовалинат

К раствору в дихлорметане (10 мл) бензил-N-(трет-бутоксикарбонил)-D-изовалината (регистрационный номер CAS: 141345-74-6, Journal of the American Chemical Society, 1992, 114, 4095-4106) (1,98 г, 6,43 ммоля) добавляли трифторуксусную кислоту (4,92 мл, 64,3 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин. Полученный таким образом реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к нему добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и полученный продукт экстрагировали дихлорметаном. Полученный таким образом экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Полученный продукт фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении и получали 1,25 г (94%) искомого соединения в форме бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,36-7,27 (5H, m), 5,11 (2H, s), 1,76-1,73 (1H, m), 1,60-1,54 (1H, m), 1,30 (3H, s), 0,80 (3H, t, J=7,4 Гц).

[0262]

(18b)

Бензил-N-{[3-хлор-4-(дифторметокси)фенил]карбамоил}-D-изовалинат

К раствору в толуоле (5,17 мл) 3-хлор-4-(дифторметокси)анилина (200 мг, 1,03 ммоля) и триэтиламина (346 мкл, 2,48 ммоля) добавляли трифосген (159 мг, 0,54 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывали с толуолом и полученный таким образом фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 2-хлор-1-(дифторметокси)-4-изоцианатобензол в качестве неочищенного продукта в форме коричневого масло.

[0263]

Полученный таким образом неочищенный продукт добавляли к раствору в тетрагидрофуране (9,65 мл) бензил-D-изовалината (200 мг, 0,96 ммоля), полученному в примере 18a, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин. Остаток, полученный путем концентрирования при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель: н-гексан/этилацетат=9/1-1/1 (об./об.)] и получали 390 мг (95%) искомого соединения в форме светло-коричневого аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,53 (1H, d, J=2,3 Гц), 7,32-7,31 (5H, m), 7,09-7,07 (2H, m), 6,42 (1H, t, J=73,7 Гц), 6,36 (1H, br s), 5,42 (1H, br s), 5,19 (1H, d, J=12,1 Гц), 5,15 (1H, d, J=12,1 Гц), 2,26-2,17 (1H, m), 1,89-1,80 (1H, m), 1,61 (3H, s), 0,76 (3H, t, J=7,4 Гц).

[0264]

(18c)

N-{[3-Хлор-4-(дифторметокси)фенил]карбамоил}-D-изовалин

К раствору в смеси метанол/тетрагидрофуран (1:1, 20 мл) бензил-N-{[3-хлор-4-(дифторметокси)фенил]карбамоил}-D-изовалината (390 мг, 0,91 ммоля), полученному в примере 18b, добавляли 1 н. раствор гидроксида натрия (9,14 мл, 9,14 ммоля), затем перемешивали при 50°C в течение 2,5 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении, к нему добавляли этилацетат и воду, органический слой и водный слой разделяли и затем водный слой подкисляли 2 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Полученный таким образом экстракт последовательно промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный остаток после фильтрования и концентрирования при пониженном давлении очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель : метанол/этилацетат = 1/10-1/1 (об./об.)] и получали 80 мг (26%) искомого соединения в форме светло-коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,67 (1H, br s), 8,97 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=2,3 Гц), 7,29-6,90 (3H, m), 6,54 (1H, s), 1,97-1,88 (1H, m), 1,76-1,67 (1H, m), 1,40 (3H, s), 0,75 (3H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 337, 339 (M+H)⁺.

[0265]

(Пример 19)

N-{[3-Циано-4-(трифторметокси)фенил]карбамоил}-D-изовалин

[0266]

[Формула 41]

[0267]

К раствору в толуоле (2,97 мл) трифосгена (295 мг, 0,99 ммоля) добавляли раствор в 1,4-диоксане (2,97 мл) 5-амино-2-(трифторметокси)бензонитрила (регистрационный номер CAS: 1261523-71-0) (300 мг, 1,48 ммоля), затем перемешивали при 100°C в течение 2,5 ч. Полученный продукт охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывали с толуолом и затем полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и получали 5-изоцианато-2-(трифторметокси)бензонитрил в качестве неочищенного продукта в форме светло-коричневого масла.

[0268]

Раствор в дихлорметане (3 мл) полученного таким образом неочищенного продукта добавляли к раствору в 1 н. гидроксиде натрия (1,02 мл, 1,02 ммоля) D-изовалина (регистрационный номер CAS: 3059-97-0) (100 мг, 0,85 ммоля) и гидрокарбонату натрия (143 мг, 1,71 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Этилацетат, воду и 1 н. раствор гидроксида натрия (1,02 мл) добавляли к полученному продукту, органический слой и водный слой разделяли и затем водный слой подкисляли 2 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Полученный таким образом экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель : метанол/этилацетат = 1/20-3/2 (об./об.)] и получали 179 мг (61%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,74 (1H, br s), 9,48 (1H, br s), 8,02 (1H, d, J=2,7 Гц), 7,65 (1H, dd, J=9,0, 2,7 Гц), 7,50 (1H, dd, J=9,2, 1,4 Гц), 6,84 (1H, br s), 2,00-1,91 (1H, m), 1,77-1,68 (1H, m), 1,40 (3H, s), 0,73 (3H, t, J=7,4 Гц).

[0269]

(Пример 20)

2-Этил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)бутановая кислота

[0270]

[Формула 42]

[0271]

К раствору в 1 н. гидроксиде натрия (1,83 мл, 1,83 ммоля) 2-амино-2-этилбутановой кислоты (регистрационный номер CAS: 2566-29-2) (200 мг, 1,52 ммоля), добавляли раствор в дихлорметане (5 мл) 1-изоцианато-4-(трифторметил)бензола (регистрационный номер CAS: 1548-13-6) (856 мг, 4,57 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Этилацетат, воду и 1 н. раствор гидроксида натрия (1,83 мл) добавляли к полученному продукту, органический слой и водный слой разделяли и затем водный слой подкисляли 2 н. хлористоводородной кислотой. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 364 мг (75%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 13,13 (1H, br s), 9,36 (1H, s), 7,56 (4H, s), 6,51 (1H, s), 2,30-2,21 (2H, m), 1,77-1,68 (2H, m), 0,74 (6H, t, J=7,6 Гц).

MS m/z: 319 (M+H)⁺.

[0272]

(Пример 21)

Дициклопропил[(фенилкарбамоил)амино]уксусная кислота

[0273]

[Формула 43]

[0274]

К раствору в 1 н. гидроксиде натрия (773 мкл, 0,77 ммоля) амино(дициклопропил)уксусной кислоты (регистрационный номер CAS: 6321-21-7) (100 мг, 0,64 ммоля) добавляли раствор в дихлорметане (3 мл) изоцианатобензола (регистрационный номер CAS: 103-71-9) (154 мг, 1,29 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Этилацетат, воду и 1 н. раствор гидроксида натрия (773 мкл) добавляли к полученному продукту и органический слой и водный слой разделяли. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 72 мг (41%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,18 (1H, br s), 8,46 (1H, s), 7,29-7,27 (2H, m), 7,19-7,14 (2H, m), 6,86-6,82 (1H, m), 6,04 (1H, s), 1,25-1,18 (2H, m), 0,43-0,30 (8H, m).

MS m/z: 275 (M+H)⁺.

[0275]

(Пример 22)

2-Циклопропил-2-[(фенилкарбамоил)амино]бутановая кислота

[0276]

[Формула 44]

[0277]

К раствору в 1 н. гидроксиде натрия (649 мкл, 0,65 ммоля) гидрохлорида 2-амино-2-циклопропилбутановой кислоты (регистрационный номер CAS: 1864016-20-5) (53 мг, 0,30 ммоля) добавляли раствор в дихлорметане (3 мл) изоцианатобензола (регистрационный номер CAS: 103-71-9) (105 мг, 0,89 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Этилацетат, воду и 1 н. раствор гидроксида натрия (0,35 мл) добавляли к полученному продукту и органический слой и водный слой разделяли. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 42 мг (54%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,66 (1H, br s), 8,70 (1H, s), 7,31-7,28 (2H, m), 7,18-7,14 (2H, m), 6,86-6,81 (1H, m), 6,11 (1H, s), 2,23-2,14 (1H, m), 1,99-1,90 (1H, m), 1,30-1,23 (1H, m), 0,77 (3H, t, J=7,4 Гц), 0,42-0,27 (4H, m).

MS m/z: 263 (M+H)⁺.

[0278]

(Пример 23)

2-Циклопропил-2-{[(4-фторфенил)карбамоил]амино}бутановая кислота

[0279]

[Формула 45]

[0280]

К раствору в 1 н. гидроксиде натрия (686 мкл, 0,69 ммоля) гидрохлорида 2-амино-2-циклопропилбутановой кислоты (регистрационный номер CAS: 1864016-20-5) (56 мг, 0,31 ммоля) добавляли раствор в дихлорметане (2 мл) 1-фтор-4-изоцианатобензола (регистрационный номер CAS: 1195-45-5) (128 мг, 0,94 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Этилацетат, воду и 1 н. раствор гидроксида натрия (0,37 мл) добавляли к полученному продукту и органический слой и водный слой разделяли. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 57 мг (65%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,68 (1H, br s), 8,74 (1H, s), 7,33-7,28 (2H, m), 7,04-6,97 (2H, m), 6,09 (1H, s), 2,24-2,15 (1H, m), 1,98-1,89 (1H, m), 1,30-1,23 (1H, m), 0,77 (3H, t, J=7,4 Гц), 0,42-0,27 (4H, m).

MS m/z: 281 (M+H)⁺.

[0281]

(Пример 24)

N-[(3-Фторфенил)карбамоил]-D-изовалин

[0282]

[Формула 46]

[0283]

К раствору в 1 н. гидроксиде натрия (1,02 мл, 1,02 ммоля) D-изовалина (регистрационный номер CAS: 3059-97-0) (100 мг, 0,85 ммоля) добавляли раствор в дихлорметане (2 мл) 1-фтор-3-изоцианатобензола (регистрационный номер CAS: 404-71-7) (234 мг, 1,71 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Этилацетат, воду и 1 н. раствор гидроксида натрия (1,02 мл) добавляли к полученному продукту и органический слой и водный слой разделяли. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 166 мг (77%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,60 (1H, br s), 8,84 (1H, s), 7,40-7,36 (1H, m), 7,22-7,16 (1H, m), 6,94-6,91 (1H, m), 6,68-6,62 (1H, m), 6,44 (1H, s), 1,96-1,87 (1H, m), 1,76-1,67 (1H, m), 1,41 (3H, s), 0,76 (3H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 255 (M+H)⁺.

[0284]

(Пример 25)

(-)-N-[(4-Хлорфенил)карбамоил]-D-изовалин

[0285]

[Формула 47]

[0286]

К раствору в 1 н. гидроксиде натрия (1,02 мл, 1,02 ммоля) D-изовалина (регистрационный номер CAS: 3059-97-0) (100 мг, 0,85 ммоля), добавляли раствор в дихлорметане (3 мл) 1-хлор-4-изоцианатобензола (регистрационный номер CAS: 104-12-1) (262 мг, 1,71 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Этилацетат и воду добавляли к полученному продукту и нерастворимое вещество отфильтровывали. После разделения полученного таким образом фильтрата на органический слой и водный слой, твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 177 мг (77%) искомого соединения в форме белого твердого вещества. Полученное белое твердое вещество являлось кристаллическим.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,56 (1H, br s), 8,74 (1H, s), 7,36-7,32 (2H, m), 7,23-7,19 (2H, m), 6,39 (1H, s), 1,96-1,87 (1H, m), 1,76-1,67 (1H, m), 1,40 (3H, s), 0,76 (3H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 271, 273 (M+H)⁺.

[α]_D²⁵ -9,95° (c 1,0, метанол).

[0287]

Порошковая рентгенограмма кристаллов, полученных облучением излучением Kα меди (λ=1,54 ангстрема, скорость сканирования = 20°/мин), приведена на фиг. 3. Пики, каждый из которых обладал относительной интенсивностью, рассчитанной при допущении о максимальной интенсивности пика, равной, равными 34 или более на фиг. 3 приведены в таблице 3.

[0288]

[Таблица 3]

Пик №	2θ	Значение d	Относительная интенсивность	Пик №	2θ	Значение d	Относительная интенсивность
1	5,66	15,60	52	6	19,32	4,59	53
2	14,20	6,23	35	7	19,56	4,53	37
3	15,58	5,68	100	8	23,20	3,83	34
4	16,60	5,34	59	9	26,46	3,37	34
5	17,04	5,20	51	10	28,34	3,15	50

[0289]

(Пример 26)

N-[(3-Хлорфенил)карбамоил]-D-изовалин

[0290]

[Формула 48]

[0291]

К раствору в 1 н. гидроксиде натрия (1,02 мл, 1,02 ммоля) D-изовалина (регистрационный номер CAS: 3059-97-0) (100 мг, 0,85 ммоля) добавляли раствор в дихлорметане (3 мл) 1-хлор-3-изоцианатобензола (регистрационный номер CAS: 2909-38-8) (262 мг, 1,71 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Этилацетат и воду добавляли к полученному продукту, нерастворимое вещество отфильтровывали и затем органический слой и водный слой разделяли. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 165 мг (71%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,61 (1H, br s), 8,82 (1H, s), 7,62 (1H, t, J=2,0 Гц), 7,19 (1H, t, J=8,2 Гц), 7,08-7,05 (1H, m), 6,90-6,87 (1H, m), 6,44 (1H, s), 1,96-1,87 (1H, m), 1,77-1,68 (1H, m), 1,40 (3H, s), 0,76 (3H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 271, 273 (M+H)⁺.

[0292]

(Пример 27)

2-{[(5-Хлортиофен-3-ил)карбамоил]амино}-2-этилбутановая кислота

[0293]

[Формула 49]

[0294]

(27a)

Бензил-2-{[(5-хлортиофен-3-ил)карбамоил]амино}-2-этилбутановая кислота

Дифенилфосфорилазид (508 мг, 1,85 ммоля) добавляли к суспензии в тетрагидрофуране (8 мл) 5-хлортиофен-3-карбоновой кислоты (регистрационный номер CAS: 36157-42-3) (250 мг, 1,54 ммоля) и триэтиламину (298 мкл, 2,15 ммоля), полученный продукт перемешивали при комнатной температуре в течение 7 мин и затем к нему добавляли N,N-диметилформамид (3 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 80 мин. К нему добавляли бензил-2-амино-2-этилбутановую кислоту (регистрационный номер CAS: 1413936-87-4, Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2012, 8, 1265-1270) (408 мг, 1,85 ммоля), затем перемешивали при 70°C в течение 4,5 ч. Полученный продукт охлаждали до комнатной температуры, к нему добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и полученный продукт экстрагировали этилацетатом. Полученный таким образом экстракт последовательно промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель : н-гексан/этилацетат = 9/1-3/1 (об./об.)] и получали 162 мг (28%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,36-7,30 (5H, m), 6,83 (1H, d, J=2,0 Гц), 6,78 (1H, d, J=2,0 Гц), 6,40 (1H, s), 5,64 (1H, s), 5,16 (2H, s), 2,46-2,37 (2H, m), 1,85-1,76 (2H, m), 0,70 (6H, t, J=7,4 Гц).

[0295]

(27b)

2-{[(5-Хлортиофен-3-ил)карбамоил]амино}-2-этилбутановая кислота

К раствору в смеси метанол/тетрагидрофуран (1:1, 4 мл) бензил-2-{[(5-хлортиофен-3-ил)карбамоил]амино}-2-этилбутановой кислоты (160 мг, 0,42 ммоля), полученной в примере 27a, добавляли, 1 н. раствор гидроксида натрия (4,20 мл, 4,20 ммоля) затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем при температуре от 50 до 60°C в течение 10 ч. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении, к нему добавляли диэтиловый эфир и воду, и органический слой и водный слой разделяли. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 106 мг (87%) искомого соединения в форме белого твердого вещества. Полученное белое твердое вещество являлось кристаллическим.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 13,02 (1H, s), 9,18 (1H, s), 6,93 (1H, d, J=2,0 Гц), 6,88 (1H, d, J=2,0 Гц), 6,28 (1H, s), 2,22-2,13 (2H, m), 1,62-1,71 (2H, m), 1,05 (6H, t, J=7,0 Гц).

MS m/z: 291, 293 (M+H)⁺.

[0296]

Порошковая рентгенограмма кристаллов, полученных облучением излучением Kα меди (λ=1,54 ангстрема, скорость сканирования = 20°/мин), приведена на фиг. 4. Пики, каждый из которых обладал относительной интенсивностью, рассчитанной при допущении о максимальной интенсивности пика, равной, равными 20 или более на фиг. 4 приведены в таблице 4.

[0297]

[Таблица 4]

Пик №	2θ	Значение d	Относительная интенсивность	Пик №	2θ	Значение d	Относительная интенсивность
1	5,58	15,82	83	6	16,90	5,24	100
2	9,38	9,42	25	7	18,90	4,69	45
3	13,54	6,53	23	8	19,90	4,46	20
4	15,12	5,85	86	9	24,84	3,58	34
5	16,16	5,48	41	10	28,56	3,12	27

[0298]

(Пример 28)

2-{[(5-Хлортиофен-2-ил)карбамоил]амино}-2-этилбутановая кислота

[0299]

[Формула 50]

[0300]

(28a)

Бензил-2-{[(5-хлортиофен-2-ил)карбамоил]амино}-2-этилбутановая кислота

Дифенилфосфорилазид (406 мг, 1,48 ммоля) добавляли к раствору в толуоле (4,9 мл) 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (регистрационный номер CAS: 24065-33-6) (200 мг, 1,23 ммоля) и триэтиламину (239 мкл, 1,72 ммоля) при 0°C, полученный продукт перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем к нему добавляли бензил-2-амино-2-этилбутановую кислоту (регистрационный номер CAS: 1413936-87-4) (Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2012, 8, 1265-1270) (272 мг, 1,23 ммоля), затем перемешивали при 80°C в течение 3,5 ч. Полученный продукт охлаждали до комнатной температуры, к нему добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и полученный продукт экстрагировали этилацетатом. Полученный таким образом экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель : н-гексан/этилацетат = 9/1-2/1 (об./об.)] и получали 342 мг (73%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,35-7,27 (5H, m), 6,86 (1H, br s), 6,63 (1H, d, J=3,9 Гц), 6,33 (1H, d, J=4,3 Гц), 5,87 (1H, s), 5,14 (2H, s), 2,47-2,38 (2H, m), 1,85-1,75 (2H, m), 0,68 (6H, t, J=7,4 Гц).

[0301]

(28b)

2-{[(5-Хлортиофен-2-ил)карбамоил]амино}-2-этилбутановая кислота

К раствору в смеси метанол/тетрагидрофуран (2:1, 3 мл) бензил-2-{[(5-хлортиофен-2-ил)карбамоил]амино}-2-этилбутановой кислоты (50 мг, 0,13 ммоля), полученному в примере 28a, добавляли 1 н. раствор гидроксида натрия (1,05 мл, 1,05 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении, к нему добавляли этилацетат и воду, и органический слой и водный слой разделяли. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 7 мг (18%) искомого соединения в форме черного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 13,15 (1H, br s), 10,01 (1H, s), 6,71 (1H, d, J=3,9 Гц), 6,47 (1H, s), 6,11 (1H, d, J=4,3 Гц), 2,21-2,12 (2H, m), 1,71-1,63 (2H, m), 0,68 (6H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 291, 293 (M+H)⁺.

[0302]

(Пример 29)

N-[(3,4-Дихлорфенил)карбамоил]-D-изовалин

[0303]

[Формула 51]

[0304]

Таким же образом, как в примере 25, 105 мг (40%) искомого соединения получали в форме белого твердого вещества из D-изовалина (регистрационный номер CAS: 3059-97-0) (100 мг, 0,85 ммоля), 1 н. раствора гидроксида натрия (1,02 мл, 1,02 ммоля) и 1,2-дихлор-4-изоцианатобензола (регистрационный номер CAS: 102-36-3) (321 мг, 1,71 ммоля).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,75 (1H, br s), 9,03 (1H, s), 7,87 (1H, d, J=2,3 Гц), 7,48 (1H, d, J=8,6 Гц), 7,20 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Гц), 6,58 (1H, s), 2,04-1,95 (1H, m), 1,83-1,74 (1H, m), 1,48 (3H, s), 0,83 (3H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 305, 307 (M+H)⁺.

[0305]

(Пример 30)

(-)-N-[(4-Бромфенил)карбамоил]-D-изовалин

[0306]

[Формула 52]

[0307]

К раствору в 1 н. гидроксиде натрия (1,02 мл, 1,02 ммоля) D-изовалина (регистрационный номер CAS: 3059-97-0) (100 мг, 0,85 ммоля) добавляли раствор в дихлорметане (3 мл) 1-бром-4-изоцианатобензола (регистрационный номер CAS: 2493-02-9) (338 мг, 1,71 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Этилацетат и воду добавляли к полученному продукту и нерастворимое вещество отфильтровывали. После разделения полученного таким образом фильтрата на органический слой и водный слой твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 228 мг (85%) искомого соединения в форме белого твердого вещества. Полученное белое твердое вещество являлось кристаллическим.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,69 (1H, s), 8,83 (1H, s), 7,42-7,35 (4H, m), 6,49 (1H, s), 2,03-1,94 (1H, m), 1,83-1,76 (1H, m), 1,47 (3H, s), 0,83 (3H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 315, 317 (M+H)⁺.

[α]_D²⁵ -8,70° (c 1,0, метанол).

[0308]

Порошковая рентгенограмма кристаллов, полученных облучением излучением Kα меди (λ=1,54 ангстрема, скорость сканирования = 20°/мин), приведена на фиг. 5. Пики, каждый из которых обладал относительной интенсивностью, рассчитанной при допущении о максимальной интенсивности пика, равной, равными 20 или более на фиг. 5 приведены в таблице 5.

[0309]

[Таблица 5]

Пик №	2θ	Значение d	Относительная интенсивность	Пик №	2θ	Значение d	Относительная интенсивность
1	5,58	15,82	100	6	22,68	3,92	37
2	13,62	6,50	20	7	23,02	3,86	32
3	14,16	6,25	20	8	24,78	3,59	22
4	16,42	5,39	43	9	26,24	3,39	24
5	18,98	4,67	23	10	28,20	3,16	30

[0310]

(Пример 31)

(-)-N-[(4-Йодфенил)карбамоил]-D-изовалин

[0311]

[Формула 53]

[0312]

К раствору в 1 н. гидроксиде натрия (1,02 мл, 1,02 ммоля) D-изовалина (регистрационный номер CAS: 3059-97-0) (100 мг, 0,85 ммоля) добавляли раствор в дихлорметане (3 мл) 1-йод-4-изоцианатобензола (регистрационный номер CAS: 15845-62-2) (418 мг, 1,71 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Этилацетат, воду и 1 н. раствор гидроксида натрия (1,02 мл, 1,02 ммоля) добавляли к полученному продукту и нерастворимое вещество отфильтровывали. После разделения полученного таким образом фильтрата на органический слой и водный слой, твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 193 мг (62%) искомого соединения в форме белого твердого вещества. Полученное белое твердое вещество являлось кристаллическим.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,60 (1H, br s), 8,73 (1H, s), 7,50-7,46 (2H, m), 7,19-7,15 (2H, m), 6,41 (1H, s), 1,95-1,86 (1H, m), 1,75-1,66 (1H, m), 1,39 (3H, s), 0,75 (3H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 363 (M+H)⁺.

[α]_D²⁵ -8,04° (c 1,0, метанол).

[0313]

Порошковая рентгенограмма кристаллов, полученных облучением излучением Kα меди (λ=1,54 ангстрема, скорость сканирования = 20°/мин), приведена на фиг. 6. Пики, каждый из которых обладал относительной интенсивностью, рассчитанной при допущении о максимальной интенсивности пика, равной, равными 29 или более на фиг. 6 приведены в таблице 6.

[0314]

[Таблица 6]

Пик №	2θ	Значение d	Относительная интенсивность	Пик №	2θ	Значение d	Относительная интенсивность
1	5,22	16,92	100	6	21,22	4,18	64
2	13,36	6,62	50	7	27,00	3,30	32
3	17,76	4,99	42	8	27,76	3,21	29
4	20,00	4,44	59	9	29,02	3,07	37
5	20,64	4,30	56	10	29,52	3,02	35

[0315]

(Пример 32)

2-{[(3-Цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановая кислота

[0316]

[Формула 54]

[0317]

К раствору в 1 н. гидроксиде натрия (735 мкл) моногидрохлорида 2-амино-2-циклопропилбутановой кислоты (регистрационный номер CAS: 1864016-20-5) (60 мг, 0,33 ммоля) добавляли раствор в смеси дихлорметан/тетрагидрофуран (3:1, 4 мл) 3-изоцианатобензонитрила (регистрационный номер CAS: 16413-26-6) (144 мг, 1,00 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Этилацетат, воду и 1 н. раствор гидроксида натрия (0,4 мл) добавляли к полученному продукту и органический слой и водный слой разделяли. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и н-гексаном, и сушили при пониженном давлении и получали 22 мг (23%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (DMSO-D₆) δ: 12,79 (1H, s), 9,10 (1H, s), 7,88 (1H, t, J=1,8 Гц), 7,46 (1H, dq, J=8,3, 1,2 Гц), 7,39 (1H, t, J=7,8 Гц), 7,30 (1H, dt, J=7,6, 1,4 Гц), 6,30 (1H, s), 2,26-2,17 (1H, m), 1,99-1,90 (1H, m), 1,31-1,24 (1H, m), 0,77 (3H, t, J=7,4 Гц), 0,43-0,29 (4H, m).

MS m/z: 288 (M+H)⁺.

[0318]

(Пример 33)

(+)-2-{[(3-Цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановая кислота и (-)-2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановая кислота

[0319]

[Формула 55]

[0320]

Хроматографическую систему с надкритическим CO₂ фирмы JASCO Corporation использовали для проведения разделения оптических изомеров 2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановой кислоты (615 мг, 2,14 ммоля), и при условиях анализа с использованием системы UPC² Waters, описанных ниже. 239 мг (39%) искомого соединения в форме (+)-изомера, обладающего временем удерживания, равным 3,754 мин, получали в форме белого твердого вещества, и 245 мг (40%) искомого соединения в форме (-)-изомера, обладающего временем удерживания, равным 6,737 мин, получали в форме белого твердого вещества. Белое твердое вещество (+)-изомера искомого соединения и белое твердое вещество (-)-изомера искомого соединения, полученных таким образом, оба были кристаллическими.

[0321]

Условия анализа:

Колонка: Acyon SFC CSP Амилоза-c (5 мкм) 250×4,6 мм внутренний диаметр.

Элюирующий раствор: CO₂/этанол (75/25)

Скорость потока: 3,0 мл/мин

Температура: 35°C

Противодавление: 13,8 МПа (2000 фунт-сила/дюйм²)

Противодавление: 10 МПа

Детектирование: UV (220 нм)

Инжектируемое количество: 5 мкл (1,0 мг/мл)

[0322]

Условия приготовления:

Колонка: Амилоза-C (5 мкм) 250×30 мм внутренний диаметр.

Элюирующий раствор: CO₂/этанол (75/25)

Скорость потока: 120 мл/мин

Температура: 25°C

Противодавление: 10 МПа

[0323]

(+)-Изомер, обладающий время удерживания, равным 3,754 мин:

¹H-ЯМР (DMSO-D₆) δ: 12,79 (1H, s), 9,10 (1H, s), 7,88 (1H, t, J=1,8 Гц), 7,46 (1H, dq, J=8,3, 1,2 Гц), 7,39 (1H, t, J=7,8 Гц), 7,30 (1H, dt, J=7,6, 1,4 Гц), 6,30 (1H, s), 2,26-2,17 (1H, m), 1,99-1,90 (1H, m), 1,31-1,24 (1H, m), 0,77 (3H, t, J=7,4 Гц), 0,43-0,29 (4H, m).

MS m/z: 288 (M+H)⁺.

[α]_D²⁵ +25,81° (c 0,5, метанол).

[0324]

Порошковая рентгенограмма кристаллов полученного (+) изомера, полученная облучением излучением Kα меди (λ=1,54 ангстрема, скорость сканирования = 20°/мин), приведена на фиг. 7. Пики, каждый из которых обладал относительной интенсивностью, рассчитанной при допущении о максимальной интенсивности пика, равной, равными 8 или более на фиг. 7 приведены в таблице 7.

[0325]

[Таблица 7]

Пик №	2θ	Значение d	Относительная интенсивность	Пик №	2θ	Значение d	Относительная интенсивность
1	7,82	11,30	100	6	16,96	5,22	24
2	10,58	8,35	15	7	18,74	4,73	11
3	11,54	7,66	8	8	19,72	4,50	22
4	15,70	5,64	13	9	20,42	4,35	9
5	16,22	5,46	13	10	22,08	4,02	13

[0326]

(-)-Изомер, обладающий время удерживания, равным 6,737 мин:

¹H-ЯМР (DMSO-D₆) δ: 12,79 (1H, s), 9,10 (1H, s), 7,88 (1H, t, J=1,8 Гц), 7,46 (1H, dq, J=8,3, 1,2 Гц), 7,39 (1H, t, J=7,8 Гц), 7,30 (1H, dt, J=7,6, 1,4 Гц), 6,30 (1H, s), 2,26-2,17 (1H, m), 1,99-1,90 (1H, m), 1,31-1,24 (1H, m), 0,77 (3H, t, J=7,4 Гц), 0,43-0,29 (4H, m).

MS m/z: 288 (M+H)⁺.

[α]_D²⁵ -25,46° (c 0,5, метанол).

[0327]

Порошковая рентгенограмма кристаллов полученного (-) изомера, полученная облучением излучением Kα меди (λ=1,54 ангстрема, скорость сканирования = 20°/мин), приведена на фиг. 8. Пики, каждый из которых обладал относительной интенсивностью, рассчитанной при допущении о максимальной интенсивности пика, равной, равными 15 или более на фиг. 8 приведены в таблице 8.

[0328]

[Таблица 8]

Пик №	2θ	Значение d	Относительная интенсивность	Пик №	2θ	Значение d	Относительная интенсивность
1	5,64	15,66	77	6	12,92	6,85	15
2	7,60	11,62	60	7	16,24	5,45	16
3	7,82	11,30	100	8	16,98	5,22	30
4	10,60	8,34	15	9	19,72	4,50	21
5	11,34	7,80	19	10	22,10	4,02	18

[0329]

(Пример 34)

{[(3-Цианофенил)карбамоил]амино}(дициклопропил)уксусная кислота

[0330]

[Формула 56]

[0331]

Таким же образом, как в примере 32, 80 мг (42%) искомого соединения получали в форме белого твердого вещества из амино(дициклопропил)уксусной кислоты (регистрационный номер CAS: 6321-21-7) (100 мг, 0,64 ммоля), 1 н. раствора гидроксида натрия (773 мкл, 0,77 ммоля) и 3-изоцианатобензонитрила (регистрационный номер CAS: 16413-26-6) (186 мг, 1,29 ммоля).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 8,83 (1H, s), 7,86 (1H, t, J=1,8 Гц), 7,47-7,43 (1H, m), 7,39 (1H, t, J=7,8 Гц), 7,30 (1H, dt, J=7,4, 1,4 Гц), 6,24 (1H, s), 1,26-1,19 (2H, m), 0,45-0,31 (8H, m).

MS m/z: 300 (M+H)⁺.

[0332]

(Пример 35)

{[(4-Цианофенил)карбамоил]амино}(дициклопропил)уксусная кислота

[0333]

[Формула 57]

[0334]

Таким же образом, как в примере 32, 24 мг (12%) искомого соединения получали в форме белого твердого вещества из амино(дициклопропил)уксусной кислоты (регистрационный номер CAS: 6321-21-7) (100 мг, 0,64 ммоля), 1 н. раствора гидроксида натрия (773 мкл, 0,77 ммоля) и 4-изоцианатобензонитрила (регистрационный номер CAS: 40465-45-0) (186 мг, 1,29 ммоля).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,33 (1H, s), 9,02 (1H, s), 7,66-7,63 (2H, m), 7,50-7,47 (2H, m), 6,31 (1H, s), 1,29-1,21 (2H, m), 0,48-0,33 (8H, m).

MS m/z: 300 (M+H)⁺.

[0335]

(Пример 36)

2-{[(3-Циано-5-фторфенил)карбамоил]амино}-2-этилбутановая кислота

[0336]

[Формула 58]

[0337]

Таким же образом, как в примере 32, 20 мг (9%) искомого соединения получали в форме бледно-желтого твердого вещества из 2-амино-2-этилбутановой кислоты (регистрационный номер CAS: 2566-29-2) (100 мг, 0,76 ммоля), 1 н. раствора гидроксида натрия (915 мкл, 0,92 ммоля) и 3-фтор-5-изоцианатобензонитрила (регистрационный номер CAS: 1261862-00-3, ACS Chemical Neuroscience, 2013, 4, 1217-1228) (238 мг, 1,47 ммоля).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 13,14 (1H, br s), 9,49 (1H, s), 7,57-7,52 (2H, m), 7,30-7,27 (1H, m), 6,56 (1H, s), 2,24-2,15 (2H, m), 1,73-1,64 (2H, m), 0,70 (6H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 294 (M+H)⁺.

[0338]

(Пример 37)

2-{[(4-Хлор-3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-этилбутановая кислота

[0339]

[Формула 59]

[0340]

Таким же образом, как в примере 32, 6 мг (3%) искомого соединения получали в форме бледно-желтого твердого вещества из 2-амино-2-этилбутановой кислоты (регистрационный номер CAS: 2566-29-2) (100 мг, 0,76 ммоля), 1 н. раствора гидроксида натрия (1,83 мл, 1,83 ммоля) и 2-хлор-5-изоцианатобензонитрила (регистрационный номер CAS: 1261672-37-0) (468 мг, 2,62 ммоля).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 8,18 (1H, br s), 8,18 (1H, br s), 7,48 (1H, d, J=8,6 Гц), 7,14 (1H, br s), 2,14-2,06 (2H, m), 1,69-1,61 (2H, m), 0,66 (6H, t, J=7,2 Гц).

MS m/z: 310, 312 (M+H)⁺.

[0341]

(Пример 38)

({[4-(Цианометил)фенил]карбамоил}амино)(дициклопропил)уксусная кислота

[0342]

[Формула 60]

[0343]

Таким же образом, как в примере 32, 137 мг (68%) искомого соединения получали в форме белого твердого вещества из амино(дициклопропил)уксусной кислоты (регистрационный номер CAS: 6321-21-7) (100 мг, 0,64 ммоля), 1 н. раствора гидроксида натрия (773 мкл, 0,77 ммоля) и (4-изоцианатофенил)ацетонитрила (регистрационный номер CAS: 59513-89-2) (204 мг, 1,29 ммоля).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,21 (1H, br s), 8,55 (1H, s), 7,32-7,30 (2H, m), 7,15 (2H, d, J=8,6 Гц), 6,07 (1H, s), 3,88 (2H, s), 1,25-1,18 (2H, m), 0,44-0,30 (8H, m).

MS m/z: 314 (M+H)⁺.

[0344]

(Пример 39)

2-({[4-(1-Цианоциклопропил)фенил]карбамоил}амино)-2-этилбутановая кислота

[0345]

[Формула 61]

[0346]

К раствору в толуоле (3,79 мл) трифосгена (377 мг, 1,27 ммоля) добавляли раствор в 1,4-диоксане (3,79 мл) 1-(4-аминофенил)циклопропанкарбонитрила (регистрационный номер CAS: 108858-86-2) (300 мг, 1,90 ммоля), затем перемешивали при 100°C в течение 4 ч. Полученный продукт охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывали с толуолом и полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и получали 1-(4-изоцианатофенил)циклопропанкарбонитрил в качестве неочищенного продукта в форме светло-коричневого твердого вещества.

[0347]

Таким же образом, как в примере 19, 201 мг (84%) искомого соединения получали в форме бледно-желтого твердого вещества из полученного таким образом неочищенного продукта, 2-амино-2-этилбутановой кислоты (регистрационный номер CAS: 2566-29-2) (100 мг, 0,76 ммоля), 1 н. раствора гидроксида натрия (0,92 мл, 0,92 ммоля) и гидрокарбоната натрия (128 мг, 1,52 ммоля).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,99 (1H, br s), 8,97 (1H, s), 7,35-7,31 (2H, m), 7,15-7,12 (2H, m), 6,33 (1H, s), 2,23-2,14 (2H, m), 1,72-1,61 (4H, m), 1,35 (2H, dd, J=8,0, 5,3 Гц), 0,70 (6H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 316 (M+H)⁺.

[0348]

(Пример 40)

2-({[4-(1-Цианоэтил)фенил]карбамоил}амино)-2-этилбутановая кислота

[0349]

[Формула 62]

[0350]

К раствору в толуоле (4,1 мл) трифосген а(408 мг, 1,37 ммоля) добавляли раствор в 1,4-диоксане (4,1 мл) 2-(4-аминофенил)пропаннитрила (регистрационный номер CAS: 28694-90-8) (300 мг, 2,05 ммоля), затем перемешивали при 100°C в течение 3,5 ч. Полученный продукт охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывали с толуолом и полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и получали 1-(4-изоцианатофенил)пропаннитрил в качестве неочищенного продукта в форме светло-коричневого масла.

[0351]

Таким же образом, как в примере 19, 178 мг (77%) искомого соединения получали в форме белого твердого вещества из полученного таким образом неочищенного продукта, 2-амино-2-этилбутановой кислоты (регистрационный номер CAS: 2566-29-2) (100 мг, 0,76 ммоля), 1 н. раствора гидроксида натрия (915 мкл, 0,92 ммоля) и гидрокарбоната натрия (128 мг, 1,52 ммоля).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 13,00 (1H, br s), 8,97 (1H, s), 7,36-7,33 (2H, m), 7,21-7,18 (2H, m), 6,34 (1H, s), 4,14 (1H, q, J=7,3 Гц), 2,24-2,15 (2H, m), 1,72-1,63 (2H, m), 1,45 (3H, d, J=7,4 Гц), 0,70 (6H, t, J=7,2 Гц).

MS m/z: 304 (M+H)⁺.

[0352]

(Пример 41)

2-[(Бифенил-4-илкарбамоил)амино]-2-этилбутановая кислота

[0353]

[Формула 63]

[0354]

(41a)

Метил-2-[(бифенил-4-илкарбамоил)амино]-2-этилбутановая кислота

К суспензии в N,N-диметилформамиде (5,12 мл) 4-изоцианатобифенила (регистрационный номер CAS: 92-95-5) (200 мг, 1,02 ммоля) добавляли метил-2-амино-2-этилбутановую кислоту (регистрационный номер CAS: 70974-26-4) (223 мг, 1,54 ммоля), затем перемешивали при 50°C в течение 8 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. К нему добавляли воду, полученный продукт экстрагировали этилацетатом и полученный таким образом экстракт последовательно промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель : н-гексан/этилацетат = 3/1-1/1 (об./об.)] и получали 222 мг (64%) искомого соединения в форме бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,54-7,50 (4H, m), 7,41-7,34 (4H, m), 7,31-7,26 (1H, m), 6,40 (1H, s), 5,74 (1H, s), 3,75 (3H, s), 2,53-2,43 (2H, m), 1,85-1,75 (2H, m), 0,77 (6H, t, J=7,4 Гц).

[0355]

(41b)

3-(Бифенил-4-ил)-5,5-диэтилимидазолидин-2,4-дион

К суспензии в смеси метанол/тетрагидрофуран (2:3, 5 мл) метил-2-[(бифенил-4-илкарбамоил)амино]-2-этилбутановой кислоты (222 мг, 0,65 ммоля), полученной в примере 41a, добавляли 1 н. раствор гидроксида натрия (1,30 мл, 1,30 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Полученный продукт подкисляли путем добавления 1 н. хлористоводородной кислоты и концентрировали при пониженном давлении. К нему добавляли воду, полученный продукт экстрагировали этилацетатом и полученный таким образом экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердое вещество, полученное путем добавления диизопропилового эфира к остатку, полученному фильтрованием и концентрирование при пониженном давлении, отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром, и сушили при пониженном давлении и получали 183 мг (91%) искомого соединения в форме твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,65-7,62 (2H, m), 7,56-7,53 (2H, m), 7,44-7,40 (4H, m), 7,36-7,31 (1H, m), 5,19 (1H, br s), 2,02-1,93 (2H, m), 1,77-1,68 (2H, m), 0,97 (6H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 309 (M+H)⁺.

[0356]

(41c)

2-[(Бифенил-4-илкарбамоил)амино]-2-этилбутановая кислота

К раствору в смеси метанол/тетрагидрофуран (2:1, 6 мл) 3-(бифенил-4-ил)-5,5-диэтилимидазолидин-2,4-диона (180 мг, 0,58 ммоля), полученного в примере 41b, добавляли 5 н. раствор гидроксида натрия (1,17 мл, 5,84 ммоля), затем перемешивали при 70°C в течение 13 ч. Полученный продукт охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, к нему добавляли этилацетат и воду, и органический слой и водный слой разделяли. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и диизопропиловым эфиром, и сушили при пониженном давлении и получали 165 мг (87%) искомого соединения в форме бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 13,02 (1H, br s), 9,00 (1H, s), 7,58-7,56 (2H, m), 7,51-7,48 (2H, m), 7,44-7,37 (4H, m), 7,28-7,24 (1H, m), 6,37 (1H, s), 2,29-2,17 (2H, m), 1,73-1,65 (2H, m), 0,72 (6H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 327 (M+H)⁺.

[0357]

(Пример 42)

2-Этил-2-{[(2'-фторбифенил-4-ил)карбамоил]амино}бутановая кислота

[0358]

[Формула 64]

[0359]

(42a)

3-(4-Бромфенил)-5,5-диэтилимидазолидин-2,4-дион

К раствору в тетрагидрофуране (55 мл) 1-бром-4-изоцианатобензола (регистрационный номер CAS: 2493-02-9) (2,18 г, 11,0 ммоля) добавляли метил-2-амино-2-этилбутановую кислоту (регистрационный номер CAS: 70974-26-4) (2,40 г, 16,5 ммоля), затем перемешивали при 70°C в течение 5 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. К нему добавляли метанол (15 мл) и 5 н. раствор гидроксида натрия (4,40 мл, 22,0 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный продукт нейтрализовывали с помощью 2 н. хлористоводородной кислотой, и концентрировали при пониженном давлении, к нему добавляли воду и полученный продукт экстрагировали этилацетатом. Полученный таким образом экстракт промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердое вещество, полученное фильтрованием и концентрирование при пониженном давлении фильтровали, промывали диизопропиловым эфиром, и сушили при пониженном давлении и получали 3,15 г (92%) искомого соединения в форме бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,57-7,53 (2H, m), 7,28-7,24 (2H, m), 5,34 (1H, br s), 1,98-1,89 (2H, m), 1,75-1,66 (2H, m), 0,93 (6H, t, J=7,4 Гц).

[0360]

(42b)

5,5-Диэтил-3-(2'-фторбифенил-4-ил)имидазолидин-2,4-дион

К раствору в смеси ацетонитрил/вода (5:2, 2,7 мл) 3-(4-бромфенил)-5,5-диэтилимидазолидин-2,4-диона (59 мг, 0,19 ммоля), полученного в примере 42a, и (2-фторфенил)бороновой кислоте (регистрационный номер CAS: 1993-03-9) (39,8 мг, 0,28 ммоля) добавляли карбонат калия (65,5 мг, 0,47 ммоля) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (11 мг, 0,01 ммоля), затем перемешивали при 70°C в атмосфере азота в течение 3 ч. Полученный продукт охлаждали до комнатной температуры, к нему добавляли воду и полученный продукт экстрагировали этилацетатом. Полученный таким образом экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель : н-гексан/этилацетат = 9/1-1/2 (об./об.)] и получали 53 мг (86%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,63-7,59 (2H, m), 7,46-7,38 (3H, m), 7,33-7,28 (1H, m), 7,21-7,10 (2H, m), 5,22 (1H, br s), 2,02-1,93 (2H, m), 1,77-1,68 (2H, m), 0,97 (6H, t, J=7,4 Гц).

[0361]

(42c)

2-Этил-2-{[(2'-фторбифенил-4-ил)карбамоил]амино}бутановая кислота

К раствору в смеси метанол/тетрагидрофуран (1:1, 2 мл) 5,5-диэтил-3-(2'-фторбифенил-4-ил)имидазолидин-2,4-диона (53 мг, 0,16 ммоля), полученного в примере 42b, добавляли 5 н. раствор гидроксида натрия (0,65 мл, 3,25 ммоля), затем перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Полученный продукт охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, к нему добавляли диэтиловый эфир и воду, и органический слой и водный слой разделяли. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и диизопропиловым эфиром, и сушили при пониженном давлении и получали 46 мг (82%) искомого соединения в форме белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 13,04 (1H, br s), 9,05 (1H, s), 7,47-7,20 (8H, m), 6,38 (1H, s), 2,26-2,17 (2H, m), 1,74-1,65 (2H, m), 0,72 (6H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 345 (M+H)⁺.

[0362]

(Пример 43)

2-Этил-2-({[4-пиперидин-1-ил)фенил]карбамоил}амино)бутановая кислота

[0363]

[Формула 65]

[0364]

(43a)

2-Этил-2-({[4-пиперидин-1-ил)фенил]карбамоил}амино)бутановая кислота

Суспензию в 1,4-диоксане (4,88 мл) 3-(4-бромфенил)-5,5-диэтилимидазолидин-2,4-диона (152 мг, 0,49 ммоля), полученного в примере 42a, пиперидина (135 мкл, 1,37 ммоля), аддукта с метил-трет-бутиловым эфиром хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладия(II) (регистрационный номер CAS: 1028206-60-1) (19,9 мг, 0,02 ммоля), трет-бутоксида натрия (141 мг, 1,47 ммоля) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенила (регистрационный номер CAS: 787618-22-8) (11,4 мг, 0,02 ммоля) перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 5 ч. Полученный продукт охлаждали до комнатной температуры, к нему добавляли воду и полученный продукт экстрагировали этилацетатом. Полученный таким образом экстракт последовательно промывали водой и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирующий растворитель : н-гексан/этилацетат = 9/1-1/2 (об./об.)] и получали 143 мг (93%) искомого соединения в форме бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,16-7,12 (2H, m), 6,94-6,90 (2H, m), 5,31 (1H, br s), 3,16-3,13 (4H, m), 1,97-1,88 (2H, m), 1,72-1,63 (6H, m), 1,57-1,51 (2H, m), 0,93 (6H, t, J=7,4 Гц).

[0365]

(43b)

2-Этил-2-({[4-(пиперидин-1-ил)фенил]карбамоил}амино)бутановая кислота

К раствору в смеси метанол/тетрагидрофуран (1:1, 2 мл) 2-этил-2-({[4-(пиперидин-1-ил)фенил]карбамоил}амино)бутановой кислоты (143 мг, 0,45 ммоля), полученной в примере 43a, добавляли 5 н. раствор гидроксида натрия (907 мкл, 4,53 ммоля), затем перемешивали при 70°C в течение 8,5 ч. Полученный продукт охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Диэтиловый эфир и воду добавляли к полученному таким образом остатку и органический слой и водный слой разделяли. Твердое вещество, полученное путем подкисления водного слоя 2 н. хлористоводородной кислотой, отфильтровывали, последовательно промывали водой и диизопропиловым эфиром, и сушили при пониженном давлении и получали 119 мг (79%) искомого соединения в форме светло-коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,90 (1H, br s), 8,56 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=9,0 Гц), 6,77 (2H, d, J=9,0 Гц), 6,16 (1H, s), 2,96-2,93 (4H, m), 2,22-2,13 (2H, m), 1,71-1,62 (2H, m), 1,60-1,54 (4H, m), 1,48-1,42 (2H, m), 0,70 (6H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 334 (M+H)⁺.

[0366]

(Пример 44)

2-({[4-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)фенил]карбамоил}амино)-2-этилбутановая кислота

[0367]

[Формула 66]

[0368]

(44a)

3-[4-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)фенил]-5,5-диэтилимидазолидин-2,4-дион

Таким же образом, как в примере 43a, 117 мг (71%) искомого соединения получали в форме белого твердого вещества из 3-(4-бромфенил)-5,5-диэтилимидазолидин-2,4-диона (152 мг, 0,49 ммоля), полученного в примере 42a, 3,3-дифторпирролидингидрохлорида (регистрационный номер CAS: 163457-23-6) (196 мг, 1,37 ммоля), аддукта с метил-трет-бутиловым эфиром хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладия(II) (регистрационный номер CAS: 1028206-60-1) (19,9 мг, 0,02 ммоля), трет-бутоксид натрия (272 мг, 2,83 ммоля) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенила (регистрационный номер CAS: 787618-22-8) (11,4 мг, 0,02 ммоля).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,18-7,15 (2H, m), 6,57-6,54 (2H, m), 5,22 (1H, br s), 3,65 (2H, t, J=13,3 Гц), 3,50 (2H, t, J=7,2 Гц), 2,52-2,41 (2H, m), 1,98-1,89 (2H, m), 1,73-1,64 (2H, m), 0,93 (6H, t, J=7,4 Гц).

[0369]

(44b)

2-({[4-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)фенил]карбамоил}амино)-2-этилбутановая кислота

Таким же образом, как в примере 43b, 60 мг (49%) искомого соединения получали в форме светло-коричневого твердого вещества из 3-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил]-5,5-диэтилимидазолидин-2,4-диона (117 мг, 0,35 ммоля), полученного в примере 44a, и 5 н. раствора гидроксида натрия (694 мкл, 3,47 ммоля).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,92 (1H, br s), 8,56 (1H, s), 7,23-7,19 (2H, m), 6,56-6,52 (2H, m), 6,18 (1H, s), 3,61 (2H, t, J=13,7 Гц), 3,39 (2H, t, J=7,2 Гц), 2,57-2,45 (2H, m), 2,26-2,17 (2H, m), 1,75-1,66 (2H, m), 0,74 (6H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 356 (M+H)⁺.

[0370]

(Пример 45)

(+)-N-{[4-(Трифторметокси)фенил]карбамоил}-L-изовалин

[0371]

[Формула 67]

[0372]

Таким же образом, как в примере 4, 208 мг (71%) искомого соединения получали в форме белого твердого вещества из L-изовалина (регистрационный номер CAS: 595-40-4) (100 мг, 0,85 ммоля), 1 н. гидроксида натрия (1,02 мл, 1,02 ммоля) и 1-изоцианато-4-(трифторметокси)бензола (регистрационный номер CAS: 35037-73-1) (347 мг, 1,71 ммоля).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,66 (1H, br s), 8,87 (1H, s), 7,48-7,44 (2H, m), 7,23-7,22 (2H, m), 6,47 (1H, s), 2,01-1,92 (1H, m), 1,81-1,72 (1H, m), 1,45 (3H, s), 0,81 (3H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 321 (M+H)⁺.

[α]_D²⁵ +8,67° (c 0,5, метанол).

[0373]

(Пример 46)

(+)-N-{[4-(Дифторметокси)фенил]карбамоил}-L-изовалин

[0374]

[Формула 68]

[0375]

Таким же образом, как в примере 4, 103 мг (40%) искомого соединения получали в форме белого твердого вещества из L-изовалина (регистрационный номер CAS: 595-40-4) (100 мг, 0,85 ммоля), 1 н. гидроксида натрия (1,02 мл, 1,02 ммоля) и 1-(дифторметокси)-4-изоцианатобензола (регистрационный номер CAS: 58417-15-5) (316 мг, 1,71 ммоля).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,65 (1H, br s), 8,75 (1H, s), 7,43-7,40 (2H, m), 7,12 (1H, t, J=74,7 Гц), 7,10-7,06 (2H, m), 6,44 (1H, s), 2,03-1,94 (1H, m), 1,83-1,74 (1H, m), 1,47 (3H, s), 0,83 (3H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 303 (M+H)⁺.

[α]_D²⁵ +8,11° (c 1,0, метанол).

[0376]

(Пример 47)

(+)-N-{[4-(Дифторметокси)-3-фторфенил]карбамоил}-L-изовалин

[0377]

[Формула 69]

[0378]

К раствору в толуоле (14,1 мл) 4-(дифторметокси)-3-фторанилина (регистрационный номер CAS: 83190-01-6) (500 мг, 2,82 ммоля) и триэтиламина (944 мкл, 6,77 ммоля) добавляли трифосген (436 мг, 1,47 ммоля), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывали с толуолом и полученный таким образом фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 1-(дифторметокси)-2-фтор-4-изоцианатобензол в качестве неочищенного продукта в форме светло-коричневого масла.

[0379]

Таким же образом, как в примере 4, 10 мг (3%) искомого соединения получали в форме белого твердого вещества из полученного таким образом неочищенного продукта, L-изовалина (регистрационный номер CAS: 595-40-4) (110 мг, 0,94 ммоля), и 1 н. гидроксид натрия (1 мл, 1 ммоля).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,65 (1H, br s), 8,91 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J=13,5, 2,5 Гц), 7,18 (1H, t, J=9,0 Гц), 7,06 (1H, t, J=73,5 Гц), 6,96 (1H, dq, J=8,9, 1,2 Гц), 6,47 (1H, s), 1,96-1,87 (1H, m), 1,76-1,67 (1H, m), 1,40 (3H, s), 0,75 (3H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 321 (M+H)⁺.

[α]_D²⁵ +9,05° (c 1,0, метанол).

[0380]

(Пример 48)

(+)-N-[(4-Хлорфенил)карбамоил]-L-изовалин

[0381]

[Формула 70]

[0382]

Таким же образом, как в примере 4, 292 мг (63%) искомого соединения получали в форме белого твердого вещества из L-изовалина (регистрационный номер CAS: 595-40-4) (200 мг, 1,71 ммоля), 1 н. гидроксида натрия (2,05 мл, 2,05 ммоля) и 1-хлор-4-изоцианатобензола (регистрационный номер CAS: 104-12-1) (524 мг, 3,41 ммоля).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,56 (1H, br s), 8,74 (1H, s), 7,36-7,32 (2H, m), 7,23-7,19 (2H, m), 6,39 (1H, s), 1,96-1,87 (1H, m), 1,76-1,67 (1H, m), 1,40 (3H, s), 0,76 (3H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 271, 273 (M+H)⁺.

[α]_D²⁵ +9,26° (c 1,0, метанол).

[0383]

(Пример 49)

(+)-N-[(4-Бромфенил)карбамоил]-L-изовалин

[0384]

[Формула 71]

[0385]

Таким же образом, как в примере 4, 193 мг (62%) искомого соединения получали в форме белого твердого вещества из L-изовалина (регистрационный номер CAS: 595-40-4) (115 мг, 0,98 ммоля), 1 н. гидроксида натрия (1,18 мл, 1,18 ммоля) и 1-бром-4-изоцианатобензола (регистрационный номер CAS: 2493-02-9) (389 мг, 1,96 ммоля).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,69 (1H, s), 8,83 (1H, s), 7,42-7,35 (4H, m), 6,49 (1H, s), 2,03-1,94 (1H, m), 1,83-1,76 (1H, m), 1,47 (3H, s), 0,83 (3H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 315, 317 (M+H)⁺.

[α]_D²⁵ +9,10° (c 1,0, метанол).

[0386]

(Пример 50)

(+)-N-[(4-Йодфенил)карбамоил]-L-изовалин

[0387]

[Формула 72]

[0388]

Таким же образом, как в примере 4, 194 мг (55%) искомого соединения получали в форме белого твердого вещества из L-изовалина (регистрационный номер CAS: 595-40-4) (115 мг, 0,98 ммоля), 1 н. гидроксида натрия (1,18 мл, 1,18 ммоля) и 1-йод-4-изоцианатобензола (регистрационный номер CAS: 15845-62-2) (481 мг, 1,96 ммоля).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D₆) δ: 12,60 (1H, br s), 8,73 (1H, s), 7,50-7,46 (2H, m), 7,19-7,15 (2H, m), 6,41 (1H, s), 1,95-1,86 (1H, m), 1,75-1,66 (1H, m), 1,39 (3H, s), 0,75 (3H, t, J=7,4 Гц).

MS m/z: 363 (M+H)⁺.

[α]_D²⁵ +8,52° (c 0,89, метанол).

[0389]

(Пример исследования 1) Ингибирующая активность по отношению к ферменту триптофаназе

Ингибирующую активность по отношению к триптофаназе определяли по методике использованием лактатдегидрогеназы (LDH). Зависящее от времени реакции уменьшение содержания NADH, сопряженное с ферментативной реакцией, с LDH пировиноградной кислоты, полученной по ферментативной реакции L-триптофана в качестве субстрата с триптофаназой, определяли с помощью спектрофотометра (Phillips-RS et al., Biochemistry, 23, 6228-6234 (1984)). Активность ингибирования фермента, установленную без добавления исследуемого соединения (путем добавления только DMSO) в присутствии триптофаназы, использовали в качестве контроля. В качестве фермента использовали триптофаназу Bacteroides tetaiotaomicron (Genbank accession number: HC914434.1).

[0390]

Раствор исследуемого соединения получали путем растворения каждого исследуемого соединения в DMSO в произвольной концентрации (от 30 мМ до 30 нМ в обычном 10-кратном отношении). LDH, NADH и L-триптофан готовили с использованием дистиллированной воды, соответственно в концентрациях, равных 80 Ед/мл, 10 мМ и 50 мМ. Триптофаназу бактероидов готовили при 30 мг/мл. В качестве буфера использовали буфер на основе фосфата калия. Составы реакционных растворов приведены в таблице 9.

[0391]

[Таблица 9]

Состав реакционного раствора	Концентрация	Конечная концентрация	Реакционный раствор
Дистиллированная вода	-	-	Реакционный раствор A	Реакционный раствор B	Реакционный раствор C
KPB (pH 8,3)	1 M	125 мМ
LDH	80 Ед/мл	2,5 Ед/мл
NADH	10 мМ	0,3125 мМ
Триптофаназа бактероидов	30 мг/мл	0,015 мг/мл
Раствор исследуемого соединения	Произвольная концентрация	1/100 от приготовленной концентрации
L-Триптофан	50 мМ	10 мМ

[0392]

Реакционный раствор A дозировали по 284,8 мкл/лунка в 96-луночный планшет и раствор исследуемого соединения добавляли по 3,2 мкл/лунка и получали конечную концентрацию, равную 1/100 (реакционный раствор B). Раствор реакционной смеси B инкубировали при 37°C в течение 30 мин, к нему добавляли L-триптофан по 32 мкл/лунка и получали конечную концентрацию, равную 10 мМ (реакционный раствор C), и ферментативную реакцию проводили при 37°C в течение 30 мин и путем измерения поглощения при 340 нм следили за потерей NADH. На основании потери NADH рассчитывали ингибирующую активность соединения по отношению к триптофаназе. Кроме того, следующие соединения аналогичным образом исследовали вместо исследуемого соединения.

Соединение A: 2-этил-2-[(фенилкарбамоил)амино]бутановая кислота

[0393]

[Формула 73]

[0394]

Соединение B: 2-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}-2-этилбутановая кислота

[0395]

[Формула 74]

[0396]

Соединение C: 2-{[(4-хлорфенил)карбамоил]амино}-2-этилбутановая кислота

[0397]

[Формула 75]

[0398]

Соединение D: 2-этил-2-{[(4-фторфенил)карбамоил]амино}бутановая кислота

[0399]

[Формула 76]

[0400]

Соединение E: 2-этил-2-{[(3-фторфенил)карбамоил]амино}бутановая кислота

[0401]

[Формула 77]

[0402]

Соединение F: 2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-этилбутановая кислота

[0403]

[Формула 78]

[0404]

Соединение G: 2-({[4-(цианометил)фенил]карбамоил}амино)-2-этилбутановая кислота

[0405]

[Формула 79]

[0406]

и

Соединение H: 2-этил-2-[(тиофен-3-илкарбамоил)амино]бутановая кислота

[0407]

[Формула 80]

[0408]

Ингибирующие активности (IC50, мкМ) этих исследуемых соединений приведены в таблице 10-1 и таблице 10-2.

[0409]

[Таблица 10-1]

Исследуемое соединение	Активность бактероидов при ингибировании триптофаназы (IC50, мкМ)
Соединение примера 1	3,7
Соединение примера 2	20,3
Соединение примера 3	8,7
Соединение примера 4	8,8
Соединение примера 5	1,7
Соединение примера 6	5,3
Соединение примера 7	0,3
Соединение примера 8	12,8
Соединение примера 10	1,9
Соединение примера 11	0,6
Соединение примера 13	6,7
Соединение примера 14	0,4
Соединение примера 15	13,5
Соединение примера 16	4,2
Соединение примера 17	12,3

Соединение примера 18	5,3
Соединение примера 19	35,6
Соединение примера 20	11,6
Соединение примера 21	5,0
Соединение примера 22	2,1
Соединение примера 23	5,2
Соединение примера 24	33,2
Соединение примера 25	26,8
Соединение примера 26	13,2
Соединение примера 27	6,0
Соединение примера 28	3,2
Соединение примера 29	15,5
Соединение примера 30	22,1

[0410]

[Таблица 10-2]

Исследуемое соединение	Активность бактероидов при ингибировании триптофаназы (IC50, мкМ)
Соединение примера 31	7,9
Соединение примера 32	1,0
(+) Изомер соединения примера 33	0,6
(-) Изомер соединения примера 33	7,70
Соединение примера 34	1,8
Соединение примера 35	10,9
Соединение примера 36	20,1
Соединение примера 37	25,0
Соединение примера 38	3,4
Соединение примера 39	5,2
Соединение примера 40	5,8
Соединение примера 41	0,3
Соединение примера 42	0,1
Соединение примера 43	1,6

Соединение примера 44	2,5
Соединение A	20,0
Соединение B	7,4
Соединение C	16,0
Соединение D	38,1
Соединение E	18,9
Соединение F	16,5
Соединение G	4,7
Соединение H	34,1

[0411]

Таким образом, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, способны превосходно ингибировать триптофаназу. Соответственно, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве лекарственных средств, как средство для уменьшения содержания индоксилсульфата в крови, средство для предупреждения или лечения заболевания, вызванного увеличением содержания индоксилсульфата в крови, средство для задержки перехода к заместительной почечной терапии у пациента в период консервативного лечения хронического заболевания почек и средство для подавления ухудшения остаточной функции почек у пациента после перехода к заместительной почечной терапии.

[0412]

(Пример исследования 2) Эффект подавления выработки индола

Влияние способных ингибировать триптофаназу соединений на подавление выработки индола живыми бактериями можно оценить с помощью следующей процедуры.

[0413]

Если E. coli (Eschelicia Coli) используют, как штамм, для которого известно, что он вырабатывает индол, штамм выращивают в среде LB при 37°C в течение от 12 до 18 ч в анаэробных условиях и затем суспендируют в среде для анализа (5 мМ L-триптофан/PBS(+)/25 мМ HEPES (pH8)) таким образом, чтобы обеспечить O.D. (оптическая плотность), равную примерно 0,3. Если используют бактероиды, штамм выращивают в модифицированной среде GAM при 37°C в течение от 12 до 18 ч в анаэробных условиях и затем суспендируют в среде для анализа (5 мМ L-Триптофан/PBS(+)/25 мМ HEPES (pH8)) таким образом, чтобы обеспечить O.D., равную примерно 1,1. Полученную таким образом суспензию живых бактерий, обладающую конечной концентрацией соединения, равной от 1 мкМ до 10 мМ дозируют по 200 мкл/лунка в 96-луночный планшет и выращивают при 37°C в течение от 2 до 4 ч в анаэробных условиях и определяют O.D., концентрацию ATP (которую можно количественно определить с помощью BacTiter-Glo (Promega Corporation)) и концентрацию индола в надосадочном растворе культуры (которую можно количественно определить с помощью реакции Эрлиха). Влияние ингибирующего триптофаназу соединения на подавление выработки индола живыми бактериями можно оценить по степени уменьшения концентрации индола в надосадочном растворе культуры. Можно проверить, обусловлено ли влияние воздействием, не являющимся ингибированием триптофаназы, таким как бактерицидное воздействие или ингибирование роста бактерий, путем изучения зависимости от уменьшения O.D. или уменьшения концентрации ATP, или путем проведения обычно использующегося теста антибактериальной активности (тест MIC (минимальная подавляющая рост концентрация)) с использованием левофлоксацина и т.п. в качестве положительного контроля.

[0414]

Активности при ингибировании выработки индола соединений соответствующих примеров, приведенных в таблице 11, определяли по описанной выше методике с использованием бактероидов для определения степени ингибирования выработки индола. Результаты приведены в таблице 11.

[0415]

[Таблица 11]

Исследуемое соединение	Активность бактероидов при ингибировании выработки индола (IC50, мкМ)
Соединение примера 8	7
Соединение примера 15	14
Соединение примера 25	23

Соединение примера 27	5
Соединение примера 30	14
Соединение примера 31	<3
(+) Изомер соединения примера 33	<3
(-) Изомер соединения примера 33	9
Соединение A	8
Соединение B	<3
Соединение C	6
Соединение D	11
Соединение E	7
Соединение F	12
Соединение G	8
Соединение H	11

[0416]

Таким образом, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают превосходной активностью при ингибировании выработки индола. Соответственно, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве лекарственных средств, как средство для уменьшения содержания индоксилсульфата в крови, средство для предупреждения или лечения заболевания, вызванного увеличением содержания индоксилсульфата в крови, средство для задержки перехода к заместительной почечной терапии у пациента в период консервативного лечения хронического заболевания почек и средство для подавления ухудшения остаточной функции почек у пациента после перехода к заместительной почечной терапии.

[0417]

(Пример исследования 3) Эффект уменьшения концентрации индоксилсульфата в плазме мышей

Влияние способных ингибировать триптофаназу соединений на уменьшение концентрации индоксилсульфата в плазме мышей можно оценить с помощью следующей процедуры.

[0418]

После голодания в течение ночи самцам мышей BALB/c триптофаназу и соединение, растворенное или суспендированное в концентрации, равной от 0,01 до 10 мг/мл, в 0,5% растворе метилцеллюлозы (MC), использующемся в качестве растворителя и 0,5% раствор MC перорально вводят через зонд в дозе, равной 10 мл/кг, соответственно мышам группы исследуемого соединения и растворитель мышам контрольной группы. Через 30 мин после введения исследуемого соединения или растворителя L-триптофан, т.е. субстрат триптофаназы, перорально вводят через зонд в дозе, равной от 1 до 3 г/кг. L-Триптофан суспендирован в 0,5% растворе трагакантовой камеди. В течение 12 ч после введения L-триптофана кровь собирают из хвостовой вены с использованием пробирки для гематокрита. Полученную таким образом кровь центрифугируют при 11000 об/мин в течение 5 мин для получения плазмы и концентрацию индоксилсульфата в плазме определяют путем обычного использования жидкостной хроматографии (детектирование по флуоресценции) или ее комбинации с масс, спектрометром с последовательным использованием. Зависимость концентрации индоксилсульфата в плазме мышей группы исследуемого соединения от концентрации индоксилсульфата в плазме мышей контрольной группы, которым вводили растворитель, рассчитывают, как, например, отношение площади под кривой для концентрации индоксилсульфата, и таким образом можно сопоставить эффективность каждого соединения в живом организме.

[0419]

Концентрации индоксилсульфата в плазме, полученные путем использования соединений соответствующих примеров, приведенные ниже в таблице 12, определяли по описанной выше методике определения эффективности уменьшения концентрации индоксилсульфата. Результаты приведены в таблице 12.

[0420]

[Таблица 12]

Исследуемое соединение

Эффект уменьшения содержания индоксилсульфата в плазме самцов мышей BALB/c (эффект уменьшения содержания индоксилсульфата в плазме через 6 ч после введения L-триптофана: ED75-, мг/кг)

Соединение примера 8	1
Соединение примера 15	1
Соединение примера 25	1
Соединение примера 27	1
Соединение примера 30	1
Соединение примера 31	1
(+) Изомер соединения примера 33	1
(-) Изомер соединения примера 33	>1
Соединение A	1
Соединение B	>1
Соединение C	>1
Соединение D	1
Соединение E	>1
Соединение F	1
Соединение G	1
Соединение H	1

[0421]

Таким образом, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают превосходной способностью уменьшать содержание индоксилсульфата в плазме. Соответственно, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве лекарственных средств, как средство для уменьшения содержания индоксилсульфата в крови, средство для предупреждения или лечения заболевания, вызванного увеличением содержания индоксилсульфата в крови, средство для задержки перехода к заместительной почечной терапии у пациента в период консервативного лечения хронического заболевания почек, и средство для подавления ухудшения остаточной функции почек у пациента после перехода к заместительной почечной терапии.

[0422]

(Пример препарата 1) Твердая капсула

Разовую капсулу получали путем заполнения стандартной двухкомпонентной желатиновой капсулы с помощью 100 мг соединения примера 1 в форме порошка, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния, и полученную капсулу промывали и затем сушили.

[0423]

(Пример препарата 2) Мягкая капсула

Мягкую капсулу, содержащую 100 мг активного компонента, получали путем приготовления смеси соединения примера 2 в пищевом масле, таком как соевое масло, хлопковое масло или оливковое масло, и введения полученной смеси в желатин с помощью насоса вытесняющего действия, и полученную капсулу промывали и затем сушили.

[0424]

(Пример препарата 3) Таблетка

Таблетку получали по обычной методике с использованием 100 мг соединения примера 3, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы.

[0425]

На полученную при желании можно нанести покрытие.

[0426]

(Пример препарата 4) Суспензия

Получали суспензию, содержащую в 5 мл: 100 мг соединения примера 4 в форме тонкого порошка, 100 мг натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита (The Japanese Pharmacopoeia) и 0,025 мл ванилина.

Промышленное применение

[0427]

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (I), или его фармакологически приемлемая соль способно превосходно ингибировать триптофаназу и применимо, как средство для уменьшения содержания индоксилсульфата в крови, средство для предупреждения или лечения заболевания, вызванного увеличением содержания индоксилсульфата в крови, средство для задержки перехода к заместительной почечной терапии у пациента в период консервативного лечения хронического заболевания почек и средство для подавления ухудшения остаточной функции почек у пациента после перехода к заместительной почечной терапии.

1. Фармацевтическая композиция, включающая соединение общей формулы (I) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую добавку, где фармацевтическая композиция является ингибитором триптофаназы:

,

где R¹ и R² являются одинаковыми или разными и представляют собой C₁-C₆ алкильную группу, галогено C₁-C₆ алкильную группу или C₃-C₆ циклоалкильную группу и Ar представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, заместители являются одинаковыми или разными и представляют собой от одного до двух заместителей, выбранных из группы, включающей атом фтора, атом хлора, цианогруппу, C₁-C₆ алкильную группу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₁-C₆ алкильную группу, циано C₃-C₆ циклоалкильную группу, C₁-C₆ алкоксигруппу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, C₁-C₆ алкилтиогруппу, галогено C₁-C₆ алкилтиогруппу, насыщенную циклическую аминогруппу, насыщенную циклическую галогеноаминогруппу, фенильную группу и галогенофенильную группу; или Ar представляет собой необязательно замещенную тиенильную группу, заместителем является атом галогена.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где в соединении общей формулы (I) R¹ и R² являются одинаковыми или разными и означают C₁-C₆ алкильную группу или C₃-C₆ циклоалкильную группу и Ar представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, заместители являются одинаковыми или разными и представляют собой от одного до двух заместителей, выбранных из группы, включающей атом фтора, атом хлора, цианогруппу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₁-C₆ алкильную группу, циано C₃-C₆ циклоалкильную группу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, галогено C₁-C₆ алкилтиогруппу, насыщенную циклическую аминогруппу, насыщенную циклическую галогеноаминогруппу, фенильную группу и галогенофенильную группу; или Ar представляет собой 2- или 3-тиенильную группу, замещенную в положении 5 атомом галогена.

3. Фармацевтическая композиция, включающая соединение общей формулы (I-5) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую добавку, где фармацевтическая композиция является ингибитором триптофаназы:

в которой R¹ и R² являются одинаковыми или разными и означают C₂-C₆ алкильную группу, n равно 1 или 2 и каждый X независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₂-C₆ алкильную группу, циано C₃-C₆ циклоалкильную группу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, галогено C₁-C₆ алкилтиогруппу, насыщенную циклическую аминогруппу, насыщенную циклическую галогеноаминогруппу, фенильную группу или галогенофенильную группу при условии, что X не представляет собой атом галогена или цианогруппу, когда n равно 1.

4. Соединение общей формулы (I) или его фармакологически приемлемая соль:

в которой

(A) Ar представляет собой группу, описывающуюся следующей формулой:

в которой R¹ представляет собой метильную группу, R² представляет собой этильную группу или C₄-C₆ алкильную группу, n равно 1 или 2, каждый X независимо представляет собой атом фтора, атом хлора, цианогруппу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₁-C₆ алкильную группу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, насыщенную циклическую аминогруппу или насыщенную циклическую галогеноаминогруппу;

(B) Ar представляет собой группу, описывающуюся следующей формулой:

в которой R¹ представляет собой C₃-C₆ циклоалкильную группу, R² представляет собой C₂-C₆ алкильную группу или C₃-C₆ циклоалкильную группу, n равно 0, 1 или 2 и каждый X независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₁-C₆ алкильную группу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, насыщенную циклическую аминогруппу или насыщенную циклическую галогеноаминогруппу;

(C) Ar представляет собой группу, описывающуюся следующей формулой:

в которой R¹ и R² являются одинаковыми или разными и означают C₂-C₆ алкильную группу, R³ представляет собой атом водорода, атом галогена или цианогруппу и R⁴ представляет собой атом галогена, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₂-C₆ алкильную группу, циано C₃-C₆ циклоалкильную группу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, галогено C₁-C₆ алкилтиогруппу, насыщенную циклическую аминогруппу, насыщенную циклическую галогеноаминогруппу, фенильную группу или галогенофенильную группу при условии, что R⁴ не представляет собой атом галогена или цианогруппу, когда R³ представляет собой атом водорода; или

(D) Ar представляет собой группу, описывающуюся следующей формулой:

в которой R¹ и R² являются одинаковыми или разными и означают C₁-C₆ алкильную группу, R⁵ представляет собой атом водорода и R⁶ представляет собой атом галогена.

5. Соединение по п. 4 общей формулы (I-1) или его фармакологически приемлемая соль:

в которой R¹ представляет собой метильную группу, R² представляет собой этильную группу или C₄-C₆ алкильную группу, n равно 1 или 2 и каждый X независимо представляет собой атом фтора, атом хлора, цианогруппу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₁-C₆ алкильную группу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, насыщенную циклическую аминогруппу или насыщенную циклическую галогеноаминогруппу.

6. Соединение по п. 4 общей формулы (I-2) или его фармакологически приемлемая соль:

в которой R¹ представляет собой метильную группу, R² представляет собой этильную группу или C₄-C₆ алкильную группу, R³ представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора или цианогруппу и R⁴ представляет собой атом фтора, атом хлора, цианогруппу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₁-C₆ алкильную группу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, насыщенную циклическую аминогруппу или насыщенную циклическую галогеноаминогруппу.

7. Соединение по п. 5 или 6 или его фармакологически приемлемая соль, в котором R² представляет собой этильную группу.

8. Соединение по п. 6 или 7 или его фармакологически приемлемая соль, в котором R³ представляет собой атом водорода, атом фтора или цианогруппу.

9. Соединение по любому из пп. 6-8 или его фармакологически приемлемая соль, в котором R⁴ представляет собой атом фтора, атом хлора, 2,2,2-трифторэтильную группу, дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу.

10. Соединение по п. 4, описывающееся следующей общей формулой (I-3), или его фармакологически приемлемая соль:

в которой R¹ представляет собой C₃-C₆ циклоалкильную группу, R² представляет собой C₂-C₆ алкильную группу или C₃-C₆ циклоалкильную группу, n равно 0, 1 или 2 и каждый X независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₁-C₆ алкильную группу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, насыщенную циклическую аминогруппу или насыщенную циклическую галогеноаминогруппу.

11. Соединение по п. 10 общей формулы (I-4) или его фармакологически приемлемая соль:

в которой R¹ представляет собой C₃-C₆ циклоалкильную группу, R² представляет собой C₂-C₆ алкильную группу или C₃-C₆ циклоалкильную группу, R³ представляет собой атом водорода, атом галогена или цианогруппу и R⁴ представляет собой атом галогена, цианогруппу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₁-C₆ алкильную группу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, насыщенную циклическую аминогруппу или насыщенную циклическую галогеноаминогруппу.

12. Соединение по п. 10 или 11 или его фармакологически приемлемая соль, в котором R¹ представляет собой циклопропильную группу.

13. Соединение по любому из пп. 10-12 или его фармакологически приемлемая соль, в котором R² представляет собой этильную группу или циклопропильную группу.

14. Соединение по любому из пп. 11-13 или его фармакологически приемлемая соль, в котором R³ представляет собой атом водорода и R⁴ представляет собой атом фтора, цианогруппу, цианометильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу.

15. Соединение по п. 10, представленное общей формулой (I-4), или его фармакологически приемлемая соль:

где R¹ представляет собой C₃-C₆ циклоалкильную группу, R² представляет собой C₂-C₆ алкильную группу или С₃-С₆ циклоалкильную группу, R³ представляет собой цианогруппу и R⁴ представляет собой атом водорода.

16. Соединение по п. 15 или его фармакологически приемлемая соль, в котором R¹ представляет собой циклопропильную группу.

17. Соединение по п. 15 или его фармакологически приемлемая соль, в котором R² представляет собой этильную группу или циклопропильную группу.

18. Соединение по п. 4 общей формулы (I-6) или его фармакологически приемлемая соль:

в которой R¹ и R² являются одинаковыми или разными и означают C₂-C₆ алкильную группу, R³ представляет собой атом водорода, атом галогена или цианогруппу и R⁴ представляет собой атом галогена, цианогруппу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₂-C₆ алкильную группу, циано C₃-C₆ циклоалкильную группу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, галогено C₁-C₆ алкилтиогруппу, насыщенную циклическую аминогруппу, насыщенную циклическую галогеноаминогруппу, фенильную группу или галогенофенильную группу при условии, что R⁴ не представляет собой атом галогена или цианогруппу, если R³ представляет собой атом водорода.

19. Соединение по п. 18 или его фармакологически приемлемая соль, в котором R¹ и R² являются одинаковыми или разными и означают этильную группу, пропильную группу или изопропильную группу.

20. Соединение по п. 18 или его фармакологически приемлемая соль, в котором R¹ и R² представляют собой комбинацию этильной группы и этильной группы или этильной группы и пропильной группы.

21. Соединение по п. 18 или его фармакологически приемлемая соль, в котором R¹ и R² оба означают этильную группу.

22. Соединение по любому из пп. 18-21 или его фармакологически приемлемая соль, в котором R³ представляет собой атом водорода.

23. Соединение по любому из пп. 18-21 или его фармакологически приемлемая соль, в котором R⁴ представляет собой трифторметильную группу, монофторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, фенильную группу или 2-фторфенильную группу.

24. Соединение по п. 4 общей формулы (I-7) или его фармакологически приемлемая соль:

в которой R¹ и R² являются одинаковыми или разными и означают C₁-C₆ алкильную группу, R⁵ представляет собой атом водорода и R⁶ представляет собой атом галогена.

25. Соединение по п. 24 или его фармакологически приемлемая соль, в котором R¹ и R² оба означают этильную группу.

26. Соединение по п. 24 или 25 или его фармакологически приемлемая соль, в котором R⁶ представляет собой атом хлора.

27. Соединение по п. 4, выбранное из группы, включающей дициклопропил({[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил}амино)уксусную кислоту, 2-циклопропил-2-({[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил}амино)бутановую кислоту, N-{[4-(дифторметокси)фенил]карбамоил}-D-изовалин, 2-циклопропил-2-({[4-(дифторметокси)фенил]карбамоил}амино)бутановую кислоту, N-{[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]карбамоил}-D-изовалин, N-{[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]карбамоил}-D-изовалин, 2-циклопропил-2-[(фенилкарбамоил)амино]бутановую кислоту, 2-циклопропил-2-{[(4-фторфенил)карбамоил]амино}бутановую кислоту, N-[(4-хлорфенил)карбамоил]-D-изовалин, 2-{[(5-хлортиофен-3-ил)карбамоил]амино}-2-этилбутановую кислоту и 2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановую кислоту;

или его фармакологически приемлемую соль.

28. Соединение по п. 4, выбранное из группы, включающей: N-{[4-(дифторметокси)фенил]карбамоил}-D-изовалин, N-{[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]карбамоил}-D-изовалин, N-[(4-хлорфенил)карбамоил]-D-изовалин, (2R)-2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановую кислоту, (2S)-2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановую кислоту и 2-{[(5-хлортиофен-3-ил)карбамоил]амино}-2-этилбутановую кислоту;

или его фармакологически приемлемую соль.

29. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп. 4-28 или его фармакологически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция является ингибитором триптофаназы.

30. Кристаллическая форма соединения по п. 4, выбранная из группы, включающей:

кристаллический N-{[4-(дифторметокси)фенил]карбамоил}-D-изовалин, обладающий характеристическими пиками при межплоскостных расстояниях d, равных 7,51, 7,33, 6,67, 6,15, 5,32, 5,24, 4,98, 4,79, 3,96 и 3,59 ангстремов, и характеризующийся порошковой рентгенограммой, приведенной на Фигуре 1;

кристаллический N-{[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]карбамоил}-D-изовалин, обладающий характеристическими пиками при межплоскостных расстояниях, равных 9,52, 6,10, 5,45, 5,29, 4,94, 4,89, 4,75, 3,80, 3,48 и 3,44 ангстремов, и характеризующийся порошковой рентгенограммой, приведенной на Фигуре 2;

кристаллический N-[(4-хлорфенил)карбамоил]-D-изовалин, обладающий характеристическими пиками при межплоскостных расстояниях, равных 15,60, 6,23, 5,68, 5,34, 5,20, 4,59, 4,53, 3,83, 3,37 и 3,15 ангстремов, и характеризующийся порошковой рентгенограммой, приведенной на Фигуре 3;

кристаллическую (+)-2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановую кислоту, обладающую характеристическими главными пиками при межплоскостных расстояниях, равных 11,30, 8,35, 7,66, 5,64, 5,46, 5,22, 4,73, 4,50, 4,35 и 4,02 ангстремов, и характеризующуюся порошковой рентгенограммой, приведенной на Фигуре 7;

кристаллическую (-)-2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-циклопропилбутановую кислоту, обладающую характеристическими пиками при межплоскостных расстояниях, равных 15,66, 11,62, 11,30, 8,35, 7,80, 6,84, 5,45, 5,22, 4,5 и 4,02 ангстремов, и характеризующуюся порошковой рентгенограммой, приведенной на Фигуре 8; и

кристаллическую 2-{[(5-хлортиофен-3-ил)карбамоил]амино}-2-этилбутановую кислоту, обладающую характеристическими пиками при межплоскостных расстояниях, равных 15,82, 9,42, 6,53, 5,85, 5,48, 5,24, 4,69, 4,46, 3,58 и 3,12 ангстремов, и характеризующуюся порошковой рентгенограммой, приведенной на Фигуре 4,

где все порошковые рентгенограммы получены облучением излучением Kα меди (длина волны λ=1,54 ангстрема).

31. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента любую из кристаллических форм соединения по п. 30, где фармацевтическая композиция является ингибитором триптофаназы.

32. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, включающая в качестве активного ингредиента соединение, выбранное из группы, включающей:

2-этил-2-[(фенилкарбамоил)амино]бутановую кислоту,

2-{[3-(хлорфенил)карбамоил]амино}-2-этилбутановую кислоту,

2-{[4-(хлорфенил)карбамоил]амино}-2-этилбутановую кислоту,

2-этил-2-{[(4-фторфенил)карбамоил]амино}бутановую кислоту,

2-этил-2-{[(3-фторфенил)карбамоил]амино}бутановую кислоту,

2-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-2-этилбутановую кислоту,

2-({[4-(цианометил)фенил]карбамоил}амино)-2-этилбутановую кислоту, и

2-этил-2-[(тиофен-3-илкарбамоил)амино]бутановую кислоту,

или его фармакологически приемлемую соль.

33. Фармацевтическая композиция по пп. 1-3, 29, 31 или 32, где фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для уменьшения содержания индоксилсульфата в крови.

34. Фармацевтическая композиция по пп. 1-3, 29, 31 или 32, где фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для подавления ухудшения функции почек.

35. Фармацевтическая композиция по пп. 1-3, 29, 31 или 32 для предупреждения или лечения заболевания, вызванного увеличением содержания индоксилсульфата в крови.

36. Фармацевтическая композиция по пп. 1-3, 29, 31 или 32, где фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для задержки перехода к заместительной почечной терапии у пациента в период консервативного лечения хронического заболевания почек.

37. Фармацевтическая композиция по пп. 1-3, 29, 31 или 32, где фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для подавления ухудшения остаточной функции почек у пациента после перехода к заместительной почечной терапии.

38. Средство для уменьшения содержания индоксилсульфата в крови, включающее в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп. 4-28 или его фармакологически приемлемую соль, или кристаллическую форму соединения по п. 30.

39. Средство для предупреждения или лечения заболевания, вызванного увеличением содержания индоксилсульфата в крови, включающее в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп. 4-28 или его фармакологически приемлемую соль, или кристаллическую форму соединения по п. 30.

40. Средство для задержки перехода к заместительной почечной терапии у пациента в период консервативного лечения хронического заболевания почек, включающее в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп. 4-28 или его фармакологически приемлемую соль, или кристаллическую форму соединения по п. 30.

41. Средство для подавления ухудшения остаточной функции почек у пациента после перехода к заместительной почечной терапии, включающее в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп. 4-28 или его фармакологически приемлемую соль, или кристаллическую форму соединения по п. 30.

42. Применение соединения по любому из пп. 4-28 или его фармакологически приемлемой соли, или кристаллической формы соединения по п. 30 для получения фармацевтической композиции, где фармацевтическая композиция является ингибитором триптофаназы.

43. Применение по п. 42 для получения фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболевания, вызванного увеличением содержания индоксилсульфата в крови.

44. Применение по п. 42 для получения фармацевтической композиции для задержки перехода к заместительной почечной терапии у пациента в период консервативного лечения хронического заболевания почек.

45. Применение по п. 42 для получения фармацевтической композиции для подавления ухудшения остаточной функции почек у пациента после перехода к заместительной почечной терапии.

46. Способ уменьшения содержания индоксилсульфата в крови, включающий введение млекопитающему эффективной дозы соединения по любому из пп. 4-28 или его фармакологически приемлемой соли, или кристаллической формы соединения по п. 30.

47. Способ по п. 46, в котором млекопитающим является человек.

48. Способ предупреждения или лечения заболевания, вызванного увеличением содержания индоксилсульфата в крови, включающий введение млекопитающему эффективной дозы соединения по любому из пп. 4-28 или его фармакологически приемлемой соли, или кристаллической формы соединения по п. 30.

49. Способ по п. 48, в котором млекопитающим является человек.

50. Соединение по любому из пп. 4-28 или его фармакологически приемлемая соль, или кристаллическая форма соединения по п. 30 для применения в способе предупреждения или лечения заболевания, вызванного увеличением содержания индоксилсульфата в крови.

51. Применение соединения, представленного общей формулой (I) или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболевания, вызванного увеличением содержания индоксилсульфата в крови:

в которой R¹ и R² являются одинаковыми или разными и означают C₁-C₆ алкильную группу, галогено C₁-C₆ алкильную группу или C₃-C₆ циклоалкильную группу и Ar представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, заместители являются одинаковыми или разными и представляют собой от одного до двух заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, C₁-C₆ алкильную группу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₁-C₆ алкильную группу, C₃-C₆ циклоалкильную группу, циано C₃-C₆ циклоалкильную группу, C₁-C₆ алкоксигруппу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, C₁-C₆ алкилтиогруппу, галогено C₁-C₆ алкилтиогруппу, насыщенную циклическую аминогруппу, насыщенную циклическую галогеноаминогруппу, фенильную группу и галогенофенильную группу; или Ar представляет собой необязательно замещенную тиенильную группу, заместителем является атом галогена.

52. Применение соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для задержки перехода к заместительной почечной терапии у пациента в период консервативного лечения хронического заболевания почек:

в которой R¹ и R² являются одинаковыми или разными и означают C₁-C₆ алкильную группу, галогено C₁-C₆ алкильную группу или C₃-C₆ циклоалкильную группу и Ar представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, заместители являются одинаковыми или разными и представляют собой от одного до двух заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, C₁-C₆ алкильную группу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₁-C₆ алкильную группу, C₃-C₆ циклоалкильную группу, циано C₃-C₆ циклоалкильную группу, C₁-C₆ алкоксигруппу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, C₁-C₆ алкилтиогруппу, галогено C₁-C₆ алкилтиогруппу, насыщенную циклическую аминогруппу, насыщенную циклическую галогеноаминогруппу, фенильную группу и галогенофенильную группу; или Ar представляет собой необязательно замещенную тиенильную группу, заместителем является атом галогена.

53. Применение соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для подавления ухудшения остаточной функции почек у пациента после перехода к заместительной почечной терапии:

в которой R¹ и R² являются одинаковыми или разными и означают C₁-C₆ алкильную группу, галогено C₁-C₆ алкильную группу или C₃-C₆ циклоалкильную группу и Ar представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, заместители являются одинаковыми или разными и представляют собой от одного до двух заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, C₁-C₆ алкильную группу, галогено C₁-C₆ алкильную группу, циано C₁-C₆ алкильную группу, C₃-C₆ циклоалкильную группу, циано C₃-C₆ циклоалкильную группу, C₁-C₆ алкоксигруппу, галогено C₁-C₆ алкоксигруппу, C₁-C₆ алкилтиогруппу, галогено C₁-C₆ алкилтиогруппу, насыщенную циклическую аминогруппу, насыщенную циклическую галогеноаминогруппу, фенильную группу и галогенофенильную группу; или Ar представляет собой необязательно замещенную тиенильную группу, заместителем является атом галогена.