Комбинаторная терапия с агонистами cnp контролируемого высвобождения

Изобретение относится к применению комбинации агониста CNP и человеческого гормона роста лечения или профилактики ахондроплазии и к способам лечения или профилактики пациента, имеющего такое нарушение. Технический результат: лечение и профилактика ахондроплазии с использованием комбинации агониста CNP и человеческого гормона роста. Указанная комбинация агониста CNP и гормона роста проявляет синергетический эффект, заключающийся в увеличении среднего продольного роста длинных костей, в частности бедренной кости, и ширины эндохондральной зоны/зоны окостенения. Агонист CNP согласно изобретению представляет собой соединение формулы (IIf) или его фармацевтически применимую соль, где неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота, обеспеченному боковой цепью лизина в положении 26 CNP составляющей, имеющей последовательность SEQ ID NO:24, путем образования амидной связи; и пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -Z, имеющей структуру, указанную в формуле изобретения. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 2 пр.

(IIf)

 

Настоящее изобретение относится к комбинации агониста CNP и по меньшей мере одной другой биологически активной составляющей или лекарственного средства для применения в способе лечения или профилактики нарушений, для которых благоприятна стимуляция роста, фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере один агонист CNP, предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения, где фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одну другую биологически активную составляющую или лекарственное средство, к применению этих фармацевтических композиций в качестве лекарственного средства, к их применению при лечении нарушения, для которых благоприятна стимуляция роста, и к способам профилактики или лечения пациента, имеющего нарушение, для которого благоприятна стимуляция роста.

Развитие скелета начинается у ранних эмбрионов и продолжается в постнатальном периоде до зрелого возраста, когда пиковая масса костной ткани достигается. Ключевым процессом, контролирующим продольный рост, является формирование хрящевой кости. Этот процесс происходит на ростовых пластинках в осевом и добавочном скелете, поскольку хондроциты пролиферируют, дифференцируют, увеличиваются в размерах, синтезируют коллаген, кальцифицируют матрикс и становятся апоптотическими, что в конечном итоге приводит к рекрутированию остеобластов, которые заменяют кальцинированный хрящевой матрикс костью. Эндохондральный рост регулируется эндокринными, паракринными и аутокринными факторами.

Одно нарушение, для которого благоприятна стимуляция роста, представляет собой ахондроплазию. Ахондроплазия (ACH) вызвана мутацией с приобретением функции в гене рецептора 3 фактора роста фибробластов (FGFR3). Нормальная функция FGFR3 заключается в замедлении образования кости путем ингибирования пролиферации и дифференциации хондроцитов, клеток, которые продуцируют хрящ. Мутация увеличивает активность FGFR3, серьезно ограничивая рост костей. Лечение гормоном роста, непосредственно увеличивающее линейный рост путем стимуляции пролиферации клеток-предшественников эпифизарной пластины роста и усиления локальной продукции IGF-1 с последующим клональным расширением дифференцирующих хондроцитов, продемонстрировало умеренное улучшение скорости роста детей с ахондроплазией без явных побочных эффектов. Большее увеличение высоты позвоночника по сравнению с длиной ног подчеркивает существующую диспропорцию. В результате для восстановления пропорционального роста взрослого человека в пределах нормального диапазона было предложено добавить более позднее хирургическое удлинение ног (Ramaswami et al. Pediatric Research (1999) 46, 435-435).

Связывание CNP с его рецептором, рецептором натрийуретического пептида типа B (NPR-B), экспрессируемым в пролиферирующих и прегипертрофических хондроцитах, ингибирует нисходящую передачу сигналов FGFR3 на уровне Raf-1 и, таким образом, запускает эндохондральный рост и разрастание скелета, что наблюдается как у мышей, так и у людей со сверхэкспрессией CNP (Lorget et al, The American JouРНКl of Human Genetics 91, 1108-1114, December 7, 2012).

Введение варианта CNP нормальным мышам, нормально растущим обезьянам или мышам с ахондроплазией приводило к росту осевого и добавочного скелетов (Wendt et al. J Pharmacol Exp Ther 353:132-149, April 2015).

Таким образом, существует потребность в более эффективном и безопасном лечении, которое позволяет избежать побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, например, гипотонии.

Поэтому задача настоящего изобретения состоит в обеспечении улучшенных лечений различных связанных с ростом нарушений.

Эта задача решается посредством комбинации агониста CNP и по меньшей мере одной другой биологически активной составляющей или лекарственного средства для применения в способе лечения или профилактики нарушений, для которых благоприятна стимуляция роста.

Другая задача настоящего изобретения состояла в обеспечении фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один агонист CNP, предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения, где фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одну другую биологически активную составляющую или лекарственное средство.

Другая задача настоящего изобретения состояла в обеспечении способа лечения или профилактики пациента, имеющего нарушение, для которого благоприятна стимуляция роста, причем способ содержит введение пациенту эффективного количества комбинации агониста CNP и по меньшей мере одной другой биологически активной составляющей или лекарственного средства.

Неожиданно было обнаружено, что совместное лечение, предпочтительно совместное введение по меньшей мере одного агониста CNP, предпочтительно агониста CNP контролируемого высвобождения, и по меньшей мере одной другой биологически активной составляющей или лекарственного средства обеспечивает благоприятные эффекты для лечения определенных заболеваний.

В предпочтительном варианте выполнения настоящее изобретение относится к комбинации агониста CNP, предпочтительно агониста CNP контролируемого высвобождения, и hGH, предпочтительно hGH контролируемого высвобождения, для применения в способе лечения или профилактики нарушений. Соответственно, оно также относится к фармацевтическим композициям, содержащим агонист CNP, предпочтительно агонист контролируемого высвобождения, и hGH, предпочтительно hGH контролируемого высвобождения, и к способу лечения или профилактики пациента, имеющего нарушение, для которого благоприятна стимуляция роста, причем способ включает введение пациенту эффективного количества комбинации агониста CNP, предпочтительно агониста CNP контролируемого высвобождения, и hGH, предпочтительно hGH контролируемого высвобождения.

Комбинация агониста CNP контролируемого высвобождения и hGH привела к лучшему ответу у всех субъектов, подлежащих лечению, что обеспечивает подходящее лечение также для пациентов, которые не отвечают только на CNP. Кроме того, было установлено, что комбинация агониста CNP контролируемого высвобождения и hGH требует более низкой дозы, чем требуется для агониста CNP контролируемого высвобождения или hGH самих по себе для достижения того же эффекта. Это выгодно, потому что более низкие дозы уменьшают риск побочных эффектов.

В рамках настоящего изобретения применяются термины, имеющие следующие значения.

Как применяется в настоящей заявке, термин “агонист CNP” относится к любому соединению, которое активирует рецептор натрийуретического пептида типа B (NPR-B) и имеет EC₅₀, которое самое большее в 50 раз выше, чем NPR-B активность для CNP-22 (SEQ ID NO:1).

Как применяется в настоящей заявке, термин “агонист CNP контролируемого высвобождения” относится к любому соединению, конъюгату, кристаллу или смеси, которые содержат по меньшей мере один агонист CNP и из которых по меньшей мере один агонист CNP высвобождается с периодом полувысвобождения по меньшей мере 6 часов. Соответственно, в общем, «соединение контролируемого высвобождения» относится к любому соединению, конъюгату, кристаллу или смеси, которые содержат по меньшей мере одну биологически активную составляющую или лекарственное средство и из которых по меньшей мере одно лекарственное средство или модифицированная биологически активная составляющая, предпочтительно лекарственное средство, высвобождается с периодом полувысвобождения по меньшей мере 6 часов.

Как применяется в настоящей заявке, термин “стабильный конъюгат” относится к любому ковалентному конъюгату по меньшей мере одной биологически активной составляющей с другой составляющей, где по меньшей мере одна биологически активная составляющая соединена с указанной другой составляющей через стабильную связь.

Как применяется в настоящей заявке, термин “однократная доза” относится к дозе фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один агонист CNP или агонист CNP контролируемого высвобождения и по меньшей мере одну другую биологически активную составляющую или лекарственное средство, подлежащей введению пациенту за одно введение.

Как применяется в настоящей заявке, термин “период полувысвобождения” относится к времени, необходимому для высвобождения половины всех молекул агониста CNP из агониста CNP контролируемого высвобождения. Такое высвобождение может, например, происходить посредством диффузии, гидролиза или ферментативного расщепления.

Как применяется в настоящей заявке термин “CNP” относится ко всем полипептидам CNP, предпочтительно видов млекопитающих, более предпочтительно человека и видов млекопитающих, более предпочтительно человека и видов мышиные, а также их вариантам, аналогам, ортологам, гомологам и производным и фрагментам, которые характеризуются регуляцией роста, пролиферации и дифференциации хондроцитов пластины роста хряща. Предпочтительно, термин “CNP” относится к CNP полипептидной последовательности SEQ ID NO: 24, а также к ее вариантам, гомологам и производным, проявляющим по существу такую же биологическую активность, т.е. регулирующим рост, пролиферацию и дифференциацию хондроцитов пластины роста хряща. Более предпочтительно, термин “CNP” относится к полипептидной последовательности SEQ ID NO: 24.

CNP-22 природного происхождения (SEQ ID NO: 1) имеет следующую последовательность:

GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC,

где цистеины в положении 6 и 22 соединены через дисульфидный мостик, как проиллюстрировано на Фиг. 1.

SEQ ID NO: 24 имеет следующую последовательность:

LQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC,

где цистеины в положении 22 и 38 соединены через дисульфидный мостик.

Термин “CNP” также включает все варианты, аналоги, ортологи, гомологи и производные CNP и их фрагменты, как описано в WO 2009/067639 A2 и WO 2010/135541 A2, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Соответственно, термин “CNP” также относится предпочтительно к следующим пептидным последовательностям:

SEQ ID NO: 2 (CNP-53):

DLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 3 (G-CNP-53):

GDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 4 (M-CNP-53):

MDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 5 (P-CNP-53):

PDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO.6 (CNP-53 M48N):

DLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC;

SEQ ID NO: 7 (CNP-53 Δ15-31):

DLRVDTKSRAAWARGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 8 (CNP-52):

LRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 9 (CNP-51):

RVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 10 (CNP-50):

VDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 11 (CNP-49):

DTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 12 (CNP-48):

TKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 13 (CNP-47):

KSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 14 (CNP-46):

SRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 15 (CNP-45):

RAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 16 (CNP-44):

AAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 17 (CNP-44 Δ14-22):

AAWARLLQEHPNAGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 18 (CNP-44 Δ15-22):

AAWARLLQEHPNARGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 19 (CNP-43):

AWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 20 (CNP-42):

WARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 21 (CNP-41):

ARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 22 (CNP-40):

RLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 23 (CNP-39):

LLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 24 (CNP-38):

LQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 25 (CNP-37):

QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 26 (CNP-37 Q1pQ, где pQ = пироглутамат):

pQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 27 (G-CNP-37):

GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 28 (P-CNP-37):

PQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 29 (M-CNP-37):

MQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 30 (PG-CNP-37; восоритид):

PGQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 31 (MG-CNP-37):

MGQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 32 (CNP-37 M32N):

QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC;

SEQ ID NO: 33 (G-CNP-37 M32N):

GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC;

SEQ ID NO: 34 (G-CNP-37 K14Q):

GQEHPNARKYKGANQKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 35 (G-CNP-37 K14P):

GQEHPNARKYKGANPKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 36 (G-CNP-37 K14Q, Δ15):

GQEHPNARKYKGANQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 37 (G-CNP-37 K14Q, K15Q):

GQEHPNARKYKGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 38 (CNP-36):

EHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 39 (CNP-35):

HPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 40 (CNP-34):

PNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 41 (CNP-33):

NARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 42 (CNP-32):

ARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 43 (CNP-31):

RKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 44 (CNP-30):

KYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 45 (CNP-29):

YKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 46 (CNP-28):

KGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 47 (GHKSEVAHRF-CNP-28):

GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 48 (CNP-27):

GANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 49 (CNP-27 K4Q, K5Q):

GANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 50 (CNP-27 K4R, K5R):

GANRRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 51 (CNP-27 K4P, K5R):

GANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 52 (CNP-27 K4S, K5S):

GANSSGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 53 (CNP-27 K4P, K5R):

GANGANPRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 54 (CNP-27 K4R, K5R, K9R):

GANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 55 (CNP-27 K4R, K5R, K9R, M22N):

GANRRGLSRGCFGLKLDRIGSNSGLGC;

SEQ ID NO: 56 (P-CNP-27 K4R, K5R, K9R):

PGANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 57 (M-CNP-27 K4R, K5R, K9R):

MGANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 58 (HSA фрагмент-CNP-27):

GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLG;

SEQ ID NO: 59 (HSA фрагмент-CNP-27 M22N):

GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC;

SEQ ID NO: 60 (M-HSA фрагмент-CNP-27):

MGHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 61 (P-HSA фрагмент-CNP-27):

PGHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 62 (CNP-26):

ANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 63 (CNP-25):

NKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 64 (CNP-24):

KKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 65 (CNP-23):

KGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 66 (R-CNP-22):

RGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 67 (ER-CNP-22):

ERGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 68 (R-CNP-22 K4R):

RGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 69 (ER-CNP-22 4KR):

ERGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 70 (RR-CNP-22):

RRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 71 (HRGP фрагмент-CNP-22):

GHHSHEQHPHGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO.72 (HRGP фрагмент-CNP-22):

GAHHPHEHDTHGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 73 (HRGP фрагмент-CNP-22):

GHHSHEQHPHGANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 74 (IgG₁(F_c) фрагмент-CNP-22):

GQPREPQVYTLPPSGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 75 (HSA фрагмент-CNP-22):

GQHKDDNPNLPRGANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 76 (HSA фрагмент-CNP-22):

GERAFKAWAVARLSQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 77 (остеокрин NPR C фрагмент ингибитора-CNP22):

FGIPMDRIGRNPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 78 (FGF2 гепарин-связывающий домен фрагмент-CNP22):

GKRTGQYKLGSKTGPGPKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 79 (IgG₁(F_c) фрагмент-CNP-22 K4R):

GQPREPQVYTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 80 (HSA фрагмент-CNP-22 K4R):

GVPQVSTSTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 81 (фибронектиновый фрагмент-CNP-22 K4R):

GQPSSSSQSTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 82 (фибронектиновый фрагмент-CNP-22 K4R):

GQTHSSGTQSGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 83 (фибронектиновый фрагмент-CNP-22 K4R):

GSTGQWHSESGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 84 (фрагмент цинкового пальца-CNP-22 K4R):

GSSSSSSSSSGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 85 (CNP-21):

LSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 86 (CNP-20):

SKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 87 (CNP-19):

KGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 88 (CNP-18):

GCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 89 (CNP-17):

CFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 90 (BNP фрагмент-CNP-17-BNP фрагмент):

SPKMVQGSGCFGLKLDRIGSMSGLGCKVLRRH;

SEQ ID NO: 91 (CNP-38 L1G):

GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 92 (Ac-CNP-37; где Ac= ацетил):

Ac-QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

Понятно, что эквиваленты цистеинов в положениях 22 и 38 последовательности SEQ ID NO: 24 также соединены через дисульфидный мостик в SEQ ID NO: 2 - 92.

Более предпочтительно, термин ”CNP” относится к последовательностям SEQ ID:NO 2, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 30, 32, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 91, 92. Даже более предпочтительно, термин ”CNP” относится к последовательностям SEQ ID:NO 23, 24, 25, 26, 38, 39, 91 и 92. В особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения термин ”CNP” относится к последовательностям SEQ ID NO: 24. В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения термин “CNP” относится к последовательности SEQ ID NO: 26.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения термин “CNP” относится к последовательности SEQ ID NO: 93

QEHPNARX₁YX₂GANX₃X₄GLSX₅GCFGLX₆LDRIGSMSGLGC,

где X₁, X₂, X₃, X₄, X₅ и X₆ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из K, R, P, S и Q, при условии, что по меньшей мере один из X₁, X₂, X₃, X₄, X₅ и X₆ выбирают из группы, состоящей из R, P, S и Q; предпочтительно X₁, X₂, X₃, X₄, X₅ и X₆ выбирают из группы, состоящей из K и R, при условии, что по меньшей мере один из X₁, X₂, X₃, X₄, X₅ и X₆ представляет собой R;

даже более предпочтительно к последовательности SEQ ID NO: 94

QEHPNARKYKGANX₁X₂GLSX₃GCFGLX₄LDRIGSMSGLGC,

где X₁, X₂, X₃ и X₄ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из K, R, P, S и Q, при условии, что по меньшей мере один из X₁, X₂, X₃ и X₄ выбирают из группы, состоящей из R, P, S и Q; предпочтительно X₁, X₂, X₃ и X₄ выбирают из K и R, при условии, что по меньшей мере один из X₁, X₂, X₃ и X₄ представляет собой R;

и наиболее предпочтительно к последовательности SEQ ID NO: 95

QEHPNARKYKGANX₁X₂GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC,

где X₁X₂ выбирают из группы, состоящей из KR, RK, KP, PK, SS, RS, SR, QK, QR, KQ, RQ, RR и QQ.

Понятно, что во всех последовательностях CNP, приведенных в настоящей заявке, эквиваленты цистеинов в положениях 22 и 38 последовательности SEQ ID NO: 24 также соединены через дисульфидный мостик в SEQ ID NO: 93 - 95.

Понятно, что настоящее изобретение также охватывает варианты CNP, в которых любой один или более, вплоть до всех, остатков, чувствительных к деамидированию или реакции, подобной деамидированию (например, изомеризации), могут быть превращены в другой остаток (остатки) посредством деамидирования или реакции, подобной деамидированию, в любой степени, до 100% превращения на превращенный остаток. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения изобретение охватывает варианты CNP, в которых:

(1) любой один или более, вплоть до всех, остатков аспарагина (Asn/N) могут быть превращены в аспарагиновую кислоту или аспартат и/или в изоаспарагиновую кислоту или изоаспартат, посредством деамидирования вплоть до около 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% превращения на превращенный остаток; или

(2) любой один или более, вплоть до всех, остатков глютамина (Gln/Q) могут быть превращены в глутаминовую кислоту или глутамат и/или в изоглутаминовую кислоту или изоглутамат, посредством деамидирования вплоть до около 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% превращения на превращенный остаток; или

(3) любой один или более, вплоть до всех, остатков аспарагиновой кислоты или аспартата (Asp/D) могут быть превращены в изоаспарагиновую кислоту или изоаспартат посредством реакции, подобной деамидированию (также называется изомеризацией) вплоть до около 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% превращения на превращенный остаток; или

(4) любой один или более, вплоть до всех, остатков глутаминовой кислоты или глутамата (Glu/E) могут быть превращены в изоглутаминовую кислоту или изоглутамат посредством реакции, подобной деамидированию (также называется изомеризацией) вплоть до около 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% превращения на превращенный остаток;

(5) N-терминальный глютамин (если присутствует) может быть превращен в пироглутамат вплоть до около 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% превращения; или

(5) комбинация вышеуказанных.

Как применяется в настоящей заявке, термин “вариант полипептида CNP” относится к полипептиду из того же самого вида, который отличается от ссылочного полипептида CNP. Предпочтительно, такая ссылочная CNP полипептидная последовательность представляет собой последовательность SEQ ID NO: 24. В общем, различия ограничены таким образом, что аминокислотные последовательности ссылочного полипептида и варианта в общем очень подобны и, во многих областях, идентичны. Предпочтительно, варианты полипептида CNP на по меньшей мере 70%, 80%, 90%, или 95% идентичны ссылочному полипептиду CNP, предпочтительно CNP полипептидной последовательности SEQ ID NO: 24. Под полипептидном, имеющим аминокислотную последовательность на по меньшей мере, например, 95% “идентичную” рассматриваемой аминокислотной последовательности понимается, что аминокислотная последовательность данного полипептида идентична рассматриваемой последовательности, за исключением того, что данная полипептидная последовательность может включать вплоть до пяти аминокислотных изменений на каждые 100 аминокислот рассматриваемой аминокислотной последовательности. Эти замены в ссылочной последовательности могут происходить при амино (N-терминальное) или карбокси концевых (C-терминальное) положениях ссылочной аминокислотной последовательности или в любом мести между этими концевыми положениями, распределяясь либо по отдельности среди остатков в ссылочной последовательности, либо в виде одной или более соприкасающихся групп в ссылочной последовательности. Рассматриваемая последовательность может быть либо полностью аминокислотной последовательностью ссылочной последовательности, либо любым фрагментом, уточненным как описано в настоящей заявке. Предпочтительно, рассматриваемой последовательностью является последовательность SEQ ID NO: 24.

Такие варианты полипептида CNP могут быть вариантами, встречающимися в природе, как например встречающиеся в природе аллельные варианты, кодируемые одной из нескольких альтернативных форм CNP, занимающих данный локус на хромосоме или организме, или изоформы, кодируемые встречающимися в природе вариантами сплайсинга, происходящими из одного первичного транскрипта. Альтернативно вариант полипептида CNP может быть вариантом, который, как известно, не встречается в природе, и который может быть получен методиками мутагенеза, известными в данной области техники.

В данной области известно, что одна или более аминокислот могут быть удалены с N-конца и/или С-конца биоактивного пептида или белка без существенной потери биологической функции. Такие N- и/или С-концевые делеции также охватываются термином вариант полипептида CNP.

Специалистам в данной области техники также известно, что некоторые аминокислотные последовательности полипептидов CNP могут быть изменены без значительного влияния структуры или функции пептида. Такие мутанты включают делеции, вставки, инверсии, повторы и замены, выбранные в соответствии с общими правилами, известными в данной области техники, чтобы иметь небольшой эффект на активность. Например, указания относительно того, как сделать фенотипически молчащие аминокислота замены, приведены в Bowie et al. (1990), Science 247:1306-1310, который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки, где авторы указывают, что существуют два основных подхода к изучению толерантности аминокислотной последовательности к изменению.

Термин полипептид CNP также охватывает все полипептиды CNP, кодируемые аналогами, ортологами и / или видовыми гомологами CNP. Как применяется в настоящей заявке, термин “аналог CNP” относится к CNP различных и не связанных между собой организмов, которые выполняют одни и те же функции в каждом организме, но которые не происходят из родовой структуры, которую имели предки организмов. Вместо этого аналогичные CNP возникали отдельно, а затем эволюционировали для выполнения одних и тех же или подобных функций. Другими словами, аналогичные полипептиды CNP представляют собой полипептиды с совершенно различными аминокислотными последовательностями, но которые имеют одну и ту же биологическую активность, а именно регулируют рост, пролиферацию и дифференциацию хондроцитов пластины роста хряща.

Как применяется в настоящей заявке термин “отртолог CNP” относится к CNP двух различных видов, последовательности которых связаны друг с другом через общий гомологичный CNP в родоначальном виде, но которые в ходе эволюции стали отличными друг от друга.

Как применяется в настоящей заявке, термин “гомолог CNP” относится к CNP различных организмов, которые осуществляют одну и ту же функцию в каждом организме и которые происходят из родоначальной структуры, которую в общем имели предки организмов. Другими словами, гомологичные CNP полипептиды представляют собой полипептиды с совершенно подобными аминокислотными последовательностями, которые имеют одну и ту же биологическую активность, а именно регулируют рост, пролиферацию и дифференциацию хондроцитов пластины роста хряща. Предпочтительно, гомологи полипептида CNP могут определяться как полипептиды, имеющие идентичность по меньшей мере 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95% со ссылочным полипептидом CNP, предпочтительно полипептидом CNP последовательности SEQ ID NO: 24.

Таким образом, полипептидом CNP в соответствии с настоящим изобретением может быть, например: (i) полипептид, в котором по меньшей мере один из аминокислотных остатков имеет в качестве заместителя консервативный или неконсервированный аминокислотный остаток, предпочтительно консервативный аминокислотный остаток, и такой замещенный аминокислотный остаток может или не может быть кодирован генетическим кодом; и/или (ii) полипептид, в котором по меньшей мере один из аминокислотных остатков включает группу заместителя; и/или (iii) полипептид, где полипептид CNP слит с другим соединением, как например соединение для увеличения периода полувысвобождения полипептида (например, полиэтилэтенгликоль); и/или (iv) полипептид, в котором дополнительные аминокислоты слиты с полипептидом CNP, как например, пептидная или лидерная или секреторная последовательность области слияния IgG Fc или последовательность, которая используется для очистки вышеуказанной формы полипептида, или последовательность белка-предшественника.

Как применяется в настоящей заявке, термин “фрагмент полипептида CNP” относится к любому пептиду, содержащему последовательный промежуток части аминокислотной последовательности CNP полипептида, предпочтительно полипептида последовательности SEQ ID NO: 24.

Более конкретно, фрагмент полипептида CNP содержит по меньшей мере 6, как например по меньшей мере 8, по меньшей мере 10 или по меньшей мере 17 последовательных аминокислот CNP полипептида, более предпочтительно полипептида последовательности SEQ ID NO: 24. Фрагмент полипептида CNP может быть дополнительно описан как подвид CNP полипептидов, содержащих по меньшей мере 6 аминокислот, где “по меньшей мере 6” определяется как целое число между 6 и целым числом, обозначающим C-концевую аминокислоту CNP полипептида, предпочтительно полипептида последовательности SEQ ID NO: 24. Также включены виды фрагментов полипептида CNP из по меньшей мере 6 аминокислот в длину, как описано выше, которые дополнительно уточнены с точки зрения их N-концевых и C- концевых положений. Также термином “фрагмент полипептида CNP” охватываются в качестве отдельных видов все фрагменты полипептида CNP из по меньшей мере 6 аминокислот в длину, как описано выше, которые могут быть в частности уточнены их N-концевым и C-концевым положением. То есть, каждая комбинация N-концевого и C-концевого положения, которые составляющая из по меньшей мере 6 последовательных аминокислотных остатков в длину может занимать, на любой данной аминокислотной последовательности CNP полипептида, предпочтительно CNP полипептида последовательности SEQ ID:NO24 включена в настоящее изобретение.

Термин “CNP” также включает поли(аминокислотные) конъюгаты, которые имеют последовательность, как описано выше, но имеющие основную цепь, содержит как амидные, так и неамидные связи, как например сложноэфирные связи, как например депсипептиды. Депсипептиды представляют собой цепи аминокислотных остатков, в которых основная цепь содержит как амидные (пептидные), так и сложноэфирные связи. Соответственно, термин “боковая цепь”, как применяется в настоящей заявке, относится либо к составляющей, присоединенной к альфа-атому углерода аминокислотной составляющей, если аминокислотная составляющая соединена через аминные связи, как например в полипептидах, либо к любой составляющей, содержащей атом углерода, присоединенной к основной цепи поли(аминокислотного) конъюгата, как например в случае депсипептидов. Предпочтительно, термин “CNP” относится к полипептидам, имеющим основную цепь, образованную через амидные (пептидные) связи.

Поскольку термин CNP включает вышеописанные варианты, аналоги, ортологи, гомологи, производные и фрагменты CNP, все ссылки на конкретные положения в ссылочной последовательности также включают эквивалентные положения в вариантах, аналогах, ортологах, гомологах, производных и фрагментах CNP составляющей, даже если специально не указано.

Как применяется в настоящей заявке, термин «кольцевой фрагмент» относится к участку последовательных аминокислотных остатков CNP лекарственного средства или составляющей, который расположен между двумя остатками цистеина, которые образуют внутримолекулярный дисульфидный мостик, или между гомологичными аминокислотными остатками, которые связаны через химический линкер. Предпочтительно, кольцевой фрагмент расположен между двумя остатками цистеина, которые образуют внутримолекулярный дисульфидный мостик. Эти два цистеины соответствуют цистеинам в положении 22 и положению 38 в последовательности CNP-38 (SEQ ID NO: 24). Соответственно, аминокислоты от 23 до 37 находятся в указанном кольцевом фрагменте, если CNP лекарственное средство или составляющая имеет последовательность CNP-22.

Независимо от длины CNP составляющей, последовательностью кольцевого фрагмента CNP дикого типа является FGLKLDRIGSMSGLG (SEQ ID NO: 96).

Как описано выше, термин “CNP” относится к CNP лекарственным средствам или составляющим, имеющим различные количества аминокислот. Специалист в данной области понимает, что в CNP лекарственных средствах или составляющих различной длины меняются положения эквивалентных аминокислот, и квалифицированный специалист не будет испытывать трудности с идентификацией двух цистеинов, образующих дисульфидный мостик, или их двух гомологичных аминокислотных остатков, связанных друг с другом через химический линкер, в более длинных, более коротких и/или модифицированных вариантах CNP.

Так как термин CNP включает вышеописанные варианты, аналоги, ортологи, гомологи, производные и фрагменты CNP, термин “кольцевой фрагмент” также включает соответствующие варианты, аналоги, ортологи, гомологи, производные и фрагменты последовательности SEQ ID NO: 96. Соответственно, все ссылки на конкретное положение в ссылочной последовательности также включают эквивалентные положения в вариантах, аналогах, ортологах, гомолагах, производных и фрагментах CNP составляющей, даже если специально не указано.

Как применяется в настоящей заявке, термин “случайная спираль” относится к пептиду или белку, принимающему / имеющему / образующему, предпочтительно имеющему конформацию, которая по существу не имеет определенной вторичной и третичной структуры, как определено с помощью спектроскопии кругового дихроизма, проводимой в водном буфере при температуре окружающей среды, и pH 7,4. Предпочтительно, температура окружающей среды составляет около 20°C, т.е. между 18°C и 22°C, наиболее высокой температурой окружающей среды является 20°C.

Как применяется в настоящей заявке, термин “мицелла” означает агрегат амфифильных молекул, диспергированных в жидком коллоиде. В водном растворе типичная мицелла образует агрегат с гидрофильной частью молекул поверхностно-активного вещества, обращенной к окружающему растворителю, и гидрофобной частью молекулы поверхностно-активного вещества, обращенной внутрь, также называемый «мицеллой нормальной фазы». «Мицеллы Invers» имеют гидрофильную часть, обращенную внутрь, и гидрофобную часть, обращенную к окружающему растворителю.

Как применяется в настоящей заявке, термин “липосома” относится к везикуле, предпочтительно сферической везикуле, имеющей по меньшей мере один липидный бислой. Предпочтительно, липосомы содержат фосфолипиды, даже более предпочтительно фосфатидилхолин. Термин «липосома» относится к различным структурам и размерам, например, к многослойным липосомальным везикулам (MLV), имеющим более одного концентрического липидного бислоя со средним диаметром от 100 до 1000 нм, к небольшие однослойным липосомальным везикулам (SUV), имеющим один липидный бислой и средний диаметр от 25 до 100 нм, к большим однослойным липосомальным везикулам (LUV), имеющим один липидный бислой, и средний диаметр около 1000 мкм, и гигантским однослойным везикулам (GUV), имеющим один липидный бислой и средний диаметр от 1 до 100 мкм. Термин «липосома» также включает эластичные везикулы, такие как, например, трансферосомы и этосомы.

Как применяется в настоящей заявке, термин “аквасома” относится к сферическим наночастицам диаметром от 60 до 300 нм, которые содержат по меньшей мере три слоя самоорганизующейся структуры, а именно твердофазное нанокристаллическое ядро, покрытое олигомерной пленкой, на которой молекулы лекарственного средства адсорбируются с модификацией лекарственного средства или без нее.

Как применяется в настоящей заявке, термин “этосома” относится к липидным везикулам, содержащим фосфолипиды и этанол и/или изопропанол в относительно высокой концентрации и воду, имеющим размер в интервале от десятков нанометров до микрометров.

Как применяется в настоящей заявке, термин “LeciPlex” относится к положительно заряженной везикулярной системе на основе фосфолипидов, которая содержит соевый PC, катионный агент и биосовместимый растворитель, такой как ПЭГ 300, ПЭГ 400, моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля, простой эфир полиэтиленгликоля и тетрагидрофурфурилового спирта или 2-пирролидон или N-метил-2-пирролидон.

Как применяется в настоящей заявке, термин “ниосома” относится к однослойным или многослойным везикулам, содержащим неионные поверхностно-активные вещества.

Как применяется в настоящей заявке, термин “фармакосома” относится к ультрадисперсным везикулярным, мицеллярным или гексагональным агрегатам из липидов, ковалентно связанных с биологически активными составляющими.

Как применяется в настоящей заявке, термин “прониосома” относится к сухим композициям покрытого поверхностно-активным веществом носителя, который при регидратации и умеренном перемешивании дает ниосомы.

Как применяется в настоящей заявке, термин “полимерсома” относится к искусственной сферической везикуле, содержащей мембрану, образованную из амфифильных синтетических блок-сополимеров, и может необязательно содержать водный раствор в своем ядре. Полимерсома имеет диаметр в интервале от 50 нм до 5 мкм и более. Термин также включает синтосомы, которые представляют собой полимерсомы, сконструированные так, чтобы они содержали каналы, которые позволяют определенным химическим веществам проходить через мембрану в везикулу или из нее.

Как применяется в настоящей заявке, термин “сфингосома” относится к концентрической бислойной везикуле, в котором водный объем полностью окружен мембранным липидным бислоем, в основном состоящим из природного или синтетического сфинголипида.

Как применяется в настоящей заявке, термин «трансферосома» относится к ультрагибким липидным везикулам, содержащим водное ядро, которое образовано из смеси обычных полярных и подходящих липидов, активированных по краям, которые облегчают образование сильно искривленных бислоев, которые делают трансферосому весьма деформируемой.

Как применяется в настоящей заявке, термин “уфасома” относится к везикуле, содержащей ненасыщенные жирные кислоты.

Как применяется в настоящей заявке, термин “аптамер” относится к олигонуклеотидной или пептидной молекуле, которая связывает специфическую молекулу. Термин “аптамер” включает ДНК, РНК, КсНК и пептидные аптамеры.

Как применяется в настоящей заявке, термин “олигонуклеотид”относится к короткому полимеру нуклеиновых кислот из до 100 оснований.

Как применяется в настоящей заявке, термин “пелипептид” относится к пептиду, содержащему до и включая 50 аминокислотных мономеров.

Как применяется в настоящей заявке, термин “белок” относится к пептиду из более 50 аминокислотных остатков. Предпочтительно белок содержит самое большее 20000 аминокислотных остатков, как например самое большее 15000 аминокислотных остатков, как например самое большее 10000 аминокислотных остатков, как например самое большее 5000 аминокислотных остатков, как например самое большее 4000 аминокислотных остатков, как например самое большее 3000 аминокислотных остатков, как например самое большее 2000 аминокислотных остатков, как например самое большее 1000 аминокислотных остатков.

Как применяется в настоящей заявке, термины “малая молекула лекарственного средства” и “малая молекула биологически активной составляющей” относятся к лекарственным средствам и биологически активным составляющим, которые представляют собой органические соединения, имеющие молекулярную массу не более 1 кДа, например до 900 Да.

Как применяется в настоящей заявке, термин “природный продукт” относится к очищенным органическим соединениям, выделенным из природных источников, которые получают путями первичного или вторичного метаболизма.

Как применяется в настоящей заявке, термин “физиологические условия” относятся к водному буферу при pH 7.4, 37°C.

Как применяется в настоящей заявке термин “фармацевтическая композиция” относится к композиции, содержащей один или более активных ингредиентов, таких как, например, агонист CNP или агонисты контролируемого высвобождения CNP согласно настоящему изобретению, и один или более эксципиентов, а также любой продукт, который, прямо или косвенно, является результатом комбинации, комплексообразования или агрегация любых двух или более ингредиентов композиции, или диссоциации одного или более ингредиентов, или других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению охватывают любую композицию, полученную путем смешивания одного или более агонистов CNP или агонистов контролируемого высвобождения CNP согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого эксципиента.

Как применяется в настоящей заявке термин “жидкая композиция” относится к смеси, содержащей растворимый в воде агонист CNP или агонист CNP контролируемого высвобождения, по меньшей мере одно растворимое в воде другое лекарственное средство или биологически активную составляющую и один или более растворителей, таких как вода.

Термин “композиция в виде суспензии” относится к смеси, содержащей нерастворимый в воде агонист CNP и/или нерастворимое в воде другое лекарственное средство или биологически активную составляющую и один или более растворителей, таких как вода.

Как применяется в настоящей заявке, термин “сухая композиция” означает, что фармацевтическая композиция обеспечивается в сухой форме. Подходящими способами сушки является распылительная сушка и лиофилизация, т.е. сушка замораживанием. Такая сухая композиция пролекарства имеет остаточное содержание воды, равное максимум 10%, предпочтительно менее 5% и более предпочтительно менее 2%, как определено по методу Карла Фишера. Предпочтительно, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению высушивается посредством лиофилизации.

Термин “лекарственное средство”, как применяется в настоящей заявке, относится к веществу, применяемому для лечения, облегчения, профилактики или диагностике заболевания или, в противном случае, для улучшения физического или умственного здоровья. Если лекарственное средство конъюгировано с другой составляющей, составляющая полученного продукта, которая происходит из лекарственного средства, обозначается как “биологически активная составляющая”.

Как применяется в настоящей заявке термин “пролекарство” относится к биологически активной составляющей, обратимо и ковалентно соединенной со специализированной защитной группой через обратимую линкерную составляющую пролекарства, которая представляет собой линкерную составляющую, содержащую обратимую связь с биологически активной составляющей, и где специализированная защитная группа изменяет или уменьшает нежелательные свойства в родоначальной молекуле. Это также включает усиления желательных свойств лекарственного средства и подавление нежелательных свойств. Специализированная нетоксичная защитная группа обозначается как “носитель”. Пролекарство высвобождает обратимо и ковалентно связанную биологически активную составляющую в форме соответствующего ей лекарственного средства. Другими словами, пролекарство представляет собой конъюгат, содержащий биологически активную составляющую, которая обратимо и ковалентно конъюгирована с составляющей-носителем через обратимую линкерную составляющую пролекарства, где ковалентное или обратимое конъюгирование носителя с обратимой линкерной составляющей пролекарства является либо непосредственным, либо через спейсер. Такой конъюгат высвобождает прежде конъюгированную биологически активную составляющую в форме свободного лекарственного средства.

Термины “биодеградируемая связь” или “обратимая связь” означает связь, которая является гидролитически разрушаемой, т.е. расщепляемой, в отсутствии ферментов при физиологических условиях (водный буфер при pH 7.4, 37°C) с периодом полувысвобождения в интервале от одного часа до шести месяцев, предпочтительно от одного часа до четырех месяцев, даже более предпочтительно от одного часа до трех месяцев, даже более предпочтительно от одного часа до двух месяцев, даже более предпочтительно от одного часа до одного месяца. Соответственно, стабильная связь представляет собой связь, имеющую период полувысвобождения при физиологических условиях (водный буфер при pH 7.4, 37°C), равный более чем шести месяцам.

Соответственно, “обратимая линкерная составляющая пролекарства” представляет собой составляющую, которая ковалентно конъюгирована с биологически активной составляющей, такой как составляющая агониста CNP, через обратимую связь и также ковалентно конъюгирована с составляющей-носителем, как например -Z или Z', где ковалентное конъюгирование с указанной составляющей-носителем является либо непосредственным, либо через спейсерную составляющую, как например -L²-. Предпочтительно связью между -Z или Z' и L²- является стабильная связь.

Как применяется в настоящей заявке, термин “бесследный линкер пролекарства” означает обратимый линкер пролекарства, который при расщеплении высвобождает лекарственное средство в его свободной форме. Как применяется в настоящей заявке, термин “свободная форма” лекарственного средства означает лекарственное средство в его немодифицированной, фармакологически активной форме.

Как применяется в настоящей заявке, термины “эффективное количество” и “фармакологически эффективное количество” относятся к дозе, которая является эффективной с медицинской точки зрения.

Как применяется в настоящей заявке, термин "эксципиент" относится к разбавителю, вспомогательному средству или носителю, совместно с которым вводится терапевтическое средство, как например лекарственное средство или пролекарство. Такой фармацевтический эксципиент может представлять собой стерильную жидкость, такую как вода и масла, включая жидкости нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, включая, но без ограничения к этому, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, сезамовое масло и тому подобное. Вода является предпочтительным эксципиентом, когда фармацевтическая композиция вводится перорально. Соляной раствор и водный раствор декстрозы являются предпочтительными наполнителями, когда фармацевтическая композиция вводится внутривенно. Соляные растворы и водные растворы декстрозы и глицерина предпочтительно применяются в качестве жидких эксципиентов для инъецируемых растворов. Подходящие фармацевтические эксципиенты включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, маннит, трегалозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, глицерин моностеарат, тальк, хлорид натрия, сухое молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и тому подобное. Композиция при желании может содержать также небольшие количества увлажняющих или эмульгирующих средств, рН-буферных средств, таких как, например, ацетат, сукцинат, трис, карбонат, фосфат, HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфокислота, MES (2-(N-морфолин)этансульфокислота) или может содержать детергенты, такие как Tween, полоксамеры, полоксамины, CHAPS, Igepal, или аминокислоты, такие как, например, глицин, лизин или гистидин. Такие фармацевтические композиции могут иметь форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, препаратов с замедленным высвобождением и тому подобное. Фармацевтическая композиция может иметь вид суппозитория, с традиционными связующими средствами и эксципиентами, такими как триглицериды. Препарат для перорального введения может содержать стандартные эксципиенты, такие как фармацевтические марки маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, целлюлозы, карбоната магния и т.д. Такие композиции содержат терапевтически эффективное количество лекарственного средства или биологически активной составляющей, вместе с подходящим количеством эксципиента, так чтобы получилась форма, подходящая для введения пациенту. Композиция должна соответствовать способу введения.

Как применяется в настоящей заявке, термин “реагент” означает химическое соединение, которое содержит по меньшей мере одну функциональную группу для реакции с функциональной группой другого химического соединения или лекарственного средства. Понятно, что лекарственное средство, содержащее функциональную группу (как например первичный или вторичный амин или гидроксильная функциональная группа) также представляет собой реагент.

Как применяется в настоящей заявке, термин “составляющая” означает часть молекулы, в которой отсутствует один или более атомов по сравнению с соответствующим реагентов. Если, например, реагент формулы “H-X-H” реагирует с другим реагентом и становится частью продукта реакции, соответствующая составляющая продукта реакции имеет структуру “H-X-“ или “-X-“, где каждый “- “ обозначает присоединение к другой составляющей. Соответственно, биологически активная составляющая высвобождается из пролекарства в качестве лекарственного средства.

Понятно, что если обеспечивается последовательность или химическая структура группы атомов, где группа атомов присоединяется к двум составляющим или прерывает составляющую, указанная последовательность или структура может быть присоединена к двум составляющим в любой ориентации, если иного не указано. Например, составляющая “-C(O)N(R¹)-“ может быть присоединена к двум составляющим или прерывать составляющую либо как “-C(O)N(R¹)-“, либо как “-N(R¹)C(O)-“. Подобным образом, составляющая

может быть присоединена к двум составляющим или может прерывать составляющую либо как

, либо как .

Как применяется в настоящей заявке, термин “функциональная группа” означает группу атомов, которая может реагировать с другими группами атомов. Функциональные группы включают, но без ограничения к этому, следующие группы: карбоновая кислота (-(C=O)OH), первичный и вторичный амин (-NH₂, -NH-), малеимид, тиол (-SH), сульфоновая кислота (-(O=S=O)OH), карбонат, карбамат (-O(C=O)N<), гидроксил (-OH), альдегид (-(C=O)H), кетон (-(C=O)-), гидразин (>N-N<), изоцианат, изотиоцианат, фосфорная кислота (-O(P=O)OHOH), фосфоновая кислота (-O(P=O)OHH), галоацетил, алкилгалогенид, акрилоил, арилфторид, гидроксиламин, дисульфид, сульфонамиды, серная кислота, винилсульфон, винилкетон, диазоалкан, оксиран и азиридин.

В случае агониста CNP или агонистов контролируемого высвобождения CNP согласно настоящему изобретению содержат одну или более кислотных или основных групп, настоящее изобретение включает также их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, в частности их фармацевтически применимые соли. Таким образом агонист CNP или агонисты контролируемого высвобождения CNP согласно настоящему изобретению, содержащие кислотные группы, могут применяться по настоящему изобретению, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или аммониевых солей. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли аммония или с органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Агонисты CNP или агонисты контролируемого высвобождения CNP согласно настоящему изобретению, содержащие одну или более основных групп, т.е. групп, которые могут быть протонированы, могут присутствовать и использоваться согласно настоящему изобретению в форме их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают хлорид водорода, бромид водорода, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, нафталинсульфокислоту, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пивалоиловую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные квалифицированным специалистам в данной области. Специалистам в данной области техники известно превращение основной группы в катион, такие как алкилирование аминной группы с получением положительно заряженной аммониевой группы и соответствующего противоиона соли. Если агонист CNP или агонисты контролируемого высвобождения CNP согласно настоящему изобретению одновременно содержат кислотные и основные группы, настоящее изобретение также включает, в дополнение к упомянутым солевым формам, внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соответствующие соли могут быть получены обычными методами, известными квалифицированным специалистам в данной области, например путем контакта этих пролекарств с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергирующем средстве, или путем анионного обмена или катионного обмена с другими солями. Настоящее изобретение также включает все соли пролекарств согласно настоящему изобретению, которые, вследствие низкой физиологической совместимости не пригодны непосредственно для применения в фармацевтических продуктах, но которые могут использоваться, например, как промежуточные соединения для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.

Термин "фармацевтически приемлемый" означает вещество, которое не наносит вред при введении пациенту и предпочтительно одобрено надзорным органом, таким как ЕМЕА (Европа) и/или FDA (США) и/или любым другим национальным надзорным органом для применения в отношении животных, предпочтительно человека.

Как применяется в настоящей заявке термин “около” в комбинации с числовым значением применяется для указания на диапазон в интервале и включая числовое значение плюс и минус не более 10% от указанного числового значения, более предпочтительно не более 8% от указанного значения, даже более предпочтительно не более 5% от указанного значения и наиболее предпочтительно не более 2% от указанного значения. Например, фраза “около 200” применяется для обозначения диапазона в интервале и включая 200 +/- 10%, т.е. в интервале и включая 180-220; предпочтительно 200 +/- 8%, т.е. в интервале и включая 184 - 216; даже более предпочтительно в интервале и включая 200 +/-5%, т.е. в интервале и включая 190-210; и наиболее предпочтительно 200 +/- 2%, т.е. в интервале и включая 196-204. Понятно, что процент, приведенный как “около 20%” не означает “20% +/- 10%”, т.е. в интервале и включая 10-30%, но “около 20%” означает в интервале и включая 18-22%, т.е. плюс и минус 10% от числового значения, которое равно 20.

Как применяется в настоящей заявке, термин «полимер» означает молекулу, содержащую повторяющиеся структурные единицы, т.е. мономеры, связанные химическими связями линейным, кольцевым, разветвленным, сшитым или дендримерным образом или их комбинацией, которая может быть синтетического или биологического происхождения или комбинацией обоих. Понятно, что полимер может также содержать одну или более других химических групп и/или составляющих, таких как, например, одна или более функциональные группы. Предпочтительно, растворимый полимер имеет молекулярную массу, равную по меньшей мере 0.5 кДа, например, молекулярную массу, равную по меньшей мере 1 кДа, молекулярную массу, равную по меньшей мере 2 кДа, молекулярную массу, равную по меньшей мере 3 кДа, или молекулярную массу, равную по меньшей мере 5 кДа. Если полимер является растворимым, он предпочтительно имеет молекулярную массу, равную самое большее 1000 кДа, как например самое большее 750 кДа, как например самое большее 500 кДа, как например самое большее 300 кДа, как например самое большее 200 кДа, как например самое большее 100 кДа. Понятно, что для нерастворимых полимеров, как например гидрогели, нет значимых диапазонов молекулярной массы. Понятно, что белок также представляет собой полимер, в котором аминокислоты являются повторяющимися структурными единицами, даже если боковые цепи каждой аминокислоты могут быть разными.

Как применяется в настоящей заявке, термин “полимерный” означает реагент или составляющую, содержащую один или более полимеров или полимерных составляющих. Полимерный реагент или составляющая может необязательно также содержать одну или более других составляющих, которые предпочтительно выбирают из группы, состоящей из:

- C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила, C_2-50 алкинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила; и

- связей, выбранных из группы, содержащей

где

пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части составляющей или реагента, и

-R и R^a независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила.

Специалист в данной области понимает, что продукты полимеризации, полученные из реакции полимеризации, не все имеют одинаковую молекулярную массу, а скорее имеют молекулярно-массовое распределение. Следовательно, диапазоны молекулярных масс, молекулярные массы, диапазоны количества мономеров в полимере и количества мономеров в полимере, как применяется в настоящей заявке, относятся к среднечисловой молекулярной массе и среднему числу мономеров, т.е. к среднему арифметическому молекулярной массы полимера или полимерного фрагмента и среднему арифметическому числа мономеров полимера или полимерного фрагмента.

Соответственно, в полимерной составляющей, содержащей “x” мономерных единиц, любое целое число, приведенное для “x”, поэтому соответствует арифметическому среднему числу мономеров. Любой диапазон целых чисел, приведенный для “x”, обеспечивает диапазон целых чисел, в котором лежит арифметическое среднее число мономеров. Целое число для “x”, приведенное как “около x”, означает, что арифметические средние числа мономеров лежат в диапазоне целых чисел x +/- 10%, предпочтительно x +/- 8%, более предпочтительно x +/- 5% и наиболее предпочтительно x +/- 2%.

Как применяется в настоящей заявке, термин “среднечисловая молекулярная масса” означает обычное среднее арифметическое молекулярных масс отдельных полимеров.

Как применяется в настоящей заявке термин “растворимый в воде” со ссылкой на носитель означает, что когда такой носитель является частью агонистов контролируемого высвобождения CNP согласно настоящему изобретению по меньшей мере 1 г агонистов контролируемого высвобождения CNP, содержащих такой растворимый в воде носитель, может быть растворено в одном литре воды при 20°C с образованием гомогенного раствора. Соответственно, термин “не растворимый в воде” со ссылкой на носитель означает, что когда такой носитель является частью агонистов контролируемого высвобождения CNP согласно настоящему изобретению менее 1 г агонистов контролируемого высвобождения CNP, содержащих такой растворимый в воде носитель, может быть растворено в одном литре воды при 20°C с образованием гомогенного раствора.

Как применяется в настоящей заявке, термин “гидрогель” означает гидрофильную или амфифильную полимерную сеть, состоящую из гомополимеров или сополимеров, которая является не растворимой из-за присутствия ковалентных химических поперечных связей.

Как применяется в настоящей заявке термин «термогелевое» означает соединение, которое представляет собой жидкость или раствор с низкой вязкостью, имеющий вязкость менее 500 сПз при 25°C при скорости сдвига около 0,1/с при низкой температуре, причем низкая температура находится в интервале от около 0°C до около 10°C, но которое представляет собой соединение с более высокой вязкостью менее 10000 сПз при 25°C со скоростью сдвига около 0,1/с при более высокой температуре, причем более высокая температура находится в интервале от около 30°C до около 40°C, например, при температуре около 37°C.

Как применяется в настоящей заявке, термин “на основе ПЭГ” в отношении составляющей или реагента означает, что указанная составляющая или реагент содержит ПЭГ. Предпочтительно, составляющая или реагент на основе ПЭГ содержит по меньшей мере 10% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 20% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 30% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 40% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 50% (мас./мас.), как например по меньшей мере 60 (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 70% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 80% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 90% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 95%. Оставшиеся массовые проценты составляющей или реагента на основе ПЭГ составляют другие составляющие, предпочтительно выбранные из следующих составляющих и связей:

- C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила, C_2-50 алкинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила; и

- связей, выбранных из группы, содержащей

где

пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части составляющей или реагента, и

-R и R^a независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила.

Как применяется в настоящей заявке, термин “на основе ПЭГ, содержащий по меньшей мере X% ПЭГ” в отношении составляющей или реагента означает, что указанная составляющая или реагент содержит по меньшей мере X% (мас./мас.) единиц этиленгликоля (-CH₂CH₂O–), где единицы этиленгликоля могут быть расположены блочным, чередующимся образом или могут быть расположены случайным образом в составляющей или реагента, и предпочтительно все единицы этиленгликоля указанной составляющей или реагента присутствуют в одном блоке; оставшиеся массовые проценты составляющей или реагента на основе ПЭГ составляют другие составляющие, предпочтительно выбранные из следующих составляющих и связей:

- C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила, C_2-50 алкинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила; и

- связей, выбранных из группы, содержащей

где

пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части составляющей или реагента, и

-R и R^a независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила.

Термин “на основе гиалуроновой кислоты, содержащая по меньшей мере X% гиалуроновая кислота” применяется соответствующим образом.

Термин “замещенный”, как применяется в настоящей заявке, означает, что один или более атомов водорода молекулы или составляющей замещены другим атомом или группой атомов, которые обозначаются как “заместитель”.

Предпочтительно, одни или более дополнительные необязательные заместители независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -COOR^x1, -OR^x1, -C(O)R^x1, -C(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂N(R^x1R^x1a), -S(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂R^x1, -S(O)R^x1, -N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b), -SR^x1, -N(R^x1R^x1a), -NO₂, -OC(O)R^x1, -N(R^x1)C(O)R^x1a, -N(R^x1)S(O)₂R^x1a, -N(R^x1)S(O)R^x1a, -N(R^x1)C(O)OR^x1a, -N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b), -OC(O)N(R^x1R^x1a), -T⁰, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где -T⁰, C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил, и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -R^x2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T⁰-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^x3)-, -S(O)₂N(R^x3)-, -S(O)N(R^x3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-, -S-, -N(R^x3)-, -OC(OR^x3)(R^x3a)-, -N(R^x3)C(O)N(R^x3a)- и -OC(O)N(R^x3)-;

-R^x1, -R^x1a, -R^x1b независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H, -T⁰, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где -T⁰, C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил, и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -R^x2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T⁰-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^x3)-, -S(O)₂N(R^x3)-, -S(O)N(R^x3)-; -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-, -S-, -N(R^x3)-, -OC(OR^x3)(R^x3a)-, -N(R^x3)C(O)N(R^x3a)- и -OC(O)N(R^x3)-;

каждый T⁰ независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила и 8-11-членного гетеробициклила; где каждый T⁰ независимо необязательно замещен одним или более заместителями -R^x2, которые являются одинаковыми или различными;

каждый -R^x2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^x4, -OR^x4, -C(O)R^x4, -C(O)N(R^x4R^x4a), -S(O)₂N(R^x4R^x4a), -S(O)N(R^x4R^x4a), -S(O)₂R^x4, -S(O)R^x4, -N(R^x4)S(O)₂N(R^x4aR^x4b), -SR^x4, -N(R^x4R^x4a), -NO₂, -OC(O)R^x4, -N(R^x4)C(O)R^x4a, -N(R^x4)S(O)₂R^x4a, -N(R^x4)S(O)R^x4a, -N(R^x4)C(O)OR^x4a, -N(R^x4)C(O)N(R^x4aR^x4b), -OC(O)N(R^x4R^x4a) и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными;

каждый -R^x3, -R^x3a, -R^x4, -R^x4a, -R^x4b независимо выбирают из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными.

Более предпочтительно, одни или более дополнительные необязательные заместители независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -COOR^x1, -OR^x1, -C(O)R^x1, -C(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂N(R^x1R^x1a), -S(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂R^x1, -S(O)R^x1, -N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b), -SR^x1, -N(R^x1R^x1a), -NO₂, -OC(O)R^x1, -N(R^x1)C(O)R^x1a, -N(R^x1)S(O)₂R^x1a, -N(R^x1)S(O)R^x1a, -N(R^x1)C(O)OR^x1a, -N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b), -OC(O)N(R^x1R^x1a), -T⁰, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила; где -T⁰, C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил и C_2-10 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -R^x2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил и C_2-10 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T⁰-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^x3)-, -S(O)₂N(R^x3)-, -S(O)N(R^x3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-, -S-, -N(R^x3)-, -OC(OR^x3)(R^x3a)-, -N(R^x3)C(O)N(R^x3a)- и -OC(O)N(R^x3)-;

каждый -R^x1, -R^x1a, -R^x1b, -R^x3, -R^x3a независимо выбирают из группы, состоящей из -H, галогена, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила;

каждый T⁰ независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила и 8-11-членного гетеробициклила; где каждый T⁰ независимо необязательно замещен одним или более заместителями -R^x2, которые являются одинаковыми или различными;

каждый -R^x2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^x4, -OR^x4, -C(O)R^x4, -C(O)N(R^x4R^x4a), -S(O)₂N(R^x4R^x4a), -S(O)N(R^x4R^x4a), -S(O)₂R^x4, -S(O)R^x4, -N(R^x4)S(O)₂N(R^x4aR^x4b), -SR^x4, -N(R^x4R^x4a), -NO₂, -OC(O)R^x4, -N(R^x4)C(O)R^x4a, -N(R^x4)S(O)₂R^x4a, -N(R^x4)S(O)R^x4a, -N(R^x4)C(O)OR^x4a, -N(R^x4)C(O)N(R^x4aR^x4b), -OC(O)N(R^x4R^x4a) и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными;

каждый -R^x4, -R^x4a, -R^x4b независимо выбирают из группы, состоящей из -H, галогена, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила;

Даже более предпочтительно, одни или более дополнительные необязательные заместители независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -COOR^x1, -OR^x1, -C(O)R^x1, -C(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂N(R^x1R^x1a), -S(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂R^x1, -S(O)R^x1, -N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b), -SR^x1, -N(R^x1R^x1a), -NO₂, -OC(O)R^x1, -N(R^x1)C(O)R^x1a, -N(R^x1)S(O)₂R^x1a, -N(R^x1)S(O)R^x1a, -N(R^x1)C(O)OR^x1a, -N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b), -OC(O)N(R^x1R^x1a), -T⁰, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила; где -T⁰, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -R^x2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T⁰-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^x3)-, -S(O)₂N(R^x3)-, -S(O)N(R^x3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-, -S-, -N(R^x3)-, -OC(OR^x3)(R^x3a)-, -N(R^x3)C(O)N(R^x3a)- и -OC(O)N(R^x3)-;

каждый -R^x1, -R^x1a, -R^x1b, -R^x2, -R^x3, -R^x3a независимо выбирают из группы, состоящей из -H, галогена, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила;

каждый T⁰ независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила и 8-11-членного гетеробициклила; где каждый T⁰ независимо необязательно замещен одним или более заместителями -R^x2, которые являются одинаковыми или различными.

Предпочтительно, максимум 6 -H атомов необязательно замещенной молекулы независимо замещены заместителем, например, 5 -H атомов независимо замещены заместителем, 4 -H атома независимо замещены заместителем, 3 -H атома независимо замещены заместителем, 2 -H атома независимо замещены заместителем, или 1 -H атом замещен заместителем.

Термин “прерванный” означает, что фрагмент вставлен между двумя атомами углерода или – если вставка находится на одном из концов составляющей – между атомом углерода или гетероатомом и атомом водорода, предпочтительно между атомом углерода и атомом водорода.

Как применяется в настоящей заявке, термин “C_1-4 алкил” сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную алкильную составляющую, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Если присутствует на конце молекулы, примерами неразветвленного или разветвленного C_1-4 алкила являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил и трет.-бутил. Когда две составляющие молекулы связаны C_1-4 алкилом, примерами таких C_1-4 алкильных групп являются -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(C₂H₅)-, -C(CH₃)₂-. Каждый водород C_1-4 алкильного углерода может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, C_1-4 алкил может быть прерван одной или более составляющими, как определено далее.

Как применяется в настоящей заявке, термин “C_1-6 алкил” сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную алкильную составляющую, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Если присутствует на конце молекулы, примерами неразветвленных или разветвленных C_1-6 алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 3,3-диметилпропил. Когда две составляющие молекулы связаны C_1-6 алкильной группой, примерами таких C_1-6 алкильных групп являются -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(C₂H₅)- и C(CH₃)₂-. Каждый атом водорода при C_1-6 атоме углерода может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, C_1-6 алкил может быть прерван одной или более составляющими, как определено далее.

Соответственно, “C_1-10 алкил”, “C_1-20 алкил” или “C_1-50 алкил” означает алкильную цепь, имеющую от 1 до 10, от 1 до 20 или от 1 до 50 атомов углерода, соответственно, где каждый атом водорода при C_1-10, C_1-20 или C_1-50 атоме углерода может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, C_1-10 или C_1-50 алкил может быть прерван одной или более составляющими, как определено далее.

Как применяется в настоящей заявке, термин “C_2-6 алкенил” сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную углеводородную составляющую, содержащую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, имеющую от 2 до 6 атомов углерода. Если присутствует на конце молекулы, примерами являются CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CHCH₂-CH₃ и -CH=CH-CH=CH₂. Когда две составляющие молекулы связаны C_2-6 алкенильной группой, тогда примером такого C_2-6 алкенила является -CH=CH-. Каждый атом водорода C_2-6 алкенильной составляющей может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, C_2-6 алкенил может быть прерван одной или более составляющими, как определено далее.

Соответственно, термин “C_2-10 алкенил”, “C_2-20 алкенил” или “C_2-50 алкенил” сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную углеводородную составляющую, содержащую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, имеющую от 2 до 10, от 2 до 20 или от 2 до 50 атомов углерода. Каждый атом водорода C_2-10 алкенильной, C_2-20 алкенильной или C_2-50 алкенильной группы может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, C_2-10 алкенил, C_2-20 алкенил или C_2-50 алкенил может быть прерван одной или более составляющими, как определено далее.

Как применяется в настоящей заявке, термин “C_2-6 алкинил” сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную углеводородную составляющую, содержащую по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, имеющую от 2 до 6 атомов углерода. Если присутствует на конце молекулы, примерами являются -C≡CH, -CH₂-C≡CH, CH₂-CH₂-C≡CH и CH₂-C≡C-CH₃. Когда две составляющие молекулы связаны алкинильной группой, тогда примером является -C≡C-. Каждый атом водорода C_2-6 алкинильной группы может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, могут присутствовать одна или более двойных связей. Необязательно, C_2-6 алкинил может быть прерван одной или более составляющими, как определено далее.

Соответственно, как применяется в настоящей заявке, термин “C_2-10 алкинил”, “C_2-20 алкинил” и “C_2-50 алкинил” сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную углеводородную составляющую, содержащую по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, имеющую от 2 до 10, от 2 до 20 или от 2 до 50 атомов углерода, соответственно. Каждый атом водорода C_2-10 алкинильной, C_2-20 алкинильной или C_2-50 алкинильной группы может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, могут присутствовать одна или более двойных связей. Необязательно, C_2-10 алкинил, C_2-20 алкинил или C_2-50 алкинил может быть прерван одной или более составляющими, как определено далее.

Как упомянуто выше, C_1-4 алкил, C_1-6 алкил, C_1-10 алкил, C_1-20 алкил, C_1-50 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-10 алкенил, C_2-20 алкенил, C_2-50 алкенил, C_2-6 алкинил, C_2-10 алкинил, C_2-20 алкенил или C_2-50 алкинил может необязательно быть прерван одной или более составляющими, которые предпочтительно выбирают из группы, состоящей из

где

пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части составляющей или реагента; и

-R и R^a независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила.

Как применяется в настоящей заявке, термин "C_3-10 циклоалкил" означает циклическую алкильную цепь, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил. Каждый атом водорода C_3-10 циклоалкильного углерода может быть замещен заместителем, как определено выше. Термин "C_3-10 циклоалкил" также включает мостиковые бициклы, такие как норборнан или норборнен.

Термин “8-30-членный карбополициклил” или “8-30-членный карбополицикл” означает циклическую составляющую из двух или более колец с 8 - 30 кольцевыми атомами, где два соседних кольца разделяют по мере один кольцевой атом, и которая может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным). Предпочтительно 8-30-членный карбополициклил означает циклическую составляющую из двух, трех, четырех или пяти колец, более предпочтительно двух, трех или четырех колец.

Как применяется в настоящей заявке, термин "3-10-членный гетероциклил" или "3-10-членный гетероцикл" означает кольцо с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцевыми атомами, которое может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным), где по меньшей мере от одного кольцевого атома до четырех кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)2-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где кольцо связано с остатком молекулы через атом углерода или азота. Примеры 3-10-членных гетероциклов включают, но без ограничения к этому, азиридин, оксиран, тиран, азирин, оксирен, тиирен, азетидин, оксетан, тиетан, фуран, тиофен, пиррол, пирролин, имидазол, имидазолин, пиразол, пиразолин, оксазол, оксазолин, изоксазол, изоксазолин, тиазол, тиазолин, изотиазол, изотиазолин, тиадиазол, тиадиазолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, сульфолан, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, имидазолидин, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, пиперазин, пиперидин, морфолин, тетразол, триазол, триазолидин, тетразолидин, диазепан, азепин или гомопиперазин. Каждый атом водорода 3-10-членного гетероциклила или 3-10-членной гетероциклической группы может быть замещен заместителем, как определено далее.

Как применяется в настоящей заявке, термин "8-11-членный гетеробициклил" или "8-11-членный гетеробицикл" означает гетероциклическую составляющую из двух колец с 8 - 11 кольцевыми атомами, где по меньшей мере один кольцевой атом разделен между двумя кольцами, и которая содержит до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным), где по меньшей мере от одного кольцевого атома до шести кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где кольцо связано с остатком молекулы через атом углерода или азота. Примерами 8-11-членного гетеробицикла являются индол, индолин, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензимидазол, бензимидазолин, хинолин, хиназолин, дигидрохиназолин, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, декагидрохинолин, изохинолин, декагидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидроизохинолин, бензазепин, пурин или птеридин. Термин 8-11-членный гетеробицикл также включает спиро-структуры из двух циклов, такие как 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан или мостиковые гетероциклы, такие как 8-аза-бицикло[3.2.1]октан. Каждый атом водорода 8-11-членного гетеробициклила или 8-11-членного гетеробицикла может быть замещен заместителем, как определено далее.

Подобным образом, термин “8-30-членный гетерополициклил” или “8-30-членный гетерополицикл” означает гетероциклическую составляющую из более чем двух колец с 8-30 кольцевыми атомами, предпочтительно тремя, четырьмя или пятью кольцами, где два соседних кольца разделяют по мере один кольцевой атом, и которая может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным), где по меньшей мере от одного кольцевого атома до 10 кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где кольцо связано с остатком молекулы через атом углерода или азота.

Понятно, что фраза “пара R^x/R^y, соединяется вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием C_3-10 циклоалкила или 3-10-членного гетероциклила” в отношении составляющей структуры

означает, что R^x и R^y образуют следующую структуру:

,

где R представляет собой C_3-10 циклоалкил или 3-10-членный гетероциклил.

Также понятно, что фраза “пара R^x/R^y, соединяется вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием кольца A” в отношении составляющей структуры

означает, что R^x и R^y образуют следующую структуру:

.

Как применяется в настоящей заявке, "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод. В общем предпочтительно, что галогеном является фтор или хлор.

В общем, термин “содержит” или “содержащий” также охватывает “состоит из” или “состоящий из”.

По меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство может быть в ее свободной форме (т.е. в форме свободного лекарственного средства), может быть в форме стабильного конъюгата или может быть в форме соединения контролируемого высвобождения.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения, по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство представляет собой лекарственное средство в его свободной форме.

Предпочтительно, по меньшей мере одно другое лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из антигистаминов; человеческих анти-FGFR3 антител; растворимых форм человеческого рецептора 3 фактора роста фибробластов; тирозинкиназных ингибиторов; статинов; агонистов CNP; гормона роста; IGF-1; ANP; BNP; ингибиторов пептидаз и протеаз; и ингибиторов NPR-C.

Предпочтительным антигистамином является меклозин. Типичная доза меклозина, вводимая человеку-пациенту, находится в интервале от 0.05 мг/день до 5000 мг/день и предпочтительно составляет 50 мг/день.

Предпочтительный тирозинкиназный ингибитор представляет собой NVP-BGJ398. Типичная доза NVP-BGJ398, вводимая человеку-пациенту, находится в интервале от 0.02 мг/кг/день до 200 мг/кг/день и предпочтительно представляет собой 2 мг/кг/день.

Предпочтительным статином является ресувастатин. Предпочтительные диапазоны для ресувастатина приведены в таблице 1.

Предпочтительный агонист CNP для по меньшей мере одного другого лекарственного средства представляет собой восоритид. Типичная доза восоритида, вводимая человеку-пациенту, находится в интервале от 2.5 мкг/кг/день до 60 мкг/кг/день и предпочтительно представляет собой 15 мкг/кг/день.

Предпочтительными ингибиторами пептидаз и протеаз являются NEP и фурин.

Предпочтительным ингибитором для NEP являются тиорфан и кандоксатрил. Типичная доза, вводимая человеку-пациенту, находится в интервале от 0.01 мг/день до 1000 мг/день для тиорфана и от 1 мг/день до 1000 мг/день для кандоксатрила и предпочтительно составляет 50 мг/день для тиорфана и 200 мг/день для кандоксатрила.

Предпочтительные ингибиторы NPR-C представляют собой фрагмент SEQ ID NO: 98 (FGIPMDRIGRNPR) и антитело B701. Типичная доза антитела B701, вводимая человеку-пациенту, находится в интервале от 0.25 мг/кг/месяц до 250 мг/кг/месяц и предпочтительно составляет 25 мг/кг/месяц, вводимая либо в виде одной, либо в виде множества инъекций.

Предпочтительные ингибиторы тирозинкиназ раскрываются в патентах США 6329375 и 6344459, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одно другое лекарственное средство представляет собой антигистамин.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одно другое лекарственное средство представляет собой человеческое анти-FGFR3 антитело.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одно другое лекарственное средство представляет собой растворимую форму человеческого рецептора 3 фактора роста фибробластов (sFGFR3). Типичная доза sFGFR3, вводимая человеку-пациенту, находится в интервале от 0.002 мг/кг за одну неделю до 2 мг/кг за одну неделю, предпочтительно от 0.02 мг/кг за одну неделю до 0.2 мг/кг за одну неделю и наиболее предпочтительно составляет около 1 мг/кг за одну неделю.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одно другое лекарственное средство представляет собой тирозинкиназный ингибитор.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одно другое лекарственное средство представляет собой статин.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одно другое лекарственное средство представляет собой гормон роста, предпочтительно человеческий гормон роста (hGH) и наиболее предпочтительно человеческий гормон роста, имеющий последовательность SEQ ID NO: 99:

FPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF

Типичная доза hGH, предпочтительно hGH, имеющего последовательность SEQ ID NO: 99, вводимая человеку-пациенту, находится в интервале от 0.021 мг/кг/неделя до 0.7 мг/кг/неделя и предпочтительно составляет 0.21 мг/кг/неделя.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одно другое лекарственное средство представляет собой агонист CNP. Типичная доза агониста CNP, вводимая человеку-пациенту, находится в интервале от 1.5 мкг/кг/день до 1.5 мг/кг/день и составляет предпочтительно 15 мкг/кг/день.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одно другое лекарственное средство представляет собой IGF-1. Типичная доза IGF-1, вводимая человеку-пациенту, находится в интервале от 10 мкг/кг/день до 1 мг/кг/день и составляет предпочтительно 100 мкг/кг/день.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одно другое лекарственное средство представляет собой ANP. Типичная доза ANP, вводимая человеку-пациенту, находится в интервале от 1 мкг/кг/день до 1 мг/кг/день и составляет предпочтительно 15 мкг/кг/день.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одним другим является BNP. Типичная доза BNP, вводимая человеку-пациенту, находится в интервале от 1 мкг/кг/день до 1 мг/кг/день и составляет предпочтительно 15 мкг/кг/день.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одно другое лекарственное средство представляет собой ингибитор пептидаз и протеаз.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одно другое лекарственное средство представляет собой ингибитор NPR-C.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая в ее свободной форме представляет собой PTH. Предпочтительные PTH последовательности представляют собой SEQ ID NO: 1 - 121 из WO2017/148883A1, наиболее предпочтительно PTH, имеющий SEQ ID NO: 51, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения, по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство находится в форме стабильного конъюгата.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая в форме стабильного конъюгата содержит по меньшей мере одну биологически активную составляющую, ковалентно конъюгированную через стабильную связь с полимерной составляющей, предпочтительно с растворимой в воде полимерной составляющей, либо непосредственно, либо через спейсерную составляющую.

Предпочтительно, такая полимерная составляющая, даже более предпочтительно растворимая в воде полимерная составляющая, содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтила фосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил-оксазолинов), поли(гидроксиметакрилатов), поли(гидроксипропилметакриламидов), поли(гидроксипропил метакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбометилцеллюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров..

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая в форме стабильного конъюгата ковалентно конъюгирована через стабильную связь с альбумин-связывающей составляющей. Предпочтительно, указанная альбумин-связывающая составляющая представляет собой C_8--24 алкильную составляющую или производную жирной кислоты. Предпочтительными производными жирной кислоты являются те, которые раскрываются в WO 2005/027978 A2 и WO 2014/060512 A1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Предпочтительно, по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая в форме стабильного конъюгата содержит биологически активную составляющую, выбранную из группы, состоящей из антигистаминов; человеческих анти-FGFR3 антител; растворимых форм человеческого рецептора 3 фактора роста фибробластов (sFGFR3); тирозинкиназных ингибиторов; статинов; агонистов CNP; гормона роста; IGF-1; ANP; BNP; ингибиторов пептидаз и протеаз; и ингибиторов NPR-C.

Предпочтительным антигистамином является меклозин. Дозы меклозина, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного меклозина, превращенные в эквивалентные дозы стабильного конъюгата.

Предпочтительный тирозинкиназный ингибитор представляет собой NVP-BGJ398. Дозы NVP-BGJ398, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного NVP-BGJ398a, превращенные в эквивалентные количества стабильного конъюгата.

Предпочтительным статином является ресувастатин. Предпочтительные диапазоны для ресувастатина приведены в таблице 1, превращенные в эквивалентные дозы стабильного конъюгата.

Предпочтительным агонистом CNP для по меньшей мере одной другой биологически активной составляющей является восоритид. Дозы восоритида, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного восоритида, превращенные в эквивалентные дозы стабильного конъюгата.

Предпочтительными ингибиторами пептидаз и протеаз являются NEP и фурин.

Предпочтительным ингибитором для NEP являются тиорфан и кандоксатрил. Дозы тиорфана и кандоксатрила, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного тиорфана и кандоксатрила, превращенные в эквивалентные дозы стабильного конъюгата.

Предпочтительные ингибиторы NPR-C представляют собой фрагмент SEQ ID NO: 98 (FGIPMDRIGRNPR) и антитело B701. Дозы B701, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного B701, превращенные в эквивалентные дозы стабильного конъюгата.

Предпочтительные ингибиторы тирозинкиназ раскрываются в патентах США 6329375 и 6344459, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая в форме стабильного конъюгата содержит антигистаминовая составляющая.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая в форме стабильного конъюгата содержит составляющую человеческого анти-FGFR3 антитела.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая в форме стабильного конъюгата содержит составляющую растворимой формы человеческого рецептора 3 фактора роста фибробластов (sFGFR3). Дозы sFGFR3, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного sFGFR3, превращенные в эквивалентные дозы стабильного конъюгата.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая в форме стабильного конъюгата содержит составляющую тирозинкиназного ингибитора.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая в форме стабильного конъюгата содержит составляющую статина.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая в форме стабильного конъюгата содержит составляющую гормона роста, предпочтительно человеческого гормона роста (hGH) и наиболее предпочтительно человеческого гормона роста, имеющего последовательность SEQ ID NO: 99. Дозы hGH, предпочтительно имеющего последовательность SEQ ID NO: 99, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного hGH, превращенные в эквивалентные дозы стабильного конъюгата.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая в форме стабильного конъюгата содержит составляющая агониста CNP. Дозы агониста CNP, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного агониста CNP, превращенные в эквивалентные дозы стабильного конъюгата.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая в форме стабильного конъюгата содержит IGF-1 составляющую. Дозы IGF-1, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного IGF-1, превращенные в эквивалентные дозы стабильного конъюгата.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая в форме стабильного конъюгата содержит ANP составляющую. Дозы ANP, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного ANP, превращенные в эквивалентные дозы стабильного конъюгата.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая в форме стабильного конъюгата содержит BNP составляющую. Дозы BNP, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного BNP, превращенные в эквивалентные дозы стабильного конъюгата.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая в форме стабильного конъюгата содержит составляющую ингибитора пептидаз и протеаз.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая в форме стабильного конъюгата содержит ингибитор NPR-C составляющей.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая в форме стабильного конъюгата содержит PTH. Предпочтительные PTH последовательности представляют собой SEQ ID NO: 1 - 121 из WO 2017/148883 A1, наиболее предпочтительно PTH, имеющий SEQ ID NO: 51, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство находится в форме соединения контролируемого высвобождения.

Предпочтительно, по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме соединения контролируемого высвобождения содержит по меньшей мере одну биологически активную составляющую или лекарственное средство, выбранные из группы, состоящей из антигистаминов; человеческих анти-FGFR3 антител; растворимых форм человеческого рецептора 3 фактора роста фибробластов; статинов; агонистов CNP; гормона роста; IGF-1; ANP; BNP; ингибиторов пептидаз и протеаз; ингибиторы тирозинкиназ; и ингибиторов NPR-C.

Предпочтительный антигистамин представляет собой меклозин. Дозы меклозина, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного меклозина, превращенные в эквивалентные дозы соединения контролируемого высвобождения.

Предпочтительный тирозинкиназный ингибитор представляет собой NVP-BGJ398. Дозы NVP-BGJ398, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного NVP-BGJ398, превращенные в эквивалентные дозы соединения контролируемого высвобождения.

Предпочтительным статином является ресувастатин. Предпочтительные диапазоны для ресувастатина приведены в таблице 1 превращенные в эквивалентные дозы соединения контролируемого высвобождения.

Предпочтительный агонист CNP для по меньшей мере одного другого лекарственного средства представляет собой восоритид. Дозы восоритида, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного восоритида, превращенные в эквивалентные дозы соединения контролируемого высвобождения.

Предпочтительными ингибиторами пептидаз и протеаз являются NEP и фурин.

Предпочтительным ингибитором для NEP являются тиорфан и кандоксатрил. Дозы тиорфана и кандоксатрила, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного тиорфана и кандоксатрила, превращенные в эквивалентные количества соединения контролируемого высвобождения.

Предпочтительными ингибиторами NPR-C являются фрагмент SEQ ID NO: 98 (FGIPMDRIGRNPR) и антитело B701. Дозы B701, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного B701, превращенные в эквивалентные дозы соединения контролируемого высвобождения.

Предпочтительные ингибиторы тирозинкиназ раскрываются в патентах США 6329375 и 6344459, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме соединения контролируемого высвобождения содержит антигистаминовую составляющую или лекарственное средство.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую человеческого анти-FGFR3 антитела или лекарственное средство.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую растворимой формы человеческого рецептора 3 фактора роста фибробластов (sFGFR3) или лекарственное средство. Дозы sFGFR3, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного sFGFR3, превращенные в эквивалентные дозы соединения контролируемого высвобождения.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую тирозинкиназного ингибитора или лекарственное средство.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую или лекарственное средство статина.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую или лекарственное средство гормона роста, предпочтительно человеческого гормона роста (hGH) и наиболее предпочтительно человеческого гормона роста, имеющего последовательность SEQ ID NO: 99. Дозы hGH, предпочтительно имеющего последовательность SEQ ID NO: 99, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного hGH, превращенные в эквивалентные дозы стабильного конъюгата.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую агониста CNP. Дозы агониста CNP, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного агониста CNP, превращенные в эквивалентные дозы соединения контролируемого высвобождения.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме соединения контролируемого высвобождения содержит IGF-1 составляющую или лекарственное средство. Дозы IGF-1, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного IGF-1, превращенные в эквивалентные дозы соединения контролируемого высвобождения.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме соединения контролируемого высвобождения содержит ANP составляющую или лекарственное средство. Дозы ANP, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного ANP, превращенные в эквивалентные дозы соединения контролируемого высвобождения.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме соединения контролируемого высвобождения содержит BNP составляющую или лекарственное средство. Дозы BNP, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного BNP, превращенные в эквивалентные дозы соединения контролируемого высвобождения.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую ингибитора пептидаз и протеаз или лекарственное средство.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую или лекарственное средство ингибитора NPR-C.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая в форме соединения контролируемого высвобождения содержит PTH. Предпочтительные PTH последовательности представляют собой SEQ ID NO: 1 - 121 из WO 2017/148883 A1, наиболее предпочтительно PTH, имеющие SEQ ID NO: 51, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме соединения контролируемого высвобождения являются растворимыми в воде.

Предпочтительно, такое нерастворимое в воде соединение контролируемого высвобождения выбрано из группы, состоящей из кристаллов, наночастиц, микрочастиц, наносфер и микросфер.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения представляет собой кристалл, содержащий по меньшей мере одно лекарственное средство или биологически активную составляющую.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения представляет собой наночастицу, содержащую по меньшей мере одно лекарственное средство или биологически активную составляющую.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения представляет собой микрочастицу, содержащую по меньшей мере одно лекарственное средство или биологически активную составляющую.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения представляет собой наносферу, содержащую по меньшей мере одно лекарственное средство или биологически активную составляющую.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения представляет собой микросферу, содержащую по меньшей мере одно лекарственное средство или биологически активную составляющую.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения представляет собой везикулу, содержащую по меньшей мере одно лекарственное средство или биологически активную составляющую. Предпочтительно, такая везикула, содержащая по меньшей мере одно лекарственное средство или биологически активную составляющую, представляет собой мицеллу, липосому или полимерсому.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения представляет собой мицеллу, содержащую по меньшей мере одно лекарственное средство или биологически активную составляющую.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения представляет собой липосому, содержащую по меньшей мере одно лекарственное средство или биологически активную составляющую. Предпочтительно, такая липосома выбрана из группы, состоящей из аквасом; неионных поверхностно-активных везикул, как например ниосомы и прониосомы; катионные липосомы, такие как LeciPlex; трансферсомы; этосомы; уфасомы; сфингосомы; и фармакосомы.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения представляет собой полимерсому, содержащую по меньшей мере одно лекарственное средство или биологически активную составляющую.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит по меньшей мере одну биологически активную составляющую или лекарственное средство, нековалентно внедренное в нерастворимый в воде полимер. Предпочтительно, такой нерастворимый в воде полимер содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтила фосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил-оксазолинов), поли(гидроксиметакрилатов), поли(гидроксипропилметакриламидов), поли(гидроксипропил метакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбометилцеллюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит по меньшей мере одно лекарственное средство или биологически активную составляющую, нековалентно внедренную в поли(сополимер молочных и гликолевых кислот) (PLGA).

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит по меньшей мере одну биологически активную составляющую, ковалентно и обратимо конъюгированную с нерастворимым в воде полимером. Предпочтительно такой нерастворимый в воде полимер содержит полимер выбранный из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтила фосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил-оксазолинов), поли(гидроксиметакрилатов), поли(гидроксипропилметакриламидов), поли(гидроксипропил метакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбометилцеллюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.

Предпочтительно, по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит по меньшей мере одну биологически активную составляющую или лекарственное средство, выбранные из группы, состоящей из антигистаминов; человеческих анти-FGFR3 антител; растворимых форм человеческого рецептора 3 фактора роста фибробластов; тирозинкиназных ингибиторов; статинов; агонистов CNP; гормона роста; IGF-1; ANP; BNP; ингибиторов пептидаз и протеаз; и ингибиторов NPR-C.

Предпочтительным антигистамином является меклозин. Дозы меклозина, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного меклозина, превращенные в эквивалентные дозы нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

Предпочтительный тирозинкиназный ингибитор представляет собой NVP-BGJ398. Дозы NVP-BGJ398, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного NVP-BGJ398, превращенные в эквивалентные дозы нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

Предпочтительным статином является ресувастатин. Предпочтительные диапазоны для ресувастатина приведены в таблице 1, превращенные в эквивалентные дозы нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

Предпочтительный агонист CNP для по меньшей мере одного другого лекарственного средства представляет собой восоритид. Дозы восоритида, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного восоритида превращенные в эквивалентные дозы нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

Предпочтительные ингибиторы пептидаз и протеаз представляют собой NEP и фурин.

Предпочтительным ингибитором для NEP являются тиорфан и кандоксатрил. Дозы тиорфана и кандоксатрила, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного тиорфана и кандоксатрила, превращенные в эквивалентные дозы нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

Предпочтительными ингибиторами NPR-C являются фрагмент SEQ ID NO: 98 (FGIPMDRIGRNPR) и антитело B701. Дозы B701, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного B701, превращенные в эквивалентные дозы нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

Предпочтительные ингибиторы тирозинкиназ раскрываются в патентах США 6329375 и 6344459, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит антигистаминовую составляющую или лекарственное средство.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую человеческого анти-FGFR3 антитела или лекарственное средство.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую растворимой формы человеческого рецептора 3 фактора роста фибробластов (sFGFR3) или лекарственное средство. Дозы sFGFR3, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой, как описано выше для свободного sFGFR3, превращенные в эквивалентные дозы нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую тирозинкиназного ингибитора или лекарственное средство.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит статиновое составляющее или лекарственное средство.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую гормона роста или лекарственное средство, предпочтительно человеческого гормона роста (hGH) и наиболее предпочтительно человеческого гормона роста, имеющего последовательность SEQ ID NO: 99. Дозы hGH, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного hGH, превращенные в эквивалентные дозы нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую агониста CNP. Дозы составляющей агониста CNP, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного агониста CNP, превращенные в эквивалентные дозы нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит IGF-1 составляющую или лекарственное средство. Дозы IGF-1, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного IGF-1, превращенные в эквивалентные дозы нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит ANP составляющую или лекарственное средство. Дозы ANP, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободной ANP, превращенные в эквивалентные дозы нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит BNP составляющую или лекарственное средство. Дозы BNP, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободной BNP, превращенные в эквивалентные дозы нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую ингибитора пептидаз и протеаз или лекарственное средство.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую ингибитора NPR-C или лекарственное средство.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая в форме нерастворимого в воде соединения контролируемого высвобождения представляет собой PTH. Предпочтительные PTH последовательности представляют собой SEQ ID NO: 1 - 121 из WO 2017/148883 A1, наиболее предпочтительно PTH, имеющий SEQ ID NO: 51, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме соединения контролируемого высвобождения является растворимым в воде.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит по меньшей мере одну биологически активную составляющую, ковалентно конъюгированную через обратимую связь с растворимой в воде полимерной составляющей, либо непосредственно, либо через спейсерную составляющую.

Предпочтительно, такая растворимая в воде полимерная составляющая содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтила фосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил-оксазолинов), поли(гидроксиметакрилатов), поли(гидроксипропилметакриламидов), поли(гидроксипропил метакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбометилцеллюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая в форме растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения ковалентно конъюгирована через стабильную связь с альбумин-связывающей составляющей. Предпочтительно, указанная альбумин-связывающая составляющая представляет собой C_8-24 алкильную составляющую или производную жирной кислоты. Предпочтительными производными жирной кислоты являются те, которые раскрываются в WO 2005/027978 A2 и WO 2014/060512 A1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Предпочтительно, по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая в форме растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит биологически активную составляющую, выбранную из группы, состоящей из антигистаминов; человеческих анти-FGFR3 антител; растворимых форм человеческого рецептора 3 фактора роста фибробластов; тирозинкиназных ингибиторов; статинов; агонистов CNP; гормона роста; IGF-1; ANP; BNP; ингибиторов пептидаз и протеаз; и ингибиторов NPR-C.

Предпочтительным антигистамином является меклозин. Дозы меклозина, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного меклозина, превращенные в эквивалентные дозы растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

Предпочтительным тирозинкиназным ингибитором является NVP-BGJ398. Дозы NVP-BGJ398, обычно и предпочтительно вводимые человеку-пациенту, представляют собой как описано выше для свободного NVP-BGJ398, превращенные в эквивалентные дозы растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

Предпочтительным статином является ресувастатин. Предпочтительные диапазоны для ресувастатина приведены в таблице 1, превращенные в эквивалентные дозы растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

Предпочтительный агонист CNP для по меньшей мере одного другого лекарственного средства представляет собой восоритид. Дозы восоритида, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного восоритида, превращенные в эквивалентные дозы растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

Предпочтительными ингибиторами пептидаз и протеаз являются NEP и фурин.

Предпочтительным ингибитором для NEP являются тиорфан и кандоксатрил. Дозы тиорфана и кандоксатрила, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного тиорфана и кандоксатрила, превращенные в эквивалентные дозы растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

Предпочтительными ингибиторами NPR-C являются фрагмент SEQ ID NO: 98 (FGIPMDRIGRNPR) и антитело B701. Дозы B701, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного B701, превращенные в эквивалентные дозы растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

Предпочтительные ингибиторы тирозинкиназ раскрыты в патентах США 6329375 и 6344459, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит антигистаминовую составляющую или лекарственное средство.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую человеческого анти-FGFR3 антитела или лекарственное средство.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую растворимой формы человеческого рецептора 3 фактора роста фибробластов (sFGFR3) или лекарственное средство. Дозы sFGFR3, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного sFGFR3, превращенные в эквивалентные дозы растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую тирозинкиназного ингибитора или лекарственное средство.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит статиновую составляющую или лекарственное средство.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую гормона роста или лекарственное средство, предпочтительно человеческого гормона роста (hGH), и наиболее предпочтительно человеческого гормона роста, имеющего последовательность SEQ ID NO: 99. Дозы hGH, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного hGH, превращенные в эквивалентные дозы растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения такое растворимое в воде соединение контролируемого высвобождения, содержащее составляющую гормона роста, предпочтительно составляющую hGH, наиболее предпочтительно составляющую hGH, имеющую последовательность SEQ ID NO: 99, имеет формулу (1a) или (1b):

(1a),

(1b),

где

-D представляет собой hGH составляющую, соединенную с оставшейся частью соединения через азот функциональной группы амина указанной hGH составляющей;

n равно 0, 1, 2, 3, или 4;

-X- представляет собой химическую связь или спейсер;

=Y₁ выбран из группы, состоящей из =O и =S;

-Y₂- выбран из группы, состоящей из -O- и -S-;

-Y_3-, -Y₅- независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -O- и -S-;

-Y₄- выбран из группы, состоящей из -O-, -NR⁵- и -C(R⁶R^6a)-;

-R¹ представляет собой носитель, предпочтительно растворимую в воде составляющую на основе ПЭГ, содержащую по меньшей мере 40% ПЭГ;

-R², -R³, -R⁵, -R⁶, и -R^6a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, 2-метилбутила, 2,2-диметилпропила, н-гексила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, 2,2-диметилбутила, 2,3-диметилбутила и 3,3-диметилпропила;

-R⁴ выбрана из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, 2-метилбутила, 2,2-диметилпропила, н-гексила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, 2,2-диметилбутила, 2,3-диметилбутила и 3,3-диметилпропила;

-W- выбрана из группы, состоящей из C_1-20 алкила, необязательно прерванного одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из C_3-10 циклоалкила, 8-30-членного карбополициклила, 3-10-членного гетероциклила, -C(O)-, -C(O)N(R⁷)-, -O-, -S- и -N(R⁷)-;

-Nu представляет собой нуклеофил, выбранный из группы, состоящей из -N(R⁷R^7a), -N(R⁷OH), -N(R⁷)-N(R^7aR^7b), -S(R⁷), -COOH,

-Ar- выбран из группы, состоящей из

где

пунктирные линии обозначают присоединение к остальной части молекулы,

-Z¹- выбран из группы, состоящей из -O-, -S- и -N(R⁷)-,

-Z²- представляет собой -N(R⁷)-; и

-R⁷, -R^7a и -R^7b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -H, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила;

где соединение формулы (1a) или (1b) необязательно далее замещено.

-D формулы (1a) или (1b) присоединяется к остальной части соединения через азот первичного или вторичного амина, предпочтительно через азот N-терминального амина или через азот амина лизиновой боковой цепи. Предпочтительно, -D формулы (1a) или (1b) представляет собой составляющую, имеющую последовательность SEQ ID NO: 99.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения =Y¹ формулы (1a) или (1b) представляет собой =O.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Y²- формулы (1a) или (1b) представляет собой -O-.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Y³- формулы (1a) или (1b) представляет собой -O-.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Y⁴- формулы (1a) или (1b) представляет собой -NR⁵-.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения =Y⁵ формулы (1a) или (1b) представляет собой =O.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения n формулы (1a) или (1b) равно 0 или 1. Наиболее предпочтительно, n формулы (1a) или (1b) равно 0.

Предпочтительно, R¹ формулы (1a) или (1b) имеет молекулярную массу в интервале от 10 до 250 кДа, даже более предпочтительно от 15 до 150 кДа.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения R¹ формулы (1a) или (1b) имеет молекулярную массу в интервале от 30 до 50 кДа, даже более предпочтительно от 35 до 45 кДа, даже более предпочтительно от 38 до 42 кДа и наиболее предпочтительно имеет молекулярную массу около 40 кДа.

В другом равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения R¹ формулы (1a) или (1b) имеет молекулярную массу в интервале от 60 до 100 кДа, даже более предпочтительно от 70 до 90 кДа, даже более предпочтительно от 75 до 85 кДа и наиболее предпочтительно имеет молекулярную массу около 80 кДа.

Предпочтительно, R¹ формулы (1a) или (1b) является разветвленным и содержит по меньшей мере три полимерные составляющие, которые могут упоминаться как полимерные ветви или полимерные цепи.

Более предпочтительно, R¹ формулы (1a) или (1b) содержит по меньшей мере одну точку разветвления, предпочтительно по меньшей мере две точки разветвления, и по меньшей мере три полимерные цепи, полимерные цепи которых предпочтительно являются ПЭГ-основными, где каждая точка разветвления предпочтительно выбрана из группы, состоящей из -N<, -CR⁸< и >C<, где R⁸ выбран из группы, состоящей из -H, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила; где C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил необязательно замещены одним или более R⁹, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил необязательно прерываются -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R¹⁰)-, -S(O)₂N(R¹⁰)-, -S(O)N(R¹⁰)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R¹⁰)S(O)₂N(R^10a)-, -S-, -N(R¹⁰)-, -OC(OR¹⁰)(R^10a)-, -N(R¹⁰)C(O)N(R^10a)-, и -OC(O)N(R¹⁰)-; где R⁹, R¹⁰ и R^10a выбраны из -H, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила.

В одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения R¹ формулы (1a) или (1b) содержит первую точку разветвления BP¹, из которой по меньшей мере две спейсерные составляющие C¹ и C² простираются, из которых по меньшей мере одна спейсерная составляющая соединена с по меньшей мере второй точкой разветвления BP², из второй точки разветвления BP² по меньшей мере две полимерные составляющие простираются. Более предпочтительно, R¹ содержит первую точку разветвления BP¹, из которой две спейсерные составляющие C¹ и C² простираются, причем спейсерная составляющая C¹ соединена со второй точкой разветвления BP², где из второй точки разветвления BP² по меньшей мере две полимерные составляющие простираются, и где спейсерная составляющая C² соединена с третьей точкой разветвления BP³, из третьей точки разветвления BP³ по меньшей мере две полимерные составляющие простираются. Понятно, что BP¹, BP², BP³, C¹, C² и полимерные составляющие являются частью R¹.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения R¹ содержит спейсерную составляющую C¹, причем спейсерная составляющая C¹ содержит первую точку разветвления BP¹, вторую точку разветвления BP² и третью точку разветвления BP³, где по меньшей мере одна полимерная составляющая простирается из BP¹, по меньшей мере одна полимерная составляющая простирается из BP² и по меньшей мере одна полимерная составляющая простирается из BP³. Более предпочтительно, R¹ содержит спейсерную составляющую C¹, где спейсерная составляющая C¹ содержит первую точку разветвления BP¹, вторую точку разветвления BP², третью точку разветвления BP³ и четвертую точку разветвления BP⁴, где по меньшей мере одна полимерная составляющая простирается из BP¹, по меньшей мере одна полимерная составляющая простирается из BP², по меньшей мере одна полимерная составляющая простирается из BP³ и по меньшей мере одна полимерная составляющая P⁴ простирается из BP⁴. Понятно, что BP¹, BP², BP³, BP⁴, C¹ и полимерные составляющие являются частью R¹.

Предпочтительно, BP¹, BP², BP³ и BP⁴ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -CR⁸<, >C< и -N<, где R⁸ выбран из группы, состоящей из -H, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила; где C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил необязательно замещены одним или более R⁹, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил необязательно прерываются -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R¹⁰)-, -S(O)₂N(R¹⁰)-, -S(O)N(R¹⁰)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R¹⁰)S(O)₂N(R^10a)-, -S-, -N(R¹⁰)-, -OC(OR¹⁰)(R^10a)-, -N(R¹⁰)C(O)N(R^10a)-, и -OC(O)N(R¹⁰)-; где R⁹, R¹⁰ и R^10a выбраны из -H, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила.

Предпочтительно, C¹ и C² независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более R¹¹, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R¹²)-, -S(O)₂N(R¹²)-, -S(O)N(R¹²)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R¹²)S(O)₂N(R^12a)-, -S-, -N(R¹²)-, -OC(OR¹²)(R^12a)-, -N(R¹²)C(O)N(R^12a)-, и -OC(O)N(R¹²)-;

где -T- независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила, и где каждый -T- необязательно независимо замещен одним или более R¹¹, которые являются одинаковыми или различными;

где каждый R¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR¹², -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)N(R¹²R^12a), -S(O)₂N(R¹²R^12a), -S(O)N(R¹²R^12a), -S(O)₂R¹², -S(O)R¹², -N(R¹²)S(O)₂N(R^12aR^12b), -SR¹², -N(R¹²R^12a), -NO₂, -OC(O)R¹², -N(R¹²)C(O)R^12a, -N(R¹²)S(O)₂R^12a, -N(R¹²)S(O)R^12a, -N(R¹²)C(O)OR^12a, -N(R¹²)C(O)N(R^12aR^12b), -OC(O)N(R¹²R^12a), и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;

и где каждый R¹², R^12a и R^12b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -H, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила, где C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

Предпочтительно, P¹, P², P³, P⁴ независимо друг от друга представляют собой полимерную составляющую, более предпочтительно цепь на основе ПЭГ, содержащую по меньшей мере 40% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 50% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 60% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 70% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 80% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 90% ПЭГ и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% ПЭГ.

В одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения P¹, P², P³ и P⁴ имеют независимо друг от друга молекулярную массу в интервале от 5 кДа до 20 кДа, более предпочтительно в интервале от 7 до 15 кДа, даже более предпочтительно в интервале от 8 до 12 кДа и наиболее предпочтительно имеют молекулярную массу около 10 кДа.

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения P¹, P², P³ и P⁴ имеют независимо друг от друга молекулярную массу в интервале от 10 до 30 кДа, более предпочтительно в интервале от 15 до 25 кДа, даже более предпочтительно в интервале от 17 до 23 кДа и наиболее предпочтительно имеют молекулярную массу около 20 кДа.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R¹ формулы (1a) или (1b) содержит составляющую формулы (2)

(2),

где

-BP¹<, -BP²< и -BP³< независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -N< и -C(R⁸)<;

R⁸ выбран из группы, состоящей из H, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила;

-P¹, -P², -P³ и -P⁴ независимо друг от друга представляют собой цепь на основе ПЭГ, содержащую по меньшей мере 40% ПЭГ и имеющую молекулярную массу в интервале от 5 до 30 кДа;

-C¹- и -C²- независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила, и C_2-50 алкинила; где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил, и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более R⁹, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил, и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R¹⁰)-, -S(O)₂N(R¹⁰)-, -S(O)N(R¹⁰)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R¹⁰)S(O)₂N(R^10a)-, -S-, -N(R¹⁰)-, -OC(OR¹⁰)(R^10a)-, -N(R¹⁰)C(O)N(R^10a)-, и -OC(O)N(R¹⁰)-;

каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый T необязательно независимо замещен одним или более R⁹, которые являются одинаковыми или различными;

каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR¹¹, -OR¹¹, -C(O)R¹¹, -C(O)N(R¹¹R^11a), -S(O)₂N(R¹¹R^11a), -S(O)N(R¹¹R^11a), -S(O)₂R¹¹, -S(O)R¹¹, -N(R¹¹)S(O)₂N(R^11aR^11b), -SR¹¹, -N(R¹¹R^11a), -NO₂, -OC(O)R¹¹, -N(R¹¹)C(O)R^11a, -N(R¹¹)S(O)₂R^11a, -N(R¹¹)S(O)R^11a, -N(R¹¹)C(O)OR^11a, -N(R¹¹)C(O)N(R^11aR^11b), -OC(O)N(R¹¹R^11a), и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными; и

каждый R¹⁰, R^10a, R¹¹, R^11a и R^11b независимо выбран из группы, состоящей из -H, и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения BP¹ формулы (2) представляет собой -N<.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения BP² и BP² формулы (2) оба представляют собой -CH<.

Предпочтительно, если первая точка разветвления BP¹ и сайт присоединения X разделены не более чем определенным числом атомов.

Предпочтительно, критическое расстояние в соединениях формулы (1a) или (1b) составляет менее 60 атомов, более предпочтительно менее 50 атомов, даже более предпочтительно менее 40 атомов, даже более предпочтительно менее 30 атомов, даже более предпочтительно менее 20 атомов и наиболее предпочтительно менее 10 атомов.

Термин “критическое расстояние” относится к самому короткому расстоянию, измеренному как число атомов между первой точкой разветвления BP¹, содержащейся в R¹, и атомом, отмеченным звездочкой в формуле (a), если соединение имеет формулу (1a), или относится к числу атомов между первой точкой разветвления BP¹, содержащейся в R¹, и атомом, отмеченным звездочкой в формуле (b), если соединение имеет формулу (1b):

(a) (b);

где пунктирная линия обозначает присоединение к оставшейся части соединения формулы (1a) в случае (a) и оставшейся частью соединения формулы (1b) в случае (b).

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -P¹, -P², -P³ и -P⁴ формулы (2) независимо друг от друга имеют молекулярную массу в интервале от 5 кДа до 20 кДа, более предпочтительно в интервале от 7 до 15 кДа, даже более предпочтительно в интервале от 8 до 12 кДа и наиболее предпочтительно имеют молекулярную массу около 10 кДа.

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -P¹, -P², -P³ и -P⁴ формулы (2) независимо друг от друга имеют молекулярную массу в интервале от 10 до 30 кДа, более предпочтительно в интервале от 15 до 25 кДа, даже более предпочтительно в интервале от 17 до 23 кДа и наиболее предпочтительно имеют молекулярную массу около 20 кДа.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -C¹- и -C²- формулы (2) представляют собой C_1-50 алкил, где C_1-50 алкил прерывается одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -O-, -C(O)N(R¹⁰)- и 3-10-членного гетероциклила; где 3-10-членный гетероциклил замещен по меньшей мере одним оксо (=O).

Наиболее предпочтительно, -C¹- и -C²- формулы (2) имеют формулу (2a)

(2a),

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к BP¹;

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к BP² или BP³, соответственно;

q1 равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; предпочтительно q1 равно 4, 5, 6, 7, или 8; более предпочтительно q1 равно 5, 6 или 7; наиболее предпочтительно q1 равно 6;

q2 равно 1, 2, 3, 4, или 5; предпочтительно q2 равно 1, 2 или 3; наиболее предпочтительно q2 равно 2;

q3 равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; предпочтительно q3 равно 2, 3, 4, или 5; более предпочтительно q3 равно 2, 3 или 4; наиболее предпочтительно q3 равно 3;

q4 равно 1, 2 или 3; наиболее предпочтительно, q4 равно 1.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения P¹, P², P³ и P⁴ формулы (2) независимо друг от друга имеют формулу (2b)

(2b),

где

пунктирная линия обозначает присоединение к остатку R¹, т.e. к BP² или BP³, соответственно,

m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; предпочтительно 0 или 1,

p представляет собой целое число в интервале от 57 до 1420, более предпочтительно от 85 до 850; и

q равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения p формулы (2b) находится в интервале от 170 до 284, даже более предпочтительно от 198 до 255 и наиболее предпочтительно от 215 до 238.

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения p формулы (2b) находится в интервале от 340 до 568, даже более предпочтительно от 398 до 510 и наиболее предпочтительно от 426 до 482.

Более предпочтительно, -R¹ содержит составляющую формулы (2c):

где

p1, p2, p3 и p4 независимо друг друга представляют собой целое число в интервале от 57 до 1420, даже более предпочтительно от 85 до 850.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения p1, p2, p3 и p4 формулы (2c) независимо друг друга представляют собой целое число, выбранное из от 170 до 284, даже более предпочтительно от 198 до 255 и наиболее предпочтительно от 215 до 238.

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения p1, p2, p3 и p4 формулы (2c) независимо друг друга представляют собой целое число, выбранное из от 340 до 568, даже более предпочтительно от 398 до 510 и наиболее предпочтительно от 426 до 482.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R² формулы (1b) выбран из группы, состоящей из -H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Более предпочтительно, -R² формулы (1b) выбран из группы, состоящей из -H, метила, этила, н-пропила и изопропила. Даже более предпочтительно -R² формулы (1b) выбран из -H, метила и этила. Наиболее предпочтительно, -R² формулы (1b) представляет собой -H.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R³ формулы (1a) и (1b) выбран из группы, состоящей из -H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Более предпочтительно, -R³ формулы (1a) и (1b) выбрана из группы, состоящей из -H, метила, этила, н-пропила и изопропила. Даже более предпочтительно -R³ формулы (1a) и (1b) выбран из -H, метила и этила. Наиболее предпочтительно, -R³ формулы (1a) и (1b) представляет собой -H.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, каждый -R⁴ формулы (1a) или (1b) независимо выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Более предпочтительно, -R⁴ формулы (1a) или (1b) выбрана из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила и изопропила. Даже более предпочтительно -R⁴ формулы (1a) или (1b) выбран из метила и этила.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R⁵ формулы (1a) или (1b) выбран из группы, состоящей из -H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Более предпочтительно, -R⁵ формулы (1a) или (1b) выбрана из группы, состоящей из -H, метила, этила, н-пропила и изопропила. Даже более предпочтительно -R⁵ формулы (1a) или (1b) выбран из метила и этила. Наиболее предпочтительно, -R⁵ формулы (1a) или (1b) представляет собой метил.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R⁶ и -R^6a формулы (1a) или (1b) независимо выбраны из группы, состоящей из -H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Более предпочтительно, -R⁶ и -R^6a формулы (1a) или (1b) независимо выбраны из группы, состоящей из -H, метила, этила, н-пропила и изопропила. Даже более предпочтительно -R⁶ и -R^6a формулы (1a) или (1b) независимо выбраны из -H, метила и этила. Наиболее предпочтительно, -R⁶ и -R^6a формулы (1a) или (1b) оба представляют собой -H.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения X формулы (1a) или (1b) предпочтительно выбран из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^z1)-, -S(O)₂N(R^z1)-, -S(O)N(R^z1)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^z1)S(O)₂N(R^z1a)-, -S-, -N(R^z1)-, -OC(OR^z1)(R^z1a)-, -N(R^z1)C(O)N(R^z1a)-, -OC(O)N(R^z1)-, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила, и C_2-50 алкинила; где -T-, C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил, и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более R^z2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил, и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^z3)-, -S(O)₂N(R^z3)-, -S(O)N(R^z3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^z3)S(O)₂N(R^z3a)-, -S-, -N(R^z3)-, -OC(OR^z3)(R^z3a)-, -N(R^z3)C(O)N(R^z3a)-, и -OC(O)N(R^z3)-;

R^z1 и R^z1a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -H, -T, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила, и C_2-50 алкинила; где -T, C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил, и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более R^z2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил, и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^z4)-, -S(O)₂N(R^z4)-, -S(O)N(R^z4)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^z4)S(O)₂N(R^z4a)-, -S-, -N(R^z4)-, -OC(OR^z4)(R^z4a)-, -N(R^z4)C(O)N(R^z4a)-, и -OC(O)N(R^z4)-;

каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый T необязательно независимо замещен одним или более R^z2, которые являются одинаковыми или различными;

каждый R^z2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^z5, -OR^z5, -C(O)R^z5, -C(O)N(R^z5R^z5a), -S(O)₂N(R^z5R^z5a), -S(O)N(R^z5R^z5a), -S(O)₂R^z5, -S(O)R^z5, -N(R^z5)S(O)₂N(R^z5aR^z5b), -SR^z5, -N(R^z5R^z5a), -NO₂, -OC(O)R^z5, -N(R^z5)C(O)R^z5a, -N(R^z5)S(O)₂R^z5a, -N(R^z5)S(O)R^z5a, -N(R^z5)C(O)OR^z5a, -N(R^z5)C(O)N(R^z5aR^z5b), -OC(O)N(R^z5R^z5a), и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;

каждый R^z3, R^z3a, R^z4, R^z4a, R^z5, R^z5a и R^z5b независимо выбран из группы, состоящей из -H, и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

Более предпочтительно, X формулы (1a) или (1b) выбран из группы, состоящей из C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, и C_2-10 алкинила; где C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил, и C_2-10 алкинил необязательно замещены одним или более R^z2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил, и C_2-10 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^z3)-, -S(O)₂N(R^z3)-, -S(O)N(R^z3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^z3)S(O)₂N(R^z3a)-, -S-, -N(R^z3)-, -OC(OR^z3)(R^z3a)-, -N(R^z3)C(O)N(R^z3a)-, и -OC(O)N(R^z3)-;

каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый T необязательно независимо замещен одним или более R^z2, которые являются одинаковыми или различными;

каждый R^z2 независимо выбран из C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;

каждый R^z3, R^z3a независимо выбран из группы, состоящей из -H, и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

Даже более предпочтительно, X формулы (1a) или (1b) представляет собой C_1-10 алкил, который необязательно прерывается или более группами, выбранными из группы, состоящей из -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^z3)-, -S-, -N(R^z3)-, -OC(OR^z3)(R^z3a)- и -OC(O)N(R^z3)-;

каждый R^z3, R^z3 независимо выбран из -H и C_1-6 алкила.

Наиболее предпочтительно, X формулы (1a) или (1b) имеет формулу (3)

(3),

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к R¹;

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к оставшейся части соединения;

q5 равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; предпочтительно q5 равно 1, 2, 3, 4, или 5; более предпочтительно q5 равно 2, 3 или 4; наиболее предпочтительно q5 равно 3;

Предпочтительно, Ar формулы (1a) или (1b) представляет собой фенил. Наиболее предпочтительно Ar формулы (1a) или (1b) представляет собой

,

где пунктирная линия обозначает присоединение к оставшейся части соединения формулы (1a) или (1b).

Предпочтительно W формулы (1a) или (1b) представляет собой C_1-20 алкил, необязательно прерванный C_3-10циклоалкилом, -C(O)-, -C(O)N(R⁷)-, -O-, -S- и -N(R⁷)-. Даже более предпочтительно, W формулы (1a) и (1b) представляет собой C_1-10 алкил, необязательно прерванный C_3-10 циклоалкилом, -C(O)-, -C(O)N(R⁷)-, -O-, -S- и -N(R⁷)-. Даже более предпочтительно, W формулы (1a) и (1b) представляет собой C_1-6 алкил, необязательно прерванный C_3-10 циклоалкилом, -C(O)-, -C(O)N(R⁷)-, -O-, -S- и -N(R⁷)-. Наиболее предпочтительно, W формулы (1a) или (1b) представляет собой

,

где

пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части молекулы.

Предпочтительно, -Nu формулы (1a) или (1b) представляет собой -N(R⁷R^7a).

Предпочтительно, -R⁷ и -R^7a формулы (1a) или (1b) независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Более предпочтительно, -R⁷ и -R^7a формулы (1a) или (1b) независимо друг от друга выбраны из -H, метила, этила, н-пропила и изопропила. Даже более предпочтительно, -R⁷ и -R^7a формулы (1a) или (1b) независимо друг от друга выбраны из метила или этила. Наиболее предпочтительно, -R⁷ и -R^7a формулы (1a) или (1b) оба представляют собой метил.

Предпочтительно, растворимое в воде соединение гормона роста контролируемого высвобождения представляет собой соединение 2 примера 2 из WO 2016/079114 A1. Соответственно, предпочтительное растворимое в воде соединение гормона роста контролируемого высвобождения имеет структуру формулы (A1):

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую агониста CNP. Дозы составляющей агониста CNP, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного агониста CNP, превращенные в эквивалентные дозы растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую IGF-1 или лекарственное средство. Дозы IGF-1, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного IGF-1, превращенные в эквивалентные дозы растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую ANP или лекарственное средство. Дозы ANP, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного ANP, превращенные в эквивалентные дозы растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую BNP или лекарственное средство. Дозы BNP, обычно и предпочтительно вводимые пациенту-человеку, представляют собой как описано выше для свободного BNP, превращенные в эквивалентные дозы растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую ингибитора пептидаз и протеаз или лекарственное средство.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство в форме растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения содержит составляющую ингибитора NPR-C или лекарственное средство.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая в форме растворимого в воде соединения контролируемого высвобождения представляет собой PTH. Предпочтительные PTH последовательности представляют собой SEQ ID NO: 1 - 121 из WO 2017/148883 A1, наиболее предпочтительно PTH, имеющий SEQ ID NO: 51, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Агонист CNP представляет собой или содержит агонист CNP, выбранный из группы, состоящей из малых молекул, природных продуктов, олигонуклеотидов, полипептидов и белков.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP представляет собой или содержит малую молекулу. В одном варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP содержит малую молекулу. В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP представляет собой малую молекулу.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP представляет собой или содержит природный продукт. В одном варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP содержит природный продукт. В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP представляет собой природный продукт.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP представляет собой или содержит олигонуклеоитд. Предпочтительно, такой олигонуклеотид выбран из группы, состоящей из антисмысловых олигонуклеотидов, аптамеров, РНКi и siРНК. В одном варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP содержит олигонуклеотид, более предпочтительно выбранный из группы, состоящей из антисмысловых олигонуклеотидов, аптамеров, РНКi и siРНК. В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP представляет собой олигонуклеотид, более предпочтительно выбранный из группы, состоящей из антисмысловых олигонуклеотидов, аптамеров, РНКi и siРНК.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP представляет собой или содержит белок. В одном варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP содержит белок. В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP представляет собой белок.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP содержит полипептид. В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP представляет собой полипептид. Предпочтительно агонист CNP содержит CNP молекулу или составляющую. Более предпочтительно агонист CNP представляет собой CNP. Даже более предпочтительно агонист CNP содержит CNP молекулу или составляющую, имеющую последовательность SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25 или SEQ ID NO: 30. Даже более предпочтительно агонист CNP представляет собой CNP, имеющий последовательность SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25 или SEQ ID NO: 30. Даже более предпочтительно агонист CNP содержит CNP молекулу или составляющую CNP, имеющую последовательность SEQ ID NO: 24. Наиболее предпочтительно агонист CNP представляет собой CNP, имеющий последовательность SEQ ID NO: 24.

Предпочтительно, агонист CNP представляет собой агонист CNP контролируемого высвобождения. В следующих частях агонист CNP контролируемого высвобождения, содержащийся в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, описан более подробно.

Агонист CNP контролируемого высвобождения высвобождает по меньшей мере один агонист CNP при физиологических условиях с периодом полувысвобождения по меньшей мере 6 часов. Предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения высвобождает по меньшей мере один агонист CNP при физиологических условиях с периодом полувысвобождения по меньшей мере 12 часов. Даже более предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения высвобождает по меньшей мере один агонист CNP при физиологических условиях с периодом полувысвобождения по меньшей мере 24 часов. Даже более предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения высвобождает по меньшей мере один агонист CNP при физиологических условиях с периодом полувысвобождения по меньшей мере 48 часов. Даже более предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения высвобождает по меньшей мере один агонист CNP при физиологических условиях с периодом полувысвобождения по меньшей мере 72 часов. Даже более предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения высвобождает по меньшей мере один агонист CNP при физиологических условиях с периодом полувысвобождения по меньшей мере 96 часов. Даже более предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения высвобождает по меньшей мере один агонист CNP при физиологических условиях с периодом полувысвобождения по меньшей мере 120 часов. Даже более предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения высвобождает по меньшей мере один агонист CNP при физиологических условиях с периодом полувысвобождения по меньшей мере 144 часов.

Агонист CNP контролируемого высвобождения предпочтительно содержит агонист CNP, выбранный из группы, состоящей из малых молекул, природных продуктов, олигонуклеотидов, полипептидов и белков.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP содержит малую молекулу. Предпочтительно, агонист CNP представляет собой малую молекулу.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP содержит природный продукт. Предпочтительно, агонист CNP представляет собой природный продукт.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP содержит олигонуклеотид. Предпочтительно, такой олигонуклеотид выбран из группы, состоящей из антисмысловых олигонуклеотидов, аптамеров, РНКi и siРНК. Предпочтительно, агонист CNP представляет собой олигонуклеотид, более предпочтительно выбранный из группы, состоящей из антисмысловых олигонуклеотидов, аптамеров, РНКi и siРНК.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP содержит белок. Предпочтительно, агонист CNP представляет собой белок.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP содержит полипептид. Более предпочтительно агонист CNP представляет собой полипептид. Предпочтительно агонист CNP содержит CNP молекулу или составляющую. Более предпочтительно агонист CNP представляет собой CNP. Даже более предпочтительно агонист CNP содержит CNP молекулу или составляющую, имеющую последовательность SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25 или SEQ ID NO: 30. Даже более предпочтительно агонист CNP представляет собой CNP, имеющий последовательность SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25 или SEQ ID NO: 30. Даже более предпочтительно агонист CNP содержит CNP молекулу или составляющую CNP, имеющую последовательность SEQ ID NO: 24. Наиболее предпочтительно агонист CNP представляет собой CNP, имеющий последовательность SEQ ID NO: 24.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP контролируемого высвобождения является нерастворимым в воде.

Предпочтительно, агонист CNP контролируемого высвобождения выбрана из группы, состоящей из кристаллов, наночастиц, микрочастиц, наносфер и микросфер.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP контролируемого высвобождения представляет собой кристалл, содержащий по меньшей мере один агонист CNP.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP контролируемого высвобождения представляет собой наночастицу, содержащую по меньшей мере один агонист CNP.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP контролируемого высвобождения представляет собой микрочастицу, содержащую по меньшей мере один агонист CNP.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP контролируемого высвобождения представляет собой наносферу, содержащую по меньшей мере один агонист CNP.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP контролируемого высвобождения представляет собой микросферу, содержащую по меньшей мере один агонист CNP.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP контролируемого высвобождения представляет собой везикулу, содержащую по меньшей мере один агонист CNP. Предпочтительно, такая везикула, содержащая по меньшей мере один агонист CNP, представляет собой мицеллу, липосому или полимерсому.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP контролируемого высвобождения представляет собой мицеллу, содержащую по меньшей мере один агонист CNP.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP контролируемого высвобождения представляет собой липосому, содержащую по меньшей мере один агонист CNP. Предпочтительно, такая липосома выбрана из группы, состоящей из аквасом; неионных поверхностно-активных везикул, как например ниосомы и прониосомы; катионные липосомы, такие как LeciPlex; трансферсомы; этосомы; уфасомы; сфингосомы; и фармакосомы.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP контролируемого высвобождения представляет собой полимерсому, содержащую по меньшей мере один агонист CNP.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP контролируемого высвобождения содержит по меньшей мере один агонист CNP, нековалентно внедренный в нерастворимый в воде полимер. Предпочтительно, такой нерастворимый в воде полимер содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтила фосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил-оксазолинов), поли(гидроксиметакрилатов), поли(гидроксипропилметакриламидов), поли(гидроксипропил метакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбометилцеллюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP контролируемого высвобождения содержит по меньшей мере один агонист CNP, нековалентно внедренный в поли(сополимер молочных и гликолевых кислот) (PLGA).

В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP контролируемого высвобождения содержит по меньшей мере один агонист CNP, ковалентно и обратимо конъюгированный с нерастворимым в воде полимером. Предпочтительно такой нерастворимый в воде полимер содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтила фосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил-оксазолинов), поли(гидроксиметакрилатов), поли(гидроксипропилметакриламидов), поли(гидроксипропил метакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбометилцеллюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.

Предпочтительно такой агонист CNP контролируемого высвобождения, содержащий по меньшей мере один агонист CNP, ковалентно и обратимо конъюгированный с нерастворимым в воде полимером, представляет собой пролекарство агониста CNP, содержащее конъюгат D-L, где

-D представляет собой составляющую агониста CNP; и

-L содержит составляющую обратимого пролекарственного линкера пролекарства -L¹-;

где -L¹- имеет в качестве заместителя -L²-Z' и необязательно далее замещена; где-

-L²- представляет собой простую химическую связь или спейсерную составляющую; и

-Z' представляет собой нерастворимую в воде составляющую носителя.

Понятно, что множество составляющих -L²-L¹-D соединено с нерастворимым в воде носителем -Z'.

Нерастворимый в воде носитель -Z' предпочтительно представляет собой гидрогель. Предпочтительно, такой гидрогель содержит полимер выбранный из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтила фосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил-оксазолинов), поли(гидроксиметакрилатов), поли(гидроксипропилметакриламидов), поли(гидроксипропил метакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбометилцеллюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.

Если носитель -Z' представляет собой гидрогель, это предпочтительно гидрогель, содержащий ПЭГ или гиалуроновую кислоту. Наиболее предпочтительно такой гидрогель содержит ПЭГ.

Даже более предпочтительно, носитель -Z' представляет собой гидрогель, как раскрывается в WO 2006/003014 A2, WO 2011/012715 A1 или WO 2014/056926 A1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z' представляет собой полимерную сеть, образованную посредством физической агрегации полимерных цепей, причем физическая агрегация предпочтительно вызвана водородными связями, кристаллизацией, спирализацией или комплексообразованием. В одном варианте выполнения настоящего изобретения такая полимерная сеть представляет собой термогелевый полимер.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP контролируемого высвобождения является растворимым в воде.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP представляет собой полипептид или белок и агонист CNP контролируемого высвобождения представляет собой слитый белок, содержащий такую полипептидную или белковую составляющую агониста CNP, слитую с одной или более другими полипептидными или белковыми составляющими. Предпочтительно, агонист CNP высвобождается из слитого белка посредством ферментативного расщепления. Предпочтительно, такие по меньшей мере одна или более другие полипептидные или белковые составляющие выбраны из группы, состоящей из карбоксил-концевого полипептида хорионического гонадотропина, как описано в US 2012/0035101 A1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки; альбумина; XTEN, как описано в WO 2011123813 A2, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки; последовательностей пролиновых/аланиновых случайных спиралей, как описано в WO 2011/144756 A1, который включен в настоящую заявку посредством ссылки; последовательностей пролина/аланина/серина, как описано в WO 2008/155134 A1 и WO 2013/024049 A1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылками; с Fc слитых белков. В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP контролируемого высвобождения представляет собой соединения агониста CNP формулы (Ia) или (Ib)

(Ia)

(Ib),

где

-D представляет собой составляющую агониста CNP;

-L¹- представляет собой обратимый линкер составляющей пролекарства;

-L²- представляет собой простую химическую связь или спейсерную составляющую;

-Z представляет собой растворимую в воде составляющую носителя;

x представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16; и

y представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5.

Понятно, что соединения формулы (Ia) и (Ib) представляют собой пролекарства.

Предпочтительно, x формулы (Ia) представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 6 и 8. Более предпочтительно x формулы (Ia) представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 4, и 6. Даже более предпочтительно x формулы (Ia) представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 4 и 6 и наиболее предпочтительно x формулы (Ia) представляет собой 1.

Предпочтительно, y формулы (Ib) представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2 или 3. В одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения y формулы (Ib) представляет собой 1. В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения y формулы (Ib) представляет собой 2.

Предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения представляет собой пролекарство агониста CNP формулы (Ia) с x=1.

Составляющая -L¹- представляет собой обратимый линкер пролекарства, из которого лекарственное средство, т.е. агонист CNP, высвобождается в его свободной форме, т.е. -L¹- представляет собой бесследный линкер пролекарства. Подходящие пролекарственные линкеры известны в данной области техники, как например обратимые линкерные составляющие пролекарства, раскрываются в WO 2005/099768 A2, WO 2006/136586 A2, WO 2011/089216 A1 и WO 2013/024053 A1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- представляет собой обратимый пролекарственный линкер, как описано в WO 2011/012722 A1, WO 2011/089214 A1, WO 2011/089215 A1, WO 2013/024052 A1 и WO 2013/160340 A1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Составляющая -L¹- может быть соединена с -D через любой тип связи, при условии, что она является обратимой. Предпочтительно, -L¹- соединена с -D через связь, выбранную из группы, состоящей из амида, сложного эфира, карбамата, ацеталя, аминаля, имина, оксима, гидразона, дисульфида и ацилгуанидина. Даже более предпочтительно -L¹- соединена с -D через связь, выбранную из группы, состоящей из амида, сложного эфира, карбамата и ацилгуанидина. Понятно, что эти связи сами по себе не могут быть обратимыми, но что соседние группы, содержащиеся в L¹, могут сделать связь обратимой.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, составляющая -L¹- соединена с -D через амидную связь.

Особенно предпочтительная составляющая -L¹- раскрывается в WO 2009/095479 A2. Соответственно, в одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L¹- имеет формулу (II):

,

где пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей -D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи;

-X- представляет собой -C(R⁴R^4a)-; -N(R⁴)-; -O-; -C(R⁴R^4a)-C(R⁵R^5a)-; -C(R⁵R^5a)-C(R⁴R^4a)-; -C(R⁴R^4a)-N(R⁶)-; -N(R⁶)-C(R⁴R^4a)-; -C(R⁴R^4a)-O-; -O-C(R⁴R^4a)-; или -C(R⁷R^7a)-;

X¹ представляет собой C; или S(O);

-X²- представляет собой -C(R⁸R^8a)-; или -C(R⁸R^8a)-C(R⁹R^9a)-;

=X³ представляет собой =O; =S; или =N-CN;

-R¹, -R^1a, -R², -R^2a, -R⁴, -R^4a, -R⁵, -R^5a, -R⁶, -R⁸, -R^8a, -R⁹, -R^9a независимо выбирают из группы, состоящей из -H; и C_1-6 алкила;

-R³, -R^3a независимо выбирают из группы, состоящей из -H; и C_1-6 алкила, при условии, что в случае, если один из -R³, -R^3a или оба отличны от водорода, они соединены с N, к которому они присоединены через SP³-гибридизованный атом углерода;

-R⁷ представляет собой -N(R¹⁰R^10a); или -NR¹⁰-(C=O)-R¹¹;

-R^7a, -R¹⁰, -R^10a, -R¹¹ независимо друг от друга представляют собой -H; или C_1-6 алкил;

необязательно, одна или более из пар -R^1a/-R^4a, -R^1a/-R^5a, -R^1a/-R^7a, -R^4a/-R^5a, -R^8a/-R^9a образуют химическую связь;

необязательно, одна или более из пар -R¹/-R^1a, -R²/-R^2a, -R⁴/-R^4a, -R⁵/-R^5a, -R⁸/-R^8a,

-R⁹/-R^9a соединяются вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием C_3-10 циклоалкила; или 3-10-членного гетероциклила;

необязательно, одна или более из пар -R¹/-R⁴, -R¹/-R⁵, -R¹/-R⁶, -R¹/-R^7a, -R⁴/-R⁵, -R⁴/-R⁶, -R⁸/-R⁹, -R²/-R³ соединяются вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца A;

необязательно, R³/R^3a соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-10-членного гетероцикла;

A выбирают из группы, состоящей из фенила; нафтила; инденила; инданила; тетралинила; C_3-10 циклоалкила; 3-10-членного гетероциклила; и 8-11-членного гетеробициклила; и

где -L1- имеет в качестве заместителя -L2-Z или -L2-Z', и где -L1- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (II), не замещен -L2-Z или -L2-Z’ или заместителем;

где

-L²- представляет собой одинарную химическую связь или спейсер;

-Z представляет собой растворимый в воде носитель; и

-Z' представляет собой нерастворимый в воде носитель.

Предпочтительно -L¹- формулы (II) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L²-Z или -L²-Z'.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- формулы (II) дополнительно не замещена.

Понятно, что если -R³/-R^3a формулы (II) соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-10-членного гетероцикла, только такие 3-10-членные гетероциклы могут быть образованы, в которых атомы, непосредственно соединенные с атомом азота, представляют собой SP³-гибридизованные атомы углерода. Другими словами, такой 3-10-членный гетероцикл, образованный -R³/-R^3a вместе с атомом азота, с которыми они соединены, имеет следующую структуру:

,

где

пунктирная линия обозначает присоединение к остатку -L¹-;

кольцо содержит от 3 до 10 атомов, включая по меньшей мере один атом азота; и

R^# и R^## представляют собой SP³-гибридизованный атом углерода.

Также понятно, что 3-10-членный гетероцикл может быть дополнительно замещен.

Примерными вариантами выполнения подходящих 3-10-членных гетероциклов, образованных -R³/-R^3a формулы (II) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются следующие:

где

пунктирная линия обозначает присоединение к остатку молекулы; и

-R выбирают из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила.

-L¹- формулы (II) может необязательно быть дополнительно замещенной. В общем, любой заместитель может применяться, до тех пор, пока принцип расщепления не затронут, т.е. водород, помеченный звездочкой в формуле (II), не заменен, а азот составляющей

формулы (II) остается частью первичного, вторичного или третичного амина, т.е. -R³ и R^3a независимо друг от друга представляют собой -H или соединены с -N< через SP³-гибридизованный атом углерода.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -R¹ или R^1a формулы (II) имеет в качестве заместителя -L²-Z или L²-Z'. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R² или R^2a формулы (II) имеет в качестве заместителя -L²-Z или L²-Z'. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R³ или R^3a формулы (II) имеет в качестве заместителя -L²-Z или L²-Z'. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R⁴ формулы (II) имеет в качестве заместителя -L²-Z или L²-Z'. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R⁵ или R^5a формулы (II) имеет в качестве заместителя -L²-Z или L²-Z'. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R⁶ формулы (II) имеет в качестве заместителя -L²-Z или L²-Z'. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R⁷ или R^7a формулы (II) имеет в качестве заместителя -L²-Z или L²-Z'. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R⁸ или R^8a формулы (II) имеет в качестве заместителя -L²-Z или L²-Z'. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R⁹ или R^9a формулы (II) имеет в качестве заместителя -L²-Z или L²-Z'.

Наиболее предпочтительно -R⁴ формулы (II) имеет в качестве заместителя -L²-Z или L²-Z’.

Предпочтительно, -X- формулы (II) представляет собой -C(R⁴R^4a)- или N(R⁴)-. Наиболее предпочтительно, -X- формулы (II) представляет собой -C(R⁴R^4a)-.

Предпочтительно, X¹ формулы (II) представляет собой C.

Предпочтительно, =X³ формулы (II) представляет собой =O.

Предпочтительно, -X²- формулы (II) представляет собой -C(R⁸R^8a)-.

Предпочтительно -R⁸ и -R^8a формулы (II) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Более предпочтительно по меньшей мере один из -R⁸ и R^8a формулы (II) представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R⁸ и R^8a формулы (II) представляют собой -H.

Предпочтительно, -R¹ и R^1a формулы (II) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Более предпочтительно, по меньшей мере один из -R¹ и R^1a формулы (II) представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R¹ и R^1a формулы (II) представляют собой -H.

Предпочтительно, -R² и R^2a формулы (II) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Более предпочтительно, по меньшей мере один из -R² и R^2a формулы (II) представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R² и R^2a формулы (II) представляют собой H.

Предпочтительно, -R³ и R^3a формулы (II) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила и бутила. Даже более предпочтительно по меньшей мере один из -R³ и R^3a формулы (II) представляет собой метил. В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R³ и R^3a формулы (II) оба представляют собой -H. В другом равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R³ и R^3a формулы (II) оба представляют собой метил.

Предпочтительно, -R³ формулы (II) представляет собой -H, и R^3a формулы (II) представляет собой метил.

Предпочтительно, -R⁴ и R^4a формулы (II) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Более предпочтительно, по меньшей мере один из -R⁴ и R^4a формулы (II) представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R⁴ и R^4a формулы (II) представляют собой -H.

Предпочтительно составляющая -L¹- имеет формулу (IIa):

,

где пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей -D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи;

-R¹, -R^1a, -R², -R^2a, -R³, -R^3a, -R⁴, -R^4a и X²- применяются, как определено в формуле (II); и

где -L¹- имеет в качестве заместителя -L²-Z или L²-Z', и где -L¹- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIa), не замещен -L²-Z или L²-Z' или заместителем.

Предпочтительно -L¹- формулы (IIa) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L²-Z или L²-Z'.

Предпочтительно составляющая -L¹- формулы (IIa) дополнительно не замещена.

Предпочтительно, -R¹ и R^1a формулы (IIa) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Более предпочтительно, по меньшей мере один из -R¹ и R^1a формулы (IIa) представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R¹ и R^1a формулы (IIa) представляют собой -H.

Предпочтительно, -R⁴ и R^4a формулы (IIa) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Более предпочтительно, по меньшей мере один из -R⁴ и R^4a формулы (IIa) представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R⁴ и R^4a формулы (IIa) представляют собой -H.

Предпочтительно, -X²- формулы (IIa) представляет собой -C(R⁸R^8a)-.

Предпочтительно -R⁸ и R^8a формулы (IIa) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Более предпочтительно по меньшей мере один из -R⁸ и R^8a формулы (IIa) представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R⁸ и R^8a формулы (IIa) представляют собой -H.

Предпочтительно, -R² и R^2a формулы (IIa) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Более предпочтительно, по меньшей мере один из -R² и R^2a формулы (IIa) представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R² и R^2a формулы (IIa) представляют собой H.

Предпочтительно, -R³ и R^3a формулы (IIa) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила и бутила. Даже более предпочтительно по меньшей мере один из -R³ и R^3a формулы (IIa) представляет собой метил. В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R³ и R^3a формулы (IIa) оба представляют собой -H. В другом равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R³ и R^3a формулы (IIa) оба представляют собой метил.

Предпочтительно, -R³ формулы (IIa) представляет собой -H и R^3a формулы (IIa) представляет собой метил.

Предпочтительно составляющая -L¹- имеет формулу (IIb):

,

где пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей -D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи;

-R², -R^2a, -R³, -R^3a и X²- применяются, как определено в формуле (II); и

где -L¹- имеет в качестве заместителя -L²-Z или L²-Z', и где -L¹- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIb), не замещен -L²-Z или L²-Z' или заместителем.

Предпочтительно -L¹- формулы (IIb) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L²-Z или L²-Z'.

Предпочтительно составляющая -L¹- формулы (IIb) дополнительно не замещена.

Предпочтительно, -X²- формулы (IIb) представляет собой -C(R⁸R^8a)-.

Предпочтительно -R⁸ и R^8a формулы (IIb) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Более предпочтительно по меньшей мере один из -R⁸ и R^8a формулы (IIb) представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R⁸ и R^8a формулы (IIb) представляют собой -H.

Предпочтительно, -R² и R^2a формулы (IIb) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Более предпочтительно, по меньшей мере один из -R² и R^2a формулы (IIb) представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R² и R^2a формулы (IIb) представляет собой H.

Предпочтительно, -R³ и R^3a формулы (IIb) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила и бутила. Даже более предпочтительно по меньшей мере один из -R³ и R^3a формулы (IIb) представляет собой метил. В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R³ и R^3a формулы (IIb) оба представляют собой -H. В другом равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R³ и R^3a формулы (IIb) оба представляют собой метил.

Наиболее предпочтительно, -R³ формулы (IIb) представляет собой -H и R^3a формулы (IIb) представляет собой метил.

Даже более предпочтительно составляющая -L¹- имеет формулу (IIb'):

,

где

где пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи;

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -L²-;

-R², -R^2a, -R³, -R^3a и X²- применяются, как определено в формуле (II); и

где -L¹- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIb’), не замещена заместителем.

Предпочтительно составляющая -L¹- формулы (IIb') дополнительно не замещена.

Предпочтительно, -X²- формулы (IIb') представляет собой -C(R⁸R^8a)-.

Предпочтительно -R⁸ и R^8a формулы (IIb') независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Более предпочтительно по меньшей мере один из -R⁸ и R^8a формулы (IIb') представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R⁸ и R^8a формулы (IIb') представляют собой -H.

Предпочтительно, -R² и R^2a формулы (IIb') независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Более предпочтительно, по меньшей мере один из -R² и R^2a формулы (IIb') представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R² и R^2a формулы (IIb') представляет собой H.

Предпочтительно, -R³ и R^3a формулы (IIb') независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила и бутила. Даже более предпочтительно по меньшей мере один из -R³ и R^3a формулы (IIb') представляет собой метил. В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R³ и R^3a формулы (IIb') оба представляют собой -H. В другом равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R³ и R^3a формулы (IIb’) оба представляют собой метил.

Наиболее предпочтительно, -R³ формулы (IIb') представляет собой -H, и R^3a формулы (IIb’) представляет собой метил.

Предпочтительно составляющая -L¹- имеет формулу (IIc):

,

где пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей -D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

где -L¹- имеет в качестве заместителя -L²-Z или L²-Z', и где -L¹- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIc), не замещен -L²-Z или L²-Z' или заместителем.

Предпочтительно -L¹- формулы (IIc) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L²-Z или L²-Z'.

Предпочтительно составляющая -L¹- формулы (IIc) дополнительно не замещена.

В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L¹- имеет формулу (IIc-a):

,

где пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей -D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

где -L¹- имеет в качестве заместителя -L²-Z или L²-Z', и где -L¹- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIc), не замещен -L²-Z или L²-Z' или заместителем.

Предпочтительно -L¹- формулы (IIc-a) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L²-Z или L²-Z’.

Предпочтительно составляющая -L¹- формулы (IIc-a) дополнительно не замещена.

В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L¹- имеет формулу (IIc-b):

,

где пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей -D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

где -L¹- имеет в качестве заместителя -L²-Z или L²-Z', и где -L¹- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIc), не замещен -L²-Z или L²-Z' или заместителем.

Предпочтительно -L¹- формулы (IIc-b) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L²-Z или L²-Z'.

Предпочтительно составляющая -L¹- формулы (IIc-b) дополнительно не замещена.

Даже более предпочтительно составляющую -L¹- выбирают из группы, состоящей из формул (IIc-i), (IIc-ii), (IIc-iii), (IIc-iv) и (IIc-v):

,

,

и

;

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -L²-Z или L²-Z'; и

-L¹- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIc-i), (IIc-ii), (IIc-iii), (IIc-iv) и (IIc-v), не замещена заместителем.

Предпочтительно, составляющая -L¹- формулы (IIc-i), (IIc-ii), (IIc-iii), (IIc-iv) и (IIc-v) дополнительно не замещена.

В особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L¹- представляет собой

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -L²-Z или L²-Z'.

Предпочтительно -L¹- формулы (IIc-ii) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L²-Z или L²-Z'.

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющую -L¹- выбирают из группы, состоящей из формул (IIc-i'), (IIc-ii'), (IIc-iii'), (IIc-iv') и (IIc-v'):

,

,

и

;

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -L²-Z или L²-Z'; и

-L¹- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIc-i'), (IIc-ii'), (IIc-iii'), (IIc-iv') и (IIc-v'), не замещена заместителем.

Предпочтительно, составляющая -L¹- формулы (IIc-i'), (IIc-ii'), (IIc-iii'), (IIc-iv') и (IIc-v') дополнительно не замещена.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L¹- представляет собой

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -L²-Z или L²-Z'.

Предпочтительно -L¹- формулы (IIc-ii') имеет в качестве заместителя одну составляющую -L²-Z или L²-Z'.

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющую -L¹- выбирают из группы, состоящей из формул (IIc-i''), (IIc-ii''), (IIc-iii'') и (IIc-iv''):

,

и

;

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -L²-Z или L²-Z'; и

-L¹- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIc-i''), (IIc-ii''), (IIc-iii'') и (IIc-iv''), не замещена заместителем.

Предпочтительно, составляющая -L¹- формулы (IIc-i''), (IIc-ii''), (IIc-iii'') и (IIc-iv'') дополнительно не замещена.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L¹- представляет собой

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -L²-Z или L²-Z'.

Предпочтительно -L¹- формулы (IIc-ii'') имеет в качестве заместителя одну составляющую -L²-Z или L²-Z'.

Необязательные другие заместители составляющей -L¹- формулы (II), (IIa), (IIb), (IIb'), (IIc), (IIc-i), (IIc-ii), (IIc-iii), (IIc-iv), (IIc-v), (IIc-i'), (IIc-ii'), (IIc-iii'), (IIc-iv'), (IIc-v'), (IIc-i''), (IIc-ii''), (IIc-iii) и (IIc-iv'') предпочтительно являются такими, как раскрывается выше.

Другая предпочтительная составляющая -L¹- раскрывается в неопубликованной европейской заявке на патент 14180004, которой соответствует международная заявка с номером заявки PCT/EP 2015/067929. Соответственно, в другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L¹- имеет формулу (III):

(III),

где

пунктирная линия показывает присоединение к первичному или вторичному амину или гидроксилу составляющей D путем образования амидной или сложноэфирной связи, соответственно;

-R¹, -R^1a, -R², -R^2a, -R³ и R^3a независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H, -C(R⁸R^8aR^8b), -C(=O)R⁸, -C≡N, -C(=NR⁸)R^8a, -CR⁸(=CR^8aR^8b), -C≡CR⁸ и T;

-R⁴, -R⁵ и R^5a независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H, -C(R⁹R^9aR^9b) и T;

a1 и a2 независимо друг от друга представляют собой 0 или 1;

каждый -R⁶, -R^6a, -R⁷, -R^7a, -R⁸, -R^8a, -R^8b, -R⁹, -R^9a, -R^9b независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H, галогена, -CN, -COOR¹⁰, -OR¹⁰, -C(O)R¹⁰, -C(O)N(R¹⁰R^10a), -S(O)₂N(R¹⁰R^10a), -S(O)N(R¹⁰R^10a), -S(O)₂R¹⁰, -S(O)R¹⁰, -N(R¹⁰)S(O)₂N(R^10aR^10b), -SR¹⁰, -N(R¹⁰R^10a), -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -N(R¹⁰)C(O)R^10a, -N(R¹⁰)S(O)₂R^10a, -N(R¹⁰)S(O)R^10a, -N(R¹⁰)C(O)OR^10a, -N(R¹⁰)C(O)N(R^10aR^10b), -OC(O)N(R¹⁰R^10a), -T, C_1-20 алкила, C_2-20 алкенила и C_2-20 алкинила; где -T, C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил и C_2-20 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -R¹¹, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил и C_2-20 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R¹²)-, -S(O)₂N(R¹²)-, -S(O)N(R¹²)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R¹²)S(O)₂N(R^12a)-, -S-, -N(R¹²)-, -OC(OR¹²)(R^12a)-, -N(R¹²)C(O)N(R^12a)- и -OC(O)N(R¹²)-;

каждый -R¹⁰, -R^10a, -R^10b независимо выбирают из группы, состоящей из -H, -T, C_1-20 алкила, C_2-20 алкенила и C_2-20 алкинила; где -T, C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил и C_2-20 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -R¹¹, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил и C_2-20 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R¹²)-, -S(O)₂N(R¹²)-, -S(O)N(R¹²)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R¹²)S(O)₂N(R^12a)-, -S-, -N(R¹²)-, -OC(OR¹²)(R^12a)-, -N(R¹²)C(O)N(R^12a)- и -OC(O)N(R¹²)-;

каждый T независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила и 8-11-членного гетеробициклила; где каждый T независимо необязательно замещен одним или более заместителями -R¹¹, которые являются одинаковыми или различными;

каждый -R¹¹ независимо друг от друга выбирают из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR¹³, -OR¹³, -C(O)R¹³, -C(O)N(R¹³R^13a), -S(O)₂N(R¹³R^13a), -S(O)N(R¹³R^13a), -S(O)₂R¹³, -S(O)R¹³, -N(R¹³)S(O)₂N(R^13aR^13b), -SR¹³, -N(R¹³R^13a), -NO₂, -OC(O)R¹³, -N(R¹³)C(O)R^13a, -N(R¹³)S(O)₂R^13a, -N(R¹³)S(O)R^13a, -N(R¹³)C(O)OR^13a, -N(R¹³)C(O)N(R^13aR^13b), -OC(O)N(R¹³R^13a) и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными;

каждый -R¹², -R^12a, -R¹³, -R^13a, -R^13b независимо выбирают из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными;

необязательно, одна или более из пар -R¹/-R^1a, -R²/-R^2a, -R³/-R^3a, -R⁶/-R^6a, -R⁷/-R^7a соединяются вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием C_3-10 циклоалкила или 3-10-членного гетероциклила;

необязательно, одна или более из пар -R¹/-R², -R¹/-R³, -R¹/-R⁴, -R¹/-R⁵, -R¹/-R⁶, -R¹/-R⁷, -R²/-R³, -R²/-R⁴, -R²/-R⁵, -R²/-R⁶, -R²/-R⁷, -R³/-R⁴, -R³/-R⁵, -R³/-R⁶, -R³/-R⁷, -R⁴/-R⁵, -R⁴/-R⁶, -R⁴/-R⁷, -R⁵/-R⁶, -R⁵/-R⁷, -R⁶/-R⁷ соединяются вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца A;

A выбирают из группы, состоящей из фенила; нафтила; инденила; инданила; тетралинила; C_3-10 циклоалкила; 3-10-членного гетероциклила; и 8-11-членного гетеробициклила;

где -L¹- имеет в качестве заместителя -L²-Z или L²-Z', и где -L¹- необязательно дополнительно замещена;

где

-L²- представляет собой одинарную химическую связь или спейсер;

-Z представляет собой растворимый в воде носитель; и

-Z' представляет собой нерастворимый в воде носитель.

Необязательные другие заместители составляющей -L¹- формулы (III) предпочтительно являются такими, как описано выше.

Предпочтительно -L¹- формулы (III) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L²-Z или L²-Z'.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- формулы (III) дополнительно не замещена.

Дополнительные предпочтительные варианты выполнения для -L¹- раскрываются в EP 1536334 B1, WO 2009/009712 A1, WO 2008/034122 A1, WO 2009/143412 A2, WO 2011/082368 A2 и US 8618124 B2, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме.

Дополнительные предпочтительные варианты выполнения для -L¹- раскрываются в US 8946405 B2 и US 8754190 B2, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме. Соответственно, предпочтительная составляющая -L¹- имеет формулу (IV):

(IV),

где

пунктирная линия показывает присоединение к -D, которая представляет собой CNP составляющую, и где присоединение осуществляется через функциональную группу составляющей -D, выбранную из группы, состоящей из -OH, -SH и NH₂;

m равно 0 или 1;

по меньшей мере один или оба из -R¹ и R² выбирается/независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -CN, -NO₂, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, -C(O)R³, -S(O)R³, -S(O)₂R³ и -SR⁴,

один и только один из -R¹ и R² выбирают из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арилалкила и необязательно замещенного гетероарилалкила;

-R³ выбирают из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -OR⁹ и N(R⁹)₂;

-R⁴ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилалкила;

каждый -R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенилалкила, необязательно замещенного алкинилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилалкила;

-R⁹ выбирают из группы, состоящей из -H и необязательно замещенного алкила;

-Y- отсутствует, и –X- представляет собой -O- или S-; или

-Y- представляет собой -N(Q)CH₂-, и X- представляет собой -O-;

Q выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилалкила;

необязательно, -R¹ и R² могут соединяться с образованием 3-8-членного кольца; и

необязательно, оба -R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;

где -L¹- имеет в качестве заместителя -L²-Z или L²-Z', и где -L¹- необязательно дополнительно замещена;

где

-L²- представляет собой одинарную химическую связь или спейсер;

-Z представляет собой растворимый в воде носитель; и

-Z' представляет собой нерастворимый в воде носитель.

Только в контексте формулы (IV) применяемые термины имеют следующие значения:

Термин “алкил”, как применяется в настоящей заявке, включает линейные, разветвленные или циклические насыщенные углеводородные группы, имеющие от 1 до 8 атомов углерода, или в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.

Термин “алкокси” включает алкильные группы, связанные с кислородом, включая метокси, этокси, изопропокси, циклопропокси, циклобутокси и подобное.

Термин “алкенил” включает неароматические ненасыщенные углеводороды с двойными связями углерод-углерод.

Термин “алкинил” включает неароматические ненасыщенные углеводороды с тройными связями углерод-углерод.

Термин “арил” включает ароматические углеводородные группы, имеющие от 6 до 18 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода, включая группы, такие как фенил, нафтил и антраценил. Термин “гетероарил” включает ароматические кольца, содержащие от 3 до 15 атомов углерода, содержащие по меньшей мере один N, O или S атом, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода, содержащие по меньшей мере один N, O или S атом, включая группы, такие как пирролил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, хинолил, индолил, инденил и подобное.

В некоторых случаях, алкенильные, алкинильные, арильные или гетероарильные составляющие могут быть соединены с оставшейся частью молекулы через алкиленовую связь. При этих обстоятельствах заместитель будет называться алкенилалкил, алкинилалкил, арилалкил или гетероарилалкил, что указывает на то, что алкиленовая составляющая находится между алкенилом, алкинилом, арилом или гетероарилом и молекулой, с которой связан алкенил, алкинил, арил или гетероарил.

Термин “галоген” включает бром, фтор, хлор и иод.

Термин “гетероциклическое кольцо” относится к 4-8-членному ароматическому или неароматическому кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один N, O, или S атом. Примерами являются пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, пирролидин и тетрагидрофуранил, а также примерные группы, приведенные вые для термина “гетероарил”.

Когда кольцевая система необязательно замещена, подходящие заместители выбирают из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила или дополнительного кольца, где каждый необязательно дополнительно замещен. Необязательные заместители в любой группе, включая вышеуказанные, включают гало, нитро, циано, OR, -SR, -NR₂, -OCOR, -NRCOR, -COOR, -CONR₂, -SOR, -SO₂R, -SONR₂, -SO₂NR₂, где каждый R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил, или две R группы, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо.

Предпочтительно -L¹- формулы (IV) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L²-Z или L²-Z'.

Дополнительный предпочтительный вариант -L¹- раскрывается в WO 2013/036857 A1, который включен в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки. Соответственно, предпочтительная составляющая -L¹- имеет формулу (V):

(V),

где

пунктирная линия показывает присоединение к -D, которая представляет собой

CNP составляющую, и где присоединение осуществляется через аминную функциональную группу составляющей -D;

-R¹ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-C₆ линейного, разветвленного, или циклического алкила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; алкокси; и NR⁵₂;

-R² выбирают из группы, состоящей из -H; необязательно замещенного C₁-C₆ алкила; необязательно замещенного арила; и необязательно замещенного гетероарила;

-R³ выбирают из группы, состоящей из -H; необязательно замещенного C₁-C₆ алкила; необязательно замещенного арила; и необязательно замещенного гетероарила;

-R⁴ выбирают из группы, состоящей из -H; необязательно замещенного C₁-C₆ алкила; необязательно замещенного арила; и необязательно замещенного гетероарила;

каждый -R⁵ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H; необязательно замещенного C₁-C₆ алкила; необязательно замещенного арила; и необязательно замещенного гетероарила; или взятые вместе два -R⁵ могут представлять собой циклоалкил или циклогетероалкил;

где -L¹- имеет в качестве заместителя -L²-Z или L²-Z', и где -L¹- необязательно дополнительно замещена;

где

-L²- представляет собой одинарную химическую связь или спейсер;

-Z представляет собой растворимый в воде носитель; и

-Z' представляет собой нерастворимый в воде носитель.

Только в контексте формулы (V) применяемые термины имеют следующие значения:

“Алкил”, “алкенил” и “алкинил” включают линейные, разветвленные или циклические углеводородные группы, имеющие от 1 до 8 атомов углерода или 1-6 атомов углерода или 1-4 атомов углерода, где алкилом является насыщенный углеводород, алкенил включает одну или более двойных связей углерод-углерод, и алкинил включает одну или более тройных связей углерод-углерод. Если иного не указано, они содержат 1-6 атомов углерода.

“Арил” включает ароматические углеводородные группы, имеющие от 6 до 18 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода, включая группы, такие как фенил, нафтил и антрацен. “Гетероарил” включает ароматические кольца, содержащие 3-15 атомов углерода, содержащие по меньшей мере один N, O или S атом, предпочтительно 3-7 атомов углерода, содержащие по меньшей мере один N, O или S атом, включая группы, такие как пирролил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, хинолил, индолил, инденил и подобное.

Термин “замещенный” означает алкильную, алкенильную, алкинильную, арильную или гетероарильную группу, включающую одну или более групп заместителей вместо одного или более атомов водорода. Заместители могут в общем быть выбраны из галогена, включая F, Cl, Br и I; низшего алкила, включая линейный, разветвленный и циклический; низшего галоалкила, включая фторалкил, хлоралкил, бромалкил и иодалкил; ОН; низшего алкокси, включая линейные, разветвленные и циклические; SH; низшего алкилтио, включая линейный, разветвленный и циклический; амино, алкиламино, диалкиламино, силила, включая алкилсилил, алкоксисилил и арилсилил; нитро; циано; карбонила; карбоновой кислоты, сложного эфира карбоновой кислоты, карбоксильного амида, аминокарбонила; аминоацила; карбамата; мочевины; тиокарбамата; тиомочевины; кетона; сульфона; сульфонамида; арила, включая фенил, нафтил и антраценил; гетероарила, включая 5-членные гетероарилы, включая пиррол, имидазол, фуран, тиофен, оксазол, тиазол, изоксазол, изотиазол, тиадиазол, триазол, оксадиазол и тетразол, 6-членные гетероарилы, включая пиридин, пиримидин, пиразин, и конденсированные гетероарилы, включая бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензимидазол, индол, бензотиазол, бензизоксазол и бензизотиазол.

Предпочтительно -L¹- формулы (V) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L²-Z или L²-Z'.

Другой предпочтительный вариант -L¹- раскрывается в US 7585837 B2, который включен в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки. Соответственно, предпочтительная составляющая -L¹- имеет формулу (VI):

где

пунктирная линия показывает присоединение к -D, которая представляет собой CNP составляющую, и где присоединение осуществляется через аминную функциональную группу составляющей -D;

R¹ и R² независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, алкоксиалкила, арила, алкарила, аралкила, галогена, нитро, -SO₃H, -SO₂NHR⁵, амино, аммония, карбоксила, PO₃H₂ и OPO₃H₂;

R³, R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила и арила;

где -L¹- имеет в качестве заместителя -L²-Z или L²-Z', и где -L¹- необязательно дополнительно замещена;

где

-L²- представляет собой одинарную химическую связь или спейсер;

-Z представляет собой растворимый в воде носитель; и

-Z' представляет собой нерастворимый в воде носитель.

Подходящими заместителями для формулы (VI) являются составляющие алкил (как например C_1-6 алкил), алкенил (как например C_2-6 алкенил), алкинил (как например C_2-6 алкинил), арил (как например фенил), гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероарил (как например ароматический 4-7 членный гетероцикл) или галоген.

Только в контексте формулы (VI) применяемые термины имеют следующие значения:

Термины “алкил”, “алкокси”, “алкоксиалкил”, “арил”, “алкарил” и “аралкил” означают алкильные радикалы, содержащие 1-8, предпочтительно 1-4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил и бутил, и арильные радикалы, содержащие 6-10 атомов углерода, например, фенил и нафтил. Термин “галоген” включает бром, фтор, хлор и иод.

Предпочтительно -L¹- формулы (VI) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L²-Z или L²-Z'.

Другой предпочтительный вариант -L¹- раскрывается в WO 2002/089789 A1, который включен в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки. Соответственно, предпочтительная составляющая -L¹- имеет формулу (VII):

где

пунктирная линия показывает присоединение к -D, которая представляет собой CNP составляющую, и где присоединение осуществляется через аминную функциональную группу составляющей -D;

L₁ представляет собой бифункциональную связывающую группу,

Y₁ и Y₂ независимо представляют собой O, S или NR⁷;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкилов, C_3-12 разветвленных алкилов, C_3-8 циклоалкилов, C_1-6 замещенных алкилов, C_3-8 замещенных циклоалкилов, арилов, замещенных арилов, аралкилов, C_1-6 гетероалкилов, замещенных C_1-6 гетероалкилов, C_1-6 алкокси, фенокси и C_1-6 гетероалкокси;

Ar представляет собой составляющую, которая при включении в формулу (VII), образует мультизамещенный ароматический углеводород или мульти-замещенную гетероциклическую группу;

X представляет собой химическую связь или составляющую, которая активно переносится в клетку-мишень, гидрофобную составляющую или их комбинацию,

y равно 0 или 1;

где -L¹- имеет в качестве заместителя -L²-Z или L²-Z', и где -L¹- необязательно дополнительно замещена;

где

-L²- представляет собой одинарную химическую связь или спейсер;

-Z представляет собой растворимый в воде носитель; и

-Z' представляет собой нерастворимый в воде носитель.

Только в контексте формулы (VII) применяемые термины имеют следующие значения:

Термин “алкил”, как следует понимать, включает, например, неразветвленные, разветвленные, замещенные C_1-12 алкилы, включая алкокси, C_3-8 циклоалкилы или замещенные циклоалкилы, и т.д.

Термин “замещение”, как следует понимать, включает добавление или замещение одного или более атомов, содержащихся в функциональной группе, или соединения с одним или более отличными атомами.

Замещенные алкилы включают карбоксиалкилы, аминоалкилы, диалкиламины, гидроксиалкилы и меркаптоалкилы; замещенные циклоалкилы включают составляющие, как например 4-хлорциклогексил; арилы включают составляющие, как например нафтил; замещенные арилы включают составляющие, как например 3-бром-фенил; аралкилы включают составляющие, как например толуил; гетероалкилы включают составляющие, как например этилтиофен; замещенный гетероалкилы включают составляющие, как например 3-метокситиофен; алкокси включает составляющие, как например метокси; и фенокси включает составляющие, как например 3-нитрофенокси. Гало-, как необходимо понимать, включает фтор, хлор, иод и бром.

Предпочтительно -L¹- формулы (VII) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L²-Z или L²-Z'.

В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- содержит подструктуру формулы (VIII)

(VIII),

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к атому азота составляющей- D, которая представляет собой CNP составляющую, путем образования амидной связи;

непомеченные пунктирные линии показывают присоединение к оставшейся части -L¹-; и

где -L¹- имеет в качестве заместителя -L²-Z или L²-Z', и где -L¹- необязательно дополнительно замещена;

где

-L²- представляет собой одинарную химическую связь или спейсер;

-Z представляет собой растворимый в воде носитель; и

-Z' представляет собой нерастворимый в воде носитель.

Предпочтительно -L¹- формулы (VIII) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L²-Z или L²-Z'.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- формулы (VIII) дополнительно не замещена.

В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- содержит подструктуру формулы (IX)

(IX),

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к атому азота составляющей- D, которая представляет собой CNP составляющую, путем образования карбаматной связи;

непомеченные пунктирные линии показывают присоединение к оставшейся части -L¹-; и

где -L¹- имеет в качестве заместителя -L²-Z или L²-Z', и где -L¹- необязательно дополнительно замещена;

где

-L²- представляет собой одинарную химическую связь или спейсер;

-Z представляет собой растворимый в воде носитель; и

-Z' представляет собой нерастворимый в воде носитель.

Предпочтительно -L¹- формулы (IX) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L²-Z или L²-Z'.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- формулы (IX) дополнительно не замещена.

Предпочтительно -D формулы (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (IIb’), (IIc), (IIc-i), (IIc-ii), (IIc-iii), (IIc-iv), (IIc-iv), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) и (IX) представляет собой CNP составляющую. Составляющая -D может быть соединена с -L¹- через любую функциональную группу D-H и предпочтительно соединена с -L¹- через функциональную группу амина D-H. Это может быть функциональная группа N-концевого амина или функциональная группа амина, обеспеченная лизиновой боковой цепью, т.e. лизинами в положении 9, 11, 15, 16, 20 и 26, если CNP имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

Неожиданно было обнаружено, что присоединение -L¹- к кольцу составляющей CNP значительно уменьшает аффинность пролекарства CNP к NPR-B по сравнению с присоединением при N-конце или к некольцевой части CNP, где уменьшенная аффинность к NPR-B в свою очередь снижает риск сердечнососудистых побочных эффектов, таких как гипотония.

Соответственно, -L¹- предпочтительно конъюгирована с боковой цепью аминокислотного остатка указанной кольцевого фрагмента составляющей -D или с основной цепью указанной кольцевого фрагмента составляющей -D. Даже более предпочтительно, -L¹- ковалентно и обратимо конъюгирована с боковой цепью аминокислотного остатка указанной кольцевого фрагмента составляющей -D. Если -D представляет собой CNP составляющую с последовательностью SEQ ID NO: 24, -L¹- предпочтительно конъюгирована с функциональной группой амина, обеспеченной лизином в положении 26 соответствующей D-H лекарственного средства.

Составляющая -L²- представляет собой химическую связь или спейсерную составляющую.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -L²- представляет собой химическую связь.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L²- представляет собой спейсерную составляющую.

Когда -L²- отлична от одинарной химической связи, -L²- предпочтительно выбирают из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y1)-, -S(O)₂N(R^y1)-, -S(O)N(R^y1)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-, -S-, -N(R^y1)-, -OC(OR^y1)(R^y1a)-, -N(R^y1)C(O)N(R^y1a)-, -OC(O)N(R^y1)-, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где -T-, C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y3)-, -S(O)₂N(R^y3)-, -S(O)N(R^y3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-, -S-, -N(R^y3)-, -OC(OR^y3)(R^y3a)-, -N(R^y3)C(O)N(R^y3a)- и -OC(O)N(R^y3)-;

-R^y1 и R^y1a независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H, -T, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где -T, C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y4)-, -S(O)₂N(R^y4)-, -S(O)N(R^y4)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y4)S(O)₂N(R^y4a)-, -S-, -N(R^y4)-, -OC(OR^y4)(R^y4a)-, -N(R^y4)C(O)N(R^y4a)- и -OC(O)N(R^y4)-;

каждый T независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила и 8-30-членный гетерополициклила; где каждый T независимо необязательно замещен одним или более заместителями -R^y2, которые являются одинаковыми или различными;

каждый -R^y2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^y5, -OR^y5, -C(O)R^y5, -C(O)N(R^y5R^y5a), -S(O)₂N(R^y5R^y5a), -S(O)N(R^y5R^y5a), -S(O)₂R^y5, -S(O)R^y5, -N(R^y5)S(O)₂N(R^y5aR^y5b), -SR^y5, -N(R^y5R^y5a), -NO₂, -OC(O)R^y5, -N(R^y5)C(O)R^y5a, -N(R^y5)S(O)₂R^y5a, -N(R^y5)S(O)R^y5a, -N(R^y5)C(O)OR^y5a, -N(R^y5)C(O)N(R^y5aR^y5b), -OC(O)N(R^y5R^y5a) и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными; и

каждый -R^y3, -R^y3a, -R^y4, -R^y4a, -R^y5, -R^y5a и R^y5b независимо выбирают из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными.

Когда -L²- отлична от одинарной химической связи, -L²- даже более предпочтительно выбирают из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y1)-, -S(O)₂N(R^y1)-, -S(O)N(R^y1)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-, -S-, -N(R^y1)-, -OC(OR^y1)(R^y1a)-, -N(R^y1)C(O)N(R^y1a)-, -OC(O)N(R^y1)-, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где -T-, C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил и C_2-20 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил и C_2-20 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y3)-, -S(O)₂N(R^y3)-, -S(O)N(R^y3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-, -S-, -N(R^y3)-, -OC(OR^y3)(R^y3a)-, -N(R^y3)C(O)N(R^y3a)- и -OC(O)N(R^y3)-;

-R^y1 и R^y1a независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H, -T, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила; где -T, C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил и C_2-10 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил и C_2-10 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y4)-, -S(O)₂N(R^y4)-, -S(O)N(R^y4)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y4)S(O)₂N(R^y4a)-, -S-, -N(R^y4)-, -OC(OR^y4)(R^y4a)-, -N(R^y4)C(O)N(R^y4a)- и -OC(O)N(R^y4)-;

каждый T независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый T независимо необязательно замещен одним или более заместителями -R^y2, которые являются одинаковыми или различными;

-R^y2 выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^y5, -OR^y5, -C(O)R^y5, -C(O)N(R^y5R^y5a), -S(O)₂N(R^y5R^y5a), -S(O)N(R^y5R^y5a), -S(O)₂R^y5, -S(O)R^y5, -N(R^y5)S(O)₂N(R^y5aR^y5b), -SR^y5, -N(R^y5R^y5a), -NO₂, -OC(O)R^y5, -N(R^y5)C(O)R^y5a, -N(R^y5)S(O)₂R^y5a, -N(R^y5)S(O)R^y5a, -N(R^y5)C(O)OR^y5a, -N(R^y5)C(O)N(R^y5aR^y5b), -OC(O)N(R^y5R^y5a) и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными; и

каждый -R^y3, -R^y3a, -R^y4, -R^y4a, -R^y5, -R^y5a и R^y5b независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными.

Когда -L²- отлична от одинарной химической связи, -L²- даже более предпочтительно выбирают из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y1)-, -S(O)₂N(R^y1)-, -S(O)N(R^y1)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-, -S-, -N(R^y1)-, -OC(OR^y1)(R^y1a)-, -N(R^y1)C(O)N(R^y1a)-, -OC(O)N(R^y1)-, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где -T-, C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y3)-, -S(O)₂N(R^y3)-, -S(O)N(R^y3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-, -S-, -N(R^y3)-, -OC(OR^y3)(R^y3a)-, -N(R^y3)C(O)N(R^y3a)- и -OC(O)N(R^y3)-;

-R^y1 и R^y1a независимо выбирают из группы, состоящей из -H, -T, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила;

каждый T независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила и 8-30-членного гетерополициклила;

каждый -R^y2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена и C_1-6 алкила; и

каждый -R^y3, -R^y3a, -R^y4, -R^y4a, -R^y5, -R^y5a и R^y5b независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными.

Даже более предпочтительно, -L²- представляет собой C_1-20 алкильную цепь, которая необязательно прервана одной или более группами, независимо выбранными из -O-, -T- и -C(O)N(R^y1)-; и где C_1-20 алкильная цепь необязательно замещена одной или более группами, независимо выбранными из -OH, -T и C(O)N(R^y6R^y6a); где -R^y1, -R^y6, -R^y6a независимо выбирают из группы, состоящей из H и C_1-4 алкила, и где T выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила и 8-30-членного гетерополициклила.

Предпочтительно, -L²- имеет молекулярную массу в интервале от 14 г/моль до 750 г/моль.

Предпочтительно, -L²- содержит составляющую, выбранную из

,, ,,

,, , , ,

, ,, ,

, , ,

, , ,

, и ;

где

пунктирные линии обозначают присоединение к остальной части -L²-, -L¹-, -Z и/или -Z', соответственно; и

-R и R^a независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила.

В одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -L²- имеет длину цепи от 1 до 20 атомов.

Как применяется в настоящей заявке термин “длина цепи” в отношении составляющей -L²- относится к числу атомов -L²-, присутствующих в самом коротком соединении между -L¹- и Z.

Предпочтительно, -L²- имеет формулу (i)

(i),

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -L¹-;

непомеченная пунктирная линия обозначает присоединение к -Z или Z';

-R¹ выбирают из группы, состоящей из -H, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила;

n выбирают из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 и 18; и

где составляющая формулы (i) необязательно дополнительно замещена.

Предпочтительно -R¹ формулы (i) выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила и бутила. Даже более предпочтительно -R¹ формулы (i) выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила и пропила. Даже более предпочтительно -R¹ формулы (i) выбирают из группы, состоящей из -H и метила. Наиболее предпочтительно -R¹ формулы (i) представляет собой метил.

Предпочтительно n формулы (i) выбирают из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10. Даже более предпочтительно n формулы (i) выбирают из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5. Даже более предпочтительно n формулы (i) выбирают из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3. Даже более предпочтительно n формулы (i) выбирают из группы, состоящей из 0 и 1. Наиболее предпочтительно n формулы (i) равно 0.

В одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -L²- представляет собой составляющую, выбранную из группы, состоящей из

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -L¹-;

непомеченная пунктирная линия обозначает присоединение к -Z или Z'; и

где составляющие (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix), (x), (xi), (xii), (xiii), (xiv), (xv), (xvi) и (xvii) необязательно дополнительно замещены.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения- L²- выбирают из группы, состоящей из

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -L¹-; и

непомеченная пунктирная линия обозначает присоединение к -Z или Z'.

Даже более предпочтительно -L²- выбирают из группы, состоящей из

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -L¹-; и

непомеченная пунктирная линия обозначает присоединение к -Z или Z'.

Даже более предпочтительно -L²- представляет собой

,

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -L¹-; и

непомеченная пунктирная линия обозначает присоединение к -Z или Z'.

В одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L¹-L²- выбирают из группы, состоящей из

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -Z или -Z'.

В даже более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L¹-L²- представляет собой

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -Z или -Z'.

В наиболее предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L¹-L²- имеет формулу (IId-ii')

(IId-ii'),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -Z или -Z'.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L¹-L²- выбрана из группы, состоящей из

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -Z или -Z'.

В даже более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L¹-L²- представляет собой

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -Z или -Z'.

В наиболее предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L¹-L²- имеет формулу (IId-iia')

(IId-iia'),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -Z или -Z'.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L¹-L²- выбрана из группы, состоящей из

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -Z или -Z'.

В даже более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L¹-L²- представляет собой

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -Z или -Z'.

В наиболее предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L¹-L²- имеет формулу (IId-iib')

(IId-iib'),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -Z или -Z'.

Предпочтительно, -Z формулы (Ia) или (Ib) имеет молекулярную массу в интервале от 5 до 200 кДа. Даже более предпочтительно, -Z формулы (Ia) или (Ib) имеет молекулярную массу в интервале от 8 до 100 кДа, даже более предпочтительно в интервале от 10 до 80 кДа, даже более предпочтительно от 12 до 60, даже более предпочтительно от 15 до 40 и наиболее предпочтительно -Z формулы (Ia) или (Ib) имеет молекулярную массу около 20 кДа. В другом равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) имеет молекулярную массу около 40 кДа.

Носитель -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит C_8-24 алкил или полимер. Предпочтительно, -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит полимер, предпочтительно полимер, выбранный из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтила фосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил-оксазолинов), поли(гидроксиметакрилатов), поли(гидроксипропилметакриламидов), поли(гидроксипропил метакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбометилцеллюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит производную жирной кислоты. Предпочтительными производными жирных кислот являются раскрытые в WO 2005/027978 A2 и WO 2014/060512 A1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит белок. Предпочтительные белки выбирают из группы, состоящей из карбоксил-терминального пептида хорионического гонадотропина, как описано в US 2012/0035101 A1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки; альбумина; XTEN, как описано в WO 2011123813 A2, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки; последовательностей пролиновых/аланиновых случайных спиралей, как описано в WO 2011/144756 A1, который включен в настоящую заявку посредством ссылки; последовательностей пролина/аланина/серина, как описано в WO 2008/155134 A1 и WO 2013/024049 A1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылками; с Fc слитых белков.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) представляет собой полисаркозин.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит поли(N-метилглицин).

В особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит белковую составляющую случайной спирали.

В одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит одну белковую составляющую случайной спирали.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит две белковые составляющие случайной спирали.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит три белковые составляющие случайной спирали.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит четыре белковые составляющие случайной спирали.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит пять белковые составляющие случайной спирали.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит шесть белковые составляющие случайной спирали.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит семь белковые составляющие случайной спирали.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит восемь белковые составляющие случайной спирали.

Предпочтительно такая белковая составляющая случайной спирали содержит по меньшей мере 25 аминокислотных остатков и самое большее 2000 аминокислот. Даже более предпочтительно такая белковая составляющая случайной спирали содержит по меньшей мере 30 аминокислотных остатков и самое большее 1500 аминокислотных остатков. Даже более предпочтительно такая белковая составляющая случайной спирали содержит по меньшей мере 50 аминокислотных остатков и самое большее 500 аминокислотных остатков.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит белковую составляющую случайной спирали, в которой по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85%, даже более предпочтительно по меньшей мере 90%, даже более предпочтительно по меньшей мере 95%, даже более предпочтительно по меньшей мере 98% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% общего числа аминокислот, образующих указанную белковую составляющую случайной спирали выбраны из аланина и пролина. Даже более предпочтительно, по меньшей мере 10%, но менее 75%, предпочтительно менее 65%, общего числа аминокислотных остатков такой белковой составляющей случайной спирали представляют собой пролиновые остатки. Предпочтительно, такая белковая составляющая случайной спирали является такой, как описано в WO 2011/144756 A1, которая включена в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки. Даже более предпочтительно -Z содержит по меньшей мере одну составляющую, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 51 и SEQ ID NO: 61, как раскрывается в WO 2011/144756, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки. Составляющая, содержащая такой белок случайной спирали, содержащий аланин или пролин, будет упоминаться как “PA” или “PA составляющая”.

Соответственно, -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит PA составляющую.

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит белковую составляющую случайной спирали, в которой по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85%, даже более предпочтительно по меньшей мере 90%, даже более предпочтительно по меньшей мере 95%, даже более предпочтительно по меньшей мере 98% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% от общего числа аминокислот, образующих указанную белковую составляющую случайной спирали выбраны из аланина, серина и пролина. Даже более предпочтительно, по меньшей мере 4%, но менее 40% от общего числа аминокислотных остатков такой белковой составляющей случайной спирали представляют собой пролиновые остатки. Предпочтительно, такая белковая составляющая случайной спирали является такой, как описано в WO 2008/155134 A1, которая включена в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки. Даже более предпочтительно -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит по меньшей мере одну составляющую, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54 и SEQ ID NO: 56, как раскрывается в WO 2008/155134 A1, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки. Составляющая, содержащая такую белковую составляющую случайной спирали, содержащую аланин, серин или пролин, будет упоминаться как “PAS” или “PAS составляющая”.

Соответственно, -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит PAS составляющую.

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит белковую составляющую случайной спирали, в которой по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85%, даже более предпочтительно по меньшей мере 90%, даже более предпочтительно по меньшей мере 95%, даже более предпочтительно по меньшей мере 98% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% от общего числа аминокислот, образующих указанную белковую составляющую случайной спирали выбраны из аланина, глицина и пролина. Составляющая, содержащая такую белковую составляющую случайной спирали, содержащую аланин, глицин и пролин, будет упоминаться как “PAG” или “PAG составляющая”.

Соответственно, -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит PAG составляющую.

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит белковую составляющую случайной спирали, в которой по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85%, даже более предпочтительно по меньшей мере 90%, даже более предпочтительно по меньшей мере 95%, даже более предпочтительно по меньшей мере 98% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% от общего числа аминокислот, образующих указанную белковую составляющую случайной спирали, выбраны из пролина и глицина. Составляющая, содержащая такую белковую составляющую случайной спирали, содержащую пролин и глицин, будет упоминаться как “PG” или “PG составляющая”.

Предпочтительно, такая PG составляющая содержит составляющую формулы (a-0)

[(Gly)_p-Pro-(Gly)_q]_r (a-0);

где

p выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;

q выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;

r представляет собой целое число от 10 до 1000 и включая указанные значения;

при условии, что по меньшей мере одно из p и q равно по меньшей мере 1;

Предпочтительно, p формулы (a-0) выбран из группы, состоящей из 1, 2 и 3.

Предпочтительно, q формулы (a-0) выбран из 0, 1 и 2.

Даже более предпочтительно PG составляющая содержит последовательность SEQ ID:NO 97: GGPGGPGPGGPGGPGPGGPG

Даже более предпочтительно, PG составляющая содержит последовательность SEQ ID:NO 97 формулы (a-0-a)

(GGPGGPGPGGPGGPGPGGPG)_v (a-0-a),

где

v представляет собой целое число в интервале от 1 до 50 и включая указанные значения.

Соответственно, -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит PG составляющую.

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит белковую составляющую случайной спирали, в которой по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85%, даже более предпочтительно по меньшей мере 90%, даже более предпочтительно по меньшей мере 95%, даже более предпочтительно по меньшей мере 98% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% от общего числа аминокислот, образующих указанную белковую составляющую случайной спирали выбраны из аланина, глицина, серина, треонина, глутамата и пролина. Предпочтительно, такая белковая составляющая случайной спирали является такой, как описано в WO 2010/091122 A1, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки. Даже более предпочтительно -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит по меньшей мере одну составляющую, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 184; SEQ ID NO: 185, SEQ ID NO: 186, SEQ ID NO: 187, SEQ ID NO: 188, SEQ ID NO: 189, SEQ ID NO: 190, SEQ ID NO: 191, SEQ ID NO: 192, SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 194, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 196, SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 200, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 202, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 206, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 208, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 210, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 212, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 214, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 216, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 218, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 220, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 759, SEQ ID NO: 760, SEQ ID NO: 761, SEQ ID NO: 762, SEQ ID NO: 763, SEQ ID NO: 764, SEQ ID NO: 765, SEQ ID NO: 766, SEQ ID NO: 767, SEQ ID NO: 768, SEQ ID NO: 769, SEQ ID NO: 770, SEQ ID NO: 771, SEQ ID NO: 772, SEQ ID NO: 773, SEQ ID NO: 774, SEQ ID NO: 775, SEQ ID NO: 776, SEQ ID NO: 777, SEQ ID NO: 778, SEQ ID NO: 779, SEQ ID NO: 1715, SEQ ID NO: 1716, SEQ ID NO: 1718, SEQ ID NO: 1719, SEQ ID NO: 1720, SEQ ID NO: 1721 и SEQ ID NO: 1722, как раскрывается в WO 2010/091122 A1, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки. Составляющая, содержащая такую белковую составляющую случайной спирали, содержащую аланин, глиуин, серин, треонин, глутамат и пролин, будет упоминаться как “XTEN” или “XTEN составляющая” подобно тому, как обозначается в WO 2010/091122 A1.

Соответственно, -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит XTEN составляющую.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) представляет собой полимер на основе гиалуроновой кислоты.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) представляет собой носитель, как раскрывается в WO 2012/02047 A1, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) представляет собой носитель, как раскрывается в WO 2013/024048 A1, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) представляет собой полимер на основе ПЭГ. Даже более предпочтительно -Z представляет собой разветвленный или многоцепочечный полимер на основе ПЭГ.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) представляет собой разветвленный полимер. В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) представляет собой разветвленный полимер, имеющий одну, две, три, четыре, пять или шесть точек разветвления. Предпочтительно, -Z формулы (Ia) или (Ib) представляет собой разветвленный полимер, имеющий одну, две или три точки разветвления. В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) представляет собой разветвленный полимер, имеющий одну точку разветвления. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) представляет собой разветвленный полимер, имеющий две точки разветвления. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) представляет собой разветвленный полимер, имеющий три точки разветвления.

A точка разветвления предпочтительно выбирают из группы, состоящей из -N<, -CH< и >C<.

Предпочтительно такая разветвленная составляющая -Z основана на ПЭГ.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения такая разветвленная составляющая -Z формулы (Ia) или (Ib) имеет молекулярную массу в интервале от 5 кДа до 500 кДа и включая указанные значения, более предпочтительно в интервале от 10 кДа до 250 Да и включая указанные значения, даже более предпочтительно в интервале от 10 кДа до 150 кДа и включая указанные значения, даже более предпочтительно в интервале от 2 кДа до 100 кДа и включая указанные значения и наиболее предпочтительно в интервале от 15 кДа до 80 кДа и включая указанные значения.

Предпочтительно, такая разветвленная составляющая -Z формулы (Ia) или (Ib) имеет молекулярную массу в интервале от 10 кДа до 80 кДа и включая указанные значения. В одном варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса составляет около 10 кДа. В другом варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса такой разветвленной составляющей -Z формулы (Ia) или (Ib) составляет около 20 кДа. В другом варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса такой разветвленной составляющей -Z формулы (Ia) или (Ib) составляет около 30 кДа. В другом варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса такой разветвленной составляющей -Z формулы (Ia) или (Ib) составляет около 40 кДа. В другом варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса такой разветвленной составляющей -Z формулы (Ia) или (Ib) составляет около 50 кДа. В другом варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса такой разветвленной составляющей -Z формулы (Ia) или (Ib) составляет около 60 кДа. В другом варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса такой разветвленной составляющей -Z формулы (Ia) или (Ib) составляет около 70 кДа. В другом варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса такой разветвленной составляющей -Z формулы (Ia) или (Ib) составляет около 80 кДа. Наиболее предпочтительно, такая разветвленная составляющая -Z формулы (Ia) или (Ib) имеет молекулярную массу около 40 кДа.

Заявитель обнаружил, что N-терминальное присоединение составляющей -L¹-L²-Z является значительно более эффективным в отношении NEP-стабильности, чем присоединение при внутреннем сайте, и что наименее эффективный сайт присоединения в отношении стабильности NEP находится при кольцевой части CNP составляющей. Однако заявитель неожиданно обнаружил, что этот недостаток присоединения к кольцу в отношении NEP-стабильности может быть компенсирован посредством использования разветвленной составляющей -Z, имеющей молекулярную массу, равную по меньшей мере 10 кДа, как например по меньшей мере 12 кДа, как например по меньшей мере 15 кДа, как например по меньшей мере 18 кДа, как например по меньшей мере 20 кДа, как например по меньшей мере 24 кДа, как например по меньшей мере 25 кДа, как например по меньшей мере 27 кДа, как например по меньшей мере 30 кДа. Предпочтительно, такая разветвленная составляющая -Z имеет молекулярную массу, равную не более 500 кДа, предпочтительно не более 250 кДа, предпочтительно не более 200 кДа, предпочтительно не более 150 кДа и наиболее предпочтительно не более 100 кДа. Наиболее предпочтительно такая разветвленная составляющая -Z имеет молекулярную массу, равную около 40 кДа. Следовательно, применение такой разветвленной составляющей -Z при кольцевой части CNP составляющей не только приводит к увеличению NEP-стабильности, но объединяет увеличенную NEP-стабильность с уменьшенным NPR-B связыванием, сопутствующим присоединению к кольцу.

Неожиданно было обнаружено, что даже хотя кольцевая составляющая участвует в связывании NPR-C, присоединение носителя 5 кДа к кольцевой составляющей не оказало существенного влияния на NPR-C аффинность. Кроме того, неожиданно было обнаружено, что носитель 4×10 кДа, присоединенный к кольцевой составляющей, более эффективен в уменьшении аффинности NPR-C, чем носитель 2×20 кДа, даже хотя общая молекулярная масса была одинаковой. Таким образом, не только общая молекулярная масса носителя, присоединенного к кольцевой составляющей, но и конкретная модель разветвления носителя влияет на аффинность связывания NPR-C.

Это обнаружение также подтверждается аффинностью NPR-C, измеренной с носителем 40 кДа с 4-мя ветвями, имеющего другую модель разветвления, который все еще демонстрирует высокую NPR-C аффинность.

В общем, неожиданно было обнаружено, что NPR-C аффинность может быть эффективно уменьшена с помощью мультиразветвленного носителя, присоединенного к кольцевой составляющей, имеющего первую точку разветвления, близкую к CNP составляющей, как например менее 300 атомов от CNP составляющей, предпочтительно 200 атомов от CNP составляющей, даже более предпочтительно 100 атомов от CNP составляющей, даже более предпочтительно менее 50 атомов от CNP составляющей, даже более предпочтительно менее 25 атомов от CNP составляющей и наиболее предпочтительно менее 10 атомов от CNP составляющей.

Даже более предпочтительно, одна или более точек разветвления локализованы внутри менее 500 атомов от CNP составляющей, даже более предпочтительно 300 атомов от CNP составляющей, даже более предпочтительно менее 200 атомов от CNP составляющей, даже более предпочтительно менее 100 атомов от CNP составляющей, даже более предпочтительно менее 75 атомов от CNP составляющей, даже более предпочтительно менее 50 атомов от CNP составляющей, даже более предпочтительно менее 40 атомов от CNP составляющей и наиболее предпочтительно менее 35 атомов от CNP составляющей.

Кроме того, было также обнаружено, что такая модель разветвления благоприятна для in vivo стабильности CNP составляющей, т.е. защите от протеолитического разрушения. Неожиданно было обнаружено, что N-терминальное разрушение было сильнее при использовании носителя 2×20 кДа по сравнению с носителем 4×10 кДа. Аналогично, использование носителя 40 кДа с 4-мя ветвями, имеющего другую модель разветвления, показало еще более сильное N-терминальное разрушение.

Предпочтительно, -Z или -Z' содержит составляющую

.

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z или -Z' содержит амидную связь.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит составляющую формулы (a)

(a),

где

пунктирная линия показывает присоединение к -L²- или к оставшейся части -Z;

BP^a представляет собой точку разветвления, выбранную из группы, состоящей из -N<, -CR< и >C<;

-R выбирают из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила;

a равно 0, если BP^a представляет собой -N< или CR<, и n равно 1, если BP^a представляет собой >C<;

-S^a-, -S^a'-, -S^a''- и S^a'''- независимо друг от друга представляют собой химическую связь или выбирают из группы, состоящей из C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -R¹, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R²)-, -S(O)₂N(R²)-, -S(O)N(R²)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R²)S(O)₂N(R^2a)-, -S-, -N(R²)-, -OC(OR²)(R^2a)-, -N(R²)C(O)N(R^2a)- и -OC(O)N(R²)-;

каждый -T- независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый -T- независимо необязательно замещен одним или более заместителями -R¹, которые являются одинаковыми или различными;

каждый -R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR³, -OR³, -C(O)R³, -C(O)N(R³R^3a), -S(O)₂N(R³R^3a), -S(O)N(R³R^3a), -S(O)₂R³, -S(O)R³, -N(R³)S(O)₂N(R^3aR^3b), -SR³, -N(R³R^3a), -NO₂, -OC(O)R³, -N(R³)C(O)R^3a, -N(R³)S(O)₂R^3a, -N(R³)S(O)R^3a, -N(R³)C(O)OR^3a, -N(R³)C(O)N(R^3aR^3b), -OC(O)N(R³R^3a) и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными;

каждый -R², -R^2a, -R³, -R^3a и R^3b независимо выбирают из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными; и

-P^a', -P^a'' и P^a''' независимо представляют собой полимерную составляющую.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения BP^a формулы (a) представляет собой -N<.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения BP^a формулы (a) представляет собой -CR<. Предпочтительно, -R представляет собой -H. Соответственно, a формулы (a) предпочтительно равно 0.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения BP^a формулы (a) представляет собой >C<.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -S^a- формулы (a) представляет собой химическую связь.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -S^a- формулы (a) выбирают из группы, состоящей из C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила, где C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил и C_2-10 алкинил необязательно прерваны одной или более химическими группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R⁴)-, -S(O)₂N(R⁴)-, -S(O)N(R⁴)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-, -S-, -N(R⁴)-, -OC(OR⁴)(R^4a)-, -N(R⁴)C(O)N(R^4a)- и -OC(O)N(R⁴)-; где -R⁴ и R^4a независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила и бутила. Предпочтительно -S^a- формулы (a) выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, которые необязательно прерваны одной или более химическими группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -O-, -C(O)- и C(O)N(R⁴)-.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -S^a'- формулы (a) представляет собой химическую связь.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -S^a'- формулы (a) выбирают из группы, состоящей из C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила, где C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил и C_2-10 алкинил необязательно прерваны одной или более химическими группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R⁴)-, -S(O)₂N(R⁴)-, -S(O)N(R⁴)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-, -S-, -N(R⁴)-, -OC(OR⁴)(R^4a)-, -N(R⁴)C(O)N(R^4a)- и -OC(O)N(R⁴)-; где -R⁴ и R^4a независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила и бутила. Предпочтительно -S^a’- формулы (a) выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, которые необязательно прерваны одной или более химическими группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -O-, -C(O)- и C(O)N(R⁴)-.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -S^a''- формулы (a) представляет собой химическую связь.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -S^a''- формулы (a) выбирают из группы, состоящей из C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила, где C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил и C_2-10 алкинил необязательно прерваны одной или более химическими группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R⁴)-, -S(O)₂N(R⁴)-, -S(O)N(R⁴)-,-S(O)₂-, -S(O)-, -N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-, -S-, -N(R⁴)-, -OC(OR⁴)(R^4a)-, -N(R⁴)C(O)N(R^4a)- и -OC(O)N(R⁴)-; где -R⁴ и R^4a независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила и бутила. Предпочтительно -S^a''- формулы (a) выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, которые необязательно прерваны одной или более химическими группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -O-, -C(O)- и C(O)N(R⁴)-.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -S^a'''- формулы (a) представляет собой химическую связь.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -S^a'''- формулы (a) выбирают из группы, состоящей из C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила, где C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил и C_2-10 алкинил необязательно прерваны одной или более химическими группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R⁴)-, -S(O)₂N(R⁴)-, -S(O)N(R⁴)-,-S(O)₂-, -S(O)-, -N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-, -S-, -N(R⁴)-, -OC(OR⁴)(R^4a)-, -N(R⁴)C(O)N(R^4a)- и -OC(O)N(R⁴)-; где -R⁴ и R^4a независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила и бутила. Предпочтительно -S^a'''- формулы (a) выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, которые необязательно прерваны одной или более химическими группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -O-, -C(O)- и C(O)N(R⁴)-.

Предпочтительно, -P^a', -P^a'' и P^a''' формулы (a) независимо содержат полимер, выбранный из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтилфосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил-оксазолинов), поли(гидроксиметакрилатов), поли(гидроксипропилметакриламидов), поли(гидроксипропил метакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбометил целлюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.

Более предпочтительно, -P^a', -P^a'' и P^a''' формулы (a) независимо содержат составляющую на основе ПЭГ. Даже более предпочтительно, -P^a', -P^a'' и P^a''' формулы (a) независимо содержат составляющую на основе ПЭГ, содержащую по меньшей мере 20% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 30%, даже более предпочтительно по меньшей мере 40% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 50% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 60% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 70% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 80% ПЭГ и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% ПЭГ.

Предпочтительно, -P^a', -P^a'' и P^a''' формулы (a) независимо имеют молекулярную массу в интервале и включая 5 кДа - 50 кДа, более предпочтительно имеют молекулярную массу в интервале и включая 5 кДа - 40 кДа, даже более предпочтительно в интервале и включая 7.5 кДа - 35 кДа, даже более предпочтительно в интервале от и 7.5-30 кДа, даже более предпочтительно в интервале и включая 10-30 кДа.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -P^a', -P^a'' и P^a''' формулы (a) имеют молекулярную массу, равную около 5 кДа.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -P^a', -P^a'' и P^a''' формулы (a) имеют молекулярную массу, равную около 7.5 кДа.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -P^a', -P^a'' и P^a''' формулы (a) имеют молекулярную массу, равную около 10 кДа.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -P^a', -P^a'' и P^a''' формулы (a) имеют молекулярную массу, равную около 12.5 кДа.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -P^a', -P^a'' и P^a''' формулы (a) имеют молекулярную массу, равную около 15 кДа.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -P^a', -P^a'' и P^a''' формулы (a) имеют молекулярную массу, равную около 20 кДа.

Более предпочтительно, -P^a', -P^a'' и -P^a''' формулы (a) независимо содержат составляющую, на основе ПЭГ. Даже более предпочтительно, -P^a', -P^a'' и -P^a''' формулы (a) независимо содержат составляющую, на основе ПЭГ, содержащую по меньшей мере 20% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 30%, даже более предпочтительно по меньшей мере 40% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 50% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 60% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 70% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 80% ПЭГ и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% ПЭГ.

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -P^a', -P^a'' и -P^a''' формулы (a) независимо содержат белковую составляющую, более предпочтительно белковую составляющую случайной спирали и наиболее предпочтительно белковую составляющую случайной спирали, выбранную из группы, состоящей из PA, PAS, PAG, PG и XTEN составляющих.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -P^a', -P^a'' и -P^a''' формулы (a) представляют собой PA составляющую.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -P^a', -P^a'' и -P^a''' формулы (a) представляют собой PAS составляющую.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -P^a', -P^a'' и -P^a''' формулы (a) представляют собой PAG составляющую.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -P^a', -P^a'' и -P^a''' формулы (a) представляют собой PG составляющую.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -P^a', -P^a'' и -P^a''' формулы (a) представляют собой XTEN составляющую.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит одну составляющую формулы (a).

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит две составляющие формулы (a).

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит три составляющие формулы (a).

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит четыре составляющие формулы (a).

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит пять составляющих формулы (a).

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит шесть составляющих формулы (a).

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит две составляющие формулы (a).

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит составляющую формулы (b)

(b),

пунктирная линия показывает присоединение к -L²- или к оставшейся части -Z;

b1 выбирают из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8;

b2 выбирают из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8;

b3 представляет собой целое число в интервале и включая 150-1000; предпочтительно в интервале и включая 150-500; и наиболее предпочтительно в интервале и включая 200-460; и

b4 представляет собой целое число в интервале и включая 150-1000; предпочтительно в интервале и включая 150-500; - наиболее предпочтительно в интервале и включая 200-460.

необязательно, составляющая формулы (b) замещена одной или более составляющими.

Предпочтительно, b3 и b4 формулы (b) представляют собой такое же целое число.

В одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения b3 и b4 оба целое число в интервале 200-250, и наиболее предпочтительно b3 и b4 формулы (b) равны около 225.

В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения b3 и b4 оба представляют собой целое число в интервале 400-500, и наиболее предпочтительно b3 и b4 формулы (b) равны около 450.

Предпочтительно, b1 формулы (b) выбирают из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4. Более предпочтительно b1 формулы (b) выбирают из группы, состоящей из 1, 2 и 3. Наиболее предпочтительно b1 формулы (b) равно 2.

Предпочтительно, b2 формулы (b) выбирают из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5. Более предпочтительно b2 формулы (b) выбирают из группы, состоящей из 2, 3 и 4. Наиболее предпочтительно b2 формулы (b) равно 3.

В одном особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего b1 формулы (b) равно 2, b2 формулы (b) равно 3, и b3 и b4 оба представляют собой около 450.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения b1 формулы (b) равно 2, b2 формулы (b) равно 3, и b3 и b4 оба представляют собой около 225.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит одну составляющую формулы (b).

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит две составляющие формулы (b).

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит три составляющие формулы (b).

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит четыре составляющие формулы (b).

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит пять составляющих формулы (b).

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит шесть составляющих формулы (b).

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит две составляющие формулы (b).

В даже более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит составляющую формулы (c)

(c),

где

пунктирная линия показывает присоединение к -L²- или к оставшейся части -Z;

c1 и c2 независимо представляют собой целое число в интервале и включая 150-500; предпочтительно в интервале и включая 200-460.

Необязательно, составляющая формулы (c) замещена одним или более заместителями.

Предпочтительно оба c1 и c2 формулы (c) представляют собой такое же целое число.

В одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения c1 и c2 формулы (c) находятся в интервале и включают 200-250, и наиболее предпочтительно равны около 225. В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения c1 и c2 формулы (c) находятся в интервале и включают 400-500, и наиболее предпочтительно равны около 450.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -Z представляет собой разветвленный полимер на основе ПЭГ, содержащий по меньшей мере 10% ПЭГ, имеет одну точку разветвления и две полимерные ветви на основе ПЭГ и имеет молекулярную массу, равную около 40 кДа. Соответственно, каждая из двух полимерных ветвей на основе ПЭГ имеет молекулярную массу, равную около 20 кДа. Предпочтительно точкой разветвления является -CH<.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит одну составляющую формулы (c).

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит две составляющие формулы (c).

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит три составляющие формулы (c).

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит четыре составляющие формулы (c).

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит пять составляющих формулы (c).

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит шесть составляющих формулы (c).

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения- Z содержит две составляющие формулы (c).

В одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -Z имеет формулу (d)

(d),

где

пунктирная линия показывает присоединение к -L²-;

-Z^b- выбирают из группы, состоящей из C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -R¹, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R²)-, -S(O)₂N(R²)-, -S(O)N(R²)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R²)S(O)₂N(R^2a)-, -S-, -N(R²)-, -OC(OR²)(R^2a)-, -N(R²)C(O)N(R^2a)- и -OC(O)N(R²)-;

каждый -T- независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членный карбополициклила и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый -T- независимо необязательно замещен одним или более заместителями -R¹, которые являются одинаковыми или различными;

каждый -R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR³, -OR³, -C(O)R³, -C(O)N(R³R^3a), -S(O)₂N(R³R^3a), -S(O)N(R³R^3a), -S(O)₂R³, -S(O)R³, -N(R³)S(O)₂N(R^3aR^3b), -SR³, -N(R³R^3a), -NO₂, -OC(O)R³, -N(R³)C(O)R^3a, -N(R³)S(O)₂R^3a, -N(R³)S(O)R^3a, -N(R³)C(O)OR^3a, -N(R³)C(O)N(R^3aR^3b), -OC(O)N(R³R^3a) и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными;

каждый -R², -R^2a, -R³, -R^3a и R^3b независимо выбирают из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными;

и

-Z^a представляет собой

,

где

BP^a, -S^a-, -S^a'-, -S^a''-, -S^a'''-, -P^a', -P^a'', -P^a''' и a являются такими, как определено для формулы (a).

Необязательно, составляющая формулы (d) замещена одним или более заместителями.

Предпочтительные варианты BP^a, -S^a-, -S^a'-, -S^a''-, -S^a'''-, -P^a', -P^a'', -P^a''' формулы (d) являются такими, как определено выше для формулы (a).

В даже более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -Z формулы (Ia) или (Ib) имеет формулу (e)

(e),

где

пунктирная линия показывает присоединение к -L²-;

e выбрана из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 и 15; и

-Z^a представляет собой

,

где

b1, b2, b3 и b4 имеют значения, как определено для формулы (b).

Необязательно, составляющая формулы (e) замещена одним или более заместителями.

Предпочтительные варианты выполнения для b1, b2, b3 и b4 формулы (e) имеют значения, как определено выше для формулы (b).

В одном варианте выполнения настоящего изобретения e формулы (e) равно 1. В другом варианте выполнения настоящего изобретения e формулы (e) равно 2. В другом варианте выполнения настоящего изобретения e формулы (e) равно 3. В другом варианте выполнения настоящего изобретения e формулы (e) равно 4. В другом варианте выполнения настоящего изобретения e формулы (e) равно 5. В другом варианте выполнения настоящего изобретения e формулы (e) равно 6. В другом варианте выполнения настоящего изобретения e формулы (e) равно 7. В другом варианте выполнения настоящего изобретения e формулы (e) равно 8. В другом варианте выполнения настоящего изобретения e формулы (e) равно 9. В другом варианте выполнения настоящего изобретения e формулы (e) равно 10. В другом варианте выполнения настоящего изобретения e формулы (e) равно 11. В другом варианте выполнения настоящего изобретения e формулы (e) равно 12. В другом варианте выполнения настоящего изобретения e формулы (e) равно 13. В другом варианте выполнения настоящего изобретения e формулы (e) равно 14. В другом варианте выполнения настоящего изобретения e формулы (e) равно 15.

Предпочтительно e формулы (e) выбрана из группы, состоящей из 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 9. Даже более предпочтительно, e формулы (e) выбрано из 3, 4, 5 и 6. Наиболее предпочтительно e формулы (e) равно 5.

Предпочтительно e формулы (e) равно 5, b1 формулы (e) равно 2, b2 формулы (e) равно 3 и b3 и b4 формулы (e) оба составляют около 450.

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -Z формулы (Ia) или (Ib) имеет формулу (e-i) или (e-i'):

(e-i)

(e-i'),

где

пунктирная линия показывает присоединение к -L^2-,

e выбрана из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 и 15;

-Z^a представляет собой

,

где

b1, b2, b3 и b4 имеют значения, как определено для формулы (b).

Предпочтительные варианты выполнения для b1, b2, b3 и b4 формулы (e-i) и (e-i') имеют значения, как определено выше для формулы (b).

Предпочтительные варианты выполнения для e формулы (e-i) и (e-i') имеют значения, как определено для формулы (e).

Предпочтительно, b1 формулы (e-i) и (e-i') равно 2, b2 формулы (e-i) и (e-i') равно 3, и b3 и b4 формулы (e-i) и (e-i') оба составляют около 450.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) имеет формулу (e-i).

В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -Z представляет собой разветвленный полимер на основе ПЭГ, содержащий по меньшей мере 10% ПЭГ, имеет три точки разветвления и четыре полимерные ветви на основе ПЭГ, и имеет молекулярную массу, равную около 40 кДа. Соответственно, каждая из четырех полимерных ветвей на основе ПЭГ имеет молекулярную массу, равную около 10 кДа. Предпочтительно каждая из трех точек разветвления представляет собой -CH<.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -Z имеет формулу (f)

(f),

где

пунктирная линия показывает присоединение к -L²-;

BP^f представляет собой точку разветвления, выбранную из группы, состоящей из -N<, -CR< и >C<;

-R выбрана из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила;

f равно 0, если BP^f представляет собой -N< или CR<, и f равно 1, если BP^f представляет собой >C<;

-S^f-, -S^f'-, -S^f''- и S^f'''- либо независимо представляют собой химическую связь, либо независимо выбирают из группы, состоящей из C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -R¹, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R²)-, -S(O)₂N(R²)-, -S(O)N(R²)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R²)S(O)₂N(R^2a)-, -S-, -N(R²)-, -OC(OR²)(R^2a)-, -N(R²)C(O)N(R^2a)-, и -OC(O)N(R²)-;

каждый -T- независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый -T- независимо необязательно замещен одним или более заместителями -R¹, которые являются одинаковыми или различными;

каждый R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN,оксо(=O), -COOR³, -OR³, -C(O)R³, -C(O)N(R³R^3a), -S(O)₂N(R³R^3a), -S(O)N(R³R^3a), -S(O)₂R³, -S(O)R³, -N(R³)S(O)₂N(R^3aR^3b), -SR³, -N(R³R^3a), -NO₂, -OC(O)R³, -N(R³)C(O)R^3a, -N(R³)S(O)₂R^3a, -N(R³)S(O)R^3a, -N(R³)C(O)OR^3a, -N(R³)C(O)N(R^3aR^3b), -OC(O)N(R³R^3a), и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными;

каждый -R², -R^2a, -R³, -R^3a и R^3b независимо выбирают из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными;

и

-Z^a’, -Z^a‘’ и Z^a’’’ независимо представляют собой

,

где

BP^a, -S^a-, -S^a'-, -S^a''-, -S^a'''-, -P^a', -P^a'', -P^a''' и a имеют значения, как определено для формулы (a).

Необязательно, составляющая формулы (f) замещена одним или более заместителями.

Предпочтительные варианты BP^a, -S^a-, -S^a'-, -S^a''-, -S^a'''-, -P^a', -P^a'' и P^a''' формулы (f) являются такими, как определено выше для формулы (a).

Предпочтительно BP² формулы (f) представляет собой -CR<, и r равно 0. Предпочтительно -R представляет собой -H.

Предпочтительно -S^f- формулы (f) представляет собой химическую связь.

Предпочтительно, -Z^a', -Z^a''' и Z^a''' формулы (f) имеют одинаковую структуру. Предпочтительно, -Z^a', -Z^a'' и Z^a''' формулы (f) являются такими же как для формулы (b).

Предпочтительно -S^f- формулы (f) представляет собой химическую связь, BP^a формулы (f) представляет собой -CR<, где -R представляет собой -H. Даже более предпочтительно -S^f- формулы (f) представляет собой химическую связь, BP^a формулы (f) представляет собой -CR<, где -R представляет собой -H, и Z^a', -Z^a'' и Z^a''' формулы (f) являются такими же как для формулы (b).

Даже более предпочтительно -Z имеет формулу (g)

(g),

где

пунктирная линия показывает присоединение к -L²-;

-S^g-, -S^g'- и -S^g''- независимо выбирают из группы, состоящей из C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -R¹, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R²)-, -S(O)₂N(R²)-, -S(O)N(R²)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R²)S(O)₂N(R^2a)-, -S-, -N(R²)-, -OC(OR²)(R^2a)-, -N(R²)C(O)N(R^2a)- и -OC(O)N(R²)-;

каждый -T- независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый -T- независимо необязательно замещен одним или более заместителями -R¹, которые являются одинаковыми или различными;

каждый R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR³, -OR³, -C(O)R³, -C(O)N(R³R^3a), -S(O)₂N(R³R^3a), -S(O)N(R³R^3a), -S(O)₂R³, -S(O)R³, -N(R³)S(O)₂N(R^3aR^3b), -SR³, -N(R³R^3a), -NO₂, -OC(O)R³, -N(R³)C(O)R^3a, -N(R³)S(O)₂R^3a, -N(R³)S(O)R^3a, -N(R³)C(O)OR^3a, -N(R³)C(O)N(R^3aR^3b), -OC(O)N(R³R^3a) и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными;

каждый -R², -R^2a, -R³, -R^3a и R^3b независимо выбирают из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными;

и

-Z^a и -Z^a‘ независимо представляют собой

,

где

BP^a, -S^a-, -S^a'-, -S^a''-, -S^a'''-, -P^a', -P^a'', -P^a''' и a являются такими, как определено для формулы (a).

Необязательно, составляющая формулы (g) замещена одним или более заместителями.

Предпочтительные варианты BP^a, -S^a-, -S^a'-, -S^a''-, -S^a'''-, -P^a', -P^a'' и P^a''' формулы (g) являются такими, как определено выше для формулы (a).

Предпочтительно, -S^g- формулы (g) выбирают из группы, состоящей из C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила, которые необязательно замещены одним или более заместителями -R¹, которые являются одинаковыми или различными,

где

-R¹ выбирают из группы, состоящей из галогена, оксо (=O), -COOR³, -OR³, -C(O)R³, -C(O)N(R³R^3a), -S(O)₂N(R³R^3a), -S(O)N(R³R^3a), -S(O)₂R³, -S(O)R³, -N(R³)S(O)₂N(R^3aR^3b), -SR³, -N(R³R^3a), -NO₂, -OC(O)R³, -N(R³)C(O)R^3a, -N(R³)S(O)₂R^3a, -N(R³)S(O)R^3a, -N(R³)C(O)OR^3a, -N(R³)C(O)N(R^3aR^3b), -OC(O)N(R³R^3a) и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными; и

-R³, -R^3a и R^3b независимо выбирают из -H, метила, этила, пропила и бутила.

Даже более предпочтительно -S^g- формулы (g) выбирают из C_1-6 алкила.

Предпочтительно, -S^g'- формулы (g) выбирают из группы, состоящей из C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила, которые необязательно замещены одним или более заместителями -R¹, которые являются одинаковыми или различными,

где

-R¹ выбирают из группы, состоящей из галогена, оксо (=O), -COOR³, -OR³, -C(O)R³, -C(O)N(R³R^3a), -S(O)₂N(R³R^3a), -S(O)N(R³R^3a), -S(O)₂R³, -S(O)R³, -N(R³)S(O)₂N(R^3aR^3b), -SR³, -N(R³R^3a), -NO₂, -OC(O)R³, -N(R³)C(O)R^3a, -N(R³)S(O)₂R^3a, -N(R³)S(O)R^3a, -N(R³)C(O)OR^3a, -N(R³)C(O)N(R^3aR^3b), -OC(O)N(R³R^3a) и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными; и

-R³, -R^3a и R^3b независимо выбирают из -H, метила, этила, пропила и бутила.

Даже более предпочтительно -S^g’- формулы (g) выбирают из C_1-6 алкила.

Предпочтительно, -S^g''- формулы (g) выбирают из группы, состоящей из C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила, которые необязательно замещены одним или более заместителями -R¹, которые являются одинаковыми или различными,

где

-R¹ выбирают из группы, состоящей из галогена, оксо (=O), -COOR³, -OR³, -C(O)R³, -C(O)N(R³R^3a), -S(O)₂N(R³R^3a), -S(O)N(R³R^3a), -S(O)₂R³, -S(O)R³, -N(R³)S(O)₂N(R^3aR^3b), -SR³, -N(R³R^3a), -NO₂, -OC(O)R³, -N(R³)C(O)R^3a, -N(R³)S(O)₂R^3a, -N(R³)S(O)R^3a, -N(R³)C(O)OR^3a, -N(R³)C(O)N(R^3aR^3b), -OC(O)N(R³R^3a) и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными; и

-R³, -R^3a и R^3b независимо выбирают из -H, метила, этила, пропила и бутила.

Даже более предпочтительно -S^g''- формулы (g) выбирают из C_1-6 алкила.

Предпочтительно, -Z^a и -Z^a' формулы (g) имеют одну и ту же структуру. Предпочтительно, -Z^a и -Z^a' формулы (g) являются такими же как для формулы (b).

В альтернативном даже более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) имеет формулу (g-i)

(g-i),

где

пунктирная линия показывает присоединение к -L²-;

-S^g-, -S^g'- и -S^g''- независимо выбраны из группы, состоящей из C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил, и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -R¹, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил, и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R²)-, -S(O)₂N(R²)-, -S(O)N(R²)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R²)S(O)₂N(R^2a)-, -S-, -N(R²)-, -OC(OR²)(R^2a)-, -N(R²)C(O)N(R^2a)-, и -OC(O)N(R²)-;

каждый -T- независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый -T- необязательно независимо замещен одним или более -R¹, которые являются одинаковыми или различными;

каждый R¹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо(=O), -COOR³, -OR³, -C(O)R³, -C(O)N(R³R^3a), -S(O)₂N(R³R^3a), -S(O)N(R³R^3a), -S(O)₂R³, -S(O)R³, -N(R³)S(O)₂N(R^3aR^3b), -SR³, -N(R³R^3a), -NO₂, -OC(O)R³, -N(R³)C(O)R^3a, -N(R³)S(O)₂R^3a, -N(R³)S(O)R^3a, -N(R³)C(O)OR^3a,
-N(R³)C(O)N(R^3aR^3b), -OC(O)N(R³R^3a), и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;

каждый -R², -R^2a, -R³, -R^3a и -R^3b независимо выбран из группы, состоящей из -H, и C_1-6 алкил, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;

-Y^a1- и -Y^a1'- представляют собой

;

и

-Z^a и -Z^a' независимо представляют собой

,

где

BP^a, -S^a-, -S^a'-, -S^a''-, -S^a'''-, -P^a', -P^a'', -P^a''' и a имеют значения, как определено для формулы (a).

Необязательно, составляющая формулы (g-i) замещена одним или более заместителями.

Предпочтительно, -Y^a1- и -Y^a1'- формулы (g-i) оба представляют собой , где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, присоединена к -Z^a и -Z^a', соответственно.

Предпочтительные варианты выполнения BP^a, -S^a-, -S^a'-, -S^a''-, -S^a'''-, -P^a', -P^a'' и -P^a''' формулы (g-i) имеют значения, как определено выше для формулы (a).

Предпочтительные варианты выполнения -S^g-, -S^g'- и -S^g''- формулы (g-i) имеют значения, как определено выше для формулы (g).

Предпочтительно, -Z^a и -Z^a' формулы (g-i) имеют одну и ту же структуру. Предпочтительно, -Z^a и -Z^a' формулы (g-i) имеют формулу (b).

Даже более предпочтительно -Z имеет формулу (h)

(h),

где

пунктирная линия показывает присоединение к -L²-; и

каждый -Z^c представляет собой составляющую

,

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от около 200 до 250.

Необязательно, составляющая формулы (h) замещена одним или более заместителями.

Предпочтительно оба c1 формулы (h) являются одинаковыми.

Предпочтительно оба c1 формулы (h) представляют собой около 225.

Даже более предпочтительно -Z формулы (Ia) или (Ib) имеет формулу (h-a)

(h-a),

где

пунктирная линия показывает присоединение к -L²-;

каждый k независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12;

-Y^a1- и -Y^a1'- представляют собой

;

и

каждый -Z^c представляет собой составляющую

,

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от около 200 до 250.

Необязательно, составляющая формулы (h-a) замещена одним или более заместителями.

Предпочтительно, каждый k формулы (h-a) независимо выбран из группы, состоящей из 2, 3, 4, 5, 6 и 7. Предпочтительно, оба k формулы (h-a) являются идентичными.

Предпочтительно оба c1 формулы (h-a) являются одинаковыми.

Предпочтительно оба c1 формулы (h-a) представляют собой около 225.

Предпочтительно, -Y^a1- и -Y^a1'- формулы (h-a) оба представляют собой , где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, присоединена к -Z^a и -Z^a', соответственно.

В даже более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -Z имеет формулу (h-i)

(h-i),

где

пунктирная линия показывает присоединение к -L²-; и

каждый -Z^c представляет собой составляющую

,

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250.

Необязательно, составляющая формулы (h-i) замещена одним или более заместителями.

Предпочтительно оба c1 формулы (h-i) являются одинаковыми.

Предпочтительно оба c1 формулы (h-i) представляют собой около 225.

В альтернативном даже более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -Z формулы (Ia) или (Ib) имеет формулу (h-ia)

(h-ia),

где

пунктирная линия показывает присоединение к -L²-;

-Y^a1- и -Y^a1'- представляют собой

;

и

каждый -Z^c представляет собой составляющую

,

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250.

Предпочтительно, каждый k формулы (h-ia) независимо выбран из группы, состоящей из 2, 3, 4, 5, 6 и 7. Предпочтительно, оба k формулы (h-ia) являются идентичными.

Предпочтительно оба c1 формулы (h-ia) являются одинаковыми.

Предпочтительно оба c1 формулы (h-ia) представляют собой около 225.

Предпочтительно, -Y^a1- и -Y^a1'- формулы (h-ia) оба представляют собой , где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, присоединена к -Z^a и -Z^a', соответственно.

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z формулы (Ia) или (Ib) содержит составляющую, выбранную из группы, состоящей из

(j-i),

(j-ii),

(j-iii),

(j-iv),

(j-v),

где

пунктирная линия показывает присоединение к -L²-;

s1, s2, s3, s4, s5, s6, s7, s8, s9, s10, s11, s12, s13, s14 и s15 независимо друг от друга выбраны из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10;

-X^d1, -X^d2, -X^d3 и -X^d4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -OH, -SH и -NR^g1R^g2; предпочтительно -OH;

-X^e1, -X^e2, -X^e3 и -X^e4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -H, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил;

-R^g1 и -R^g2 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -H, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил;

-X^f1, -X^f2, -X^f3, -X^f4, -X^f5, -X^f6, -X^f7, -X^f8, -X^f9, -X^f10, -X^f11, -X^f12, -X^f13 и -X^f14 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -H, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил; предпочтительно -H;

-Y^d1-, -Y^d2-, -Y^d3- и -Y^d4- независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из

и;

-Z^d1, -Z^d2, -Z^d3 и -Z^d4 независимо друг от друга белок, более предпочтительно белок случайной спирали и наиболее предпочтительно белок случайной спирали, выбранный из группы, состоящей из PA, PAS, PAG, PG и XTEN.

В одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, -Y^d1- и -Y^d2- формулы (j-iv), (j-v) и (j-vi) и -Y^d1-, -Y^d2-, -Y^d3- и -Y^d4- формулы (j-vii) представляют собой

.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, -Y^d1- и -Y^d2- формулы (j-iv), (j-v) и (j-vi) и -Y^d1-, -Y^d2-, -Y^d3- и -Y^d4- формулы (j-vii) представляют собой

;

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, ориентирована в направлении -Z^d1, -Z^d2, -Z^d3 и -Z^d4, соответственно, и неотмеченная пунктирная линия ориентирована в направлении -L²-.

Предпочтительно, -X^f1, -X^f2, -X^f3, -X^f4, -X^f5, -X^f6, -X^f7 и -X^f8 формулы (j-i) представляют собой -H; -X^d1 и -X^d2 формулы (j-i) представляют собой -OH; -X^e1 и -X^e2 формулы (j-i) выбраны из группы, состоящей из -H и метил; и s1, s2, s3 и s4 формулы (j-i) выбраны из группы, состоящей из 2, 3, 4, 5 и 6. Даже более предпочтительно -X^f1, -X^f2, -X^f3, -X^f4, -X^f5, -X^f6, -X^f7 и -X^f8 формулы (j-i) представляют собой -H; -X^d1 и -X^d2 формулы (j-i) представляют собой -OH; -X^e1 и -X^e2 формулы (j-i) представляют собой -H; и s1, s2, s3 и s4 формулы (j-i) представляют собой 4.

Предпочтительно, -X^f1, -X^f2, -X^f3 и -X^f4 формулы (j-ii) представляют собой -H; -X^d1, -X^d2, -X^d3 и -X^d2 формулы (j-ii) представляют собой -OH; -X^e1, -X^e2, -X^e3 и -X^e4 формулы (j-ii) выбраны из группы, состоящей из -H и метил; s1, s2, s3, s4 и s5 формулы (j-ii) выбраны из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5 и 6. Даже более предпочтительно -X^f1, -X^f2, -X^f3 и -X^f4 формулы (j-ii) представляют собой -H; -X^d1, -X^d2, -X^d3 и -X^d2 формулы (j-ii) представляют собой -OH; -X^e1, -X^e2, -X^e3 и -X^e4 формулы (j-ii) представляют собой -H; s1 представляют собой 4 формулы (j-ii) и s2, s3, s4 и s5 формулы (j-ii) представляют собой 1.

Предпочтительно, -X^f1, -X^f2, -X^f3, -X^f4, -X^f5, -X^f6, -X^f7, -X^f8, -X^f9 и -X^f10 формулы (j-iii) представляют собой -H; -X^d1, -X^d2, -X^d3 и -X^d4 формулы (j-iii) представляют собой -OH; -X^e1, -X^e2, -X^e3 и -X^e4 формулы (j-iii) выбраны из группы, состоящей из -H и метил; и s1, s2 и s3 формулы (j-iii) выбраны из группы, состоящей из 2, 3, 4, 5 и 6. Даже более предпочтительно -X^f1, -X^f2, -X^f3, -X^f4, -X^f5, -X^f6, -X^f7, -X^f8, -X^f9 и -X^f10 формулы (j-iii) представляют собой -H; -X^d1, -X^d2, -X^d3 и -X^d4 формулы (j-iii) представляют собой -OH; -X^e1, -X^e2, -X^e3 и -X^e4 формулы (j-iii) представляют собой -H; и s1, s2 и s3 формулы (j-iii) представляют собой 4.

Предпочтительно, -X^f1, -X^f2, -X^f3, -X^f4, -X^f5 и -X^f6 формулы (j-iv) представляют собой -H; s1, s2, s3, s4, s5, s6 и s7 формулы (j-iv) выбраны из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7; -Y^d1- и -Y^d2- выбраны из группы, состоящей из

и . В даже более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -X^f1, -X^f2, -X^f3, -X^f4, -X^f5 и -X^f6 формулы (j-iv) представляют собой -H; s1 формулы (j-iv) представляет собой 3, s2 формулы (j-iv) представляет собой 5, s3 формулы (j-iv) представляет собой 2, s4 формулы (j-iv) представляет собой 4, s5 формулы (j-iv) представляет собой 5, s6 формулы (j-iv) представляет собой 2 и s7 формулы (j-iv) представляет собой 4; и -Y^d1- и -Y^d2- формулы (j-iv) представляют собой

. В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -X^f1, -X^f2, -X^f3, -X^f4, -X^f5 и -X^f6 формулы (j-iv) представляют собой -H; s1 формулы (j-iv) представляет собой 3, s2 формулы (j-iv) представляет собой 5, s3 формулы (j-iv) представляет собой 2, s4 формулы (j-iv) представляет собой 4, s5 формулы (j-iv) представляет собой 5, s6 формулы (j-iv) представляет собой 2 и s7 формулы (j-iv) представляет собой 4; и -Y^d1- и -Y^d2- формулы (j-iv) представляют собой

;

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, ориентирована в направлении -Z^d1, -Z^d2, -Z^d3 и -Z^d4, соответственно, и неотмеченная пунктирная линия ориентирована в направлении -L²-.

Предпочтительно, -X^f1, -X^f2, -X^f3 и -X^f4 формулы (j-v) представляют собой -H; s1, s2, s3, s4 и s5 формулы (j-v) выбраны из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7; -Y^d1- и -Y^d2- формулы (j-v) выбраны из группы, состоящей из

и . В даже более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -X^f1, -X^f2, -X^f3 и -X^f4 формулы (j-v) представляют собой -H; s1 формулы (j-v) представляет собой 3, s2 формулы (j-v) представляет собой 2, s3 формулы (j-v) представляет собой 1, s4 формулы (j-v) представляет собой 2 и s5 формулы (j-v) представляет собой 1; и -Y^d1- и -Y^d2- формулы (j-v) представляют собой . В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -X^f1, -X^f2, -X^f3 и -X^f4 формулы (j-v) представляют собой -H; s1 формулы (j-v) представляет собой 3, s2 формулы (j-v) представляет собой 2, s3 формулы (j-v) представляет собой 1, s4 формулы (j-v) представляет собой 2 и s5 формулы (j-v) представляет собой 1; и -Y^d1- и -Y^d2- формулы (j-v) представляют собой

;

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, ориентирована в направлении -Z^d1, -Z^d2, -Z^d3 и -Z^d4, соответственно, и неотмеченная пунктирная линия ориентирована в направлении -L²-.

Предпочтительно, -X^f1, -X^f2, -X^f3, -X^f4, -X^f5, -X^f6, -X^f7, -X^f8, -X^f9 и -X^f10 формулы (j-vi) представляют собой -H; s1, s2, s3, s4, s5, s6, s7, s8 и s9 формулы (j-vi) выбраны из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7; -Y^d1- и -Y^d2- формулы (j-vi) выбраны из группы, состоящей из

и . В даже более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -X^f1, -X^f2, -X^f3, -X^f4, -X^f5, -X^f6, -X^f7, -X^f8, -X^f9 и -X^f10 формулы (j-vi) представляют собой -H; s1 формулы (j-vi) представляет собой 4, s2 формулы (j-vi) представляет собой 5, s3 формулы (j-vi) представляет собой 2, s4 формулы (j-vi) представляет собой 4, s5 формулы (j-vi) представляет собой 4, s6 формулы (j-vi) представляет собой 5, s7 формулы (j-vi) представляет собой 2, s8 формулы (j-vi) представляет собой 4 и s9 формулы (j-vi) представляет собой 4; и -Y^d1- и -Y^d2- формулы (j-v) представляют собой

. В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -X^f1, -X^f2, -X^f3, -X^f4, -X^f5, -X^f6, -X^f7, -X^f8, -X^f9 и -X^f10 формулы (j-vi) представляют собой -H; s1 формулы (j-vi) представляет собой 4, s2 формулы (j-vi) представляет собой 5, s3 формулы (j-vi) представляет собой 2, s4 формулы (j-vi) представляет собой 4, s5 формулы (j-vi) представляет собой 4, s6 формулы (j-vi) представляет собой 5, s7 формулы (j-vi) представляет собой 2, s8 формулы (j-vi) представляет собой 4 и s9 формулы (j-vi) представляет собой 4; и -Y^d1- и -Y^d2- формулы (j-v) представляют собой

;

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, ориентирована в направлении -Z^d1, -Z^d2, -Z^d3 и -Z^d4, соответственно, и неотмеченная пунктирная линия ориентирована в направлении -L²-.

Предпочтительно, -X^f1, -X^f2, -X^f3, -X^f4, -X^f5, -X^f6, -X^f7, -X^f8, -X^f9, -X^f10, -X^f11, -X^f12, -X^f13 и -X^f14 формулы (j-vii) представляют собой -H; s1, s2, s3, s4, s5, s6, s7, s8, s9, s10, s11, s12, s13, s14 и s15 формулы (j-vii) выбраны из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7; -Y^d1-, -Y^d2-, -Y^d3- и -Y^d4- формулы (j-vii) выбраны из группы, состоящей из

и . В даже более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -X^f1, -X^f2, -X^f3, -X^f4, -X^f5, -X^f6, -X^f7, -X^f8, -X^f9, -X^f10, -X^f11, -X^f12, -X^f13 и -X^f14 формулы (j-vii) представляют собой -H; s1 формулы (j-vii) представляет собой 4, s2 формулы (j-vii) представляет собой 4, s3 формулы (j-vii) представляет собой 5, s4 формулы (j-vii) представляет собой 2, s5 формулы (j-vii) представляет собой 4, s6 формулы (j-vii) представляет собой 5, s7 формулы (j-vii) представляет собой 2, s8 формулы (j-vii) представляет собой 4, s9 формулы (j-vii) представляет собой 4, s10 формулы (j-vii) представляет собой 5, s11 формулы (j-vii) представляет собой 2, s12 формулы (j-vii) представляет собой 4, s13 формулы (j-vii) представляет собой 5, s14 формулы (j-vii) представляет собой 2 и s15 формулы (j-vii) представляет собой 4; и -Y^d1-, -Y^d2-, -Y^d3- и -Y^d4- формулы (j-vii) представляют собой . В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -X^f1, -X^f2, -X^f3, -X^f4, -X^f5, -X^f6, -X^f7, -X^f8, -X^f9, -X^f10, -X^f11, -X^f12, -X^f13 и -X^f14 формулы (j-vii) представляют собой -H; s1 формулы (j-vii) представляет собой 4, s2 формулы (j-vii) представляет собой 4, s3 формулы (j-vii) представляет собой 5, s4 формулы (j-vii) представляет собой 2, s5 формулы (j-vii) представляет собой 4, s6 формулы (j-vii) представляет собой 5, s7 формулы (j-vii) представляет собой 2, s8 формулы (j-vii) представляет собой 4, s9 формулы (j-vii) представляет собой 4, s10 формулы (j-vii) представляет собой 5, s11 формулы (j-vii) представляет собой 2, s12 формулы (j-vii) представляет собой 4, s13 формулы (j-vii) представляет собой 5, s14 формулы (j-vii) представляет собой 2 и s15 формулы (j-vii) представляет собой 4; и -Y^d1-, -Y^d2_-, -Y^d3- и -Y^d4- формулы (j-vii) представляют собой

;

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, ориентирована в направлении -Z^d1, -Z^d2, -Z^d3 и -Z^d4, соответственно, и неотмеченная пунктирная линия ориентирована в направлении -L²-.

Предпочтительно -Z^d1, -Z^d2, -Z^d3 и -Z^d4 формулы (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) и (j-vii) имеют одну и ту же структуру.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Z^d1, -Z^d2, -Z^d3 и -Z^d4 формулы (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) и (j-vii) представляют собой PA составляющую.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z^d1, -Z^d2, -Z^d3 и -Z^d4 формулы (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) и (j-vii) представляют собой PAS составляющую.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z^d1, -Z^d2, -Z^d3 и -Z^d4 формулы (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) и (j-vii) представляют собой PAG составляющую.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z^d1, -Z^d2, -Z^d3 и -Z^d4 формулы (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) и (j-vii) представляют собой PG составляющую.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z^d1, -Z^d2, -Z^d3 и -Z^d4 формулы (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) и (j-vii) представляют собой XTEN составляющую.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения пролекарство агониста CNP согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIe)

(IIe),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к составляющей

,

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 400 до 500.

Предпочтительно, c1 формулы (IIe) составляет около 450.

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения пролекарство агониста CNP согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIe-i)

(IIe-i),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к составляющей

,

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 400 до 500.

Предпочтительно, c1 формулы (IIe-i) составляет около 450.

В другом равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения пролекарство агониста CNP согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIe-ii)

(IIe-ii),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к составляющей

,

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 400 до 500.

Предпочтительно, c1 формулы (IIe-ii) составляет около 450.

Предпочтительно -D формулы (IIe), (IIe-i) и (IIe-ii) представляет собой CNP составляющую, т.е. пролекарство формулы (IIe), (IIe-i) и (IIe-ii) представляет собой CNP пролекарство. Даже более предпочтительно -D формулы (IIe), (IIe-i) и (IIe-ii) представляет собой CNP составляющую, имеющую последовательность SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25 или SEQ ID NO: 30. Наиболее предпочтительно -D формулы (IIe), (IIe-i) и (IIe-ii) представляет собой CNP составляющую CNP, имеющую последовательность SEQ ID NO: 24.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -D формулы (IIe), (IIe-i) и (IIe-ii) представляет собой CNP составляющую, которая присоединена к -L¹- через азот функциональной группы N-терминального амина CNP.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -D формулы (IIe), (IIe-i) и (IIe-ii) представляет собой CNP составляющую, которая присоединена к -L¹- через азот, обеспеченный функциональной группой амина лизиновой боковой цепи CNP составляющей.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения указанная лизиновая боковая цепь не является частью кольца, образованного дисульфидным мостиком между цистеиновыми остатками в положениях 22 и 38, если CNP составляющая имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

Соответственно, в одном варианте выполнения настоящего изобретения CNP составляющая соединена с -L¹- в CNP пролекарстве формулы (IIe), (IIe-i) и (IIe-ii) через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 9, если CNP имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения CNP составляющая соединена с -L¹- в CNP пролекарстве формулы (IIe), (IIe-i) и (IIe-ii) через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 11, если CNP имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения CNP составляющая соединена с -L¹- в CNP пролекарстве формулы (IIe), (IIe-i) и (IIe-ii) через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 15, если CNP имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения CNP составляющая соединена с -L¹- в CNP пролекарстве формулы (IIe), (IIe-i) и (IIe-ii) через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 16, если CNP имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения CNP составляющая соединена с -L¹- в CNP пролекарстве формулы (IIe), (IIe-i) и (IIe-ii) через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 20, если CNP имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения указанная лизиновая боковая цепь является частью кольца, образованного дисульфидным мостиком между цистеиновыми остатками в положениях 22 и 38, если CNP составляющая имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

Соответственно, в одном варианте выполнения настоящего изобретения CNP составляющая соединена с -L¹- в CNP пролекарстве формулы (IIe), (IIe-i) и (IIe-ii) через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 26, если CNP имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

Понятно, что положения цистеинов и лизинов, упомянутых выше, варьируются в зависимости от длины CNP составляющих и что специалисту в данной области не составит труда идентифицировать соответствующие цистеины и лизины в более длинных или более коротких вариантах CNP составляющей, а также понятно, что, например, некоторые лизины могут не присутствовать в более коротких составляющих CNP. Кроме того, следует понимать, что в результате, например, сайт-направленного мутагенеза могут быть больше лизиновых остатков в части, не образующей кольца, и / или части, образующей кольцо, CNP составляющей.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIe), где c1 составляет около 450, -D представляет собой CNP составляющую, имеющую последовательность SEQ ID NO: 24 и присоединена к -L¹- через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 26.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIe-i), где c1 составляет около 450, CNP составляющая имеет последовательность SEQ ID NO: 24 и присоединена к -L¹- через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 26.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIe-ii), где c1 составляет около 450, CNP составляющая имеет последовательность SEQ ID NO: 24 и присоединена к -L¹- через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 26.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения пролекарство агониста CNP согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIf)

(IIf),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к Z, имеющей структуру

,

где

каждый -Z^a представляет собой

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250; предпочтительно каждый n составляет около 225.

Предпочтительно, каждый c1 формулы (IIf) составляет около 225.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения пролекарство агониста CNP согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIf-i)

(IIf-i),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к Z, имеющей структуру

,

где

каждый -Z^a представляет собой

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250; предпочтительно каждый n составляет около 225.

Предпочтительно, каждый c1 формулы (IIf-i) составляет около 225.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения пролекарство агониста CNP согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIf-ii)

(IIf-ii),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к Z, имеющей структуру

,

где

каждый -Z^a представляет собой

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250; предпочтительно каждый n составляет около 225.

Предпочтительно, каждый c1 формулы (IIf-ii) составляет около 225.

Предпочтительно -D формулы (IIf), (IIf-i) и (IIf-ii) представляет собой CNP составляющую, т.е. пролекарство формулы (IIf), (IIf-i) и (IIf-ii) представляет собой CNP пролекарство. Даже более предпочтительно -D формулы (IIf), (IIf-i) и (IIf-ii) представляет собой CNP составляющую, имеющую последовательность SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25 или SEQ ID NO: 30. Наиболее предпочтительно -D формулы (IIf), (IIf-i) и (IIf-ii) представляет собой CNP составляющую CNP, имеющую последовательность SEQ ID NO: 24.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -D формулы (IIf), (IIf-i) и (IIf-ii) представляет собой CNP составляющую, которая присоединена к -L¹- через азот функциональной группы N-терминального амина CNP.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -D формулы (IIf), (IIf-i) и (IIf-ii) представляет собой CNP составляющую, которая присоединена к -L¹- через азот, обеспеченный функциональной группой амина лизиновой боковой цепи CNP составляющей.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения указанная лизиновая боковая цепь не является частью кольца, образованного дисульфидным мостиком между цистеиновыми остатками в положениях 22 и 38, если CNP составляющая имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

Соответственно, в одном варианте выполнения настоящего изобретения CNP составляющая соединена с -L¹- в CNP пролекарстве формулы (IIf), (IIf-i) и (IIf-ii) через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 9, если CNP имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения CNP составляющая соединена с -L¹- в CNP пролекарстве формулы (IIf), (IIf-i) и (IIf-ii) через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 11, если CNP имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения CNP составляющая соединена с -L¹- в CNP пролекарстве формулы (IIf), (IIf-i) и (IIf-ii) через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 15, если CNP имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения CNP составляющая соединена с -L¹- в CNP пролекарстве формулы (IIf), (IIf-i) и (IIf-ii) через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 16, если CNP имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения CNP составляющая соединена с -L¹- в CNP пролекарстве формулы (IIf), (IIf-i) и (IIf-ii) через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 20, если CNP имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения указанная лизиновая боковая цепь является частью кольца, образованного дисульфидным мостиком между цистеиновыми остатками в положениях 22 и 38, если CNP составляющая имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

Соответственно, в одном варианте выполнения настоящего изобретения CNP составляющая соединена с -L¹- в CNP пролекарстве формулы (IIf) через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 26, если CNP имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIf-i), где c1 составляет около 225, CNP составляющая имеет последовательность SEQ ID NO: 24 и присоединена к -L¹- через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 26.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIf-ii), где c1 составляет около 225, CNP составляющая имеет последовательность SEQ ID NO: 24 и присоединена к -L¹- через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 26.

Понятно, что положения цистеинов и лизинов, упомянутых выше, варьируются в зависимости от длины CNP составляющих и что специалисту в данной области не составит труда идентифицировать соответствующие цистеины и лизины в более длинных или более коротких вариантах CNP составляющей, а также понятно, что, например, некоторые лизины могут не присутствовать в более коротких составляющих CNP. Кроме того, следует понимать, что в результате, например, сайт-направленного мутагенеза могут быть больше лизиновых остатков в части, не образующей кольца, и / или части, образующей кольцо, CNP составляющей.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIf), где c1 составляет около 225, -D представляет собой CNP составляющую, имеющую последовательность SEQ ID NO: 24 и присоединена к -L¹- через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 26.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIf')

(IIf'),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота, обеспеченному боковой цепью лизина в положении 26 CNP составляющей SEQ ID NO: 24 посредством образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к Z, имеющей структуру

,

где

каждый Z^a представляет собой

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250.

Предпочтительно, каждый c1 формулы (IIf') составляет около 225.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIf-i')

(IIf-i’),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота, обеспеченному боковой цепью лизина в положении 26 CNP составляющей SEQ ID NO: 24 посредством образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к Z, имеющей структуру

,

где

каждый Z^a представляет собой

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250.

Предпочтительно, каждый c1 формулы (IIf-i') составляет около 225.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIf-ii')

(IIf-ii'),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота, обеспеченному боковой цепью лизина в положении 26 CNP составляющей SEQ ID NO: 24 посредством образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к Z, имеющей структуру

,

где

каждый Z^a представляет собой

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250.

Предпочтительно, каждый c1 формулы (IIf-ii') составляет около 225.

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения пролекарство агониста CNP согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIea)

(IIea),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи;

k выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к составляющей

,

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 400 до 500.

Предпочтительно, c1 формулы (IIea) составляет около 450.

Предпочтительно, k формулы (IIea) выбран из группы, состоящей из 2, 3, 4, 5, 6 и 7.

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения пролекарство агониста CNP согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIea-i)

(IIea-i),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи;

k выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к составляющей

,

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 400 до 500.

Предпочтительно, k формулы (IIea-i) выбран из группы, состоящей из 2, 3, 4, 5, 6 и 7.

Предпочтительно, c1 формулы (IIea-i) составляет около 450.

В другом равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения пролекарство агониста CNP согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIea-ii)

(IIea-ii),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой составляющую агониста CNP, путем образования амидной связи;

k выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к составляющей

,

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 400 до 500.

Предпочтительно, k формулы (IIea-ii) выбран из группы, состоящей из 2, 3, 4, 5, 6 и 7.

Предпочтительно, c1 формулы (IIea-ii) составляет около 450.

Предпочтительно -D формулы (IIea), (IIea-i) и (IIea-ii) представляет собой CNP составляющую, т.е. пролекарство формулы (IIea), (IIea-i) и (IIea-ii) представляет собой CNP пролекарство. Даже более предпочтительно -D формулы (IIea), (IIea-i) и (IIea-ii) представляет собой CNP составляющую, имеющую последовательность SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25 или SEQ ID NO: 30. Наиболее предпочтительно -D формулы (IIea), (IIea-i) и (IIea-ii) представляет собой CNP составляющую CNP, имеющую последовательность SEQ ID NO: 24.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -D формулы (IIea), (IIea-i) и (IIea-ii) представляет собой CNP составляющую, которая присоединена к -L¹- через азот функциональной группы N-терминального амина CNP.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -D формулы (IIea), (IIea-i) и (IIea-ii) представляет собой CNP составляющую, которая присоединена к -L¹- через азот, обеспеченный функциональной группой амина лизиновой боковой цепи CNP составляющей.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения указанная лизиновая боковая цепь не является частью кольца, образованного дисульфидным мостиком между цистеиновыми остатками в положениях 22 и 38, если CNP составляющая имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

Соответственно, в одном варианте выполнения настоящего изобретения CNP составляющая соединена с -L¹- в CNP пролекарстве формулы (IIea), (IIea-i) и (IIea-ii) через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 9, если CNP имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения CNP составляющая соединена с -L¹- в CNP пролекарстве формулы (IIea), (IIea-i) и (IIea-ii) через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 11, если CNP имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения CNP составляющая соединена с -L¹- в CNP пролекарстве формулы (IIea), (IIea-i) и (IIea-ii) через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 15, если CNP имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения CNP составляющая соединена с -L¹- в CNP пролекарстве формулы (IIea), (IIea-i) и (IIea-ii) через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 16, если CNP имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения CNP составляющая соединена с -L¹- в CNP пролекарстве формулы (IIea), (IIea-i) и (IIea-ii) через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 20, если CNP имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения указанная лизиновая боковая цепь является частью кольца, образованного дисульфидным мостиком между цистеиновыми остатками в положениях 22 и 38, если CNP составляющая имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

Соответственно, в одном варианте выполнения настоящего изобретения CNP составляющая соединена с -L¹- в CNP пролекарстве формулы (IIea), (IIea-i) и (IIea-ii) через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 26, если CNP имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

Понятно, что положения цистеинов и лизинов, упомянутых выше, варьируются в зависимости от длины CNP составляющих и что специалисту в данной области не составит труда идентифицировать соответствующие цистеины и лизины в более длинных или более коротких вариантах CNP составляющей, а также понятно, что, например, некоторые лизины могут не присутствовать в более коротких составляющих CNP. Кроме того, следует понимать, что в результате, например, сайт-направленного мутагенеза могут быть больше лизиновых остатков в части, не образующей кольца, и / или части, образующей кольцо, CNP составляющей.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIea), где c1 составляет около 450, -D представляет собой CNP составляющую, имеющую последовательность SEQ ID NO: 24, и присоединена к -L¹- через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 26.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIea-i), где c1 составляет около 450, CNP составляющая имеет последовательность SEQ ID NO: 24 и присоединена к -L¹- через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 26.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIea-ii), где c1 составляет около 450, CNP составляющая имеет последовательность SEQ ID NO: 24 и присоединена к -L¹- через функциональную группу амина, обеспеченную боковой цепью лизина в положении 26.

Соответственно, в предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIea')

(IIea'),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота, обеспеченному боковой цепью лизина в положении 26 CNP составляющей SEQ ID NO: 24 посредством образования амидной связи;

k выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к составляющей

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 400 до 500.

Предпочтительно, k формулы (IIea') выбран из группы, состоящей из 2, 3, 4, 5, 6 и 7.

Предпочтительно, каждый c1 формулы (IIea') составляет около 450.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIea-i')

(IIea-i'),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота, обеспеченному боковой цепью лизина в положении 26 CNP составляющей SEQ ID NO: 24 посредством образования амидной связи;

k выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к составляющей

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 400 до 500.

Предпочтительно, k формулы (IIea-i') выбран из группы, состоящей из 2, 3, 4, 5, 6 и 7.

Предпочтительно, каждый c1 формулы (IIea-i') составляет около 450.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIea-ii')

(IIea-ii'),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота, обеспеченному боковой цепью лизина в положении 26 CNP составляющей SEQ ID NO: 24 посредством образования амидной связи;

k выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к составляющей

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 400 до 500.

Предпочтительно, k формулы (IIea-ii') выбран из группы, состоящей из 2, 3, 4, 5, 6 и 7.

Предпочтительно, каждый c1 формулы (IIea-ii') составляет около 450.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIfa)

(IIfa),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к азоту -составляющей D, которая представляет собой CNP составляющую, посредством образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к Z, имеющей структуру

,

где

k выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12;

каждый -Z^a представляет собой

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250; предпочтительно каждый n составляет около 225.

Предпочтительно, k формулы (IIfa) выбран из группы, состоящей из 2, 3, 4, 5, 6 и 7.

Предпочтительно, каждый c1 формулы (IIfa) составляет около 225.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIfa-i)

(IIfa-i),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к азоту -составляющей D, которая представляет собой CNP составляющую, посредством образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к Z, имеющей структуру

,

где

k выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12;

каждый -Z^a представляет собой

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250; предпочтительно каждый n составляет около 225.

Предпочтительно, k формулы (IIfa-i) выбран из группы, состоящей из 2, 3, 4, 5, 6 и 7.

Предпочтительно, каждый c1 формулы (IIfa-i) составляет около 225.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIfa-ii)

(IIfa-ii),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к азоту -составляющей D, которая представляет собой CNP составляющую, посредством образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к Z, имеющей структуру

, ,

где

k выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12;

каждый -Z^a представляет собой

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250; предпочтительно каждый n составляет около 225.

Предпочтительно, каждый c1 формулы (IIfa-ii) составляет около 225.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения CNP составляющая CNP пролекарства формулы (IIfa), (IIfa-i) и (IIfa-ii) имеет последовательность SEQ ID NO: 25.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения CNP составляющая CNP пролекарства формулы (IIfa), (IIfa-i) и (IIfa-ii) имеет последовательность SEQ ID NO: 30.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP составляющая CNP пролекарства формулы (IIfa), (IIfa-i) и (IIfa-ii) имеет последовательность SEQ ID NO: 24.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения CNP составляющая присоединена к -L¹- в CNP пролекарстве формулы (IIfa), (IIfa-i) и (IIfa-ii) через азот функциональной группы N-терминального амина CNP.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIf a')

(IIfa'),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота, обеспеченному боковой цепью лизина в положении 26 CNP составляющей SEQ ID NO: 24 посредством образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к Z, имеющей структуру

,

где

k выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12;

каждый Z^a представляет собой

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250.

Предпочтительно, k формулы (IIfa') выбран из группы, состоящей из 2, 3, 4, 5, 6 и 7.

Предпочтительно, каждый c1 формулы (IIfa') составляет около 225.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIfa-i')

(IIfa-i'),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота, обеспеченному боковой цепью лизина в положении 26 CNP составляющей SEQ ID NO: 24 посредством образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к Z, имеющей структуру

,

где

k выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12;

каждый Z^a представляет собой

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250.

Предпочтительно, k формулы (IIfa-i') выбран из группы, состоящей из 2, 3, 4, 5, 6 и 7.

Предпочтительно, каждый c1 формулы (IIfa-i') составляет около 225.

В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения CNP пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIfa-ii')

(IIfa-ii'),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота, обеспеченному боковой цепью лизина в положении 26 CNP составляющей SEQ ID NO: 24 посредством образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к Z, имеющей структуру

,

где

k выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12;

каждый Z^a представляет собой

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250.

Предпочтительно, k формулы (IIfa-ii') выбран из группы, состоящей из 2, 3, 4, 5, 6 и 7.

Предпочтительно, каждый c1 формулы (IIfa-ii') составляет около 225.

Понятно, что каждая комбинация агониста CNP контролируемого высвобождения и по меньшей мере одной другой биологически активной составляющей или лекарственного средства имеет определенные предпочтительные диапазоны соотношений могут варьироваться в зависимости от заболевания, подлежащего лечению.

Например, в одном варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одно другое лекарственное средство представляет собой статин. Эффективная доза для ресувастатина находится в интервале от около 0.01 мг/кг до около 10 мг/кг, более предпочтительно от 0.1 мг/кг до 5 мг/кг, даже более предпочтительно около 1 мг/кг.

На основании приведенной ниже таблицы пересчета (таблица 1) специалист в данной области сможет выбрать дозы других статинов.

Приблизительные эквивалентные ежедневные дозы статинов (на основе LDL понижающего эффекта)
Ловастатин	Симвастатин	Флувастатин	Правастатин	Аторвастатин	Ресувастатин	Питавастатин
20 мг	10 мг	40 мг	20 мг	-	-	1 мг
40 мг	20 мг	80 мг	40 мг	10 мг	-	2 мг
80 мг	40 мг	-	-	20 мг	-	4 мг
-	80 мг	-	-	40 мг	10 мг	-
-	-	-	-	80 мг	20 мг	-

Если агонист CNP контролируемого высвобождения, например, объединен с ресувастатином, соотношения агониста CNP контролируемого высвобождения, как измерено в мг/кг эквивалентов агониста CNP, и ресувастатина предпочтительно находятся в интервале от 1:1 до 24:1.

Типичные и предпочтительные диапазоны для других лекарственных средств приведены выше.

Агонист CNP, предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения, и по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая могут быть составлены для одновременного, раздельного или последовательного введения.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP, предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения, и по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая составлены для одновременного введения.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP, предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения, и по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая составлены для раздельного введения.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP, предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения, и по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая составлены для последовательного введения. Когда агонист CNP, предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения, и по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая вводятся последовательно, введение каждого может осуществляться одинаковыми или различными способами. Агонист CNP, предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения, может вводиться в то же время, что и по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая, может вводиться менее часто, или может вводиться более часто. Последовательное введение также включает комбинацию, где агонист CNP, предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения, и по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая могут вводиться в разные моменты времени или различными путями, или и то и другое, но которые действуют в комбинации для обеспечения благоприятного эффекта.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP, предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения, вводится каждые 24 часа, каждые 48 часа, каждые 72 часа, каждые 96 часа, каждые 120 часов, каждые 144 часов, каждые 168 часов, каждые 192 часов, каждые 216 часов или каждую неделю. В одном варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP, предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения, вводится каждые 24 часов. В другом варианте выполнения настоящего изобретения агонист CNP, предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения, вводится каждую неделю.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая вводится каждые 24 часа, каждые 48 часа, каждые 72 часа, каждые 96 часа, каждые 120 часов, каждые 144 часов, каждые 168 часов, каждые 192 часов, каждые 216 часов или каждую неделю. В одном варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая вводится каждые 24 часов. В другом варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая вводится каждую неделю.

Агонист CNP, предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения, и по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая могут вводиться посредством местного, энтерального или парентерального введения и посредством местного, энтерального или парентерального введения или способами внешнего применения, инъекции или инфузии, включая внутрисуставные, периартикулярные, внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутрикостные, внутрибрюшинные, интратекальные, внутрикапсульные, внутриглазничные, интравитреальные, интратимпанальные, внутрипузырные, внутрисердечные, транстрахеальные, субкутикулярные, подкапсулярные, субарахноидальные, интраспинальные, внутрижелудочковые, интрастернальные инъекции или инфузии, непосредственной доставки в мозг через имплантированное устройство, позволяющее доставку изобретения или тому подобного в ткань головного мозга или мозговые жидкости (например, резервуар Оммайя), прямой интрацеребровентрикулярной инъекции или инфузии, инъекции или инфузии в мозг или области, связанные с мозгом, инъекции в супрахориоидальное пространство, ретро-орбитальной инъекции или глазной инстилляции, предпочтительно посредством подкожной инъекции.

Предпочтительным способом введения является внутривенная или подкожная инъекция и наиболее предпочтительно подкожная инъекция.

Предпочтительная комбинация представляет собой агонист CNP контролируемого высвобождения, предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения формулы (IIf), и гормона роста контролируемого высвобождения, предпочтительно человеческий гормона роста и наиболее предпочтительно человеческий гормона роста, имеющий последовательность SEQ ID NO: 99. Наиболее предпочтительно гормон роста контролируемого высвобождения имеет структуру формулы (A1).

Предпочтительно, агонист CNP, предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения, и по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая составлены в композицию для одновременного введения, т.е. как агонист CNP, предпочтительно агонист CNP контролируемого высвобождения, так и по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая составлены в одну фармацевтическую композицию. Предпочтительно, такая фармацевтическая композиция вводится один раз в неделю.

Соответственно, другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один агонист CNP контролируемого высвобождения, где фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одну другую биологически активную составляющую или лекарственное средство.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению представляет собой жидкую композицию или композицию в форме суспензии. Понятно, что фармацевтическая композиция представляет собой композицию в форме суспензии, если по меньшей мере один из агонистов CNP контролируемого высвобождения или по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство является нерастворимым в воде.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению представляет собой сухую композицию.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит один или более эксципиентов.

Эксципиенты, применяемые в парентеральных композициях, могут быть разделены на категории следующим образом, например, буферные средства, модификаторы изотоничности, консерванты, стабилизаторы, антиадсорбционные средства, средства защиты от окисления, загустители/вещества, увеличивающие вязкость, или другие вспомогательные средства. Однако, в некоторых случаях, один эксципиент может иметь двойные или тройные функции. Предпочтительно, по меньшей мере один эксципиент, содержащийся в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению выбирают из группы, состоящей из следующего:

(i) Буферные средства: физиологически допустимые буферы для поддержания значения pH в желаемом диапазоне, такие как фосфат натрия, бикарбонат, сукцинат, гистидин, цитрат и ацетат, сульфат, нитрат, хлорид, пируват; нейтролизаторы кислот, такие как Mg(OH)₂ или ZnCO₃ также могут применяться;

(ii) Модификаторы изотоничности: чтобы минимизировать боль, которая может стать результатом повреждения клеток в ходе разности осмотического давления при инъекции веществ замедленного всасывания; глицерин и хлорид натрия являются примерами; эффективные концентрации могут быть определены осмометрией, применяя допускаемую осмотическую концентрацию раствора, равную 285-315 мОсмоль/кг для сыворотки;

(iii) Консерванты и/или противомикробные средства: мультидозные парентеральные композиции требуют добавления консервантов при достаточной концентрации, чтобы минимизировать риск заражения пациента при инъекции, и соответствующие регулирующие требования должны быть установлены; типичные консерванты включают м-крезол, фенол, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилртути нитрат, тимерозол, сорбиновую кислоту, сорбат калия, бензойную кислоту, хлоркрезол, и бензалкония хлорид;

(iv) Стабилизаторы: Стабилизация достигается за счет усиления стабилизирующих белок сил, дестабилизации денатурированного состояния или прямого связывания эксципиентов с белком; стабилизаторами могут быть аминокислоты, такие как аланин, аргинин, аспарагиновая кислота, глицин, гистидин, лизин, пролин, сахара, такие как глюкоза, сахароза, трегалоза, полиолы, такие как глицерин, маннит, сорбит, соли, такие как фосфат калия, сульфат натрия, хелатирующие средства, такие как EDTA, гексафосфат, лиганды, такие как ионы двухвалентного металла (цинк, кальций и т.д.), другие соли или органические молекулы, такие как фенольные производные; кроме того, могут быть использованы олигомеры или полимеры, такие как циклодекстрины, декстран, дендримеры, ПЭГ или ПВП или протамин или HSA;

(v) Антиадсорбционные средства: В основном ионные или неионные поверхностно-активные вещества или другие белки или растворимые полимеры применяются для покрытия или конкурентным образом адсорбируются на внутренней поверхности контейнера композиции. Например, полоксамер (Pluronic F-68), ПЭГ додециловый простой эфир (Brij 35), полисорбат 20 и 80, декстран, полиэтиленгликоль, ПЭГ-полигистидин, BSA и HSA и желатины; выбранная концентрация и тип эксципиента зависит от эффекта, которого следует избегать, но обычно монослой поверхностно-активного вещества образуется на границе раздела фаз чуть выше значения CMC;

(vi) Средства защиты от окисления: антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, эктоин, метионин, глутатион, монотиоглицерин, морин, полиэтиленимин (PEI), пропилгаллат и витамин Е; хелатирующие агенты, такие как лимонная кислота, EDTA, гексафосфат и тиогликолевая кислота, также могут применяться;

(vii) Загустители или вещества, увеличивающие вязкость: замедляют осаждение частиц во флаконе и шприце и используются для облегчения смешивания и ресуспендирования частиц и для облегчения введения суспензии (т.е. с малой силой на шприцевом поршне); подходящими загустителями или усилителями вязкости являются, например, карбомерные загустители, такие как Carbopol 940, Carbopol Ultrez 10, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза, HPMC) или диэтиламиноэтилцеллюлоза (DEAE или DEAE-C), коллоидный силикат магния (Veegum) или силикат натрия, гидроксиапатитный гель, трикальцийфосфатный гель, ксантаны, каррагинаны, такие как камедь Satia UTC 30, алифатические поли(гидроксикислоты), как например поли(D, L- или L-молочная кислота) (PLA) и поли(гликолевая кислота) (PGA) и их сополимеры (PLGA), терполимеры D, L-лактида, гликолида и капролактона, полоксамеры, гидрофильные поли(оксиэтиленовые) блоки и гидрофобные поли(оксипропиленовые) блоки для создания триблока поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен)-поли(оксиэтилен) (например, Pluronic®), сополимер простого полиэфира и сложного полиэфира, как например сополимер терефталат полиэтиленгликоля/терефталат полибутилена, сахарозы ацетат изобутират (SAIB), декстран или его производные, комбинации декстранов и ПЭГ, полидиметилсилоксан, коллаген, хитозан, поливиниловый спирт (PVA) и производные, полиалкилимиды, поли(акриламид-со-диаллилдиметиламмоний (DADMA)), поливинилпирролидон (ПВП), глюкозаминогликаны (GAG), такие как дерматан сульфат, хондроитин сульфат, кератан сульфат, гепарин, гепаран сульфат, гиалуронан, ABA триблок- или AB блок-сополимеры, состоящие из гидрофобных А-блоков, как например, полилактид (PLA) или поли(лактид-со-гликолид) (PLGA) и гидрофильные B-блоки, как например полиэтилтенгликоль (ПЭГ) или поливинилпирролидон; такие блок-сополимеры, как и вышеупомянутые полоксамеры, могут проявлять обратимое термическое гелеобразование (состояние жидкости при комнатной температуре для облегчения введения и состояние геля выше температуры перехода золь-гель при температуре тела после инъекции);

(viii) Лиофилизирующий или диффундирующий агент: модифицирует проницаемость соединительной ткани посредством гидролиза компонентов внеклеточного матрикса во интерстициальном пространстве, таких как, но без ограничения к этому, гиалуроновая кислота, полисахарид, обнаруженные в межклеточном пространстве соединительной ткани; лиофилизирующий агент, такой как, но без ограничения к этому, гиалуронидаза, временно снижает вязкость внеклеточной матрицы и способствует диффузии инъецированных лекарственных средств; и

(ix) Другие вспомогательные средства: такие как смачивающие средства, модификаторы вязкости, антибиотики, гиалуронидаза; кислоты и основания, такие как соляная кислота и гидроксид натрия являются вспомогательными средствами, необходимыми для установления значения pH в ходе получения.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению для применения при лечении пациента, страдающего от нарушения, для которого благоприятна стимуляция роста.

Предпочтительно, пациентом является млекопитающий пациент, более предпочтительно пациент-человек.

Предпочтительно, нарушения, для которых благоприятна стимуляция роста, выбраны из группы, состоящей из ахондроплазии, гипохондроплазии, короткого роста, карликовости, остеохондродисплазии, танатофорической дисплазии, несовершенного костеобразования, ахондрогенеза, точечной эпифизарной дисплазии, гомозиготной ахондроплазии, кампомелической дисплазии, врожденной летальной гипофосфатазии, перинатального летального типа несовершенного костеобразования, синдрома коротких ребер-полидактилии, точечной эпифизарной дисплазии ризомелического типа, метафизарной дисплазии типа Янсена, врожденной спондилоэпифизарной дисплазии, ателостеогенеза, диастрофической дисплазии, врожденной короткой бедренной кости, мезомелической дисплазии Лангера, мезомелической дисплазии Нивергельта, синдрома Робинова, синдрома Рейнхардта, акродизостоза, периферического дизостоза, дисплазии Книста, фиброхондрогенеза, синдрома Робертса, акромезомелической дисплазии, микромелии, синдрома Моркио, синдрома Книста, метатрофной дисплазии, и спондилоэпифизарной дисплазии. Наиболее предпочтительно, нарушение, для которого благоприятна стимуляция роста, представляет собой ахондроплазию.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения пациента, страдающего от нарушения, для которого благоприятна стимуляция роста, путем введения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Предпочтительно, пациентом является млекопитающий пациент, более предпочтительно пациент-человек.

Предпочтительно, нарушения, для которых благоприятна стимуляция роста, выбраны из группы, состоящей из ахондроплазии, гипохондроплазии, короткого роста, карликовости, остеохондродисплазии, танатофорической дисплазии, несовершенного костеобразования, ахондрогенеза, точечной эпифизарной дисплазии, гомозиготной ахондроплазии, кампомелической дисплазии, врожденной летальной гипофосфатазии, перинатального летального типа несовершенного костеобразования, синдрома коротких ребер-полидактилии, точечной эпифизарной дисплазии ризомелического типа, метафизарной дисплазии типа Янсена, врожденной спондилоэпифизарной дисплазии, ателостеогенеза, диастрофической дисплазии, врожденной короткой бедренной кости, мезомелической дисплазии Лангера, мезомелической дисплазии Нивергельта, синдрома Робинова, синдрома Рейнхардта, акродизостоза, периферического дизостоза, дисплазии Книста, фиброхондрогенеза, синдрома Робертса, акромезомелической дисплазии, микромелии, синдрома Моркио, синдрома Книста, метатрофной дисплазии, и спондилоэпифизарной дисплазии. Наиболее предпочтительно, нарушение, для которого благоприятна стимуляция роста, представляет собой ахондроплазию.

Если агонист CNP представляет собой полипептид, такой полипептид может быть получен способами стандартного твердофазного пептидного синтеза, например, посредством Boc химии (R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85(14): 2149-2154 (1963)). Альтернативно, Fmoc (флуоренилметилхлороформиат) химия может применяться.

Способы, известные в данной области техники, могут быть использованы для улучшения чистоты и/или выхода, включая использование псевдопролина или других дипептидных структурных блоков, фрагментов сочетания и других (J.Wade et al., Lett. Pept. Sci., 7(2):107- (2000); Y.Fujiwara et al., Chem. Pharm.Bull., 44(7):1326-1331 (1996); P. Cherkupally et al., Eur. J. Org. Chem., 6372-6378 (2013)).

Альтернативно, если агонист CNP представляет собой полипептид, такой полипептид может быть получен способами рекомбинантного синтеза.

Фиг. 1: Структура CNP согласно SEQ ID NO: 1.

Фиг. 2: Ширина пролиферативной зоны (Pz.Wi; мкм) правой голени, измеренная с помощью гистоморфометрии.

Способы

Обратимый Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа конъюгат 1 был синтезирован, как описано в WO 2016/110577, пример 11 (соединение 11i).

Примеры

Пример 1

Введение обратимого конъюгата Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа в комбинации с Ресувастатином является более эффективным в улучшении фенотипа ахондроплазии, чем любой агент сам по себе

Метод: Ресувастатин и обратимый конъюгат Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа вводятся посредством интраперитонеальной или подкожной инъекции, соответственно, Fgfr3Y367C/+ мышам со дня 1 рождения и в течение в объем 15 дней. Животных умерщвляют на 16 день и ткани фиксируют для гистологического или иммуногистохимического анализа. Соединение вводится либо само по себе, либо в комбинации. Уровни доз, применяемые для Ресувастатина, составляют 0,25, 0,5, 1,0 и 2,0 мг/кг. Обратимый конъюгат Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа применяется при дозах 1,5 3,0 и 6,0 мг/кг эквивалентов CNP. Соотношения обратимого конъюгата Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа / Ресувастатина основаны на дозах, вводимых в мг/кг для Ресувастатина, или эквивалентах CNP для обратимого конъюгата Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа/Ресувастатин. Соотношения находятся в интервале 1:1-24:1

Изменение фенотипических признаков оценивают с помощью авторадиографии всего тела. Животных размещают на правой стороне так, чтобы левая задняя нога была более впереди правой, чтобы на рентгенограмме были видны обе задние ноги. Кости, полученные при вскрытии, включают бедренную кость, большеберцовую кость, плечевую кость, локтевую кость, сегмент поясничного позвонка L 4-6 и измеряются штангенциркулем.

Результаты: Комбинация Ресувастатина и обратимого коннъюгата Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа, как обнаружено, увеличивают длину тела и длину конечностей. У обработанных животных наблюдается улучшение основных клинических признаков ахондроплазии, включая наклонение бедра и голени, передний перекрестный прикус и куполообразный череп с резко выпуклой теменной частью. Благоприятное влияние на изменение ахондропластического фенотипа наблюдается как у животных, получавших один агент, так и у животных, получавших комбинацию. Установлено, что комбинация обратимого конъюгата Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа и Ресувастатина по эффективности превосходит эквивалентную дозу обратимого конъюгата Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа или Ресувастатина, вводимого самого по себе.

Пример 2

Введение конъюгата Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа (TransCon CNP, ACP-015) в комбинации с Соматропином является более эффективным в индукции роста у гипофизэктомированных крыс, чем введение агента самого по себе

Метод: Это исследование было выполнено для того, чтобы проверить и сравнить влияние конъюгата Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10, соматропина и комбинаций двух соединений на животной модели, релевантной для исследования лечения дефицита роста. Соматропин (гормона роста человека, hGH) был справочным стандартом Фармакопеи США (USP) и был приготовлен в соответствии с инструкциями поставщика. Конъюгат Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа и соматропин вводили отдельно или в комбинации подкожной инъекцией гипофизэктомизированным (HYPOX) крысам SPF Sprague Dawley в общей сложности в течение 29 дней. Животным ежедневно вводили дозу Соматропина или среды и еженедельно вводили конъюгат Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа (в двух разных местах у животных, получавших оба тестируемых элемента в дни 1, 8, 15, 22 и 29). Уровни дозы, применяемые для конъюгата Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа, составляли 0,3, 1,0 и 2,0 мг/кг. Соматропин применяли в дозе 10 мкл/животное с концентрацией 10 мкг/мл (~8-10 мкг/кг при массах животных от 100 до 120 г в течение периода исследования). Животных взвешивали до введения дозы и один раз в день в течение периода дозирования. Прирост массы тела рассчитывали по этим данным. Животных умерщвляли на 30-й день, вырезали бедро и голень и измеряли их длину с помощью штангенциркуля. В дальнейшем правую большеберцовую кость фиксировали и обрабатывали для гистологического и гистоморфометрического анализа.

Результаты: Значительное увеличение массы тела наблюдалось у крыс HYPOX, получавших только Соматропин или конъюгат Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа сам по себе, по сравнению с группой, получавшей среду. Было обнаружено, что введение конъюгата Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа и Соматропина в комбинации увеличивает массу тела аддитивным способом (Таблица 2).

°	Средний прирост живой массы BWG (г) (±SE)
среда	-0.78 (±0.64)
Соматропин	4.44 (±0.94)
Низкая доза конъюгата Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа	7.89 (±1.53)
Средняя доза конъюгата Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа	8.44 (±0.93)
высокая доза конъюгата Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа	8.89 (±1.24)
Соматропин + низкая доза конъюгата Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа	7.78 (±1.17)
Соматропин + средняя доза конъюгата Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа	11.89 (±1.23)
Соматропин + высокая доза конъюгата Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа	13.00 (±0.75)

Таблица 2: Прирост живой массы (BWG) от дня 0 (перед введением дозы) до дня 28. Низкая доза = 0.3 мг/мл, средняя доза = 1.0 мг/мл, высокая доза = 2.0 мг/мл.

Связанное с дозой увеличение среднего продольного роста длинных костей было обнаружено у животных, обработанных конъюгатом Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа (бедренная кость: 0,95±0,20, 1,29±0,16, 1,81±0,17 мм, голень: 1,43±0,28, 1,85±0,18, 2,06±0,18 мм для 0,3, 1,0 и 2,0 мг/кг конъюгата Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа, соответственно). Только небольшое увеличение длины кости наблюдалось на голени (0,55±0,17 мм) и не наблюдалось увеличения на бедре (-0,04±0,08 мм) у животных, получавших соматропин, по сравнению с группой среды. Следовательно, было неожиданно обнаружить, что Соматропин усиливал средний эффект (30%) 2.0 мг/ Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа конъюгата на длину бедренной кости, когда два соединения вводили в комбинации (2.35±0.24 мм).

Гистологическая оценка, изучающая ширину эндохондральной зоны/зоны окостенения после обработки средой, Соматропином, конъюгатом Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа или конъюгатом Соматропин + Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа, продемонстрировала превосходную эффективность (потенциал роста) в группах комбинации по сравнению с группы, которые получали конъюгат Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа сам по себе. Ширина эндохондральной зоны/зоны окостенения у животных, получавших соматропин, не отличалась от контроля (среда).

Таблица 3: Гистологическая оценка HE окрашенной правой голени с акцентом на морфологию зоны роста. Ширина эндохондральной зоны/зоны окостенения была классифицирована с использованием следующей 5-балльной системы: нормальная = 0 (в пределах нормального диапазона), минимальная = 1, умеренная = 2, средняя = 3, заметная = 4, и массивная = 5. Количество животных наблюдаемые в каждой группе перечислены в категориях. Сумма оценок = (n животных * оценка 1) + (n животных * оценка 2) + (n животных * оценка 3).

Следовательно, неожиданно было обнаружено, что ширина эндохондральной зоны/зоны окостенения увеличилась на 30% у животных, обработанных комбинацией Соматропина и 2.0 мг/мл конъюгата Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа по сравнению с животными, обрабатываемыми только 2.0 мг/мл конъюгата Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа (ACP-015) (Таблица 3).

Эти наблюдения удивительных преимуществ комбинаторного лечения конъюгатом Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа и соматропином были подтверждены гистоморфометрическими измерениями ширины пролиферативной зоны в тех же пластинах роста большеберцовой кости. Ширина пролиферативной зоны у животных, получавших соматропин, не отличалась от контрольных (среда) животных. Связанное с дозой увеличение средней ширины (± SE) пролиферативной зоны было обнаружено у животных, обработанных конъюгатом Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа (4.94±2.69, 17.69±6.57, 30.61±4.06 мкм для 0.3, 1.0, и 2.0 мг/кг Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа конъюгата, соответственно). Подобное, но дополнительно увеличенное, связанное с дозой увеличение средней ширины пролиферативной зоны было обнаружено у животных, получавших комбинацию Соматропина и конъюгата Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа (13.45±2.16, 30.05±4.27, 41.60±2.50 мкм для 0.3, 1.0, и 2.0 мг/кг Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа конъюгата (ACP-015) + Соматропин, соответственно). Было неожиданно обнаружено такое увеличение ширины у животных, получавших комбинированную терапию, по сравнению с животными, получавшими только конъюгат Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа, поскольку тестируемая доза соматропина сама по себе не стимулировала пролиферативную зону. Более того, было удивительно обнаружить, что конъюгат Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа и соматропин в комбинации стимулировал ответ у всех дозированных животных по сравнению с животными, получавшими только конъюгат Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа, когда отсутствие ответа и низкий ответ наблюдались в пределах групп (Фиг. 2). Это также было отражено в уменьшенном распределении индивидуальных ответов в группах, получавших комбинаторную терапию, по сравнению с группами животных, получавших только конъюгат Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа.

Заключение: Было обнаружено, что комбинация конъюгата Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа и соматропина имеет более высокую эффективность по сравнению с конъюгатом Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа или соматропином, вводимыми по отдельности. Представленные данные показывают комбинаторный эффект от лечения конъюгатом hGH и Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа с как аддитивным, так и удивительным синергетическим эффектами (на 25% выше аддитивного эффекта). Важно отметить, что комбинация конъюгата Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа и соматропина, как было обнаружено, исключает не- и низкореагирующих, наблюдаемых в группах животных, которым вводили только конъюгат Lys26 CNP-38 ПЭГ4х10 кДа.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Ascendis Pharma A/S

<120> КОМБИНАТОРНАЯ ТЕРАПИЯ С АГОНИСТАМИ CNP КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ

<130> CPX70585PC

<160> 99

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 22

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (6)..(22)

<400> 1

Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser

1 5 10 15

Met Ser Gly Leu Gly Cys

20

<210> 2

<211> 53

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (37)..(53)

<400> 2

Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu

1 5 10 15

Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly

20 25 30

Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met

35 40 45

Ser Gly Leu Gly Cys

50

<210> 3

<211> 54

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> G-CNP-53

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (38)..(54)

<400> 3

Gly Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu

1 5 10 15

Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys

20 25 30

Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser

35 40 45

Met Ser Gly Leu Gly Cys

50

<210> 4

<211> 54

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> M-CNP-53

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (38)..(54)

<400> 4

Met Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu

1 5 10 15

Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys

20 25 30

Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser

35 40 45

Met Ser Gly Leu Gly Cys

50

<210> 5

<211> 54

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> P-CNP-53

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (38)..(54)

<400> 5

Pro Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu

1 5 10 15

Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys

20 25 30

Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser

35 40 45

Met Ser Gly Leu Gly Cys

50

<210> 6

<211> 53

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-53 M48N

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (37)..(53)

<400> 6

Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu

1 5 10 15

Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly

20 25 30

Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Asn

35 40 45

Ser Gly Leu Gly Cys

50

<210> 7

<211> 36

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-53 с делецией аминокислот 15-31

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (20)..(36)

<400> 7

Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Gly Leu

1 5 10 15

Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser

20 25 30

Gly Leu Gly Cys

35

<210> 8

<211> 52

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-52

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (36)..(52)

<400> 8

Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln

1 5 10 15

Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu

20 25 30

Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser

35 40 45

Gly Leu Gly Cys

50

<210> 9

<211> 51

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-51

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (35)..(51)

<400> 9

Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu

1 5 10 15

His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser

20 25 30

Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly

35 40 45

Leu Gly Cys

50

<210> 10

<211> 50

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-50

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (34)..(50)

<400> 10

Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His

1 5 10 15

Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys

20 25 30

Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu

35 40 45

Gly Cys

50

<210> 11

<211> 49

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-49

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (33)..(49)

<400> 11

Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro

1 5 10 15

Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly

20 25 30

Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly

35 40 45

Cys

<210> 12

<211> 48

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-48

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (32)..(48)

<400> 12

Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn

1 5 10 15

Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys

20 25 30

Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

35 40 45

<210> 13

<211> 47

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-47

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (31)..(47)

<400> 13

Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala

1 5 10 15

Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe

20 25 30

Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

35 40 45

<210> 14

<211> 46

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-46

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (30)..(46)

<400> 14

Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg

1 5 10 15

Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly

20 25 30

Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

35 40 45

<210> 15

<211> 45

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-45

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (29)..(45)

<400> 15

Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys

1 5 10 15

Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu

20 25 30

Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

35 40 45

<210> 16

<211> 44

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-44

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (28)..(44)

<400> 16

Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr

1 5 10 15

Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys

20 25 30

Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

35 40

<210> 17

<211> 35

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-44 с делецией аминокислот 14-22

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (19)..(35)

Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Gly Leu Ser

1 5 10 15

Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly

20 25 30

Leu Gly Cys

35

<210> 18

<211> 36

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-44 с делецией аминокислот 15-22

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (20)..(36)

<400> 18

Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Gly Leu

1 5 10 15

Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser

20 25 30

Gly Leu Gly Cys

35

<210> 19

<211> 43

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-43

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (27)..(43)

<400> 19

Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys

1 5 10 15

Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu

20 25 30

Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

35 40

<210> 20

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-42

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (26)..(42)

<400> 20

Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly

1 5 10 15

Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp

20 25 30

Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

35 40

<210> 21

<211> 41

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-41

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (25)..(41)

<400> 21

Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala

1 5 10 15

Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg

20 25 30

Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

35 40

<210> 22

<211> 40

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-40

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (24)..(40)

<400> 22

Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn

1 5 10 15

Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile

20 25 30

Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

35 40

<210> 23

<211> 39

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-39

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (23)..(39)

<400> 23

Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys

1 5 10 15

Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly

20 25 30

Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 24

<211> 38

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-38

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (22)..(38)

<400> 24

Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys

1 5 10 15

Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser

20 25 30

Met Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 25

<211> 37

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-37

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (21)..(37)

<400> 25

Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly

1 5 10 15

Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met

20 25 30

Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 26

<211> 37

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-37 с Q1pQ (pQ = пироглутамат)

<220>

<221> MISC_признак

<222> (1)..(1)

<223> X = пироглутамат

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (21)..(37)

<400> 26

Xaa Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly

1 5 10 15

Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met

20 25 30

Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 27

<211> 38

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> G-CNP-37

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (22)..(38)

Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys

1 5 10 15

Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser

20 25 30

Met Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 28

<211> 38

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> P-CNP-37

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (22)..(38)

<400> 28

Pro Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys

1 5 10 15

Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser

20 25 30

Met Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 29

<211> 38

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> M-CNP-37

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (22)..(38)

<400> 29

Met Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys

1 5 10 15

Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser

20 25 30

Met Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 30

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> PG-CNP-37

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (23)..(39)

<400> 30

Pro Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys

1 5 10 15

Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly

20 25 30

Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 31

<211> 39

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> MG-CNP-37

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (23)..(39)

<400> 31

Met Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys

1 5 10 15

Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly

20 25 30

Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 32

<211> 37

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-37 M32N

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (21)..(37)

<400> 32

Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly

1 5 10 15

Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 33

<211> 38

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> G-CNP-37 M32N

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (22)..(38)

<400> 33

Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys

1 5 10 15

Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser

20 25 30

Asn Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 34

<211> 38

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> G-CNP-37 K14Q

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (22)..(38)

<400> 34

Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Gln Lys

1 5 10 15

Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser

20 25 30

Met Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 35

<211> 38

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> G-CNP-37 K14P

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (22)..(38)

<400> 35

Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Pro Lys

1 5 10 15

Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser

20 25 30

Met Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 36

<211> 37

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> G-CNP-37 K14Q, делеция аминокислот 15

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (21)..(37)

<400> 36

Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Gln Gly

1 5 10 15

Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met

20 25 30

Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 37

<211> 38

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> G-CNP-37 K14Q, K15Q

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (22)..(38)

<400> 37

Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Gln Gln

1 5 10 15

Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser

20 25 30

Met Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 38

<211> 36

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-36

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (20)..(36)

<400> 38

Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu

1 5 10 15

Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser

20 25 30

Gly Leu Gly Cys

35

<210> 39

<211> 35

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-35

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (19)..(35)

<400> 39

His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser

1 5 10 15

Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly

20 25 30

Leu Gly Cys

35

<210> 40

<211> 34

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-34

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (18)..(34)

<400> 40

Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys

1 5 10 15

Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu

20 25 30

Gly Cys

<210> 41

<211> 33

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-33

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (17)..(33)

<400> 41

Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly

1 5 10 15

Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly

20 25 30

Cys

<210> 42

<211> 32

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-32

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (16)..(32)

<400> 42

Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys

1 5 10 15

Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

20 25 30

Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe

1 5 10 15

Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

20 25 30

<210> 44

<211> 30

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-30

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (14)..(30)

<400> 44

Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly

1 5 10 15

Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

20 25 30

<210> 45

<211> 29

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-29

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (13)..(29)

<400> 45

Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu

1 5 10 15

Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

20 25

Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys

1 5 10 15

Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

20 25

<210> 47

<211> 38

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> GHKSEVAHRF-CNP-28

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (22)..(38)

<400> 47

Gly His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Gly Ala Asn Lys Lys

1 5 10 15

Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser

20 25 30

Met Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 48

<211> 27

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-27

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (11)..(27)

<400> 48

Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu

1 5 10 15

<210> 49

<211> 27

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-27 K4Q, K5Q

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (11)..(27)

<400> 49

Gly Ala Asn Gln Gln Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu

1 5 10 15

Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

20 25

<210> 50

<211> 27

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-27 K4R, K5R

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (11)..(27)

<400> 50

Gly Ala Asn Arg Arg Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu

1 5 10 15

Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

20 25

<210> 51

<211> 27

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-27 K4P, K5R

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (11)..(27)

<400> 51

Gly Ala Asn Pro Arg Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu

1 5 10 15

Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

20 25

<210> 52

<211> 27

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-27 K4S, K5S

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (11)..(27)

<400> 52

Gly Ala Asn Ser Ser Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu

1 5 10 15

Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

20 25

<210> 53

<211> 30

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> GAN-CNP-27 K4P, K5R

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (14)..(30)

<400> 53

Gly Ala Asn Gly Ala Asn Pro Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly

1 5 10 15

Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

20 25 30

<210> 54

<211> 27

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-27 K4R, K5R, K9R

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (11)..(27)

<400> 54

Gly Ala Asn Arg Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu

1 5 10 15

Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

20 25

<210> 55

<211> 27

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-27 K4R, K5R, K9R, M22N

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (11)..(27)

<400> 55

Gly Ala Asn Arg Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu

1 5 10 15

Asp Arg Ile Gly Ser Asn Ser Gly Leu Gly Cys

20 25

<210> 56

<211> 28

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> P-CNP-27 K4R, K5R, K9R

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (12)..(28)

<400> 56

Pro Gly Ala Asn Arg Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys

1 5 10 15

Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

20 25

<210> 57

<211> 28

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> M-CNP-27 K4R, K5R, K9R

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (12)..(28)

<400> 57

Met Gly Ala Asn Arg Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys

1 5 10 15

<210> 58

<211> 38

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> фрагмент человеческого сывороточного альбумина - CNP-27

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (22)..(38)

<400> 58

Gly His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Gly Ala Asn Lys Lys

1 5 10 15

Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser

20 25 30

Met Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 59

<211> 38

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> фрагмент человеческого сывороточного альбумина - CNP-27 M22N

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (22)..(38)

<400> 59

Gly His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Gly Ala Asn Lys Lys

1 5 10 15

Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser

20 25 30

Asn Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 60

<211> 39

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> метионин - фрагмент человеческого сывороточного альбумина - CNP-27

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (23)..(39)

<400> 60

Met Gly His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Gly Ala Asn Lys

1 5 10 15

Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly

20 25 30

Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 61

<211> 39

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> пролин - фрагмент человеческого сывороточного альбумина - CNP-27

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (23)..(39)

<400> 61

Pro Gly His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Gly Ala Asn Lys

1 5 10 15

Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly

20 25 30

Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 62

<211> 26

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-26

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (10)..(26)

<400> 62

Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp

1 5 10 15

Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

20 25

<210> 63

<211> 25

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (9)..(25)

<400> 63

Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg

1 5 10 15

Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

20 25

<210> 64

<211> 24

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-24

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (8)..(24)

<400> 64

Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile

1 5 10 15

Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

20

<210> 65

<211> 23

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-23

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (7)..(23)

<400> 66

Arg Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly

1 5 10 15

Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

20

<210> 67

<211> 24

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> ER-CNP-22

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (8)..(24)

<400> 67

Glu Arg Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile

1 5 10 15

Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

20

<210> 68

<211> 23

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> R-CNP-22 K4R

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (7)..(23)

<400> 68

Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly

1 5 10 15

Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

20

<210> 69

<211> 24

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> ER-CNP-22 4KR

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (8)..(24)

<400> 69

Glu Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile

1 5 10 15

Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

20

<210> 70

<211> 24

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> RR-CNP-22

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (8)..(24)

<400> 70

Arg Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile

1 5 10 15

Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

20

<210> 71

<211> 37

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> HRGP франмент - CNP-22

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (21)..(37)

<400> 71

Gly His His Ser His Glu Gln His Pro His Gly Ala Asn Gln Gln Gly

1 5 10 15

Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met

20 25 30

Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 72

<211> 38

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> HRGP франмент - CNP-22

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (22)..(38)

<400> 72

Gly Ala His His Pro His Glu His Asp Thr His Gly Ala Asn Gln Gln

1 5 10 15

Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser

20 25 30

Met Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 73

<211> 37

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> HRGP франмент - CNP-22

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (21)..(37)

<400> 73

Gly His His Ser His Glu Gln His Pro His Gly Ala Asn Pro Arg Gly

1 5 10 15

Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met

20 25 30

Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 74

<211> 36

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> IgG1(FC) франмент - CNP-22

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (20)..(36)

<400> 74

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gly Leu

1 5 10 15

Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser

20 25 30

Gly Leu Gly Cys

35

<210> 75

<211> 39

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> человеческий сывороточный альбумин - CNP-22

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (23)..(39)

<400> 75

Gly Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Gly Ala Asn Pro

1 5 10 15

Arg Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly

20 25 30

Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 76

<211> 37

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> человеческий сывороточный альбумин - CNP-22

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (21)..(37)

<400> 76

Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Gly

1 5 10 15

Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met

20 25 30

Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 77

<211> 35

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> остеокрин NPR C фрагмент ингибитора - CNP-22

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (19)..(35)

<400> 77

Phe Gly Ile Pro Met Asp Arg Ile Gly Arg Asn Pro Arg Gly Leu Ser

1 5 10 15

Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly

20 25 30

Leu Gly Cys

35

<210> 78

<211> 40

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> FGF2 гепарин-связывающий домен фрагмент - CNP-22

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (24)..(40)

<400> 78

Gly Lys Arg Thr Gly Gln Tyr Lys Leu Gly Ser Lys Thr Gly Pro Gly

1 5 10 15

Pro Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile

20 25 30

Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys

35 40

<210> 79

<211> 37

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> IgG1(FC) франмент - CNP-22 K4R

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (21)..(37)

<400> 79

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Gly Ala Asn Gln Gln Gly

1 5 10 15

Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met

20 25 30

Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 80

<211> 36

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> фрагмент человеческого сывороточного альбумина - CNP-22 K4R

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (20)..(36)

<400> 80

Gly Val Pro Gln Val Ser Thr Ser Thr Gly Ala Asn Gln Gln Gly Leu

1 5 10 15

Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser

20 25 30

Gly Leu Gly Cys

35

<210> 81

<211> 37

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> фибронектиновый фрагмент - CNP-22

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (21)..(37)

<400> 81

Gly Gln Pro Ser Ser Ser Ser Gln Ser Thr Gly Ala Asn Gln Gln Gly

1 5 10 15

Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met

20 25 30

Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 82

<211> 37

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> фибронектиновый фрагмент - CNP-22 K4R

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (21)..(37)

<400> 82

Gly Gln Thr His Ser Ser Gly Thr Gln Ser Gly Ala Asn Gln Gln Gly

1 5 10 15

Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met

20 25 30

Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 83

<211> 37

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> фибронектиновый фрагмент - CNP-22 K4R

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (21)..(37)

<400> 83

Gly Ser Thr Gly Gln Trp His Ser Glu Ser Gly Ala Asn Gln Gln Gly

1 5 10 15

Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met

20 25 30

Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 84

<211> 37

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> фрагмент цинкового пальца - CNP-22 K4R

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (21)..(37)

<400> 84

Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ala Asn Gln Gln Gly

1 5 10 15

Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met

20 25 30

Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 85

<211> 21

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-21

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (5)..(21)

<400> 85

Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met

1 5 10 15

Ser Gly Leu Gly Cys

20

<210> 86

<211> 20

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-20

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (4)..(20)

<400> 86

Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser

1 5 10 15

Gly Leu Gly Cys

20

<210> 87

<211> 19

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-19

Leu Gly Cys

<210> 88

<211> 18

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-18

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (2)..(18)

<400> 88

Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu

1 5 10 15

Gly Cys

<210> 89

<211> 17

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-17

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (1)..(17)

<400> 89

Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly

1 5 10 15

Cys

<210> 90

<211> 32

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> BNP франмент - CNP-17 - BNP- фрагмент

Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His

20 25 30

<210> 91

<211> 38

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-38 L1G

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (22)..(38)

<400> 91

Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys

1 5 10 15

Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser

20 25 30

Met Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 92

<211> 37

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> Ac-CNP-37

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> ацетилирование

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (21)..(37)

<400> 92

Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly

1 5 10 15

Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met

20 25 30

Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 93

<211> 37

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> CNP-37, Xaa = K или R, при условии, что по меньшей мере

одна Xaa представляет собой R

<220>

<221> MISC_признак

<222> (8)..(8)

<223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser или Gln, при условии, что по меньшей

мере одна из аминокислот 8, 10, 14, 15, 19 или 25 выбрана из группы,

состоящей из Arg, Pro, Ser и Gln

<220>

<221> MISC_признак

<222> (10)..(10)

<223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser или Gln, при условии, что по меньшей

мере одна из аминокислот 8, 10, 14, 15, 19 или 25 выбрана из группы,

состоящей из Arg, Pro, Ser и Gln

<220>

<221> MISC_признак

<222> (14)..(14)

<223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser или Gln, при условии, что по меньшей мере

одна

из аминокислот8, 10, 14, 15, 19 или 25 выбрана из группы, состоящей из

Arg, Pro, Ser и Gln

<220>

<221> MISC_признак

<222> (15)..(15)

<223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser или Gln, при условии, что по меньшей

мере одна из аминокислот 8, 10, 14, 15, 19 или 25 выбрана из группы,

состоящей из Arg, Pro, Ser и Gln

<220>

<221> MISC_признак

<222> (19)..(19)

<223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser или Gln, при условии, что по меньшей

мере одна из аминокислот 8, 10, 14, 15, 19 или 25 выбрана из группы,

состоящей из Arg, Pro, Ser и Gln

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (21)..(37)

<220>

<221> MISC_признак

<222> (25)..(25)

<223> Xaa = Lys, Arg, Pro, или or Gln, при условии, что по меньшей мере

одна из аминокислот 8, 10, 14, 15, 19 или 25 выбрана из группы,

состоящей из Arg, Pro, Ser и Gln

<400> 93

Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Xaa Tyr Xaa Gly Ala Asn Xaa Xaa Gly

1 5 10 15

Leu Ser Xaa Gly Cys Phe Gly Leu Xaa Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met

20 25 30

Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 94

<211> 37

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> мутированный CNP-37

<220>

<221> MISC_признак

<222> (14)..(14)

<223> X выбран из группы, состоящей из Lys, Arg, Pro, Ser и

Gln, при условии, что по меньшей мере одна из аминокислот в

положении 14,

15, 19 и 25 выбрана из группы, состоящей из Arg, Pro, Ser и Gln

<220>

<221> MISC_признак

<222> (15)..(15)

<223> X выбран из группы, состоящей из Lys, Arg, Pro, Ser и

Gln, при условии, что по меньшей мере одна из аминокислот в

положении

14, 15, 19 and 25 выбрана из группы, состоящей из Arg, Pro, Ser и Gln

<220>

<221> MISC_признак

<222> (19)..(19)

<223> X выбран из группы, состоящей из Lys, Arg, Pro, Ser и

Gln,при условии, что по меньшей мере одна из аминокислот в

положении 14,

15, 19 and 25 выбрана из группы, состоящей из Arg, Pro, Ser и Gln

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (21)..(37)

<220>

<221> MISC_признак

<222> (25)..(25)

<223> X выбран из группы, состоящей из Lys, Arg, Pro, Ser и

Gln, при условии, что по меньшей мере одна из аминокислот в

положении 14,

15, 19 и 25 выбрана из группы, состоящей из Arg, Pro, Ser and Gln

<400> 94

Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Xaa Xaa Gly

1 5 10 15

Leu Ser Xaa Gly Cys Phe Gly Leu Xaa Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met

20 25 30

Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 95

<211> 37

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> мутированный CNP-37

<220>

<221> MISC_признак

<222> (14)..(15)

<223> Xaa Xaa выбран из группы, состоящей из Lys Arg, Arg

Lys, Lys Pro, Pro Lys, Ser Ser, Arg Ser, Ser Arg, Gln Lys, Gln

Arg, Lys Gln, Arg Gln, Arg Arg and Gln Gln

<220>

<221> ДИСУЛЬФИД

<222> (21)..(37)

<400> 95

Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Xaa Xaa Gly

1 5 10 15

Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met

20 25 30

Ser Gly Leu Gly Cys

35

<210> 96

<211> 15

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 96

Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly

1 5 10 15

<210> 97

<211> 20

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> ИСкусственная случайная спираль

<400> 97

Gly Gly Pro Gly Gly Pro Gly Pro Gly Gly Pro Gly Gly Pro Gly Pro

1 5 10 15

Gly Gly Pro Gly

20

<210> 98

<211> 13

<212> PRT

<213> искуственная последовательность

<220>

<223> NPR-C мнгибитор

<400> 98

Phe Gly Ile Pro Met Asp Arg Ile Gly Arg Asn Pro Arg

1 5 10

<210> 99

<211> 191

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 99

Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg

1 5 10 15

Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu

20 25 30

Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro

35 40 45

Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg

50 55 60

Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu

65 70 75 80

Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val

85 90 95

Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp

100 105 110

Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu

115 120 125

Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser

130 135 140

Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr

145 150 155 160

Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe

165 170 175

Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe

180 185 190

<---

1. Применение комбинации агониста CNP и биологически активной составляющей или лекарственного средства для лечения или профилактики нарушения, для которого благоприятна стимуляция роста, причем агонист CNP представляет собой агонист CNP контролируемого высвобождения, содержащий CNP составляющую или лекарственное средство,

причем агонист CNP контролируемого высвобождения представляет собой соединение формулы (IIf)

(IIf),

или его фармацевтически применимую соль, где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота, обеспеченному боковой цепью лизина в положении 26 CNP составляющей, имеющей последовательность SEQ ID NO:24, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -Z, имеющей структуру

,

где

каждый -Z^a представляет собой

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250,

причем биологически активная составляющая или лекарственное средство представляет собой человеческий гормон роста,

причем доза человеческого гормона роста находится в интервале от 0,021 мг/кг/неделя до 0,7 мг/кг/неделя, а доза CNP находится в интервале от 1,5 мкг/кг/день до 1,5 мг/кг/день, и

причем нарушение, для которого благоприятна стимуляция роста, выбрано из ахондроплазии.

2. Применение по п. 1, где каждый с1 составляет около 225.

3. Применение по п. 1, где соединение формулы (IIf) имеет формулу (IIf ')

(IIf ’),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота, обеспеченному боковой цепью лизина в положении 26 CNP составляющей, имеющей последовательность SEQ ID NO:24, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -Z, имеющей структуру

,

где

каждый -Z^a представляет собой

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250.

4. Применение по п. 3, где каждый с1 составляет около 225.

5. Применение по п. 3, где в формуле (IIf ') пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -Z, имеющей структуру

где

каждый –Z^с представляет собой

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250.

6. Применение по п. 5, где каждый с1 составляет около 225.

7. Применение по п. 1 или 2, где человеческий гормон роста находится в его свободной форме.

8. Применение по п. 1 или 2, где человеческий гормон роста находится в форме стабильного конъюгата.

9. Применение по п. 1 или 2, где человеческий гормон роста представляет собой соединение контролируемого высвобождения.

10. Применение по п. 1 или 2, где человеческий гормон роста имеет формулу (А1):

(A1),

где n = 200 – 250.

11. Применение по п. 1 или 2, где агонист CNP контролируемого высвобождения и человеческий гормон роста составлены в композицию для одновременного, раздельного или последовательного введения.

12. Применение по п. 1 или 2, где агонист CNP контролируемого высвобождения и человеческий гормон роста составлены в одну фармацевтическую композицию для одновременного введения.

13. Способ лечения или профилактики пациента, имеющего нарушение, для которого благоприятна стимуляция роста, причем способ содержит введение пациенту эффективного количества комбинации агониста CNP и биологически активной составляющей или лекарственного средства, причем агонист CNP представляет собой агонист CNP контролируемого высвобождения, содержащий CNP составляющую или лекарственное средство,

причем агонист CNP контролируемого высвобождения представляет собой соединение формулы (IIf)

(IIf),

или его фармацевтически применимую соль,

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота, обеспеченному боковой цепью лизина в положении 26 CNP составляющей, имеющей последовательность SEQ ID NO:24, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -Z, имеющей структуру

,

где

каждый -Z^a представляет собой

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250,

причем биологически активная составляющая или лекарственное средство представляет собой человеческий гормон роста,

причем доза человеческого гормона роста находится в интервале от 0,021 мг/кг/неделя до 0,7 мг/кг/неделя, а доза CNP находится в интервале от 1,5 мкг/кг/день до 1,5 мг/кг/день, и

причем нарушение, для которого благоприятна стимуляция роста, выбрано из ахондроплазии.

14. Способ по п. 13, где каждый с1 составляет около 225.

15. Способ по п. 13, где соединение формулы (IIf) имеет формулу (IIf ')

(IIf ’),

где

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота, обеспеченному боковой цепью лизина в положении 26 CNP составляющей, имеющей последовательность SEQ ID NO:24, путем образования амидной связи; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -Z, имеющей структуру

,

где

каждый -Z^a представляет собой

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250.

16. Способ по п. 15, где каждый с1 составляет около 225.

17. Способ по п. 15, где в формуле (IIf ') пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -Z, имеющей структуру

где

каждый –Z^с представляет собой

где

каждый c1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250.

18. Способ по п. 17, где каждый с1 составляет около 225.

19. Способ по п. 13 или 14, где человеческий гормон роста находится в его свободной форме.

20. Способ по п. 13 или 14, где человеческий гормон роста находится в форме стабильного конъюгата.

21. Способ по п. 13 или 14, где человеческий гормон роста представляет собой соединение контролируемого высвобождения.

22. Способ по п. 13 или 14, где агонист CNP контролируемого высвобождения и человеческий гормон роста составлены в композицию для одновременного, раздельного или последовательного введения.

23. Способ по п. 13 или 14, где агонист CNP контролируемого высвобождения и человеческий гормон роста составлены в одну фармацевтическую композицию для одновременного введения.