Применение анальгетического средства на основе этиловых эфиров 2-[(5-гидрокси-5-фенил-2-оксо-1-r-2,5-дигидро-1н-пиррол-3-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты

Авторы патента:

Махмудов Рамиз Рагибович (RU)

Шипиловских Сергей Александрович (RU)

Рубцов Александр Евгеньевич (RU)

Шипиловских Дарья Александровна (RU)

C07D333/66 - атомы азота, не входящие в нитрогруппы

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/40 - содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил

Владельцы патента RU 2776072:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к применению этилового эфира 2-[(5-гидрокси-5-фенил-2-оксо-1-R-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1 а,б в качестве анальгетического лекарственного средства. Технический результат: обеспечение выраженной анальгетической активности и низкой токсичности. 1 табл., 1 пр.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 2-амино-5-арил-5-гидрокси-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-онов, а именно к этиловым эфирам 2-[(5-гидрокси-5-фенил-2-оксо-1-R-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1 а, б, общей формулы:

Которые обладают анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является этиловый эфир 2-[(1,4-диоксо-1-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-4-фенилбут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [пат. RU 2501795 С1 Рос. Федерация. №2012141788/04; заявл. 01.10.12; опубл. 20.12.13, Бюл. №35] формулы:

Приведены данные по анальгетической активности:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 2-амино-5-арил-5-гидрокси-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-онов веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением этиловых эфиров 2-[(5-гидрокси-5-фенил-2-оксо-1-R-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1 а, б в качестве анальгетических средств.

Заявляемые соединения 1 а, б синтезируют взаимодействием этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты с R-аминами в среде абсолютного толуола при 100°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример получения соединения 1 а: к раствору 3,81 г (0,01 моль) этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 0,93 г (0,01 моль) анилина и выдерживают при 100°С 24 часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из толуола. Выход 2,79 г (59%), т. пл. 173-174°С (толуол). ИК спектр, v, см^-1:1670 (CON), 1684 (COOEt), 3391 (NH). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, DMSO_d6), δ, м.д.: 1.35 (т, J 7.1 Гц, 3Н, Me), 1.74 (м, 4Н, 2СН₂), 2.60 (м, 2Н, СН₂) 2.75 (м, 2Н, СН₂), 4.32 (кв, J 7.1 Гц, 2Н, CH₂O), 6.11 (уш. с, 1Н, С=СН), 7.11 (м, J 7.4 Гц, 1H, H_Ar), 7.26 (м, 5Н, H_Ar), 7.38 (с, 1Н, ОН), 7.41 (м, J 7.3 Гц, 2Н, H_Ar), 7.41 (м, J 7.7 Гц, 2Н, H_Ar), 10.32 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, DMSO_d6), δ, м.д.: 14.1, 22.1, 22.5, 23.9, 26.1, 60.0, 92.0, 108.2, 115.7, 121.8, 123.6, 125.3, 125.7, 127.8, 128.3, 128.3, 129.8, 132.3, 136.1,139.6, 152.4, 164.8, 164.9. Найдено, %: С 68.30, Н 5.50, N 5.93, S 6.77. C₂₇H₂₆N₂O₄S. Вычислено, %: С 68.33, Н 5.52, N 5.90, S 6.76.

Полученное соединение 1 а представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Соединение 1 6 получают аналогично. Выход 3,56 г (73%), 140-142°С (толуол). ИК спектр, v, см^-1: 1665 (CON), 1687 (COOEt), 3329 (NH). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, DMSO_d6), δ, м.д.: 1.41 (т, J 7.1 Гц, 3Н, Me), 1.78 (м, 4Н, 2СН₂), 2.55 (м, 2Н, СН₂) 2.77 (м, 2Н, СН₂), 4.13 (д, J 15.0 Гц, 1Н, СН₂), 4.35 (кв, J 7.1 Гц, 2Н, CH₂O), 4.63 (д, J 15.0 Гц, 1Н, СН₂), 6.03 (с, 1Н, С=СН), 6.93 (с, 1Н, ОН), 7.17 (м, 5Н, H_Ar), 7.27 (м, 3Н, H_Ar), 7.38 (м, 2Н, H_Ar), 10.33 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР, ¹³С (126 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 14.5, 22.7, 23.1, 24.6, 26.6, 43,3 60.3, 91.6, 109.3,113.3, 122.0, 126.2, 127.1, 128.2, 128.3, 128.4, 128.8, 131.9, 133.3, 137.5, 138.1, 152.5, 165.2, 166.0. Найдено, %: С 68.80, Н 5.79, N 5.72, S 6.57. C₂₈H₂₈N₂O₄S. Вычислено, %: С 68.83, Н 5.78, N 5.73, S 6.56.

Полученное соединение 1 б представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Соединения 1 а, б получены по описанной ранее методике [С.А. Шипиловских, Д.А. Шипиловских, А.Б. Рубцов // Журнал органической химии. - 2017. - Т 53. - №1. - С. 138-141].

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединений 1 а, б определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М. С. 100, 109-117 (1971)]. Соединения 1 а, б вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемых соединений 1 а, б ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединения 1 а, б относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Анальгетическую активность соединений 1 а, б изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].

Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемые соединения 1 а, б проявляют выраженную анальгетическую активность и менее токсичны, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемые соединения 1 а, б могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.

Применение этилового эфира 2-[(5-гидрокси-5-фенил-2-оксо-1-R-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1 а,б в качестве анальгетического лекарственного средства:

Изобретение относится к применению 1,6-диоксо-6-(4-хлорфенил)-2-циано-1-этокси-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олат калия 1 в качестве анальгетического лекарственного средства. Технический результат: обеспечение выраженной анальгетической активности и низкой токсичности.

Применение противогрибкового средства на основе 2-((4-r1-5-r2-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-r3-бут-2-еновых кислот по отношению к candida aldicans // 2770598

Изобретение относится к применению 2-((4-R1-5-R2-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-R3-бут-2-еновых кислот 1а,б в качестве противомикробного средства по отношению к Candida aldicans. Технический результат: получены соединения с высокими выходами, обладающие выраженной противогрибковой активностью по отношению к Candida aldicans, а также низкой токсичностью.

Применение противогрибкового средства на основе этилового эфира 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты // 2766564

Изобретение относится к применению этилового эфира 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы 1 в качестве противогрибкового средства. 3 пр. .

Производные 2-ацетамидо-6-гидрокси-бензотиофена и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью // 2756587

Группа изобретений относится к области органической химии и фармакологии, а именно к новым биологически активным соединениям производным 2-ацетамидо-6-гидрокси-бензотиофена общей формулы (I), и их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой CN, СООН, COOAlk, CONHAlk, CON(Alk)2; R2 представляет собой Н, Hal, CH2(NAlk)2; R3 представляет собой Н, CN, Hal, Alk, CF3, или две близлежащие группы R3 образуют группу -СН=СН-СН=СН-; R4 представляет собой Н или Hal; n=1-4; m=0-3; X представляет собой водород или метил; Hal представляет собой фтор, хлор или бром; Alk представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или в группах CON(Alk)2 или CH2(NAlk)2 в заместителе (NAlk)2 две группы Alk вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое или N-метилпиперазиновое кольцо.

Новые бициклические соединения тиофениламида // 2644565

Изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 и R2 вместе образуют -CR14=CR15-CR16=CR17-, -CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-(CR16R17)m-O-CR18R19-, -O-CR14R15-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-NR22-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-S(O)2-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-CR20R21- или -CR14R15-CR16R17-(CR18R19)p-CR20R21-; R3 представляет собой фенил или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-тремя кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, О и S, где замещенный гетероарил замещен R23; R4 представляет собой Н; R5 и R6 независимо выбраны из Н и алкила; R7 представляет собой Н или алкил; А представляет собой NR8 или CR9R10; Е представляет собой NR11 или CR12R13; R9, R10, R12 и R13 независимо выбраны из Н, атома галогена и алкила; либо R8 и R12 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома, где замещенный гетероциклоалкил замещен R26; либо R9 и R11 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 5-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома; либо R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 3-8-членный насыщенный или ненасыщенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный 6-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-двумя атомами азота в качестве кольцевых гетероатомов, где замещенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R26 и могут быть дополнительно замещены R27, где в случае, когда R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный фенил или замещенный гетероарил, R10 и R13 отсутствуют; либо R10 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь; R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R26 и R27 независимо выбраны из Н, гидрокси, атома галогена, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкокси, алкоксиалкила и алкоксикарбонила; либо R16 и R17 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил или 4-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома; либо R14 и R20 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют -СН2-; R22 представляет собой алкоксикарбонил; m равно нулю или 1; n равно нулю или 1; р равно нулю, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемым солям и его применению в качестве ингибиторов белка, связывающего жирные кислоты FABR.

Производные бензофурана и бензотиофена, применяемые при лечении гиперпролиферативных заболеваний // 2350609

Бензотиофены в качестве модуляторов аденозинового рецептора // 2299882

Сульфонамидзамещенные анеллированные пятичленные циклические соединения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции // 2223951

Изобретение относится к новым сульфонамидзамещенным анеллированным пятичленным циклическим соединениям общей формулы I где R(1), R(2) означают Н; R(3) означает R(10b)-CnH2n, где n=0, 1; R(10b) означает метил; R(4) означает R(13)-CrH2r, где r=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; R(13) означает метил, азотсодержащий ароматический 6-членный гетероцикл; R(5), R(6), R(7), R(8) независимо друг от друга означают Н, F, Cl, Br, I, -NO2, -Y-CsH2s-R(18); Y означает -О-; s=1, 2, 3, 4, 5, 6; R(18)=H, метил; X означает -CR(22)R(23)-, -SO2-, где R(22); R(23) означают Н или метил, а также их физиологически приемлемые соли.

Циклические сульфоны, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения // 2161616

Изобретение относится к новым гетероциклическим конденсированным бензоилгуанидинам общей формулы I, где R1 и R2 обозначают независимо друг от друга Н или А; Х обозначает CR4R5; C=Z или O, Y обозначает CR6R7, Z обозначает О или CH2, R4, R5, R6 или R7 обозначают независимо друг от друга Н, А, ОН или ОА, или R5 и R6, или R7 и R8 обозначают вместе связь, причем в каждой молекуле может появляться максимально только одна подобная связь, или R4 и R5 обозначают вместе О-(CH2)2-O или О-(CH2)3-O, или R8 и R9 обозначают независимо друг от друга Н или А; А обозначает алкил с 1 - 6 С-атомами; n обозначает 0 или 1, и их физиологически приемлемые соли.

Замещенные бензотиенилпиперазины, способы их получения, фармацевтическая композиция // 2157371

Изобретение относится к бензотиенилпиперазинам общей формулы I, в которой Х представляет водород или галоген, Y обозначает -СN или -NR1R2, где l обозначает целое число 1 или 2, m обозначает целое число, равное 0, 1 или 2, n обозначает целое число, равное 2, 3 или 4, за исключением случая, когда Y - СN, то n может быть равно также 1, R1 обозначает водород, (С1-С6)алкил или алкоксикарбонил, R2 обозначает водород, (С1-С10)алкилкарбонил, (С3-С12)циклоалкилкарбонил, гидрокси(С1-С6)алкилкарбонил, фенилкарбонил, возможно, замещенный галогеном, трифторметилфенилом, тиенилкарбонил или бензотиенилкарбонил, или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл формулы II, где А обозначает С=0 или СН2, В обозначает С= 0, СНОН, СН2 или СН2СН2 и Z обозначает водород, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты при условии, что, когда Х=Н, n не может быть 4 и R1 и R2 не могут быть оба водородом.