Лекарственный препарат для лечения хронического кашля

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к применению соединения, представленного формулой (i):

или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения рефракторного хронического кашля, где суточная доза активного ингредиента лекарственного препарата составляет от 10 мг до 450 мг. Настоящее изобретение обеспечивает создание безопасного лекарственного средства, обладающего терапевтическим действием в отношении хронического кашля и характеризующегося отсутствием побочных эффектов, связанных с вкусовыми ощущениями, или пониженными побочными эффектами, связанными с вкусовыми ощущениями. 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 8 табл., 4 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к лечению заболеваний, при которых в патологическом процессе принимают участие рецепторы P2X, а именно, рецепторы P2X₃ и/или P2X_2/3. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей антагонисты рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3, для лечения хронического кашля, острого кашля или подострого кашля.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Кашель является одним из биологических защитных рефлексов для удаления мокроты и инородных веществ из дыхательных путей. Однако, кашель, не прекращающийся на протяжении длительного времени, приводит к снижению качества жизни (QOL). В рекомендациях по поводу кашля Японского респираторного общества (Japanese Respiratory Society), хронический кашель определяется как кашель, продолжающийся 8 недель или более (непатентный документ 1). В качестве первопричин хронического кашля, в Японии превалируют кашлевая астма, атопический кашель, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и синобронхиальный синдром. Однако, к ним также относят случаи с множеством первопричин или случаи с неизвестной этиологией (идиопатические случаи) (непатентные документы 1-4). Распространенность хронического кашля в Японии варьирует, в зависимости от того или иного используемого источника информации, от 2% до 10% (непатентные документы 3, 5-8).

В настоящее время отсутствуют одобренные к применению лекарственные средства при хроническом кашле. Несмотря на то, что лечение кашля основано на выявлении, насколько это возможно, основного заболевания и на проведении лечения, характерного для причины его возникновения (непатентный документ 1), тем не менее, для облегчения состояния пациента и улучшения качества жизни используют кодеин, декстрометорфан и другие подобные лекарственные средства, которые являются неспецифическими успокаивающими кашель терапевтическими препаратами (непатентный документ 1). Однако, связанные с центральной нервной системой успокаивающие кашель средства также подавляют кашель, который необходим в качестве механизма биологической защиты, и часто вызывают побочные эффекты, такие как запор и сонливость (непатентный документ 2). Следовательно, требуется эффективное и безопасное лекарственное средство, которое можно было бы применять в течение длительного периода времени (непатентный документ 1).

АТФ функционирует не только как внутриклеточный энергетический субстрат, но и как внеклеточный мессенджер, и известно, что АТФ при местном введении провоцирует боль у людей и животных (непатентный документ 9), а при ингаляции также вызывает кашлевой рефлекс у людей (непатентные документы 10-12). Среди пуринергических рецепторов, подтипы рецепторов, связанные с ионным каналом, которые используют АТФ в качестве лиганда, называют рецепторами P2X, и известно их семь подтипов, от P2X₁ до P2X₇ (непатентный документ 13). Из них, рецептор P2X₃ в основном экспрессируется в небольших первичных афферентных нервах с волокнами C и волокнами Aδ, связанными с сенсорной рецепцией и передачей, и было сделано предположение, что P2X₃ активно принимает участие в кашлевом рефлексе и боли.

Считают, что механизм промотирования кашлевого рефлекса в результате активации рецептора P2X₃ является следующим. Когда сенсорные нервные окончания (волокна Aδ или C), распределенные на поверхности стенки дыхательных путей, подвергаются механической или химической стимуляции, высвобождаются медиаторы, такие как АТФ, которые активируют/сенсибилизируют рецепторы P2X₃. Предполагается, что сигнал, генерируемый в результате активации рецепторов P2X₃, передается в основном в кашлевой центр продолговатого мозга через нервный импульс нижнего ганглия (узлового ганглия), ветви блуждающего нерва, который затем вызывает реакцию кашля.

Сообщалось об экспрессии рецептора P2X₃ в С-волокнах бронхов и клетках нижних ганглиев людей, крыс и мышей (непатентный документ 14-17). Кроме того, на основании проведения электрофизиологического исследования с использованием ткани легкого морских свинок сообщалось, что при воздействии на ткани легкого АТФ или αβ-метилен АТФ, который является селективным агонистом рецептора P2X₃, в нервных волокнах нижнего ганглия, которые в основном проецируются из нижних дыхательных путей, таких как легкие и бронхи, возникает потенциал действия (непатентный документ 18). Кроме того, сообщалось, что этот потенциал действия почти полностью подавляется антагонистом TNP-АТФ рецептора P2X и соединением AF-353, которое является селективным ингибитором рецептора P2X₃ (непатентный документ 19), что позволяет предположить, что сигнал ATФ-рецептор P2X₃ участвует в механизме кашлевого рефлекса.

Известно, что кашлевой рефлекс вызывается у людей также при ингаляции АТФ (непатентные документы 10-12). Кроме того, сообщалось, что более высокие уровни АТФ, чем у здоровых взрослых людей, наблюдаются в жидкости бронхоальвеолярного лаважа пациентов с идиопатическим фиброзом легких и пациентов с острой эозинофильной пневмонией, которые известны как заболевания, связанные с симптомами кашля (непатентные документы 20 и 21). Это позволяет предположить, что АТФ также является важным медиатором для вызывания кашля у людей. Кроме того, число вызванных ингаляцией АТФ кашлевых рефлексов у пациентов с хроническим кашлем, астмой и хроническим обструктивным заболеванием легких, больше, чем у здоровых взрослых людей (непатентные документы 10-12), что позволяет предположить, что чувствительность к АТФ повышается при заболеваниях, связанных с симптомами кашля.

Кроме того, в патентном документе 1 сделано предположение, что селективный антагонист рецептора P2X₃/P2X_2/3 (5-({(3-феноксибензил)[(1S)-1,2,3,4-тетра-гидро-1-нафталинил]амино}карбонил)-1,2,4-бензол-трикарбоновая кислота (A-317491) ингибирует активность афферентных C и A волокон легочного блуждающего нерва с помощью α,βmАТФ и является эффективным при лечении заболеваний легких (например, астмы и хронического обструктивного заболевания легких). Однако данные по эффективности лечения кашля у людей не приводится.

С другой стороны, в непатентном документе 22 приводятся результаты фазы II клинических испытаний AF-219 (гефапиксанта), который является антагонистом P2X₃ и P2X_2/3, и сообщается, что частота дневного кашля снижалась на 75% у пациентов с хроническим кашлем по сравнению с группой плацебо. Кроме того, сообщалось, что у пациентов, которым вводили AF-219, были подтверждены в качестве неблагоприятных явлений дисгевзия (88%, 21 случай из 24) и гипогевзия (54%, 13 случаев из 24), и что у всех пациентов развивалось своего рода расстройство вкуса. Кроме того, также сообщалось, что 6 участников прекратили исследование из-за искажения вкусовых ощущений (гипогевзии или дисгевзии).

Кроме того, большое количество протоколов клинических испытаний для AF-219 (MK-7264, гефапиксанта) и их результаты представлены на сайте ClinicalTrials.gov. Например, результаты испытаний, в которых 253 из 367 подходящих пациентов были случайным образом распределены в группы, в которых для подтверждения терапевтического эффекта пациентам перорально вводили два раза в сутки в течение 12 недель плацебо, 7,5 мг, 20 мг или 50 мг AF-219, были опубликованы под идентификационным номером NCT02612610. Помимо результатов испытаний, было опубликовано, что в каждой группе дозирования была подтверждена, в качестве одного из нежелательных явлений, например, дисгезия: 9,52% (группа дозирования 7,5 мг, 6 из 63 случаев), 33,33% (группа дозирования 20 мг, 21 из 63 случаев) и 47,62% (группа дозирования 50 мг, 30 из 63 случаев). Кроме того, некоторые из этих результатов испытаний также представлены в патентных документах 2 и 3 и непатентном документе 25.

В непатентном документе 23, опубликованы результаты органолептической оценки вкусовых ощущений на P2X₂ нокаутных мышах, P2X₃ нокаутных мышах и P2X₂/P2X₃ дважды нокаутных мышах.

В качестве антагонистов рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3 известны соединения имидазопиридина (патентный документ 4), соединения тиазол-замещенного бензамида (патентный документ 5), и другие подобные соединения. Кроме того, на сайте ClinicalTrials.gov опубликовано, что в настоящее время проводятся клинические испытания по лечению хронического кашля с использованием антагониста рецептора P2X₃, BLU-5937.

20 ноября 2018 года на сайте биофармацевтической компании BELLUS Health были опубликованы результаты фазы I клинических испытаний BLU-5937. Были описаны неблагоприятные явления, связанные с вкусовыми ощущениями, при одноразовом введении и повторном введении: при дозе 100 мг (n=16), изменения вкусовых ощущений были подтверждены у 1 субъекта (6,3%), при дозе 400 мг (n=16), изменения вкусовых ощущений были подтверждены у 6 субъектов (37,5%), и частичная потеря вкусовых ощущений у 1 субъекта (6,25%), при дозе 800 мг (n=8), изменения вкусовых ощущений были подтверждены у 5 субъектов (62,5%), и частичная потеря вкусовых ощущений у 1 субъекта (12,5%), и при дозе 1200 мг (n=8), изменения вкусовых ощущений были подтверждены у 2 субъектов (25%). Было также опубликовано, что все неблагоприятные явления, связанные с вкусовыми ощущениями, были транзиторными и спорадическими, при этом в одном случае они были умеренными, а в остальных случаях были слабовыраженными. Кроме того, в непатентном документе 24 описана активность и селективность BLU-5937 в отношении рецепторов P2X₃ и R2X_2/3 в случае человека, крысы и морской свинки. Однако, структурная формула этого химического соединения не была опубликована.

Кроме того, на сайте ClinicalTrials.gov опубликовано, что в настоящее время проводятся клинические испытании по лечению хронического кашля с использованием антагонистов рецептора P2X₃, BAY-1817080 и BAY-1902607. 25 июля 2019 года на сайте фармацевтической компании Evotec было опубликовано, что результаты фазы 1/2a клинических исследований BAY-1817080 подтвердили снижение числа приступов кашля в течение 24 часов. Однако, не были опубликованы ни данные по степени снижения приступов кашля, ни степень проявления неблагоприятных явлений. Кроме того, не была опубликована структурная химическая формула для BAY-1817080. Кроме того, не были опубликованы клинические результаты и структурная химическая формула для BAY-1902607.

Кроме того, в патентном документе 6 описан обширный ряд соединений, проявляющих антагонистическую активность в отношении рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3, и эти соединения характеризуются в качестве эффективных при лечении, облегчении симптомов или при предотвращении, например, боли, такой как нейропатическая боль, хронического обструктивного заболевания легких, астмы, бронхоспазма, хронического кашля, и других подобных заболеваний. Однако, в патентном документе отсутствует конкретное описание достигаемого терапевтического эффекта в случае хронического обструктивного заболевания легких, астмы, бронхоспазма, хронического кашля, и других подобных заболеваний.

Как показано выше, лечение хронического кашля с помощью антагонистов рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3 находится еще в стадии разработки, не найдено еще ни одного лекарственного средства, которое являлось бы эффективным при использовании на людях и не характеризовалось бы наличием побочных эффектов, связанных с вкусовыми ощущениями (например, дисгевзии, гипогевзии, агевзии). Поэтому, требуется создание безопасного лекарственного средства, обладающего терапевтическим действием в отношении хронического кашля и характеризующегося отсутствием побочных эффектов, связанных с вкусовыми ощущениями, или пониженными побочными эффектами, связанными с вкусовыми ощущениями.

ССЫЛКИ НА ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[Патентные документы]

[0003]

[Патентный документ 1] International Publication No. WO 2006/012639

[Патентный документ 2] International Publication No. WO 2015/027212

[Патентный документ 3] International Publication No. WO 2017/058645

[Патентный документ 4] International Publication No. WO 2014/117274

[Патентный документ 5] International Publication No. WO 2016/091776

[Патентный документ 6] International Publication No. WO 2014/200078

[Непатентные документы]

[0004]

[Непатентный документ 1] The Japanese Respiratory Society, Committee for the Guidelines for Management of Cough, 2nd Edition, Guidelines for Management of Cough, 2nd Edition, 2012

[Непатентный документ 2] The Journal of the Japanese Society of Internal Medicine 2016; 105(9): 1565-77

[Непатентный документ 3] The Japanese Journal of Chest Diseases 2015; 74(11): 1179-88

[Непатентный документ 4] Respiratory Medicine 2016; 29(2): 104-7

[Непатентный документ 5] Arch Bronconeumol 2013; 49(4): 151-7

[Непатентный документ 6] ERJ Open Res 2017; 3: 00099-2016.

[Непатентный документ 7] Lung. 2008; 186 Suppl 1: S78-81

[Непатентный документ 8] Allergy Asthma Proc 2008; 29(3): 336-42

[Непатентный документ 9] Mol Neurobiol 2007; 36: 165-83

[Непатентный документ 10] Eur Respir J 2017; 49: 1601452

[Непатентный документ 11] Chest 2005; 128(4): 1905-9

[Непатентный документ 12] Thorax, British Thoracic Society Winter Meeting 2016: S27; Volume 71, Issue Suppl 3

[Непатентный документ 13] Neuropharmacology 2009; 56: 208-15

[Непатентный документ 14] Auton Neurosci 2015; 191: 39-47

[Непатентный документ 15] Auton Neurosci 2010; 158: 58-64

[Непатентный документ 16] Cell Mol Neurobiol 2014; 34: 851-8

[Непатентный документ 17] Histochem Cell Biol 2006; 125: 351-67

[Непатентный документ 18] J Physiol 2004; 556 (Pt 3): 905-17

[Непатентный документ 19] J Physiol 2012; 590(16): 4109-20

[Непатентный документ 20] Oncotarget 2017; 8(22): 35962-72

[Непатентный документ 21] Allergol Int 2017; 66 (Suppl): S27-34

[Непатентный документ 22] Lancet 2015; 385: 1198-205

[Непатентный документ 23] Science 2005; 310: 1495-1499

[Непатентный документ 24] Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 56 (2019) 56-62

[Непатентный документ 25] Am J Respir Crit Care Med 2017; 195: A7608

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

[0005]

Задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции для лечения хронического кашля, которая обладает высокой антагонистической активностью в отношении рецептора P2X₃, характеризуется отсутствием побочных эффектов, связанных с вкусовыми ощущениями, или пониженными побочными эффектами, связанными с вкусовыми ощущениями.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИ

[0006]

В результате проведения многократных исследований с целью решения упомянутой выше задачи, авторы настоящего изобретения обнаружили, что среди описанных в патентном документе антагонистов рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3, конкретное соединение (соединение I-127) обладает высокой антагонистической активностью в отношении рецептора P2X₃, и можно ожидать, что это соединение должно быть клинически эффективным при применении на людях, и должно практически не иметь побочных эффектов, связанных с вкусовыми ощущениями, что и привело к созданию настоящего изобретения.

[0007]

Настоящее изобретение относится к следующим пунктам (1) - (4), (4-a) - (4-t), (4-n'), (4A) - (4E), (5) - (8), (8-a) - (8-t), (8-n'), (8A) - (8E), (9) - (12), (12-a) - (12-t), (12-n'), (12A) - (12E), (13) - (16), (16-a) - (16-t), (16-n'), (16A) - (16E), (17) - (23), (23-a) - (23-t), (23-n'), (24), (24B) - (24E) и (25) - (29).

(1)

Фармацевтическая композиция для лечения хронического кашля, включающая соединение, представленное формулой

[Химическая формула 1]

,

или его фармацевтически приемлемую соль.

(2)

Фармацевтическая композиция по пункту (1), где хронический кашель представляет собой рефракторный хронический кашель.

(3)

Фармацевтическая композиция по пункту (1) или (2), которая практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений, при введении фармацевтической композиции.

(4)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 450 мг.

(4-a)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 300 мг.

(4-b)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 20 мг до 300 мг.

(4-c)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 30 мг до 300 мг.

(4-d)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 50 мг до 300 мг.

(4-e)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 70 мг до 300 мг.

(4-f)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 100 мг до 300 мг.

(4-g)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 150 мг до 300 мг.

(4-h)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 150 мг.

(4-i)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 20 мг до 150 мг.

(4-j)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 30 мг до 150 мг.

(4-k)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 50 мг до 150 мг.

(4-l)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 70 мг до 150 мг.

(4-m)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 100 мг до 150 мг.

(4-n)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 150 мг.

(4-n')

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 300 мг.

(4-o)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 100 мг.

(4-p)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 70 мг.

(4-q)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 50 мг.

(4-r)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 30 мг.

(4-s)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 20 мг.

(4-t)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 10 мг.

(4A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (4), (4-a) - (4-t) и (4-n'), которую вводят один раз в сутки.

(4B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (4), (4-a) - (4-t) и (4-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.

(4C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (4), (4-a) - (4-t) и (4-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.

(4D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (4), (4-a) - (4-t) и (4-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.

(4E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (4), (4-a) - (4-t) и (4-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.

(5)

Способ лечения хронического кашля, где способ включает введение эффективного количества соединения, представленного формулой (I):

[Химическая формула 2]

или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении хронического кашля.

(6)

Способ лечения по пункту (5), где хронический кашель представляет собой рефракторный хронический кашель.

(7)

Способ лечения по пункту (5) или (6), который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений, при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

(8)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 450 мг.

(8-a)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 300 мг.

(8-b)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 300 мг.

(8-c)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 300 мг.

(8-d)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 300 мг.

(8-e)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 300 мг.

(8-f)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 300 мг.

(8-g)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 150 мг до 300 мг.

(8-h)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 150 мг.

(8-i)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 150 мг.

(8-j)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 150 мг.

(8-k)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 150 мг.

(8-l)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 150 мг.

(8-m)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 150 мг.

(8-n)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет 150 мг.

(8-n')

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет 300 мг.

(8-o)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет 100 мг.

(8-p)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет 70 мг.

(8-q)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет 50 мг.

(8-r)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет 30 мг.

(8-s)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет 20 мг.

(8-t)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет 10 мг.

(8A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (5) - (8), (8-a) - (8-t) и (8-n'), которую вводят один раз в сутки.

(8B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (5) - (8), (8-a) - (8-t) и (8-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.

(8C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (5) - (8), (8-a) - (8-t) и (8-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.

(8D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (5) - (8), (8-a) - (8-t) и (8-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.

(8E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (5) - (8), (8-a) - (8-t) и (8-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.

(9)

Применение соединения, представленного формулой (I):

[Химическая формула 3]

или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения хронического кашля.

(10)

Применение по пункту (9), где хронический кашель представляет собой рефракторный хронический кашель.

(11)

Применение по пункту (9) или (10), которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений, при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

(12)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 450 мг.

(12-a)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 300 мг.

(12-b)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 300 мг.

(12-c)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 300 мг.

(12-d)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 300 мг.

(12-e)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 300 мг.

(12-f)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 300 мг.

(12-g)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 150 мг до 300 мг.

(12-h)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 150 мг.

(12-i)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 150 мг.

(12-j)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 150 мг.

(12-k)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 150 мг.

(12-l)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 150 мг.

(12-m)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 150 мг.

(12-n)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет 150 мг.

(12-n')

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет 300 мг.

(12-o)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет 100 мг.

(12-p)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет 70 мг.

(12-q)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет 50 мг.

(12-r)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет 30 мг.

(12-s)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет 20 мг.

(12-t)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет 10 мг.

(12A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (9) - (12), (12-a) - (12-t) и (12-n'), которую вводят один раз в сутки.

(12B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (9) - (12), (12-a) - (12-t) и (12-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.

(12C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (9) - (12), (12-a) - (12-t) и (12-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.

(12D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (9) - (12), (12-a) - (12-t) и (12-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.

(12E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (9) - (12), (12-a) - (12-t) и (12-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.

(13)Соединение, представленное формулой (I):

[Химическая формула 4]

или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении хронического кашля.

(14)

Соединение по пункту (13) или его фармацевтически приемлемая соль, где хронический кашель представляет собой рефракторный хронический кашель.

(15)

Соединение по пункту (13) или (14) или его фармацевтически приемлемая соль, которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений, при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

(16)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 450 мг.

(16-a)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 300 мг.

(16-b)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 300 мг.

(16-c)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 300 мг.

(16-d)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 300 мг.

(16-e)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 300 мг.

(16-f)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 300 мг.

(16-g)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 150 мг до 300 мг.

(16-h)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 150 мг.

(16-i)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 150 мг.

(16-j)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 150 мг.

(16-k)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 150 мг.

(16-l)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 150 мг.

(16-m)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 150 мг.

(16-n)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 150 мг.

(16-n')

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 300 мг.

(16-o)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 100 мг.

(16-p)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 70 мг.

(16-q)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 50 мг.

(16-r)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 30 мг.

(16-s)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 20 мг.

(16-t)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 10 мг.

(16A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (13) - (16), (16-a) - (16-t) и (16-n'), которую вводят один раз в сутки.

(16B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (13) - (16), (16-a) - (16-t) и (16-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.

(16C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (13) - (16), (16-a) - (16-t) и (16-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.

(16D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (13) - (16), (16-a) - (16-t) и (16-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.

(16E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (13) - (16), (16-a) - (16-t) и (16-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.

(17)

Фармацевтическая композиция для лечения хронического кашля, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль, имеющая селективность ингибирующей активности в отношении рецептора P2X₃ человека в 200 раз выше или более, по сравнению с ингибирующей активностью в отношении рецептора P2X_2/3 человека, и практически не имеющая побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений у людей.

(18)

Фармацевтическая композиция, включающая соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где нарушение вкусовых ощущений, побочный эффект, связанный с лечением, снижается по сравнению с другими антагонистами рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3, обладающими терапевтическим эффектом в отношении хронического кашля.

(19)

Фармацевтическая композиция по пункту (18), где другой антагонист рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3, обладающий терапевтическим эффектом в отношении хронического кашля, представляет собой гефапиксант.

(20)

Фармацевтическая композиция по пункту (18), где другой антагонист рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3, обладающий терапевтическим эффектом в отношении хронического кашля, представляет собой BLU-5937.

(21)

Фармацевтическая композиция по пункту (18), где другой антагонист рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3, обладающий терапевтическим эффектом в отношении хронического кашля, представляет собой BAY-1817080.

(22)

Фармацевтическая композиция по пункту (18), где другой антагонист рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3, обладающий терапевтическим эффектом в отношении хронического кашля, представляет собой BAY-1902607.

(23)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (16) - (22), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 450 мг.

(23-a)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 300 мг.

(23-b)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 20 мг до 300 мг.

(23-c)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 30 мг до 300 мг.

(23-d)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 50 мг до 300 мг.

(23-e)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 70 мг до 300 мг.

(23-f)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 100 мг до 300 мг.

(23-g)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 150 мг до 300 мг.

(23-h)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 150 мг.

(23-i)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 20 мг до 150 мг.

(23-j)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 30 мг до 150 мг.

(23-k)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 50 мг до 150 мг.

(23-l)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 70 мг до 150 мг.

(23-m)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 100 мг до 150 мг.

(23-n)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 150 мг.

(23-n')

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 300 мг.

(23-o)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 100 мг.

(23-p)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 70 мг.

(23-q)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 50 мг.

(23-r)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 30 мг.

(23-s)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 20 мг.

(23-t)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 10 мг.

(24)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (23), (23-a) - (23-t) и (23-n'), которую вводят один раз в сутки.

(24B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (23), (23-a) - (23-t) и (23-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.

(24C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (23), (23-a) - (23-t) и (23-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.

(24D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (23), (23-a) - (23-t) и (23-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.

(24E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (23), (23-a) - (23-t) и (23-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.

(25)

Фармацевтическая композиция для применения при лечении хронического кашля, которая снижает нарушение вкусовых ощущений, побочный эффект, связанный с лечением, по сравнению с другими терапевтическими средствами для лечения хронического кашля.

(26)

Фармацевтическая композиция по пункту (25), где другое терапевтическое средство для лечения хронического кашля представляет собой гефапиксант.

(27)

Фармацевтическая композиция по пункту (25), где другое терапевтическое средство для лечения хронического кашля представляет собой BAY-1817080.

(28)

Фармацевтическая композиция по пункту (25), где другое терапевтическое средство для лечения хронического кашля представляет собой BAY-1902607.

(29)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (25) - (28), включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль, имеющая селективность ингибирующей активности в отношении рецептора P2X₃ человека в 200 раз выше или более, по сравнению с ингибирующей активностью в отношении рецептора P2X_2/3 человека.

[0008]

Упомянутый выше кашель включает дневной кашель и/или ночной кашель, вне зависимости от продолжительности симптомов кашля. Кроме того, кашель включает влажный кашель и сухой кашель.

В одном варианте осуществления, описанный выше хронический кашель включает идиопатический (необъяснимый) или резистентный к лечению кашель.

В одном варианте осуществления, описанный выше хронический кашель включает рефракторный, необъяснимый и идиопатический кашель.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения хронического кашля, в случае которой побочные эффекты, связанные с нарушением вкусовых ощущений, при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли существенно снижаются.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения хронического кашля, включающую соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где число приступов хронического кашля снижается приблизительно на 31%.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения хронического кашля, включающую соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где кашель представляет собой 24-часовой кашель.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения хронического кашля, включающую соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где число приступов хронического кашля снижается приблизительно на 32%.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения хронического кашля, включающую соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где кашель представляет собой дневной кашель.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения хронического кашля, включающую соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где кашель представляет собой ночной кашель.

Один вариант осуществления включает способ лечения хронического кашля, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении хронического кашля, где число приступов хронического кашля снижается приблизительно на 31%.

Один вариант осуществления включает способ лечения хронического кашля, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении хронического кашля, где кашель представляет собой 24-часовой кашель.

Один вариант осуществления включает способ лечения хронического кашля, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении хронического кашля, где число приступов хронического кашля снижается приблизительно на 32%.

Один вариант осуществления включает способ лечения хронического кашля, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении хронического кашля, где кашель представляет собой дневной кашель.

Один вариант осуществления включает способ лечения хронического кашля, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении хронического кашля, где кашель представляет собой ночной кашель.

Один вариант осуществления включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где число приступов хронического кашля снижается приблизительно на 31%.

Один вариант осуществления включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где кашель представляет собой 24-часовой кашель.

Один вариант осуществления включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где число приступов хронического кашля снижается приблизительно на 32%.

Один вариант осуществления включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где кашель представляет собой дневной кашель.

Один вариант осуществления включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где кашель представляет собой ночной кашель.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается фармацевтическая композиция для лечения хронического кашля, включающая 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и практически не имеющая побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается способ лечения хронического кашля, при котором вводят 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, при котором вводят 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается фармацевтическая композиция для лечения хронического кашля, включающая 50 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и практически не имеющая побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается способ лечения хронического кашля, при котором вводят 50 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, при котором вводят 50 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается фармацевтическая композиция для лечения хронического кашля, включающая 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и практически не имеющая побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается способ лечения хронического кашля, при котором вводят 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, при котором вводят 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

[0009]

Настоящее изобретение также относится к следующим пунктам (101) - (104), (104-a) - (104-t), (104-n'), (104A) - (104E), (105) - (108), (108-a) - (108-t), (108-n'), (108A) - (108E), (109) - (112), (112-a) - (112-t), (112-n'), (112A) - (112E), (113) - (116), (116-a) - (116-t), (116-n'), и (116A) - (116E).

(101)

Фармацевтическая композиция для лечения острого кашля, включающая соединение, представленное

[Химическая формула 5]

,

или его фармацевтически приемлемую соль.

(102)

Фармацевтическая композиция по пункту (101), где острый кашель представляет собой рефракторный острый кашель.

(103)

Фармацевтическая композиция по пункту (101) или (102), которая практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений при введении фармацевтической композиции.

(104)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 450 мг.

(104-a)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 300 мг.

(104-b)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 20 мг до 300 мг.

(104-c)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 30 мг до 300 мг.

(104-d)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 50 мг до 300 мг.

(104-e)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 70 мг до 300 мг.

(104-f)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 100 мг до 300 мг.

(104-g)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 150 мг до 300 мг.

(104-h)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 150 мг.

(104-i)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 20 мг до 150 мг.

(104-j)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 30 мг до 150 мг.

(104-k)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 50 мг до 150 мг.

(104-l)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 70 мг до 150 мг.

(104-m)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 100 мг до 150 мг.

(104-n')

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 300 мг.

(104-n)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 150 мг.

(104-o)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 100 мг.

(104-p)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 70 мг.

(104-q)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 50 мг.

(104-r)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 30 мг.

(104-s)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 20 мг.

(104-t)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 10 мг.

(104A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (104), (104-a) - (104-t) и (104-n'), которую вводят один раз в сутки.

(104B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (104), (104-a) - (104-t) и (104-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.

(104C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (104), (104-a) - (104-t) и (104-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.

(104D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (104), (104-a) - (104-t) и (104-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.

(104E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (104), (104-a) - (104-t) и (104-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.

(105)

Способ лечения острого кашля, где способ включает стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I):

[Химическая формула 6]

или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении острого кашля.

(106)

Способ лечения по пункту (105), где острый кашель представляет собой рефракторный острый кашель.

(107)

Способ лечения по пункту (105) или (106), который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

(108)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 450 мг.

(108-a)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 300 мг.

(108-b)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 300 мг.

(108-c)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 300 мг.

(108-d)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 300 мг.

(108-e)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 300 мг.

(108-f)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 300 мг.

(108-g)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 150 мг до 300 мг.

(108-h)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 150 мг.

(108-i)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 150 мг.

(108-j)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 150 мг.

(108-k)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 150 мг.

(108-l)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 150 мг.

(108-m)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 150 мг.

(108-n)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет 150 мг.

(108-n')

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет 300 мг.

(108-o)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет 100 мг.

(108-p)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет 70 мг.

(108-q)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет 50 мг.

(108-r)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет 30 мг.

(108-s)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет 20 мг.

(108-t)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет 10 мг.

(108A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (105) - (108), (108-a) - (108-t) и (108-n'), которую вводят один раз в сутки.

(108B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (105) - (108), (108-a) - (108-t) и (108-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.

(108C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (105) - (108), (108-a) - (108-t) и (108-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.

(108D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (105) - (108), (108-a) - (108-t) и (108-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.

(108E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (105) - (108), (108-a) - (108-t) и (108-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.

(109)

Применение соединения, представленного формулой (I):

[Химическая формула 7]

или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения острого кашля.

(110)

Применение по пункту (109), где острый кашель представляет собой рефракторный острый кашель.

(111)

Применение по пункту (109) или (110), которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

(112)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 450 мг.

(112-a)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 300 мг.

(112-b)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 300 мг.

(112-c)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 300 мг.

(112-d)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 300 мг.

(112-e)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 300 мг.

(112-f)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 300 мг.

(112-g)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 150 мг до 300 мг.

(112-h)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 150 мг.

(112-i)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 150 мг.

(112-j)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 150 мг.

(112-k)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 150 мг.

(112-l)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 150 мг.

(112-m)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 150 мг.

(112-n)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет 150 мг.

(112-n')

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет 300 мг.

(112-o)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет 100 мг.

(112-p)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет 70 мг.

(112-q)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет 50 мг.

(112-r)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет 30 мг.

(112-s)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет 20 мг.

(112-t)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет 10 мг.

(112A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (109) - (112), (112-a) - (112-t) и (112-n'), которую вводят один раз в сутки.

(112B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (109) - (112), (112-a) - (112-t) и (112-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.

(112C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (109) - (112), (112-a) - (112-t) и (112-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.

(112D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (109) - (112), (112-a) - (112-t) и (112-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.

(112E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (109) - (112), (112-a) - (112-t) и (112-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.

(113)

Соединение, представленное формулой (I):

[Химическая формула 8]

или его фармацевтически приемлемая соль, для применения при лечении острого кашля.

(114)

Соединение по пункту (113) или его фармацевтически приемлемая соль, где острый кашель представляет собой рефракторный острый кашель.

(115)

Соединение по пункту (113) или (114) или его фармацевтически приемлемая соль, которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

(116)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 450 мг.

(116-a)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 300 мг.

(116-b)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 300 мг.

(116-c)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 300 мг.

(116-d)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 300 мг.

(116-e)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 300 мг.

(116-f)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 300 мг.

(116-g)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 150 мг до 300 мг.

(116-h)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 150 мг.

(116-i)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 150 мг.

(116-j)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 150 мг.

(116-k)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 150 мг.

(116-l)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 150 мг.

(116-m)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 150 мг.

(116-n)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 150 мг.

(116-n')

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 300 мг.

(116-o)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 100 мг.

(116-p)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 70 мг.

(116-q)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 50 мг.

(116-r)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 30 мг.

(116-s)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 20 мг.

(116-t)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 10 мг.

(116A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (113) - (116), (116-a) - (116-t) и (116-n'), которую вводят один раз в сутки.

(116B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (113) - (116), (116-a) - (116-t) и (116-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.

(116C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (113) - (116), (116-a) - (116-t) и (116-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.

(116D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (113) - (116), (116-a) - (116-t) и (116-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.

(116E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (113) - (116), (116-a) - (116-t) и (116-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.

[0010]

Упомянутый выше кашель включает дневной кашель и/или ночной кашель, вне зависимости от продолжительности симптомов кашля. Кроме того, кашель включает влажный кашель и сухой кашель.

В одном варианте осуществления, описанный выше острый кашель включает идиопатический (необъяснимый) или резистентный к лечению кашель.

В одном варианте осуществления, описанный выше острый кашель включает рефракторный, необъяснимый и идиопатический кашель.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию, в случае которой побочные эффекты, связанные с нарушением вкусовых ощущений, при введении соединения, представленного формулой (I), существенны понижены.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения острого кашля, в случае которой побочные эффекты, связанные с нарушением вкусовых ощущений, при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли существенно понижены.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения острого кашля, включающую соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где кашель представляет собой 24-часовой кашель.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения острого кашля, включающую соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где кашель представляет собой дневной кашель.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения острого кашля, включающую соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где кашель представляет собой ночной кашель.

Один вариант осуществления включает способ лечения хронического кашля, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении острого кашля, где кашель представляет собой 24-часовой кашель.

Один вариант осуществления включает способ лечения хронического кашля, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении острого кашля, где кашель представляет собой дневной кашель.

Один вариант осуществления включает способ лечения хронического кашля, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении острого кашля, где кашель представляет собой ночной кашель.

Один вариант осуществления включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где кашель представляет собой 24-часовой кашель.

Один вариант осуществления включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где кашель представляет собой дневной кашель.

Один вариант осуществления включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где кашель представляет собой ночной кашель.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается фармацевтическая композиция для лечения острого кашля, включающая 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и практически не имеющая побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается способ лечения острого кашля, при котором вводят 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, при котором вводят 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается фармацевтическая композиция для лечения острого кашля, включающая 50 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и практически не имеющая побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается способ лечения острого кашля, при котором вводят 50 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, при котором вводят 50 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается фармацевтическая композиция для лечения острого кашля, включающая 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и практически не имеющая побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается способ лечения острого кашля, при котором вводят 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, при котором вводят 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

[0011]

Кроме того, настоящее изобретение относится к следующим пунктам (1001) - (1004), (1004-a) - (1004-t), (1004-n'), (1004A) - (1004E), (1005) - (1008), (1008-a) - (1008-t), (1008-n'), (1008A) - (1008E), (1009) - (1012), (1012-a) - (1012-t), (1012-n'), (1012A) - (1012E), (1013) - (1016), (1016-a) - (1016-t), (1016-n') и (1016A) - (1016E).

(1001)

Фармацевтическая композиция для лечения подострого кашля, включающая соединение, представленное

[Химическая формула 9]

,

или его фармацевтически приемлемую соль.

(1002)

Фармацевтическая композиция по пункту (1001), где подострый кашель представляет собой рефракторный подострый кашель.

(1003)

Фармацевтическая композиция по пункту (1001) или (1002), которая практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений, при введении фармацевтической композиции.

(1004)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 450 мг.

(1004-a)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 300 мг.

(1004-b)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 20 мг до 300 мг.

(1004-c)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 30 мг до 300 мг.

(1004-d)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 50 мг до 300 мг.

(1004-e)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 70 мг до 300 мг.

(1004-f)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 100 мг до 300 мг.

(1004-g)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 150 мг до 300 мг.

(1004-h)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 150 мг.

(1004-i)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 20 мг до 150 мг.

(1004-j)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 30 мг до 150 мг.

(1004-k)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 50 мг до 150 мг.

(1004-l)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 70 мг до 150 мг.

(1004-m)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 100 мг до 150 мг.

(1004-n)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 150 мг.

(1004-n')

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 300 мг.

(1004-o)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 100 мг.

(1004-p)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 70 мг.

(1004-q)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 50 мг.

(1004-r)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 30 мг.

(1004-s)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 20 мг.

(1004-t)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 10 мг.

(1004A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1004), (1004-a) - (1004-t) и (1004-n'), которую вводят один раз в сутки.

(1004B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1004), (1004-a) - (1004-t) и (1004-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.

(1004C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1004), (1004-a) - (1004-t) и (1004-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.

(1004D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1004), (1004-a) - (1004-t) и (1004-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.

(1004E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1004), (1004-a) - (1004-t) и (1004-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.

(1005)

Способ лечения подострого кашля, где способ включает введение эффективного количества соединения, представленного формулой (I):

[Химическая формула 10]

или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении подострого кашля.

(1006)

Способ лечения по пункту (1005), где подострый кашель представляет собой рефракторный подострый кашель.

(1007)

Способ лечения по пункту (1005) или (1006), который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

(1008)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 450 мг.

(1008-a)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 300 мг.

(1008-b)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 300 мг.

(1008-c)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 300 мг.

(1008-d)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 300 мг.

(1008-e)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 300 мг.

(1008-f)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 300 мг.

(1008-g)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 150 мг до 300 мг.

(1008-h)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 150 мг.

(1008-i)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 150 мг.

(1008-j)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 150 мг.

(1008-k)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 150 мг.

(1008-l)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 150 мг.

(1008-m)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 150 мг.

(1008-n)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет 150 мг.

(1008-n')

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет 300 мг.

(1008-o)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет 100 мг.

(1008-p)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет 70 мг.

(1008-q)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет 50 мг.

(1008-r)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет 30 мг.

(1008-s)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет 20 мг.

(1008-t)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет 10 мг.

(1008A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1005) - (1008), (1008-a) - (1008-t) и (1008-n'), которую вводят один раз в сутки.

(1008B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1005) - (1008), (1008-a) - (1008-t) и (1008-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.

(1008C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1005) - (1008), (1008-a) - (1008-t) и (1008-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.

(1008D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1005) - (1008), (1008-a) - (1008-t) и (1008-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.

(1008E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1005) - (1008), (1008-a) - (1008-t) и (1008-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.

(1009)

Применение соединения, представленного формулой (I):

[Химическая формула 11]

или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения подострого кашля.

(1010)

Применение по пункту (1009), где подострый кашель представляет собой рефракторный подострый кашель.

(1011)

Применение по пункту (1009) или (1010), которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

(1012)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 450 мг.

(1012-a)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 300 мг.

(1012-b)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 300 мг.

(1012-c)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 300 мг.

(1012-d)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 300 мг.

(1012-e)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 300 мг.

(1012-f)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 300 мг.

(1012-g)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 150 мг до 300 мг.

(1012-h)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 150 мг.

(1012-i)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 150 мг.

(1012-j)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 150 мг.

(1012-k)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 150 мг.

(1012-l)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 150 мг.

(1012-m)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 150 мг.

(1012-n)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет 150 мг.

(1012-n')

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет 300 мг.

(1012-o)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет 100 мг.

(1012-p)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет 70 мг.

(1012-q)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет 50 мг.

(1012-r)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет 30 мг.

(1012-s)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет 20 мг.

(1012-t)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет 10 мг.

(1012A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1009) - (1012), (1012-a) - (1012-t) и (1012-n'), которую вводят один раз в сутки.

(1012B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1009) - (1012), (1012-a) - (1012-t) и (1012-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.

(1012C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1009) - (1012), (1012-a) - (1012-t) и (1012-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.

(1012D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1009) - (1012), (1012-a) - (1012-t) и (1012-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.

(1012E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1009) - (1012), (1012-a) - (1012-t) и (1012-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.

(1013)

Соединение, представленное формулой (I):

[Химическая формула 12]

или его фармацевтически приемлемая соль, для применения при лечении подострого кашля.

(1014)

Соединение по пункту (1013) или его фармацевтически приемлемая соль, где подострый кашель представляет собой рефракторный подострый кашель.

(1015)

Соединение по пункту (1013) или (1014) или его фармацевтически приемлемая соль, которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

(1016)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 450 мг.

(1016-a)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 300 мг.

(1016-b)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 300 мг.

(1016-c)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 300 мг.

(1016-d)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 300 мг.

(1016-e)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 300 мг.

(1016-f)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 300 мг.

(1016-g)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 150 мг до 300 мг.

(1016-h)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 150 мг.

(1016-i)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 150 мг.

(1016-j)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 150 мг.

(1016-k)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 150 мг.

(1016-l)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 150 мг.

(1016-m)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 150 мг.

(1016-n)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 150 мг.

(1016-n')

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 300 мг.

(1016-o)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 100 мг.

(1016-p)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 70 мг.

(1016-q)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 50 мг.

(1016-r)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 30 мг.

(1016-s)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 20 мг.

(1016-t)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 10 мг.

(1016A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1013) - (1016), (1016-a) - (1016-t) и (1016-n'), которую вводят один раз в сутки.

(1016B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1013) - (1016), (1016-a) - (1016-t) и (1016-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.

(1016C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1013) - (1016), (1016-a) - (1016-t) и (1016-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.

(1016D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1013) - (1016), (1016-a) - (1016-t) и (1016-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.

(1016E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1013) - (1016), (1016-a) - (1016-t) и (1016-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.

[0012]

Упомянутый выше кашель включает дневной кашель и/или ночной кашель, вне зависимости от продолжительности симптомов кашля. Кроме того, кашель включает влажный кашель и сухой кашель.

В одном варианте осуществления, описанный выше подострый кашель включает идиопатический (необъяснимый) или резистентный к лечению кашель.

В одном варианте осуществления, описанный выше подострый кашель включает рефракторный, необъяснимый и идиопатический кашель.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию, в случае которой побочные эффекты, связанные с нарушением вкусовых ощущений, при введении соединения, представленного формулой (I), существенно понижены.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения подострого кашля, в случае которой побочные эффекты, связанные с нарушением вкусовых ощущений, при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли существенно понижены.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения подострого кашля, включающую соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где кашель представляет собой 24-часовой кашель.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения подострого кашля, включающую соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где кашель представляет собой дневной кашель.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения подострого кашля, включающую соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где кашель представляет собой ночной кашель.

Один вариант осуществления включает способ лечения хронического кашля, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении подострого кашля, где кашель представляет собой 24-часовой кашель.

Один вариант осуществления включает способ лечения хронического кашля, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении подострого кашля, где кашель представляет собой дневной кашель.

Один вариант осуществления включает способ лечения хронического кашля, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении подострого кашля, где кашель представляет собой ночной кашель.

Один вариант осуществления включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где кашель представляет собой 24-часовой кашель.

Один вариант осуществления включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где кашель представляет собой дневной кашель.

Один вариант осуществления включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где кашель представляет собой ночной кашель.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается фармацевтическая композиция для лечения подострого кашля, включающая 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и практически не имеющая побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается способ лечения подострого кашля, при котором вводят 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, при котором вводят 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается фармацевтическая композиция для лечения подострого кашля, включающая 50 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и практически не имеющая побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается способ лечения подострого кашля, при котором вводят 50 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, при котором вводят 50 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается фармацевтическая композиция для лечения подострого кашля, включающая 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и практически не имеющая побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается способ лечения подострого кашля, при котором вводят 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, при котором вводят 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0013]

Соединение, представленное формулой (I), по настоящему изобретению обладает высокой эффективностью при лечении хронического кашля. Кроме того, соединение, представленное формулой (I), является в высшей степени безопасным лекарственным средством, практически не имеющим побочных эффектов, связанных с изменением вкусовых ощущений, или побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА

[0014]

На фигуре 1 в графическом виде представлены данные (широкого популяционного анализа) по изменениям частоты приступов дневного кашля (в час) у пациентов с хроническим кашлем.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0015]

Термин "состоит из" означает наличие только указанных компонентов. Термин "включающий" означает отсутствие ограничений для компонентов и не исключает присутствие неописанных факторов.

[0016]

Далее, настоящее изобретение будет описано с ссылкой на варианты осуществления. На протяжении всего описания изобретения, выражение в форме единственного числа следует трактовать также как включающее форму множественного числа, если не указано иное.

Кроме того, значения используемых в настоящем изобретении терминов следует считать общепринятыми в области науки и технике значениями, если не заявлено иное. Поэтому, если не определено иначе, то все терминология и все научные термины, используемые в настоящем изобретении, имеют такое же значение, которое является общепринятым для специалистов в области, к которой относится настоящее изобретение. В случае возникновения противоречий, описание настоящего изобретения (в том числе определения) имеет преимущественную силу.

[0017]

Фармацевтическая композиция для лечения хронического кашля по настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение, представленное формулой (I):

[Химическая формула 13]

или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. В настоящем изобретении, фармацевтическую композицию для лечения хронического кашля по настоящему изобретению также называют терапевтическими средством для лечения хронического кашля.

[0018]

Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, используемые в настоящем изобретении, могут представлять собой их сольват.

[0019]

Соединение, представленное формулой (I), представляет собой (2S)-3-(3-[(4-хлорфенил)метил]-2,6-диоксо-4-{[4-(пиридин-2-илокси)фенил]амино}-3,6-дигидро-1,3,5-триазин-1(2H)-ил)-2-метилпропановую кислоту, и обладает антагонистической активностью в отношении рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3. Кроме того, соединение, представленное формулой (I), включает следующий таутомер.

[Химическая формула 14]

[0020]

Соединение, представленное формулой (I), может быть синтезировано известным методом, например, методами, описанными в патентных документах International Publication No. WO 2014/200078 и International Publication No. WO 2012/020749.

[0021]

В настоящем изобретении, что касается "фармацевтически приемлемой соли", то примеры солей присоединения основания включают соли щелочных металлов, такие как соль лития, соль натрия и соль калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль бария; соли переходных металлов, такие как соль цинка и соль железа; соль магния; соль аммония; соли алифатических аминов, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль этилендиамина, соль меглумина и соль прокаина; соли аралкиламинов, такие как соль N, N-дибензилэтилендиамина; соли ароматических гетероциклических аминов, такие как соль пиридина, соль пиколина, соль хинолина и соль изохинолина; соли четвертичного аммония, такие как соль тетраметиламмония, соль тетраэтиламмония, соль бензилтриметиламмония, соль бензилтриэтиламмония, соль бензилтрибутиламмония, метилтриоктиламмония и соль тетрабутиламмония; и соли аминокислот со свойствами оснований, такие как соль аргинина и соль лизина. Примеры солей присоединения кислоты включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, сульфаты, нитраты, фосфаты, карбонаты, гидрокарбонаты, гидробромиды, гидройодиды и перхлораты; соли органических кислот, такие как формиаты, ацетаты, пропионаты, трифторацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, оксалаты, малеаты, фумараты, манделаты, глутараты, малаты, бензоаты, фталаты и аскорбаты; сульфонаты, такие как метансульфонат, этансульфонат, изетионат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат; и соли аминокислот со свойствами кислот, такие как аспартаты и глутаматы.

[0022]

Сольваты включают органические сольваты, в которых координировано какое-либо число молекул органического растворителя, и гидраты, в которых координировано какое-либо число молекул воды. В настоящем изобретении, термин "сольват" обозначает сольват соединения, представленного приведенной выше формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и его примеры включают моносольват, дисольват, моногидрат и дигидрат.

[0023]

Фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть синтезированы известным методом.

[0024]

Кроме того, в качестве других исходных материалов, могут содержаться добавки, такие как вспомогательные вещества, связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, подсластители, вкусовые добавки, консерванты, хелатообразующие вещества, антиоксиданты, охлаждающие средства, образующие покрытия вещества, стабилизаторы, флюидизирующие вещества, вязкие вещества, солюбилизаторы, загустители, буферы, ароматизаторы, окрашивающие вещества, адсорбенты, увлажняющие вещества, вещества для обеспечения влагостойкости, антистатики, пластификаторы, противовспенивающие вещества, поверхностно-активные вещества и эмульгаторы. В частности, следует упомянуть связующие вещества (например, кукурузный крахмал, и другие подобные вещества), наполнители (например, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и другие подобные вещества), разрыхлители (например, натрия крахмалгликолат, и другие подобные вещества), и смазывающие вещества (например, стеарат магния, и другие подобные вещества). На их содержание не накладывают конкретных ограничений.

[0025]

Фармацевтическая композиция для лечения хронического кашля по настоящему изобретению может быть приготовлена методом, известным для специалистов в данной области. Кроме того, на форму и размер терапевтического средства не накладывают конкретных ограничений. Однако, предпочтительными являются пероральные препараты, и среди этих препаратов, более предпочтительными являются твердые препараты. Примеры лекарственных форм твердых препаратов могут включать таблетки (в том числе перорально быстро рассасываемые таблетки, жевательные таблетки, шипучие таблетки, желеобразные капли, и другие подобные формы), леденцы, гранулы, пилюли, порошки (в том числе дисперсные гранулы), и капсулы (в том числе твердые капсулы и мягкие капсулы). Кроме того, при приготовлении этих форм, на эти лекарственные формы могут быть нанесены известным методом покрытия.

[0026]

Доза ингредиентов в фармацевтической композиции для лечения хронического кашля зависит от способа ее введения, симптомов пациента, возраста, массы тела, пола пациента или других сопутствующих лекарственных средств (если их используют), и окончательное определение величины дозы оставляют на усмотрение лечащего врача. Примеры включают аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 10 до 450 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

[0027]

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 10 до 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 20 до 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 30 до 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 50 до 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 70 до 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 100 до 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 150 до 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 10 до 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 20 до 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 30 до 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 50 до 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 70 до 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 100 до 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

[0028]

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу, например, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг или 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу, например, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

[0029]

Доза может быть введена в форме разовой дозы или раздельными дозами. Например, упомянутую выше дозу вводят один раз в сутки. Например, упомянутую выше дозу вводят двумя раздельными дозами в сутки. Например, упомянутую выше дозу вводят тремя раздельными дозами в сутки. Например, упомянутую выше дозу вводят четырьмя раздельными дозами в сутки.

[0030]

В одном варианте осуществления, симптом, состояние или заболевание дыхательных путей облегчают путем применения соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли. Респираторное заболевание может быть выбрано из многих состояний, при которых доминантным является кашлевая гиперчувствительность, и они могут включать необъяснимый кашель, или кашель, ассоциированный с инфекцией верхних дыхательных путей, хроническим обструктивным заболеванием легких (COPD), астмой или идиопатическим фиброзом легких.

[0031]

В одном варианте осуществления, кашель представляет собой форму рефракторного кашля, необъяснимого кашля, идиопатического кашля, подострого или хронического кашля, резистентного к лечению кашля, идиопатического хронического кашля, постинфекционного кашля, ятрогенного кашля, кашля, ассоциированного с постназальным синдромом, кашля, ассоциированного с инфекцией верхних дыхательных путей, астмой и/или хроническим обструктивным заболеванием легких, кашля, ассоциированного с коллагенозами, кашля, ассоциированного с рефлюксным эзофагитом (GERD) и/или кашля или бронхита, ассоциированного с курением. Ятрогенный кашель может быть вызван приемом ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Кроме того, коллагеноз может представлять собой фиброз легких.

[0032]

В настоящем изобретении, термин "респираторное заболевание" включает, но этим не ограничивая, синдром кашлевой гиперчувствительности, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), астму и бронхоспазм. Примеры респираторных заболеваний включают проявления рефракторного кашля, необъяснимого кашля, идиопатического кашля, подострого или хронического кашля, резистентного к лечению кашля, идиопатического хронического кашля, кашля, ассоциированного с инфекцией верхних дыхательных путей, постинфекционного кашля, ятрогенного кашля (например, вызванного приемом ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента), кашля или бронхита, ассоциированного с идиопатическим фиброзом легких или курением. Респираторные заболевания включают позыв к кашлю, ассоциированный с респираторным заболеванием, например, позыв к кашлю, ассоциированный с хроническим обструктивным заболеванием легких (COPD), кашлевой астмой или интерстициальным заболеванием легких, или сухие свистящие хрипы.

[0033]

В настоящем изобретении подразумевается, что "острый кашель" обозначает кашель, который сохраняется на протяжении периода до 3 недель. Например, острый кашель может быть результатом острого заболевания, такого как простуда или острое респираторное заболевание. Острый кашель может исчезать при устранении этиологического фактора (например, простуды или острого респираторного заболевания).

[0034]

В настоящем изобретении подразумевается, что "подострый кашель" обозначает кашель, который сохраняется на протяжении периода от 3 до 8 недель. Подострый кашель следует за периодом, в течение которого субъект подвержен заболеванию (например, простуде или острому респираторному заболеванию). Подострый кашель представляет собой кашель, который часто сохраняется после того, как был устранен этиологический фактор. Например, подострый кашель возникает после инфекции (например, после вирусной инфекции).

[0035]

В настоящем изобретении, "хронический кашель" относится к постоянному или рефракторному кашлю, который продолжается дольше 8 недель при отсутствии какого-либо очевидного этиологического фактора, и он не может быть ассоциирован с другими респираторными заболеваниями, такими как астма или хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

[0036]

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает способ лечения симптомов кашля и позывов к кашлю, ассоциированных с респираторными заболеваниями, путем введения соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении симптомов кашля или позывов к кашлю, ассоциированных с респираторными заболеваниями, у субъекта, нуждающегося в лечении.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения симптомов кашля или позывов к кашлю, ассоциированных с респираторными заболеваниями, у субъекта, нуждающегося в лечении.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает способ лечения симптомов хронического кашля и/или позывов к кашлю, ассоциированных с респираторными заболеваниями или заболеваниями, опосредованными антагонистами рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3, путем введения соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении симптомов хронического кашля и/или позывов к кашлю, ассоциированных с респираторными заболеваниями или заболеваниями, опосредованными антагонистами рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения симптомов хронического кашля и/или позывов к кашлю, ассоциированных с респираторными заболеваниями или заболеваниями, опосредованными антагонистами рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3.

[0037]

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу снижения числа приступов дневного или ночного кашля при идиопатическом/резистентном к лечению хроническом кашле.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу снижения числа приступов дневного или ночного кашля при рефракторном кашле, необъяснимом кашле или идиопатическом кашле.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает способ лечения нейрональной гиперчувствительности, вызывающей хронический кашель.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает способ лечения нейрональной гиперчувствительности, вызывающей рефракторный кашель, необъяснимый кашель или идиопатический кашель.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль для применения при снижении числа приступов дневного или ночного кашля при идиопатическом/ резистентном к лечению хроническом кашле, вызывающем хронический кашель, и для лечения нейрональной гиперчувствительности, вызывающей хронический кашель.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль для применения при снижении числа приступов дневного или ночного хронического кашля при рефракторном кашле, необъяснимом кашле или идиопатическом кашле, и для лечения нейрональной гиперчувствительности, вызывающей рефракторный кашель, необъяснимый кашель или идиопатический кашель.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для снижения числа приступов дневного или ночного хронического кашля при идиопатическом/резистентном к лечению хроническом кашле, и для лечения нейрональной гиперчувствительности, вызывающей хронический кашель.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для снижения числа приступов дневного или ночного кашля при рефракторном кашле, необъяснимом кашле или идиопатическом кашле, и для лечения нейрональной гиперчувствительности, вызывающей рефракторный кашель, необъяснимый кашель или идиопатический кашель.

[0038]

Как описано в примерах ниже, настоящее изобретение характеризуется классом антагонистов рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3 для лечения или облегчения кашля, включающего хронический кашель, и позывов к кашлю. Преимуществом настоящего изобретения является то, что оно затрагивает коренные причины кашлевой гиперчувствительности при этих заболеваниях, а не просто подавляет модуляцию активности центральной нервной системы, связанную с восприятием симптома. Например, в настоящем изобретении предлагается способ снижения активности афферентного нерва, которая индуцирует позыв к персистирующему и неадекватному кашлю у сенсибилизированных субъектов (например, у людей).

Преимуществом настоящего изобретения является также то, что оно практически не вызывает побочных эффектов, связанных с вкусовыми ощущениями, у сенсибилизированных субъектов (например, у людей).

Кроме того, соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль может применяться для лечения не только хронического кашля, но также и острого и подострого кашля.

ПРИМЕРЫ

[0039]

Далее, настоящее изобретение будет описано с помощью примеров. Однако, настоящее изобретение не ограничивается этими примерами и другими подобными примерами.

[0040]

Пример испытания 1. Фаза I клинического испытания

К настоящему времени, были закончены две фазы I исследований. Все стадии проводили при соблюдении правил надлежащей клинической практики (GCP).

Краткая характеристика клинических испытаний приведена в таблице 1 ниже.

Таблица 1

Название клинического испытания	Дизайн клинического испытания	Страна (Число учреждений)	Объект	Доза и введение	Число субъектов (Число случаев, при которых вводили соединение, представленное формулой (I))	Период введения	Цель клинического испытания (статус)
Фаза I исследования разовой дозы и эффекта принятия пищи	Часть A (Разовая доза): одноцентровое, рандоми-зированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование Часть B [Исследование относительной биодоступности (BA) и эффекта принятия пищи]: одноцентровое, рандоми-зированное, открытое, перекрестное исследование	Япония (1)	Взрослые здоровые японские мужчины	Часть A: 3, 10, 30, 100, 300, 450 мг или плацебо; введение пероральной разовой дозы суспензии натощак Часть B: 150 мг; введение пероральной разовой дозы суспензии или таблеток (таблетки 50 мг) натощак или при приеме пищи	Часть A: 48 (36) Часть B: 15 (15)	Часть A: один день Часть B: один раз за один день x 3 дня	Безопасность Переносимость Фармакокинетика (выполнено)
Фаза I исследования повторных доз	Одноцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование	Япония (1)	Взрослые здоровые японские мужчины и мужчины белой европеоидной расы	Японцы: 150, 300 мг; таблетки (таблетки 50 мг) или плацебо Европейцы: 150 мг; таблетки (таблетки 50 мг) или плацебо Введение пероральной разовой дозы при приеме пищи, через 4 дня, повторное пероральное введение в течение 14 дней при приеме пищи	30 (24)	1 день и 14 дней	Безопасность Переносимость Фармакокинетика (выполнено)

(Результаты)

При проведении части А и части В фазы I исследования однократной дозы и влияния приема пищи, не было зарегистрировано летальных случаев, серьезных неблагоприятных явлений или неблагоприятных явлений, повлекших за собой прекращение введения лекарственных средств.

В любой из групп введения лекарственных средств фазы I исследования повторных доз не было зарегистрировано летальных случаев, серьезных неблагоприятных явлений или неблагоприятных явлений, повлекших за собой прекращение введения лекарственных средств.

Во всех этих проведенных исследованиях не было зарегистрировано неблагоприятных явлений или побочных явлений, связанных с вкусовыми ощущениями.

[0041]

Пример испытания 2. Оценка ингибирующей активности в отношении рецептора P2X₃ человека

В 96-луночном микропланшете, покрытый слоем PDL, высевали стабильно экспрессирующую клеточную линию, в которой клетки C6BU-1 были трансфицированы с помощью гена рецептора P2X₃ человека (GenBank, номер доступа Y07683), с плотностью 8000 клеток на лунку, затем культивировали в среде (7,0% фетальной бычьей сыворотки, 7,0% лошадиной сыворотки, 1% исходного раствора смеси антибиотика и антимикотика, среда DMEM, содержащая 4,0 мМ глутамина) при 37°C и 5% диоксида углерода в течение 1 дня. Среду заменяли раствором, содержащим 4 мкМ Fluo-3-AM (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 5,37 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl₂, 1,26 мМ CaCl₂, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, 0,5% BSA. 0,04% Pluronic F-127, pH 7,5), затем инкубировали при 37°C и 5% диоксида углерода в течение 1 часа. Лунки промывали промывочным буфером (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 5,27 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl₂, 1,26 мМ CaCl₂, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, pH 7,5), и в лунки микропланшета вводили по 40 мкл промывочного буфера. Микропланшет помещали в систему для проведения высокопроизводительного скрининга FDSS 7000EX (Hamamatsu Photonics). Начинали измерение интенсивности флуоресценции с помощью FDSS 7000EX, и вводили с помощью автоматического пипеточного устройства, встроенного в FDSS 7000EX, в каждую лунку по 40 мкл раствора соединения, представленного формулой (I), в DMSO, разбавленного буфером для разбавления (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 5,27 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl₂, 1,26 мМ CaCl₂, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, 0,1% Pluronic F-127, pH 7,5) при различных концентрациях. Через 5 минут, вводили по 50 мкл раствора АТФ, разбавленного буфером для разведения (с конечной концентрацией 50 нМ), с помощью автоматического пипетирующего устройства, встроенного в FDSS 7000EX, и затем продолжали измерение интенсивности флуоресценции в течение 4 минут. Из измеренных значений интенсивности флуоресценции, для каждой лунки микропланшета рассчитывали удельную максимальную интенсивность флуоресценции, которая выражается как отношение максимального значения интенсивности флуоресценции после добавления раствора АТФ к интенсивности флуоресценции в начале измерения. Принимая значение удельной максимальной интенсивности флуоресценции в отсутствии соединения, представленного формулой (I), за 0% ингибирования, и значения удельной максимальной интенсивности флуоресценции при добавлении буфера для разведения вместо АТФ за 100% ингибирования, рассчитывали концентрацию при 50% ингибировании (IC₅₀) для оценки ингибирующей активности соединения, представленного формулой (I). Удельную максимальную интенсивность флуоресценции рассчитывали с использованием программного обеспечения FDSS (Hamamatsu Photonics). Величину IC₅₀ рассчитывали с использованием программного обеспечения Microsoft Excel (Microsoft) и XLfit (idbs).

(Результаты)

Величина IC₅₀ составляла 0,004 мкМ.

[0042]

Пример испытания 3. Оценка ингибирующей активности в отношении рецептора P2X_2/3 человека

В 96-луночном микропланшете, покрытый слоем PDL, высевали клетки C6BU-1 с плотностью 3000 клеток на лунку, затем культивировали в среде (7,0% фетальной бычьей сыворотки, 7,0% лошадиной сыворотки, 1% исходного раствора смеси антибиотика и антимикотика, среда DMEM, содержащая 4,0 мМ глутамина) при 37°C и 5% диоксида углерода в течение 1 дня. Клетки C6BU-1 трансфицировали с помощью гена рецептора P2X₂ человека (GenBank, номер доступа AF109387) и с помощью гена рецептора P2X₃ человека (GenBank, номер доступа Y07683), используя реагент для трансфекции FuGENE6 (фирмы Promega), и затем культивировали при 37°C и 5% диоксида углерода в течение 1 дня. Среду заменяли раствором, содержащим 4 мкМ Fluo-3-AM (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 5,37 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl₂, 1,26 мМ CaCl₂, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, 0,5% BSA. 0,04% Pluronic F-127, pH 7,5), затем инкубировали при 37°C и 5% диоксида углерода в течение 1 часа. Лунки промывали промывочным буфером (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 5,27 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl₂, 1,26 мМ CaCl₂, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, pH 7,5), и в лунки микропланшета вводили по 40 мкл промывочного буфера. Микропланшет помещали в систему для проведения высокопроизводительного скрининга FDSS 7000EX (Hamamatsu Photonics). Начинали измерение интенсивности флуоресценции с помощью FDSS 7000EX, и вводили с помощью автоматического пипеточного устройства, встроенного в FDSS 7000EX, в каждую лунку по 40 мкл раствора соединения, представленного формулой (I), в DMSO, разбавленного буфером для разбавления (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 5,27 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl₂, 1,26 мМ CaCl₂, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, 0,1% Pluronic F-127, pH 7,5) при различных концентрациях. Через 5 минут, вводили по 50 мкл раствора α,β-метилен АТФ, разбавленного буфером для разведения (с конечной концентрацией 6 мкМ), с помощью автоматического пипетирующего устройства, встроенного в FDSS 7000EX, и затем продолжали измерение интенсивности флуоресценции в течение 4 минут. Из измеренных значений интенсивности флуоресценции, для каждой лунки микропланшета рассчитывали удельную максимальную интенсивность флуоресценции, которая выражается как отношение максимального значения интенсивности флуоресценции после добавления раствора α,β-метилен АТФ к интенсивности флуоресценции в начале измерения. Принимая значение удельной максимальной интенсивности флуоресценции в отсутствии соединения, представленного формулой (I), за 0% ингибирования, и значения удельной максимальной интенсивности флуоресценции при добавлении буфера для разведения вместо α,β-метилен АТФ за 100% ингибирования, рассчитывали концентрацию при 50% ингибировании (IC₅₀) для оценки ингибирующей активности соединения, представленного формулой (I). Удельную максимальную интенсивность флуоресценции рассчитывали с использованием программного обеспечения FDSS (Hamamatsu Photonics). Величину IC₅₀ рассчитывали с использованием программного обеспечения Microsoft Excel (Microsoft) и XLfit (idbs).

(Результаты)

Величина IC₅₀ составляла 1100 нМ.

[0043]

Пример испытания 4. Оценка ингибирующей активности в отношении рецептора P2X₃ человека в присутствии человеческого сывороточного альбумина (HSA)

В 96-луночном микропланшете, покрытый слоем PDL, высевали стабильно экспрессирующую клеточную линию, в которой клетки C6BU-1 были трансфицированы с помощью гена рецептора P2X₃ человека (GenBank, номер доступа Y07683), с плотностью 8000 клеток на лунку, затем культивировали в среде (7,0% фетальной бычьей сыворотки, 7,0% лошадиной сыворотки, 1% исходного раствора смеси антибиотика и антимикотика, среда DMEM, содержащая 4,0 мМ глутамина) при 37°C и 5% диоксида углерода в течение 1 дня. Среду заменяли раствором, содержащим 4 мкМ Fluo-3-AM (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 5,37 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl₂, 1,26 мМ CaCl₂, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, 0,5% BSA. 0,04% Pluronic F-127, pH 7,5), затем инкубировали при 37°C и 5% диоксида углерода в течение 1 часа. Лунки промывали промывочным буфером (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 5,27 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl₂, 1,26 мМ CaCl₂, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, pH 7,5), и в лунки микропланшета вводили по 40 мкл промывочного буфера. Микропланшет помещали в систему для проведения высокопроизводительного скрининга FDSS 7000EX (Hamamatsu Photonics). Начинали измерение интенсивности флуоресценции с помощью FDSS 7000EX, и вводили с помощью автоматического пипеточного устройства, встроенного в FDSS 7000EX, в каждую лунку по 40 мкл раствора соединения, представленного формулой (I), в DMSO, разбавленного буфером для разбавления (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 5,27 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl₂, 1,26 мМ CaCl₂, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, 0,1% Pluronic F-127, pH 7,5), к которому добавляли человеческий сывороточный альбумин до конечной концентрации 1%, при различных концентрациях. Через 5 минут, вводили по 50 мкл раствора АТФ, разбавленного буфером для разведения (с конечной концентрацией 50 нМ), с помощью автоматического пипетирующего устройства, встроенного в FDSS 7000EX, и затем продолжали измерение интенсивности флуоресценции в течение 4 минут. Из измеренных значений интенсивности флуоресценции, для каждой лунки микропланшета рассчитывали удельную максимальную интенсивность флуоресценции, которая выражается как отношение максимального значения интенсивности флуоресценции после добавления раствора АТФ к интенсивности флуоресценции в начале измерения. Принимая значение удельной максимальной интенсивности флуоресценции в отсутствии соединения, представленного формулой (I), за 0% ингибирования, и значения удельной максимальной интенсивности флуоресценции при добавлении буфера для разведения вместо АТФ за 100% ингибирования, рассчитывали концентрацию при 80% ингибировании (IC₈₀) для оценки ингибирующей активности соединения, представленного формулой (I). Удельную максимальную интенсивность флуоресценции рассчитывали с использованием программного обеспечения FDSS (Hamamatsu Photonics). Величину IC₈₀ рассчитывали с использованием программного обеспечения Microsoft Excel (Microsoft) и XLfit (idbs).

(Результаты)

Величина IC₈₀ составляла 92,4 нМ (46,9 нг/мл).

[0044]

Пример испытания 5. Ожидаемая эффективная доза для людей

В фазе I исследования разовой дозы, вводили в форме разовой дозы 3, 10, 30, 100, 300 и 450 мг соединения, представленного формулой (I), и измеряли у каждого субъекта концентрацию в плазме соединения, представленного формулой (I), через 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72 и 120 часов после введения. В результате, максимальная концентрация наблюдалась через 0,5-6 часов. При введении один раз в сутки соединения, представленного формулой (I), предполагается, что равновесная минимальная концентрация лекарственного средства в плазме равна или выше, чем концентрация в плазме через 24 часа после введения разовой дозы. Поэтому ниже приведена концентрация в плазме (среднее геометрическое значение) через 24 часа. Концентрацию в плазме через 24 часа при каждой дозе сравнивали с концентрацией 46,9 нг/мл, величиной IC₈₀, рассчитанной в примере испытания 4, которую считают в качестве концентрации, которая в достаточной степени ингибирует рецептор P2X3. В результате, при дозе 3 мг, концентрации в плазме через 24 часа были ниже, чем IC₈₀, но при дозах 10, 30, 100, 300 и 450 мг, концентрации в плазме через 24 часа превышали IC₈₀. Поэтому в качестве минимальной эффективной дозы была установлена доза 10 мг.

(Результаты)

[Таблица 2]

Доза соединения, представленного формулой (I), (мг)	Концентрация в плазме через 24 часа после введения соединения, представленного формулой (I), (нг/мл), (среднее геометрическое значение)
3	15,2
10	50,7
30	134
100	424
300	1840
450	2680

[0045]

Кроме того, в фазе I исследования разовой дозы, в качестве неблагоприятного явления не было зарегистрировано дисгевзии или какого-либо нарушения, связанного со вкусовыми ощущениями, ни в одной из групп дозирования 3, 10, 30, 100, 300 и 450 мг. Более того, в фазе I исследования повторных доз, повторно вводили 150 и 300 мг соединения, представленного формулой (I), один раз в сутки в течение 2 недель, и не было зарегистрировано дисгевзии или какого-либо нарушения, связанного со вкусовыми ощущениями. Поэтому в качестве максимальной эффективной дозы, при которой практически отсутствовала дисгевзия, была установлена доза 450 мг.

[0046]

Пример испытания 6. Фаза II клинического испытания

Фазу II двойного слепого перекрестного сравнительного исследования проводили на пациентах с рефракторным/необъяснимым хроническим кашлем.

У пациентов с рефракторным/необъяснимым хроническим кашлем, оценивали скорректированное с учетом плацебо изменение относительно исходных значений числа приступов кашля в час в течение дневного времени (от 7.00 до 19:59, что означает раньше, чем 20:00) через 2 недели после введения соединения, представленного формулой (I), и его уровень значимости. Аналогично, также оценивали скорректированное с учетом плацебо изменение относительно исходных значений числа приступов кашля в час через 24 часа после введения соединения, представленного формулой (I), и его уровень значимости.

Скорректированное с учетом плацебо изменение определяют по следующему уравнению.

[Выражение 1]

[0047]

(Дизайн клинического испытания)

Испытание проводили в форме плацебо-контролируемого, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, перекрестного сравнительного исследования. Исследование состоит из фазы отбора (от 1 до 4 недель), первой фазы лечения (15 дней), лекарственных каникул (от 2 до 3 недель), второй фазы лечения (15 дней) и фазы последующего наблюдения (1 неделя).

Субъектов (20 женщин, 11 мужчин, средний возраст 50,0 лет) случайным образом распределяли либо в группу, в которой в первой фазе лечения вводили соединение формулы (I), либо в группу, в которой в первой фазе лечения вводили плацебо. Субъекты в группе, в которой в первой фазе лечения вводили соединение формулы (I), принимали перорально таблетки, содержащие 150 мг соединения формулы (I) (50 мг, 3 таблетки), а субъекты в группе, в которой в первой фазе лечения вводили плацебо, принимали перорально таблетки плацебо (3 таблетки), с первого дня проведения первой фазы лечения один раз в сутки утром в течение 2 недель. Затем, после от 2 до 3 недель лекарственных каникул, во время второй фазы лечения, субъекты принимали перорально таблетки, которые они не принимали на первой стадии лечения, один раз в сутки утром в течение 2 недель с первого дня проведения первой фазы лечения.

[0048]

(Результаты)

Сравнение (полный популяционный анализ) изменения числа приступов кашля в час в дневное время представлено в таблице 3 и на фигуре 1.

[Таблица 3]

Исследуемый препарат	N=31
Соединение, представленное формулой (I)	Плацебо
n	31	30
Оцененная степень изменения (%)	-54,1	-33,0
[95% CI]	[-66,7, -36,8]	[-51,6, -7,2]
Степень изменения, скорректированная с учетом плацебо (%)	-31,6	---
[95% CI]	[-53,6, 0,8]	---
P-величина	0,0546	---

(Для числа приступов кашля в час в дневное время на каждой из первой и второй фаз лечения применяли модель смешанного эффекта, используя десятичные логарифмы отношения к исходному уровню после 2 недель введения в качестве терапевтических эффектов, исследуемые препараты, группы введения (группа, в которой вводили соединение, представленное формулой (I), на первой фазе лечения, и группа, в которой вводили плацебо на первой фазе лечения) и фазы лечения в качестве фиксированных эффектов, индивидуумов в качестве случайных эффектов, и десятичные логарифмы числа приступов кашля в час на исходном уровне в качестве ковариатов).

[0049]

(Результаты)

Сравнение (полный популяционный анализ) изменения числа приступов кашля в час в течение 24 часов представлено в таблице 4.

[Таблица 4]

Исследуемый препарат	N=31
Соединение, представленное формулой (I),	Плацебо
n	31	30
Оцененная степень изменения (%)	-52,6	-31,4
[95% CI]	[-64,7, -36,3]	[-49,1, -7,4]
Степень изменения, скорректированная с учетом плацебо (%)	-30,9	---
[95% CI]	[-51,3, -2,1]	---
P-величина	0,0386	---

(Для числа приступов кашля в час в течение 24 часов на каждой из первой и второй фаз лечения применяли модель смешанного эффекта, используя десятичные логарифмы отношения к исходному уровню после 2 недель введения в качестве терапевтических эффектов, исследуемые препараты, группы введения (группа, в которой вводили соединение, представленное формулой (I), на первой фазе лечения, и группа, в которой вводили плацебо на первой фазе лечения) и фазы лечения в качестве фиксированных эффектов, индивидуумов в качестве случайных эффектов и десятичные логарифмы числа приступов кашля в час на исходном уровне в качестве ковариатов).

[0050]

(Результаты)

Сравнение (полный популяционный анализ) общего изменения суммы баллов по трем предметным областям опросника Лестера по кашлю (Leicester Cough Questionnaire [Japanese version]) приведено в таблице 5.

[Таблица 5]

Исследуемый препарат	N=31
Соединение, представленное формулой (I)	Плацебо
n	31	31
Оцененная величина изменения	2,46	1,06
[95% CI]	[1,51, 3,41]	[0,11, 2,01]
Различия между лекарственными средствами	1,40	---
[95% CI]	[0,06, 2,75]	---
P-величина	0,0415	---

(Для общего изменения исходной величины суммы баллов по трем предметным областям опросника Лестера по кашлю (Leicester Cough Questionnaire [Japanese version]) в конце или при прекращении каждой из первой и второй фазы лечения применяли модель смешанного эффекта, используя изменения от начального значения в качестве терапевтических эффектов, исследуемые препарата, фазы лечения и группы введения (группа, в которой вводили соединение, представленное формулой (I), на первой фазе лечения, и группа, в которой вводили плацебо на первой фазе лечения) в качестве фиксированных эффектов, индивидуумов в качестве случайных эффектов, и исходный уровень суммы баллов по трем предметным областям опросника Лестера по кашлю (Leicester Cough Questionnaire [Japanese version]) в качестве ковариатов).

[0051]

Как показано в таблице 3 и на фигуре 1, степень снижения числа приступов кашля в час в дневное время, скорректированная с учетом плацебо, составляла 31,6%.

Как показано в таблице 4, степень снижения числа приступов кашля в час в течение 24 часов, скорректированная с учетом плацебо, составляла 30,9%, и наблюдалось значимое различие.

Как показано в таблице 5, различие суммы баллов между исследуемыми группами лекарственных средств по трем предметным областям опросника Лестера по кашлю (Leicester Cough Questionnaire [Japanese version]) составляло 1,40 балла, и наблюдалось значимое различие.

Кроме того, эффективность соединение формулы (I) и плацебо можно сравнить на основе следующих индексов оценки для пациентов с описанным выше рефракторным/необъяснимым хроническим кашлем.

Примеры индексов оценки включают число приступов кашля в час в ночное время, число приступов кашля в час во время ходьбы, число приступов кашля в час во время, оценка тяжести с использованием Визуальной аналоговой шкалы (VAS) кашля, Шкалы оценки пациентом изменения собственного состояния (PGIC) и Европейского опросника оценки качества жизни по 5 компонентам по 5 уровням (EQ-5D-5L).

[0052]

Далее, в таблице 6 представлена частота возникновения неблагоприятных явлений и побочных эффектов, связанных с вкусовыми восприятиями, наблюдаемых в фазе II клинического испытания.

[Таблица 6]

Класс системы органов [a]-предпочтительный термин	Соединение, представленное формулой (I), N=31	Плацебо N=31
n (%)	(n)	n (%)	(n)
Пациенты с любыми неблагоприятными явлениями, связанными с проведением лечения	4 (12,9)	(4)	1 (3,2)	(1)
Нарушения нервной системы	2 (6,5)	(2)	0	(0)
- дисгевзия	1 (3,2)	(1)	0	(0)
- гипогевзия	1 (3,2)	(1)	0	(0)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	1 (3,2)	(1)	1 (3,2)	(1)
- оральная гипестезия	1 (3,2)	(1)	1 (3,2)	(1)
Расстройство гепатобилиарной системы	1 (3,2)	(1)	0	(0)
- лекарственное поражение печени	1 (3,2)	(1)	0	(0)
Примечание: "Неблагоприятные явления, связанные с проведением лечения" определяют как явление, при котором невозможно отрицать обусловленность неблагоприятных явлений, зарегистрированных после начального введения исследуемых лекарственных средств.
(n): Число явлений
Класс системы органов [a] и предпочтительный термин по MedDRA Ver. 21.0

[0053]

Как показано в таблице 6, при введении соединения, представленного формулой (I), неблагоприятные явления, связанные со вкусовыми ощущениями, наблюдались у 2 субъектов, но в обоих случаях они были слабовыраженными. Неблагоприятные явления, связанные со вкусовыми ощущениями представляли собой дисгевзию (изменение вкусовых ощущений) и гипогевзию, которые наблюдались у 3,2% и 3,2% пациентов, соответственно.

[0054]

В изобретении в примере испытания 6 изучали частоту появления неблагоприятных явлений, связанных со вкусовыми ощущениями. В этом исследовании, в качестве проходящих клиническое испытание лекарственных средств использовали соединение, представленное формулой (I) и соответствующее плацебо. Что касается дизайна исследования, то использовали перекрестный дизайн, состоящий из двух фаз лечения. Каждого субъекта включали либо в группу лечения, в которой вводили 150 мг в сутки соединения, представленного формулой (I), в течение первой фазы лечения и плацебо в течение второй фазы лечения, либо в группу лечения, в которой вводили плацебо в течение первой фазы лечения и 150 мг в сутки соединения, представленного формулой (I), в течение второй фазы лечения. В популяционном анализе безопасности в этом исследовании участвовали 31 субъект, каждый из которых принимал соединение, представленное формулой (I), и плацебо. Из них, при приеме соединения, представленного формулой (I), у 1 субъекта возникла дисгевзия (1/31, 3,2%), и у другого субъекта возникла гипогевзия (1/31, 3,2%). Агевзию не обнаруживали. Поэтому, неблагоприятные явления, связанные со вкусовыми ощущениями, возникали у 2 субъектов (2/31, 6,5%). В случае приема плацебо, неблагоприятных явлений, связанных со вкусовыми ощущениями, не обнаруживали.

С другой стороны, в исследовании MK-7264-012 (ClinicalTrials.gov, идентификационный номер NCT02612610), в качестве проходящих клиническое испытание лекарственных средств использовали гефапиксант и соответствующее плацебо. Что касается дизайна исследования, то использовали дизайн с параллельными группами, состоящий из четырех групп лечения: гефапиксант 7,5 мг, 20 мг, 50 мг и плацебо. Каждому субъекту вводили любую из этих доз два раза в сутки. Число субъектов, принимавших участие в исследовании безопасности, и число субъектов и частота возникновения неблагоприятных явлений, связанных со вкусовыми ощущениями, в группе введения 50 мг гефапиксанта в группе введения плацебо приведены в таблице 7.

(Число субъектов и частота возникновения неблагоприятных явлений, связанных со вкусовыми ощущениями, в группе введения 50 мг гефапиксанта в группе введения плацебо (ссылка: непатентный документ 25))

[Таблица 7]

	Группа введения 50 мг гефапиксанта	Группа введения плацебо
Число субъектов, принимавших участие в исследовании безопасности	63	63
Агевзия	13 (20,6%)	1 (1,6%)
Дисгевзия	30 (47,6%)	3 (4,8%)
Гипогевзия	15 (23,8%)	1 (1,6%)
Любые неблагоприятные явления, связанные со вкусовыми ощущениями	51 (81,0%)	4 (6,3%)

На основе приведенных выше результатов, для доли субъектов, которые испытывали какие-либо неблагоприятные явления, связанные со вкусовыми ощущениями, учитывали дизайн каждого исследования, и в качестве различия между каждым проходящим клиническое испытание лекарственным средством и плацебо, рассчитывали среднее значение различий в частоте проявления неблагоприятных явлений у одного и того же субъекта между лечениями и его двусторонний 95% доверительный интервал для примера испытания 6, и рассчитывали различие в частоте проявления неблагоприятных явлений между группой, в которой вводили 50 мг гефапиксанта, и группой, в которой вводили плацебо, и его двусторонний 95% доверительный интервал для исследования MK-7264-012. Результаты представлены в таблице 8. Как видно из таблицы 8, верхняя граница 95% доверительного интервала различия в случае плацебо в частоте проявления каких-либо неблагоприятных явлений, связанных со вкусовыми ощущениями, полученный в примере испытания 6, 15,6%, была значимо ниже нижней границы 95% доверительного интервала, 63,2%, полученного из результатов исследования MK-7264-012.

(Различие между каждым проходящим клиническое испытание лекарственным средством и плацебо в частоте проявления каких-либо неблагоприятных явлений, связанных со вкусовыми ощущениями)

[Таблица 8]

Название исследования: метод расчета различия	Различие в частоте проявления неблагоприятных явлений	Верхняя граница 95% доверительного интервала	Нижняя граница 95% доверительного интервала
Пример испытания 6: различие между лечениями* (150 мг соединения, представленного формулой (I) - плацебо)	6,5%	-2,7%	15,6%
Исследование MK-7264-012: различие между группами лечениями (50 мг гефапиксанта - плацебо)	74,6%	63,2%	86,0%

* Определяется как среднее значение различия между величиной в случае введения соединения, представленного формулой (I), и величиной в случае введения плацебо у каждого субъекта, и 95% доверительный интервал, при этом 1 означает возникновение каких-либо неблагоприятных явлений, связанных со вкусовыми ощущениями, и 0 означает отсутствие возникновения неблагоприятных явлений.

На основании приведенных выше результатов, можно ожидать, что частота возникновение каких-либо неблагоприятных явлений, связанных со вкусовыми ощущениями, является крайне низкой величиной в случае применения 150 мг соединения, представленного формулой (I), по сравнению с применением 50 мг гефапиксанта.

Кроме того, неблагоприятные явления, связанные со вкусовыми ощущениями, наблюдаемые у пациентов в примере испытания 6, составляли 6,5% (2/31), что было подобно величине 6,3% (4/63) наблюдаемых неблагоприятных явлений при введении плацебо в исследовании MK-7264-012.

[0055]

Пример приготовления лекарственной формы

Приведенные далее примеры приготовления лекарственной формы являются только иллюстрациями и никоим образом не ограничивают объем изобретения.

(Пример приготовления лекарственной формы 1). Суспензия.

Например, воду для инъекции добавляли к активному фармацевтическому ингредиенту, соединению, представленному формулой (I), с получением суспензии.

(Пример приготовления лекарственной формы 2). Таблетки.

Например, лактозу и стеарат магния добавляли в качестве добавок к активному фармацевтическому ингредиенту, соединению, представленному формулой (I), с получением таблеток.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[0056]

Рассмотрен способ лечения хронического кашля по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция для применения в этом способе, который позволяет достигать высокого терапевтического эффекта в результате введения заданного количества активного ингредиента, соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли пациентам с хроническим кашлем. Кроме того, в связи с практическим отсутствием побочных эффектов, связанных с вкусовыми ощущениями, при применении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, способ лечения и фармацевтическая композиция для лечения по настоящему изобретению могут применяться исключительно безопасно, и они могут также применяться в течение длительного времени. Исходя из вышеизложенного, они являются очень хорошим способом лечения и очень хорошей фармацевтической композицией для лечения.

1. Применение соединения, представленного формулой (I):

или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения рефракторного хронического кашля, где суточная доза активного ингредиента лекарственного препарата составляет от 10 мг до 450 мг.

2. Применение по п. 1, где суточная доза активного ингредиента лекарственного препарата составляет от 50 до 300 мг.

3. Применение по п. 1, где суточная доза активного ингредиента лекарственного препарата составляет от 50 до 150 мг.

4. Применение по п. 1, где суточная доза активного ингредиента лекарственного препарата составляет от 150 до 300 мг.

5. Применение по любому одному из пп. 1-4, где лекарственное средство применяют один раз в сутки.

6. Применение по любому одному из пп. 1-4, где лекарственное средство применяют один раз в сутки после еды.

7. Применение по любому одному из пп. 1-5, где лекарственное средство применяют один раз в сутки перед сном.

8. Применение по любому одному из пп. 1-5, где кашель представляет собой 24-часовой кашель.

9. Применение по любому одному из пп. 1-5, где кашель представляет собой дневной кашель.