Терапия болезни паркинсона с применением комбинации с фиксированными дозами
Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к способу лечения болезни Паркинсона, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и комбинацию прамипексола и разагилина с фиксированными дозами, причем указанная комбинация с фиксированными дозами содержит от 0,2 мг до 0,7 мг прамипексола и от 0,6 мг до 0,8 мг разагилина, при этом доза прамипексола ниже дозы разагилина. Настоящее изобретение обеспечивает снижение количества побочных эффектов при сохранении высокой эффективности фармацевтической композиции путём снижения дозы прамипексола и сохранения высокой дозы разагилина. 18 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 табл., 4 пр.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к области нейродегенеративных заболеваний, и в частности относится к композициям и способам лечения болезни Паркинсона.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Для лечения болезни Паркинсона традиционно применяют агонисты дофамина; тем не менее, их использование может быть ограничено нежелательными явлениями различной степени тяжести. Введение агонистов дофамина, как правило, связано с тошнотой, рвотой и ортостатической гипотензией. Указанные побочные эффекты становятся более выраженными при использовании более высоких доз, но, как правило, их можно уменьшать при использовании схемы с замедленным и комплексным титрованием. Прамипексол (а также несколько других агонистов дофамина (DA)) также связывают с расстройствами побуждений, периферическими отеками, психозом и седативными эффектами, которые трудно контролировать, что тем самым ограничивает возможность использования этого лекарственного средства. Разагилин, другое лекарственное средство, применяемое для лечения болезни Паркинсона, в целом хорошо переносится, но также имеет несколько проблем, связанных с безопасностью, в частности риск сырного эффекта (гипертонический криз) при употреблении пищи, богатой тирамином, и серотонинового эффекта (избыточной активности серотонина) при использовании в комбинации с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и другими антидепрессантами, которые традиционно назначают при болезни Паркинсона. Если рассматривать оба этих лекарственных средства, то более высокие дозы прамипексола, как правило, связывают с повышенным риском тяжелых нежелательных эффектов, и таким образом, лечащим врачам важно знать стратегии лечения, которые обеспечивают максимальную эффективность при борьбе с симптомами PD (болезни Паркинсона) и при этом минимизируют осложнения, связанные с двигательной активностью, и нежелательные явления, вызванные DA.
[0003] В компании Pharma Two В обнаружили, что объединение агентов со взаимодополняющими механизмами действия (т.е. двух различных активных агентов, обладающих симптоматическим или нейрозащитным действием) обеспечивает увеличенную эффективность борьбы с болезнью Паркинсона по сравнению с той, которую можно достичь при использовании увеличенных доз каждого из агентов по отдельности (международная заявка на патент WO 2009147681). Данные доклинических испытаний, полученные ранее в Pharma Two В, позволяют предположить, что ингибитор МАО-В разагилин и агонист дофамина прамипексол в низких дозах обладают синергическим действием, выражающимся в увеличении эффективности указанных лекарственных средств. С учетом того, что начало лечения с использованием агонистов дофамина связано с профилем относительно тяжелых нежелательных явлений, существующие в настоящее время способы лечения включают схему титрования с использованием низких доз, которые, по ожиданиям, не оказывают терапевтического действия, но минимизируют побочные эффекты, вызываемые немедленным началом введения эффективных доз. Кроме того, нежелательные эффекты связывают с долгосрочным лечением с использованием увеличенных доз агониста дофамина. Таким образом, вариант применения комбинации, содержащей низкие дозы агониста дофамина, является предпочтительным для многих пациентов и может обеспечивать высокоактивное терапевтическое действие, сопровождающееся минимальными побочными эффектами.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0004] Согласно некоторым аспектам в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для применения для лечения болезни Паркинсона, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и комбинацию прамипексола и разагилина с фиксированными их дозами, причем указанная комбинация с фиксированными дозами содержит субтерапевтическую дозу прамипексола и субтерапевтическую дозу разагилина, при этом доза прамипексола ниже или равна дозе разагилина.
[0005] Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложены способы получения состава с пролонгированным высвобождением (ER) комбинации прамипексола и разагилина или их фармацевтически приемлемых солей с фиксированными их дозами, включающие стадии:
(i) растворения активного агента, содержащего прамипексол, разагилин или оба указанных вещества, необязательно подходящим образом смешанного со связывающим агентом и/или агентом, способствующим скольжению, в подходящей системе растворителей с получением однородной суспензии;
(ii) нанесения покрытия суспензии, полученной на стадии (i), на инертные гранулы, такие как инертные сахарные гранулы;
(iii) необязательно, нанесения изолирующего/защитного подпокровного слоя на гранулы, содержащие разагилин, гранулы, содержащие прамипексол, или гранулы, содержащие прамипексол и разагилин, полученные на стадии (ii);
(iv) нанесения на гранулы, полученные на стадии (ii) или (iii), слоя покрытия с пролонгированным высвобождением, который обеспечивает пролонгированное высвобождение указанных прамипексола и разагилина, с получением тем самым указанного состава с пролонгированным высвобождением;
(v) необязательно, смешения гранул с покрытием, полученных на стадии (iv), с подходящим вспомогательным веществом; и
(vi) заполнения капсул указанным составом с пролонгированным высвобождением или прессования указанного состава с пролонгированным высвобождением в таблетки, где указанные капсулы или таблетки имеют желаемое отношение гранул, содержащих прамипексол, к гранулам, содержащим разагилин; или указанные капсулы или таблетки содержат гранулы, содержащие прамипексол и разагилин;
с получением тем самым состава с пролонгированным высвобождением, содержащего комбинацию прамипексола и разагилина с фиксированными их дозами.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0006] На фиг. 1 показан профиль растворения комбинированного продукта.
[0007] На фиг. 2 показано зависящее от дозы синергическое действие прамипексола, разагилина и их комбинации на уровень дофамина в мозге мышей.
[0008] На фиг. 3А-В изображены результаты исследования фармакокинетики Р2В001 (FDC (комбинация с фиксированными дозами), содержащая 1 мг разагилина и 0,75 мг прамипексола) и их сравнение с соответствующими коммерческими лекарственными средствами, Азилектом (1 мг разагилина) и Мирапексом ER (0,75 мг прамипексола), которые вводили отдельно или в комбинации. Приведены концентрации в плазме (пг/мл) прамипексола и разагилина.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009] Настоящее изобретение основано на том факте, что существует возможность использования комбинации очень низких доз агониста дофамина, в частности таких доз, которые в настоящее время, как правило, не используют для монотерапии, но используют для титрования, с различными дозами ингибитора моноаминоксидазы В (МАОВ), разагилина, при этом можно добиваться высокой эффективности за счет синергии механизмов действия этих двух лекарственных средств.
[0010] Этот факт позволяет уменьшать дозу прамипексола и таким образом предотвращает риск появления нежелательных явлений, вызванных агонистом дофамина (DA), и при этом поддерживает сравнимую с более высокими дозами эффективность у пациентов. Таким образом, существует возможность более точного определения наилучших доз разагилина и прамипексола для использования в комбинации, которые связаны со значительным действием в отношении болезни Паркинсона и хорошим профилем безопасности.
[0011] Таким образом, согласно настоящему изобретению комбинация с фиксированными дозами, содержащая субтерапевтические дозы прамипексола и разагилина или их фармацевтически приемлемых солей, т.е. дозу прамипексола, которая при его отдельном введении не оказывает существенное терапевтическое действие, и дозу разагилина, которая при его отдельном введении не оказывает существенное терапевтическое действие, где доза прамипексола ниже или равна дозе разагилина, является эффективной для лечения болезни Паркинсона.
[0012] Термин «комбинация с фиксированными дозами», используемый в настоящем описании, относится к единому составу, содержащему два различных лекарственных средства, в указанном случае, разагилин и прамипексол, в точном отношении, а именно, в конкретных фиксированных дозах.
[0013] Термин «субтерапевтическая доза», используемый в настоящем описании, относится к дозе ниже эффективного уровня дозировки, традиционно используемого при монотерапии для лечения заболевания, или к дозе, которую на настоящее время, как правило, не используют при эффективной монотерапии, т.е. в случае прамипексола и разагилина примерно 1 мг/день.
[0014] В частности, мольное отношение прамипексола к разагилину выбрано из диапазона от 1:1 до 1:20, от 1:1 до 1:10, от 1:1 до 1:5, от 1:1 до 1:3 или от 1:1 до 1:2.
[0015] В конкретных вариантах реализации мольное отношение прамипексола к разагилину выбрано из диапазона от 1:1,1 до 1:20, от 1:1,1 до 1:10, от 1:1,1 до 1:5, от 1:1,1 до 1:3 или от 1:1,1 до 1:2. В частности это отношение выбрано из группы, состоящей из 1:1,1, 1:1,2, 1:1,3, 1:1,4, 1:1,5, 1:1,6, 1:1,7, 1:1,8, 1;1,9, 1:2,0, 1:2,1, 1:2,2, 1:2,3, 1:2,4, 1:2,5, 1:2,6, 1:2,7, 1:2,8, 1:2,9 и 1:3,0.
[0016] В конкретных вариантах реализации комбинация с фиксированными дозами содержит от 0,05 мг до 1,0 мг прамипексола и от 0,05 мг до 1,0 мг разагилина при условии, что доза прамипексола ниже или равна дозе разагилина, как определено выше.
[0017] В конкретных вариантах реализации комбинация с фиксированными дозами содержит от 0,1 до 0,6 мг прамипексола и от 0,1 до 0,75 мг разагилина.
[0018] В конкретных вариантах реализации комбинация с фиксированными дозами может содержать 0,05, 0,055, 0,06, 0,065, 0,07, 0,075, 0,08, 0,085, 0,09, 0,095, 0,1, 0,105, 0,11, 0,115, 0,12, 0,125, 0,13, 0,135, 0,14, 0,145, 0,15, 0,155, 0,16, 0,165, 0,17, 0,175, 0,18, 0,185, 0,19, 0,195, 0,2, 0,205, 0,21, 0,215, 0,22, 0,225, 0,23, 0,235, 0,24, 0,245, 0,25, 0,255, 0,26, 0,265, 0,27, 0,275, 0,28, 0,285, 0,29, 0,295, 0,3, 0,305, 0,31, 0,315, 0,32, 0,325, 0,33, 0,335, 0,34, 0,345, 0,35, 0,355, 0,36, 0,365, 0,37, 0,375, 0,38, 0,385, 0,39, 0,395, 0,4, 0,405, 0,41, 0,415, 0,42, 0,425, 0,43, 0,435, 0,44, 0,445, 0,45, 0,455, 0,46, 0,465, 0,47, 0,475, 0,48, 0,485, 0,49, 0,495, 0,5, 0,505, 0,51, 0,515, 0,52, 0,525, 0,53, 0,535, 0,54, 0,545, 0,55, 0,555, 0,56, 0,565, 0,57, 0,575, 0,58, 0,585, 0,59, 0,595, 0,6, 0,605, 0,61, 0,615, 0,62, 0,625, 0,63, 0,635, 0,64, 0,645, 0,65, 0,655, 0,66, 0,665, 0,67, 0,675, 0,68, 0,685, 0,69, 0,695, 0,7, 0,705, 0,71, 0,715, 0,72, 0,725, 0,73, 0,735, 0,74, 0,745, 0,75, 0,755, 0,76, 0,765, 0,77, 0,775, 0,78, 0,785, 0,79, 0,795, 0,8, 0,805, 0,81, 0,815, 0,82, 0,825, 0,83, 0,835, 0,84, 0,845, 0,85, 0,855, 0,86, 0,865, 0,87, 0,875, 0,88, 0,885, 0,89, 0,895, 0,9, 0,905, 0,91, 0,915, 0,92, 0,925, 0,93, 0,935, 0,94, 0,945, 0,95, 0,955, 0,96, 0,965, 0,97, 0,975, 0,98, 0,985, 0,99, 0,995 или 1 мг прамипексола и 0,05, 0,055, 0,06, 0,065, 0,07, 0,075, 0,08, 0,085, 0,09, 0,095, 0,1, 0,105, 0,11, 0,115, 0,12, 0,125, 0,13, 0,135, 0,14, 0,145, 0,15, 0,155, 0,16, 0,165, 0,17, 0,175, 0,18, 0,185, 0,19, 0,195, 0,2, 0,205, 0,21, 0,215, 0,22, 0,225, 0,23, 0,235, 0,24, 0,245, 0,25, 0,255, 0,26, 0,265, 0,27, 0,275, 0,28, 0,285, 0,29, 0,295, 0,3, 0,305, 0,31, 0,315, 0,32, 0,325, 0,33, 0,335, 0,34, 0,345, 0,35, 0,355, 0,36, 0,365, 0,37, 0,375, 0,38, 0,385, 0,39, 0,395, 0,4, 0,405, 0,41, 0,415, 0,42, 0,425, 0,43, 0,435, 0,44, 0,445, 0,45, 0,455, 0,46, 0,465, 0,47, 0,475, 0,48, 0,485, 0,49, 0,495, 0,5, 0,505, 0,51, 0,515, 0,52, 0,525, 0,53, 0,535, 0,54, 0,545, 0,55, 0,555, 0,56, 0,565, 0,57, 0,575, 0,58, 0,585, 0,59, 0,595, 0,6, 0,605, 0,61, 0,615, 0,62, 0,625, 0,63, 0,635, 0,64, 0,645, 0,65, 0,655, 0,66, 0,665, 0,67, 0,675, 0,68, 0,685, 0,69, 0,695, 0,7, 0,705, 0,71, 0,715, 0,72, 0,725, 0,73, 0,735, 0,74, 0,745, 0,75, 0,755, 0,76, 0,765, 0,77, 0,775, 0,78, 0,785, 0,79, 0,795, 0,8, 0,805, 0,81, 0,815, 0,82, 0,825, 0,83, 0,835, 0,84, 0,845, 0,85, 0,855, 0,86, 0,865, 0,87, 0,875, 0,88, 0,885, 0,89, 0,895, 0,9, 0,905, 0,91, 0,915, 0,92, 0,925, 0,93, 0,935, 0,94, 0,945, 0,95, 0,955, 0,96, 0,965, 0,97, 0,975, 0,98, 0,985, 0,99, 0,995 или 1 мг разагилина при условии, что доза прамипексола ниже или равна дозе разагилина, что определено выше.
[0019] Для большей ясности, но не ограничения объема предложенного изобретения, если не указано иное, следует понимать, что все числовые значения, выражающие количество, процентное содержание или долю, а также другие числовые значения, указанные в настоящем описании, во всех случаях используются вместе с термином «примерно». Соответственно, числовые параметры, приведенные в настоящем описании, являются приблизительными и могут изменяться в зависимости от желаемого конечного результата. Например, каждый числовой параметр можно рассматривать с учетом числа указанных значащих цифр, а также использования привычных правил округления.
[0020] Следует понимать, что любые диапазоны доз, диапазоны количеств, диапазоны концентраций, диапазоны процентного содержания или диапазоны отношений, приведенные в настоящем описании, включают дозы, концентрации, процентное содержание или отношения, имеющие любое значение, не выходящее за рамки этого диапазона, а также выходящее за его границы, но не более чем на одну десятую от значения верхнего или нижнего предела указанного диапазона, или долю от указанного значения, такую как одна десятая и одна сотая от числового значения, если не указано иное.
[0021] В других вариантах реализации прамипексол и разагилин вводят в состав с пролонгированным высвобождением (ER). Термин «пролонгированное высвобождение» используют в настоящем описании взаимозаменяемо с терминами «долгосрочное действие», «повторяющееся действие», «контролируемое высвобождение» и «замедленное высвобождение», и он относится к высвобождению активного агента с предварительно определенными интервалами или к постепенному высвобождению, таким образом, что содержащийся активный агент является доступным в течение продленного периода времени после приема внутрь.
[0022] В конкретных вариантах реализации постепенное высвобождение всего или практически всего количества прамипексола и разагилина, входящих в состав комбинации с фиксированными дозами, из состава с пролонгированным высвобождением происходит в течение 24 часов.
[0023] Фармацевтическая композиция может иметь вид монолитной матрицы; таблетки, предпочтительно двух- или многослойной таблетки, матричной таблетки, распадающейся таблетки, растворимой таблетки или жевательной таблетки; капсулы или саше, предпочтительно заполненных гранулами, зернами, шариками или пеллетами; или системы депо на основе биоразлагаемого полимера, такого как поли(D,L-лактид) (ПЛА), полигликолид (ПГА) и сополимер D,L-лактида и гликолида (ПЛГА), и она может быть приготовлена для перорального введения.
[0024] Активный агент можно подходящим образом смешивать со связывающим агентом и/или агентом, способствующим скольжению, в подходящей системе растворителей с получением однородной суспензии, и далее полученную суспензию можно наносить на инертные гранулы с получением тонкого покрытия. Согласно настоящему изобретению разагилин и прамипексол можно растворять в отдельных растворителях и по отдельности распылять на различные гранулы с получением гранул, содержащих разагилин, и гранул, содержащих прамипексол; или каждый отдельный раствор можно распылять на одни и те же гранулы с получением гранул, содержащих разагилин и прамипексол. В качестве альтернативы разагилин и прамипексол можно растворять в общем растворителе с получением общего однородного раствора, или с получением общего однородного раствора можно смешивать отдельные растворы, после этого общий однородный раствор можно распылять на гранулы с получением гранул, содержащих разагилин и прамипексол.
[0025] На следующей стадии, которая является необязательной, на гранулы, содержащие разагилин, гранулы, содержащие прамипексол, или гранулы, содержащие разагилин и прамипексол, наносят покрытие изолирующего/защитного подпокровного слоя, после чего на гранулы наносят слой покрытия с пролонгированным высвобождением, что обеспечивает пролонгированное высвобождение разагилина и прамипексола, таким образом получают указанный состав с пролонгированным высвобождением. Гранулы с покрытием затем можно смешивать с подходящим вспомогательным веществом и, наконец, составом с пролонгированным высвобождением заполняют капсулы или состав прессуют в таблетки, где указанные капсулы или таблетки имеют желаемое отношение гранул, содержащих разагилин, к гранулам, содержащим прамипексол; или указанные капсулы или таблетки содержат гранулы, содержащие разагилин и прамипексол.
[0026] Желаемое отношение, такое как определено выше в настоящем описании, можно получать при помощи любого способа, который обеспечивает желаемый результат, такого как, не ограничиваясь ими, взвешивание, измерение объема или подсчет количества гранул, содержащих разагилин, и гранул, содержащих прамипексол, по отдельности и заполнение ими капсулы, или прессование таблетки, имеющей желаемую массу, объем или количество гранул, содержащих каждый активный агент. Предпочтительно гранулы взвешивают по отдельности и заполняют в желаемом отношении капсулы или прессуют в таблетки или взвешивают вместе в предварительно определенном отношении, после чего смесь взвешивают и заполняют капсулу. В случае гранул, содержащих разагилин и прамипексол, отношение определяют на стадии нанесения покрытия на инертные гранулы, на которой раствор с желаемым отношением двух агентов распыляют на инертные гранулы, или два отдельных раствора распыляют послойно на инертные гранулы в желаемом отношении.
[0027] Таким образом, в конкретных вариантах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит гранулы с пролонгированным высвобождением, содержащие (i) инертное ядро гранулы; (ii) слой лекарственного средства, покрывающий указанное ядро гранулы, причем указанный слой лекарственного средства содержит активный агент, содержащий разагилин, прамипексол, или оба указанных вещества, или их фармацевтически приемлемые соли, необязательно подходящим образом смешанный со связывающим веществом и/или пленкообразующим полимером и дополнительно необязательно смешанный с агентом, способствующим скольжению; (iii) необязательно изолирующий/защитный подпокровный слой, покрывающий указанный слой лекарственного средства; и (iv) слой с пролонгированным высвобождением, покрывающий указанный подпокровный слой, если его используют, или покрывающий указанный слой лекарственного средства.
[0028] ER-гранула согласно настоящему изобретению необязательно может содержать изолирующий/защитный подпокровный слой, покрывающий указанный слой лекарственного средства. Задачей указанного подпокровного слоя является изоляция слоя активного вещества от внешнего ER-покрытия и защита от возможного взаимодействия с участием активного агента, которое может влиять на его стабильность и приводить к образованию продуктов разложения активного фармацевтического ингредиента (АФИ). В конкретных вариантах реализации подпокровный слой содержит пленкообразующий полимер и, необязательно, агент, способствующий скольжению.
[0029] ER-гранула согласно настоящему изобретению содержит внешний слой ER-покрытия, также называемый в настоящем описании «функциональный слой», покрывающий подпокровный слой, если он присутствует, или покрывающий слой лекарственного средства.
[0030] В конкретных вариантах реализации слой ER-покрытия содержит по меньшей мере один рН-независимый полимер, т.е. набухающий в воде/не растворимый в воде/гидрофобный полимер, и, необязательно, порообразующий агент, причем гранула с пролонгированным высвобождением имеет не зависящие от рН характеристики высвобождения in vitro. В других вариантах реализации функциональный слой содержит рН-независимый полимер, гидрофильный полимер-модулятор высвобождения, выступающий в качестве порообразующего агента, и, необязательно, гидрофобный или гидрофильный пластификатор и/или агент, способствующий скольжению. В дополнительных конкретных вариантах реализации слой ER-покрытия содержит смесь рН-зависимого полимера кишечнорастворимого покрытия и рН-независимого полимера, причем гранула с пролонгированным высвобождением имеет характеристики высвобождения in vitro примерно нулевого порядка при кислом или физиологическом значении рН, т.е. при значениях рН не более 7,4.
[0031] Связывающие агенты для фармацевтического применения представляют собой гидрофильные вещества, такие как сахара и природные и синтетические полимеры, используемые для получения твердых лекарственных форм благодаря своим адгезионным и когезионным свойствам. Задачей связывающих агентов является способствование увеличению размера за счет увеличения когезионной способности порошков, что тем самым обеспечивает гранулы и таблетки с необходимой прочностью сцепления. Несмотря на то, что связывающие агенты улучшают внешний вид, твердость и прочность на истирание указанных препаратов, они не влияют на скорость распада таблетки или скорость растворения активных веществ. Связывающие агенты природного происхождения, которые традиционно использовали в прошлом, включают аравийскую камедь, желатин, крахмал и гидролизованный крахмал. Указанные вещества были заменены на связывающие агенты синтетического происхождения, наиболее важными из которых являются повидон и различные производные целлюлозы. Примеры связывающих агентов, которые можно смешивать с активным агентом в слое покрытия лекарственного средства ER-гранулы согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, поливинилпирролидон (ПВП), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), микрокристаллическую целлюлозу и их комбинации. Связывающий агент можно содержаться в количестве от 0,5% до 20%, предпочтительно от 0,5% до 10% по массе от общей массы гранулы.
[0032] Термин «пленкообразующий полимер», используемый в настоящем описании, относится к полимерам, способным отверждаться с образованием адгезивных пленок. Кроме того, физическим свойством указанных полимеров, которое является существенным для их использования в качестве покрытия, является способность образовывать пленки или придавать определенные адгезионные свойства материалу, на который их наносят. Примеры пленкообразующих полимеров включают без ограничений ПВП, ГПМЦ, ГПЦ, микрокристаллическую целлюлозу и их комбинации. Пленкообразующий полимер, если он содержится в слое лекарственного средства, может присутствовать в количестве до 90% по массе от общей массы слоя лекарственного средства, предпочтительно от 0,5% до 20% по массе от общей массы гранулы. Количество пленкообразующего полимера в подпокровном слое может составлять до 100% по массе от общей массы подпокровного слоя, предпочтительно от 0,5% до 10% по массе от общей массы гранулы.
[0033] Для увеличения текучести гранулятов и порошков за счет уменьшения трения и поверхностного заряда в фармацевтические композиции, как правило, добавляют агенты, способствующие скольжению. Кроме того, их используют в качестве агентов, препятствующих слипанию, во время процесса нанесения покрытия. Конкретные агенты, способствующие скольжению, такие как тальк и глицерилмоностеарат, традиционно используют в составах с покрытием в качестве агентов, препятствующих слипанию, которые уменьшают склонность к слипанию при уменьшении температуры продукта. Другие агенты, способствующие скольжению, такие как коллоидный диоксид кремния, обеспечивают желаемые характеристики текучести, которые используют для улучшения свойств текучести сухих порошков в ряде процессов, таких как получение таблеток и капсул, вследствие небольшого размера частиц и большой удельной площади поверхности. Неограничивающие примеры агентов, способствующих скольжению, включают тальк, в частности ультратонкий тальк, коллоидный диоксид кремния, глицерилмоностеарат и их комбинации.
[0034] Агенты, способствующие скольжению, если они содержатся в слое лекарственного средства, могут присутствовать в количестве до 30% по массе от общей массы слоя лекарственного средства, предпочтительно от 0,5% до 5% по массе от общей массы гранулы. Количество агента, способствующего скольжению, если он содержится в подпокровном слое, может составлять до 10% по массе от общей массы подпокровного слоя, предпочтительно от 0,5% до 5% по массе от общей массы гранулы.
[0035] Примеры рН-независимых полимеров, которые могут содержаться в ER-грануле согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, этилцеллюлозу, Сурелиз (Surelease®), сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот, такие как Эудрагит RL (Eudragit® RL) (поли(этилакрилат, метилметакрилат, хлорид триметиламмонийэтилметакрилата), 1,2:0,2), Эудрагит RS (Eudragit® RS) (поли(этилакрилат, метилметакрилат, хлорид триметиламмонийэтилметакрилата), 1,2:0,1), Эудрагит NE (Eudragit® NE) (поли(этилакрилат, метилметакрилат), 2:1) и их комбинации. рН-независимый полимер может содержаться в количестве от 10% до 50%, предпочтительно от 10% до 30% по массе от общей массы гранулы.
[0036] Примеры рН-зависимых полимеров кишечнорастворимого покрытия, которые могут содержаться в ER-грануле согласно настоящему изобретению, включают без ограничений Эудрагит S (Eudragit® S) (поли(метакриловая кислота, метилметакрилат), 1:2), Эудрагит L 55 (Eudragit® L 55) (поли(метакриловая кислота, этилакрилат), 1:1), Колликоат (Kollicoat®) (поли(метакриловая кислота, этилакрилат), 1:1), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ), альгинаты, карбоксиметилцеллюлозу и их комбинации. рН-зависимый полимер кишечнорастворимого покрытия может содержаться в количестве от 10% до 50%, предпочтительно от 10% до 30% по массе от общей массы гранулы.
[0037] Термин «порообразующий агент», используемый в настоящем описании, относится к веществу, которое растворяется в среде организма и, таким образом, образует в матрице открытые поры, что увеличивает скорость диффузии активного агента через слой покрытия. Размер получаемых пор до некоторой степени можно контролировать при помощи размера используемого твердого дисперсного материала. Для однородности пор дисперсный материал можно просеивать через сита со все более мелким размером ячеек с получением частиц, имеющих размер, находящийся в желаемом диапазоне. Порообразующий агент, который может содержаться в ER-гранулах согласно настоящему изобретению, представляет собой неорганическое или органическое вещество, включая, например, поливинилпирролидон (ПВП), полиэтиленгликоль (ПЭГ), ГПМЦ, ГПЦ, метилцеллюлозу, 1,2-пропиленгликоль, лактозу, сахарозу, тальк, в частности ультратонкий тальк и их комбинации. Порообразующий агент может содержаться в количестве от 0,1% до 20%, предпочтительно от 0,1% до 10% по массе от общей массы гранулы.
[0038] Термин «гидрофильный полимер-модулятор высвобождения», используемый в настоящем описании, относится к водорастворимому полимеру, контролирующему высвобождением активного агента. Тем не менее, в конкретных вариантах реализации гидрофильный полимер-модулятор высвобождения, содержащийся в слое ER-покрытия ER-гранулы согласно настоящему изобретению, фактически выступает в качестве порообразующего агента. Примеры гидрофильных полимеров-модуляторов высвобождения включают, но не ограничиваются ими, ПВП, ПЭГ, ГПМЦ, ГПЦ и их комбинации. Гидрофильный полимер-модулятор высвобождения может содержаться в количестве от 0,1% до 20%, предпочтительно от 0,1% до 10% по массе от общей массы гранулы.
[0039] Термин «пластификатор», используемый в настоящем описании, включает любые соединения или комбинации соединений, способные придавать пластичность или размягчать полимер, используемый в ER-грануле согласно настоящему изобретению. При получении слоя ER-покрытия пластификатор может уменьшать температуру плавления или температуру стеклования (температуру размягчения) используемого полимера или комбинации полимеров; может расширять диапазон средней молекулярной массы указанного полимера или комбинации полимеров и может дополнительно уменьшать вязкость указанного полимера или комбинации полимеров для более удобной обработки раствора покрытия. Неограничивающие примеры пластификаторов включают дибутилсебакат, дибутилфталат, сложные эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат и триацетин; пропиленгликоль; низкомолекулярные поли(алкиленоксиды), такие как ПЭГ, поли(пропиленгликоли) и поли(этилен-/пропиленгликоли); и их комбинации. Пластификаторы могут содержаться в количестве от 0,1% до 20%, предпочтительно от 0,1% до 10% по массе от общей массы гранулы.
[0040] ER-гранула согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать неактивные ингредиенты, такие как регулятор осмотического давления/тоничности. Указанные агенты традиционно используют для регулируемого по времени распадания, если требуется пульсирующая доставка лекарственного средства. Примеры подходящих вспомогательных веществ, регулирующих осмотическое давление/тоничность, которые можно применять для получения ER-гранул, включают, но не ограничиваются ими, хлорид натрия и маннит. Регулятор осмотического давления/тоничности, если он содержится в ER-грануле, может присутствовать в количестве до 20%, предпочтительно от 0,5% до 10% по массе от общей массы гранулы.
[0041] В конкретном варианте реализации, предложенном в настоящем описании, ER-гранулы, предложенные в настоящем описании, содержат инертное ядро гранулы; слой лекарственного средства, содержащий активный агент в смеси с ПВП, используемым в качестве пленкообразующего полимера/связывающего агента, и ультратонким тальком, используемым в качестве агента, способствующего скольжению; и слой ER-покрытия, содержащий этилцеллюлозу в качестве рН-независимого полимера и ПЭГ в качестве порообразующего агента, причем количество указанного пленкообразующего полимера/связывающего агента составляет до 90% по массе от общей массы слоя лекарственного средства или от 0,5% до 20% по массе от общей массы гранулы; количество указанного агента, способствующего скольжению, составляет до 30% по массе от общей массы слоя лекарственного средства или от 0,1% до 10% по массе от общей массы гранулы; количество указанного рН-независимого полимера составляет от 50% до 90% по массе от общей массы слоя ER-покрытия или от 10% до 30% по массе от общей массы гранулы; а количество указанного порообразующего агента составляет от 1% до 20% по массе от общей массы слоя ER-покрытия или от 0,1% до 10% по массе от общей массы гранулы.
[0042] В других конкретных вариантах реализации, предложенных в настоящем описании, ER-гранула согласно настоящему изобретению содержит инертное ядро гранулы; слой лекарственного средства, содержащий указанный активный агент в смеси с ПВП, используемым в качестве пленкообразующего полимера/связывающего агента, и ультратонким тальком, используемым в качестве агента, способствующего скольжению; изолирующий/защитный подпокровный слой, содержащий ПВП в качестве пленкообразующего полимера; и слой ER-покрытия, содержащий этилцеллюлозу в качестве рН-независимого полимера, ПЭГ в качестве порообразующего агента и ультратонкий тальк в качестве агента, способствующего скольжению, причем количество указанного пленкообразующего полимера/связывающего агента, входящего в состав указанного слоя лекарственного средства составляет до 90% по массе от общей массы слоя лекарственного средства или от 0,5% до 20% по массе от общей массы гранулы; количество указанного агента, способствующего скольжению, входящего в состав указанного слоя лекарственного средства, составляет до 30% по массе от общей массы слоя лекарственного средства или от 0,1% до 10% по массе от общей массы гранулы; количество указанного пленкообразующего полимера, входящего в состав указанного подпокровного слоя, составляет до 100% по массе от общей массы подпокровного слоя или от 0,5% до 20% по массе от общей массы гранулы; количество указанного рН-независимого полимера составляет от 50% до 90% по массе от общей массы слоя ER-покрытия или от 10% до 30% по массе от общей массы гранулы; количество указанного порообразующего агента составляет от 1% до 20% по массе от общей массы слоя ER-покрытия или от 0,1% до 10% по массе от общей массы гранулы; а количество указанного агента, способствующего скольжению, входящего в состав указанного слоя ER-покрытия, составляет от 0,1% до 20% по массе от общей массы слоя ER-покрытия или от 0,1% до 10% по массе от общей массы гранулы.
[0043] В конкретных вариантах реализации гранулы с пролонгированным высвобождением смешивают с одним или более подходящими вспомогательными веществами и либо помещают в капсулы, либо прессуют в таблетки, причем указанные капсулы или таблетки содержат гранулы с пролонгированным высвобождением, содержащие гранулы с пролонгированным высвобождением, содержащие разагилин, и гранулы с пролонгированным высвобождением, содержащие прамипексол, или гранулы с пролонгированным высвобождением, содержащие разагилин и прамипексол.
[0044] Указанные капсулы или таблетки можно получать с использованием любой подходящей технологии, известной в данной области техники.
[0045] Примеры подходящих вспомогательных веществ, которые можно применять для получения пероральной фармацевтической композиции, включают, но не ограничиваются ими, диоксиды кремния, а также другие агенты, способствующие скольжению, известные в данной области техники, такие как определено выше.
[0046] Наполнители таблеток дополняют объем таблетки или капсулы, что делает целесообразным их получение на практике, а также удобным использование потребителем. За счет увеличения общего объема наполнители обеспечивают объем конечного продукта, подходящий для использования пациентом. Хороший наполнитель должен быть инертным, совместимым с другими компонентами состава, негигроскопичным, относительно дешевым, поддающимся уплотнению и предпочтительно безвкусным или имеющим приятный вкус. Растительная целлюлоза (чистые растительные волокна) является популярным наполнителем таблеток или твердых желатиновых капсул. Двухосновный фосфат кальция является другим популярным наполнителем для таблеток. В мягких желатиновых капсулах можно применять разнообразные растительные жиры и масла. Наполнители таблеток включают, например, лактозу, маннит/Parteck®, сорбит, крахмал и их комбинации.
[0047] Разрыхлитель расширяется и растворяется во влажном состоянии, что приводит к распаданию таблетки в пищеварительном тракте и высвобождению активных ингредиентов для их всасывания. Типы разрыхлителей включают вещества, способствующие обратному захвату воды и промоторы распадания таблетки. Эти вещества обеспечивают быстрое разрушение таблетки на более мелкие фрагменты при приведении ее в контакт с водой, что способствует растворению. Неограничивающие примеры разрыхлителей включают перекрестно сшитый поливинилпирролидон (кросповидон), карбоксиметилцеллюлозу натрия/кальция (CMC), кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, бикарбонат натрия, крахмал, натрия крахмал гликолят и их комбинации.
[0048] Для улучшения определенных технологических характеристик в составы в виде таблетки или капсулы добавляют небольшие количества смазывающих веществ. Более конкретно, указанные агенты предотвращают слипание ингредиентов друг с другом, а также их прилипание к пуансону, используемому для получения таблеток, или к частям машины, наполняющей капсулы. Смазывающие вещества также обеспечивают низкое трение между твердым веществом и стенками формы при получении таблеток и их извлечении из формы. Примеры смазывающих веществ включают без ограничений глицерилбегенат, стеариновую кислоту, тальк, стеарат цинка, стеарат кальция и их комбинации.
[0049] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Паркинсона, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции для применения для лечения болезни Паркинсона, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и комбинацию прамипексола и разагилина с фиксированными их дозами, причем указанная комбинация с фиксированными дозами содержит субтерапевтическую дозу прамипексола и субтерапевтическую дозу разагилина, при этом доза прамипексола ниже или равна дозе разагилина.
[0050] Термины «излечивать», «лечение» и «обеспечивает существенное терапевтическое действие», которые используют взаимозаменяемо в настоящем описании, относятся к прекращению, замедлению, уменьшению степени тяжести или минимизации нейродегенеративного процесса в нигростриарных нейронах (нейрозащитная терапия), устранению или уменьшению биохимического дисбаланса, увеличению синтеза дофамина, стимуляции активности дофаминовых рецепторов и высвобождению дофамина из пресинаптического пространства и/или ингибированию повторного захвата дофамина пресинаптическими рецепторами и катаболизма дофамина. Указанные термины также могут относиться к улучшению или замедлению ухудшения симптомов болезни Паркинсона, таких как тремор, замедленность движений (брадикинезия), синдром беспокойных ног, мышечная ригидность, нарушение осанки и равновесия, расстройство автоматических движений, изменения речи, нарушение сна и/или нарушение качества жизни (QOL), к устранению или уменьшению симптомов физических, когнитивных или психических расстройств при болезни Паркинсона и даже возможно к замедлению или прекращению прогрессирования слабоумия.
[0051] Улучшение, уменьшение или замедление ухудшения симптомов болезни Паркинсона можно фиксировать путем определения одного или более приемлемых параметров до и во время периода лечения, таких как, не ограничиваясь ими, индекс по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS), вспомогательные индексы активности повседневной жизни (ADL) и моторики по шкале UPDRS, опросник депрессии Бека 2 (Beck Depression Inventory® - II (BDI-II)), симптомы по международной рейтинговой шкале оценки синдрома беспокойных ног (IRLS), опросник качества жизни пациентов с болезнью Парксинсона 39 (PDQ39), общее клиническое впечатление (CGI).
[0052] Согласно другим аспектам настоящее изобретение относится к комбинации с фиксированными дозами, такой как определено выше в настоящем описании, для применения для лечения болезни Паркинсона; или для получения лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона.
[0053] Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ получения состава с пролонгированным высвобождением, содержащего комбинацию прамипексола и разагилина или их фармацевтически приемлемых солей с фиксированными их дозами, включающий стадии: (i) растворения активного агента, содержащего прамипексол, разагилин или оба указанных вещества, необязательно подходящим образом смешанного со связывающим агентом и/или агентом, способствующим скольжению, в подходящей системе растворителей с получением однородной суспензии; (ii) нанесения покрытия суспензии, полученной на стадии (i) на инертные гранулы, такие как инертные сахарные гранулы; (iii) необязательно нанесения изолирующего/защитного подпокровного слоя на гранулы, содержащие разагилин, гранулы, содержащие прамипексол, или гранулы, содержащие разагилин и прамипексол, полученные на стадии (ii); (iv) нанесения на гранулы, полученные на стадии (ii) или (iii), слоя покрытия с пролонгированным высвобождением, который обеспечивает пролонгированное высвобождение указанного разагилина и прамипексола, с получением тем самым указанного состава с пролонгированным высвобождением; (v) необязательно смешения гранул с покрытием, полученных на стадии (iv), с подходящим вспомогательным веществом; и (vi) заполнения капсул указанным составом с пролонгированным высвобождением или прессования указанного состава с пролонгированным высвобождением в таблетки, где указанные капсулы или таблетки имеют желаемое отношение гранул, содержащих разагилин, к гранулам, содержащим прамипексол; или указанные капсулы или таблетки содержат гранулы, содержащие разагилин и прамипексол, с получением тем самым состава с пролонгированным высвобождением, содержащего комбинацию разагилина и прамипексола с фиксированными их дозами.
[0054] Далее изобретение будет проиллюстрировано при помощи следующих неограничивающих примеров.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Получение и профиль растворения комбинированного продукта.
[0055] Каждый компонент вводили в состав по отдельности (таблицы 1 и 2) и зерна, имеющие соответствующую массу, инкапсулировали с получением дозы, содержащей 0,6 мг прамипексола и 0,75 мг разагилина.
Способ анализа - Исследование растворения комбинированного продукта
[0056] При помощи способа высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), используемой для количественного анализа, проводили оценку профиля растворения активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), прамипексола (РРХ) и разагилина (RAS), входящих в состав гранул с покрытием с пролонгированным высвобождением (ER), помещенных в капсулу.
[0057] Содержимое одной капсулы или одного образца дозы шариков (гранул) помещали в корзинку, вращающуюся внутри сосуда, содержащего среду, с определенной постоянной скоростью и при определенной постоянной температуре. Образец растворялся в среде растворителя в течение периода времени со скоростью, которые отражали в профиле высвобождения состава, таким образом, раствор содержал различные концентрации АФИ в различные моменты времени. Образцы отбирали автоматически или вручную в конкретные моменты времени с определенными интервалами, фильтровали через 20 мкм РЕ фильтр, кат. №400111, Sun Sri, и проводили количественную оценку путем сравнения с эталонными стандартными растворами.
[0058] Условия, используемые в эксперименте, описанном в таблице 3, были следующими:
- Устройство: 1 (корзинки)
- Среда: искусственный кишечный сок (IFS), буфер, имитирующий условия в кишечнике
- Скорость: 100 об./мин
- Температура: 37°С ± 0,5°С
[0059] Количество растворенных RAS и РРХ определяли путем ВЭЖХ. 
Результаты анализа - исследование растворения капсулы с комбинированным продуктом 
Пример 2: Исследование лекарственных средств на МРТР-модели болезни Паркинсона in vivo
Материалы и способы
Модели. Для выявления возможных патологических механизмов при заболевании необходимо использовать экспериментальные модели болезни Паркинсона (PD). Помимо указанной задачи такие модели являются важными для разработки и исследования новых фармакологических или иных стратегий лечения.
[0060] МРТР-модель на мышах. Значительная часть биохимических данных, полученных в исследованиях после аутопсии мозга, а также на животных моделях, указывает на развитие окислительного стресса в черном веществе, который может вызывать дофаминергическую нейродегенерацию. При этом неизвестно, является ли окислительный стресс первичным или вторичным явлением. Тем не менее, окислительный стресс, вызываемый нейротоксином МРТР (N-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин), используют на животных моделях для исследования процесса нейродегенерации с целью разработки антиокислительных нейрозащитных лекарственных средств. 
[0061] Нейротоксин МРТР превращается в мозге в положительно заряженную молекулу МРР+ (1-метил-4-фенилпиридиния) под действием фермента МАО-В, это вызывает паркинсонизм у приматов за счет уничтожения определенных нейронов, вырабатывающих дофамин, в черном веществе. Он действует путем нарушения окислительного фосфорилирования в митохондриях, что приводит к израсходованию АТФ и гибели клетки. Он также ингибирует синтез катехоламинов, снижает уровень дофамина и сердечного норэпинефрина и инактивирует тирозингидроксилазу.
[0062] Процедура эксперимента: Использовали самцов мышей С57В1/6 массой 20 +/- 1 г (6-10 мышей в группе). МРТР вводили путем интраперитонеальной (и.п.) инъекции в виде 40 мг/кг дозы в течение 5 дней. В качестве контроля использовали мышей, которым не вводили МРТР и вводили инъекцию солевого раствора, а также мышей, которым вводили МРТР, а затем инъекцию солевого раствора (но не лекарственное средство). Лекарственные средства, разагилин (0,15 мг/кг) и прамипексол (3 различные дозы, 0,12, 0,1 и 0,075 мг/кг), вводили по отдельности или в виде 3 комбинаций разагилина и прамипексола с фиксированными их дозами. Комбинации с фиксированными дозами содержали постоянную 0,15 мг/кг дозу разагилина и 3 различных дозы прамипексола, указанные выше. Оба лекарственных средства растворяли в солевом растворе из маточных растворов с получением желаемой конечной дозы, используемой в комбинации. Введение лекарственных средств проводили путем ежедневной интраперитонеальной (и.п.) инъекции за 30 минут до введения МРТР. Лекарственное средство вводили в течение 12 дней. Действие лечения определяли путем измерения уровня дофамина и его метаболитов (дигидроксифенилуксусной кислоты и гомованилиновой кислоты) в левом и правом стриатумах, собираемых у мышей по завершении эксперимента.
[0063] В исследование были включены 9 групп по 6-10 мышей в каждой. Для запуска моделируемого паркинсонизма мышам вводили МРТР, также им вводили комбинации, содержащие постоянную дозу разагилина и различные дозы прамипексола. В качестве контроля использовали мышей, которым не вводили МРТР и вводили инъекцию солевого раствора, а также мышей, которым вводили МРТР, а затем инъекцию солевого раствора (но не лекарственное средство). Группы подвергали лечению согласно таблице 4, приведенной выше. Схема исследования показана в таблице 5.
[0064] Подготовка образца для ВЭЖХ анализа дофамина и метаболитов. Образцы ткани стриатума гомогенизировали во льду в 500 мкл буфера для гомогенизации (0,1M перхлорная кислота, 0,02% ЭДТА и 1% EtOH) с использованием набора для гомогенизации OMNI Tip производства OMNI International (промежуточная скорость, 3×10 секунд с интервалами по 5 секунд). Гомогенаты обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут, затем центрифугировали при 15000 об./мин при 4°С в течение 15 минут. Надосадочную жидкость переносили в свежие пробирки и анализировали содержание дофамина путем ВЭЖХ.
[0065] Результаты этого эксперимента приведены на фигуре 2. Уровень дофамина в мозге мышей, которым не вводили МРТР, определяли как 100%, тогда как уровень дофамина у мышей с PD, вызванной МРТР, которым вводили солевой раствор, определяли как 0%. На графике отражено влияние различных способов лечения на уровень дофамина по сравнению с солевым раствором. Явно видно, что FDC, обладает высокой синергией, где действие разагилина и всех трех доз прамипексола при их отдельном введении было очень низким, при этом комбинация, содержащая такие же дозы, обладала высокой эффективностью и, что следует отметить, была значительно более эффективной по сравнению с суммарной эффективностью обоих компонентов. Действие комбинации зависит от дозы, где эффективность увеличивается при увеличении дозы прамипексола, тем не менее, зависимость доза-ответ является значительно более выраженной по сравнению с зависимостью доза-ответ при отдельном введении увеличивающихся доз прамипексола. Это означает, что добавление разагилина имеет не просто аддитивный эффект, и можно предположить, что в указанных условиях комбинация обладает сильным синергическим действием.
[0066] Таким образом, результаты исследования мышей явно показывают, что введение лекарственных средств в виде комбинации с фиксированными дозами, входящей в состав комбинированного продукта согласно настоящему изобретению, где введение указанных доз по отдельности имеет очень низкую эффективность или является неэффективным, оказывает терапевтическое действие, которое превышает сумму терапевтических эффектов, оказываемых указанными лекарственными средствами по отдельности, что указывает на синергическое действие, вероятно определенное их взаимодополняющими биологическими механизмами. Это позволяет предположить, что при проведении испытаний на людях с использованием субтерапевтических доз или доз, которые являются более низкими по сравнению с дозами, эффективными при использовании в монотерапии, можно добиваться значительного эффекта, что можно ожидать на основании результатов исследования мышей.
Пример 3: Исследование фармакокинетики I фазы с участием здоровых добровольцев
[0067] В Pharma Two В проводили четырехстороннее перекрестное исследование здоровых взрослых добровольцев натощак, в котором проводили сравнение действия одной дозы реализуемого на рынке разагилина с немелонгированным высвобождением (Азилект, 1 мг), реализуемого на рынке прамипексола с пролонгированным высвобождением (Мирапекс ER, 0,75 мг), обоих реализуемых на рынке лекарственных средств, принимаемых вместе, и комбинированного продукта с пролонгированным высвобождением, предложенного компанией Pharma Two В, содержащего дозы разагилина (1 мг) и прамипексола (0,75 мг), равные их дозам в коммерчески доступных продуктах для монотерапии.
[0068] Совместное введение отдельных лекарственных средств. Оценка концентрации прамипексола в плазме показала отсутствие статистически значимого действия сопутствующего введения разагилина на фармакокинетику прамипексола. Совместное введение Мирапекса ER и Азилекта приводило лишь к 4% уменьшению Cmax прамипексола и 3% увеличению AUCinf. Аналогично, сопутствующее введение прамипексола не оказывало статистически значимое действие на фармакокинетику разагилина. Cmax и AUCinf разагилина увеличивались на 3% и 4%, соответственно, при его совместном введении с Мирапексом ER (таблица 6).
[0069] Сравнение совместного введения отдельных лекарственных средств и комбинированного продукта. Предложенный продукт с пролонгированным высвобождением (FDC) имел слегка отличающийся (различия были статистически незначимыми) профиль фармакокинетики прамипексола по сравнению с тем, который наблюдали при совместном введении Мирапекса ER и Азилекта (Cmax уменьшалась на 15%, a AUCinf увеличивалась на 10% (Таблица 6 и фиг. 3А-В)).
[0070] Профиль фармакокинетики разагилина, являющегося компонентом комбинированного продукта, отражал различия состава (состава с пролонгированным высвобождением по сравнению с составами с немелонгированным высвобождением) по сравнению с составами, которые использовали в других исследуемых группах. Cmax разагилина, входящего в состав комбинированного продукта, была примерно на 95% ниже, при этом AUCinf была на 22% ниже по сравнению со значениями, достигаемыми при совместном введении Азилекта с Мирапексом ER.
[0071] Если рассматривать результаты полученных исследований в комплексе, можно увидеть, что совместное введение прамипексола и разагилина не влияло на профили фармакокинетики двух лекарственных средств, а продукт в виде комбинированного состава обеспечивал доставку прамипексола, схожую с Мирапексом ER. Также, продукт в виде комбинированного состава обеспечивал пролонгированное высвобождение разагилина и значительно не влиял на общее действие лекарственного средства. Кроме того, указанные данные позволяют предположить наличие эффективного профиля безопасности комбинации лекарственных средств.
Пример 4. Клиническое исследование фазы ПВ для оценки комбинированного продукта с фиксированными дозами, предложенного заявителем
[0072] Заявитель намерен показать, что предложенный им комбинированный продукт обладает благоприятным действием, хорошо переносится и имеет хороший профиль безопасности у пациентов на ранней стадии болезни Паркинсона.
[0073] Этого добиваются при помощи исследования для определения оптимальной дозы, в котором проводят сравнение 3 доз комбинированного продукта, предложенного Pharma 2b, и плацебо для определения безопасности, переносимости и эффективности указанной терапии и для выявления наилучшей комбинации, содержащей небольшие дозы лекарственных средств, которая обеспечивает максимальную клиническую эффективность и одновременно с этим пониженные побочные эффекты.
[0074] Главной задачей является определение эффективности, безопасности и переносимости 3 различных доз комбинированного продукта, а вторичной задачей является определение действия комбинированного продукта на сон, настроение и качество жизни (QOL).
[0075] План исследования. Исследование, проводимое заявителем, представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование фазы IIB в параллельных группах для определения оптимальной дозы среди 3 доз комбинации. Каждый компонент используют в дозах, более низких по сравнению с традиционно используемыми для лечения пациентов на ранней стадии болезни Паркинсона. Популяция исследования включает 200 добровольцев среди пациентов на ранней стадии болезни Паркинсона (поставленный диагноз болезни Паркинсона соответствует клинико-диагностическим критериям банка головного мозга британского общества болезни Паркинсона и стадии паркинсонизма по модифицированной шкале Хен и Яра <3), которых отбирали в больницах общего профиля и академических клиниках в США и Израиле, всего были задействованы 45 учреждений, из них - 40 из США и 5 из Израиля.
[0076] Добровольных пациентов случайным образом распределяли в одну из четырех групп (50 субъектов на группу) и вводили им одну из трех различных доз комбинированного продукта, где доза разагилина изменяестся от 0,1 мг до 0,75 мг, а доза прамипексола изменяется от 0,1 до 0,6 мг, или соответствующее плацебо.
[0077] Все лекарственные средства принимали перорально один раз в день утром перед завтраком примерно в одно и то же время каждый день.
[0078] Исследование разделено на 3 фазы: фазу скрининга (максимум 4 недели), фазу лечения и поддержания дозы (12 недель) и дополнительную фазу оценки безопасности (2 недели).
[0079] Измеряют следующие конечные критерии: эффективность, первичной конечной точкой которой является изменение общего индекса по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS) (определенного как сумма индексов части II -активность повседневной жизни - и части III - оценка моторики - в диапазоне от 0 до 160) в период от исходного уровня до последнего посещения (12 неделя). Вторичные конечные точки включают изменение вспомогательных индексов активности повседневной жизни (ADL) и моторики по шкале UPDRS, результатов опросника депрессии Бека 2 (Beck Depression Inventory® - II (BDI-II)), результатов опросника качества жизни пациентов с болезнью Парксинсона 39 (PDQ39), общего клинического впечатления (CGI) субъекта и исследователя в период от исходного уровня до 12 недель. Безопасность планируется определять при помощи сообщений о нежелательных явлениях (частота и количество), а также шкал качества сна, дневной сонливости, депрессии, суицидальное™, импульсного управления. Переносимость планируется определять по количеству субъектов, распределенных по группам, в процентах, которые завершат испытание. После 12-недельного испытания определение индексов UPDRS и оценку клинической безопасности планируется проводить каждые 2-4 недели. При помощи первичного анализа эффективности планируется сравнивать группы, которым вводили активную дозу и плацебо, с использованием смешанной модели повторных измерений (MMRM).
1. Способ лечения болезни Паркинсона, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и комбинацию прамипексола и разагилина с фиксированными дозами, причем указанная комбинация с фиксированными дозами содержит от 0,2 мг до 0,7 мг прамипексола и от 0,6 мг до 0,8 мг разагилина, при этом доза прамипексола ниже дозы разагилина.
2. Способ по п. 1, где мольное отношение прамипексола к разагилину выбрано из диапазона 1:1,1-1:20; 1:1,1-1:10; 1:1,1-1:5; 1:1,1-1:3 или 1:1,1-1:2.
3. Способ по п. 2, где указанная комбинация с фиксированными дозами содержит от 0,2 мг до 0,6 мг прамипексола и от 0,6 мг до 0,75 мг разагилина.
4. Способ по п. 1, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой состав для перорального введения.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где указанные прамипексол и разагилин входят в состав с пролонгированным высвобождением.
6. Способ по п. 5, где указанная фармацевтическая композиция представлена в виде монолитной матрицы, таблетки, капсулы или саше или системы депо на основе биоразлагаемого полимера, такого как поли(D,L-лактид) (ПЛА), полигликолид (ПГА), и сополимер D,L-лактида и гликолида (ПЛГА).
7. Способ по п. 6, где указанная таблетка представляет собой двух- или многослойную таблетку, матричную таблетку, распадающуюся таблетку, растворимую таблетку, или жевательную таблетку; или указанная капсула или саше заполнена гранулами, зёрнами, шариками или пеллетами.
8. Способ по п. 6, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой состав для перорального введения.
9. Способ по п. 8, где указанная фармацевтическая композиция содержит пеллеты с пролонгированным высвобождением, каждая из которых содержит:
(i) инертное ядро пеллеты;
(ii) слой лекарственного средства, покрывающий указанное ядро пеллеты, причем указанный слой лекарственного средства содержит активный агент, содержащий прамипексол, разагилин, или оба указанных вещества, или их фармацевтически приемлемые соли; и
(iii) слой покрытия с пролонгированным высвобождением, покрывающий указанный слой лекарственного средства.
10. Способ по п. 9, где
(i) указанный слой лекарственного средства включает указанный активный агент, смешанный со связывающим агентом и/или пленкообразующим полимером и/или с агентом, способствующим скольжению; и/или
(ii) указанные пеллеты с пролонгированным высвобождением дополнительно содержат изолирующий/защитный подпокровный слой, покрывающий указанный слой лекарственного средства, причём указанный слой покрытия с пролонгированным высвобождением покрывает указанный подпокровный слой.
11. Способ по п. 10, где указанный подпокровный слой содержит пленкообразующий полимер.
12. Способ по п. 11, где указанный подпокровный слой дополнительно содержит агент, способствующий скольжению.
13. Способ по п. 11, где указанный слой покрытия с пролонгированным высвобождением содержит:
(i) по меньшей мере один рН-независимый полимер, причем пеллета с пролонгированным высвобождением имеет рН-независимые характеристики высвобождения in vitro;
(ii) рН-независимый полимер и гидрофильный полимер-модулятор высвобождения; или
(iii) смесь рН-зависимого полимера кишечнорастворимого покрытия и рН-независимого полимера, причем пеллета с пролонгированным высвобождением имеет характеристики высвобождения in vitro примерно нулевого порядка при значении рН не более 7,4.
14. Способ по п. 13, где указанный слой покрытия с пролонгированным высвобождением содержит:
(i) по меньшей мере один рН-независимый полимер и порообразующий агент, причем пеллета с пролонгированным высвобождением имеет рН-независимые характеристики высвобождения in vitro; или
(ii) рН-независимый полимер, гидрофильный полимер-модулятор высвобождения, и гидрофобный или гидрофильный пластификатор, и/или агент, способствующий скольжению.
15. Способ по п. 10, где
(i) указанный связывающий агент представляет собой поливинилпирролидон (ПВП), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), микрокристаллическую целлюлозу или их комбинацию;
(ii) указанный пленкообразующий полимер представляет собой ПВП, ГПМЦ, ГПЦ, микрокристаллическую целлюлозу или их комбинацию; и
(iii) указанный агент, способствующий скольжению, представляет собой тальк, коллоидный диоксид кремния, глицерилмоностеарат или их комбинацию.
16. Способ по п. 13, где
(i) указанный рН-независимый полимер представляет собой этилцеллюлозу, сополимер этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмониоэтилметактилата 1:2:0,2, сополимер этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмониоэтилметакрилата 1:2:0,1, сополимер этилакрилата и метилметакрилата 2:1; или их комбинацию;
(ii) указанный рН-зависимый полимер кишечнорастворимого покрытия представляет собой сополимер метилакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2, сополимер метилакриловой килоты и этилакрилата 1:1, графт-сополимер полиэтиленгликоля с поливиниловым спиртом, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ), альгинаты, карбоксиметилцеллюлозу или их комбинацию;
(iii) указанный гидрофильный полимер-модулятор высвобождения представляет собой ГПМЦ, ГПЦ, ПВП, ПЭГ или их комбинацию.
17. Способ по п. 14, где
(i) указанный порообразующий агент представляет собой ПВП, ПЭГ, ГПМЦ, ГПЦ, метилцеллюлозу, 1,2-пропиленгликоль, лактозу, сахарозу, тальк или их комбинацию; и
(ii) указанный пластификатор представляет собой дибутилсебакат; дибутилфталат; сложные эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат и триацетин; пропиленгликоль; низкомолекулярные поли(алкиленоксиды), такие как ПЭГ, поли(пропиленгликоли) и поли(этилен-/пропиленгликоли); или их комбинацию.
18. Способ по п. 9, где указанная пеллета с пролонгированным высвобождением содержит:
(i) инертное ядро пеллеты; лекарственный слой, содержащий указанный активный агент в смеси с ПВП, применяемым в качестве пленкообразующего полимера/связывающего агента, и высокодисперсным тальком, применяемым в качестве агента, способствующего скольжению; и слой покрытия с пролонгированным высвобождением (ER), содержащий этилцеллюлозу в качестве рН-независимого полимера и ПЭГ в качестве порообразующего агента, причем количество указанного пленкообразующего полимера/связывающего агента составляет до 90% по массе от общей массы слоя лекарственного средства или от 0,5% до 20% по массе от общей массы пеллеты; количество указанного агента, способствующего скольжению, составляет до 30% по массе от общей массы слоя лекарственного средства или от 0,1% до 10% по массе от общей массы пеллеты; количество указанного рН-независимого полимера составляет от 50% до 90% по массе от общей массы слоя ER-покрытия или от 10% до 30% по массе от общей массы пеллеты; и количество указанного порообразующего агента составляет от 1% до 20% по массе от общей массы слоя ER-покрытия или от 0,1% до 10% по массе от общей массы пеллеты; или
(ii) инертное ядро пеллеты; слой лекарственного средства, содержащий указанный активный агент в смеси с ПВП, применяемым в качестве пленкообразующего полимера/связывающего агента, и высокодисперсным тальком, применяемым в качестве агента, способствующего скольжению; изолирующий/защитный подпокровный слой, содержащий ПВП в качестве пленкообразующего полимера; и слой ER-покрытия, содержащий этилцеллюлозу в качестве рН-независимого полимера, ПЭГ в качестве порообразующего агента и высокодисперсный тальк в качестве агента, способствующего скольжению, причем количество указанного пленкообразующего полимера/связывающего агента, входящего в состав указанного слоя лекарственного средства, составляет до 90% по массе от общей массы слоя лекарственного средства или от 0,5% до 20% по массе от общей массы пеллеты; количество указанного агента, способствующего скольжению, входящего в состав указанного слоя лекарственного средства, составляет до 30% по массе от общей массы слоя лекарственного средства или от 0,1% до 10% по массе от общей массы пеллеты; количество указанного пленкообразующего полимера, входящего в состав указанного подпокровного слоя, составляет до 100% по массе от общей массы подпокровного слоя или от 0,5% до 20% по массе от общей массы пеллеты; количество указанного рН-независимого полимера составляет от 50% до 90% по массе от общей массы слоя ER-покрытия или от 10% до 30% по массе от общей массы пеллеты; количество указанного порообразующего агента составляет от 1% до 20% по массе от общей массы слоя ER-покрытия или от 0,1% до 10% по массе от общей массы пеллеты; и количество указанного агента, способствующего скольжению, входящего в состав указанного слоя ER-покрытия, составляет от 0,1% до 20% по массе от общей массы слоя ER-покрытия или от 0,1% до 10% по массе от общей массы пеллеты.
19. Способ по любому из пп. 8-18, где указанные пеллеты с пролонгированным высвобождением смешаны с одним или более подходящими вспомогательными веществами и либо они помещены в капсулу, либо спрессованы в таблетку, и при этом указанная капсула или таблетка содержит пеллеты с пролонгированным высвобождением, содержащие прамипексол, и пеллеты с пролонгированным высвобождением, содержащие разагилин, или пеллеты с пролонгированным высвобождением, содержащие прамипексол и разагилин.
