Способ лечения острого, хронического и подострого кашля и непреодолимого желания откашляться

Изобретение относится к способу лечения хронического кашля, такого как идиопатический или резистентный к лечению кашель, способу снижения гиперчувствительности нейронов, лежащей в основе острого, подострого или хронического кашля, и способу лечения кашля или непреодолимого желания откашляться, связанного с респираторным заболеванием. Каждый из этих способов включают введение эффективного количества соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли. В соединения формулы (I) R¹ обозначает водород или необязательно замещенный атомами галогена C₁-С₆алкил, пропинил, и R² обозначает C₁-С₆алкил; C₂-С₆алкенил; амино; аминосульфонил; C₁-С₆алкиламиносульфонил; галоген; амид, выбранный из аминокарбонила, ди(C₁-С₆алкил)аминокарбонила, аминокарбониламино, C₁-С₆алкилкарбониламино или C₁-С₆алкиламинокарбониламино, фениламинокарбониламино, карбониламино; галоС₁-С₆алкил; C₁-С₆алкокси; галоС₁-С₆алкокси; нитро; окси-C₁-С₆-алкил; C₁-С₆-алкоксиС₁-С₆алкил; C₁-С₆алкилсульфонил; циано или C₁-С₆алкилкарбонил. Соединение обладает свойствами антагониста рецепторов Р2Х3 и/или а Р2Х2/3. Предпочтительно соединение формулы (I) вводят в количестве примерно 600 мг два раза в день, в течение примерно 2 недель. Соединения также пригодны при лечении стойкого хронического или дневного кашля. При этом кашель может уменьшаться примерно на 75%. Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения хронического кашля, или лечения кашля и непреодолимого желания откашляться, связанного с респираторным заболеванием, или для лечения гиперчувствительности нейронов, лежащей в основе острого, подострого или хронического кашля. Изобретение также относится к лекарственному средству для указанного использования, содержащему в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. 9 н. и 21 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 30 пр.

 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[01] Согласно 35 U.S.C. §119(e) данная заявка претендует на положительный эффект предварительной заявки США на патент №61/869174, содержание которой полностью включено в данную заявку посредством отсылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[02] Настоящее изобретение относится к соединениям и к способам лечения заболеваний, ассоциируемых с пуринергическими рецепторами Р2Х, и более конкретно к способам применения антагонистов Р2Х3 и/или Р2Х2/3 для лечения кашля, хронического кашля и непреодолимого желания откашляться при заболеваниях дыхательных путей и нарушениях проходимости дыхательных путей.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[03] Дыхательные пути, или верхние дыхательные пути принимают участие в жизненно важном процессе газообмена для поддержки поглощения кислорода и выделения диоксида углерода. Блуждающие вегетативные нервы контролируют гладкие мышцы трахеобронхиального дерева и таким образом размер дыхательных путей, а также выведение и движение секретов (слизи и жидкости). Это контролирование координируется с ядром ствола мозга, которое регулирует произвольный и автономный обогащенный отток блуждающих сенсорных сигналов из тканей дыхательных путей, которые в свою очередь вызывают сознательное ощущение и запускают автономные рефлексы. Волокна блуждающих нервов образуются в основном из клеток тела внутри яремных узлов, и их активность регулируется рядом химических веществ (Carr & Undem (2003) Respirology 8(3): 291-301). Одним из таких веществ является АТР (АТФ), который сенсибилизирует афференты блуждающего нерва и служит как сигнал конвергентных механосенсорных дыхательных путей (Weigand, Ford and Undem (2012) J. Physiol. 590(16): 4109-20).

[04] АТФ активирует пуринорецепторы (например, P2X3 и Р2Х2/3), которые опосредуют многие физиологические и патологические явления (см., Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28: 195-206). АТФ стимулирует и сенсибилизирует окончания сенсорных нервов, приводя к появлению сильных ощущений, таких как боль, дискомфорт, неотложный позыв к мочеиспусканию, зуд и выраженное увеличение частоты разряда в сенсорных нервах, в основном через активацию Р2Х3 рецептора на афферентах нервных волокон, раздражающих ткани и органы грызунов и людей, особенно полые внутренние органы.

[05] На основе имеющихся данных можно предположить, что АТФ может выделяться из эпителиальных и интерстициальных клеток полых органов (таких как дыхательные пути, мочевой пузырь) в результате растяжения, движения, давления или воспаления (Burnstock (1999) J. Anatomy 194: 335-342; and Ferguson et al. (1997) J. Physiol. 505: 503-511). АТФ играет таким образом роль в передаче информации сенсорным нейронам, расположенным в эпителиальных и субэпителиальных компартментах, например, в собственной пластинке подслизистой оболочки кишечника (Namasivayam, et al. (1999) BJU Intl. 84: 854-860; Weigand, Ford and Undem (2012) J. Physiol. 590(16): 4109-20).

[06] Undem и сотрудники сообщили, что Р2Х3 и Р2Х2/3 рецепторы являются сильно экспрессированными и модулируют функцию узелковых и югулярных афферентных волокон в воздушных путях млекопитающих (Weigand, Ford and Undem (2012) J. Physiol. 590 (16): 4109-20). Кроме того, на модели кашля у морской свинки, вызванного у морской свинки потенцированием АТФ или гистаминным потенцированием лимонной кислоты, было установлено, что вовлечены члены подсемейства Р2Х рецепторов, хотя вклад Р2Х3 или Р2Х2/3 рецепторов не был установлен (Kamei, Takahashi, Yoshikawa, Saitoh (2005) Eur. J. Pharmacol. 528 (158-161); Kamei and Takahashi. (2006) Eur. J. Pharmacol. 547: 160-164). Наконец, при исследованиях на людях было показано, что у пациентов с заболеваниями дыхательных путей, ассоциируемых с кашлем и одышкой (такими как астма, COPD (ХОБЛ) или пульмонарный фиброз) содержится избыток концентраций АТФ в жидкости в дыхательных путях (Esther, Alexis and Picher. (2011) Subcell. Biochem. 55: 75-93; Lommatzsch et al. (2010) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 181(9): 928-34), и что ингаляция небулизированного АТФ способна активировать ощущения в дыхательных путях у пациентов, больных астмой, которое ведет к появлению непреодолимого желания откашляться и сам провоцирует кашель (Pellegrino et al. (1996) J. Appl. Physiol. 81(2): 964-75; Basoglu et al. (2005) Chest. 128(4): 1905-9), хотя место этого действия АТФ и участвующий(-ие) в нем рецептор(-ы) не был(-и) установлен(-ы).

[07] Соответственно, существует необходимость в способах лечения заболеваний, состояний и нарушений, опосредованных Р2Х3 и/или Р2Х2/3 рецепторами, а также необходимость в соединениях, которые действуют как модуляторы Р2Х рецепторов, включая антагонисты Р2Х3 и Р2Х2/3 рецепторов. Такие заболевания и нарушения включают кашель, хронический кашель и непреодолимое желание откашляться, в том числе кашель, ассоциируемый с заболеваниями или нарушениями дыхательного тракта. Хронический кашель причиняет страдания и приводит к потере трудоспособности, и за примерно 50 лет не появились новые имеющие разрешение способы лечения кашля. Настоящее изобретение удовлетворяет такую необходимость, а также решает другие задачи.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[08] Настоящее изобретение относится к соединениям для применения при лечении заболеваний, вызванных или опосредованных активацией Р2Х3 или Р2Х2/3 рецепторов, и более конкретно, к соединениям для применения в качестве селективных антагонистов при лечении обычных симптомов, признаков или клинических проявлений заболеваний, опосредованных Р2Х3 или Р2Х2/3 рецепторами. Такие соединения могут быть также использованы для приготовления лекарственного вещества.

[09] Данное изобретение предусматривает соединения для использования при лечении респираторных заболеваний, вызванных кашлем, с применением антагонистов Р2Х3 рецептора и/или двойного антагониста Р2Х3-Р2Х2/3 рецепторов. Эти соединения могут быть также использованы для приготовления лекарственного вещества для лечения такого заболевания. Более конкретно, респираторные заболевания могут включать острый или подострый кашель, непреодолимое желание откашляться и хронический кашель. Эти респираторные заболевания в значительной степени могут быть скорректированы антагонизмом Р2Х3-содержащих рецепторов (например, Р2Х3 и Р2Х2/3). Более того, соединения, описанные в данной заявке, (например, диаминопиримидиновые антагонисты Р2Х3/Р2Х2/3) очень эффективны при ослаблении симптомов, связанных с кашлем, многих респираторных заболеваний, включая острый или подострый кашель, непреодолимое желание откашляться и хронический кашель.

[10] Соответственно, согласно одному из аспектов настоящее изобретение направлено на создание способа лечения кашля или непреодолимого желания откашляться, ассоциируемых с респираторным заболеванием у субъекта, который нуждается в этом. Этот способ может включать введение субъекту, который нуждается в этом, эффективного количества соединения формулы (I):

[11]

или его фармацевтически приемлемой соли.

[12] Согласно одному из вариантов R¹ обозначает водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил. Согласно одному или более вариантам R² обозначает алкил, алкенил, алкинил, амино, аминосульфонил, галоген, амидо, галогеналкил, алкокси, гидрокси; галоалкокси; нитро; оксиалкил; алкоксиалкил; оксиалкокси; алкинилалкокси; алкилсульфонил; арилсульфонил; карбоксиалкил; циано или алкилкарбонил.

[13] Согласно одному из аспектов настоящее изобретение предусматривает соединение для применения при лечении субъекта от кашля или непреодолимого желания откашляться, которые ассоциируются с респираторным заболеванием, при этом соединение имеет формулу (I):

или его фармацевтически приемлемую соль,

где R¹ обозначает водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, и

[14] где R² обозначает алкил; алкенил; алкинил; амино; аминосульфонил; галоген; амидо; галоалкил; алкокси; гидрокси; галоалкокси; нитро; оксиалкил; алкоксиалкил; оксиалкокси; алкинилалкокси; алкилсульфонил; арилсульфонил; карбоксиалкил; циано или алкилкарбонил.

[15] Согласно одному из аспектов настоящее изобретение предусматривает применение соединения Формулы (I) для приготовления лекарственного веществ для лечения кашля или непреодолимого желания откашляться, которые ассоциируются с респираторным заболеванием у пациента, нуждающегося в этом,

где:

[16] R¹ обозначает водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; и

[17] R² обозначает алкил; алкенил; алкинил; амино; аминосульфонил; галоген; амидо; галоалкил; алкокси; гидрокси; галоалкокси; нитро; оксиалкил; алкоксиалкил; оксиалкокси; алкинилалкокси; алкилсульфонил; арилсульфонил; карбоксиалкил; циано или алкилкарбонил.

[18] Согласно одному или более вариантам любого из указанных выше аспектов хронический кашель является идиопатическим или кашлем, резистентным к лечению. Кашель может проявляться в дневное время.

[19] Согласно одному или более вариантам любого из указанных выше аспектов соединение Формулы (I) вводится в дозе примерно 600 мг дважды в день. Соединение Формулы (I) может вводиться в течение примерно 2 нед. Например, соединение Формулы (I) вводится с дозой примерно 600 мг дважды в день в течение примерно двух недель.

[20] Согласно одному или более вариантам любого из указанных выше аспектов хронический кашель представляет собой стойкий хронический кашель. Согласно одному или более вариантам любого из указанных выше аспектов хронический кашель уменьшается на примерно 50-90% (например, примерно на 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% или 85%).

[21] Согласно одному или более вариантам любого из указанных выше аспектов антагонист Р2Х3 or Р2Х2/3 выбран из соединений 1-38. Например, соединение может быть выбрано из соединений 6, 7, 13, 16, 20, 27, 34 и 37 (например, соединение представляет собой соединение 16).

[22] Согласно одному или более вариантам любого из указанных выше аспектов R¹ обозначает собой водород или метил.

[23] Согласно одному или более вариантам любого из указанных выше аспектов R² обозначает галоалкил, аминосульфонил, алкилсульфонил, алкилкарбонил или карбоксиалкил.

[24] Согласно одному или более вариантам любого из указанных выше аспектов R² обозначает галоалкил, а алкил является метил.

[25] Согласно одному или более вариантам любого из указанных выше аспектов R² обозначает аминосульфонил.

Согласно одному или более вариантам любого из указанных выше аспектов R обозначает карбоксиалкил. Согласно одному или более вариантам любого из указанных выше аспектов R² обозначает алкилкарбонил.

[26] Согласно одному или более вариантам любого из указанных выше аспектов респираторные симптом, состояние или расстройство ослабляются антагонистом Р2Х3 или Р2Х3-Р2Х2/3 рецепторов. Респираторное заболевание может быть выбрано из многих состояний, когда преобладает гиперчувствительность к кашлю, многие такие заболевания включают кашель или кашель, ассоциируемый с инфекцией верхних дыхательных путей, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ (COPD)), астмой или идиопатическим пульмонарным фиброзом.

[27] Согласно одному или нескольким вариантам кашель представляет собой подострый или хронический кашель, резистентный к лечению кашель, идиопатический хронический кашель, кашель, вызванный вирусами, ятрогенный кашель, кашель, ассоциируемый со стеканием слизи по задней стенке носоглотки, кашель, ассоциируемый с инфекцией верхних дыхательных путей, астмой и/или ХОБЛ, кашель, ассоциируемый с интерстициальным заболеванием, кашель, ассоциируемый с гастроэзофагеальным рефлюксом (GERD) и/или кашель, ассоциируемый курением или какой-либо формой бронхита. Ятрогенный кашель может быть вызван АСЕ-ингибитором. Интерстициальное заболевание может быть пульмонарным фиброзом.

[28] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения хронического кашля у пациента, который в этом нуждается. Этот способ включает введение эффективного количества соединения Формулы (I):

[29] или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно одному или нескольким вариантам R обозначает водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил.

[30] Согласно одному или нескольким вариантам R² обозначает алкил; алкенил; алкинил; амино; аминосульфонил; галоген; амидо; галоалкил; алкокси; гидрокси; галоалкокси; нитро; оксиалкил; алкоксиалкил; оксиалкокси; алкинилалкокси; алкилсульфонил; арилсульфонил; карбоксиалкил; циано или алкилкарбонил.

[31] Согласно другому аспекту настоящее изобретение предусматривает соединение Формулы (I) для применения при лечении хронического кашля у пациента, который в этом нуждается, при этом соединение является соединением Формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой солью, где R₁ обозначает водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, и

где R² обозначает алкил; алкенил; алкинил; амино; аминосульфонил; галоген; амидо; галоалкил; алкокси; гидрокси; галоалкокси; нитро; оксиалкил; алкоксиалкил; оксиалкокси; алкинилалкокси; алкилсульфонил; арилсульфонил; карбоксиалкил; циано или алкилкарбонил.

[32] Согласно другому аспекту настоящее изобретение предусматривает соединение Формулы (I)

[33]

[34] для приготовления лекарственного вещества для лечения хронического кашля у пациента, который в этом нуждается

[35] где:

[36] R¹ обозначает водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил;

[37] R² обозначает алкил; алкенил; алкинил; амино; аминосульфонил; галоген; амидо; галоалкил; алкокси; гидрокси; галоалкокси; нитро; оксиалкил; алкоксиалкил; оксиалкокси; алкинилалкокси; алкилсульфонил; арилсульфонил; карбоксиалкил; циано или алкилкарбонил.

[38] Согласно одному или более вариантам любого из указанных выше аспектов хронический кашель представляет собой идиопатический кашель или кашель, резистентный к лечению. Такой кашель может быть дневным.

[39] Согласно одному или более вариантам любого из указанных выше аспектов соединение Формулы (I) вводится в дозе примерно 600 мг дважды в день. Соединение Формулы (I) может вводиться в течение примерно 2 нед. Например, соединение Формулы (I) вводится с дозой примерно 600 мг дважды в день в течение примерно двух недель.

[40] Согласно одному или более вариантам любого из указанных выше аспектов хронический кашель представляет собой стойкий (резистентный) кашель. Согласно одному или более вариантам хронический кашель уменьшается примерно на 50-90% (например, примерно на 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% или 85%).

[41] Согласно одному или более вариантам любого из указанных выше аспектов антагонист Р2Х3 или Р2Х2/3 выбирается из соединений 1-38. Например, такое соединение может быть выбрано из соединений 6, 7, 13, 16, 20, 27, 34 и 37 (например, это может быть соединение 16).

[42] Согласно одному или более вариантам любого из описанных выше аспектов R¹ обозначает водород или метил.

[43] Согласно одному или более вариантам любого из описанных выше аспектов R² обозначает галоалкил, аминосульфонил, алкилсульфонил, адкилкарбонил или карбоксиалкил.

[44] Согласно одному или более вариантам любого из описанных выше аспектов R² обозначает галоалкил, где алкил является метилом.

[45] Согласно одному или более вариантам любого из описанных выше аспектов R² обозначает аминосульфонил. Согласно одному или более вариантам любого из описанных выше аспектов R² обозначает карбоксиалкил. Согласно одному или более вариантам любого из описанных выше аспектов R² обозначает алкилкарбонил.

[46] Согласно другому аспекту настоящее изобретение предусматривает способ лечения гиперчувствительности нейронов, лежащей в основе острого, подострого или хронического кашля. Этот способ включает введение эффективного количества соединения Формулы (I):

[47] или его фармацевтически приемлемой соли.

[48] Согласно одному или более вариантам R¹ обозначает водород или необязательно замещенный C₁-C₆ алкил. Согласно одному или более вариантам R² обозначает

Согласно одному или более вариантам R² обозначает алкил; алкенил; алкинил; амино; аминосульфонил; галоген; амидо; галоалкил; алкокси; гидрокси; галоалкокси; нитро; оксиалкил; алкоксиалкил; оксиалкокси; алкинилалкокси; алкилсульфонил; арилсульфонил; карбоксиалкил; циано или алкилкарбонил.

[49] Согласно другому аспекту настоящее изобретение предусматривает соединение для применения при лечении гиперчувствительности нейронов, лежащей в основе острого, подострого или хронического кашля у пациента, который нуждается в этом, где таким соединением является соединение Формулы (I)

[50] , или его фармацевтически приемлемая соль;

[51] где:

[52] R¹ обозначает водород или необязательно замещенный C₁-C₆ алкил; и

[53] R² обозначает алкил; алкенил; алкинил; амино; аминосульфонил; галоген; амидо; галоалкил; алкокси; гидрокси; галоалкокси; нитро; оксиалкил; алкоксиалкил; оксиалкокси; алкинилалкокси; алкилсульфонил; арилсульфонил; карбоксиалкил; циано или алкилкарбонил.

[54] Согласно другому аспекту настоящее изобретение предусматривает применение соединения Формулы (I)

[55]

[56] для приготовления лекарственного средства для лечения гиперчувствительности нейронов, лежащей в основе острого, подострого или хронического кашля у пациента, который нуждается в этом,

[57] где:

[58] R¹ обозначает водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; и

[59] R² обозначает алкил; алкенил; алкинил; амино; аминосульфонил; галоген; амидо; галоалкил; алкокси; гидрокси; галоалкокси; нитро; оксиалкил; алкоксиалкил; оксиалкокси; алкинилалкокси; алкилсульфонил; арилсульфонил; карбоксиалкил; циано или алкилкарбонил.

[60] Согласно одному или более вариантам любого из описанных выше аспектов хронический кашель представляет собой идиопатический или стойкий кашель. Кашель может быть дневным.

[61] Согласно одному или более вариантам любого из описанных выше аспектов соединение Формулы (I) вводится ежедневно два раза в дозе около 600 мг. Соединение Формулы (I) может вводиться в течение примерно 2 нед. Например, соединение Формулы (I) вводится в дозе около 600 мг два раза ежедневно в течение 2 нед.

[62] Согласно одному или более вариантам любого из описанных выше аспектов хронический кашель представляет собой стойкий хронический кашель. Согласно одному или более вариантам хронический кашель уменьшается примерно на 50-90% (например, примерно на 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% или 85%).

[63] Согласно одному или более вариантам любого из описанных выше аспектов антагонист Р2Х3 или Р2Х2/3 выбирается из соединений 1-38. Например, такое соединение может быть выбрано из соединений 6, 7, 13, 16, 20, 27, 34 и 37 (например, это может быть соединение 16).

[64] Согласно одному или более вариантам любого из описанных выше аспектов R¹ обозначает водород или метил.

[65] Согласно одному или более вариантам любого из описанных выше аспектов R² обозначает галоалкил, аминосульфонил, алкилсульфонил, алкилкарбонил или карбоксиалкил.

[66] Согласно одному или более вариантам любого из описанных выше аспектов R² обозначает галоалкил, где алкил является метилом.

[67] Согласно одному или более вариантам любого из описанных выше аспектов R² обозначает аминосульфонил.

[68] Согласно одному или более вариантам любого из описанных выше аспектов R² обозначает карбоксиалкил. Согласно одному или более вариантам любого из описанных выше аспектов R² обозначает алкилкарбонил.

[69] Согласно одному или более вариантам настоящее изобретение относится к способу лечения симптомов кашля и непреодолимого желания откашляться при респираторном заболевании путем введения соединения Формулы (I). Данное изобретение относится также к применению соединения Формулы (I) при лечении симптомов кашля и непреодолимого желания откашляться при респираторном заболевании у пациента, который нуждается в этом. Настоящее изобретение относится также к применению соединения Формулы (I) для приготовления лекарственного вещества для лечения симптомов кашля и непреодолимого желания откашляться при респираторном заболевании у пациента, который нуждается в этом. Например, данное изобретение относится к способу лечения симптомов хронического кашля и/или непреодолимого желания откашляться при респираторном заболевании или расстройстве, опосредованных антагонистом рецепторов Р2Х3 или Р2Х2/3 путем введения соединения Формулы (I). Изобретение относится также к соединениям Формулы (I) для применения при лечении симптомов кашля и непреодолимого желания откашляться, ассоциируемых с респираторным заболеванием или расстройством, опосредованными антагонистом рецепторов Р2Х3 или Р2Х2/3. Данное изобретение относится также к применению соединения Формулы (I) для приготовления лекарственного вещества для лечения симптомов кашля и непреодолимого желания откашляться, ассоциируемых с респираторным заболеванием или расстройством, опосредованными антагонистом рецепторов Р2Х3 или Р2Х2/3.

[70] Согласно одному или более вариантам настоящее изобретение относится к способам уменьшения дневного хронического кашля при наличии идиопатического/резистентного к лечению хронического кашля. Настоящее изобретение относится также к способу лечения гиперчувствительности нейронов, лежащей в основе хронического кашля. Настоящее изобретение относится также к соединениям Формулы (I) для применения для уменьшения дневного хронического кашля при наличии идиопатического/резистентного к лечению хронического кашля и для лечения гиперчувствительности нейронов, лежащей в основе хронического кашля. Данное изобретение относится также к применению соединения Формулы (I) для приготовления лекарственного вещества для уменьшения дневного хронического кашля при наличии идиопатического/резистентного к лечению хронического кашля и для лечения гиперчувствительности нейронов, лежащей в основе хронического кашля.

[71] Согласно одному или более вариантам способы согласно данному изобретению относятся к лечению, предотвращению или ослаблению респираторных заболеваний и расстройств, описанных в данной заявке, или их симптомов, описанных в данной заявке, у пациента, который нуждается в этом, путем введения соединения, выбранного из соединений 1-39. Например, соединение выбирается из соединений 6, 7, 13, 17, 21, 28, 35 и 38. Например, это может быть соединение 16. Настоящее изобретение относится также к применению соединения, выбранного из соединений 1-39 для лечения, предотвращения или ослабления респираторных заболеваний и расстройств, описанных в данной заявке. Данное изобретение относится также к применению соединения, выбранного из соединений 1-39 для приготовления лекарственного средства для лечения, предотвращения или ослабления респираторных заболеваний и расстройств, описанных в данной заявке. Например, такое соединение выбирается из соединений 6, 7, 13, 17, 21, 28, 35 и 38. Например, это может быть соединение 16.

[72] Данное изобретение предусматривает также фармацевтические композиции на основе соединений по изобретению и способы их получения.

[73] Как описано в подробном описании ниже, характерной чертой данного изобретения является создание класса антагонистов Р2Х3 и Р2Х2/3 для лечения или ослабления кашля и непреодолимого желания откашляться, включая хронический кашель. Настоящее изобретение имеет то преимущество, что оно направлено на устранение коренной причины, стимулирующей гиперчувствительность к кашлю при указанных заболеваниях вместо простого подавления основной модуляции ощущения симптомов. Например, данное изобретение предлагает способы уменьшения активности афферентных нервов, которые запускают настойчивое и непреодолимое желание откашляться у сенсибилизированного субъекта (например, человека). Настоящее изобретение имеет также преимущество, заключающееся в том, что оно предлагает высоко селективные антагонисты Р2Х3 и Р2Х2/3. Далее в подробном описании раскрыты признаки и преимущества данного изобретения, они будут очевидными для специалиста в данной области.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКА

[74] На Фигуре 1 приведен график, отражающий действие соединения 16 на объективно зарегистрированную частоту кашля (количество откашливаний в час) при лечении у пациентов резистентного к лечению хронического кашля.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

[75] Если иное не оговаривается, в данных описании и формуле изобретения термины, определенные ниже, имеют следующее значение. Необходимо отметить, что термины, применяемые в описании и в формуле изобретения в единственном числе, включают и множественное число, если только из контекста не следует иное.

[76] Термин "агонист" относится к соединению, которое повышает активность другого соединения или сайта рецептора.

[77] Термин "алкил" означает одновалентную линейную или разветвленную углеводородную цепь, состоящую только из атомов углерода и водорода, содержащую от одного до двенадцати атомов углерода. "Низший алкил" относится к алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода, то есть, к С₁-С₆алкилу. Примеры алкильных групп включают, но без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор.бутил, трет.бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и т.п.

[78] Термин "алкенил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от двух до шести атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь, например, этенил, пропенил и т.п.

[79] Термин "алкинил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от двух до шести атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь, например, этинил, пропинил и т.п.

[80] Термин "алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода или разветвленный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например, метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.

[81] Термин "алкокси" означает группу формулы -OR, где R обозначает алкил, определение которому дано выше. Примеры алкоксильных групп включают, но без ограничения, метокси, этокси, изопропокси и т.п.

[82] Термин "алкоксиалкил" означает группу формулы R^a-O-R^b- где R^a обозначает алкил и R^b обозначает алкилен, определение которого дано выше. Примеры алкоксиалкильных групп, включают, например, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 1-метил-2-метоксиэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил и 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил.

[83] Термин "алкилкарбонил" означает группу формулы -R'-R'', где R' означает (С=O) и R'' означает алкил, определение которого дано выше.

[84] Термин "алкилсульфонил" означает группу формулы -R'-R'', где R' обозначает -SO₂- и R'' обозначает алкил, определение которого дано выше.

[85] Термин "алкилсульфонилалкил" означает группу формулы -R'-R''-R''', где R' обозначает алкилен, R'' обозначает -SO₂- и R''' обозначает алкил, определение которого дано выше.

[86] Термин "алкиламино" означает группу формулы -NR-R' где R обозначает водород или алкил и R' обозначает алкил, определение которого дано выше.

[87] Термин "алкилсульфанил" означает группу формулы -SR, где R обозначает алкил, определение которого дано выше.

[88] Термин "амино" означает группу формулы -NHR, где R может означать водород или алкил.

[89] Термин "амидо" означает группу формулы -NR(CO)R'-, где R и R' могут означать водород или алкил, определение которого дано выше.

[90] Термин "гидрокси" означает группу формулы -ОН.

[91] Термин "галоалкокси" означает группу формулы -OR, где R обозначает галогеналкильную группу, определение которой дано в данной заявке.

[92] Термин "нитро" означает группу формулы -NO₂. Термин "алкилкарбонил относится к группе формулы -(CO)R, где R обозначает алкил, определение которого дано выше.

[93] Термин "аминоалкил" означает группу формулы -R-R', где R' обозначает амино и R обозначает алкилен, определение которого приведено выше. "Аминоалкил" включает аминометил, аминоэтил, 1-аминопропил, 2-аминопропил и т.п. Аминогруппа в "аминоалкиле" может быть замещена один раз или два раза алкилом для получения "алкиламиноалкила" и "диалкиламиноалкила", соответственно. "Алкиламиноалкил" включает метиламинометил, метиламиноэтил, метиламинопропил, этиламиноэтил и т.п. "Диалкиламиноалкил" включает диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, N-метил-N-этиламиноэтил и т.п.

[94] Термин "аминосульфонил" означает группу формулы -SO₂-NRR', где R и R' каждый независимо обозначает водород или алкил, определение которого дано выше.

[95] Термин "алкилсульфониламидо" означает группу формулы -NR'SO₂-R, где R обозначает алкил и R' обозначает водород или алкил.

[96] Термин "алкинилалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R обозначает алкилен и R' обозначает алкинил, определение которого приведено в данной заявке.

[97] Термин "арил" означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группу, состоящую из моно-, ди- или трициклического ароматического кольца. Арильная группа необязательно может быть замещена, как указано в данной заявке. Примеры арильных групп включают, но без ограничения, необязательно замещенные фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, дифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперадинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и т.п., включая частично гидрированные их производные.

[98] Термин "арилсульфонил" означает группу формулы -SO₂-R, где R обозначает арил, определение которого приведено в данной заявке.

[99] Термин "антагонист" относится к соединению, которое уменьшает или предотвращает действие другого соединения или сайта рецептора.

[100] Термин "цианоалкил" означает группу формулы -R'-R'', где R' обозначает алкилен, определение которого дано в данной заявке, и R'' обозначает циано или нитрильную группу.

[101] Термины "гало", "галоген" и "галоид", которые могут быть использованы как взаимозаменяемые, относятся к заместителям фтору, хлору, брому и йоду.

[102] Термин "галоалкил" означает алкил, определение которого дано выше, в котором один или более атомов водорода были замещены одним и тем же атомом галогена. Примеры галоалкилов включают -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, перфторалкил (например, -CF₃), и т.п.

[103] Термин "оксиалкокси" означает группу формулы -OR, где R обозначает оксиалкил, определение которого приведено в данной заявке.

[104] Термин "оксиалкиламино" означает группу формулы -NR-R', где R обозначает водород или алкил и R' обозначает оксиалкил, определение которого приведено в данной заявке.

[105] Термин "оксиалкиламиноалкил" означает группу формулы -R-NR'-R'', где R обозначает алкилен, R' обозначает водород или алкил и R'' обозначает оксиалкил, определение которого приведено в данной заявке.

[106] Термин "оксикарбонилалкил" или "карбоксиалкил" означает группу формулы -R-(CO)-OH, где R обозначает алкилен, определение которого приведено в данной заявке.

[107] Термин "оксиалкилоксикарбонилалкил" или "оксиалкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-O-R-OH, где каждый R обозначает алкилен и эти R могут быть одинаковыми или разными.

[108] Термин "оксиалкил" означает алкильную группу, определение которой приведено в данной заявке, замещенную одной или более, предпочтительно, одной, двумя или тремя гидроксильными группами, при условии, что у одного и того же атома углерода имеется не более одной гидроксильной группы. Репрезентативные примеры включают, но без ограничения, оксиметил, 2-оксиэтил, 2-оксипропил, 3-оксипропил, 1-(оксиметил)-2-метилпропил, 2-оксибутил, 3-оксибутил, 4-оксибутил, 2,3-диоксипропил, 2-окси-1-оксиметилэтил, 2,3-диоксибутил, 3,4-диоксибутил и 2-(оксиметил)-3-оксипропил.

[109] Термин "карбокси" означает группу формулы -O-С(O)-ОН.

[110] Термин "сульфонамидо" означает группу формулы -SO₂-NR'R'', где R' и R'' каждый независимо обозначает водород или алкил.

[111] Термин "необязательно замещенный", например, когда он используется вместе с термином "алкил", означает алкильную группу, которая необязательно замещена одним или тремя заместителями, предпочтительно, одним или двумя заместителями, выбранными из заместителей, указанных в данном описании, например, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероалкила, оксиалкила, галогена, нитро, циано, гидроксила, алкокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, галоалкила, галоалкокси, гетероалкила, -COR (где R обозначает водород, алкил, фенил или фенилалкил), -(CR'R'')_n-COOR (где n обозначает целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо обозначают водород или алкил, и R обозначает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил), или -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (где n обозначает целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо обозначают водород или алкил, и R^a и R^b независимо друг от друга обозначают водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил).

[112] Термин "уходящая (замещаемая) группа" означает группу со значением, обычно применяемым в синтетической органической химии, то есть, атом или группу, замещаемые в условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают, но без ограничения, галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, такой как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалофосфиноилокси, необязательно замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси и т.п.

[113] Термин "модулятор" означает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Этот термин охватывает, но без ограничения, агонист, антагонист и т.п., как описано в данной заявке.

[114] Термины "необязательный" или "необязательно" означают, что указанное далее событие или обстоятельство не обязательно возникают, и что данное описание включает примеры, когда событие или обстоятельство возникают, и примеры, когда этого не происходит.

[115] Термины "заболевание" и "болезненное состояние" означают любые заболевание, состояние, симптом, расстройство или признак.

[116] Термин "инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означает, что данный растворитель инертен в условиях реакции, описанных при его применении, примеры включают бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлорофорим, метиленхлорид или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет.бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если иное не оговорено, растворители, используемые в реакциях согласно данному изобретению, являются инертными растворителями.

[117] Термин "фармацевтически приемлемое" означает средство, которое пригодно для приготовления фармацевтической композиции, которое является безопасным, нетоксичным и не является биологически или иначе нежелательным, и включает то, что приемлемо для применения в ветеринарии, а также для фармацевтического применения для людей.

[118] "Фармацевтически приемлемые соли" соединения означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как указано выше, и которые обладают желаемой фармацевтической активностью родительского соединения. Такие соли включают соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, оксинафтойная кислота, 2-оксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксуная кислота и т.п.; или соли, образовавшиеся когда кислый протон, содержащийся в родительском соединении, или замещен ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или образует координационную связь с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и карбонат калия.

[119] Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли являются солями, образованными из уксусной кислоты, соляной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, натриевые соли, калиевые соли, соли цинка и магния.

[120] Следует иметь в виду, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы с присоединенным растворителем (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы) (определение которых приведено в данном описании), тех же самых солей присоединения кислот.

[121] Термин "защитная группа" означает группу, которая селективно блокирует один реакционноспособный участок во многофункциональном соединении таким образом, что химическая реакция может быть осуществлена избирательно в другом незащищенном реакционноспособном участке в смысле, общепринятом в синтетической химии. Некоторые процессы по настоящему изобретению основаны на применении защитных групп для блокирования реакционноспособных атомов азота и/или кислорода, которые содержатся в применяемых реагентах. Например, термины "группа, защитная для аминогруппы" и "группа, защитная для атома азота" используются в данной заявке как взаимозаменяемые и относятся к таким органическим группам, которые предназначены для защиты атома азота от нежелательных реакций в процессе синтеза. Примерами таких защитных групп для атома азота являются, но без ограничения, трифторацетил, ацетамидо, бензил (Bn), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил (ВОС) и т.п. Специалист в данной области знает, как выбрать группу для облегчения ее последующих удаления и реакции.

[122] Термин "сольват" или "сольваты" означает формы с присоединенным растворителем, которые содержат или стехиометрическое, или нестехиометрическое количество растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию захватывать фиксированное мольное количество молекул растворителя в кристаллическом твердом состоянии, образуя таким образом сольват. Если растворителем является вода, образовавшийся сольват является гидратом; когда растворителем служит спирт, образовавшийся сольват является алкоголятом. Гидраты образуются при соединении одной или более молекул воды с одним из веществ, в котором вода сохраняется в своем молекулярном состоянии в виде Н₂О, такое соединение способно образовать один или более гидратов.

[123] Термин "субъект" означает млекопитающих и не млекопитающих. Млекопитающее может быть любым членом класса млекопитающих, включая, но без ограничения, людей, нечеловеческих приматов, таких как шимпанзе и другие обезьяны и мартышки; сельскохозяйственных животных, таких как домашний скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включающих грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и т.п. Примеры не млекопитающих включают, но без ограничения, птиц и т.п. Термин "субъект" не подразумевает определенный возраст или пол.

[124] Термин "респираторное заболевание, связанное с наличием кашля" или "респираторное заболевание" относится, но без ограничения, к синдрому кашлевой гиперчувствительности, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ, COPD), астме, бронхоспазму и т.п. Респираторные заболевания включают, но без ограничения, астму, подострый или хронический кашель, кашель, не поддающийся лечению, идиопатический хронический кашель, кашель, ассоциируемый с инфекцией верхних дыхательных путей, вирусный кашель, ятрогенный кашель (например, вызванный АСЕ(АПФ)-ингибиторами), идиопатический пульмонарный фиброз или кашель, ассоциируемый с курением или одной из форм бронхита. Респираторные заболевания могут включать непреодолимое желание откашляться, связанное с любым респираторным заболеванием, например, непреодолимое желание откашляться, ассоциируемое с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ, COPD), кашлевую астму, интерстициальное заболевание легкого или судорожный кашель.

[125] Термин "острый кашель" означает кашель, который длится до двух недель. Например, острый кашель может быть результатом острого заболевания, такого как простуда или грипп. Острый кашель исчезает после устранения причины, его вызвавшей (например, простуды или гриппа).

[126] Термин "подострый кашель" означает кашель, который длится от двух до восьми недель. В некоторых случаях подострый кашель следует за периодом, во время которого субъект болел вследствие инфекции (например, была простуда или грипп). Подострый кашель часто остается после того, как причина заболевания устранена. Например, подострый кашель сохраняется после устранения инфекции (например, вирусной инфекции).

[127] Термин "хронический кашель" относится к неослабевающему или стойкому кашлю, который длится более восьми недель и при этом причина, его вызвавшая является неочевидной и не ассоциируется с другими респираторными заболеваниями, такими как астма или ХОБЛ (COPD) (то есть, идиопатический кашель). Хронический кашель характеризуется также тем, что отсутствуют его отличительные признаки, которые позволили бы его определить или диагностировать, в противоположность другим респираторным заболеваниям (например, ХОБЛ (COPD)). Другой характеристикой хронического кашля является то, что субъект, страдающий от хронического кашля, может в остальном чувствовать себя нормально. Хронический кашель характеризуется частым откашливанием (например, по меньшей мере 5-10 откашливаниями в час в дневное время), и тягостным кашлем во время сна. Хронический кашель может продолжаться годами, в том числе, более десяти лет.

[128] Для того, чтобы определить, страдает ли субъект от хронического кашля, практикующий врач или клиницист может провести тест, состоящий из трех стадий. Во-первых, субъекту дают для применения предполагаемые капли для носа. В некоторых случаях такое лечение является антигистаминным. Во-вторых, субъекта лечат ингибитором протонного насоса (например, для лечения предполагаемого желудочно-пищеводного заболевания, такого как желудочно-пищеводный рефлюкс). В-третьих, субъекта подвергают лечению стероидами (например, для лечения предполагаемой причины астмы).

[129] Если у субъекта после проведения такого трехстадийного теста не проходит кашель, такой кашель считается хроническим и, вероятно, стойким. Ясно, что пациенты, страдающие от стойкого кашля, часто страдают как от острого, так и подострого кашля до того, как у них диагностируют хронический кашель.

[130] "Терапевтически эффективное количество" означает такое количество, которое, будучи введенным субъекту для лечения болезни, является достаточным для осуществления такого лечения этой болезни. "Терапевтически эффективное количество" будет зависеть от вида соединения, состояния заболевания, которое подвергается лечению, серьезности этого заболевания, возраста и состояния здоровья субъекта, способа и формы введения, суждений лечащего врача или ветеринара и других факторов.

[131] Термины "указанные выше" и "указанные в данной заявке", включают ссылки на широкое определение этой переменной, а также предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные определения, если они есть.

[132] Термин "лечение" заболевания включает:

(i) ингибирование заболевания, то есть, остановку развития болезненного состояния или его клинических симптомов или

(ii) облегчение болезненного состояния, то есть, появление временной или постоянной регрессии болезненного состояния или его клинических симптомов.

[133] Термин "предотвращение" или "профилактика" заболевания включает отсутствие развития клинических симптомов заболевания у субъекта, который может быть подвержен или предрасположен к появлению такого заболевания, но еще не ощущает симптомы этого заболевания или эти симптомы еще не проявляются. Например, лечение или предотвращение респираторного заболевания или расстройства включают лечение или предотвращение симптомов нарушения, таких как кашель и/или непреодолимое желание откашляться, ассоциируемых с респираторным заболеванием.

[134] Термины "обработка", "контактирование" и взаимодействие" в отношении химической реакции означают добавление или смешение двух или более реагентов в соответствующих условиях для получения указанного и/или желаемого продукта. Следует иметь в виду, что реакция, которая приводит к получению указанного и/или желаемого продукта, необязательно должна происходить непосредственно после соединения двух реагентов, которые были вначале добавлены, то есть, в смеси могут образовываться один или больше интермедиатов, что в конце концов ведет к получению указанного и/или желаемого продукта

Номенклатура и структуры

[135] В общем, номенклатура, применяемая в данной заявке, основана на компьютеризованной системе AUTONOM™ v.4.0; Института Бейльштейна (Beilstein Institute), применяемой для получения систематической номенклатуры ШРАС. Химические структуры, которые приведены в данной заявке, получены с использованием ISIS^®, версия 2.2. Любая открытая валентность у атомов углерода, кислорода или азота в таких структурах показывает наличие атома водорода.

[136] Все патенты и публикации, указанные в данной заявке, включены в нее полностью посредством отсылки.

Способы

[137] Настоящее изобретение предусматривает соединения и способ лечения респираторных заболеваний, опосредованных антагонистом рецепторов Р2Х3 или Р2Х2/3, при этом указанный способ включает введение субъекту, который нуждается в этом, эффективного количества соединения Формулы (I):

;

где:

[138] R¹ обозначает водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; и

[139] R² обозначает алкил; алкенил; алкинил; амино; аминосульфонил; галоген; амидо; галоалкил; алкокси; гидрокси; галоалкокси; нитро; оксиалкил; алкоксиалкил; оксиалкокси; алкинилалкокси; алкилсульфонил; арилсульфонил; карбоксиалкил; циано или алкилкарбонил.

[140] Данное изобретение предусматривает соединение для применения при лечении респираторного заболевания, опосредованного антагонистом рецепторов Р2Х3 или Р2Х2/3, при этом указанный способ включает введение субъекту, который нуждается в этом, эффективного количества соединения Формулы (I):

[141] , или его фармацевтически приемлемой соли;

[142] где:

[143] R¹ обозначает водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; и

[144] R² обозначает алкил; алкенил; алкинил; амино; аминосульфонил; галоген; амидо; галоалкил; алкокси; гидрокси; галоалкокси; нитро; оксиалкил; алкоксиалкил; оксиалкокси; алкинилалкокси; алкилсульфонил; арилсульфонил; карбоксиалкил; циано или алкилкарбонил.

[145] Данное изобретение предусматривает применение соединения Формулы (I)

[146]

[147] для приготовления лекарственного вещества при лечении респираторного заболевания, опосредованного антагонистом рецепторов Р2Х3 или Р2Х2/3, у субъекта, который нуждается в этом,

[148] где:

[149] R¹ обозначает водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; и

[150] R² обозначает алкил; алкенил; алкинил; амино; аминосульфонил; галоген; амидо; галоалкил; алкокси; гидрокси; галоалкокси; нитро; оксиалкил; алкоксиалкил; оксиалкокси; алкинилалкокси; алкилсульфонил; арилсульфонил; карбоксиалкил; циано или алкилкарбонил.

[151] Примеры респираторных заболеваний, которые лечатся соединениями и способами согласно настоящему изобретению, включают острый, подострый или хронический кашель, кашель, не поддающийся лечению, идиопатический хронический кашель, кашель, ассоциируемый с инфекцией верхних дыхательных путей, вирусный кашель, судорожный кашель, ятрогенный кашель (например, вызванный АСЕ(АПФ)-ингибиторами), идиопатический пульмонарный фиброз или кашель, ассоциируемый с курением или одной из форм бронхита. Респираторные заболевания могут включать непреодолимое желание откашляться, связанное с любым респираторным заболеванием, например, непреодолимое желание откашляться, ассоциируемое с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ, COPD) или астму. Например, настоящее изобретение относится к способу лечения симптомов кашля и непреодолимого желания откашляться, ассоциируемых с респираторным заболеванием. Данное изобретение относится также к соединению Формулы (I) для применения при лечении симптомов кашля и непреодолимого желания откашляться, ассоциируемым с респираторным заболеванием. Данное изобретение относится также к применению соединения Формулы (I) для приготовления лекарственного вещества для лечения симптомов кашля и непреодолимого желания откашляться, ассоциируемых с респираторным заболеванием.

[152] Например, настоящее изобретение относится к способу лечения симптомов кашля и непреодолимого желания откашляться, ассоциируемым с респираторным заболеванием или нарушением, опосредованными антагонистом рецепторов Р2Х3 or Р2Х2/3. Данное изобретение относится к соединению Формулы (I) для применения при лечении симптомов кашля и непреодолимого желания откашляться, ассоциируемых с респираторным заболеванием или нарушением, опосредованными антагонистом рецепторов Р2Х3 или Р2Х2/3.

[153] Настоящее изобретение относится к применению соединения Формулы (I) для приготовления лекарственного вещества для лечения симптомов кашля и непреодолимого желания откашляться, ассоциируемых с респираторным заболеванием или нарушением, опосредованными активацией рецепторов Р2Х3 или Р2Х2/3. Данное изобретение предусматривает также способы лечения респираторного заболевания, при этом симптомы этого заболевания опосредованы активацией рецепторов Р2Х3 и/или Р2Х2/3. Настоящее изобретение предусматривает соединение Формулы (I) для применения при лечении респираторного заболевания, при этом симптомы этого заболевания опосредованы активацией рецепторов Р2Х3 и/или Р2Х2/3. Данное изобретение предусматривает применение соединения Формулы (I) при лечении респираторного заболевания, при этом симптомы этого заболевания опосредованы активацией рецепторов Р2Х3 и/или Р2Х2/3.

[154] Способ по изобретению может включать введение субъекту эффективного количества соединения Формулы (I). Этот способ может включать введение любого из соединений Формулы (I), описанных в данной заявке. Соединение Формулы (I), предназначенное для применения, может использоваться в эффективном количестве. Соединение Формулы (I) может применяться в эффективном количестве для приготовления лекарственного вещества.

[155] Настоящее изобретение предусматривает также соединения для лечения респираторных симптомов, опосредованных активацией рецепторов Р2Х3 и/или Р2Х2/3 (например, кашля или хронического кашля). Данное изобретение предусматривает, что соединения по изобретению могут быть использованы для приготовления лекарственного вещества для лечения респираторного заболевания, опосредованного активацией и сенсибилизацией рецепторов Р2Х3 и/или Р2Х2/3 (например, кашля или хронического кашля).

[156] Согласно некоторым вариантам настоящего изобретения респираторное заболевание, которое подвергается лечению, может представлять собой хронический кашель. Например, данное изобретение относится к способам уменьшения проявления дневного кашля при наличии идиопатического/не поддающегося лечению (резистентного) хронического кашля. Согласно некоторым вариантам субъект с хроническим кашлем может характеризоваться 40 откашливаниями в час или более за период в 24 ч (например, по меньшей мере 25 откашливаниями в час). Согласно некоторым вариантам хронический кашель неочевидно может быть вызван заболеванием или недомоганием. Например, хронический кашель может быть вызван устойчивой эндогенной чрезмерной активацией рецепторов Р2Х3 или Р2Х2/3. Такая активация может не быть результатом отдельного недомогания. Согласно некоторым вариантам настоящего изобретения симптом или расстройство, которое подвергается лечению, представляет собой гиперчувствительность нейронов, лежащую в основе хронического кашля.

[157] Не основываясь на какой-либо конкретной теории, считают, что согласно некоторым вариантам настоящее изобретение может работать за счет антагонизации и в конечном счете модулирования (например, уменьшения) активности рецепторов Р2Х3 и/или Р2Х2/3. Это в свою очередь влияет на модулирование (например, подавление) функции узелковых и югулярных афферентных волокон в дыхательных путях млекопитающих. Этот процесс может оказывать общее действие на уменьшение сигналов нейронов, которые запускают непреодолимое желание откашляться, например, у пациента, который страдает от острого, подострого или хронического кашля. Не основываясь на какой-либо конкретной теории, считают, что соединение 16 может быть эффективным при лечении хронического кашля. Далее, не основываясь на какой-либо конкретной теории, считают, что модуляторы рецепторов Р2Х3, описанные в данной заявке, могут регулировать и/или ослаблять гиперчувствительность нейронов, лежащую в основе хронического кашля.

[158] Согласно многим вариантам данного изобретения заболевание, которое подвергается лечению или предотвращению, представляет собой непреодолимое желание откашляться, связанное с респираторным заболеванием.

[159] Например, настоящее изобретение относится к лечению, предотвращению или ослаблению респираторных заболеваний и нарушений, описанных в данной заявке, или их симптомов, описанных в данной заявке, у пациента, нуждающегося в этом, путем введения соединения, выбранного из соединений 1-39. Например, такое соединение может быть выбрано из соединений 6, 7, 13, 17, 21, 28, 35 и 38. Например, это может быть соединение 16.

[160] В некоторых случаях предпочтительные соединения из одной группы могут быть соединены с предпочтительными соединениями из другой группы. Например, в соответствии с одним предпочтительным вариантом R₁ обозначает -СН₃. Согласно другому предпочтительному варианту R₂ обозначает -SO₂NH₂. В соответствии с настоящим изобретением два предпочтительных варианта, описанных выше, могут быть соединены с получением предпочтительного вещества, где R₁ обозначает -СН₃ и R₂ обозначает -SO₂NH₂.

[161] Согласно некоторым вариантам соединения Формулы (I) R¹ обозначает метил.

[162] Согласно некоторым вариантам соединения Формулы (I) R¹ обозначает водород.

[163] Согласно некоторым вариантам соединения Формулы (I) R² обозначает галоалкил, аминосульфонил, алкилсульфонил, алкилкарбонил или карбоксиалкил.

[164] Согласно некоторым вариантам соединения Формулы (I) R² обозначает галоалкил, причем алкил представляет собой метил.

[165] Согласно некоторым вариантам соединения Формулы (I) R² обозначает аминосульфонил.

[166] Согласно некоторым вариантам соединения Формулы (I), R² обозначает карбоксиалкил.

[167] Согласно некоторым вариантам соединения Формулы (I) R обозначает алкилкарбонил,

[168] где R¹ или R² обозначает алкил или содержит алкильную группу, такой алкил предпочтительно представляет собой низший алкил, то есть, C₁-С₆ алкил, и, более предпочтительно, С₁-С₄ алкил.

Репрезентативные соединения согласно данному изобретению приведены в Таблице 1.

Синтез

[169] Соединения согласно данному изобретению могут быть получены различными способами, показанными на иллюстративных схемах реакций синтеза и описанными ниже. Синтез соединений для применения в данном изобретении может быть также осуществлен в соответствии со способами, описанными, например, в патентах США №№7,858,632, 8,008,313; 8,003,788; 7,531,547; 7,741,484 и 7,799,796, каждый из которых полностью включен в данную заявку посредством отсылки.

[170] Исходные вещества и реагенты, использованные при получении этих соединений, обычно или являются доступными и приобретаются у поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., или получаются способами, известными специалистам в данной областие и описанными в ссылках, таких как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplemental; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Следующие ниже схемы просто иллюстрируют некоторые способы, которыми соединения по изобретению могут быть синтезированы, могут быть сделаны и предложены специалистами в данной области различные модификации этих реакций синтеза, содержащихся в данной заявке.

[171] Исходные вещества и интермедиаты, показанные на этих схемах, могут быть выделены и очищены, если это желательно, с использованием обычных методов, включая, но без ограничения, фильтрацию, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие вещества могут быть охарактеризованы обычными средствами, включая физические константы и спектральные данные.

[172] Если иное не оговорено, реакции, описанные в данной заявке, предпочтительно проводить в инертной атмосфере при атмосферном давлении при температуре реакций в пределах от примерно -78°С до примерно 150°С, более предпочтительно, от примерно 0°С до примерно 125°С, и наиболее предпочтительно и чаще, при температуре, близкой к комнатной (или при температуре окружающей среды), например, около 20°С.

[173] Схема А ниже иллюстрирует способ синтеза, который пригоден для получения конкретных соединений Формулы (I) выше, где R³, R⁴, R^d и R^e имеют значение, описанное в данной заявке.

[174] На стадии 1 на схеме А, осуществляется О-алкилирование по реакции фенола j с галоацетонитрилом, таким как йодацетонитрил k с получением цианоэфира l. Многочисленные замещенные фенолы j являются или коммерчески доступными, или могут быть получены способами, хорошо известными из уровня техники для применения на стадии 1. Например, замещенные альдегиды могут превращены в соответствующие фенолы j по реакции окисления Байера-Виллингера с использованием надкислоты, такой как mCPBA (мета-хлорпероксибензойной кислоты), как показано в экспериментальных примерах ниже. Алкилирование на стадии 1 можно проводить в присутствии слабого основания и полярного апротонного растворителя.

[175] На стадии 2 цианоэфир енольной формы n получается при обработке цианоэфира 1 сильным основанием, таким как гидрид натрия, с последующим введением сложного эфира m для получения енолята (не показано), который в свою очередь подвергают алкилированию путем добавления йодметана или другого алкилгалида. Эту стадию можно проводить в среде полярного апротонного растворителя.

[176] На стадии 3 енольная форма цианэфира n взаимодействует с гуанидиновым соединением о в присутствии основания в среде полярного апротонного растворителя с получением диаминопиримидина (p). Диаминопиримидин p представляет собой соединение Формулы (I), используемое в способах по изобретению.

[177] Возможны различные вариации способа, показанного на Схеме А, они очевидны для специалистов в данной области.

[178] Конкретные детали получения соединений по изобретению описаны в разделе "Примеры" ниже.

Применение

[179] Настоящее изобретение предусматривает способы лечения респираторного заболевания, опосредованного антагонистом рецепторов Р2Х₃ или Р2Х2/3, при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения Формулы (I). Данное изобретение предусматривает также соединение Формулы (I) для применения при лечении респираторного заболевания, опосредованного антагонистом рецепторов Р2Х₃ или Р2Х2/3. Данное изобретение предусматривает также соединение Формулы (I) для приготовления лекарственного средства для лечения респираторного заболевания, опосредованного антагонистом рецепторов Р2Х₃ или Р2Х2/3.

[180] Примеры респираторных заболеваний, которые можно лечить согласно данному изобретению, включают подострый или хронический кашель, резистентный к лечению кашель, идиопатический хронический кашель, кашель, вызванный вирусами, ятрогенный кашель (например, вызванный АСЕ-ингибиторами), идиопатический пульмонарный фиброз или кашель, ассоциируемый с курением или какой-либо формой бронхита. Заболевание, которое можно лечить по изобретению, включает непреодолимое желание откашляться, ассоциируемое с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ (COPD)), астмой или бронхоспазмом.

[181] Согласно некоторым вариантам данного изобретения респираторное заболевание может быть хроническим кашлем.

[182] Согласно многим вариантам заболевание представляет собой непреодолимое желание откашляться.

[183] Согласно одному или более вариантам соединения согласно данному изобретению могут привести к уменьшению количества откашливаний в дневное время у субъекта с хроническим кашлем (например, стойким хроническим кашлем). Например, введение соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей субъекту, который нуждается в этом, объективно может привести к уменьшению количества откашливаний в дневное время на 1-99%. Например, количество откашливаний в дневное время может объективно уменьшится на 50-90%, или на 75%. Кроме того, может быть также значительное уменьшение этого показателя в дневное время и общего количества частоты откашливаний за 2 ч, а также уменьшение численного выражения тяжести кашля в баллах.

Способы введения и фармацевтическая композиция

[184] Настоящее изобретение относится, например, к способу лечения симптомов кашля и непреодолимого желания откашляться, ассоциируемых с респираторным заболеванием, путем введения соединения Формулы (I). Данное изобретение относится также к соединению Формулы (I) для применения при лечении симптомов кашля и непреодолимого желания откашляться, ассоциируемых с респираторным заболеванием. Настоящее изобретение относится также к применению соединения Формулы (I) для приготовления лекарственного средства для лечения симптомов кашля и непреодолимого желания откашляться, ассоциируемых с респираторным заболеванием.

[185] Например, данное изобретение относится к способу лечения симптомов кашля и/или непреодолимого желания откашляться, ассоциируемых с респираторным заболеванием или нарушением, опосредованными антагонистом рецепторов Р2Х3 или Р2Х2/3, путем введения соединения Формулы (I). Изобретение относится к соединению Формулы (I) для применения при лечении лечения симптомов кашля и/или непреодолимого желания откашляться, ассоциируемых с респираторным заболеванием или нарушением, опосредованными антагонистом рецепторов Р2Х3 или Р2Х2/3. Данное изобретение относится к применению соединения Формулы (I) для приготовления лекарственного средства для лечения симптомов кашля и/или непреодолимого желания откашляться, ассоциируемых с респираторным заболеванием или нарушением, опосредованными антагонистом рецепторов Р2Х3 или Р2Х2/3.

[186] Например, настоящее изобретение относится к способам уменьшения кашля в дневное время суток при наличии идиопатического/резистентного к лечению хронического кашля. Данное изобретение относится также к способу лечения гиперчувствительности нейронов, лежащей в основе хронического кашля. Изобретение относится также к соединению Формулы (I) для применения для уменьшения кашля в дневное время суток при наличии идиопатического/резистентного к лечению хронического кашля или гиперчувствительности нейронов, лежащей в основе хронического кашля. Настоящее изобретение относится к применению соединения Формулы (I) для приготовления лекарственного средства для уменьшения кашля в дневное время суток при наличии идиопатического/резистентного к лечению хронического кашля или гиперчувствительности нейронов, лежащей в основе хронического кашля.

[187] Например, данное изобретение относится к лечению, предотвращению или ослаблению респираторных заболеваний и нарушений, описанных в данной заявке, или их симптомов, описанных в данной заявке, у пациента, который нуждается в этом, путем введения соединения, выбранного из соединений 1-39. Например, соединение выбирается из соединений 6, 7, 13, 17, 21, 28, 35 и 38. Например, это может быть соединение 16.

[188] Настоящее изобретение охватывает также фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение по изобретению, или его индивидуальный изомер, рацемическую или нерацемическую смесь изомеров или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем и необязательно с другим терапевтическим агентом и/или профилактическим ингредиентами.

[189] В общем, соединения согласно данному изобретению пригодны для введения в терапевтически эффективном количестве любым из принятых способов введения агентов, которые применяются для подобных целей. Вводимые дозы составляют обычно 1-1000 мг один раз в день или два раза в день, предпочтительно 100-900 мг один или два раза в день и наиболее предпочтительно, 500-700 мг один или два раза в день в зависимости от различных факторов, таких как степень серьезности заболевания, подвергающегося лечению, возраст и состояние здоровья субъекта, активность применяемого соединения, путь и форма введения, показание и предпочтения и опыт лечащего врача. Подходящие дозы составляют 1-1000 мг несколько раз (например, 3-4 раза) в день.

[190] Например, согласно некоторым вариантам соединения по изобретению могут быть введены с дозой, составляющей примерно 600 мг дважды в день. Согласно некоторым вариантам соединения по изобретению могут быть введены с дозой, составляющей примерно 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 550 мг, 650 мг, 700 мг, 800 мг, 900 мг или 1000 мг два раза ежедневно.

[191] Продолжительность лечения может быть равна нескольким дням, неделям, месяцам или годам. Согласно некоторым вариантам лечение (например, введение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли) длится две недели. Согласно некоторым вариантам лечение длится один месяц. Согласно некоторым вариантам лечение может длиться неопределенное время. Согласно некоторым вариантам данного изобретения субъект может подвергаться лечению соединением Формулы (I) с дозой, составляющей 600 мг дважды в день в течение двух недель.

[192] Специалист в области лечения таких заболеваний способен без лишнего экспериментирования и в соответствии со своими знаниями и содержанием данной заявки определить терапевтически эффективное количество соединений по изобретению для конкретного заболевания.

[193] Соединения по изобретению могут вводиться в виде фармацевтических составов, включая составы, подходящие для орального (включая трансбуккальное и подъязычное), ректального, назального, топического, легочного, вагинального или парентерального (включая внутримышечное, внутриартериальное, интратекальное, подкожное и внутривенное) введения или могут вводиться в форме, подходящей для введения путем ингаляции или вдувания. Предпочтительный путь введения обычно является оральным с применением обычной схемы дозирования, которая может регулироваться в соответствии со степенью серьезности заболевания.

[194] Соединение или соединения по изобретению вместе с одним или более обычными адъювантами, носителями или разбавителями могут входить в состав в виде формы фармацевтических композиций и стандартных лекарственных форм. Фармацевтические композиции и стандартные лекарственные формы могут состоять из общепринятых ингредиентов в принятых количествах с дополнительными активными соединениями или без них, и стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента в соответствии с намеченной применяемой дневной дозой. Фармацевтические композиции могут применяться в виде твердых составов, например, в виде таблеток или заполненных капсул, полутвердых составов, порошков, составов с пролонгированным высвобождением или в виде жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или капсулы для орального применения; или в виде суппозиториев для ректального или вагинального введения; или в виде стерильных растворов для инъекций при парентеральном введении. Составы, содержащие примерно один (1) миллиграмм активного ингредиента или, более широко, от примерно 0.01 до примерно ста (100) мг на таблетку являются репрезентативными примерами стандартных (единичных) лекарственных форм.

[195] Соединения по изобретению могут применяться в виде широкого круга лекарственных форм для орального введения. Фармацевтические композиции и лекарственный формы в качестве активного ингредиента могут включать соединение или соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые носители могут быть или твердыми, или жидкими. Твердые препараты включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может быть одним или более веществами, которые могут также действовать как разбавители, ароматизирующие вещества, солюбилизаторы, смазывающие вещества, суспендирующие агенты, связующие, консерванты, дезинтегрирующие агенты в таблетках или как инкапсулирующий материал. В порошках носитель обычно является мелкодисперсным твердым веществом, которое представляет собой смесь с мелкодисперсным активным компонентом. В таблетках активный компонент обычно смешивается с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, в подходящих отношениях и затем формуются таблетки. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от примерно одного (1) до примерно семидесяти (70) % активного соединения. Подходящие носители включают, но без ограничения, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, низкоплавкий воск, масло какао и т.п. Термин "получение" предназначен для обозначения процедуры составления рецептуры на основе активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, формирования капсулы, в которой активный компонент вместе с носителем или без него окружен носителем, который находится в связи с этим активным компонентом. В объем данного изобретения входят крахмальные облатки и леденцы. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные облатки и леденцы могут служить твердыми формами для орального введения.

[196] Другие формы, которые подходят для орального введения, включают жидкие препараты, в том числе, эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии, или твердые формы, которые предназначены для превращения в жидкие препараты непосредственно перед применением. Эмульсии можно готовить в растворах, например, в водных растворах пропиленгликоля или они могут содержать эмульгаторы, например, такие как лецитин, сорбитана моноолеат или смолу акации. Водные растворы могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, ароматизирующих веществ, стабилизаторов и загущающих агентов. Водные суспензии могут быть получены путем диспергирования мелкодисперсного активного компонента в воде вместе с вязким материалом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и другие хорошо известные суспендирующие агенты. Твердые (?) лекарственные формы включают растворы, суспензии и эмульсии и могут содержать, в дополнение к активному компоненту, красители, ароматизирующие вещества, стабилизаторы, буферные вещества, искусственные и природные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие агенты и т.п.

[197] Соединения по изобретению могут входить в составы для топического применения для эпидермиса в виде мазей, кремов или лосьонов, или в виде трансдермальных пластырей. Мази и кремы могут быть, например, получены на водной или масляной основе с добавлением подходящих загущающих и/или гелеобразующих агентов. Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе и могут в общем также содержать один или более эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей. Составы, подходящие для топического введения через рот, включают формы в виде леденцов, содержащих активные агенты в ароматизирующей (вкусовой) основе, обычно в сахарозе, смоле акации или трагаканте; в виде пастилок, содержащих активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и смола акации; и составы для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

[198] Соединения по изобретению могут быть в составах для введения через нос. Растворы или суспензии вводятся непосредственно в носовую полость при помощи обычных средств, например, капельницы, пипетки или разбрызгивателя. Составы могут применяться в виде однократных или многократных доз. В случае использования капельницы или пипетки это может быть достигнуто самим пациентом, который вводит соответствующий заданный объем раствора или суспензии. В случае применения разбрызгивателя это может быть достигнуто при помощи дозирующего распыляющего насоса.

[199] Соединения по изобретению могут входить в состав аэрозоля, который особенно применяется для введения в дыхательные пути при интраназальном введении. Соединение обычно применяется в виде частиц мелкого размера, например, порядка пяти (5) микрон или менее. Такой размер частиц можно получить известными методами, например, путем микронизации. Активный ингредиент применяется в виде дисперсной фазы вместе с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, или диоксид углерода или другой подходящий газ. Аэрозоль обычно содержит поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Доза лекарства регулируется при помощи дозирующего клапана. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть в виде сухого порошка, например, смеси порошков соединений в подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидин (PVP) (должно быть поливинилпирролидон) (это не производные крахмала). Порошковый носитель образует гель в носовой полости. Порошковая композиция может быть в виде стандартной (единичной) лекарственной формы, например, в капсулах или гильзах, например, в желатиновых упаковках или в блистерах, из которых порошок может вводиться при помощи ингалятора.

[200] Фармацевтические препараты могут быть в виде стандартных лекарственных форм. В такой форме препарат разделен на единичные дозы, содержащие нужное количество активного компонента. Стандартные лекарственные формы могут быть в упаковке, причем упаковка содержит дискретные количества препарата, например, в виде таблеток, капсул и порошков во флаконах или ампулах. Стандартные лекарственные формы могут быть в виде капсулы, таблетки, крахмальной облатки, орального тейпа или леденца, или же может быть соответствующее количество этих форм в упаковке.

[201] Другие подходящие фармацевтические носители и их состав описаны в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Репрезентативные фармацевтические составы, содержащие соединение по изобретению, описаны ниже.

ПРИМЕРЫ

[202] Следующие препаративные примеры и Примеры приведены для специалистов в данной области для более ясного понимания и осуществления настоящего изобретения. Эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения, они просто являются иллюстративными и репрезентативными.

Пример 1

5-(5-бром-2-изопропил-4-метоксифенокси)-пиримидин-2,4-диамин

[203] Процедура синтеза, использованная в этом Примере показана на Схеме В:

Стадия 1. 2-Бром-5-изопропилфенол

[204] Раствор 3-изопропилфенола (4.975 г, 36.5 ммол) в 37 мл CCl₄ охлаждали до -20°С. Бром (1.9 мл, 38.4 ммол) растворяли в 5.0 мл CCl₄ и добавляли по каплям с такой скоростью, чтобы внутренняя температура поддерживалась ниже - 10°C. Смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 12 ч к смеси добавляли 100 мл CH₂Cl₂, промывали Н₂О и затем рассолом. Соединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме, получали 8.663 г 1:1 смеси 2-бром-5-изопропилфенола и 4-бром-5-изопропилфенола в виде темного масла. Эти два изомера были неразделимыми и их использовали вместе на стадии 2 ниже.

Стадия 2. 1-Бром-4-изопропил-2-метоксибензол

[205] К смеси бром-5-изопропилфенола и 4-бром-5-изопропилфенола, полученной на стадии 1 (8.663 г, 40.3 ммол), K₂CO₃ (16.710 г, 120.9 ммол) в 50 мл DMF добавляли при механическом перемешивании йодметан (3.0 мл, 48.3 ммол). Полученную смесь нагревали до 50°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 300 мл Н₂О и экстрагировали раствор диэтиловым эфиром (Et₂O), промывали Н₂О и затем рассолом. Соединенные органические слои сушили над MgSO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме, получали 1-бром-4-изопропил-2-метоксибензол и 1-бром-2-изопропил-4-метоксибензол (6.621 г, 72%) в виде 1:1 неразделимой смеси в виде бледно-желтого масла. Эту смесь региоизомеров использовали непосредственно на стадии 3 ниже.

Стадия 3. 5-Бром-2-изопропил-4-метоксибензальдегид

[206] К раствору 1-бром-4-изопропил-2-метоксибензола и 1-бром-2-изопропил-4-метоксибензола, полученных на стадии 2 (6.621 г, 28.9 ммол), в 100 мл 1,2-дихлорэтана добавляли TiCl₄ (6.3 мл, 57.8 ммол) при 0°С. Через 10 мин добавляли дихлорметоксиметан (Cl₂CHOMe) (2.6 мл, 28.9 ммол) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником. Через 3 ч смесь охлаждали, выливая на лед, и подкисляли 50 мл 2 М HCl. Полученную суспензию экстрагировали CH₂Cl₂ и промывали рассолом. Соединенные органические слои сушили над MgSO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме, получали темно-зеленое масло. Очистка методом флэш-хроматографии (96:4 гексан/этилацетат) позволили получить 5-бром-2-изопропил-4-метоксибензальдегид и 5-бром-2-изопропил-2-метоксибензальдегид (2.876 г, 39%, 6.621 г, 72%) в виде 1:1 смеси неразделимых изомеров в виде масла оранжевого цвета, которое использовали непосредственно на стадии 4.

Стадия 4. 5-Бром-2-изопропил-4-метоксифенол

[207] К раствору 5-бром-2-изопропил-4-метоксибензальдегида и 5-бром-2-изопропил-2-метоксибензальдегида, полученных на стадии 3 (2.87 г, 11.2 ммол), в 25 мл CH₂Cl₂ добавляли mCPBA (2.31 г, 13.4 ммол). Через 16 ч к смеси добавляли 150 мл CH₂Cl₂ и промывали ее насыщенным раствором NaHCO₃, затем рассолом. Соединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме, получали масло, к которому добавляли 50 мл МеОН и 30 мл 4М NaOH. Через 2 ч смесь выпаривали, разбавляли водой и подкисляли до рН=1 концентрированной HCl. Затем эту смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл) и промывали 100 мл рассола. Соединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и выпаривали, получали смесь 5-бром-2-изопропил-4-метоксифенола и 2-бром-5-изопропил-4-метоксифенола в виде остатка оранжевого цвета. Эти региоизомеры разделяли при помощи флэш-хроматографии (градиент : гексан, 7:3, 1:1 гексан/CH₂Cl₂) с получением 5-бром-2-изопропил-4-метоксифенола (0.929 г, 34%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии, и 2-бром-2-изопропил-4-метоксифенола (0.404 г, 15%) в виде твердого вещества желтого цвета.

Стадия 5. (5-Бром-2-изопропил-4-метоксифенокси)ацетонитрил

[208] К смеси 5-бром-2-изопропил-4-метоксифенола, полученного на стадии 4 (0.831 г, 3.4 ммол) и K₂CO₃ (0.562 г, 4.1 ммол) в 17 мл диметилформамида (DMF) добавляли йодацетонитрил (0.594 г, 3.6 ммол). Полученную смесь нагревали до 60°С в течение 30 мин и давали охладиться до комнатной температуры. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли 50 мл H₂O и экстрагировали ее 1:1 смесью толуол/этилацетат, промывали H₂O и затем рассолом. Соединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме, получали сырой твердый продукт. Очистка методом флэш-хроматографии (1:1 гексан/CH₂Cl₂) привела к получению 5-бром-2-изопропил-4-метоксифенокси)ацетонитрила (0.611 г, 63%) в виде твердого продукта белого цвета.

Стадия 6. 2-(5-Бром-2-изопропил-4-метоксифенокси)-3-метоксиацетонитрил

[209] Гидрид натрия (0.122 г, 5.0 ммол, 60% вес/вес) промывали сухим гексаном и выпаривали в токе азота. Добавляли 10 мл THF и полученную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли порционно (5-бром-2-изопропил-4-метоксифенокси)-ацетонитрил (0.577 г, 2.03 ммол). Через 30 мин добавляли этилформиат (4.9 мл, 60.9 ммол), и полученный раствор нагревали до 80°С. Через 4.5 ч смесь охлаждали и одной порцией добавляли 5.0 мл йодметана. Через 16 ч этот раствор обрабатывали H₂O, концентрировали в вакууме, экстрагировали этилацетатом, промывали H₂O и затем рассолом. Соединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Очистка методом флэш-хроматографии (9:1 гексан/этилацетат) привела к получению 2-(5-бром-2-изопропил-4-метоксифенокси)-3-метоксиацетонитрила (0.319 г, 48%) в виде твердого продукта белого цвета.

Стадия 7. 5-(5-Бром-2-изопропил-4-метоксифенокси)-пиримидин-2.4-диамин

[210] К раствору 2-(5-бром-2-изопропил-4-метоксифенокси)-3-метоксиацетонитрила (0.282 г, 0.9 ммол) и гуанидинкарбоната (0.078 г, 0.4 ммол) в 10.0 мл диметилсульфоксида (DMSO) добавляли метоксид натрия (1.0 мл, 1.0 М в МеОН). Полученную смесь нагревали до 120°С. Метанол собирали в конденсатор. Через 3 ч смесь охлаждали и концентрировали в вакууме с получением сырого масла. Очистка методом флэш-хроматографии (95:5 CH₂Cl₂/МеОН) позволила получить соединение 17 (0.246 г, 77%) в виде твердого продукта розового цвета; М+Н=352. Вышеописанную методику можно использовать для ряда различных фенолов на стадии 1 и/или замещенных гуанидинов на стадии 7 практически при тех же реакционных условиях с получением других соединений. Другие соединения, полученные по способу, описанному в Примере 1, приведены в Таблице 1.

Пример 2

5-(2-Изопропил-5-метансульфонил-4-метоксифенокси)-пиримидин-2,4-диамин

[211] К смеси 5-(2-изопропил-4-метоксифенокси)-пиримидин-2,4-диамина (0.32 г, 1.17 ммол), полученного по способу, описанному в Примере 2 (должно быть 1), и метансульфонового ангидрида (0.81 г, 4.67 ммол) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0.45 г, 3.00 ммол), и полученную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, подщелачивали насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном, который был высушен над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (3% СН₃ОН в CH₂Cl₂ с 0.1% NH₄OH), получали 5-(2-изопропил-5-метансульфонил-4-метоксифенокси)-пиримидин-2,4-диамин в виде твердого продукта белого цвета (0.248 г, 90%; 0.107 г (?)), MS (М+Н): 353.

Пример 3

5-(5-Йод-2-изопропил-4-метоксифенокси)-пиримидин-2,4-диамин

[212] К раствору 5-(2-изопропил-4-метоксифенокси)-пиримидин-2,4-диамина (0.40 г, 1.44 ммол) в ледяной уксусной кислоте (4 мл) при комнатной температуре добавляли раствор монохлорида йода (0.28 г, 1.76 ммол) в ледяной уксусной кислоте (4 мл). Добавляли также воду (6 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч, после чего добавляли еще одну порцию монохлорида йода (0.4 г, 2.47 ммол) в ледяной уксусной кислоте (4 мл). Реакционную смесь перемешивали еще в течение часа при комнатной температуре. Полученную кислую смесь подщелачивали насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (5% СН₃ОН в CH₂Cl₂ с 0.1% NH₄OH), получали 5-(5-йод-2-изопропил-4-метоксифенокси)-пиримидин-2,4-диамин в виде твердого вещества бежевого цвета (0.536 г, 92%). М+Н: 400.

Пример 4

5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензонитрил

[213] Смесь 5-(5-йод-2-изопропил-4-метоксифенокси)-пиримидин-2,4-диамина (0.37 г, 0.925 ммол) и CuCN (0.12 г, 1.39 ммол) в DMF (5 мл) нагревали при 120°С в течение 3 ч. Добавляли воду (100 мл) и собирали осадок. Осадок растирали с дихлорметаном в метаноле (10% СН₃ОН в CH₂Cl₂ с 0.1% NH₄OH) для освобождения продукта от медного комплекса и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии (3% СН₃ОН в CH₂Cl₂ с 0.1% NH₄OH), получали 5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензонитрил в виде твердого продукта белого цвета (0.12 г, 44%): М+Н: 300.

Пример 5

1-[5-(2,4-Диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]этанон и 1-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-2-гидрокси-4-изопропилфенил]этанон

[214] 5-(2-изопропил-4-метоксифенокси)-пиримидин-2,4-диамин в безводном дихлорэтане (20 мл) добавляли к трифторуксусной кислоте (0.06 мл, 0.77 ммол), ацетилхлориду (0.31 мл, 4.37 ммол) и трихлориду алюминия (583 мг, 4.37 ммол). После перемешивания в течение 22 ч при комнатной температуре в реакционную смесь добавляли воду (1.2 мл) при температуре 0°С. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли водный раствор гидроксида натрия (0.2 М, 10 мл) и смесь нагревали при температуре 100°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый слой сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюентом служила смесь 96/4/0.1 дихлорметан/метанол/ гидроксид аммония, получали 1-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]-этанон (72 мг, 31%) в виде твердого вещества почти белого цвета, MS (М+Н)=317. Был также выделен 1-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-2-гидрокси-4-изопропилфенил]этанон (43 мг, 20%) в виде бледно-желтого твердого вещества, MS (М+Н)=303.

Пример 6

5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензойная кислота

[215] К суспензии 5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензонитрила (50 мг, 0.17 ммол, получен по Примеру 15) в этаноле (1 мл) добавляли гидроксид натрия (174 мг, 4.34 ммол, растворенный в 1 мл воды). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи реакционную смесь охлаждали на ледяной бане. Добавляли водный раствор соляной кислоты (3 М) до достижения рН 7. Белый твердый осадок собирали, промывали небольшими количествами воды и дихлорметана и высушивали с получением 5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензойной кислоты (51 мг, 96%, MS (М+Н)=319), которую превращали в гидрохлорид.

Пример 7

5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензамид

[216] К 5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензонитрилу (49 мг, 0.16 ммол, получен по Примеру 15), суспендированному в этаноле (1 мл), добавляли гидроксид натрия (64 мг, 1.60 ммол, растворенный в 1 мл воды). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 5 ч, охлаждали и промывали дихлорметаном (25 мл). Дихлорметановый слой концентрировали и очищали методом препаративной TLC (ТСХ) (92/8/0.5 дихлорметан/метанол/гидроксид аммония) с получением 5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензамида в виде твердого вещества белого цвета (9 мг, 17%, MS (М+Н)=318), который превращали в гидрохлорид.

Пример 8

[5-(2,4-Диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]мочевина

Стадия 1. 5-(5-Амино-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин

[217] К 5-(2-изопропил-4-метокси-5-нитрофенокси)-пиримидин-2,4-диамину (2.1 г, 6.58 ммол), суспендированному в этаноле (150 мл), в бомбе Парра добавляли 10% палладия на угле (210 мг). После гидрирования в гидрогенизаторе Парра в течение ночи при давлении 35 ф/дюйм² реакционную смесь отфильтровывали через слой целита. Слой целита промывали этанолом и этилацетатом и концентрировали фильтрат. Очистка на колонке с силикагелем (92/8/0.1 дихлорметан/метанол/гидроксид аммония привела к получению 5-(5-Амино-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамина в виде вещества бледно-оранжевого цвета (468 мг, 25%, (М+Н)⁺=290), который превращали в гидрохлорид.

Стадия 2. [5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]мочевина

[218] К 5-(5-амино-2-изопропил-4-метоксифенокси-пиримидин-2,4-диамину (314 мг, 1.09 ммол), суспендированному в воде (3 мл), добавляли уксусную кислоту (0.25 мл, 4.34 ммол). Сразу же после растворения всех твердых веществ по каплям добавляли цианат натрия (71 мг, 1.09 ммол, растворенный в 1.5 мл воды). Через 30 мин реакционную смесь концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюентом служила смесь 92/8/0.1 дихлорметан/метанол/гидроксид аммония, получали [5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]мочевину в виде белого твердого вещества почти белого цвета (244 мг, 68%, М+Н)⁺=333), которую превращали в гидрохлорид.

Пример 9

N-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]ацетамид

[219] К 5-(5-амино-2-изопропил-4-метоксифенокси)-пиримидин-2,4-диамина (100 мг, 0.35 ммол, получен в Примере 17), растворенного в безводном дихлорметане (10 мл), добавляли безводный пиридин (0.03 мл, 0.38 ммол). К этой реакционной смеси при 0°С добавляли ацетилхлорид (0.03 мл, 0.38 ммол). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали и очищали методом препаративной хроматографии (TLC) (93/7/0.5 дихлорметан/метанол/гидроксид аммония, получали твердое вещество почти белого цвета (74 мг смеси бис- и трис-ацетилированных продуктов). К этому веществу добавляли водный раствор гидроксида натрия (0.2 М, 2 мл), и нагревали смесь при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали и промывали дихлорметаном (10 мл). Дихлорметановый слой сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме с получением N-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета (53 мг, 46%, М+Н)⁺=332), который превращали в гидрохлорид:

Пример 10

5-(2-Изопропил-4-метокси-5-нитрофенокси)-пиримидин-2,4-диамин

[220] Методика синтеза, используемая в данном Примере, показана на Схеме D.

Стадия 1. 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-4-метоксифенол

[221] К раствору метилмагния бромида (221 мл, 665 ммол) в 800 мл THF при температуре 0°С порционно добавляли 1-(2-гидрокси-5-метоксифенил)этанон (20.21 г, 302 ммол) в течение 30 мин. Этой смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 16 ч реакцию обрывали путем медленного добавления 10% NH₄Cl, аккуратно подкисляли до рН=1 (медленное добавление) при помощи концентрированной HCl и экстрагировали Et₂O. Соединенные органические слои промывали Н₂О, затем промывали рассолом, сушили над MgSO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-4-метоксифенола (50.57 г, 100%) в виде твердого вещества оранжевого цвета.

Стадия 2. 2-Изопропил-4-метоксифенол

[222] К раствору 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-4-метоксифенола (50.57 г, 278 ммол) в 550 мл АсОН добавляли 10% Pd/C (в виде суспензии в 20 мл H₂O). Затем порциями добавляли формиат аммония (87.52 г, 1388 ммол). Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч, охлаждали и отфильтровывали через слой целита. Целит промывали этилацетатом. Маточник смешивали с H₂O и обрабатывали этилацетатом. Соединенные органические слои промывали H₂O, рассолом, сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением 2-изопропил-4-метоксифенола (44.74 г, 97%) в виде бледно-желтого масла.

Стадия 3. 2-изопропил-4-метоксифениловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты

[223] Раствор 2-изопропил-4-метоксифенола (56.91 г, 342 ммол), триэтиламина (57.3.0 мл, 411 ммол) в 750 мл CH₂Cl₂ охлаждали до температуры 0°С. П-толуолсульфонилхлорид (68.54 г, 360 ммол) в 250 мл CH₂Cl₂ добавляли по каплям со скоростью, которая обеспечивала поддержание внутренней температуры <10°C. Смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 16 ч добавляли H₂O и экстрагировали полученную смесь CH₂Cl₂. Соединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением сырого твердого вещества. Путем перекристаллизации из гексана получали 2-изопропил-4-метоксифениловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (81.67 г, 74%) в виде игл белого цвета.

Стадия 4. 2-изопропил-4-метокси-5-нитрофениловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты

[224] К раствору 2-изопропил-4-метоксифенилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (19.00 г, 59 ммол) в 118 мл АсОН в течение 20 мин добавляли 236 мл дымящейся HNO₃. Через 16 ч раствор выливали при быстром перемешивании в суспензию 2 л лед/H₂O. Через 15 мин осадок отфильтровывали, промывали H₂O и сушили в вакууме (50°С), получали 2-изопропил-4-метокси-5-нитрофениловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (21.27 г, 98%) и 2-изопропил-4-метокси-3-нитрофениловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты в виде вещества бледно-желтого цвет (7:1 неразделимая смесь).

Стадия 5. 2-Изопропил-4-метокси-5-нитрофенол

[225] Раствор 2-изопропил-4-метокси-5-нитрофенилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (19 г, 59 ммол) и 2-изопропил-4-метокси-3-нитрофенилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (21.20 г, 58 ммол) и 175 мл 2М KOH в 350 мл EtOH нагревали до 100°С. Через 45 мин смесь охлаждали, выпаривали и добавляли к ней 1 л воды. Раствор подкисляли до рН=1 при помощи 12 М HCl и экстрагировали этилацетатом. Соединенные органические слои промывали водой, затем рассолом, сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученное сырое масло очищали методом флэш-хроматографии (градиент : 95:5 к 4:1 гексан/этилацетат) с получением 3-амино-2-изопропил-5-нитрофенола (10.03 г, 81%) в виде желтого вещества и 3-амино-2-изопропил-3-нитрофенола (1.32 г, 11%) в виде масла желтого цвета.

Стадия 6. 2-Изопропил-4-метокси-5-нитрофенокси)-ацетонитрил

[226] Смесь 3-амино-2-изопропил-5-нитрофенола (9.94 г, 47 ммол), K₂CO₃ (13.00 г, 94 ммол) и цианметилового эфира толуолсульфоновой кислоты (10.93 г, 52 ммол) в 500 мл DMF нагревали до 50°С. Через 16 ч эту смесь охлаждали, выливали в 500 мл H₂O и экстрагировали смесью толуол/этилацетат (1:1). Соединенные органические слои промывали водой, затем рассолом, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Сырой твердый продукт перекристаллизовывали из EtOH с получением 2-Изопропил-4-метокси-5-нитрофенокси)-ацетонитрила (8.95 г, 76%) в виде кристаллического вещества желтого цвета.

Стадия 7. 5-(2-Изопропил-4-метокси-5-нитрофенокси)пиримидин-2,4-диамин

[227] Смесь (2-изопропил-4-метокси-5-нитрофенокси)ацетонитрила (8.785 г, 35.5 ммол) и реагента Бредерика (14.6 мл, 70.9 ммол) нагревали до 100°С. Через 45 мин эту смесь выпаривали при пониженном давлении (50°С, 50 мТорр) и получали оранжевый продукт. Этот продукт добавляли к раствору гидрохлорида анилина (9.19 г, 70.9 ммол) в 150 мл EtOH. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником. Через 16 ч добавляли дополнительное количество гидрохлорида анилина (4.596 г, 35.5 ммол), смесь продолжали нагревать при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. Полученный раствор концентрировали в вакууме и выливали в H₂O. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали H₂O, затем промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желто-зеленого твердого вещества. Этот сырой продукт добавляли к смеси 200 мл NMP и гуанидинкарбоната (17.70 г, 98 ммол) и нагревали до 130°С. Через 5 ч смесь охлаждали и затем выливали в 2 л смеси лед/H₂O. Полученный осадок отфильтровывали, промывали H₂O и сушили в вакууме (при 50°С). Полученный сырой продукт перекристаллизовывали из EtOH и получали 5-(2-изопропил-4-метокси-5-нитрофенокси)-пиримидин-2,4-диамина (8.14 г, 63%, за 3 стадии) в виде кристаллического вещества желтого цвета (сольват с этанолом 1:1). (М+Н)⁺=320.

Пример 11

1-[5-(2,4-Диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]-3-этилмочевина

Стадия 1. 5-(5-Амино-2-изопропил-4-метоксифенокси)-пиримидин-2,4-диамин

[228] К раствору 5-(2-изопропил-4-метокси-5-нитрофенокси)-пиримидин-2,4-диамина (2.953 г, 9.2 ммол) в 250 мл EtOH и 25 (пропущено) АсОН добавляли 10% Pd/C. Полученную смесь помещали в гидрогенизатор Парра под давлением 50 ф/дюйм² Н₂. Через 2.5 ч смесь отфильтровывали через слой целита. Целит промывали этилацетатом, и полученный раствор частично концентрировали в вакууме. К остатку добавляли 500 мл H₂O и охлаждали до 0°С. Величину рН доводили до 12 при помощи 50% NaOH и экстрагировали этилацетатом. Соединенные органические слои промывали водой, затем рассолом, сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме, получали 5-(5-Амино-2-изопропил-4-метоксифенокси)-пиримидин-2,4-диамин (2.156 г, 82%) в виде твердого вещества темно-оранжевого цвета.

Стадия 2. 1-[5-(2,4-Диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]-3-этилмочевина

[229] Раствор 5-(5-Амино-2-изопропил-4-метоксифенокси)-пиримидин-2,4-диамина (0.117 г, 0.4 ммол) и этилизоцианата (0.034 г, 0.5 ммол) в 4 мл толуола нагревали до температуры 100°С в запаянной трубке. Через 5 ч раствор охлаждали и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества коричневого цвета. После очистки полученного продукта методом флэш-хроматографии (CH₂Cl₂/МеОН 97:3) получали 1-[5-(2,4-Диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]-3-этилмочевину (0.120 г, 83%) в виде твердого вещества белого цвета; (М+Н)=361.

Пример 12

1-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]-3-фенилмочевина

[230] 5-(5-Амино-2-изопропил-4-метоксифенокси)-пиримидин-2,4-диамин (0.309 г, 1.1 ммол) превращали в 1-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси-4-изопропил-2-метоксифенил]-3-фенилмочевину (0.122 г, 28%) (вещество белого цвета), как описано выше; [МН]⁺=408.

[231] Похожим способом из 5-(5-амино-2-изопропил-4-метоксифенокси)-пиримидин-2,4-диамина (0.313 г, 1.1 ммол) и 2,5-гександиона (0.14 мл, 1.2 ммол) получали 5-[5-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-2-изопропил-4-метоксифенокси]пиримидин-2,4-диамин (0.259 г, 64%). (М+Н)=368.

Пример 13

4-Хлор-N-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]-бутирамид

[232] К раствору 5-(5-амино-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамина (0.400 г, 1.4 ммол) в 15 мл CHCl₃ и Na₂HPO₄ (0.392 г, 2.8 ммол) по каплям добавляли 4-хлорбутирилхлорид (0.194 г, 1.4 ммол). Через 4.5 ч добавляли Н₂О и CH₂Cl₂ и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. Эту смесь нейтрализовали 2N Na₂CO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂. Соединенные органические слои промывали водой, затем рассолом, сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме, получали 4-хлор-N-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]-бутирамид (0.495 г, 91%) в виде пены коричневого цвета; [МН]⁺=394.

Пример 14

5-(2-Изопропил-5-изотиоцианат-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин

[233] К раствору 5-(5-амино-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамина (0.100 г, 0.4 ммол) в 1 мл H₂O и TFA (0.040 г, 0.4 ммол) добавляли тиофосген (0.040 г, 0.4 ммол). Через 1 ч смесь нейтрализовали 2М NaOH и экстрагировали CH₂Cl₂. Соединенные органические слои промывали водой, затем рассолом, сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме, получали 5-(2-изопропил-5-изотиоцианат-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин (0.042 г, 36%) в виде коричневой пены, [МН]⁺=334.

Пример 15

2-[5-(2,4-Диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]-пропан-2-ол

[234] К раствору метилмагнийбромида (83.4 ммол, 27.8 мл, 3.0 М в Et₂O) в 83 мл THF при температуре 0°С порционно добавляли 1-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]этанон (2.523 г, 8.3 ммол, получен в Примере 16). Через 16 ч смесь охлаждали до 0°С и обрывали реакцию добавлением 10% NH₄Cl. Затем добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Соединенные органические слои промывали водой, затем рассолом, сушили над NaHCO₃, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт обрабатывали 31 мл DMF. Добавляли K₂CO₃ (0.65 г, 4.7 ммол) и йодметан (0.098 мл, 1.6 ммол), и смесь нагревали до температуры 50°С. Дополнительные порции йодметана (0.019 мл, 0.6 ммол) добавляли через 1, 2 и 3 ч. Через 16 ч смесь охлаждали и 10% NH₄Cl (пропущен глагол) и экстрагировали этилацетатом. Соединенные органические слои промывали водой, затем рассолом, сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме, получали 2-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]-пропан-2-ол (выход 0.711 г) в виде твердого продукта белого цвета. [МН]⁺=333.

Пример 16

5-(2,5-Диизопропилметоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин

[235] К раствору 2-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]-пропан-2-ола (0.350 г, 1.1 ммол) в 10 мл CH₂Cl₂ добавляли триуксусную кислоту (4.0 мл, 52.6 ммол) и триэтилсилан (1.7 мл, 10.5 ммол). Через 30 мин добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ и смесь экстрагировали этилацетатом. Соединенные органические слои промывали водой, затем рассолом, сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме, получали сырое масло. После очистки методом флэш-хроматографии (96:4 CH₂Cl₂/МеОН) получали 5-(2,5-диизопропилметоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин (0.225 г, 68%) в виде твердого продукта белого цвета. [МН]⁺=317.

Пример 17

1-[5-(2,4-Диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]этанол

[236] К раствору 1-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]этанона (2.500 г, 8.3 мол) в 100 мл МеОН медленно добавляли NaBH₄ (1.566 г, 41.4 ммол) при температуре 0°С. Раствору давали нагреться до комнатной температуры. Через 20 ч добавляли насыщенный раствор NH₄Cl, полученную смесь концентрировали в вакууме и экстрагировали этилацетатом. Соединенные органические слои промывали водой, затем рассолом, сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. После очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле (9:1 CH₂Cl₂/МеОН) получали 1-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]этанол (1.613 г, 60%) в виде белой пены; [МН]⁺=301.

Пример 18

5-(2-Изопропил-4-метокси-5-винилфенокси)-пиримидин-2,4-диамин и 5-[2-изопропил-4-метокси-5-(1-метоксиэтил)фенокси]-пиримидин-2,4-диамин

[237] К раствору 1-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]этанола (1.613 г, 5.3 ммол) в 30 мл CH₂Cl₂ при -78°С добавляли DAST (0.935 г, 5.8 ммол). После перемешивания в течение 1.5 ч добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ и смесь экстрагировали CH₂Cl₂. Соединенные органические слои промывали водой, затем рассолом, сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. После очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле (95:5 CH₂Cl₂/МеОН) получали 5-(2-изопропил-4-метокси-5-винилфенокси)пиримидин-2,4-диамин (0.044 г, 3%) в виде пены (МН]⁺=301) и 5-[2-изопропил-4-метокси-5-(1-метоксиэтил)фенокси]пиримидин-2,4-диамин (0.075 г, 4%) в виде пены. [МН]⁺=303.

Пример 19

5-(2,4-Диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метокси-N-метилбензолметилсульфонамид

Стадия 1. 5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензолсульфонилхлорид

[238] Смесь пиримидина (0.400 г, 1.5 ммол) в 2 мл хлорсульфоновой кислоты перемешивали в течение 20 мин. Полученную смесь выливали на лед. Осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и сушили в вакууме, получали 5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензолсульфонилхлорид (0.515 г, 95%) в виде твердого вещества белого цвета; [МН]⁺=373.

Стадия 2. 5-(2,4-Диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метокси-N-метилбензолметилсульфонамид

[239] К 10 мл метиламина при -78°С в сосуд с винтовой крышкой добавляли 5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензолсульфонилхлорид (0.300 г, 0.8 ммол). Давали смеси нагреться до комнатной температуры. Через 20 ч смесь выпаривали, промывали Н₂О и сушили в вакууме, получали 5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метокси-N-метилбензолметилсульфонамид (0.170 г, 57%) в виде твердого вещества белого цвета; т.пл. (HCl соль)=252.3-252.9°С; [МН]⁺=367.

[240] Похожим способом, заменив метиламин этиламином, получали 5-(2,4-диаминопиримидино-5-илокси)-N-этил-4-изопропил-2-метоксибензолсульфонамид (0.186 г, 61%) в виде твердого вещества белого цвета; т.пл. (HCl соль)=260-265°С; [МН]⁺=382.

Пример 20

5-(2.4-5-(2,4-Диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метокси-N,N-диметилбензамид

[241] К суспензии 5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензойной кислоты (180 мг, 0.57 ммол, получена в Примере 17) в безводном дихлорметане (5.6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0.08 мл, 1.14 ммол) и затем тионилхлорид (0.36 мл, 5.65 ммол). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли безводный дихлорметан (4.5 мл) и диметиламин (2.84 мл 2М раствор в тетрагидрофуране, 5.65 ммол). Через 2 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь отфильтровывали и концентрировали. Очистка на силикагеле методом колоночной хроматографии (элюент от 95/5/0.1 до 93/7/0.1 дихлорметан/метанол/гидроксид аммония привела к получению 5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метокси-N,N-диметилбензамида (40 мг, 20%) в виде твердого вещества желтого цвета, MS (М+Н)=346.

[242] Похожим способом, заменив диметиламин метиламином, получали 5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метокси-N,N-метилбензамид (23 мг, 15%) в виде твердого вещества желтого цвета, MS (М+Н)=332.

Пример 21

4-(2,4-Диаминопиримидин-5-илокси)-2-йод-5-изопропилфенол

[243] К холодной суспензии соединения 1 (0.21 г, 0.52 ммол) в дихлорметане (15 мл) при 0°С добавляли BBr₃ (0.26 г, 1.05 ммол). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, обрывали реакцию водой и подщелачивали насыщенным раствором NaHCO₃. Нерастворимые вещества отделяли путем фильтрации. Фильтрат промывали водой, сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Соединенные остатки очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (3-5% метанола в дихлорметане с 0.1% NH₄OH) и получали желательный продукт (0.174 г, 86%), (М+Н)=387.

Пример 22

5-(5-Йод-2-изопропил-4-проп-2-инилоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин

[244] К 4-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-2-йод-5-изопропилфенолу (200 мг, 0.43 ммол), растворенному в безводном N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли безводный карбонат калия (414 мг, 3.00 ммол) и пропаргилхлорид (0.03 мл, 0.43 ммол). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи экстрагировали смесь дихлорметаном, водой и рассолом. Дихлорметановый слой сушили с использованием безводного сульфата магния, концентрировали и очищали на хроматографической колонке с силикагелем (95/5/0.1 дихлорметан/метанол/гидроксид аммония), получали 5-(5-йод-2-изопропил-4-проп-2-инилоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин в виде твердого вещества белого цвета (131 мг, 71%), MS (М+Н)=425.

Пример 23

5-(5-Этансульфонил-2-изопропил-4-метоксифенокси)-пиримидин-2,4-диамин

[245] К раствору сульфита натрия (541 мг, 4.29 ммол) в воде (20 мл) добавляли 5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензолсульфонилхлорид (400 мг, 1.07 ммол) и нагревали полученную смесь при 80°С в течение 1 ч. Добавляли бикарбонат натрия (361 мг, 4.29 ммол, растворенный в 5 мл воды), диоксан (20 мл) и этилйодид (0.10 мл, 1.29 ммол) и нагревали реакционную смесь при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, экстрагировали дихлорметаном (150 мл) и водой (20 мл). Дихлорметановый слой сушили с использованием безводного сульфата натрия, концентрировали и очищали на хроматографической колонке с силикагелем (95/5/0.1 дихлорметан/метанол/гидроксид аммония), получали 5-(5-этансульфонил-2-изопропил-4-метоксифенокси)-пиримидин-2,4-диамин (77 мг, 20%) в виде твердого вещества белого цвета, MS (М+Н)=367.

Пример 24

5-(2-Изопропил-4-метокси-5-трифторметилфенокси)-пиримидин-2,4-диамин

[246] Способ синтеза соединения по этому Примеру показан на Схеме Е.

Стадия 1. 1-Йод-4-изопропил-2-метокси-5-(толуол-4-сульфонил)-бензол

[247] К раствору 2-изопропил-4-метокси-1-(толуол-4-сульфонил)-бензола (10 г, 31.25 ммол) в НОАс (10 мл) добавляли раствор ICl (9.6 г, 59.26 ммол) в НОАс (10 мл) и H₂O (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и подщелачивали насыщенным раствором NaHCO₃. Водный раствор экстрагировали EtOAc, который промывали водой, рассолом, сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением 1-йод-4-изопропил-2-метокси-5-(толуол-4-сульфонил)-бензола (12.35 г, 89%).

Стадия 2. 1-Изопропил-5-метокси-2-(толуол-4-сульфонил)-4-трифторметилбензол

[248] К нагретой смеси 1-йод-4-изопропил-2-метокси-5-(толуол-4-сульфонил)-бензола (0.5 г, 1.12 ммол), CuI, KF в безводном DMF (10 мл) при температуре масляной бани равной 120°С в течение 30 мин добавляли порциями трифторметилйодид (0.64 г, 4.48 ммол). Реакционную смесь нагревали в течение 4 ч и выливали ее в H₂O (100 мл). Нерастворимое вещество, которое отделили путем фильтрации, растирали с метиленхлоридом, отфильтровывали и концентрировали с получением 1-изопропил-5-метокси-2-(толуол-4-сульфонил)-4-трифторметилбензола (0.45 г, 100%) в виде твердого продукта.

Стадия 3. 2-Изопропил-4-метокси-5-трифторметилфенол

[249] Раствор 1-изопропил-5-метокси-2-(толуол-4-сульфонил)-4-трифторметилбензола (0.40 г, 1.03 ммол) и NaOH (0.5 г, 12.5 ммол) в МеОН (5 мл) и H₂O (5 мл) нагревали при 90°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь подкисляли 3N HCl и экстрагировали метиленхлоридом. Соединенные вместе экстракты высушивали над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали, получая желаемый 2-изопропил-4-метокси-5-трифторметилфенол (0.194 г, 81%) в виде масла.

Стадия 4. 5-(2-Изопропил-4-метокси-5-трифторметилфенокси)-пиримидин-2,4-диамин

[250] По процедуре, описанной в Примере 2, стадии 5-7, 2-изопропил-4-метокси-5-трифторметилфенол превращали в 5-(2-изопропил-4-метокси-5-трифторметилфенокси)-пиримидин-2,4-диамин. (М+Н)=343

Пример 25

5-(2,4-Диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метокситиобензамид

[251] Смесь 5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензамида (0.25 г, 0.79 ммол, полученный по Примеру 52 (это ошибка - такого Примера нет)) и реагента Лавессона (0.96 г, 2.37 ммол) в безводном THF (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрировали в вакууме. После очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (5% СН₃ОН в метиленхлориде с 1% NH₄OH) получали 5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метокситиобензамид (0.201 г, 76%) в виде твердого вещества желтого цвета.

Пример 26

5-(4-Этокси-5-йод-2-изопропилфенокси)-пиримидин-2,4-диамин

[252] К раствору 4-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-2-йод-5-изопропилфенола (0.2 г, 0.52 ммол) в безводном DMF (2 мл) порциями добавляли EtBr (57 мг, 0.52 ммол). Реакционную смесь распределяли между EtOAc и Н₂О. Органический экстракт сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали. После флэш-хроматографии на силикагеле (3% МеОН в метиленхлориде с 1% NH₄OH) получали 5-(4-этокси-5-йод-2-изопропилфенокси)-пиримидин-2,4-диамин (0.17 г, 28%) в виде твердого вещества желтого цвета. (М+Н)=415.

Пример 27

Составы

[253] Фармацевтические препараты для доставки в организм различными путями имели состав, показанный в следующих Таблицах. Термин "активный ингредиент" или "активное соединение", который используется в этих Таблицах, означает одно или более соединений Формулы (I).

Композиция для орального введения

[254] Указанные ингредиенты смешивали и помещали в капсулы, содержавшие примерно по 100 мг каждая; одна капсула содержала приблизительно дневную дозу.

[255] Композиция для орального введения

[256] Указанные ингредиенты соединяли и гранулировали, используя растворитель, такой как метанол. Затем состав сушили и формовали в таблетки (содержащие примерно 20 мг активного соединения) при помощи соответствующей таблетировочной машины.

[255] Композиция для орального введения

[257] Ингредиенты смешивали с образованием суспензии для орального введения. Топический состав

[258] Все ингредиенты за исключением воды соединяли и нагревали до примерно 60°С при перемешивании. Затем добавляли при примерно 60°С достаточное количество воды при энергичном перемешивании для эмульгирования ингредиентов и затем добавляли воду до примерно 100 г.

Составы назального спрея

[259] Готовили несколько водных суспензий, содержащих от примерно 0.025-0.5% активного соединения, в виде спреев для введения в нос. Эти составы могли содержать необязательные неактивные ингредиенты, такие как, например, микрокристаллическая целлюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, декстроза и т.п. Для получения нужного значения рН можно было добавить соляную кислоту. Назальные спреи можно доставлять при помощи насоса-дозатора для назального спрея, обычно доставляющего примерно 50-100 мкл состава на запуск. Типичная схема дозирования предусматривает 2-4 впрыска каждые 4-12 ч.

Таблетки, содержащие соединение 16

[260] Соединение 16 вводилось в виде желтой таблетки овальной формы с пленочным покрытием, содержащей 10, 20, 30, 50, 100 или 300 мг соединения 16. Таблетки содержали моногидрат лактозы фармакопейного качества USP/NF, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС или гипромеллоза), натриевую соль кроскармеллозы, микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH102) и стеарат магния, как показано в Таблице 2. Таблетки содержали покрытие на основе Opadry Yellow (Colorcon, Inc.) и были упакованы в бутылочки из HDPE (ПЭВП) с колпачками, которые не могут открыть дети, и были термозапечатаны.

Пример 28

Анализ Р2Х3/Р2Х2/3 FLIPR (с помощью спектрофотометра для чтения планшетов для визуализации флуоресценции)

[261] Клетки СНО-K1 были трансфецированы при помощи клонированных субъединиц рецепторов Р2Х3 крысы или Р2Х2/3 человека и пересеяны в колбы. За 18-24 ч до проведения анализа FLIPR клетки высвобождали из колб, центрифугировали и снова суспендировали в питательной среде с клеточной плотностью 2.5×10⁵ кл/мл. Клетки распределяли аликвотами в 96-луночный планшет с черными стенками с плотностью 50,000 кл/лунку и инкубировали в течение ночи в атмосфере с 5% CO₂ при температуре 37°С. В день начала теста клетки промывали буфером FLIPR (сбалансированный солевой раствор Хенкса, не содержащий кальция и магния, 10 мМ HEPES, 2 мМ CaCl₂, 2.5 мМ пробенецида; FB). В каждую лунку помещали 100 мкл FB и 100 мкл флуоресцентного красителя Fluo-3 AM [конечная концентрация составляла 2 мкМ.]. После выдержки красителя при температуре 37°С в течение 1 ч клетки промывали 4 раза FB, в каждой лунке оставалось 75 мкл/лунку FB.

[262] Испытуемые соединения (растворенные в DMSO с концентрацией 10 мМ и серийно разведенные FB) или носитель добавляли в каждую лунку (25 мкл 4Х раствора) и оставляли для уравновешивания на 20 мин при комнатной температуре. Затем планшет помещали в FLIPR (флуометрический считыватель планшетов), и минимальное значение интенсивности флуоресценции (возбуждение при длине волны 488 нм и регистрация флуоресценции при длине волны 510-570 нм) получали в течение 10 с до добавления 100 мкл/лунку агониста или носителя. Агонист представлял собой 2Х раствор α,β-meATP с конечной концентрацией 1 мкМ (Р2Х3) или 5 мкМ (Р2Х2/3). Интенсивность флуоресценции измеряли еще в течение 2 мин с интервалом в 1 с после добавления агониста. В конце в каждую лунку испытуемого планшета в FLIPR добавляли иономицин (конечная концентрация составляла 5 мкМ) для определения жизнеспособности клеток и максимальной интенсивности флуоресценции цитозольного кальция, связанного с красителем. Измеряли интенсивность флуоресценции пиков в ответ на добавление α,β-meATP (в отсутствие и в присутствии испытуемых соединений) и строили кривые ингибирования, используя нелинейную регрессию. В качестве положительного контроля использовали PPADS, стандартный антагонист Р2Х.

[263] Проведенный анализ показал, что соединения по изобретению проявляли активность в отношении рецептора Р2Х3. Например, 4-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-2-йод-5-изопропилфенол характеризовался pIC₅₀ равной примерно 8.3 по данным описанного анализа.

Пример 29

In vivo анализ сенсибилизации кашля

[264] Применяя стандартный кашлевой протокол, изучали поведение морских свинок Хартли. Вкратце, этот тест проводили следующим образом: морским свинкам (N=4-8/группу) методом ингаляции вводили распыленную лимонную кислоту после сенсибилизации ингаляционным гистамином или альфа, бета-метиленовым АТФ (АТР), и затем опытный исследователь наблюдал за развитием признаков появления кашля. Животным вводили носитель (перорально или путем ингаляции) или соединение по изобретению (от 1 до 100 мг/кг перорально или распылением с увеличивающейся концентрацией), за 30-60 мин до ингаляторной провокации гистамином или альфа, бета-метиленовым АТР и последующего введения раствора лимонной кислоты.

[265] Затем проводят мониторинг кашлевого рефлекса, осуществляя подсчет частоты кашля после провокации таким образом, чтобы можно было определить величину, при которой соединение по изобретению ингибировало частоту кашлевого ответа.

Пример 30

Ингибирование Р2Х3 каналов, вызванное введением соединения 16 в качестве ингибитора АТР выше порогового значения: эффективный противокашлевый механизм при наличии хронического кашля

[266] Имеющиеся данные позволяют считать, что Р2Х3 рецепторы экспрессируются вагальными афферентами дыхательных путей и участвуют в гипервозбудимости сенсорных нейронов. Так, изобретатели изучили роль Р2Х3 рецепторов в сенсибилизации вагальных путей, опосредующих кашлевой рефлекс, который вызывает хронический кашель (СС). Проводили опыт для исследования эффективности орального введения соединения 16 для уменьшения частоты дневного кашля в случае идиопатического/резистентного к лечению хронического кашля.

[267] При проведении двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого перекрестного исследования 24 субъекта (из них 19 женщин, средний возраст 55 лет) распределялись по группам, им вводили соединение 16, 600 мг, дважды в день. Частоту кашля оценивали при помощи амбулаторной системы контроля звука на исходном уровне и через 2 нед лечения; регистрировали начальный пункт оценки, объективную частоту кашля в дневное время (число откашливаний/ч) (VitaloJAK™); вторичную конечную точку, серьезность кашля и непреодолимое желание откашляться (UTC) по визуальной аналоговой шкале (VAS), общую оценку изменения и качества кашля по опроснику по качеству жизни (CQLQ).

[268] Соединение 16 значительно уменьшало кашель (средняя разница по сравнению с плацебо): число откашливаний днем/ч -на 75% (95% CI от -50 до -88), р<0.001 (Фигура 1); серьезность кашля по VAS -26 мм (от -10 до -42), р=0.003; UTC VAS -21 мм (от -2 до -41), р=0.035; и CQLQ -9 (от -2 до -17), р=0.018. У 13 из 24 пациентов, которым ввели соединение 16, наблюдалось улучшение по сравнению с 2 из 22 пациентами, которые получали плацебо. Следовательно, соединение 16 характеризовалось существенным противокашлевым действием по сравнению с плацебо. В действительности. Лечение с помощью соединения 16 неожиданно привело к уменьшению объективного числа откашливаний в дневное время на 75% у пациентов со стойким хроническим кашлем.

[269] Хотя настоящее изобретение было описано со ссылкой на его конкретные варианты, специалистам в данной области следует иметь в виду, что могут быть сделаны различные изменения и использованы эквиваленты без выхода за объем и существо данного изобретения. Кроме того, могут быть произведены различные модификации для адаптации к конкретным ситуации, материалу, композиции, способу, стадии или стадиям способа в рамках замысла и объема данного изобретения. Все такие модификации входят в объем изобретения, определяемый формулой изобретения.

1. Способ лечения хронического кашля у пациента, нуждающегося в этом, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли,

где

R¹ обозначает водород или необязательно замещенный атомами галогена C₁-С₆ алкил, пропинил, и

R² обозначает C₁-С₆алкил; C₂-С₆алкенил; амино; аминосульфонил; C₁-С₆алкиламиносульфонил; галоген; амид, выбранный из аминокарбонила, ди(C₁-С₆алкил)аминокарбонила, аминокарбониламино, C₁-С₆алкилкарбониламино или C₁-С₆алкиламинокарбониламино, фениламинокарбониламино, карбониламино; галоС₁-С₆алкил; C₁-С₆алкокси; галоС₁-С₆алкокси; нитро; окси-C₁-С₆-алкил; C₁-С₆-алкоксиС₁-С₆алкил; C₁-С₆алкилсульфонил; циано или C₁-С₆алкилкарбонил.

2. Способ по п. 1, в котором хронический кашель представляет собой идиопатический или резистентный к лечению кашель.

3. Способ по п. 1, в котором соединение формулы (I) вводят в количестве примерно 600 мг два раза в день.

4. Способ по п. 1, в котором соединение формулы (I) вводят в течение примерно 2 недель.

5. Способ по п. 1, в котором соединение формулы (I) вводят в количестве примерно 600 мг два раза в день в течение примерно двух недель.

6. Способ по п. 1, в котором хронический кашель представляет собой стойкий хронический кашель.

7. Способ по п. 1, в котором хронический кашель уменьшается примерно на 75%.

8. Способ по п. 1, в котором кашель представляет собой дневной кашель.

9. Способ по п. 1, в котором R¹ обозначает водород или необязательно замещенный атомами галогена C₁-С₆ алкил.

10. Способ по п. 1, в котором R² обозначает галоС₁-С₆алкил, аминосульфонил, C₁-С₆алкилсульфонил, C₁-С₆алкилкарбонил.

11 Способ по п. 1, в котором R² обозначает галоС₁-С₆алкил.

12. Способ по п. 1, в котором R² обозначает аминосульфонил.

13. Способ по п. 1, в котором R² обозначает C₁-С₆алкилкарбонил.

14. Способ по любому из пп. 1-10, в котором указанное соединение выбрано из

или

15. Способ по любому из пп. 1-10, в котором указанное соединение является

16. Способ снижения гиперчувствительности нейронов, лежащей в основе острого, подострого или хронического кашля, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли, где

R¹ обозначает водород или необязательно замещенный атомами галогена C₁-С₆ алкил, пропинил и

R² обозначает C₁-С₆алкил; С₂-С₆алкенил; амино; аминосульфонил; C₁-С₆алкиламиносульфонил; галоген; амид, выбранный из аминокарбонила, ди(C₁-С₆алкил)амиокарбонила, аминокарбониламино, C₁-С₆алкилкарбониламино или C₁-С₆алкиламинокарбониламино, фениламинокарбониламино, карбониламино; галоС₁-С₆алкил; C₁-С₆алкокси; галоС₁-С₆алкокси; нитро; окси-C₁-С₆-алкил; C₁-С₆-алкоксиС₁-С₆алкил; C₁-С₆алкилсульфонил; циано или C₁-С₆алкилкарбонил.

17. Способ по п. 16, в котором хронический кашель представляет собой идиопатический или резистентный к лечению кашель.

18. Способ по п. 16, в котором соединение формулы (I) вводят в количестве примерно 600 мг два раза в день.

19. Способ по п. 16, в котором соединение формулы (I) вводят в течение примерно 2 недель.

20. Способ по п. 16, в котором соединение формулы (I) вводят в количестве примерно 600 мг два раза в день в течение примерно двух недель.

21. Способ по п. 16, в котором хронический кашель представляет собой стойкий хронический кашель.

22. Способ по п. 16, в котором хронический кашель уменьшается примерно на 75%.

23. Способ по п. 16, в котором кашель является дневным.

24. Лекарственное средство для лечения хронического кашля у пациента, нуждающегося в этом, содержащее в качестве активного ингредиента соединение Формулы (I)

или его фармацевтически приемлемую соль;

где

R¹ обозначает водород или необязательно замещенный атомами галогена C₁-С₆ алкил, пропинил, и

R² обозначает C₁-С₆алкил; C₂-С₆алкенил; амино; аминосульфонил; C₁-С₆алкиламиносульфонил; галоген; амид, выбранный из аминокарбонила, ди(C₁-С₆алкил)амиокарбонила, аминокарбониламино, C₁-С₆алкилкарбониламино или C₁-С₆алкиламинокарбониламино, фениламинокарбониламино, карбониламино; галоС₁-С₆алкил; C₁-С₆алкокси; галоС₁-С₆алкокси; нитро; окси-C₁-С₆-алкил; С1-С6-алкоксиС₁-С₆-алкил; C₁-С₆алкилсульфонил; циано или C₁-С₆алкилкарбонил.

25. Лекарственное средство для лечения гиперчувствительности нейронов, лежащей в основе острого, подострого или хронического кашля у пациента, нуждающегося в этом, содержащее в качестве активного ингредиента соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемую соль;

где

R¹ обозначает водород или необязательно замещенный атомами галогена C₁-С₆ алкил, пропинил, и

R² обозначает C₁-С₆алкил; C₂-С₆алкенил; амино; аминосульфонил; C₁-С₆алкиламиносульфонил; галоген; амид, выбранный из аминокарбонила, ди(C₁-С₆алкил)амиокарбонила, аминокарбониламино, C₁-С₆алкилкарбониламино или C₁-С₆алкиламинокарбониламино, фениламинокарбониламино, карбониламино; галоС₁-С₆алкил; C₁-С₆алкокси; галоС₁-С₆алкокси; нитро; окси-C₁-С₆-алкил; C₁-С₆-алкоксиС₁-С₆алкил; C₁-С₆алкилсульфонил; циано или C₁-С₆алкилкарбонил.

26. Применение соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли

для приготовления лекарственного средства для лечения хронического кашля у пациента, нуждающегося в этом,

где

R¹ обозначает водород или необязательно замещенный атомами галогена C₁-С₆ алкил, пропинил, и

R² обозначает C₁-С₆алкил; C₂-С₆алкенил; амино; аминосульфонил; C₁-С₆алкиламиносульфонил; галоген; амид, выбранный из аминокарбонила, ди(C₁-С₆алкил)амиокарбонила, аминокарбониламино, C₁-С₆алкилкарбониламино или C₁-С₆алкиламинокарбониламино, фениламинокарбониламино, карбониламино; галоС₁-С₆алкил; C₁-С₆алкокси; галоС₁-С₆алкокси; нитро; окси-C₁-С₆-алкил; C₁-С₆-алкоксиС₁-С₆-алкил; С₁-С₆алкилсульфонил; циано или C₁-С₆алкилкарбонил.

27. Применение соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли

для приготовления лекарственного средства для снижения гиперчувствительности нейронов, лежащей в основе острого, подострого или хронического кашля у пациента, нуждающегося в этом,

где

R¹ обозначает водород или необязательно замещенный атомами галогена C₁-С₆ алкил, пропинил, и

R² обозначает C₁-С₆алкил; C₂-С₆алкенил; амино; аминосульфонил; C₁-С₆алкиламиносульфонил; галоген; амид, выбранный из аминокарбонила, ди(C₁-С₆алкил)амиокарбонила, аминокарбониламино, C₁-С₆алкилкарбониламино или C₁-С₆алкиламинокарбониламино, фениламинокарбониламино, карбониламино; галоС₁-С₆алкил; C₁-С₆алкокси; галоС₁-С₆алкокси; нитро; окси-C₁-С₆-алкил; C₁-С₆-алкоксиС₁-С₆алкил; C₁-С₆алкилсульфонил; циано или C₁-С₆алкилкарбонил.

28. Лекарственное средство для лечения кашля или непреодолимого желания откашляться, связанного с респираторным заболеванием у субъекта, содержащее в качестве активного ингредиента соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемую соль,

где

R¹ обозначает водород или необязательно замещенный атомами галогена C₁-С₆ алкил, пропинил, и

R² обозначает C₁-С₆алкил; C₂-С₆алкенил; амино; аминосульфонил; C₁-С₆алкиламиносульфонил; галоген; амид, выбранный из аминокарбонила, ди(C₁-С₆алкил)аминокарбонила, аминокарбониламино, C₁-С₆алкилкарбониламино или C₁-С₆алкиламинокарбониламино, фениламинокарбониламино, карбониламино; галоС₁-С₆алкил; C₁-С₆алкокси; галоС₁-С₆алкокси; нитро; окси-C₁-С₆-алкил; C₁-С₆-алкоксиС₁-С₆алкил; C₁-С₆алкилсульфонил; циано или C₁-С₆алкилкарбонил.

29. Применение соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения хронического кашля или непреодолимого желания откашляться, ассоциируемых с респираторным заболеванием, у субъекта, нуждающегося в этом,

где

R¹ обозначает водород или необязательно замещенный атомами галогена C₁-С₆ алкил, пропинил, и

R² обозначает C₁-С₆алкил; C₂-С₆алкенил; амино; аминосульфонил; C₁-С₆алкиламиносульфонил; галоген; амид, выбранный из аминокарбонила, ди(C₁-С₆алкил)амиокарбонила, аминокарбониламино, C₁-С₆алкилкарбониламино или C₁-С₆алкиламинокарбониламино, фениламинокарбониламино,карбониламино; галоС₁-С₆алкил; C₁-С₆алкокси; галоС₁-С₆алкокси; нитро; окси-C₁-С₆-алкил; C₁-С₆-алкоксиС₁-С₆алкил; C₁-С₆алкилсульфонил; циано или C₁-С₆алкилкарбонил.

30. Способ лечения хронического кашля или непреодолимого желания откашляться, ассоциируемых с респираторным заболеванием, у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает введение эффективного количества соединения Формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли,

где

R¹ обозначает водород или необязательно замещенный атомами галогена C₁-С₆ алкил, пропинил, и

R² обозначает C₁-С₆алкил; C₂-С₆алкенил; амино; аминосульфонил; C₁-С₆алкиламиносульфонил; галоген; амид, выбранный из аминокарбонила, ди(C₁-С₆алкил)амиокарбонила, аминокарбониламино, C₁-С₆алкилкарбониламино или C₁-С₆алкиламинокарбониламино, фениламинокарбониламино, карбониламино; галоС₁-С₆алкил; C₁-С₆алкокси; галоС₁-С₆алкокси; нитро; окси-C₁-С₆-алкил; C₁-С₆-алкоксиС₁-С₆алкил; C₁-С₆алкилсульфонил; циано или C₁-С₆алкилкарбонил.